專利名稱：制備手性琥珀酸衍生物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種通過下列步驟制備通式I化合物的方法
a)在堿存在下，經(jīng)通式II化合物與3-溴甲基-1，5，5-三甲基乙內(nèi)酰脲反應(yīng)制備通式III的化合物
其中R2表示可氫解基團(tuán)，R1表示甲基、乙基、丙基、戊基、己基或叔丁基，
其中R1和R2如上述定義，b)在金屬催化劑存在下，使化合物III發(fā)生氫解反應(yīng)，接著在堿存在下進(jìn)行脫羧反應(yīng)和通過進(jìn)一步加入適于成鹽的堿而使所得的產(chǎn)物純化，制得以鹽形式得到的通式IV化合物，
其中R1如上述定義，c)通式IV的化合物與用羧酸活化的哌啶反應(yīng)得到通式V的化合物
其中R1如上述定義，d)其中R1為甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基的通式V化合物與用鹵化烷基鎂活化的芐基羥胺氫氯化物進(jìn)行反應(yīng)，制得化合物VII
和進(jìn)行芐基的氫解反應(yīng)以制得化合物I，或者e)用無(wú)機(jī)酸和羧酸和/或羧酸酯的混合物使其中R1為叔丁基的通式V化合物中的叔丁基發(fā)生解離反應(yīng)，或者用堿或堿土金屬氫氧化合物使其中R1為甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基的通式V化合物的酯基發(fā)生解離反應(yīng)，制得化合物VI
和接著進(jìn)行下述兩種可能的反應(yīng)即-化合物VI與加有活化劑的芐基羥胺氫氯化物進(jìn)行反應(yīng)制得化合物VII和使化合物VII中的芐基發(fā)生氫解反應(yīng)制得化合物I，或者-化合物VI與三甲基甲硅烷基-羥胺或四氫吡喃基-羥胺反應(yīng)和用已知的方法使三甲基甲硅烷基或四氫吡喃基發(fā)生解離得到化合物I。
化合物I是已知的化合物，并在現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)中，例如在EP684240 A1中，對(duì)其已有描述。化合物I具有有價(jià)值的藥理特性并因此可用于治療和預(yù)防各種疾病。
根據(jù)本發(fā)明，通式I的化合物的制備方法，特別是通過提純經(jīng)成鹽的中間產(chǎn)物和所選擇的酯基的改進(jìn)的解離方法，與現(xiàn)有技術(shù)中所述方法相比，可以以更高的收率獲得純度更高的通式I化合物。
用R2表示的“可氫解基團(tuán)”是指可用本技術(shù)領(lǐng)域內(nèi)普通技術(shù)人員已知的方法如使用氫和貴金屬催化劑解離的基團(tuán)。在該方法中可解離的酯基為，例如，苯乙酮酯、二苯甲基酯、對(duì)甲氧基芐基酯或芐基酯。在上文或下文中所描述的任何化合物中R2為芐基是優(yōu)選的。
“低級(jí)”一詞是指最多為7個(gè)碳原子，優(yōu)選最多為4個(gè)碳原子的烷基?！巴榛笔侵钢辨溁蛑ф滐柡偷臒N基如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基和叔丁基。
所有的溫度都是指攝氏溫度。
通過下述方法使用3-溴甲基-1，5，5-三甲基乙內(nèi)酰脲使三酯II烷基化，即首先在0℃-100℃，優(yōu)選10℃-30℃的溫度下，在溶劑中用堿如堿金屬或堿土金屬氫氧化物或醇鹽或金屬氫化物，優(yōu)選氫化鈉，使三酯去質(zhì)子化，所說(shuō)的溶劑為醚如1，2-二甲氧基乙烷或亞砜如二甲基亞砜，或酯如乙酸乙酯，或甲酰胺，優(yōu)選二甲基甲酰胺；接著在同一種溶劑中，使乙內(nèi)酰脲與三酯II反應(yīng)。通常較方便的是在-20℃至50℃，優(yōu)選0℃至10℃溫度下，將金屬丙二酸鹽加入到3-溴甲基-1，5，5-三甲基乙內(nèi)酰脲中。
在與三酯II的反應(yīng)中所需的3-溴甲基-1，5，5-三甲基乙內(nèi)酰脲可以通過溴甲基化1，5，5-三甲基乙丙酰脲而獲得。為此目的，在20℃-100℃溫度下，優(yōu)選在約80℃下，將1，5，5-三甲基乙內(nèi)酰脲與乙酸中的溴化氫進(jìn)行反應(yīng)。三甲基乙內(nèi)酰脲可以用本身已知的方法制備(HHeimgartner等人在HelV.Chim.Acta75，1251(1992))。
通式II的化合物可以用下述的方法制備。
在用乙內(nèi)酰脲烷基化之后獲得的三酯III中雙鍵的脫芐基反應(yīng)和加氫反應(yīng)是在下述條件下進(jìn)行，即在常用的貴金屬催化劑如鈀或鉑、尤其鈀一般是載于載體如Alox、硫酸鋇或活性炭之上，優(yōu)選使用5％炭上鈀、在20℃-100℃、優(yōu)選在20℃-30℃下、在溶劑存在下進(jìn)行，所說(shuō)的溶劑為烴如甲苯，或鹵代烴如二氯甲烷，或酯如乙酸乙酯，或醚如叔丁基甲基醚，或優(yōu)選為醇，尤其是異丙醇。
接著在不分離作為中間體生成的二酸的條件下，在40℃-140℃下，優(yōu)選在80℃-90℃下，在堿如烷基胺、優(yōu)選三烷基胺如N-甲基嗎啉以及非質(zhì)子傳遞溶劑存在下進(jìn)行脫羧反應(yīng)，所說(shuō)的非質(zhì)子傳遞溶劑為烴如甲苯，或鹵代烴如氯仿，或醚如異丙醚，或酯如乙酸乙酯或優(yōu)選為乙酸丙酯。結(jié)合使用用作堿的N-甲基嗎啉和用作溶劑的乙酸丙酯獲得85∶15特別優(yōu)異的(2R，3R)(2R，3S)異構(gòu)體比率。
在脫羧基反應(yīng)所用的相同溶劑中，通過進(jìn)一步加入烷基胺，特別是加入(+)-假麻黃堿或乙醇胺形成鹽來(lái)進(jìn)行酸的提純。由此得到鹽形式的通式IV的化學(xué)純和光學(xué)純物質(zhì)。
為了與哌啶反應(yīng)，首先通過在溶劑間的分配將鹽轉(zhuǎn)化成游離酸，所說(shuō)的溶劑優(yōu)選為那些同樣也適用于后續(xù)進(jìn)行的偶合反應(yīng)的溶劑，例如酯、優(yōu)選為乙酸乙酯，無(wú)機(jī)酸如鹽酸。干燥有機(jī)相并將其用于生成酰胺。
根據(jù)已知的偶合方法，使用用羧酸活化的哌啶，由通式IV的酸進(jìn)行生成酰胺的反應(yīng)以制得通式V的化合物，例如通過酰氯、通過混合酸酐、通過活性酯或優(yōu)選通過混合的磺酸酐來(lái)進(jìn)行上述的反應(yīng)。由此，在0℃-80℃下，優(yōu)選在10℃-25℃下，在化學(xué)計(jì)量或催化量的生成活性酯的醇存在下，如N-羥基琥珀酰亞胺、N-羥基苯并三唑或優(yōu)選在N-羥基-2-吡啶酮存在下，在溶劑中使用除水劑如磺酰鹵、優(yōu)選甲基磺酰氯，或碳化二亞胺、優(yōu)選二環(huán)己基碳化二亞胺，所說(shuō)的溶劑為酮如甲基乙基酮，或醚如叔丁基甲基醚，或烴如甲苯，或鹵代烴如二氯甲烷，或酯如優(yōu)選乙酸乙酯。
在-70℃-50℃下、優(yōu)選-20℃-0℃下，在溶劑中的酯V的存在下，所說(shuō)的溶劑為醚如叔丁基甲基醚或優(yōu)選為THF，用鹵化烷基鎂、優(yōu)選氯化異丙基鎂活化O-芐基羥基胺鹽酸鹽，由此將R1為甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基、優(yōu)選為甲基的該通式V的酯直接轉(zhuǎn)化成羥肟酸芐基酯VII。
在0℃-100℃下、優(yōu)選在0℃-22℃下，在無(wú)機(jī)酸如含水磷酸或硫酸、優(yōu)選在鹽酸或氫溴酸存在下，和在有機(jī)羧酸、優(yōu)選在乙酸存在下，從R1為叔丁基的通式V化合物中將該叔丁基解離得到化合物VI。如果不在羧酸中進(jìn)行反應(yīng)，上述解離反應(yīng)也可在羧酸酯或羧酸與羧酸酯的混合物中進(jìn)行。適用的羧酸酯為乙酸甲酯、乙酸乙酯或乙酸異丙酯、優(yōu)選乙酸乙酯。在優(yōu)選的解離方法中使用乙酸/乙酸乙酯混合物中的HBr。另外，使用酸的解離反應(yīng)也可在其它適宜的有機(jī)溶劑中進(jìn)行。適用的有機(jī)溶劑為二氯甲烷或甲苯。
在0℃-100℃下、優(yōu)選在30℃-50℃下，在堿或堿土金屬氫氧化物如鋇、鈣、鈉或鉀氫氧化物存在下、優(yōu)選在氫氧化鉀存在下，在溶劑中R1為甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基、優(yōu)選為甲基的通式V化合物中的酯基發(fā)生水解，從而制備化合物VI，上述反應(yīng)中所用的溶劑例如醇如異丙醇，或水與有機(jī)溶劑例如醚如叔丁基甲基醚，或優(yōu)選為THF。通式II-V的化合物優(yōu)選以叔丁酯的形式使用。
使用相似于上述的通過使用哌啶從酸生成酰胺的方法，使用芐基羥胺鹽酸鹽和活化劑將化合物VI轉(zhuǎn)化成羥肟酸芐基酯VII。特別優(yōu)選的活化劑是碳化二亞胺如二環(huán)己基碳化二亞胺或異氰化物如叔丁基異氰化物、優(yōu)選2-嗎啉代-乙基異氰化物，在化學(xué)計(jì)量或催化量的生成活性酯的醇存在下，如在N-羥基琥珀酰亞胺、N-羥基苯并三唑或優(yōu)選N-羥基-2-吡啶酮存在下。上述異氰化物的使用和制備方法描述在EP29909B1中。
在金屬催化劑存在下，在有機(jī)溶劑中，使用氫將化合物VII進(jìn)行脫芐基反應(yīng)以制備化合物I。適用的溶劑為C1-C6醇，優(yōu)選為甲醇或乙醇。載于常用載體物質(zhì)如氧化鋁、硫酸鋇或活性碳上的鉑或鈀可以用作金屬催化劑?；钚蕴忌匣蛄蛩徜^上的鈀是優(yōu)選的催化劑。反應(yīng)的溫度和壓力并不嚴(yán)格，其可以在一較寬的范圍內(nèi)選擇。該加氫反應(yīng)優(yōu)選在室溫和1-10巴的壓力下進(jìn)行。
在0℃-80℃下，優(yōu)選在10℃-25℃下，在化學(xué)計(jì)量或催化量的生成酯的醇存在下，如在N-羥基琥珀酰亞胺、N-羥基苯并三唑或優(yōu)選N-羥基-2-吡啶酮存在下，在溶劑中使用已知的活化劑如碳化二亞胺，例如二環(huán)己基碳化二亞胺或異氰化物如叔丁基異氰化物、優(yōu)選2-嗎啉代-乙基異氰化物，通過O-三甲基甲硅烷基羥基胺進(jìn)行引入羥基胺基團(tuán)的反應(yīng)，所說(shuō)的溶劑為醚如叔丁基甲基醚，或烴如甲苯，或鹵代烴或酯，優(yōu)選為二氯甲烷或乙酸乙酯。意想不到地發(fā)現(xiàn)，在含水處理?xiàng)l件下，經(jīng)上述反應(yīng)可將TMS保護(hù)基順利地解離，并能在未經(jīng)分離該TMS保護(hù)的中間體的條件下獲得高收率和高純度的目的化合物I。
在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，化合物I是這樣制備的，即從化合物V經(jīng)化合物VI，也就是說(shuō)不經(jīng)步驟d)而經(jīng)過步驟e)其中R1為叔丁基，接著進(jìn)行化合物VI與三甲基甲硅烷基羥胺反應(yīng)。
本發(fā)明還涉及一種制備在化合物I的合成中作為離析物使用的通式II化合物的方法。根據(jù)本發(fā)明，在優(yōu)選的實(shí)施方案中，將制備化合物I和II的兩種方法結(jié)合在一起。
制備通式II化合物的方法
其中R1為甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基或叔丁基和R2為可氫解的基團(tuán)，其包括下述步驟a)在催化量(R)聯(lián)萘氧基鈦催化劑存在下，通式VIII的二羥乙酸衍生物與甲基環(huán)戊烷反應(yīng)得到通式IX的化合物
其中R2表示可氫解基團(tuán)，b)用磺酰鹵R3-SO2-X，其中R3表示三氟甲基或被硝基或鹵素取代或不取代的苯基和X表示鹵素，活化通式IX的化合物得到通式X的化合物
其中R2和R3如上述定義和c)在堿存在下使通式X的化合物與通式XI的丙二酸衍生物進(jìn)行反應(yīng)制得通式II的化合物R1O2CCH2CO2R2XI
其中R2如上述定義和R1表示甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基或叔丁基，術(shù)語(yǔ)“聯(lián)萘氧基鈦催化劑”是指這樣的一種催化劑，其中在聯(lián)萘氧基鈦主環(huán)的鈦上配位有鹵化物基團(tuán)(優(yōu)選氯化物或溴化物)的其它配位體或其中該其它配位體可以是另一聯(lián)萘氧基鈦單元。在EP353053A2和EP676404A2中分別以通式(IV)和(I)表示描述了這類催化劑。
優(yōu)選的是，通式VIII化合物與亞甲基戊烷制備羥基酯IX的glyoxylate-ene反應(yīng)是在-70℃-35℃下，優(yōu)選在10℃-25℃下，在溶劑中使用由已知的方法[Mikami等人在j.Am.Chem.Soc.112，1990，3949-3954中公開的方法]就地制備的(R)-聯(lián)萘氧基鈦二氯化物或二溴化物。所說(shuō)的溶劑為酮如甲基乙基酮，或醚如叔丁基甲基醚，或烴如甲苯，或鹵代烴，優(yōu)選二氯甲烷。優(yōu)選使用其中R2為芐基的通式VIII的乙醛酸衍生物。亞甲基環(huán)戊烷可以商購(gòu)或用已知的方法制備(J.M.Conia，J.C.Limasset，Bul.Soc.Chim.Fr.1939，(1967))。乙醛酸芐基酯也可用已知方法獲得(JEBishop，J.F.O’Connell，HRapoport，J.Org.Chem.56，5079(1991))?？捎糜诒景l(fā)明方法中的其它乙醛酸衍生物可以用Synthesis P544(1972)中描述的方法制備。
盡管使用取代基的空間位置要求在R2位置上，但是仍能獲得IX的高的對(duì)映體余量。以現(xiàn)有技術(shù)的觀點(diǎn)來(lái)看，最好使用小的取代基如甲基。另外，現(xiàn)已意外地發(fā)現(xiàn)，就本發(fā)明的反應(yīng)而言，如果在室溫下進(jìn)行反應(yīng)，則過量對(duì)映體百分率(ee)會(huì)特別高(約98％)。而在現(xiàn)有技術(shù)中，對(duì)于類似的反應(yīng)，所用的反應(yīng)溫度為0℃以下，和-30℃。
為了制備磺酸酯X，可以使用分離后的羥基酯或直接使用存在于溶液中的羥基酯。羥基酯與磺酰鹵(R3-SO2-X)之間的反應(yīng)在堿存在下，如在低級(jí)烷基胺，優(yōu)選三乙胺存在下，在前面所述的溶劑中，優(yōu)選在二氯甲烷中，在-70℃-+70℃下，優(yōu)選在-20℃--10℃下進(jìn)行。特別優(yōu)選的磺酰鹵是鄰硝基苯磺酰氯，它的酯可以經(jīng)結(jié)晶達(dá)到高的光學(xué)純度(＞99.9％)，特別是當(dāng)羥基芐基酯用于該反應(yīng)時(shí)。
磺酸酯X與丙二酸酯(R1-O2C-CH2-COOR2)XI的烷基化反應(yīng)按如下方式進(jìn)行，即首先在0℃-100℃下，優(yōu)選在10℃-25℃下，在溶劑中用堿如堿金屬或堿土金屬氫氧化物或醇鹽或金屬氫化物，優(yōu)選氫化鈉，使丙二酸酯去質(zhì)子化，所說(shuō)的溶劑為醚如1，2-二甲氧基乙烷，或亞砜如二甲基亞砜，或酯如乙酸乙酯，或甲酰胺，優(yōu)選二甲基甲酰胺，接著在0℃-100℃下，優(yōu)選在10℃-20℃下，在相同的溶劑中，使金屬丙二酸鹽與磺酸酯進(jìn)行反應(yīng)。該丙二酸酯衍生物本身可以用已知的方法通過丙二酸的逐步衍生反應(yīng)而獲得。在通式XI的丙二酸酯中，R1優(yōu)選為叔丁基。
新的中間體化合物也屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。尤其是下面的這些化合物通式II的化合物，尤其是(2R，3R)-和(2S，3R)-2-叔丁氧基羰基-3-環(huán)戊-1-烯基甲基琥珀酸二芐基酯和(2R，3R)-和(2S，3R)-2-甲氧基羰基-3-環(huán)戊-1-烯基甲基琥珀酸二芐基酯；通式III的化合物，尤其是(2R，3R)-和(2S，3R)-2-叔丁氧基羰基-3-環(huán)戊-1-烯基甲基-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基-甲基)琥珀酸二芐基酯和(2R，3R)-和(2S，3R)-2-甲氧基羰基-3-環(huán)戊-1-烯基甲基-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基-甲基)琥珀酸二芐基酯；通式IV的化合物，尤其是4-叔丁基-2(R)-(環(huán)戊基甲基)-3(R)-[(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)甲基]琥珀酸和4-甲基-2(R)-(環(huán)戊基甲基)-3(R)-[(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)甲基]琥珀酸和它們與(+)-假麻黃堿或乙醇胺生成的鹽；通式V的化合物，尤其是1-[2(R)-[1(R)-(甲氧基羰基)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-3-環(huán)戊基丙?；鵠哌啶和1-[2(R)-[1(R)-(叔丁氧基羰基)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-3-環(huán)戊基丙?；鵠哌啶；1-[2(R)-[1(R)-羧基-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-3-環(huán)戊基丙酰基]哌啶；1-[2(R)-[1(R)-(芐氧基氨基甲酰基)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-3-環(huán)戊基丙?；鵠哌啶；通式IX的化合物，尤其是(R)-3-環(huán)戊-1-烯基-2-羥基-丙酸芐基酯；和通式X的化合物，尤其是(R)-3-環(huán)戊-1-烯基-2-(2-硝基苯磺酰氧基)-丙酸芐基酯；本發(fā)明的中間體化合物可以用于制備通式I或II化合物。通式II、V和IX的化合物尤其適用。
下面將用實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但其并不用來(lái)限定本發(fā)明。
實(shí)施例實(shí)施例1在22℃下，將6.60克亞甲基環(huán)戊烷加入11毫升催化劑懸浮液并接著用由18.55克乙醛酸芐基酯和48毫升甲苯組成的熱處理溶液處理80分鐘(先將溶液回流加熱16小時(shí)，然后將卻至22℃)，所說(shuō)的催化劑懸浮液是根據(jù)K.Makami等人在Org.Synth.71，14(1993)中所述的方法制備，它由135毫克(R)-(+)-1，1-聯(lián)萘酚、153毫克二溴化二異丙氧基鈦(IV)、0.9毫升甲苯、8毫升二氯甲烷和2.8克分子篩(4A，粉狀，Aldrich)所組成。將所得的橙色懸浮液攪拌3小時(shí)，接著再用11毫升上述的催化劑懸浮液處理并在4℃下放置過夜。過濾懸浮液，用23.0克鄰硝基苯磺酰氯處理含有(R)-3-環(huán)戊-1-烯基-2-羥基-丙酸芐基酯的濾液，并將該溶液冷卻至-15℃和用23.9克三乙胺處理45分鐘。5小時(shí)后，在-15℃，用150毫升1N硫酸將上述所得的混合物酸化并用二氯甲烷萃取。二氯甲烷相用水洗滌、干燥和濃縮。殘留物從170毫升乙酸乙酯中重結(jié)晶并干燥所得的結(jié)晶，由此得到19.2克(55％)純的(R)-3-環(huán)戊-1-烯基-2-(2-硝基苯磺酰氧基)-丙酸芐基酯，熔點(diǎn)為122.5-124.5℃。IR(KBr)1736s(C＝O)，1543s和1370s(NO2)，1380s和1191s(SO3)。
實(shí)施例2用2小時(shí)將21.3克1，5，5-三甲基乙內(nèi)酰脲、5.86克仲甲醛和34毫升溴化氫在乙酸(33％)中的懸浮液加熱至80℃，接著再用7.9毫升溴化氫的乙酸溶液處理并再將其加熱2.5小時(shí)。將溶液冷卻至0℃，用100毫升二氯甲烷稀釋，在0℃下用100毫升冰冷的水處理。二氯甲烷相用水洗滌、干燥和濃縮。殘留物從叔丁基甲基醚/己烷重結(jié)晶，將所得的結(jié)晶干燥，由此得到30.9克(88％)純的3-溴甲基-1，5，5-三甲基乙內(nèi)酰脲，熔點(diǎn)為86-88℃。IR(KBr)1780s和1732s(C＝O)。
實(shí)施例3用在30毫升DMF中的18.02克叔丁基丙二酸芐基酯處理3.17克NaH(55-65％在油中的溶液，先用己烷洗滌)在30毫升DMF中的懸浮液并在22℃下將其攪拌30分鐘。分批用31.06克實(shí)施例1所得的O-nisylate處理上述所得的溶液，并在22℃下將其攪拌6小時(shí)，然后再加入6.21克O-nisylate，在22℃下，將所得的混合物攪拌22小時(shí)。在10℃下，用100毫升己烷和200毫升水稀釋上述所得的紅色溶液，在10℃下，攪拌1小時(shí)。用過濾將過量的O-nisylate除去。濾液的有機(jī)相用水洗滌、干燥和濃縮。含有35克1∶1的(2R，3R)-和(2S，3R)-2-叔丁氧基羰基-3-環(huán)戊-1-烯基甲基琥珀酸二芐基酯三酯混合物的殘留物無(wú)需進(jìn)一步提純即可用于下一步反應(yīng)。
實(shí)施例4用相似于實(shí)施例3的方法，從實(shí)施例1的磺酸酯，通過與丙二酸芐基甲基酯反應(yīng)，得到1∶1的(2R，3R)-和(2S，3R)-2-甲氧基羰基-3-環(huán)戊-1-烯基甲基琥珀酸二芐基酯三酯混合物。
實(shí)施例5用34.95克實(shí)施例3制得的三酯混合物在60毫升DMF中的溶液處理3.15克NaH(55-65％在油中的溶液，先用己烷洗滌)在30毫升DMF中的懸浮液，并在22℃下攪拌30分鐘。在0℃下，將所得的溶液逐滴加入至由20.2克實(shí)施例2制得的2-溴甲基-1，5，5-三甲基乙內(nèi)酰脲和30毫升DMF組成的溶液中，并將其攪拌4小時(shí)。在0℃下，用300毫升環(huán)己烷和300毫升水稀釋上述的懸浮液，有機(jī)相用0.1N鹽酸、0.1N氫氧化鈉溶液和水洗滌，干燥和濃縮。含有47.3克(2R，3R)-和(2S，3R)-2-叔丁氧基羰基-3-環(huán)戊-1-烯基甲基-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基-甲基)琥珀酸二芐基酯混合物的殘留物無(wú)需進(jìn)一步提純即可用于下一步反應(yīng)。
實(shí)施例6用相似于實(shí)施例5的方法，從實(shí)施例4的產(chǎn)物，通過與2-溴甲基-1，5，5-三甲基乙內(nèi)酰脲反應(yīng)，得到相應(yīng)的(2R，3R)-和(2S，3R)-2-甲氧基羰基-3-環(huán)戊-1-烯基甲基-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基-甲基)琥珀酸二芐基酯按1∶1的混合物。
實(shí)施例7在22℃-33℃/1巴的條件下，將由46.9克實(shí)施例5制得的脲基乙?；ズ驮?70毫升i-PrOH中的9.38Pd/C(5％)組成的懸浮液加氫24小時(shí)。過濾懸浮液，將濾液完全濃縮并將殘留物溶解在460毫升乙酸異丙酯中。用7.2克N-甲基嗎啉處理上述溶液，回流加熱4小時(shí)，用11.7克(+)-假麻黃堿處理，并冷卻至22℃。4小時(shí)后，在22℃下，過濾上述所得的混合物并干燥所得的結(jié)晶，得到24.5克(60％)4-叔丁基-2(R)-(環(huán)戊基甲基)-3(R)-[(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)甲基]琥珀酸的純麻黃堿鹽，熔點(diǎn)169-170℃。IR(KB)3234m，br.(NH，OH)，1771m和1720s，br.(C＝O)。
實(shí)施例8用相似于實(shí)施例7的方法，由實(shí)施例6中制得的甲基衍生物進(jìn)行反應(yīng)，制得產(chǎn)物4-甲基-2(R)-(環(huán)戊基甲基)-[3(R)-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)甲基]琥珀酸的麻黃堿鹽，熔點(diǎn)141-143℃，收率為44-50％。IR(KBr)3433m，br.(NH，OH)，1770m和1735s和1714s(C＝O)。
實(shí)施例9將8.64克實(shí)施例7制得的麻黃堿鹽在50毫升乙酸乙酯中的溶液與50毫升2N鹽酸經(jīng)搖動(dòng)而使其相混合，有機(jī)相用水洗滌，水相用25毫升乙酸乙酯萃取。干燥收集的乙酸乙酯相，并接著在22℃下，依次用0.32克N-羥基-2-吡啶酮、1.22克哌啶和由3.24克二環(huán)己基碳化二亞胺和17.5毫升乙酸乙酯組成的溶液進(jìn)行洗滌，然后攪拌16小時(shí)。在0℃下，將上述懸浮液攪拌1小時(shí)，過濾，濾液用碳酸氫鈉溶液和水洗滌，干燥和濃縮。得到的殘留物含有7.8克1-[2(R)-[1(R)-(叔丁氧基羰基)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-3-環(huán)戊基丙?；鵠哌啶，無(wú)需進(jìn)行進(jìn)一步的提純即可用于下一步反應(yīng)。
實(shí)施例10用相似于實(shí)施例9的方法，用實(shí)施例8制得的麻黃堿鹽進(jìn)行反應(yīng)，制得1-[2(R)-[1(R)-(甲氧基羰基)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-3-環(huán)戊基丙酰基]哌啶，無(wú)需對(duì)其進(jìn)行進(jìn)一步的提純即可用下一步反應(yīng)。
實(shí)施例11將0.84毫升37％的鹽酸加入475毫克實(shí)施例9制得的叔丁基酯在1.3毫升乙酸中的溶液中，并在22℃下，將該混合物攪拌1小時(shí)。所得的溶液用3毫升水稀釋，用二氯甲烷萃取。萃取液用水洗滌，干燥和濃縮。得到的殘留物含有393毫克純1-[2(R)-[1(R)-羧基-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-3-環(huán)戊基丙?；鵠哌啶。IR(KBr)1769m和1714s(C＝O)。
另一種制備方法是，在0℃下，將12.2毫升33％的氫溴酸在乙酸中的溶液加入8.30克實(shí)施例9制得的叔丁基酯在50毫升乙酸乙酯中的溶液中，并在0℃下，將所得的混合物攪拌3.5小時(shí)。有機(jī)相用水洗滌至中性，干燥和濃縮。得到的殘留物含有7.3克純的1-[2(R)-[1(R)-羧基-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-3-環(huán)戊基丙?；鵠哌啶。
實(shí)施例12用0.69克KOH在6.1毫升中的溶液處理1.78克由實(shí)施例10中制得的甲基酯在3毫升THF中的溶液并在0℃下攪拌5小時(shí)，在40℃下攪拌10小時(shí)。用稀鹽酸將上述所得的混合物調(diào)節(jié)至PH2，并用8毫升THF和6毫升飽和氯化鈉溶液進(jìn)行處理。THF相用半濃縮的氯化鈉溶液洗滌，干燥和濃縮。得到的殘留物含有1.68克約95％純度的1-[2(R)-[1(R)-羧基-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-3-環(huán)戊基丙?；鵠哌啶VI。IR(KBr)1769m和1714s(C＝O)。
實(shí)施例13
在0℃下，依次將0.74克N-乙基嗎啉、0.60克羥基苯并三唑水合物和0.75克N-乙基-N’-(3-甲基氨基丙基)-碳化二亞胺加入至1.38克1-[2(R)-[1(R)-羧基-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-3-環(huán)戊基丙?；鵠哌啶VI在13毫升二氯甲烷中的溶液中，并在0℃下，將所得的混合物攪拌20分鐘。反應(yīng)混合物用0.45克N-乙基嗎啉和0.63克O-芐基羥基胺鹽酸鹽進(jìn)行處理，并在0℃下攪拌30分鐘和在22℃下攪拌17小時(shí)。上述所得的溶液用13毫升二氯甲烷稀釋、用碳酸氫鈉溶液和稀鹽酸洗滌、干燥和濃縮。殘留物從乙酸乙酯/己烷中結(jié)晶并干燥生成的結(jié)晶，得到1.26克(73％)純的1-[2(R)-[1(R)-(芐氧基氨基甲酰)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-3-環(huán)戊基丙?；鵠哌啶VII，熔點(diǎn)為138-140℃。
另一種制備方法是，在22℃下，將3.86克2-嗎啉-乙基異氰化物加入10.54克由實(shí)施例11制得的酸和3.06克N-羥基-2-吡啶酮在110毫升二氯甲烷在的懸浮溶液中，并將混合物攪拌2小時(shí)。上述所得的溶液用3.39克O-芐基羥基胺進(jìn)行處理并攪拌5小時(shí)。反應(yīng)混合物用稀鹽酸、NaHCO3溶液和水洗滌、干燥和濃縮。從二氯甲烷中重結(jié)晶之后得到的殘留物是11.19克(85％)純的羥肟酸芐基酯VII，熔點(diǎn)為140-142℃。
實(shí)施例14在-20℃下，用3.5毫升2Mi-PrMgCl在THF中的溶液處理1.10克由實(shí)施例10制得的甲基酯和568毫克的O-芐基羥基胺鹽酸鹽在7毫升THF中的溶液，1小時(shí)后，在-20℃再用1.7毫升Grignard試劑處理。再過2.5小時(shí)后，在-20℃下，用氯化銨溶液處理所得的混合物用二氯甲烷萃取。將萃取液干燥和濃縮。殘留物從叔丁基甲基醚/己烷中結(jié)晶，干燥生成的結(jié)晶，得到1-[2(R)-[1(R)-(芐氧基氨基甲酰)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-3-環(huán)戊基丙酰基]哌啶VII，熔點(diǎn)為135-137℃。
實(shí)施例15為進(jìn)行脫芐基化反應(yīng)，在22℃/1巴條件下，將5.5克1-[2(R)-[1(R)-(芐氧基氨基甲酰)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-3-環(huán)戊基丙?；鵠哌啶VII在40毫升乙醇的懸浮液和1.7克Pd/C(5％)中進(jìn)行加氫反應(yīng)4小時(shí)。過濾懸浮液，將濾液完全濃縮，殘留物從水中結(jié)晶，得到3.9克(85％)純的1-[3-環(huán)戊基-[2(R)-[1(R)-(羥基氨基甲酰基)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]丙?；鵠哌啶I。MS(EI)436(40％)。
實(shí)施例16在22℃下，將0.78克2-嗎啉-乙基異氰化物加入2.11克由實(shí)施例11制得的1-[2(R)-[1(R)-羧基-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-3-環(huán)戊基丙?；鵠哌啶和0.61克N-羥基-2-吡啶酮在21毫升二氯甲烷中的懸浮液中，并將混合物攪拌3小時(shí)。所得的溶液用0.58克O-三甲基甲硅烷基-羥胺處理并攪拌2小時(shí)。反應(yīng)混合物用飽和的NaHCO3溶液和水洗滌，蒸發(fā)。將殘留物溶液解在20毫升叔丁基甲基醚和0.23毫升水中，在22℃下，攪拌1.5小時(shí)，懸浮液用10毫升己烷稀釋，過濾并將殘留物在22℃/11毫巴的條件下干燥，得到1.82克(83％)純的1-[3-環(huán)戊基-[2(R)-[1(R)-(羥基氨基甲酰基)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]丙?；鵠哌啶I。MS(EI)436(40％)。
權(quán)利要求
1.一種通過下列步驟制備通式I化合物的方法
a)在堿存在下，經(jīng)通式II化合物與3-溴甲基-1，5，5-三甲基乙內(nèi)酰脲反應(yīng)制得通式III的化合物
其中R2表示可氫解基團(tuán)，R1表示甲基、乙基、丙基、戊基、己基或叔丁基，
其中R1和R2如上述定義，b)在金屬催化劑存在下，使化合物III發(fā)生氫解反應(yīng)，接著在堿存在下進(jìn)行脫羧反應(yīng)和通過進(jìn)一步加入適于成鹽的堿而使所得的產(chǎn)物純化，制得以鹽形式得到的通式IV化合物，
其中R1如上述定義，c)通式IV的化合物與用羧酸活化的哌啶反應(yīng)得到通式V的化合物
其中R1如上述定義，d)其中R1為甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基的通式V化合物與用鹵化烷基鎂活化的芐基羥胺氫氯化物進(jìn)行反應(yīng)，制得化合物VII
和進(jìn)行芐基的氫解反應(yīng)以制得化合物I，或者e)用無(wú)機(jī)酸和羧酸和/或羧酸酯的混合物使其中R1為叔丁基的通式V化合物中的叔丁基發(fā)生解離反應(yīng)，或者用堿或堿土金屬氫氧化合物使其中R1為甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基的通式V化合物的酯基發(fā)生解離反應(yīng)，制得化合物VI
和接著進(jìn)行下述兩種可能的反應(yīng)即-化合物VI與加有活化劑的芐基羥胺氫氯化物進(jìn)行反應(yīng)制得化合物VII和使化合物VII中的芐基發(fā)生氫解反應(yīng)制得化合物I，或者-化合物VI與三甲基甲硅烷基-羥胺或四氫吡喃基-羥胺反應(yīng)和用已知的方法使三甲基甲硅烷基或四氫吡喃基發(fā)生解離得到化合物I。
2.制備通式II化合物的方法
其中R1為甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基或叔丁基和R2為可氫解的基團(tuán)，其包括下述步驟a)在催化量(R)聯(lián)萘氧基鈦存在下，通式VIII的二羥乙酸衍生物與甲基環(huán)戊烷反應(yīng)制備通式IX的化合物
其中R2表示可氫解基團(tuán)，b)用磺酰鹵R3-SO2-X，其中R3表示三氟甲基或被硝基或鹵素取代或不取代的苯基和X表示鹵素，活化通式IX的化合物制得通式X的化合物
其中R2和R3如上述定義和c)在堿存在下使通式X的化合物與通式XI的丙二酸衍生物進(jìn)行反應(yīng)制得通式II的化合物R1O2CCH2CO2R2XI其中R2如上述定義和R1表示甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基或叔丁基，
3.按照權(quán)利要求1或2的方法，其中R2為芐基
4.按照權(quán)利要求2或3的方法，其中磺酰鹵是鄰硝基磺酰氯。
5.通式IX的化合物，尤其是(R)-3-環(huán)戊-1-烯基-2-羥基-丙酸芐基酯。
6.通式X的化合物，尤其是(R)-3-環(huán)戊-1-烯基-2-(2-硝基-苯基磺酰氧基)丙酸芐基酯。
7.通式II的化合物，尤其是(2R，3R)和(2S，3R)-2-叔丁氧基羰基-3-環(huán)戊-1-烯基甲基琥珀酸二芐基酯和(2R，3R)和(2S，3R)-2-甲氧基羰基-3-環(huán)戊-1-烯基甲基琥珀酸二芐基酯。
8.通式III的化合物，尤其是(2R，3R)和(2S，3R)-2-叔丁氧基羰基-3-環(huán)戊-1-烯基甲基-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基-甲基)琥珀酸二芐基酯和(2R，3R)和(2S，3R)-2-甲氧基羰基-3-環(huán)戊-1-烯基甲基-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基-甲基)琥珀酸二芐基酯。
9.通式IV的化合物，尤其是4-叔丁基-2(R)-(環(huán)戊基甲基)-3(R)-[(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)甲基]琥珀酸和4-甲基-2(R)-(環(huán)戊基甲基)-3(R)-[(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)甲基]琥珀酸和它們與(+)-假麻黃堿或乙醇胺生成的鹽。
10.通式V的化合物，尤其是1-[2(R)-[1(R)-(甲氧基羰基)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-3-環(huán)戊基丙?；鵠哌啶和1-[2(R)-[1(R)-(叔丁氧基羰基)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-3-環(huán)戊基丙?；鵠哌啶。
11. 1-[2(R)-[1(R)-羧基-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-3-環(huán)戊基丙酰基]哌啶。
12. 1-[2(R)-[1(R)-(芐氧基氨基甲?；?-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-3-環(huán)戊基丙?；鵠哌啶。
13.通式IX的化合物，尤其是(R)-3-環(huán)戊-1-烯基-2-羥基-丙酸芐基酯。
14.通式X的化合物，尤其是(R)-3-環(huán)戊-1-烯基-2-(2-硝基苯磺酰氧基)-丙酸芐基酯。
15.權(quán)利要求5-14中任何一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物在制備通式I化合物方法中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備通式Ⅰ化合物的新方法以及適用于制備該化合物的新中間產(chǎn)物。
文檔編號(hào)C07C69/608GK1177595SQ9711409
公開日1998年4月1日 申請(qǐng)日期1997年7月3日 優(yōu)先權(quán)日1996年7月4日
發(fā)明者保羅·A·布朗, 漢斯·希爾珀特 申請(qǐng)人:霍夫曼-拉羅奇有限公司