專利名稱：一種分離曲馬多外消旋體的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種分離曲馬多外消旋體的方法。
鹽酸曲馬多—鹽酸(1RS，2RS)-2-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-環(huán)己醇—在主要起作用的鎮(zhèn)痛藥中占有特殊地位，因?yàn)檫@種有效成分作為疼痛的強(qiáng)抑制劑而無眾所周知的阿片樣物質(zhì)的副作用(J.Pharmacol.Exp.Ther.267，331(1993))。曲馬多是一種外消旋體，由等量的(+)對映體和(-)對映體組成。大家知道，曲馬多對映體的藥劑外形很有趣，不同于曲馬多。(+)對映體的特征為有鴉片樣的鎮(zhèn)痛效果，與曲馬多相比鎮(zhèn)痛效果顯著增強(qiáng)，而(-)對映體則明顯抑制去腎上腺素的吸收。
在Arzeneim.-Forsch./Drug Res.28(I)，114(1978)中描述了用外消旋體分離試劑二苯甲酰-酒石酸制備曲馬多對映體的方法。這種方法的缺點(diǎn)是使用非常昂貴的手性附加試劑二苯甲酰-酒石酸。由于這種化合物在非對映體鹽的堿處理期間二苯甲?；糠址蛛x，因此該化合物在外消旋體分離中重新使用有相當(dāng)大的困難。而且，曲馬多對映體的分離需要二苯甲酰-酒石酸的光學(xué)對映體要得到(+)曲馬多對映體必須用(-)-O，O’-二苯甲酰-L-酒石酸進(jìn)行沉淀；要得到(-)曲馬多對映體必須用(+)-O，O’-二苯甲酰-D-酒石酸進(jìn)行沉淀。
因此本發(fā)明的根本目的是研制出一種分離曲馬多外消旋體的方法，用該方法可以得到穩(wěn)定高產(chǎn)和高對映體純度的曲馬多對映體，從而避免眾所周知的由于使用二苯甲酰-酒石酸而產(chǎn)生的缺點(diǎn)。
我們驚訝地發(fā)現(xiàn)，迫切需要研制的方法用便宜的L-(+)-酒石酸完成了。
因此，本發(fā)明涉及一種分離曲馬多外消旋體的方法，其特征在于，將外消旋的曲馬多鹽轉(zhuǎn)化為堿，用L-(+)-酒石酸沉淀來分離(-)曲馬多對映體，而通過釋放曲馬多堿、再轉(zhuǎn)化為不同于酒石酸鹽的鹽，從酒石酸沉淀的母液中分離(+)曲馬多對映體。
外消旋的鹽酸曲馬多特別適于作為本發(fā)明方法的原材料。在水溶液中加入堿性氫氧化物、最好是氫氧化鈉，將該物質(zhì)轉(zhuǎn)化為外消旋的曲馬多，再用有機(jī)溶劑如二氯甲烷和/或乙醚進(jìn)行提取。得到的堿隨后用L-(+)-酒石酸處理，比較好的是在有機(jī)溶劑的存在下、最好是在脂族C1-5醇的存在下進(jìn)行。分離生成的曲馬多(-)對映體的酒石酸鹽，尤其是通過結(jié)晶，使其與生成的曲馬多(+)對映體的酒石酸鹽分開；如果需要的話，隨后在上述條件下通過釋放曲馬多堿、并轉(zhuǎn)化為不同于酒石酸鹽的曲馬多鹽、最好轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽來分離生成的曲馬多(-)對映體的酒石酸鹽。
溶于母液中、以酒石酸鹽形式存在的(+)曲馬多對映體在上述條件下，通過釋放堿，再轉(zhuǎn)化為非酒石酸鹽的鹽、尤其是轉(zhuǎn)化為曲馬多的鹽酸鹽來進(jìn)行分離。
可以用濃鹽酸或氣態(tài)氯化氫在有機(jī)溶劑中，例如在丙酮、二氧六環(huán)、乙醚和/或二異丙醚中，或用三甲基氯硅烷/水在溶劑如2-丁酮中，將曲馬多堿轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽。
本發(fā)明的方法可以經(jīng)濟(jì)地、以環(huán)境友善的方式來實(shí)施。與用二苯甲酰-酒石酸的外消旋體分離方法相比，本發(fā)明的方法的區(qū)別在于，只有一種酒石酸的對映體形式、即便宜的L-(+)-酒石酸是分離外消旋體所必需的。用L-(+)-酒石酸，就使用的外消旋體而言，可以得到收率高于85％、對映體純度高于98％的對映體。而且，L-(+)-酒石酸的分子量只有二苯甲酰-酒石酸的2.4分之一，其結(jié)果是生成的沉淀產(chǎn)物大大減少。另外，母液在釋放曲馬多堿后，可以再用于外消旋體的分離過程。
實(shí)施例1鹽酸(-)-(1S，2S)-2-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基苯)-環(huán)己醇(-1)
第一步釋放外消旋堿將3kg(10mole)鹽酸(1RS，2RS)-2-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-環(huán)己醇(1)懸浮于4800ml水中，并用1.6kg碎冰處理。邊攪拌邊滴加1300ml 36-38％(工業(yè)級)苛性蘇打溶液。隨后混合物用7000ml二氯甲烷提取，在相分離后再用2000ml二氯甲烷提取。合并的有機(jī)相通過硫酸鈉干燥。通過蒸餾除去溶劑后，得到2630g(理論值的99％)(1RS，2RS)-2-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-環(huán)己醇的糖漿。
第二步用L-(+)-酒石酸沉淀將第一步得到的2630g(10mole)堿溶于2400ml乙醇中，用由1500g(10mole)L-(+)-酒石酸和11，200ml乙醇組成的溶液處理?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時，并在4℃放置24小時進(jìn)行結(jié)晶。沉淀的結(jié)晶經(jīng)過抽濾，在4℃用6400ml乙醇洗滌。結(jié)晶物在室溫下真空(60mbar)干燥后，得到2050g(使用的外消旋堿總量的49％)熔點(diǎn)為173-175℃的L-(+)-酒石酸(1S，2S)-2-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-環(huán)己醇(比旋[α]RTD＝-12.2°(c＝1.01；甲醇))。
第三步從L-(+)-酒石酸鹽中釋放堿將第二步得到的2050g(4.95mole)L-(+)-酒石酸(1S，2S)-2-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-環(huán)己醇溶于4000ml水中，用900g碎冰處理。邊攪拌邊滴加1000ml 36-38％(工業(yè)級)苛性蘇打溶液。隨后混合物用2500ml二氯甲烷提取，在相分離后再用500ml二氯甲烷提取。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥。通過蒸餾除去溶劑后，得到1280g(理論值的99％)(1S，2S)-2-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-環(huán)己醇的糖漿。
第四步將(1S，2S)-2-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-環(huán)己醇轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽(-1)第三步得到的1280g(4.86mole)堿溶于16 12-丁酮中，邊攪拌邊用88ml(4.9mole)水和621ml(532g；4.9mole)三甲氯硅烷處理?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時，并在4℃放置24小時進(jìn)行結(jié)晶。沉淀的固體經(jīng)過抽濾，在4℃用5000ml 2-丁酮洗滌，在90℃真空(60mbar)干燥至恒重。得到1390g(相對于第三步使用的堿的理論值的95％，相對于第一步使用的外消旋體對映體含量的理論值的92％)鹽酸鹽(-1)的無色晶體。
熔點(diǎn)172-173℃比旋[α]RTD＝-29.6°(c＝1.00；甲醇)。實(shí)施例2鹽酸(+)-(1R，2R)-2-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-環(huán)己醇(+1)
第一步從L-(+)-酒石酸沉淀的母液中釋放堿合并來自L-(+)-酒石酸沉淀(實(shí)施例1，第二步)的乙醇母液和洗滌相。通過蒸餾除去溶劑后，將殘留物(2080g)溶于2500ml水中，用900g碎冰處理。邊攪拌邊滴加1000ml 36-38％(工業(yè)級)苛性蘇打溶液。隨后混合物用2700ml二氯甲烷提取，在相分離后再用600ml的二氯甲烷提取。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥。通過蒸餾除去溶劑后，得到1340g(理論值的99％)(1R，2R)-2-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-環(huán)己醇的糖漿。
第二步將(1R，2R)-2-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-環(huán)己醇轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽(+1)第一步得到的1340g(5.09mole)堿溶于17.51 2-丁酮中，邊攪拌邊用105ml(5.8mole)水和670ml(573g；5.3mole)三甲氯硅烷處理?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時，并在該溫度放置24小時進(jìn)行結(jié)晶。沉淀的固體經(jīng)過抽濾，用5000ml 2-丁酮洗滌，在90℃真空(60mbar)干燥為恒重。得到1350g(相對于第一步使用的堿的理論值的88％，相對于實(shí)施例1第一步使用的外消旋體對映體含量的理論值的89％)鹽酸鹽(+1)的無色晶體。
熔點(diǎn)171-172℃比旋[α]RTD＝+29.6°(c＝1.00；甲醇)。
權(quán)利要求
1.一種分離曲馬多外消旋體的方法，其特征在于，將外消旋的曲馬多鹽轉(zhuǎn)化為堿，用L-(+)-酒石酸沉淀來分離(-)-曲馬多對映體，而通過釋放堿，再轉(zhuǎn)化為不同于酒石酸鹽的鹽，從酒石酸沉淀的母液中分離(+)-曲馬多對映體。
2.按照權(quán)利要求1的方法，其特征在于，使用外消旋的鹽酸曲馬多。
3.按照權(quán)利要求1和2之一或兩者的方法，其特征在于，在有有機(jī)溶劑、最好在脂族C1-5醇的存在下使用L-(+)-酒石酸。
4.按照權(quán)利要求1到3中的一項(xiàng)或多項(xiàng)的方法，其特征在于，通過結(jié)晶分離(-)-曲馬多對映體。
5.按照權(quán)利1到4中的一個或多個要求的方法，其特征在于，(-)-曲馬多對映體和(+)-曲馬多對映體以鹽酸鹽的形式分離。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種分離曲馬多外消旋體的方法。
文檔編號C07B57/00GK1161957SQ97102069
公開日1997年10月15日 申請日期1997年1月17日 優(yōu)先權(quán)日1996年1月19日
發(fā)明者H·布施曼, W·溫特, I·格勞丹斯, P·揚(yáng)森 申請人:格呂倫塔爾有限公司