專利名稱：新的香豆素衍生物、其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及由通式I表示的新的香豆素衍生物
式中R1＝NH2或-NHCH＝C(CO2C2H5)2，R2＝R3＝R4＝H，R5＝F，R1＝R3＝NHCH＝C(CO2C2H5)2，R2＝R4＝R5＝H，R1＝H或OH，R3＝NHCH＝C(CO2C2H5)2，R2＝R4＝R5＝H，R1＝OH，R2＝R3＝R4＝H，R5＝-NHCH＝C(CO2C2H5)2，R1＝R3＝R5＝H，R2＝CH3或CF3，R4＝-NHCH＝C(CO2C2H5)2，本發(fā)明的這些通式I的新的香豆素衍生物通過化學(xué)式II所示的取代香豆素
式中R1＝R3＝R4＝R5＝H，R2＝NH2，R1＝R3＝NH2，R2＝R4＝R5＝H，R1＝OH，R2＝R4＝R5＝H，R3＝NH2，R1＝OH，R2＝R3＝R4＝H，R5＝NH2，R1＝NH2，R2＝R3＝R4＝H，R5＝F，R1＝R3＝R5＝H，R2＝CH3或CF3，R4＝-NH2，與化學(xué)式III的乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯C2H5OCH＝C(CO2C2H5)2III在120℃、在10分鐘-27小時(shí)的期間內(nèi)反應(yīng)來制備，獲得帶有上述規(guī)定的取代基的通式I的香豆素丙二酸酯。
起始的通式II的被取代的氨基香豆素，除了R1＝NH2、R2＝R3＝R4＝H、R5＝F的化合物外，在以下的文獻(xiàn)中已經(jīng)作過說明F.W.Linch，J.Chem.Soc.101(1912)1758；G.T.Morgan，F(xiàn).M.G.Micklethwait，J.Chem.Soc.85(1904)1230；G.Kokotos，C.Tzougraki，J.Heterocyclic Chem.23(1986)87；I.C.Lvanov，S.K.Karagiosov，I.Manolov，Arch.Pharm.(Weinheim)324(1991)61。
通式I的新的香豆素衍生物對(duì)于合成具有潛在生物學(xué)作用，例如抗微生物、抗腫瘤和抗病毒作用的新的香豆素衍生物是有用的中間體。
本發(fā)明的方法用下面的實(shí)施例具體說明，但是本發(fā)明不僅限于這些實(shí)施例。實(shí)施例13-氨基-8-氟香豆素
將在濃硫酸(2.65g，0.027摩爾)中的3-乙酰氨基-8-氟香豆素(3.00g，0.014摩爾)溶液在70-80℃加熱1小時(shí)。溶液冷卻后倒入冰-水混合物中，用飽和NaHCO3水溶液堿化至pH＝6，隨后在+4℃讓它沉淀。所得到的3-氨基-8-氟香豆素在50％乙醇中重結(jié)晶(1.63g，67％)。熔點(diǎn)173-174℃。分析C9H6FNO2的計(jì)算值C＝60.34；H＝3.38；N＝7.82。實(shí)測(cè)值C＝59.97；H＝3.22；N＝7.72。1H-NMR(DMSO-d6)·δ/ppm5.9(s，NH2)，6.7(s，H4)；7.1-7.2(m，H5-H7).m/z178(M-)，151，141，134，127.實(shí)施例2{[(2-氧代-2H[1]-苯并吡喃-6-基)氨基]亞甲基}丙二酸二乙酯
將在乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯(3.03g，0.014摩爾)的6-氨基香豆素(2.00g，0.012摩爾)溶液在120℃加熱10分鐘，反應(yīng)混合物發(fā)生固化。得到的{[(2-氧代-2H[1]-苯并吡喃-6-基)氨基]亞甲基}丙二酸二乙酯(3.95g，96％)淺棕色沉淀在乙醇中進(jìn)行再結(jié)晶。熔點(diǎn)141-142℃。分析C17H17NO6的計(jì)算值C＝61.62；H＝5.17；N＝4.23。實(shí)測(cè)值C＝61.87；H＝4.99；N＝4.17。1H-NMR(DMSO-d6)·δ/ppm1.3(t，CH3)，4.3(q，CH2)；6.6(d，H3)；7.7(d，H8)；7.9(d，H7)，8.5(d；H5)；10.0(d；H4)；12.4(bs，NH).實(shí)施例3{[(2-氧代-2H[1]-苯并吡喃-3，6-二-基)二氨基]二亞甲基}丙二酸四乙酯
以3，6-二氨基香豆素(1.00g，5.676毫摩爾)和乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯(2.81g，0.013摩爾)為原料，按照實(shí)施例2描述的方法制備這種化合物。反應(yīng)時(shí)間6小時(shí)。從乙醇中再結(jié)晶后得到{[(2-氧代-2H[1]-苯并吡喃-3，6-二-基)二氨基]-二亞甲基}丙二酸四乙酯(2.55g，87％)黃-綠色晶體。熔點(diǎn)131-134℃。分析C25H28N2O10的計(jì)算值C＝58.13；H＝5.46；N＝5.43。實(shí)測(cè)值C＝57.74；H＝5.19；N＝5.40。1H-NMR(DMSO-d6)·δ/ppm1.2(t，CH3)，4.2(q，CH2)；7.4(m，CH)；7.6(s，H5)；7.9(s，H4)，8.2-8.5(m；H7-H8)；10.6-10.8(m，2NH).實(shí)施例4{[(3-羥基-2-氧代-2H[1]-苯并吡喃-6-基)氨基]亞甲基}丙二酸二乙酯
以6-氨基-3-羥基香豆素(0.88g，4.967毫摩爾)為原料按照實(shí)施例2描述的方法制備這種化合物。反應(yīng)時(shí)間1小時(shí)。冷卻該溶液后得到黃-褐色{[(3-羥基-2-氧代-2H[1]-苯并吡喃-6-基)氨基]亞甲基}丙二酸二乙酯的沉淀，在冰醋酸中再結(jié)晶(1.52g，88％)。分析C17H17NO7的計(jì)算值C＝58.79；H＝4.93；N＝4.03。實(shí)測(cè)值C＝58.64；H＝4.64；N＝4.25。1H-NMR(DMSO-d6)·δ/ppm1.3(t，CH3)，4.2(q，CH2)；7.1-8.4(m，ArH)；10.5(s；NH)；10.8(d；OH).m/z347(M+)，302，149，79，61，45，43.實(shí)施例5{[(3-羥基-2-氧代-2H[1]-苯并吡喃-8-基)氨基]亞甲基}丙二酸二乙酯
以8-氨基-3-羥基香豆素(1.93g，0.011摩爾)為原料，按照實(shí)施例2描述的方法制備這種化合物。反應(yīng)時(shí)間4小時(shí)。在冰醋酸中再結(jié)晶后得到的{[(3-羥基-2-氧代-2H[1]-苯并吡喃-8-基)氨基]亞甲基}丙二酸二乙酯沉淀呈棕色有閃光面的結(jié)晶(3.37g，89％)。分析C17H17NO7的計(jì)算值C＝58.79；H＝4.93；N＝4.03。實(shí)測(cè)值C＝58.98；H＝4.89；N＝3.91。1H-NMR(DMSO-d6)·δ/ppm1.3(t，CH3)，4.2(q，CH2)；7.1-8.5(m，ArH)；10.7(s；NH)；11.1(d；OH).m/z347(M+)，302，273，199，177，70，61，47.實(shí)施例6{[(8-氟-2-氧代-2H[1]-苯并吡喃-3-基)氨基]亞甲基}丙二酸二乙酯
以3-氨基-8-氟-香豆素(2.00g，9.250毫摩爾)為原料，按照實(shí)施例2描述的方法制備這種化合物。反應(yīng)時(shí)間5小時(shí)。冷卻該溶液后得到淺黃色的{[(8-氟-2-氧代-2H[1]-苯并吡喃-3-基)氨基]亞甲基}丙二酸二乙酯沉淀，在乙醇中再結(jié)晶(2.76g，95％)。熔點(diǎn)175-177℃。分析C17H16FNO6的計(jì)算值C＝58.45；H＝4.62；N＝4.01。實(shí)測(cè)值C＝58.38；H＝4.46；N＝3.98。實(shí)施例7{[(4-甲基-2-氧代-2H[1]-苯并吡喃-7-基)氨基]亞甲基}丙二酸二乙酯
以7-氨基-4-甲基香豆素(5.00g，0.029摩爾)為原料，按照實(shí)施例2所述的方法制備這種化合物。反應(yīng)時(shí)間30分鐘。在乙醇中重結(jié)晶沉淀出的{[(4-甲基-2-氧代-2H[1]-苯并吡喃-7-基)氨基]亞甲基}丙二酸二乙酯(9.70g，98％)。熔點(diǎn)139-140℃。分析C18H19NO6的計(jì)算值C＝62.60；H＝5.55；N＝4.06。實(shí)測(cè)值C＝61.97；H＝5.05；N＝4.25。實(shí)施例8{[(4-(三氟甲基)-2-氧代-2H[1]-苯并吡喃-7-基)氨基]亞甲基}丙二酸二乙酯
以7-氨基-4-(三氟甲基)香豆素(3.00g，0.015摩爾)為原料，按照實(shí)施例2描述的方法制備這種化合物。反應(yīng)時(shí)間27小時(shí)。通過冷卻沉淀出黃色{[(4-三氟甲基-2-氧代-2H[1]-苯并吡喃-7-基)氨基]亞甲基}丙二酸二乙酯，讓它在乙醇中再結(jié)晶(4.83g，92％)。熔點(diǎn)125-126℃。分析C18H16F3NO6的計(jì)算值C＝54.14；H＝4.04；N＝3.51。實(shí)測(cè)值C＝54.12；H＝4.17；N＝3.46。1H-NMR(DMSO-d6)·δ/ppm1.3(t，CH3)，4.2(q，CH2)；6.8(s，H3)，7.4-7.6(m；H6，H8，CH)；8.4(d，H5)；10.7(d；NH).
權(quán)利要求
1.通式I的新的香豆素衍生物，
式中R1＝NH2或-NHCH＝C(CO2C2H5)2，R2＝R3＝R4＝H，R5＝F，R1＝R3＝NHCH＝C(CO2C2H5)2，R2＝R4＝R5＝H，R1＝H或OH，R3＝NHCH＝C(CO2C2H5)2，R2＝R4＝R5＝H，R1＝OH，R2＝R3＝R4＝H，R5＝-NHCH＝C(CO2C2H5)2，R1＝R3＝R5＝H，R2＝CH3或CF3，R4＝-NHCH＝C(CO2C2H5)2。
2.權(quán)利要求1的通式I的香豆素衍生物，其特征在于R1＝NH2，R2＝R3＝R4＝H，R5＝F。
3.權(quán)利要求1的通式I的香豆素衍生物，其特征在于R1＝R2＝R4＝R5＝H，R3＝-NHCH＝C(CO2C2H5)2。
4.權(quán)利要求1的通式I的香豆素衍生物，其特征在于R2＝R4＝R5＝H，R1＝R3＝-NHCH＝C(CO2C2H5)2。
5.權(quán)利要求1的通式I的香豆素衍生物，其特征在于R1＝OH，R3＝-NHCH＝C(CO2C2H5)2，R2＝R3＝R4＝H。
6.權(quán)利要求1的通式I的香豆素衍生物，其特征在于R1＝OH，R2＝R3＝R4＝H，R5＝-NHCH＝C(CO2C2H5)2，。
7.權(quán)利要求1的通式I的香豆素衍生物，其特征在于R1＝-NHCH＝C(CO2C2H5)2，R2＝R3＝R4＝H，R5＝F。
8.權(quán)利要求1的通式I的香豆素衍生物，其特征在于R1＝R3＝R5＝H，R2＝CH3，R4＝-NHCH＝C(CO2C2H5)2。
9.權(quán)利要求1的通式I的香豆素衍生物，其特征在于R1＝R3＝R5＝H，R2＝CF3，R4＝-NHCH＝C(CO2C2H5)2。
10.權(quán)利要求1的通式I的化合物的制備方法，其特征在于將通式II的化合物
式中R1＝R3＝R4＝R5＝H，R2＝NH2，R1＝R3＝NH2，R2＝R4＝R5＝H，R1＝OH，R2＝R4＝R5＝H，R3＝NH2，R1＝OH，R2＝R3＝R4＝H，R5＝NH2，R1＝NH2，R2＝R3＝R4＝H，R5＝F，R1＝R3＝R5＝H，R2＝CH3或CF3，R4＝-NH2，與通式III的乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯C2H5OCH＝C(CO2C2H5)2III在120℃溫度下加熱10分鐘至27小時(shí)，然后冷卻，沉淀出香豆素丙二酸酯。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的香豆素衍生物，其特征在于，它們可用作合成具有潛在生物學(xué)作用，例如抗微生物、抗腫瘤和抗病毒作用的新的香豆素衍生物的中間體。
12.權(quán)利要求1的新的香豆素衍生物的應(yīng)用，作為中間體用于合成具有潛在的生物學(xué)作用，例如抗微生物、抗腫瘤和抗病毒作用的新的香豆素衍生物。
全文摘要
本發(fā)明涉及由通式Ⅰ表示的新的香豆素衍生物,式中:R
文檔編號(hào)C07D311/06GK1170722SQ97101199
公開日1998年1月21日 申請(qǐng)日期1997年6月28日 優(yōu)先權(quán)日1996年7月2日
發(fā)明者M·特科尼克, Z·艾維茲克, L·波拉克 申請(qǐng)人:普利瓦藥物，化學(xué)，食品，化妝工業(yè)勞聯(lián)公司