專利名稱：磺酰胺及它們的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通式I的化合物和它們作為治療活性物質(zhì)的用途
其中Z表示具有結(jié)構(gòu)式a-e的取代的苯基，取代的吡啶基，取代的嘧啶基或取代的吲哚基
R1表示氫，氨基，低級烷基氨基，低級二烷基氨基，低級烷基，鹵素或三氟甲基；R2表示氫或低級烷基；R3表示氫，氨基，低級烷基氨基，低級二烷基氨基，低級烷基，CF3，低級烷氧基或鹵素；R4表示氨基，低級烷基氨基，低級二烷基氨基，低級烷基，低級烷氧基或鹵素；R5表示氫，低級烷基氨基，二低級烷基氨基，低級烷氧基或鹵素；R6表示低級烷基，低級烷基氨基，二低級烷基氨基，低級烷氧基，鹵素或CF3；R7表示氨基，低級烷基氨基，二低級烷基氨基，低級烷氧基，低級烷基硫基，巰基，吡咯烷-1-基，或氮雜環(huán)丁烷-1-基；R8表示氨基，低級烷基氨基，二低級烷基氨基，芐基氨基，低級烷氧基，低級烷基硫基，鹵素，吡咯烷-1-基或氮雜環(huán)丁烷-1-基；R9和R10各自獨立地表示低級烷氧基或低級烷基氨基；R11表示氫或鹵素；R12表示氫或低級烷基，和a 表示任意性的雙鍵，前提條件是R7和R8不同時表示甲氧基，以及它們的藥學上可接受的鹽類。
通式I包括已知的和新型的化合物。
不僅該本身已知的化合物，而且該新型的化合物驚人地具有對5HT-6受體的選擇親和性。因而它們適合于治療或防治中樞神經(jīng)疾病，如神經(jīng)病，精神分裂癥，躁狂抑郁癥(Bryan L.Roth等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.，268，1403-1410頁(1994))，抑郁癥(David R.Sibley等人，Mol.Pharmacol.，43，320-327頁(1993))，神經(jīng)紊亂(Anne Bourson等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.，274，173-180頁(1995)；R.P.Ward等人，神經(jīng)科學(Neuroscience)，64，1105-1110頁(1995))，記憶紊亂，帕金森癥，肌萎縮性側(cè)索硬化，阿爾茨海默氏病和杭廷頓病(Andrew J.Sleight等人，神經(jīng)傳遞(Neurot ransmissions)，11，1-5頁(1995))。
本發(fā)明目的是通式I的化合物及其藥學上可有用的鹽類在治療或防治上述類型的疾病上的用途和在生產(chǎn)相應的藥物，結(jié)構(gòu)式Ia1，Ia2，Ib1，Ib2，Ic1，Ic2，Id1，Id2和Ic的新型化合物或它們的藥學上可使用的鹽類上的用途或用作治療活性物質(zhì)的用途，這些新型化合物的制造，含有通式I的新型或已知化合物或其藥學上可使用的鹽類的藥物，以及這類藥物的制備。
其中Z是取代的苯基殘基的通式I的化合物已由R.Behnisch等人在Chemische Berichte，81，No.4，297-306頁(1947)中進行了描述，例如，在苯基殘基上有鹵素取代基的化合物類如4-氨基-N-(3，5-二氯苯基)苯磺酰胺或4-氨基-(3，5-二溴苯基)苯磺酰胺，或在苯基殘基上有甲基或甲氧基取代基的化合物類如4-氨基-N-(3，5-二甲基苯基)苯磺酰胺或4-氨基-N-(3，5-二甲氧基苯基)苯磺酰胺。所述磺酰胺具有抵抗瘧疾的活性。
J.L.Frederick等人在Journal of Org.Chem.，26，4715-4716頁(1961)描述了氟代對氨基苯磺酰苯胺類，例如，化合物4-氨基-N-(3，5-二氟苯基)苯磺酰胺，以及它們的制備方法和作為抗菌劑的用途。
此外，J.K.Seydel等人在Mol.Pharmacol.，2，259-265頁(1966)描述了一系列磺酰胺在抵抗E Coli(大腸桿菌)的活體外活性。
Bergeim等人在Journal of the American Chem.Soc.(美國化學學會會志)，69，583-587(1947)中描述了作為可能的抗瘧疾劑的一些氨基苯磺酰茴香胺類的制備，例如化合物4-氨基-N-(3-甲氧基-苯基)苯磺酰胺。
上述出版物沒有一個提到了苯基-苯磺酰胺也能夠適合用作治療神經(jīng)病的活性化合物。
其中Z是取代的吡啶殘基的通式1的化合物例如已由R.Urban等人在Heivetia Chimica Acta，47，363-377頁(1964)中進行了描述，例如化合物4-氨基-N-(4，6-二甲氧基-吡啶-2-基)苯磺酰胺，4-氨基-N-(2-甲氧基-6-溴-吡啶-3-基)苯磺酰胺，4-氨基-N-(2-甲氧基-6-甲基-吡啶-4-基)苯磺酰胺或4-氨基-N-(2，6-二甲氧基-吡啶-4-基)苯磺酰胺。氨基甲氧基吡啶和對氨基苯磺酰胺的生產(chǎn)與它們的抗菌性能一起都進行了描述。但在這一公開物中同樣沒有提到在關(guān)于抵抗神經(jīng)疾病上的潛在活性方面的發(fā)現(xiàn)。
其中Z是取代嘧啶殘基的通式I化合物已經(jīng)由Bretshneider等人在Monatshefte für Chemie，92，183-192頁(1961)中進行了描述。描述了2，6-二取代的4-對氨苯磺酰胺基嘧啶，例如化合物4-氨基-N-(2，6-二乙基硫基-嘧啶-4-基)苯磺酰胺的制備方法。在Monatshefte für Chemie，95，207-213頁(1961)(Bretshneider等人)中進一步描述了6-對氨苯磺酰氨基-2，4-二甲氧基嘧啶的合成。
W.Baker等人在Journal of the American Chem.Soc.(美國化學學會會志)，69，3072-3078頁(1947)描述了取代的對氨苯磺酰胺基嘧啶的制備方法，例如化合物4-氨基-N-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基)-苯磺酰胺，以及它們作為抗菌劑的潛在用途。
2，6-二取代的嘧啶的對氨苯磺酰胺衍生物，例如化合物4-氨基-N-(2，6-雙-二甲氨基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺描述。在法國專利申請FR 1 383287中。
這些出版物中沒有提到帶有嘧啶殘基的磺酰胺也適合用作治療神經(jīng)病的活性化合物。
帶有伯胺基的化合物在治療神經(jīng)病上的用途已經(jīng)在國際專利申請WO92/14456中進行了一般性的描述。許多不同組的化合物都已命名，例如對一氨基苯甲酸，對-氨基苯基乙酸，氨基煙酸，2，3-二氨基丙酸等。在不同組化合物的這一命名中尤其還命名了對氨苯磺酰胺和對氨苯磺酰胺的1-氨基取代衍生物(p-H2N-C6H4-SO2NHR)。名稱上特意所指的化合物4-氨基-N-(2，6-二甲氧基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺將以棄權(quán)方式從通式I化合物在治療或防治上述類型疾病的用途中排除。
通式I的化合物包括以下各組a) 通式Ia的N-酰苯胺
其中R1，R2，R3和R4具有通式I中所給出的定義；b) 通式Ib的化合物
其中R1，R2，R5和R5具有通式I中所給出的定義；c) 通式Ic和Id的化合物
其中R1，R2，R7，R8，R9和R10具有通式I中所給出的定義；和d) 通式Ie的化合物
其中R1，R2，R11，R12和a具有通式I中所給出的定義。對于上述類型的用途來說通式Ia、Ib、Ic、Id和Ie的以下化合物是尤其優(yōu)選的4-氨基-N-(2，6-二-甲氨基-嘧啶-4-基)苯磺酰胺；4-氨基-N-(6-乙氨基-2-甲氨基-嘧啶-4-基)苯磺酰胺；4-氨基-N-(2-二甲氨基-6-甲氨基-嘧啶-4-基)苯磺酰胺；4-氨基-N-(2-二甲氨基-6-乙氨基-嘧啶-4-基)苯磺酰胺；4-氨基-N-(2，6-二-甲氨基-嘧啶-4-基)-N-甲基-苯磺酰胺；4-氨基-N-(2-氮雜環(huán)丁烷-1-基-6-甲氨基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺；4-氨基-N-(2-氮雜環(huán)丁烷-1-基-6-乙氨基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺；4-氨基-N-(6-甲氨基-2-吡咯烷-1-基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺；4-氨基-N-(2-溴-6-甲氨基-吡啶-4-基)-苯磺酰胺；4-氨基-N-(2，6-二-甲氨基-吡啶-4-基)-苯磺酰胺；4-氨基-N-(2-乙氨基-6-甲氨基-吡啶-4-基)-苯磺酰胺；4-氨基-N-(2-二甲氨基-6-甲氨基-吡啶-4-基)-苯磺酰胺；4-氨基-N-(2，6-二-乙氨基-吡啶-4-基)-苯磺酰胺；
N-(2，6-二-甲氨基-嘧啶-4-基)-3-氯-苯磺酰胺；N-(2，6-二-甲氨基-嘧啶-4-基)-3-三氟甲基-苯磺酰胺；4-氨基-N-(2-甲基-6-甲氨基-吡啶-4-基)-苯磺酰胺；4-氨基-N-(3，5-二甲氧基-苯基)-苯磺酰胺；4-氨基-N-(3，5-二氯-苯基)-苯磺酰胺；4-氨基-N-(3，5-二溴-苯基)-苯磺酰胺；和4-氨基-N-(1H-吲哚-4-基)-苯磺酰胺。
在本發(fā)明中使用的術(shù)語“低級烷基”表示具有1-7個，優(yōu)選1-4個碳原子的殘基，例如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基和叔丁基。
術(shù)語“低級烷氧基”表示經(jīng)氧原子鍵接的上述定義下的低級烷基殘基，例如，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，異丁氧基和叔丁氧基。
術(shù)語“低級烷基氨基”表示經(jīng)NH基團鍵接的上述定義下的低級烷基殘基，例如甲氨基和乙氨基。
術(shù)語“二低級烷基氨基”表示經(jīng)氮原子鍵接的上述定義下的兩個相同或不同低級烷基殘基，例如，二甲氨基，二乙氨基或甲基乙基氨基。
術(shù)語“低級烷基硫基”表示經(jīng)硫原子鍵接的所述定義下的低級烷基殘基，例如甲基硫基(-S-CH3)和乙基硫基(-S-CH2-CH3)。
術(shù)語“鹵素”表示氟，氯，溴和碘。
就通式Ia而言，下面的已知化合物對于用作治療活性物質(zhì)的用途來說是優(yōu)選的或尤其優(yōu)選的4-氨基-N-(3，5-二甲氧基-苯基)-苯磺酰胺，4-氨基-N-(3，5-二氯-苯基)-苯磺酰胺，4-氨基-N-(3，5-二溴-苯基)-苯磺酰胺，4-氨基-N-(3，5-二甲基-苯基)-苯磺酰胺，和4-氨基-N-(3-甲氧基-苯基)-苯磺酰胺。
通式Ia的新型化合物是通式Ia1和Ia2的化合物
其中R1a表示3-三氟甲基，3-鹵素或4-鹵素；R3a表示氫，鹵素，低級烷氧基，氨基或低級烷基氨基；R4a表示氨基或低級烷基氨基和R13表示低級烷基；前提條件是當R4a表示氨基時，R3a不是氫，以及它們的藥學上可接受的鹽類。
其中R3a表示氫，氨基或甲氨基且R4a表示氨基或甲氨基的通式Ia1的優(yōu)選新型化合物和它們的制備方法描述在實施例34-36中。
實施例37描述了其中R1a表示3-三氟甲基且R13表示甲基的通式Ia2的新型化合物的制備。
就通式Ib而言，下面的已知化合物對于用作治療活性物質(zhì)來說是優(yōu)選的4-氨基-N-(2，6-二甲氧基-吡啶-4-基)-苯磺酰胺和4-氨基-N-(2-甲氧基-6-甲基-吡啶-4-基)-苯磺酰胺。
通式Ib的新型化合物是以下通式Ib1和Ib2的化合物
其中R1b表示4-鹵素，3-鹵素或3-三氟甲基；R5a表示氫，低級烷基氨基，二低級烷基氨基或鹵素；R6a表示低級烷基，CF3，低級烷基氨基，二低級烷基氨基或鹵素和R14表示低級烷基；前提條件是當R6a表示鹵素時R5a不是氫，以及它們的藥學上可接受的鹽類。
通式Ib1的優(yōu)選新型化合物，其中R5a表示氫，甲氨基，乙氨基，二甲氨基，氯或溴且R6a表示甲基，甲氨基，乙氨基，二甲氨基或溴，前提條件是當R6a表示溴時R5a不是氫，和它們的制備方法描述在實施例38-47，51和53中。
其中R1b表示4-氯，3-氯或3-三氟甲基且R14表示甲基的通式Ib2的優(yōu)選新型化合物和它們的制備方法描述在實施例48-50中。
通式Ic的新型化合物是通式Ic1和Ic2的化合物
其中R1c表示氫，4-鹵素，4-低級烷基，3-鹵素或3-三氟甲基；R2表示氫或低級烷基；R7a表示氨基，低級烷基氨基，二低級烷基氨基，巰基，吡咯烷-1-基或氮雜環(huán)丁烷-1-基；R8a表示氨基，低級烷基氨基，二低級烷基氨基，芐基氨基，低級烷氧基，吡咯烷-1-基或氮雜環(huán)丁烷-1-基和R15表示低級烷基；前提條件是當R7a表示二低級烷基氨基時R8a不是低級烷氨基和二低級烷基氨基，以及它們的藥學上可接受的鹽類。
優(yōu)選的通式Ic1的新型化合物，其中R2表示氫或甲基；R7a表示氨基，甲氨基，乙氨基，丙基氨基，異丙基氨基，二甲氨基，巰基，吡咯烷-1-基或氮雜環(huán)丁烷-1-基；和R8a表示氨基，甲氨基，乙氨基，丙基氨基，異丙基氨基，二甲氨基，芐基氨基，甲氧基，吡咯烷-1-基或氮雜環(huán)丁烷-1-基，前提條件是當R7a表示二甲氨基時R8a不是二甲氨基和甲氧基，以及它們的制備方法描述在實施例1-25中。
優(yōu)選的通式Ic2的新型化合物，其中R1c表示氫，4-氟，4-氯，4-甲基，4-叔丁基，3-氯或3-三氟甲基和R15表示甲基，以及它們的制備方法描述在實施例27-33中。
通式Id的新型化合物是通式Id1和Id2的化合物
其中R1d表示3-三氟甲基，4-三氟甲基，3-鹵素或4-鹵素和R9a和R10a表示低級烷基氨基，以及它們的藥學上可接受的鹽類。
實施例26中描述了其中R9a和R10a表示甲氨基的通式Id1的新型化合物的制備。
通式Ie的化合物也是新型的
其中R1，R2，R11，R12和a具有權(quán)利要求1給出的定義。
這些新型化合物的制備方法描述在實施例52中。
通式I的化合物和它們的鹽類，盡管它們不是已知的和它們的制備在此之前也沒有敘述，能夠由本身已知的方法從通式II的化合物制備
其中R1s具有為R1所給定的定義或表示保護氨基和X 表示鹵素或-NHY，其中Y表示堿金屬，例如鈉或鉀，方法是通過讓其中X表示鹵素的通式II的化合物a)與下式的化合物進行反應，
其中R3s表示氫，低級烷氧基，鹵素，保護的氨基或保護的低級烷基氨基和R4a表示保護的氨基或保護的低級烷基氨基，和除去氨基保護基；或者b)與下式的化合物進行反應，
其中R5s表示鹵素和R6s表示鹵素，低級烷基或CF3，和如果需要，讓反應產(chǎn)物與低級烷基胺或二低級烷基胺反應和除去氨基保護基；或者c)與下式的化合物進行反應
其中R7s表示巰基和R8s表示氨基，低級烷基氨基，二低級烷基氨基，芐基氨基，低級烷氧基，吡咯烷-1-基或氮雜環(huán)丁烷-1-基，和如果需要，除去氨基保護基；或者d)讓其中X表示-NHY的通式II的化合物首先與下式的化合物進行反應
其中R7s表示氨基，低級烷基氨基，巰基，吡咯烷-1-基或氮雜環(huán)丁烷-1-基和R8s表示鹵素，然后，如果需要，用低級烷基胺、二低級烷基胺，氮雜環(huán)丁烷，吡咯烷或醇化物處理反應產(chǎn)物；或者e)讓其中X表示鹵素的通式II的化合物與下式的化合物進行反應
其中R11s表示氫或鹵素和R12表示氫或低級烷基，和如果需要，還原成其中a不表示雙鍵的通式Ie的化合物；或者f)讓以下通式的化合物
其中R9s和R10s表示低級烷氧基，與低級烷基胺進行反應；或者g)讓以下通式的磺胺二甲氧噠嗪
其中R7s和R8s表示低級烷氧基，與低級烷基胺進行反應；和h)如果需要，將通式I的化合物轉(zhuǎn)變成它的藥學上可接受的鹽類。
這里所指的所有方法的變體可按本身已知的方法實施。
為了制備通式Ia的化合物，通式II和IIIa的起始原料可方便地在合適溶劑(例如吡啶)中在室溫下反應。
為了將氨基加以烷基化，可以將保護氨基與例如低級烷基碘化物反應。
乙酰基是合適的氨基保護基。
氨基保護基的除去可通過在加熱回流下添加堿(例如NaOH)來進行。
對于通式Ia的化合物，保護基的除去總是最后的反應步驟。
為了制備通式Ib的化合物，通式II(X＝鹵素)和IIIb的起始原料可方便地在合適溶劑(例如吡啶)中在20-80℃，優(yōu)選在60℃下反應。
為了制備通式Ic的化合物，將通式II(X＝鹵素)的起始原料與通式IIIc的化合物反應。
氨基保護基的除去可通過上述堿處理來進行。
通式II的化合物與通式IIIb的化合物進行反應所得到的反應產(chǎn)物，例如4-氨基-N-(2，6-二溴-吡啶-4-基)苯磺酰胺，能夠用來與低級烷基胺或二低級烷基胺在60-200℃下反應，制備其中R5表示鹵素、低級烷基氨基或二低級烷基氨基和R6表示低級烷基氨基或二低級烷基氨基的通式Ib的化合物。
為了制備其中R2表示低級烷基的通式I的化合物，相應的磺酰胺能夠按照本身已知的方法與重氮甲烷反應(實施例19)。
為制備通式I的化合物所需要的起始原料是已知化合物或能夠按照類似于已知方法來制備。這些反應對于本技術(shù)領(lǐng)域中的任何熟練人員來說都很熟悉。
根據(jù)本發(fā)明的通式I化合物對5-HT6受體的結(jié)合力測定如下。
使用從大鼠的已用5-HT6受體傳染的HEK 293細胞獲得的膜。
細胞通過在磷酸緩沖的氯化鈉溶液中二次離心(在3000g下10分鐘)來提純。將細胞物質(zhì)懸浮在由50mM Tris-HCl緩沖液，10mM MgCl2，0.5mMEDTA和0.1mM苯基甲基磺酰氟組成的一種冰冷溶液中并加以均化(Polytron均化器，在最大速度下15秒)。將均化物在37℃下培養(yǎng)10分鐘，隨后離心處理(在20000g下20分鐘)。將細胞質(zhì)再次懸浮于上述Tris緩沖溶液中。所得到的細胞濃度是4×107細胞/ml。各自含1ml的均化物的等分試樣在-80℃下被凍干。
進行置換試驗，為的是測定試驗物質(zhì)對5-HT6受體的親和力。為了進行該試驗，均化物被解凍并懸浮于由50mM Tris-HCl緩沖液，5mM MgCl2，10-5M優(yōu)降寧和0.1％抗壞血酸組成的一種緩沖溶液(PH7.4)中。將100μl的膜懸浮液，50μl的[3H]-LSD(比活性85Ci/Mmol，最終濃度1nM)和50μl的試驗物質(zhì)溶液在37℃下培養(yǎng)1小時。各物質(zhì)在從1010M至10-4M的7種不同濃度下進行研究。通過[a]Whatman GF/B過濾器的快速過濾來間斷試驗物質(zhì)的結(jié)合反應。過濾器用2×2ml的Tris-HCl緩沖液(5mM，PH7.4)洗滌和由閃爍光譜法在2ml閃爍液中測量過濾器上的放射性。所有試驗進行三組并重復三次。
已測定試驗物質(zhì)的pKi值(pKi＝-log10Ki)。Ki值由下式定義Ki=IC501+[L]KD]]>其中IC50值是試驗物質(zhì)的濃度(nM)，由該物質(zhì)置換50％的與受體結(jié)合的配位體。[L]是配位體的濃度而K0值是配位體的解離常數(shù)。
根據(jù)本發(fā)明的化合物對5-HT6受體具有選擇性親和力，Ki值低于1.6μM。
通式I的化合物和通式I的化合物的藥學上可接受的鹽類能夠用作藥物，例如以藥物制劑形式。該藥物制劑能夠口服，例如以片劑，包覆片劑，糖衣丸，硬和軟膠囊劑，溶液劑，乳液或懸浮液。但也能夠通過直腸途徑(例如以栓劑形式)，腸胃外途徑(例如以注射液形式)實施施藥。
通式I的化合物能夠與用于制備藥物制劑的藥學上惰性的、無機或有機載體一起加工。乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或其鹽等能夠用作例如片劑，包覆片劑，糖衣丸和硬膠囊劑的這類載體。軟膠囊劑的合適載體例如是植物油，蠟，脂肪，半固體和液體多元醇等等。取決于活性物質(zhì)的性質(zhì)，然而，通常在軟膠囊劑的情況下不需要載體。用于生產(chǎn)溶液和糖漿的合適載體例如是水，多元醇，甘油，植物油和類似物。栓劑的合適載體例如是天然或硬化油類，蠟，脂肪，半固體或液體多元醇等等。
而且藥物制劑能夠含有防腐劑，增溶劑，穩(wěn)定劑，潤濕劑，乳化劑，甜味劑，色料，調(diào)味劑，用于改變滲透壓的鹽類，緩沖液，掩蔽劑或抗氧化劑。
它們還可以含有其它治療有效的物質(zhì)。
含有通式I的化合物或其藥學上可接受的鹽類和治療隋性載體的藥劑也是本發(fā)明的目的，制備它們的方法也是本發(fā)明的目的，該方法包括將一種或多種通式I的化合物和/或藥學上可接受的酸加成鹽和如果需要，一種或多種其它治療有效物質(zhì)與一種或多種治療隋性載體一起形成蓋侖氏施用形式。
根據(jù)本發(fā)明的通式I的化合物以及它們的藥學上可接受的鹽類能夠用于治療或防治中樞神經(jīng)疾病，例如抑郁癥，精神病，精神分裂癥，神經(jīng)紊亂，記憶紊亂，帕金森癥，肌萎縮側(cè)索硬化，阿爾茨海默氏病和杭廷頓氏癥和用于制備相應的藥劑。劑量能夠在大范圍內(nèi)變化，當然要滿足各種具體使用中的各自需要。在口服的情況下，通式I化合物的劑量在約0.01mg/每劑-約1000mg/每天的范圍內(nèi)或相應量的它們的藥學上可接受的鹽類，不過，必要時也可以超過該上限。
下面的實施例用來更加詳細地說明本發(fā)明。然而，不想以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
實施例14-氨基-N-(2-氨基-6-甲氨基-嘧啶-4-基)苯磺酰胺將0.98g(0.006mol)的2-氨基-4，6-二氯嘧啶和3.03g(0.012mol)的N-(4-氨磺?；?苯基)-乙酰胺的鉀鹽在10ml的1-甲基-2-吡咯烷酮中于140℃下攪拌8小時。然后在高真空下蒸發(fā)溶劑，將殘余物在乙酸乙酯/水中分離，無機相用氯化鈉飽和，而溶于水相的剩余乙酸乙酯在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸除。水相用1N HCl調(diào)節(jié)為酸性，將分離出來的晶體進行抽吸過濾并用水洗滌。在干燥后獲得1.37g(67％)的N-[4-(2-氨基-6-氯-嘧啶-4-基氨磺酰基)-苯基]乙酰胺，為米色晶體；m.p.272-273℃(分解)。
將0.885g(0.0026mol)的N-[4-(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基氨磺酰基)苯基]乙酰胺溶于31ml的0.5N NaOH和在回流下煮沸3小時?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿?，水相用氯化鈉飽和，而殘留的乙酸乙酯在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸除。然后，水相用3N HCl調(diào)節(jié)為酸性，將分離出來的沉淀物進行抽吸過濾。干燥后獲得0.76g(86％)的4-氨基-N-(2-氨基-6-氯-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺，為米色晶體；m.p.＞265℃(分解)。
將0.527g(0.00176mol)的4-氨基-N-2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)苯磺酰胺溶于22ml(0.176mol)8M的甲胺在乙醇中的溶液中，并在壓力釜中于130℃下攪拌16小時。過濾所獲得的懸浮液，將沉淀物溶于乙醇并用活性炭處理，過濾和脫除溶劑。將殘余物懸浮于乙醇并過濾。獲得0.055g(10％)的4-氨基-N-(2-氨基-6-甲氨基-嘧啶-4-基)苯磺酰胺，為米色晶體；m.p.285℃(分解)。
實施例24-氨基-N-(2-氨基-6-乙氨基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺將0.50g(0.00167mol)的4-氨基-N-(2-氨基-6-氯-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺和11ml(0.167mol)的乙胺溶于20ml乙醇中并在壓力釜中于130℃下攪拌4小時。將反應混合物脫除溶劑，殘余物被懸浮于5ml乙醇中并在超聲波浴中處理15分鐘。過濾出沉淀物，溶于10ml的0.1N NaOH并過濾。用0.1N HCl將濾液調(diào)節(jié)至PH6。抽吸過濾沉淀物，用水洗滌并干燥。獲得0.271g(53％)的4-氨基-N-(2-氨基-6-乙氨基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺，為米色晶體；m.p.272-274℃。
實施例34-氨基-N-(2-氨基-6-芐基氨基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺將0.30g(0.001mol)的4-氨基-N-(2-氨基-6-氯-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺和11ml(0.1mol)的芐胺溶于15ml乙醇中并在壓力釜中于130℃下攪拌。將反應混合物脫除溶劑，殘余物被懸浮于5ml乙醇中并在超聲波浴中處理15分鐘。過濾出沉淀物，溶于10ml的0.1N NaOH并過濾。用0.1N HCl將濾液調(diào)節(jié)至PH6。抽吸過濾沉淀物，用水洗滌并干燥。獲得0.15g(41％)的4-氨基-N-(2-氨基-6-芐基氨基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺，為米色晶體；m.p.221℃(分解)。
實施例44-氨基-N-(2，6-二-甲氨基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺將0.50g(0.016mol)的磺胺二甲氧噠嗪溶于60ml的33％甲胺乙醇溶液并在壓力釜中于150℃下攪拌30小時。將混合物冷卻，完全除去溶劑，并在70ml甲醇中研制2小時并抽吸過濾。獲得4.2g(84％)的4-氨基-N-(2，6-二-甲氨基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺，為灰色晶體；m.p.303-305℃。
用11.5ml的25％鹽酸水溶液處理11.5g(0.0373mol)的4-氨基-N-(2，6-二-甲氨基-嘧啶-4-基)苯磺酰胺并在0℃下攪拌1小時。完全蒸除水，殘余物從乙醇/乙醚中重結(jié)晶。獲得11.8g(89％)的4-氨基-N-(2，6-二-甲氨基-嘧啶-4-基)苯磺酰胺鹽酸鹽(1∶1.8)，為淺黃色晶體；m.p.175-250℃(分解)。
實施例54-氨基-N-(6-乙氨基-2-甲氨基-嘧啶-4-基)苯磺酰胺2.0g(0.011mol)的(4，6-二氯嘧啶-2-基)-甲基胺和5.67g(0.022mol)的N-(4-氨磺?；?苯基)-乙酰胺的鉀鹽在10ml的1-甲基-2-吡咯烷酮中于140℃下被攪拌8小時。然后在高真空下蒸發(fā)溶劑，將殘余物在乙酸乙酯/水中分離，無機相用氯化鈉飽和，而溶于水相的剩余乙酸乙酯在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸除。水相用1N HCl調(diào)節(jié)為酸性，將分離出來的晶體進行抽吸過濾并用水洗滌。在干燥后獲得2.72g(68％)的N-[4-(6-氯-2-甲氨基-嘧啶-4-基氨磺?；?-苯基]乙酰胺，為米色晶體；m.p.＞240℃(分解)。
將2.7g(0.008mol)的N-[4-(6-氯-2-甲氨基-嘧啶-4-基氨磺?；?-苯基]乙酰胺溶于76ml的1N NaOH并在回流下煮沸3小時?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿?，水相用氯化鈉飽和，而殘留的乙酸乙酯在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸除。然后，水相用3N HCl調(diào)節(jié)為酸性，將分離出來的沉淀物進行抽吸過濾。干燥后獲得2.12g(89％)的4-氨基-N-6-氯-2-甲氨基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺，為白色晶體；MS(ISN)me/e＝312(C11H11ClN5O2S-)。
0.314g(0.001mol)的4-氨基-N-(6-氯-2-甲氨基-嘧啶-4-基)苯磺酰胺和6.6ml(0.1mol)的乙胺在壓力釜中的15ml乙醇中于130℃下被攪拌3小時。反應混合物被脫除溶劑，殘余物被懸浮于8ml乙醇中并在超聲波浴中處理15分鐘。過濾沉淀物，將其溶于10ml的0.1N NaOH中并過濾。濾液用0.1N HCl調(diào)節(jié)至PH6。抽吸過濾出沉淀物，用水洗滌并干燥。獲得0.18g(56％)的4-氨基-N-(6-乙氨基-2-甲氨基-嘧啶-4-基)苯磺酰胺，為白色晶體；m.p.252℃(分解)。
實施例64-氨基-N-(6-異丙基氨基-2-甲氨基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺將0.314g(0.001mol)的4-氨基-N-(6-氯-2-甲氨基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺和8.6ml(0.1mol)的異丙胺在壓力釜中的15ml乙醇中于130℃下攪拌3小時。將反應混合物脫除溶劑，殘余物被懸浮于8ml乙醇中并在超聲波浴中處理15分鐘。過濾出沉淀物，將其溶于10ml的0.1N NaOH并過濾。用0.1N HCl將濾液調(diào)節(jié)至PH6。抽吸過濾沉淀物，用水洗滌并干燥。獲得0.12g(36％)的4-氨基-N-(6-異丙基氨基-2-甲氨基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺，為米色晶體；m.p.240℃(分解)。
實施例74-氨基-N-(6-二甲氨基-2-甲氨基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺將0.314g(0.001mol)的4-氨基-N-(6-氯-2-甲氨基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺和18ml(0.1mol)的二甲胺在乙醇中的溶液(5.6M)在壓力釜中于130℃下攪拌4小時。將反應混合物脫除溶劑，殘余物被懸浮于5ml乙醇中并在超聲波浴中處理15分鐘。過濾出沉淀物，溶于10ml的0.1N NaOH并過濾。用0.1N HCl將濾液調(diào)節(jié)至PH6。抽吸過濾沉淀物，用水洗滌并干燥。獲得0.30g(78％)的4-氨基-N-(6-二甲氨基-2-甲氨基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺，為米色晶體；m.p.＞300℃。
實施例84-氨基-N-(6-氮雜環(huán)丁烷-1-基-2-甲氨基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺將0.314g(0.001mol)的4-氨基-N-(6-氯-2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺和1.0ml(0.015mol)的亞丙基亞胺的20ml乙醇在壓力釜中于130℃下攪拌4小時。將反應混合物脫除溶劑，殘余物被懸浮于5ml乙醇中并在超聲波浴中處理15分鐘。過濾出沉淀物，溶于10ml的0.1N NaOH并過濾。用0.1N HCl將濾液調(diào)節(jié)至PH6。抽吸過濾沉淀物，用水洗滌并干燥。獲得0.24g(72％)的4-氨基-N-(6-氮雜環(huán)丁烷-1-基-2-甲氨基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺，為白色晶體；m.p.295-296℃。
實施例94-氨基-N-(2-甲氨基-6-吡咯烷-1-基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺將0.314g(0.001mol)的4-氨基-N-(6-氯-2-甲氨基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺和2.5ml(0.15mol)的吡咯烷的20ml乙醇在壓力釜中于130℃下攪拌4小時。將反應混合物脫除溶劑，殘余物被懸浮于5ml乙醇中并在超聲波浴中處理15分鐘。過濾出沉淀物，溶于10ml的0.1N NaOH并過濾。用1N HCl將濾液調(diào)節(jié)至PH6。抽吸過濾沉淀物，用水洗滌并干燥。獲得0.22g(63％)的4-氨基-N-(2-甲氨基-6-吡咯烷-1-基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺，為米色晶體；m.p.＞300℃。
實施例104-氨基-N-(2-乙氨基-6-甲氨基-嘧啶-4-基)苯磺酰胺將2.0g(0.011mol)的(4，6-二氯嘧啶-2-基)-乙胺和5.67g(0.022mol)的N-(4-氨磺?；?苯基)-乙酰胺的鉀鹽在10ml的1-甲基-2-吡咯烷酮中于140℃下攪拌8小時。然后在高真空下蒸發(fā)溶劑，將殘余物在乙酸乙酯/水中分離，無機相用氯化鈉飽和，而溶于水相的殘余乙酸乙酯在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸除。水相用1N HCl調(diào)節(jié)為酸性，分離出來的晶體進行抽吸過濾并用水洗滌。在干燥后獲得2.88g(75％)的N-[4-(6-氯-2-乙氨基-嘧啶-4-基氨磺?；?-苯基]乙酰胺，為米色晶體；它可以直接在下一步中使用。
將2.88g(0.0075mol)的N-[4-(6-氯-2-乙氨基-嘧啶-4-基氨磺?；?-苯基]乙酰胺溶于76ml的1N NaOH并在回流下煮沸3小時?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿?，水相用氯化鈉飽和，而殘留的乙酸乙酯在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸除。然后，水相用3N HCl調(diào)節(jié)為酸性，將分離出來的沉淀物進行抽吸過濾。干燥后獲得2.2g(90％)的4-氨基-N-(6-氯-2-乙氨基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺，為白色晶體；m.p.172-173℃。
將0.1g(0.00031mol)的4-氨基-N-(6-氯-2-乙氨基-嘧啶-4-基)苯磺酰胺溶于20ml乙醇中并與0.6ml(0.0043mol)三甲胺和0.1g(0.0015mol)甲胺鹽酸鹽在壓力釜中于130℃下攪拌4小時。反應混合物被脫除溶劑，殘余物被懸浮于5ml乙醇中并在超聲波浴中處理15分鐘。過濾沉淀物，溶于150ml的1N NaOH中并過濾。濾液用0.1N HCl調(diào)節(jié)至PH6。抽吸過濾出沉淀物，用水洗滌并干燥。獲得0.053g(54％)的4-氨基-N-(2-乙氨基-6-甲氨基-嘧啶-4-基)苯磺酰胺，為米色晶體；m.p.261-263℃。
實施例114-氨基-N-(2，6-二乙氨基-嘧啶-4-基)苯磺酰胺將1.50g(0.00483mol)的磺胺二甲氧噠嗪溶于25ml乙醇中，用12.5ml(0.193mol)的冷乙胺處理并在壓力釜于180℃下攪拌24小時。冷卻混合物，完全脫除溶劑。將殘余物懸浮于150ml的熱乙醇中并抽吸過濾。獲得0.79g(40％)的4-氨基-N-(2，6-二乙氨基-嘧啶-4-基)苯磺酰胺，為米色晶體；m.p.245-250℃。
將0.79g(0.00234mol)4-氨基-N-(2，6-二乙氨基-嘧啶-4-基)苯磺酰胺溶于150ml甲醇中，用2.0ml(0.0070mol)的3.5N鹽酸乙醇溶液處理，并在0℃下攪拌2小時。將溶液完全脫除溶劑，殘余物從乙醇/乙醚中重結(jié)晶。獲得0.61g(70％)的4-氨基-N-(2，6-二乙氨基-嘧啶-4-基)苯磺酰胺鹽酸鹽，為淺米色晶體；m.p.197-208℃。
實施例124-氨基-N-(2-乙氨基-6-異丙基氨基-嘧啶-4-基)苯磺酰胺將0.5g(0.0015mol)的4-氨基-N-(6-氯-2-乙氨基-嘧啶-4-基)苯磺酰胺溶于20ml乙醇中并與13ml(0.15mol)的異丙胺一起在壓力釜中于130℃下攪拌4小時。反應混合物被脫除溶劑，殘余物被懸浮于5ml乙醇中并在超聲波浴中處理15分鐘。過濾沉淀物，將其溶于10ml的0.1N NaOH中并過濾。濾液用0.1N HCl調(diào)節(jié)至PH6。抽吸過濾出沉淀物，用水洗滌并干燥。獲得0.20g(37％)的4-氨基-N-(2-乙氨基-6-異丙基氨基-嘧啶-4-基)苯磺酰胺，為白色晶體；m.p.258-259℃。
實施例134-氨基-N-(6-二甲氨基-2-乙氨基-嘧啶-4-基)苯磺酰胺將0.5g(0.0015mol)的4-氨基-N-(6-氯-2-乙氨基-嘧啶-4-基)苯磺酰胺溶于20ml的33％二甲胺在乙醇中的溶液中并在壓力釜中于130℃下攪拌4小時。反應混合物被脫除溶劑，殘余物被懸浮于5ml乙醇中并在超聲波浴中處理15分鐘。過濾沉淀物，溶于10ml的0.1N NaOH中并過濾。濾液用0.1N HCl調(diào)節(jié)至PH6。抽吸過濾出沉淀物，用水洗滌并干燥。獲得0.426g(83％)的4-氨基-N-(6-二甲氨基-2-乙氨基-嘧啶-4-基)苯磺酰胺，為白色晶體；m.p.301-302℃。
實施例144-氨基-N-(6-氮雜環(huán)丁烷-1-基-2-乙氨基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺0.3g(0.000915mol)的4-氨基-N-(6-氯-2-乙氨基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺溶于20乙醇，用0.93ml(0.0137mol)的亞丙基亞胺處理并在壓力釜中于130℃下攪拌4小時。將反應混合物脫除溶劑，殘余物被懸浮于5ml乙醇中并在超聲波浴中處理15分鐘。過濾出沉淀物，溶于10ml的0.1N NaOH并過濾。用0.1N HCl將濾液調(diào)節(jié)至PH6。抽吸過濾沉淀物，用水洗滌并干燥。獲得0.248g(78％)的4-氨基-N-(6-氮雜環(huán)丁烷-1-基-2-乙氨基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺，為白色晶體；m.p.292-293℃。
實施例154-氨基-N-(2，6-二丙氨基-嘧啶-4-基)苯磺酰胺將1.50g(0.00483mol)的磺胺二甲氧噠嗪懸浮于25ml乙醇中，用16ml(0.193mol)的丙胺處理并在壓力釜于140℃下攪拌65小時。冷卻混合物，24小時后，將分離出來的晶體進行抽吸過濾。獲得0.75g(50％)的4-氨基-N-(2，6-二丙氨基-嘧啶-4-基)苯磺酰胺，為淺米色晶體；m.p.211-215℃。
將0.75g(0.00205mol)4-氨基-N-(2，6-二丙氨基-嘧啶-4-基)苯磺酰胺溶于100ml甲醇中，用1.5ml(0.0062mol)的3.5N鹽酸乙醇溶液處理，并在0℃下攪拌2小時。將溶液完全脫除溶劑，殘余物從乙醇/乙醚中重結(jié)晶。獲得0.86g(82％)的4-氨基-N-(2，6-二丙氨基-嘧啶-4-基)苯磺酰胺鹽酸鹽，為米色晶體；m.p.189-195℃。
實施例164-氨基-N-(6-乙氨基-2-異丙基氨基-嘧啶-4-基)苯磺酰胺2.42g(0.0117mol)的(4，6-二氯嘧啶-2-基)-乙胺和5.0g(0.020mol)的N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺的鉀鹽在10ml的1-甲基-2-吡咯烷酮中于140℃下被攪拌8小時。然后在高真空下蒸發(fā)溶劑，將殘余物在乙酸乙酯/水中分離，無機相用氯化鈉飽和，而溶于水相的殘余乙酸乙酯在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸除。水相用1N HCl調(diào)節(jié)為酸性，分離出來的晶體進行抽吸過濾并用水洗滌。無須干燥就可以直接在下一步中使用。
將前一步中獲得的粗產(chǎn)物溶于100ml的1N NaOH并在回流下煮沸3小時。混合物用乙酸乙酯萃取，水相用氯化鈉飽和，而殘留的乙酸乙酯在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸除。然后，水相用3N HCl調(diào)節(jié)為酸性，將分離出來的沉淀物進行抽吸過濾。干燥后獲得2.22g(55％，以(前一步中使用的4，6-二氯嘧啶-2-基)-乙胺為基礎(chǔ)計)的4-氨基-N-(6-氯-2-異丙基氨基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺，為白色晶體；m.p.94-95℃。
將0.1g(0.000293mol)的4-氨基-N-(6-氯-2-異丙基氨基-嘧啶-4-基)苯磺酰胺溶于20ml乙醇中，用1.93ml(0.0293mol)乙胺處理，并在壓力釜中于130℃下攪拌4小時。反應混合物被脫除溶劑，殘余物被懸浮于5ml乙醇中并在超聲波浴中處理15分鐘。過濾沉淀物，將其溶于10ml的0.1NNaOH中并過濾。濾液用0.1N HCl調(diào)節(jié)至PH6。抽吸過濾出沉淀物，用水洗滌并干燥。獲得0.044g(43％)的4-氨基-N-(6-乙氨基-2-異丙基氨基-嘧啶-4-基)苯磺酰胺，為白色晶體；m.p.266-267℃。
實施例174-氨基-N-(2-二甲氨基-6-甲氨基-嘧啶-4-基)苯磺酰胺將0.50g(0.00153mol)的4-氨基-N-(2-二甲氨基-6-氯嘧啶-4-基)苯磺酰胺溶于20ml(0.176mol)的8M甲胺在乙醇中的溶液中，并在壓力釜中于130℃下攪拌4小時。將反應混合物脫除溶劑，殘余物在硅膠柱上用1∶19的甲醇/二氯甲烷進行色譜分離。獲得0.10g(21％)的4-氨基-N-(2-二甲氨基-6-甲氨基-嘧啶-4-基)苯磺酰胺，為米色晶體；m.p.253-254℃。
實施例18
4-氨基-N-(2-二甲氨基-6-乙氨基-嘧啶-4-基)苯磺酰胺將0.2g(0.00061mol)的4-氨基-N-(6-氯-2-二甲氨基-嘧啶-4-基)苯磺酰胺溶于20ml乙醇中，用4.2ml(0.061mol)乙胺處理，并在壓力釜中于130℃下攪拌4小時。反應混合物被脫除溶劑，殘余物被懸浮于5ml乙醇中并在超聲波浴中處理15分鐘。過濾沉淀物，將其溶于10ml的0.1N NaOH中并過濾。濾液用0.1N HCl調(diào)節(jié)至PH6。抽吸過濾出沉淀物，用水洗滌并干燥。獲得0.082g(40％)的4-氨基-N-(2-二甲氨基-6-乙氨基-嘧啶-4-基)苯磺酰胺，為米色晶體；m.p.237-238℃。
實施例194-氨基-N-(2，6-二-甲氨基-嘧啶-4-基)苯磺酰胺將0.65g(0.0021mol)的4-氨基-N-(2，6-二-甲氨基-嘧啶-4-基)苯磺酰胺溶于100ml甲醇和400ml二甲基甲酰胺的混合物中，然后用60ml的重氮甲烷在乙醚中的溶液處理。將混合物在室溫下攪拌30分鐘。蒸除溶劑，殘余物用作為洗脫液的甲醇在二氯甲烷中的5％溶液在50g硅石上進行色譜分離。獲得0.24g(35％)的4-氨基-N-(2，6-二-甲氨基-嘧啶-4-基)-N-甲基-苯磺酰胺，為黃色固體；m.p.79-80℃。
實施例204-氨基-N-(6-氮雜環(huán)丁烷-1-基-2-二甲氨基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺將0.20g(0.00061mol)的4-氨基-N-(6-氯-2-二甲氨基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺溶于20乙醇，用0.62ml(0.0092mol)的亞丙基亞胺處理并在壓力釜中于130℃下攪拌4小時。將反應混合物脫除溶劑，殘余物被懸浮于5ml乙醇中并在超聲波浴中處理15分鐘。過濾出沉淀物，溶于10ml的0.1N NaOH并過濾。用0.1N HCl將濾液調(diào)節(jié)至PH6。抽吸過濾沉淀物，用水洗滌并干燥。獲得0.13g(61％)的4-氨基-N-(6-氮雜環(huán)丁烷-1-基-2-二甲氨基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺，為米色晶體；m.p.239-240℃。
實施例214-氨基-N-(2-氮雜環(huán)丁烷-1-基-6-甲氨基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺將2.0ml(0.030mol)的亞丙基亞胺和2.30ml(0.020mol)的2，4，6-三氯嘧啶的50ml乙醇于室溫下攪拌3小時。蒸除溶劑，將殘余物懸浮于乙醚中并用飽和NaHCO3溶液洗滌。有機相用硫酸鎂干燥，濃縮，然后殘余物用乙醚/己烷1∶5-2∶1(梯度洗滌)在硅膠柱上進行色譜分離。第一級分(R10.39，乙醚/己烷1∶3)含有0.67g(16％)的2-氮雜環(huán)丁烷-1-基-4，6-二氯-嘧啶，為白色晶體；m.p.109℃。第二級分含有1.50g(37％)的2，4-二氯-6-氮雜環(huán)丁烷-1-乙基-嘧啶，為白色晶體，m.p.129-130℃。
0.65g(0.0032mol)的2-氮雜環(huán)丁烷-1-基-4，6-二氯-嘧啶和1.6g(0.0064mol)的N-(4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺的鉀鹽在10ml的1-甲基-2-吡咯烷酮中于140℃下被攪拌8小時。然后在高真空下蒸發(fā)溶劑，將殘余物在乙酸乙酯/水中分離，無機相用氯化鈉飽和，而溶于水相的殘余乙酸乙酯在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸除。水相用1N HCl調(diào)節(jié)為酸性，將分離出來的晶體進行抽吸過濾并用水洗滌。它可以直接在下一步中使用。
將在前一步中獲得的粗產(chǎn)物溶于50ml的1N NaOH并在回流下煮沸2小時?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿。嘤寐然c飽和，而殘留的乙酸乙酯在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸除。然后，水相用3N HCl調(diào)節(jié)為酸性，將分離出來的沉淀物進行抽吸過濾。干燥后獲得0.66g(60％，以前一步中使用的2-氮雜環(huán)丁烷-1-基-4，6-二氯-嘧啶為基礎(chǔ)計)的4-氨基-N-(2-氮雜環(huán)丁烷-1-基-6-氯-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺，為米色晶體；m.p.＞203℃(分解)。
將0.20g(0.00059mol)的4-氨基-N-(2-氮雜環(huán)丁烷-1-基-6-氯-嘧啶-4-基)苯磺酰胺溶于20ml乙醇中，用0.4g(0.00588mo1)的甲胺鹽酸鹽處理并在壓力釜中于130℃下攪拌8小時。反應混合物被脫除溶劑，殘余物用甲醇/二氯甲烷1∶19在硅膠柱上進行色譜分離。獲得0.053g(27％)的4-氨基-N-(2-氮雜環(huán)丁烷-1-基-6-甲氨基-嘧啶-4-基)苯磺酰胺，為淺米色晶體；m.p.260℃(分解)。
實施例224-氨基-N-(2-氮雜環(huán)丁烷-1-基-6-乙氨基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺0.2g(0.00061mol)的4-氨基-N-(2-氮雜環(huán)丁烷-1-基-6-氯-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺溶于20乙醇，用3.9ml(0.061mol)的乙胺處理并在壓力釜中于130℃下攪拌12小時。將反應混合物脫除溶劑，殘余物被懸浮于5ml乙醇中并在超聲波浴中處理15分鐘。過濾出沉淀物，將其溶于10ml的0.1NNaOH并過濾。用0.1N HCl將濾液調(diào)節(jié)至PH6。抽吸過濾沉淀物，用水洗滌并干燥。獲得0.090g(44％)的4-氨基-N-(2-氮雜環(huán)丁烷-1-基-6-乙氨基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺，為米色晶體；m.p.260-262℃。
實施例234-氨基-N-(6-甲氨基-2-吡咯烷-1-基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺0.58g(0.00266mol)的4，6-二氯-2-吡咯烷-1-基-嘧啶和1.36g(0.00539mol)的N-(4-氨磺?；?苯基)-乙酰胺的鉀鹽在10ml的1-甲基-2-吡咯烷酮中于140℃下被攪拌8小時。然后在高真空下蒸發(fā)溶劑，將殘余物在乙酸乙酯/水中分離并萃取。水相用4N HCl調(diào)節(jié)為酸性并用乙酸乙酯萃取。殘余物從少量的乙醇中重結(jié)晶，母液用作為洗脫液的環(huán)己烷/乙酸乙酯2∶1在硅膠柱上進行色譜分離。獲得總量0.62g(66％)的N-[4-(6-氯-2-吡咯烷-1-基-嘧啶-4-基氨磺?；?-苯基]乙酰胺，為白色晶體；m.p.229-233℃。
將0.62g(0.00175mol)的N-[4-(6-氯-2-吡咯烷-1-基-嘧啶-4-基氨磺?；?-苯基]乙酰胺溶于20乙醇中，用1.36g(0.0201mol)的甲胺鹽酸鹽和5.3ml(0.038mol)三乙胺處理，然后在壓力釜中于140℃下攪拌17小時。將混合物完全脫除溶劑，將殘余物在乙酸乙酯/水中分離，并抽吸過濾。獲得0.30g(44％)的N-[4-(6-甲氨基-2-吡咯烷-1-基-嘧啶-4-基氨磺?；?-苯基]乙酰胺，為米色晶體；m.p.271-274℃。
將0.30g(0.00077mol)的N-[4-(6-甲氨基-2-吡咯烷-1-基-嘧啶-4-基氨磺?；?-苯基]乙酰胺在30ml的1N氫氧化鈉水溶液中回流煮沸3小時。冷卻混合物并用乙酸乙酯萃取。從水相中分離出晶體，抽吸過濾后，用作為洗脫液的乙酸乙酯/乙醇9∶1在硅膠柱上進行色譜分離。獲得0.082g(30％)的4-氨基-N-(6-甲氨基-2-吡咯烷-1-基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺，為米色晶體；m.p.299-301℃。
實施例244-氨基-N-(6-氨基-2-巰基-嘧啶-4-基)苯磺酰胺將1g(0.0043mol)的4-乙酰胺基-苯磺酰氯溶于20ml的吡啶中并用0.64g(0.0045mol)的4，6-二氨基-嘧啶-2-硫醇處理?；旌衔镌谑覝叵卤粩嚢?小時，將其傾入30ml水中，抽吸過濾沉淀物，然后將沉淀物溶于40ml的1N NaOH中。將反應混合物在回流下煮沸2小時，過濾，濾液用1N HCl調(diào)節(jié)至PH6，分離出來的沉淀物進行過濾。充分用水洗滌并干燥。獲得0.96g(75％)的4-氨基-N-(6-氨基-2-巰基-嘧啶-4-基)苯磺酰胺，為黃色晶體；m.p.232-234℃。
實施例254-氨基-N-(2-氨基-6-甲氧基-嘧啶-4-基)苯磺酰胺將0.27g(0.0009mol)的4-氨基-N-(2-氨基-6-氯-嘧啶-4-基)苯磺酰胺溶于一種0.23g鈉在20ml甲醇中的溶液中，然后在壓力釜中于150℃下攪拌9小時。蒸除溶劑，將殘余物加入到水中，用1N HCl將PH值調(diào)節(jié)至4-5。分離出來的沉淀物進行抽吸過濾，用水洗滌并干燥。獲得的晶體在20ml甲醇中研制，再次過濾并在真空下干燥。獲得0.25g(94％)的4-氨基-N-(2-氨基-6-甲氧基-嘧啶-4-基)苯磺酰胺，為米色晶體；m.p.＞250℃(分解)。
實施例264-氨基-N-(4，6-二-甲氨基-嘧啶-2-基)苯磺酰胺將0.25g(0.0008mol)的4-氨基-N-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基)苯磺酰胺溶于20ml的8M甲胺乙醇溶液中，然后在壓力釜中于130℃下攪拌21小時。之后，濃縮反應混合物，將殘余物懸浮于5ml乙醇中，在超聲波浴中處理，然后過濾出沉淀物。將沉淀物溶于5ml 1N NaOH中，將溶液進行過濾，然后用1N HCl將PH值調(diào)節(jié)至5。將分離出來的沉淀物進行過濾并干燥。獲得0.1g(42％)的4-氨基-N-(4，6-二-甲氨基-嘧啶-2-基)苯磺酰胺，為黃色晶體；m.p.262-263℃。
實施例27N-(2，6-二-甲氨基-嘧啶-4-基)-4-氯-苯磺酰胺0.39g(0.0022mol)的(4，6-二氯-嘧啶-2-基)甲胺和1.0g(0.0044mol)的4-氯-苯磺酰胺的鉀鹽在10ml的1-甲基-2-吡咯烷酮中于150℃下被攪拌8小時。然后，在高真空下蒸餾出溶劑，將殘余物在乙酸乙酯/水中分離并萃取。水相用氯化鈉飽和，短暫地真空蒸發(fā)，用4N HCl調(diào)節(jié)至酸性并用二氯甲烷萃取。合并兩萃取液，然后用作為洗脫液的環(huán)己烷/乙酸乙酯1∶1在硅膠柱上進行色譜分離。獲得0.62g(85％)的4-氯-N-(6-氯-2-甲氨基-嘧啶-4-基)苯磺酰胺，為白色晶體；m.p.196-198℃。
將0.62g(0.0019mol)的4-氯-N-(6-氯-2-甲氨基-嘧啶-4-基)苯磺酰胺溶于10ml乙醇中，用1.67g(0.025mol)的甲胺鹽酸鹽和6.2ml(0.044mol)三乙胺處理，然后在壓力釜中于140℃下攪拌18小時。將混合物完全蒸除溶劑，將殘余物在乙酸乙酯/水中分離，抽吸過濾出不溶性的成分。濾餅在甲醇/乙醚中重結(jié)晶。獲得0.28g(45％)的N-(2，6-二-甲氨基-嘧啶-4-基)-4-氯-苯磺酰胺，為白色晶體；m.p.272-273℃。
實施例28N-(2，6-二-甲氨基-嘧啶-4-基)-4-叔丁基-苯磺酰胺將0.39g(0.0022mol)的(4，6-二氯-嘧啶-2-基)甲胺和1.1g(0.0044mol)的4-叔丁基-苯磺酰胺的鉀鹽在10ml的1-甲基-2-吡咯烷酮中于150℃下攪拌8小時。然后，在高真空下蒸餾出溶劑，將殘余物在乙酸乙酯/水中分離并萃取。水相用氯化鈉飽和，真空脫氣，用4N HCl調(diào)節(jié)至酸性并分離出沉淀物。抽吸過濾混合物，合并萃取液和固體物，然后用作為洗脫液的環(huán)己烷/乙酸乙酯2∶1在硅膠柱上進行色譜分離。產(chǎn)物從乙酸乙酯/正己烷中重結(jié)晶。獲得0.57g(73％)的4-叔丁基-N-(6-氯-2-甲氨基-嘧啶-4-基)苯磺酰胺，為白色晶體；m.p.118-137℃(分解)。
將0.47g(0.0013mol)的4-叔丁基-N-(6-氯-2-甲氨基-嘧啶-4-基)苯磺酰胺溶于10ml乙醇中，用1.3g(0.019mol)的甲胺鹽酸鹽和4.7ml(0.034mol)三乙胺處理，然后在壓力釜中于140℃下攪拌18小時。將混合物完全蒸除溶劑，將殘余物在乙酸乙酯/水中分離，抽吸過濾出不溶性的成分。濾餅在甲醇/乙醚中重結(jié)晶。獲得0.15g(33％)的N-(2，6-二-甲氨基-嘧啶-4-基)-4-叔丁基-苯磺酰胺，為白色晶體；m.p.316-318℃。
實施例29N-(2，6-二-甲氨基-嘧啶-4-基)-4-氟-苯磺酰胺將0.46g(0.0026mol)的(4，6-二氯-嘧啶-2-基)甲胺和1.1g(0.0051mol)的4-氟-苯磺酰胺的鉀鹽在10ml的1-甲基-2-吡咯烷酮中于150℃下攪拌8小時。然后，在高真空下蒸餾出溶劑，將殘余物在乙酸乙酯/水中分離并萃取。水分離相用氯化鈉飽和，短暫地在真空下蒸發(fā)，用4N HCl調(diào)節(jié)至酸性并分離出沉淀物。抽吸過濾混合物，合并萃取液和固體物，然后用作為洗脫液的環(huán)己烷/乙酸乙酯2∶1在硅膠柱上進行色譜分離。產(chǎn)物從乙酸乙酯/正己烷中重結(jié)晶。獲得0.46g(56％)的N-(6-氯-2-甲氨基-嘧啶-4-基)-4-氟-苯磺酰胺，為白色晶體；m.p.121-123℃。
將0.36g(0.0011mol)的N-(6-氯-2-甲氨基-嘧啶-4-基)-4-氟-苯磺酰胺溶于10ml乙醇中，用1.2g(0.018mol)的甲胺鹽酸鹽和4.0ml(0.029mol)三乙胺處理，然后在壓力釜中于140℃下攪拌17小時。將混合物完全蒸除溶劑，將殘余物在乙酸乙酯/水中分離，抽吸過濾出不溶性的成分并萃取。合并萃取液和固體物，從甲醇/乙醚中重結(jié)晶。獲得0.15g(43％)的N-(2，6-二-甲氨基-嘧啶-4-基)-4-氟-苯磺酰胺，為白色晶體；m.p.261-263℃。
實施例30N-(2，6-二-甲氨基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺將5.38g(0.0275mol)的苯磺酰胺鉀鹽和2.45g(0.0138mol)的2-甲氨基-4，6-二氯嘧啶懸浮于22ml的1-甲基-2-吡咯烷酮，并在150℃下攪拌24小時。然后，在高真空下蒸餾出溶劑，將殘余物懸浮于250ml水中?；旌衔锩看斡?00ml乙酸乙酯萃取三次，合并的有機相用200ml飽和NaHCO3洗滌。合并的水相用3N HCl調(diào)節(jié)至酸性，分離出來的沉淀物進行抽吸過濾。用二氯甲烷/甲醇99∶1-＞98∶2在硅膠柱上進行色譜分離。在色譜分離后所獲得的黃色晶體被懸浮于70ml的1N NaOH中，過濾懸浮液，用1N HCl將透明的濾液調(diào)節(jié)至PH3.5。分離出來的沉淀物進行離析和干燥。獲得1.9g(46％)的N-(2-甲氨基-6-氯-嘧啶-4-基)苯磺酰胺，為無色晶體；m.p.186-187℃。
將0.25g(0.00084mol)的N-(2-甲氨基-6-氯-嘧啶-4-基)苯磺酰胺溶于20ml的甲胺在THF中的2M溶液中，然后在壓力釜中于130℃下攪拌3小時。除去混合物中的溶劑，將殘余物溶于25ml 2N NaOH中，過濾并用1N HCl將濾液的PH值調(diào)節(jié)至6。抽吸過濾沉淀物，將其干燥然后用二氯甲烷/甲醇95∶5在硅膠柱上進行色譜分離。獲得0.09g(36％)的N-(2，6-二-甲氨基-嘧啶-4-基)苯磺酰胺，為黃色晶體；m.p.260℃(分解)。
實施例31N-(2，6-二-甲氨基-嘧啶-4-基)-4-甲基-苯磺酰胺將0.30g(0.00097mol)的N-(2，6-二甲氧基-嘧啶-4-基)-4-甲基-苯磺酰胺溶于30ml的33％甲胺乙醇溶液并在壓力釜中于140℃下攪拌24小時。冷卻混合物并抽吸過濾。獲得0.125g(42％)的N-(2，6-二-甲氨基-嘧啶-4-基)-4-甲基-苯磺酰胺，為灰色晶體；m.p.270-272℃。
實施例32N-(2，6-二-甲氨基-嘧啶-4-基)-3-氯-苯磺酰胺將0.24g(0.00135mol)的(4，6-二氯-嘧啶-2-基)甲胺和0.62g(0.0027mol)的3-氯-苯磺酰胺鉀鹽在10ml的1-甲基-2-吡咯烷酮中于150℃下攪拌8小時。然后，在高真空下蒸餾出溶劑，將殘余物在乙酸乙酯/水中分離并萃取。水相用4N HCl調(diào)節(jié)至酸性，并用二氯甲烷萃取。殘余物用作為洗脫液的環(huán)己烷/乙酸乙酯2∶1在硅膠柱上進行色譜分離。獲得0.24g(53％)的3-氯-N-(6-氯-2-甲氨基-嘧啶-4-基)苯磺酰胺，為黃色晶體；m.p.120-130℃(分解)。
將0.10g(0.00030mol)的3-氯-N-(6-氯-2-甲氨基-嘧啶-4-基)苯磺酰胺溶于5ml EtOH，用0.27g(0.004mol)的甲胺鹽酸鹽和1ml(0.007mol)的三乙胺處理，然后在壓力釜中于145℃下攪拌17小時。將整個反應混合物在乙酸乙酯/水中分離并萃取。殘余物從MeOH中重結(jié)晶。獲得0.04g(41％)的N-(2，6-二-甲氨基-嘧啶-4-基)-3-氯-苯磺酰胺。為白色晶體；m.p.167-168℃。
實施例33N-(2，6-二-甲氨基-嘧啶-4-基)-3-三氟甲基-苯磺酰胺將0.27g(0.00155mol)的(4，6-二氯-嘧啶-2-基)甲胺和0.82g(0.0031mol)的3-三氟甲基-苯磺酰胺鉀鹽在10ml的1-甲基-2-吡咯烷酮中于150℃下攪拌8小時。然后，在高真空下蒸餾出溶劑，將殘余物在乙酸乙酯/水中分離并萃取。水相用4N HCl調(diào)節(jié)至酸性，并用二氯甲烷萃取。殘余物用作為洗脫液的環(huán)己烷/乙酸乙酯2∶1在硅膠柱上進行色譜分離。獲得0.26g(69％)的N-(6-氯-2-甲氨基-嘧啶-4-基)-3-三氟甲基-苯磺酰胺，為白色/米色晶體；m.p.190-193℃。
將0.10g(0.00027mol)的N-(6-氯-2-甲氨基-嘧啶-4-基)-3-三氟甲基-苯磺酰胺溶于5ml EtOH，用0.27g(0.004mol)的甲胺鹽酸鹽和1ml(0.007mol)的三乙胺處理，然后在壓力釜中于145℃下攪拌17小時。將整個反應混合物在乙酸乙酯/水中分離并萃取。殘余物從MeOH中重結(jié)晶。獲得0.055g(56％)的N-(2，6-二-甲氨基-嘧啶-4-基)-3-三氟甲基-苯磺酰胺。為白色晶體；m.p.234-235℃。
實施例344-氨基-N-(3，5-二氨基-苯基)-苯磺酰胺將0.105g(0.00033mol)的N-[4-(3，5-二氨基-苯基-氨磺?；?-苯基]-乙酰胺溶于6.5ml的1N NaOH并在回流下煮沸15小時。反應混合物用50ml飽和氯化銨溶液處理并每次用100ml乙酸乙酯萃取兩次。合并的有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌并經(jīng)MgSO4干燥。在除去溶劑后，殘余物首先用5％和然后用10％甲醇在二氯甲烷中的溶液在氧化鋁(中性，活性1)上進行色譜分離。獲得0.05g(55％)的4-氨基-N-(3，5-二氨基-苯基)苯磺酰胺，為米色晶體；m.p.188-190℃。
實施例354-氨基-N-(3，5-二-甲氨基-苯基)-苯磺酰胺鹽酸鹽將0.24g(0.001mol)的N-(3-乙酰氨基-5-硝基-苯基)-乙酰胺懸浮于20mlTHF中，用0.092g(0.0023mol)的NaH和10ml的DMF處理并在室溫下攪拌15小時。然后，向其添加0.29ml(0.0046mol)的甲基碘，將混合物進一步攪拌48小時。隨后，蒸除溶劑，殘余物調(diào)和在100ml水中，每次用80ml乙酸乙酯共萃取四次，合并的有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌并用硫酸鈉干燥。在除去溶劑后，殘余物用3％甲醇在二氯甲烷中的溶液在硅膠柱上進行色譜分離。獲得0.2g(75％)的N-[3-(乙?；?甲基-氨基)-5-硝基-苯基]-N-甲基-乙酰胺，為棕色油狀物。MS(EI)me/e＝265(C12H15N3O4+)。
將0.19g(0.00072mol)的N-[3-(乙酰基-甲基-氨基)-5-硝基-苯基]-N-甲基-乙酰胺溶于15ml的乙醇中，用0.019g的Pd/C(10％)處理并用氫氣在室溫下氫化2小時。過濾出催化劑，蒸除溶劑，殘余物用乙酸乙酯在硅膠柱上進行色譜分離。獲得0.16g(94％)的N-[3-(乙?；?甲基-氨基)-5-氨基-苯基]-N-甲基-乙酰胺，為白色晶體；m.p.179-181℃。
將0.15g(0.00063mol)的N-[3-(乙?；?甲基-氨基)-5-氨基-苯基]-N-甲基-乙酰胺溶于3ml吡啶中，用0.154g(0.00064)的4-乙酰氨基-苯磺酰氯處理并在室溫下攪拌16小時。隨后，將混合物脫除溶劑，殘余物被調(diào)和在25ml水中，每次用200ml乙酸乙酯共萃取四次，合并的有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌并經(jīng)硫酸鈉干燥。在除去溶劑后，殘余物首先用2％然后用5％甲醇在二氯甲烷中的溶液在硅膠柱上進行色譜分離。獲得0.15g(55％)的N-[3-(4-乙酰氨基-苯基磺酰胺基)-5-(乙?；?甲基-氨基)-苯基]-N-甲基-乙酰胺，為桔黃色無定形固體。MS(ISN)me/e＝431(C20H23N4O5S-)。
將0.113g(0.00026mol)的N-[3-(4-乙酰氨基-苯基磺酰胺基)-5-(乙?；?甲基-氨基)-苯基]-N-甲基-乙酰胺溶于10ml的1N NaOH中并在回流下煮沸2小時?；旌衔镉?N HCl中和，用乙酸乙酯萃取，有機相經(jīng)硫酸鈉干燥。在除去溶劑后，將殘余物溶于4ml的甲醇中，然后用3ml的2M HCl處理。在添加7-8ml乙酸乙酯后，緩慢地分離出產(chǎn)物。過濾然后真空干燥。獲得0.085g(74％)的4-氨基-N-(3，5-二-甲氨基-苯基)-苯磺酰胺鹽酸鹽(1∶2.6)，為粉紅色無定形固體。MS(ISN)me/e＝305(C14H17N4O2S-)。
實施例364-氨基-N-(3-甲氨基-苯基)-苯磺酰胺將1.3g(0.0079mol)的N-(3-氨基-苯基)苯磺酰胺溶于50ml吡啶中，用1.94g(0.0083mol)的4-乙酰氨基-苯磺酰氯處理并在室溫下攪拌18小時。隨后，蒸除吡啶，將殘余物懸浮于水中，然后抽吸過濾。抽濾器上的物質(zhì)用水充分洗滌，并真空干燥。獲得2.7g(94％)的N-[4-[3-(乙酰基-甲基-氨基)-苯基氨磺?；鵠-苯基]乙酰胺，為淡黃色固體。m.p.258-260℃。
將2.5g(0.0069mol)的N-[4-[3-(乙酰基-甲基-氨基)-苯基氨磺?；鵠-苯基]乙酰胺溶于150ml的1N NaOH中并在回流下煮沸4小時。混合物用1NHCl將PH調(diào)節(jié)至4，分離出的沉淀物被過濾。抽濾器上的物質(zhì)經(jīng)干燥后用3％甲醇在二氯甲烷中的溶液在硅膠柱上進行色譜分離。獲得1.64g(85％)的4-氨基-N-(3-甲氨基-苯基)-苯磺酰胺，為黃色固體；m.p.134-135℃。
實施例37N-(3，5-二甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-苯磺酰胺將0.31g(0.002mol)的3，5-甲氧基苯胺溶于10ml吡啶中，用0.54g(0.0022mol)3-三氟甲基-苯磺酰氯處理，并在室溫下攪拌2小時。在除去溶劑后，將殘余物調(diào)和在水中，用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和的氯化鈉溶液洗滌并經(jīng)硫酸鈉干燥。煮沸溶劑，殘余物用己烷/乙酸乙酯2∶1在硅膠柱上進行色譜分離。獲得0.68g(94％)的N-(3，5-二甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-苯磺酰胺，為白色晶體；m.p.78-81℃。
實施例384-氨基-N-(2，6-二溴-吡啶-4-基)-苯磺酰胺將5.1g(0.02mol)的4-氨基-2，6-二溴-吡啶溶于10ml吡啶中，用7.1g(0.03mol)的4-乙酰氨基-苯磺酰氯處理并在60℃下攪拌16小時。在除去溶劑后，將殘余物調(diào)和在100ml lN HCl中，每次用100ml乙酸乙酯共萃取兩次，合并的有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌并經(jīng)硫酸鈉干燥。然后，將混合物中的溶劑除去，殘余物在高真空度下干燥。獲得7.2g(79％)的N-[4-(2，6-二溴-吡啶-4-基氨磺?；?苯基]乙酰胺，為黃色晶體；m.p.＞260℃(分解)。
將6.2g(0.0138mol)的N-[4-(2，6-二溴-吡啶-4-基氨磺?；?苯基]乙酰胺溶于138ml的1N NaOH中并在回流下煮沸2小時。冷卻后混合物用2N HCl將PH調(diào)節(jié)至6，分離出的沉淀物被過濾。抽濾器上的物質(zhì)用水充分洗滌并干燥。用乙酸乙酯/己烷1∶2-＞1∶1在硅膠柱上進行色譜分離。獲得4.86g(86％)的4-氨基-N-(2，6-二溴-吡啶-4-基)-苯磺酰胺，為米色晶體；m.p.220-222℃。
實施例394-氨基-N-(2-氯-6-甲氨基-吡啶-4-基)-苯磺酰胺二鹽酸鹽將0.82g(0.005mol)的4-氨基-2，6-二氯-吡啶溶于25ml吡啶中，用1.3g(0.0055mol)的4-乙酰氨基-苯磺酰氯處理并在60℃下攪拌16小時。在除去溶劑后，將殘余物調(diào)和在50ml的1N HCl中，每次用50ml乙酸乙酯共萃取兩次，合并的有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌并經(jīng)硫酸鈉干燥。然后，將混合物中的溶劑除去，殘余物用乙酸乙酯/己烷4∶1在硅膠柱上進行色譜分離。獲得1.45g(80％)的N-[4-(2，6-二氯-吡啶-4-基氨磺?；?苯基]乙酰胺，為黃色晶體。m.p.＞246℃(分解)。
將1.25g(0.0035mol)的N-[4-(2，6-二氯-吡啶-4-基氨磺?；?苯基]乙酰胺溶于35ml的1N NaOH中并在回流下煮沸2小時。被冷卻后，混合物用2N HCl將PH調(diào)節(jié)至6，分離出的沉淀物被過濾。抽濾器上的物質(zhì)用水充分洗滌，并干燥。隨后用乙酸乙酯/己烷1∶2-＞1∶1在硅膠柱上進行色譜分離。獲得1.04g(93％)的4-氨基-N-(2，6-二氯-吡啶-4-基)苯磺酰胺，為白色晶體；m.p.209-211℃(分解)。
將0.11g(0.00035mol)4-氨基-N-(2，6-二氯-吡啶-4-基)苯磺酰胺的25ml液體甲胺在壓力釜中于130℃下攪拌72小時。在除去甲胺之后，將殘余物調(diào)和在5ml的二氯甲烷/甲醇1∶1中，將其過濾，在除去溶劑之后，用己烷/乙酸乙酯3∶1，2∶1和最終1∶1在硅膠柱上進行色譜分離。將所獲得的白色、無定形固體物質(zhì)形式的產(chǎn)物溶于2ml甲醇，用2ml的2N HCl/甲醇處理，用20ml的乙醚稀釋并進行抽吸過濾。抽濾器上的物質(zhì)用乙醚充分洗滌并在高真空下干燥。獲得4-氨基-N-(2-氯-6-甲氨基-吡啶-4-基)-苯磺酰胺二鹽酸鹽(1∶2)，為白色晶體；m.p.＞215℃(分解)。
實施例404-氨基-N-(2-溴-6-甲氨基-吡啶-4-基)-苯磺酰胺鹽酸鹽將0.81g(0.002mol)4-氨基-N-(2，6-二溴-吡啶-4-基)苯磺酰胺的35ml液體甲胺在壓力釜中于130℃下攪拌44小時。在蒸去甲胺之后，將殘余物溶解在乙醇中，用2g硅膠處理，濃縮，然后殘余物首先用乙酸乙酯/己烷1∶2，接著用純的乙酸乙酯在硅膠柱上進行色譜分離。獲得0.63g(88％)的白色泡沫形式的4-氨基-N-(2-溴-6-甲氨基-吡啶-4-基)-苯磺酰胺。將0.33g(0.00092mol)的這一物質(zhì)溶于10ml甲醇中，用5ml的2M HCl-甲醇溶液處理，濃縮，再次用4ml的甲醇處理。將所獲得的沉淀物進行抽吸過濾，用少量甲醇漂洗并在高真空下干燥。獲得0.27g(69％)的4-氨基-N-(2-溴-6-甲氨基-吡啶-4-基)-苯磺酰胺鹽酸鹽，為白色晶體；m.p.226-228℃(分解)。
實施例414-氨基-N-(2-溴-6-乙氨基-吡啶-4-基)-苯磺酰胺將5.1g(0.0125mol)的4-氨基-N-(2，6-二溴-吡啶-4-基)苯磺酰胺的100ml液體乙胺在壓力釜中于150℃下攪拌24小時。在蒸去乙胺之后，將殘余物溶解在乙醇中，用5g硅膠處理，濃縮，然后殘余物首先用乙酸乙酯/己烷1∶2然后1∶1，在硅膠柱上進行色譜分離。獲得2.15g的棕色油狀物，將其懸浮于200ml的25％HCl中。將混合物進行抽吸過濾，濾液用2N NaOH調(diào)節(jié)至PH8，分離出的沉淀物被離析出來。在高真空下干燥后，獲得0.96g(21％)的4-氨基-N-(2-溴-6-乙氨基-吡啶-4-基)-苯磺酰胺，為米色晶體；m.p.＞85℃(分解)。
實施例424-氨基-N-(2，6-二-甲氨基-吡啶-4-基)-苯磺酰胺鹽酸鹽將0.90g(0.002mol)的4-氨基-N-(2，6-二溴-吡啶-4-基)苯磺酰胺的35ml液體甲胺在壓力釜中于160℃下攪拌16小時。在蒸去甲胺之后，將殘余物溶解在乙醇中，用1g硅膠處理，濃縮，然后殘余物首先用乙酸乙酯/己烷1∶1和然后用純乙酸乙酯在硅膠柱上進行色譜分離。獲得0.34g的棕色油狀物，將其懸浮于100ml的1N NaOH中。將混合物進行抽吸過濾，濾液用1N HCl調(diào)節(jié)至PH8，分離出的沉淀物被離析出來。在高真空度下干燥后，獲得0.22g(35％)的4-氨基-N-(2，6-二-甲氨基-吡啶-4-基)-苯磺酰胺鹽酸鹽(1∶3)，為米色晶體；m.p.＞280℃(分解)。將晶體溶于5ml甲醇中，用3ml的2N鹽酸甲醇溶液處理。分離的沉淀物被過濾和干燥。獲得0.13g的4-氨基-N-(2，6-二-甲氨基-吡啶-4-基)-苯磺酰胺鹽酸鹽(1∶3)，為淡米色晶體；m.p.197℃(分解)。
實施例434-氨基-N-(2-乙氨基-6-甲氨基-吡啶-4-基)-苯磺酰胺將2.5g(0.007mol)的4-氨基-N-(2-溴-6-甲氨基-吡啶-4-基)苯磺酰胺與80ml乙胺一起在160℃的壓力釜中攪拌40小時。在蒸去殘留的甲胺之后，殘余物首先用乙酸乙酯/己烷1∶2，然后2∶3和最終1∶1在硅膠柱上進行色譜分離。獲得0.67g的棕色油狀物，將其懸浮于200ml的1N NaOH中，抽吸過濾，濾液用1N HCl中和。再次抽吸過濾，濾液用NaCl飽和并用乙酸乙酯萃取。干燥有機相。獲得0.055g(2.5％)的4-氨基-N-(2-乙氨基-6-甲氨基-吡啶-4-基)-苯磺酰胺，為淺棕色晶體；MS(ISN)me/e＝320(C14H18N5O2S-)。
實施例444-氨基-N-(2-二甲氨基-6-甲氨基-吡啶-4-基)-苯磺酰胺將2.5g(0.007mol)的4-氨基-N-(2-溴-6-甲氨基-吡啶-4-基)苯磺酰胺與80ml二甲胺一起在160℃的壓力釜中攪拌7小時。在蒸去殘留的二甲胺之后，殘余物首先用乙酸乙酯/己烷1∶1，然后2∶1和最終3∶1在硅膠柱上進行色譜分離。極性級分用作為洗脫液的乙酸乙酯/己烷2∶3和1∶1在硅膠柱上進行色譜分離兩次。獲得0.175g(8％)的4-氨基-N-(2-二甲氨基-6-甲氨基-吡啶-4-基)-苯磺酰胺，為米色晶體；MS(ISN)me/e＝322(C14H20N5O2S+)。
實施例454-氨基-N-(2，6-二-乙氨基-吡啶-4-基)-苯磺酰胺將5.1g(0.0125mol)的4-氨基-N-(2，6-二溴-吡啶-4-基)苯磺酰胺的100ml液體乙胺在壓力釜中于150℃下攪拌24小時。在蒸去殘留的乙胺之后，將殘余物溶解在乙醇中，用5g硅膠處理，濃縮，然后，殘余物首先用乙酸乙酯/己烷1∶2，然后1∶1和最終2∶1在硅膠柱上進行色譜分離。獲得1.16g的棕色油狀物，將其懸浮于500ml的1N NaOH中。過濾混合物，濾液被調(diào)節(jié)至PH8，再次過濾，濾液用乙酸乙酯萃取。最后過濾的過濾器上的物質(zhì)與乙酸乙酯相合并，濃縮，然后殘余物用乙酸乙酯/己烷2∶1在硅膠柱上進行色譜分離。獲得0.22g的棕色固體，將其懸浮于20ml的1N NaOH中。再次過濾混合物，濾液用1N HCl調(diào)節(jié)至PH8，將分離的產(chǎn)物進行抽吸過濾。獲得0.14g(3％)的4-氨基-N-(2，6-二-乙氨基-吡啶-4-基)-苯磺酰胺，為米色晶體；m.p.212-215℃(分解)。
實施例464-氨基-N-(2-甲氨基-吡啶-4-基)-苯磺酰胺將0.5g(0.0014mol)的4-氨基-N-(2-溴-6-甲氨基-吡啶-4-基)苯磺酰胺溶于25ml的乙醇中，用0.05Pd/C處理并在常壓下用氫氣氫化1小時。過濾掉催化劑，濃縮濾液，然后將殘余物溶于10ml的1N NaOH中，過濾，然后由1N HCl將濾液調(diào)節(jié)至PH8。將緩慢分離的沉淀物進行抽吸過濾，漂洗和高真空干燥。獲得0.22g(57％)的4-氨基-N-(2-甲氨基-吡啶-4-基)-苯磺酰胺，為白色晶體；m.p.＞261℃(分解)。
實施例474-氨基-N-(2，6-雙-二甲氨基-吡啶-4-基)-苯磺酰胺將0.81g(0.002mol)的4-氨基-N-(2，6-二溴-吡啶-4-基)苯磺酰胺的30ml二甲胺在壓力釜中于160℃下攪拌45小時。在蒸去剩余的二甲胺之后，將殘余物溶解在甲醇和乙酸乙酯的混合物中，用1g硅膠處理，濃縮，然后殘余物首先用乙酸乙酯/己烷1∶3然后1∶2在硅膠柱上進行色譜分離。在高真空度下干燥后，獲得0.67g(100％)的4-氨基-N-(2，6-雙-二甲氨基-吡啶-4-基)-苯磺酰胺，為米色晶體；m.p.157-160℃(分解)。
實施例48N-(2，6-二-甲氨基-吡啶-4-基)-4-氯-苯磺酰胺二鹽酸鹽將3.0g(0.012mol)的4-氨基-2，6-二溴-吡啶溶于60ml吡啶中，用2.76g(0.013mol)的4-氯-苯磺酰氯處理并在60℃下攪拌5小時。在除去溶劑之后，將殘余物調(diào)和在100ml的1N HCl中，每次用100ml乙酸乙酯共萃取兩次，合并的有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，并經(jīng)硫酸鈉干燥。除去混合物中的溶劑，殘余物首先用乙酸乙酯/己烷1∶4然后1∶1在硅膠柱上進行色譜分離。獲得4.4g(87％)的4-氯-N-(2，6-二溴-吡啶-4-基)-苯磺酰胺，為黃色晶體。為了分析，將0.2g(0.0005mol)的產(chǎn)物從叔丁基甲基醚中重結(jié)晶；m.p.203-205℃(分解)。
在80℃的壓力釜中將0.50g(0.0017mol)的4-氯-N-(2，6-二溴-吡啶-4-基)-苯磺酰胺在35ml的液體甲胺中與0.025g的Cu粉一起攪拌達18小時。蒸發(fā)除去甲胺，將殘余物溶于50ml水中，PH被調(diào)節(jié)至8，混合物每次用100ml乙酸乙酯共萃取三次。合并的有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，并經(jīng)硫酸鈉干燥。濃縮，殘余物被懸浮于1N NaOH中。在過濾后，透明的濾液用NaCl飽和并用IN HCl酸化至pH1。分離出米色的沉淀物，然后離析。獲得0.24g(50％)的N-(2，6-二-甲氨基-吡啶-4-基)-4-氯-苯磺酰胺二鹽酸鹽，為米色晶體；m.p.＞170℃(分解)。
實施例493-氯-N-(2，6-二-甲氨基-吡啶-4-基)-苯磺酰胺將2.0g(0.0079mol)的4-氨基-2，6-二溴-吡啶溶于24ml吡啶中，用2.5g(0.012mol)的3-氯-苯磺酰氯處理并在60℃下攪拌5小時。在除去溶劑之后，將殘余物調(diào)和在100ml的1N HCl中，每次用100ml乙酸乙酯共萃取兩次，合并的有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，并經(jīng)硫酸鈉干燥。除去混合物中的溶劑，殘余物首先用乙酸乙酯/己烷1∶2，然后1∶1和最終2∶1在硅膠柱上進行色譜分離。獲得2.12g(63％)的3-氯-N-(2，6-二溴-吡啶-4-基)-苯磺酰胺，為黃色晶體。m.p.187-189℃。
在160℃的壓力釜中將1.0g(0.0023mol)的3-氯-N-(2，6-二溴-吡啶-4-基)-苯磺酰胺在35ml的液體甲胺中攪拌達18小時。蒸發(fā)除去甲胺，將殘余物溶于水中，PH被調(diào)節(jié)至8，混合物每次用100ml乙酸乙酯共萃取三次。合并的有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，并經(jīng)硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑，殘余物首先用乙酸乙酯/己烷2∶1，然后用純乙酸乙酯和最終用乙酸乙酯/甲醇1∶1在硅膠柱上進行色譜分離。隨后，產(chǎn)物級分再次用己烷/乙酸乙酯1∶1在硅膠柱上進行色譜分離。獲得0.165g(22％)的3-氯-N-(2，6-二-甲氨基-吡啶-4-基)-苯磺酰胺，為淺紅色晶體。將0.13g(0.0004mol)該晶體懸浮于20ml的1N NaOH中，過濾然后用1N HCl將透明濾液調(diào)節(jié)至PH8。將分離出的沉淀物進進抽吸過濾，并在高真空下干燥。獲得0.11g(15％)的3-氯-N-(2，6-二-甲氨基-吡啶-4-基)-苯磺酰胺；m.p.133℃(分解)。
實施例50N-(2，6-二-甲氨基-吡啶-4-基)-3-三氟甲基-苯磺酰胺二鹽酸鹽將3.0g(0.012mol)的4-氨基-2，6-二溴-吡啶溶于60ml吡啶中，用2.1ml(0.013mol)的3-三氟甲基-苯磺酰氯處理并在60℃下攪拌5小時。在除去溶劑之后，將殘余物調(diào)和在100ml的水中，每次用100ml乙酸乙酯共萃取兩次，合并的有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，并經(jīng)硫酸鈉干燥。除去混合物中的溶劑，殘余物首先用乙酸乙酯/己烷1∶2然后1∶1在硅膠柱上進行色譜分離。獲得4.77g(87％)的N-(2，6-二溴-吡啶-4-基)-3-三氟甲基-苯磺酰胺，為淡黃色晶體。通過在叔丁基甲基醚中結(jié)晶，獲得分析純樣品；m.p.149-151℃。
在80℃的壓力釜中將0.50g(0.0011mol)的N-(2，6-二溴-吡啶-4-基)-3-三氟甲基-苯磺酰胺與0.022g的Cu粉一起在35ml的液體甲胺中攪拌達18小時。蒸發(fā)除去甲胺，將殘余物溶于50ml水中，用1N HCl將PH調(diào)節(jié)至8，混合物每次用100ml乙酸乙酯共萃取三次。合并的有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，并經(jīng)硫酸鈉干燥。濃縮混合物，殘余物用乙酸乙酯/己烷1∶9，1∶4，1∶1和1∶0在硅膠柱上進行色譜分離。用純乙酸乙酯所獲得的級分被懸浮于1N NaOH中。過濾后，透明濾液用NaCl飽和，并用1N HCl酸化至PH1。分離出米色沉淀物并加以離析。獲得0.094g(15％)的N-(2，6-二-甲氨基-吡啶-4-基)-3-三氟甲基-苯磺酰胺二鹽酸鹽，為米色晶體；m.p.＞227℃(分解)。
實施例514-氨基-N-(2-甲基-6-甲氨基-吡啶-4-基)苯磺酰胺將1.54g(0.0082mol)的4-氨基-2-溴-6-甲基-吡啶溶于25ml吡啶中，用2.9g(0.0124mol)的4-乙酰氨基-苯磺酰氯處理并在60℃下攪拌16小時。在除去溶劑之后，殘余物用作為洗脫液的乙酸乙酯在硅膠柱上進行色譜分離。將含產(chǎn)物的級分除去溶劑，并高真空干燥。獲得2.17g(69％)的N-[4-(2-溴-6-甲基-吡啶-4-基氨磺?；?-苯基]-乙酰胺，為無色晶體；m.p.262-264℃(分解)。
將1.15g(0.003mol)的N-[4-(2-溴-6-甲基-吡啶-4-基氨磺?；?-苯基]-乙酰胺溶于15ml的2N NaOH中并在回流下煮沸1小時。在冷卻后，混合物用2N HCl酸化至PH5，分離出的無色沉淀物被過濾。抽濾器上的物質(zhì)用大量水洗滌并干燥。獲得0.95g(93％)的4-氨基-N-(2-溴-6-甲基-吡啶-4-基)苯磺酰胺，為無色晶體；m.p.＞110℃(分解)。
在135℃的壓力釜中將0.94g(0.00275mol)的4-氨基-N-(2-溴-6-甲基-吡啶-4-基)-苯磺酰胺在50ml的8M甲胺乙醇溶液中攪拌40小時。蒸發(fā)除去甲胺，將殘余物溶于乙醇中，用2g硅膠處理，濃縮，然后，殘余物首先用乙酸乙酯/己烷1∶1，然后9∶1在硅膠柱上進行色譜分離。獲得0.39g(48％)的4-氨基-N-(2-甲基-6-甲氨基-吡啶-4-基)苯磺酰胺，為無色晶體；m.p.173-175℃。將其中0.081g(0.00028mol)從甲醇，乙醚和己烷中重結(jié)晶，高真空下干燥，溶于3ml的甲醇中，然后用2.8ml的0.1N NaOH處理。蒸除甲醇，殘余物被凍干兩次。獲得0.084g(97％)的4-氨基-N-(2-甲基-6-甲氨基-吡啶-4-基)苯磺酰胺鈉鹽(1∶1)，為白色晶體；MS(ISN)me/e＝293(C13H17N4O2S+)。將0.31g(0.0011mol)的4-氨基-N-(2-甲基-6-甲氨基-吡啶-4-基)苯磺酰胺溶于2ml的甲醇中，用1ml的2.4N HCl乙醚溶液處理，然后除去溶劑。將殘余物溶于1ml甲醇中并緩慢滴加到乙醚中，同時劇烈攪拌。分離出無色沉淀物并離析，然后在高真空下干燥。獲得0.33g(87％)的4-氨基-N-(2-甲基-6-甲氨基-吡啶-4-基)苯磺酰胺鹽酸鹽(1∶1.86)，為白色晶體；m.p.＞170℃(分解)。
實施例52
4-氨基-N-(1H-吲哚-4-基)苯磺酰胺將0.095g(0.00072mol)4-氨基-1H-吲哚溶于3ml的吡啶，用0.20g(0.00086mol)的4-乙酰氨基-苯磺酰氯處理并在60℃下攪拌16小時。在除去溶劑之后，將殘余物調(diào)和在10ml的1N HCl中，每次用20ml乙酸乙酯共萃取兩次，合并的有機相用飽和的氯化鈉溶液洗滌，并經(jīng)硫酸鈉干燥。然后，將混合物中的溶劑脫除，殘余物在高真空下干燥。獲得0.155g(65％)的N-[4-(1H-吲哚-4-基氨磺?；?-苯基]乙酰胺，為淺灰色晶體；m.p.＞260℃。
將0.15g(0.00045mol)的N-[4-(1H-吲哚-4-基氨磺?；?-苯基]乙酰胺溶于4ml的1N NaOH中并在回流下煮沸1小時。冷卻后，用1N HCl將混合物調(diào)節(jié)至PH6，將分離出的沉淀物進行過濾。抽濾器上的物質(zhì)用大量的水洗滌并干燥。隨后用乙酸乙酯/己烷1∶1在硅膠柱上進行色譜分離。獲得0.085g(66％)的4-氨基-N-(1H-吲哚-4-基)苯磺酰胺，為白色無定形固體；m.p.215℃。
實施例534-氨基-N-(2-甲氨基-6-三氟甲基-吡啶-4-基)苯磺酰胺將0.15g(0.00076mol)的4-氨基-2-氯-6-三氟甲基-吡啶溶于4ml吡啶中，用0.26g(0.0015mol)的4-乙酰氨基-苯磺酰氯處理并在60℃下攪拌20小時。在除去溶劑之后，將殘余物調(diào)和在10ml的1N HCl中，每次用20ml乙酸乙酯共萃取兩次，合并的有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，并經(jīng)硫酸鈉干燥。然后，將混合物中的溶劑脫除，殘余物在高真空下干燥。獲得0.20g(67％)的N-[4-(2-氯-6-三氟甲基-吡啶-4-基氨磺酰基)-苯基]-乙酰胺，為桔黃色晶體；MS(ISP)me/e＝394(C14H12ClF3N3O3S+)。
將0.20g(0.0005mol)的N-[4-(2-氯-6-三氟甲基-吡啶-4-基氨磺?；?-苯基]-乙酰胺溶于5ml的1N NaOH和5ml的二噁烷的混合物中并在回流下煮沸5小時。在冷卻后，蒸除二噁烷，殘余物用0.1N HCl調(diào)節(jié)至PH6，水相用乙酸乙酯萃取，用飽和氯化鈉溶液回洗，有機相用Na2SO4干燥。隨后，用乙酸乙酯/己烷1∶4在硅膠柱上進行色譜分離。獲得0.06g(34％)的4-氨基-N-(2-氯-6-三氟甲基-吡啶-4-基)-苯磺酰胺，為淺黃色晶體；m.p.179-181℃。
在135℃的壓力釜中將0.052g(0.00015mol)的4-氨基-N-(2-氯-6-三氟甲基-吡啶-4-基)-苯磺酰胺在30ml的8M甲胺乙醇溶液中攪拌80小時。蒸發(fā)除去甲胺，將殘余物溶于乙醇中，用2g硅膠處理，濃縮，然后，殘余物用乙酸乙酯/己烷1∶2在硅膠柱上進行色譜分離。獲得0.036g(70％)的4-氨基-N-(2-甲氨基-6-三氟甲基-吡啶-4-基)苯磺酰胺，為無色晶體；m.p.＞68℃(分解)。
實施例A按照常規(guī)方式制備具有以下組成的片劑mg/片劑活性物質(zhì) 100粉末狀乳糖95白色玉米淀粉 35聚乙烯基吡咯烷酮 8Na羧甲基淀粉 10硬脂酸鎂 2片劑重量 250
權(quán)利要求
1.具有通式I的化合物以及它們的藥學上可接受的鹽類作為抵抗中樞神經(jīng)疾病的治療活性物質(zhì)的用途和用于制備相應的藥物的用途，
其中Z表示具有結(jié)構(gòu)式a-e的取代的苯基，取代的吡啶基，取代的嘧啶基或取代的吲哚基
R1表示氫，氨基，低級烷基氨基，低級二烷基氨基，低級烷基，鹵素或三氟甲基；R2表示氫或低級烷基；R3表示氫，氨基，低級烷基氨基，低級二烷基氨基，低級烷基，CF3，低級烷氧基或鹵素；R4表示氨基，低級烷基氨基，低級二烷基氨基，低級烷基，低級烷氧基或鹵素；R5表示氫，低級烷基氨基，二低級烷基氨基，低級烷氧基或鹵素；R6表示低級烷基，低級烷基氨基，二低級烷基氨基，低級烷氧基，鹵素或CF3；R7表示氨基，低級烷基氨基，二低級烷基氨基，低級烷氧基，低級烷基硫基，巰基，吡咯烷-1-基，或氮雜環(huán)丁烷-1-基；R8表示氨基，低級烷基氨基，二低級烷基氨基，芐基氨基，低級烷氧基，低級烷基硫基，鹵素，吡咯烷-1-基或氮雜環(huán)丁烷-1-基；R9和R10各自獨立地表示低級烷氧基或低級烷基氨基；R11表示氫或鹵素；R12表示氫或低級烷基，和a 表示任意性的雙鍵，前提條件是R7和R8不同時表示甲氧基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的通式I化合物的用途，用于抵抗精神病，精神分裂癥，躁狂抑郁癥，抑郁癥，神經(jīng)紊亂癥，記憶紊亂，帕金森癥，肌萎縮側(cè)索硬化，阿爾茨海默氏病和杭廷頓氏癥。
3.來自具有通式I的化合物組中的具有通式Ia的化合物的根據(jù)權(quán)利要求1或2的用途
其中R1，R2，R3和R4具有權(quán)利要求1中給定的定義。
4.來自具有通式I的化合物組中的具有通式Ib的化合物的根據(jù)權(quán)利要求1或2的用途
其中R1，R2，R5和R6具有權(quán)利要求1中給定的定義。
5.來自具有通式I的化合物組中的具有通式Ic和Id的化合物的根據(jù)權(quán)利要求1或2的用途
其中R1，R2，R7，R8，R9和R10具有權(quán)利要求1中給定的定義。
6.來自具有通式I的化合物組中的具有通式Ie的化合物的根據(jù)權(quán)利要求1或2的用途
其中R1，R2，R11，R12和a具有權(quán)利要求1中給定的定義。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任何一項的以下化合物的用途4-氨基-N-(2，6-二-甲氨基-嘧啶-4-基)苯磺酰胺；4-氨基-N-(6-乙氨基-2-甲氨基-嘧啶-4-基)苯磺酰胺；4-氨基-N-(2-二甲氨基-2-甲氨基-嘧啶-4-基)苯磺酰胺；4-氨基-N-(2-二甲氨基-6-乙氨基-嘧啶-4-基)苯磺酰胺；4-氨基-N-(2，6-二-甲氨基-嘧啶-4-基)-N-甲基-苯磺酰胺；4-氨基-N-(2-氮雜環(huán)丁烷-1-基-6-甲氨基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺；4-氨基-N-(2-氮雜環(huán)丁烷-1-基-6-乙氨基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺；4-氨基-N-(6-甲氨基-2-吡咯烷-1-基-嘧啶-4-基)-苯磺酰胺；4-氨基-N-(2-溴-6-甲氨基-吡啶-4-基)-苯磺酰胺；4-氨基-N-(2，6-二-甲氨基-吡啶-4-基)-苯磺酰胺；4-氨基-N-(2-乙氨基-6-甲氨基-吡啶-4-基)-苯磺酰胺；4-氨基-N-(2-二甲氨基-6-甲氨基-吡啶-4-基)-苯磺酰胺；4-氨基-N-(2，6-二-乙氨基-吡啶-4-基)-苯磺酰胺；N-(2，6-二-甲氨基-嘧啶-4-基)-3-氯-苯磺酰胺；N-(2，6-二-甲氨基-嘧啶-4-基)-3-三氟甲基-苯磺酰胺；4-氨基-N-(2-甲基-6-甲氨基-吡啶-4-基)-苯磺酰胺；4-氨基-N-(3，5-二甲氧基-苯基)-苯磺酰胺；4-氨基-N-(3，5-二氯-苯基)-苯磺酰胺；4-氨基-N-(3，5-二溴-苯基)-苯磺酰胺；或4-氨基-N-(1H-吲哚-4-基)-苯磺酰胺。
8.來自權(quán)利要求3的具有通式Ia的化合物組的具有通式Ia1和Ia2的化合物
其中R1a表示3-三氟甲基，3-鹵素或4-鹵素；R3a表示氫，鹵素，低級烷氧基，氨基或低級烷基氨基；R4a表示氨基或低級烷基氨基和R13表示低級烷基；前提條件是當R4a表示氨基時，R3a不是氫，以及它們的藥學上可接受的鹽類。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的通式Ia1的化合物，其中R3a表示氫，氨基或甲氨基；和R4a表示氨基或甲氨基；以及它們的藥學上可接受的鹽類。
10.根據(jù)權(quán)利要求8的通式Ia2的化合物其中R1a表示3-三氟甲基，和R13表示甲基；以及它們的藥學上可接受的鹽類。
11.來自權(quán)利要求4的具有通式Ib的化合物組的具有通式Ib1和Ib2的化合物
其中R1b表示4-鹵素，3-鹵素或3-三氟甲基；R5a表示氫，低級烷基氨基，二低級烷基氨基或鹵素；R6a表示低級烷基，CF3，低級烷基氨基，二低級烷基氨基或鹵素和R14表示低級烷基；前提條件是當R6a表示鹵素時R5a不是氫，以及它們的藥學上可接受的鹽類。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的具有通式Ib1的化合物其中R5a表示氫，甲氨基，乙氨基，二甲氨基，氯或溴和R6a表示甲基，甲氨基，乙氨基，二甲氨基或溴，前提條件是當R6a表示溴時R5a不是氫，以及它們的藥學上可接受的鹽類。
13.根據(jù)權(quán)利要求11的具有通式Ib2的化合物其中R1b表示4-氯，3-氯或3-三氟甲基和R14表示甲基，以及它們的藥學上可接受的鹽類。
14.來自權(quán)利要求5的具有通式Ic的化合物組的具有通式Ic1和Ic2的化合物
其中R1c表示氫，4-鹵素，4-低級烷基，3-鹵素或3-三氟甲基；R2表示氫或低級烷基；R7a表示氨基，低級烷基氨基，二低級烷基氨基，巰基，吡咯烷-1-基或氮雜環(huán)丁烷-1-基；R8a表示氨基，低級烷基氨基，二低級烷基氨基，芐基氨基，低級烷氧基，吡咯烷-1-基或氮雜環(huán)丁烷-1-基和R15表示低級烷基；前提條件是當R7a表示二低級烷基氨基時R8a不是低級烷氧基和二低級烷基氨基，以及它們的藥學上可接受的鹽類。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的具有通式Ic1的化合物其中R2表示氫或甲基，R7a表示氨基，甲氨基，乙氨基，丙基氨基，異丙基氨基，二甲氨基，巰基，吡咯烷-1-基或氮雜環(huán)丁烷-1-基和R8a表示氨基，甲氨基，乙氨基，丙基氨基，異丙基氨基，二甲氨基，芐基氨基甲氧基，吡咯烷-1-基或氮雜環(huán)丁烷-1-基，前提條件是當R7a表示二甲氨基時R8a不是二甲氨基和甲氧基，以及它們的藥學上可接受的鹽類。
16.根據(jù)權(quán)利要求14的具有通式Ic2的化合物其中R1c表示氫，4-氟，4-氯，4-甲基，4-叔丁基，3-氯或3-三氟甲基和R15表示甲基，以及它們的藥學上可接受的鹽類。
17.來自權(quán)利要求5的具有通式Id的化合物組的具有通式Id1和Id2的化合物
其中R1d表示3-三氟甲基，4-三氟甲基，3-鹵素或4-鹵素和R9a和R10a表示低級烷基氨基，以及它們的藥學上可接受的鹽類。
18.來自權(quán)利要求6的具有通式Ie的化合物
其中R1，R2，R11和R12具有權(quán)利要求1中給定的定義。
19.一種藥劑，尤其用于治療和/或防治中樞神經(jīng)疾病，它含有根據(jù)權(quán)利要求8-18中任何一項的一種或多種化合物和至少一種治療惰性賦形劑。
20.從通式II的化合物制備根據(jù)權(quán)利要求8-18中任何一項的通式I的化合物和它們的鹽類的方法，
其中R1s具有為R1所給定的定義或表示保護氨基和X 表示鹵素或-NHY，其中Y表示堿金屬，例如鈉或鉀，該方法包括讓其中X表示鹵素的通式11的化合物a)與下式的化合物進行反應，
其中R3s表示氫，低級烷氧基，鹵素，保護的氨基或保護的低級烷基氨基和R4s表示保護的氨基或保護的低級烷基氨基，和除去氨基保護基；或者b)與下式的化合物進行反應，
其中R5s表示鹵素和R6s表示鹵素，低級烷基或CF3，和如果需要，讓反應產(chǎn)物與低級烷基胺或二低級烷基胺反應并除去氨基保護基；或者c)與下式的化合物進行反應
其中R7s表示巰基和R8s表示氨基，低級烷基氨基，二低級烷基氨基，芐基氨基，低級烷氧基，吡咯烷-1-基或氮雜環(huán)丁烷-1-基，和如果需要，除去氨基保護基；或者d)讓其中X表示-NHY的通式II的化合物首先與下式的化合物進行反應
R7s表示氨基，低級烷基氨基，巰基，吡咯烷-1-基或氮雜環(huán)丁烷-1-基和R8s表示鹵素，然后，如果需要，用低級烷基胺、二低級烷基胺，氮雜環(huán)丁烷，吡咯烷或醇化物處理反應產(chǎn)物；或者e)讓其中X表示鹵素的通式II的化合物與下式的化合物進行反應
其中R11s表示氫或鹵素和R12表示氫或低級烷基，和如果需要，還原成其中a不表示雙鍵的通式Ie的化合物；或者f)讓以下通式的化合物
其中R9s和R10s表示低級烷氧基，與低級烷基胺進行反應；或者g)讓以下通式的磺胺二甲氧噠嗪
其中R7s和R8s表示低級烷氧基，與低級烷基胺進行反應；和h)如果需要，將通式I的化合物轉(zhuǎn)變成它的藥學上可接受的鹽類。
21.根據(jù)權(quán)利要求8-18中任何一項的化合物，只要它們由根據(jù)權(quán)利要求20的方法制備或由與其等同的方法制備。
22.根據(jù)權(quán)利要求8-18中任何一項的化合物在用作治療活性物質(zhì)的，尤其用于控制或防治中樞神經(jīng)紊亂上的用途。
23.根據(jù)權(quán)利要求8-18中任何一項的化合物作為治療活性物質(zhì)的用途。
24.根據(jù)權(quán)利要求8-18中任何一項的化合物在控制或防治中樞神經(jīng)紊亂如精神病，精神分裂癥，躁狂抑郁癥，抑郁癥，神經(jīng)紊亂癥，記憶紊亂，帕金森癥，肌萎縮側(cè)索硬化，阿爾茨海默氏病和杭廷頓氏癥方面的用途和用于制備相應的藥物的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有通式Ⅰ的化合物以及它們的藥學上可接受的鹽類作為抵抗中樞神經(jīng)疾病的治療活性物質(zhì)的用途和用于制備相應的藥物的用途,其中各基團定義如說明書所述。
文檔編號C07D239/69GK1170574SQ9711355
公開日1998年1月21日 申請日期1997年6月27日 優(yōu)先權(quán)日1996年6月28日
發(fā)明者M·鮑斯, T·高德爾, C·里米爾 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司