專利名稱：N－[(喹啉－2－基)苯基]磺酰胺晶體及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及N-[(喹啉-2-基)苯基]磺酰胺或其鹽晶體及其制備方法，該晶體作為治療高血壓的藥物是具有巨大潛力的血管緊張素II拮抗劑。
活的生物的血壓是通過交感神經(jīng)系統(tǒng)，加壓系統(tǒng)和降壓系統(tǒng)之間的平衡等來調(diào)節(jié)的。腎素血管緊張素系統(tǒng)參與在加壓系統(tǒng)中，腎素作用于血管緊張肽原而形成血管緊張素I，血管緊張素I再被血管緊張素I轉(zhuǎn)化酶轉(zhuǎn)化成血管緊張素II。血管緊張素II是有力的血管收縮劑，它作用于腎上腺皮質(zhì)以促進醛甾酮分泌，從而引起血壓升高。血管緊張素II是通過細胞膜上的血管緊張素II受體產(chǎn)生作用的。因此，血管緊張素II拮抗劑是以與血管緊張素I轉(zhuǎn)化酶抑制劑相似的方式來有效治療由血管緊張素II間接引起的高血壓的藥。
可口服給藥的非肽血管緊張素II拮抗劑已有報道(JP-A-56-71074，JW-A-3-501020，WO93/19060，這里所用的術(shù)語“JP-A”和“JW-A”分別表示“未審公開的日本專利申請”和“基于PCT申請的未審公開的日本專利申請”。)。
本發(fā)明的發(fā)明者進行了擴展的研究，發(fā)現(xiàn)了具有血管緊張素II拮抗作用和當口服時有效的非肽化合物。因此，他們成功地發(fā)現(xiàn)了喹啉衍生物是有效的(JP-A-6-16659，JP-A-6-80664)，其中，由于N-[(喹啉-2-基)苯基]磺酰胺和其鹽在體內(nèi)具有好的吸收特性使它最有希望用作治療高血壓藥物。
N-[(喹啉-2-基)苯基]磺酰胺及其鹽的制備已由本發(fā)明的發(fā)明者實施，該方法是在堿存在的氯化溶劑中，使(喹啉-2-基)苯胺與三氟甲磺酸酐反應(yīng)，和反應(yīng)完成后，用乙酸乙酯/氯仿作為洗脫劑的硅膠柱色譜純化該反應(yīng)產(chǎn)物。接著，不進行結(jié)晶，通過蒸發(fā)達到干燥得到目標產(chǎn)物。
盡管這樣得到的固體形式的目標產(chǎn)物本來是非晶形的，但是，X射線衍射圖案顯示它有一定角度的結(jié)晶度。此外，這樣得到的固體產(chǎn)物中存有大量氯仿。另一方面，當含有目標化合物的溶液是被噴霧干燥時，所得產(chǎn)物并不完全是非晶形的固體而顯示出一些結(jié)晶性。改變例如溫度和濕度等條件測定通過噴霧干燥得到的固體產(chǎn)物的穩(wěn)定性，發(fā)現(xiàn)該產(chǎn)物在某些條件下經(jīng)受了結(jié)晶，顯然，該非晶形產(chǎn)物與非晶體一樣穩(wěn)定性差。
本發(fā)明涉及如下所述涉及用作治療高血壓藥物的N-[(喹啉-2-基)苯基]磺酰胺及其鹽的晶體和該晶體的制備方法。本發(fā)明的晶體作為晶體具有高純度和極高穩(wěn)定性。本發(fā)明的方法使有效和容易地制備該晶體成為可能。該高純度晶體包括適于藥用的晶體。這些晶體是穩(wěn)定晶體，其中結(jié)晶以通常操作進行。
于是，本發(fā)明提供了以下式(1)表示的N-[(喹啉-2-基)苯基]磺酰胺晶體或其鹽的晶體
其中R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10分別獨立地代表氫原子、鹵素原子、低級烷基、低級環(huán)烷基、芳基、芳烷基、烷氧基或-CmF2m+1；R2代表氫原子、鹵素原子、低級烷基、低級環(huán)烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、-CnF2n+1或-CH2Q，其中Q代表鹵素原子或通過Q的氮原子鍵合到-CH2Q的碳原子上的一價有機基團；Y代表-CxF2x+1或芳基；和m、n和x分別獨立地代表以1至6的整數(shù)。
此外，本發(fā)明提供了制備N-[(喹啉-2-基)苯基]磺酰胺晶體或其鹽的晶體的方法，該方法包括從含醇溶劑的溶液中結(jié)晶以式(1)表示的N-[(喹啉-2-基)苯基]磺酰胺晶體或其鹽的晶體。
簡要


圖1表示實施例1所制得晶體的X射線衍射譜。
圖2表示實施例3所制得晶體的X射線衍射譜。
圖3表示實施例4所制得晶體的X射線衍射譜。
圖4表示參考實施例4所制得產(chǎn)物的X射線衍射譜。
式(1)表示的N-[(喹啉-2-基)苯基]磺酰胺基本上是公知的化合物，并如前所述在涉及本發(fā)明者的發(fā)明JP-A-6-16659和JP-A-6-80664中描述過。首先，描述由式(1)表示的化合物。
這里所用的術(shù)語“低級”有機基團表示有1至6個碳原子的基團。
低級烷基的實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基和己基。
鏈烯基優(yōu)選為低級鏈烯基，并更優(yōu)選有2至4個碳原子的鏈烯基；其實例包括乙烯基、烯丙基、1-丙烯基和1-丁烯基。
術(shù)語“低級環(huán)烷基”表示在環(huán)上有3至6個碳原子的環(huán)烷基；其實例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
術(shù)語“鹵素原子”表示氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
鹵代低級烷基的實例包括氯甲基、2-氯乙基、1，2-二氯乙基和3-三氟丙基。
術(shù)語“芳基”表示一價芳香烴基；優(yōu)選苯基和其衍生物，其實例包括苯基、甲苯基和對-鹵代苯基。
術(shù)語“芳烷基”表示芳基取代的烷基；該烷基優(yōu)選有不多于4個碳原子，其實例包括芐基、二苯甲基、三苯甲游基和苯乙基。
烷氧基優(yōu)選為低級烷氧基，更優(yōu)選有不多于4個碳原子的烷氧基，其實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基。
烷氧基低級烷基優(yōu)選為有低級烷氧基的低級烷基，其實例包括甲氧乙基、3-甲氧丙基和2-乙氧乙基。
烷硫基優(yōu)選為低級烷硫基，其實例包括甲硫基、乙硫基和丁硫基。
R1、R2、R3、R4、和R5分別優(yōu)選為氫原子、低級烷基或芳基，更優(yōu)選為氫原子或有不多于4個碳原子的低級烷基；此外，R2優(yōu)選為-CH2Q；同時，R6、R7、R8、和R9分別優(yōu)選為氫原子、鹵素原子或低級烷基；鹵素原子的優(yōu)選實例包括氯原子和氟原子。
R2更優(yōu)選為氫原子、甲基或-CH2Q，且最優(yōu)選為-CH2Q。作為具有藥學(xué)上優(yōu)選的生理活性的化合物，R2特別優(yōu)選為有咪唑環(huán)、咪唑并吡啶環(huán)和在如上提到的專利申請中所述的類似基團；在這種情況下，優(yōu)選除R2外的R1至R5皆為氫原子。
R6、R7、R8和R9分別優(yōu)選為氫原子，或在其它基團為氫原子時，其中至少有一個為鹵素原子(特別是氯原子)。
Q代表通過Q的氮原子鍵合到-CH2Q的碳原子上的一價有機基團，該一價有<p>因此，本發(fā)明涉及下式腈的制備方法

式中，X是CH或N，R1和R2各自獨立地代表氫、氯、溴、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、CN、苯基、苯氧基、二甲氨基、哌啶基、嗎啉基或吡咯烷基，或者R1和R2一起形成稠合的苯環(huán)；方法是使醛

(式中X，R1和R2具有上述意義)與羥基氨基磷酸酯反應(yīng)并隨后水解，該方法包括在下式的叔胺堿

(式中，R3和R4各自獨立地是氫、甲基或乙基，R5是支鏈的C3-C5烷基或苯基，R6和R7是甲基或乙基)存在下、在100-160℃、優(yōu)選在<p>R23代表氫原子、低級烷基或烷氧基。
i和j分別獨立地代表從1至6的整數(shù)。
p和q分別獨立地代表從1至4的整數(shù)。
r和s分別獨立地代表從0至4的整數(shù)。
t代表從0至4的整數(shù)。
優(yōu)選R11和R14分別為低級烷基；R12為氯原子；R13為-(CH2)pR20(其中R20代表羥基，和p為1)，或-(CH2)rCOR21(其中R21代表氫原子或低級烷氧基，和r為0或1)；和R15和R16相同或不同且分別為氫原子、低級烷基、-(CH2)qR24(其中R24代表烴基，和q為1)或-(CH2)sCOR25(其中R25代表氫原子或低級烷氧基，和s為0或1)。
在式(1)所示化合物中，Y代表-CxF2x+1或芳基；Y優(yōu)選為-CxF2x+1(其中x從1至4)或苯基，或更優(yōu)選三氟甲基。在-CmF2m+1和-CnF2n+1中，m和n分別優(yōu)選從1至4，并更優(yōu)選1。
N-[(喹啉-2-基)苯基]磺酰胺的鹽包括這些化合物與無機或有機酸的酸加成鹽。所用的這些酸可以是藥用酸。鹽的實例包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽、對-甲苯磺酸鹽、草酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽、戊二酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽和各種氨基酸的鹽。
在本發(fā)明中，通?？赏ㄟ^在堿存在的溶劑中，使由下式(4)表示的(喹啉-2-基)苯胺與由Y-SO3H表示的磺酸或其活性衍生物反應(yīng)，制得N-[(喹啉-2-基)苯基]磺酰胺，但是本發(fā)明并不局限于該方法

磺酸的活性衍生物包括酸酐、酸鹵化物等；特別優(yōu)選使用酸酐，例如三氟甲磺酸酐。所用的反應(yīng)溶劑可為反應(yīng)物和產(chǎn)物都可溶于其中的那些；特別適于使用氯化溶劑，例如二氯甲烷、氯仿和1，2-二氯乙烷。優(yōu)選用的堿是有機堿，例如三乙胺和吡啶。
本發(fā)明中，最優(yōu)選的N-[(喹啉-2-基)苯基]磺酰胺的實例是N-{2-{6-[(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-基}苯基}三氟甲磺酰胺。
如上所述，在堿存在的溶劑中，使2-{6-[(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-基}苯胺與三氟甲磺酸酐反應(yīng)，可以制得N-{2-{6-[(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-3-基]喹啉-2-基}苯基}三氟甲磺酰胺。所用三氟甲磺酸酐的量相對于苯胺為0.5至10當量，優(yōu)選1至2當量。如上所述，優(yōu)選用氯化溶劑作為溶劑，用有機堿作為堿。優(yōu)選所用堿的量相對于三氟甲磺酸酐為1至5當量。典型的反應(yīng)溫度范圍是從-78℃至30℃，優(yōu)選-20至20℃。典型的反應(yīng)時間范圍是從0.1至10小時，優(yōu)選0.5至5小時。
按照本發(fā)明的制備晶體的方法的特征在于從含醇的可溶性溶劑溶中結(jié)晶N-[(喹啉-2-基)苯基]磺酰胺或其鹽的粗產(chǎn)物而制得N-[(喹啉-2-基)苯基]磺酰胺或其鹽的晶體。術(shù)語“粗產(chǎn)物”表示未充分純化的目標產(chǎn)物；其實例包括上述反應(yīng)所形成的含有反應(yīng)產(chǎn)物的溶液，通過濃縮該溶液而得到的物質(zhì)，通過將溶液蒸發(fā)至干燥而得到的物質(zhì)和通過部分純化(例如洗)溶液或固體形式的反應(yīng)產(chǎn)物而得到的物質(zhì)。這里所用的術(shù)語“結(jié)晶”可包含將曾經(jīng)純化得到的晶體重結(jié)晶等。
N-[(喹啉-2-基)苯基]磺酰胺或其鹽是微溶性化合物，因此當單獨使用溶劑時，在常用溶劑中的氯化溶劑足以使其溶解；足以溶解這些化合物的其它溶劑是醇類與烴類或酯類溶劑的混合物；此外，這些化合物還溶于含有氯化氫的醇類及類似物；因而，這些溶劑體系可用于結(jié)晶。但是，考慮到藥物的接受能力，優(yōu)選所用的最終溶劑不含任何氯化溶劑。
與醇一起形成溶劑體系所使用的溶劑的實例包括氯化溶劑、烴類溶劑、酯類溶劑和酮類溶劑，盡管本發(fā)明并不局限于這些。特別優(yōu)選氯化溶劑(例如二氯甲烷、氯仿和1，2二氯乙烷)，烴類溶劑(例如甲苯)或酯類溶劑(例如乙酸乙酯)。該溶劑可作為反應(yīng)溶劑之一使用。
作為醇，優(yōu)選使用有1至4個碳原子的鏈烷醇，例如甲醇、乙醇、2-丙醇和1-丁醇；最優(yōu)選的是乙醇。在含有醇的可溶溶劑中，典型的醇與其它溶劑的體積比的范圍是從0.1至20，優(yōu)選從0.2至2，盡管本發(fā)明并不局限于此。
也可以使例如氯化氫的鹵化氫或上述的其它酸與醇一起使用，并將所得到的含酸的醇用作制備晶體的可溶性溶劑。這些含酸的醇的使用可以形成N-[(喹啉-2-基)苯基]磺酰胺的鹽類；例如，當將N-[(喹啉-2-基)苯基]磺酰胺溶于含氯化氫的醇時，可得到N-[(喹啉-2-基)苯基]磺酰胺鹽酸鹽的晶體。
結(jié)晶可以通過本領(lǐng)域已知的方法進行。
繼而，可將這樣形成的晶體從溶劑中分離出來，并通過干燥除去剩余溶劑，于是，可得到目標產(chǎn)物的粉末狀晶體。優(yōu)選在減壓下于60℃或高于60℃進行干燥。以本發(fā)明方法制得的晶體較之以慣用方法制得的晶體純度高且極穩(wěn)定。
在某些情況下為得到純度更高的晶體可進行重結(jié)晶。作為重結(jié)晶所用的溶劑，優(yōu)選使用除了氯化的溶劑以外的那些在藥學(xué)上更能接受的溶劑。除醇外，優(yōu)選用酯溶劑(例如乙酸乙酯)或烴溶劑(例如甲苯)。晶體溶于含該溶劑與醇類的混合溶劑中；要不然，可用氯化氫/醇作為溶劑進行重結(jié)晶。重結(jié)晶最優(yōu)選的溶劑是乙酸乙酯/乙醇的混合物。
以下將描述晶體制備方法的優(yōu)選實例。
在堿存在的氯化的溶劑中，使2-{6-[(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-基}苯胺與三氟甲磺酸酐反應(yīng)，得到N-{2-{6-[(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-基}苯基}三氟甲磺酰胺；接著，將含產(chǎn)物的氯化的溶劑的溶液經(jīng)過后處理以除去不溶物、副產(chǎn)物、雜質(zhì)等，于是得到含有產(chǎn)物的氯化溶劑的溶液；繼而，向該溶液中加入醇后可任選濃縮；然后，目標產(chǎn)物的晶體從氧化溶劑/醇的混合物中沉淀出來；從氯化溶劑/醇的混合物中分離出該晶體，得到本發(fā)明的晶體。
作為后處理，可以是所提到的，例如，通過過濾等分離不溶物和通過用含水介質(zhì)(例如水)洗滌而除去水溶性的副產(chǎn)物和雜質(zhì)。優(yōu)選首先通過加入稀酸(如稀乙酸等)分離水層，再通過用水或堿的水溶液(如飽和碳酸氫鈉溶液等)來洗滌來后處理有機層。
按照本發(fā)明所制得的N-[(喹啉-2-基)苯基]磺酰胺和其鹽的晶體是整個化合物大體上以結(jié)晶狀態(tài)存在的晶體。“整個化合物大體上以結(jié)晶狀態(tài)存在”意味著通過常規(guī)操作不可能將結(jié)晶進行得這么好且該晶體作為藥用化合物的物理穩(wěn)定性是令人滿意的。
以上意義現(xiàn)將通過N-{2-{6-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-基}苯基}三氟甲磺酰胺或其鹽來證明。
圖1表示從乙酸乙酯/乙醇體系制得的晶體的X射線衍射譜，表1表示該晶體的X射線衍射特性(衍射圖案)。
圖2表示從甲苯/乙醇體系制得的晶體的X射線衍射譜，這些譜顯示這些晶體在晶形上彼此本質(zhì)上是相同的。
圖3表示從氯化氫/乙醇體系制得的鹽酸鹽的晶體的X射線衍射譜，這些晶體與從乙酸乙酯/乙醇體系或甲苯/乙醇體系制得的晶體在X射線衍射譜上是不同的，它顯示出在晶形上的不同。圖1到3的這些晶體在苛刻的條件(高溫、高濕等)下，在晶形上來表現(xiàn)出任何變化，因而是高穩(wěn)定性的。
作為對比，圖4表示通過噴霧干燥制得的固體的X射線衍射譜，盡管通過噴霧干燥制得的固體本來是以非晶形形式存在的，但是圖4顯示出該產(chǎn)物并不完全是非晶形的，而是有一些結(jié)晶性。該產(chǎn)物在某些貯藏條件下會進一步結(jié)晶，即該非晶形產(chǎn)物具有低穩(wěn)定性。
用下述儀器進行X射線分析。
儀器Rigaku Denki制造的Rotor Flex Ru-200測量條件。
管球 Cu管電壓 50kV管電流 200mA取樣寬度(sampling width)0.010°掃描速率 0.500°/min掃描軸 2θ/θ發(fā)散縫(diver gent Sl i t) 1°散射縫(scatte ring Slit)1°接收縫 0.30mm
表1編號 2θ(°) 點陣間距()相對強度1 6.66 13.2609 382 9.35 9.4509 243 9.93 8.9001 734 11.497.6950 675 12.946.8358 226 13.356.6268 317 13.716.4536 1008 14.895.9447 409 16.035.5244 41016.325.4269 41117.395.0931 61217.794.9816 61318.124.8917 111418.854.7038 651519.064.6525 271619.964.4447 531720.474.3351 301821.324.1641 41922.283.9868 282022.553.9397 262123.123.8438 862223.833.7309 702324.503.6304 152424.993.5603 362525.263.5228 442626.083.4139 72726.573.3520 432826.913.3105 6
2927.663.2224333027.993.185183128.453.1347163229.243.0517163329.533.0224243430.122.9646243531.032.879783632.322.7676183733.112.703493833.612.664363934.432.602754034.802.57586按照本發(fā)明的N-[(喹啉-2-基)苯基]磺酰胺及其鹽的晶體具有高穩(wěn)定性，并且，按照本發(fā)明的方法，可以十分有效和簡單地制備出高純度的N-[(喹啉-2-基)苯基]磺酰胺及其鹽的晶體。
現(xiàn)在，將參照實施例詳盡地說明本發(fā)明，但是，不能理解成本發(fā)明被解釋為僅限于此。
參考實施例1制備N{2-{6-[(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-3-基)-甲基]喹啉-2-基}苯基}三氟甲磺酰胺粗產(chǎn)物在氯仿中的溶液攪拌混合2-{6-[(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-基}苯胺(8.73g，21.4mmol)，三乙胺(6.0ml，42.8mmol)和氯仿(87ml)。在冰浴冷卻下，經(jīng)過50分鐘逐滴向所得到的混合物中加入三氟甲磺酸酐(3.6ml，21.4mmol)在氯仿(36ml)中的溶液。攪拌10分鐘后，在冰冷卻下逐滴向該混合物中加入2M乙酸(123ml)。分離生成的混合物，將有機層連續(xù)用去離子水(123ml)洗兩次，用2％碳酸氫鈉水溶液(123ml)洗一次并再用去離子水(123ml)洗一次，得到N-{2-{6-[(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-基}苯基}三氟甲磺酰胺粗產(chǎn)物在氯仿中的溶液。
參考實施例2制備N-{2-{6-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-基}苯基}三氟甲磺酰胺粗產(chǎn)物在二氯甲烷中的溶液攪拌混合2-{6-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-基}苯胺(2.92g，7.17mmol)，三乙胺(2.0ml，14.3mmol)和二氯甲烷(15ml)。在冰浴冷卻下，經(jīng)過15分鐘逐滴向所得的混合物中加入三氟甲磺酸酐(1.2ml，7.17mmol)在二氯甲烷(12ml)中的溶液。室溫下靜置1小時后，將混合物再次用冰冷卻并逐滴加入二氯甲烷(15ml)和三氟甲磺酸酐(0.6m ，3.59mmol)在二氯甲烷(6ml)中的溶液。然后，在室溫下攪拌該混合物30分鐘和用冰冷卻后，加入2M乙酸(30ml)。分離生成的混合物，將有機層用去離子水(30ml)洗兩次得到N-{2-{6-[(2-乙基-5，7-二甲基-3H-味唑[4，5-b]吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-基}苯基}三氟甲磺酰胺粗產(chǎn)物在二氯甲烷中的溶液。
實施例1制備N{2-{6-[(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-3-基)甲基]喹咪-2-基}苯基}三氟甲磺酰胺晶體將乙醇(60ml)加入?yún)⒖紝嵤├?所制N{2-{6-[(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-基}苯基}三氟甲磺酰胺粗產(chǎn)物在氯仿中的溶液，并將混合物加熱到浴溫為90至115℃。蒸除176ml溶劑后，于0℃靜置剩余物過夜并通過過濾收集這樣沉淀出的晶體；用乙醇(10ml)洗三次后，減壓干燥該晶體。拿出所得晶體(共計8.48g)中的8.36g部分并加入乙酸乙酯(425ml)和乙醇(175ml)。蒸除325ml溶劑后，在室溫靜置剩余物，通過過濾收集這樣制得的晶體后，用乙醇(10ml)洗兩次并減壓干燥得到6.36g晶體。再進行一次重結(jié)晶得到5.52g N-{2-{6-[(2-乙基-5，7-二甲基-3-咪唑[4，5-b]吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-基}苯基}三氟甲磺酰胺黃色晶體。圖1表示這些晶體的X射線衍射譜熔點252.0℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)8.22(d，J＝9.2Hz，1H)；7.99-8.05(m，3H)；7.84(d，J＝8.0Hz，1H)；7.69(dd，J＝8.6，1.4Hz，1H)；7.48(t，J＝7.2Hz，1H)；7.43(s，1H)；7.29(t，J＝8.0Hz，1H)；6.94(s，1H)；5.67(s，2H)；2.82(q，J＝7.6
Hz，2H)；2.67(s，3H)；2.60(s，3H)；1.34(t，J＝7.6Hz，3H).19F-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)-77.183通過氣相色譜[柱PEG 6000 20％ Gasprot 60/80，玻璃柱由GL Science制造，3mm(內(nèi)徑)×3m，載體氣氦氣，柱溫80-160℃(升溫)，監(jiān)測FID]測定剩余溶劑，于是，發(fā)現(xiàn)剩余氯仿、乙酸乙酯和乙醇的含量分別不高于0.01％、0.07％和0.04％(按重量計)。
實施例2制備N-{2-{6-[(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-基}苯基}三氟甲磺酰胺晶體將乙醇(15ml)加入?yún)⒖紝嵤├?所制N-{2-{6-[(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-基}苯基}三氟甲磺酰胺粗產(chǎn)物在二氯甲烷中的溶液并在蒸發(fā)器中濃縮該混合物以蒸除40ml溶劑。過濾收集這樣沉淀出的固體物料并用乙醇(5ml)洗三次，接著，減壓干燥得到2.05g N-{2-{6-[(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-基}苯基}三氟甲磺酰胺。從該產(chǎn)物中取出0.500g部分并加入乙醇(7.5ml)和乙酸乙酯(20ml)。通過加熱蒸除21.5ml溶劑后，將剩余物于0℃靜置。過濾收集這樣沉淀出的晶體，用乙醇(2.5ml)洗兩次后減壓干燥得到0.415g N-{2-{6-[(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-基}苯基}三氟甲磺酰胺晶體。
實施例3制備N-{2-{6-[(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-基}苯基}三氟甲磺酰胺晶體取出0.500g部分的實施例2所制N-{2-{6-[(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-3-基)甲基喹啉-2-基}苯基}三氟甲磺酰胺(總共2.05g)并加入甲苯(5ml)和乙醇(20ml)。通過加熱蒸除16ml溶劑后，將剩余物冷卻至0℃。過濾收集這樣沉淀出的晶體，用乙醇(2.5ml)洗兩次后減壓干燥得到N-{2-{6-[(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-基}苯基}三氟甲磺酰胺晶體(0.418g)。圖2表示這些晶體的X射線衍射譜。
實施例4制備N-{2-{6-[(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-基}苯基}三氟甲磺酰胺鹽酸鹽晶體取出0.500g部分的實施例2所制N-{2-{6-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-基}苯基}三氟甲磺酰胺(總共2.05g)并加入乙醇(3.0ml)和氯化氫的乙醇溶液(按重量計22％，0.215ml)。通過加熱溶解后，將混合物冷卻至0℃；通過過濾收集這樣沉淀出的晶體，用乙醇(1.24ml)洗4次后減壓干燥得到N-{2-{6-[(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-基}苯基}三氟甲磺酰胺鹽酸鹽晶體(0.376g)。圖3表示這些晶體的X射線衍射譜。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)8.28(d，J＝9.2Hz，1H)；8.10(dd，J＝8.4，8.4Hz，2H)；8.01(d，J＝7.6Hz，1H)；7.84(d，J＝8.0Hz，1H)；7.73(d，J＝8.0Hz，1H)；7.50(s，1H)；7.49(d，J＝8.0Hz，1H)；7.32(dd，J＝7.2，7.6Hz，1H)；7.21(s，1H)；5.85(s，2H)；3.28(m，2H)；2.88(s，3H)；2.69(s，3H)；1.49(t，J＝7.6Hz，3H)19F-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)-77.121參考實施例3以常規(guī)方法制備N-{2-{6-[(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-基}苯基}三氟甲磺酰攪拌混合2-{6-[(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-基}苯胺(5.4g，13.3mmol)，三乙胺(27.7ml，199mmol)和二氯甲烷(200ml)。在冷卻下于-78℃，逐滴加入三氟甲磺酸酐(4.46ml，26.5mmol)；在室溫下攪拌1小時后，加入2M乙酸(130ml)。分離生成的混合物，將有機層用去離子(100ml)洗兩次后用硫酸鎂干燥；接著，過濾、濃縮后用以甲苯/乙酸乙酯為洗脫劑的硅膠柱色譜純化兩次；但是，純度不會有任何提高。用氯仿/乙酸乙酯為洗脫劑純化兩次后，將其在減壓下于100℃干燥過夜，得到1.3g N-{2-{6-[(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-基}苯基}三氟甲磺酰胺。當以與實施例1所述一樣的方式用氣相色譜測定剩余溶劑時，測出有1.4％的氯仿。
參考實施例4
通過噴霧干燥方法制備N-{2-{6-[(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-基}苯基}三氟甲磺酰胺將通過與實施例1中所述一樣的方法制得的晶體(2.5g)溶于氯仿(150ml)和乙醇(100ml)中，后噴霧干燥。圖4表示該產(chǎn)物的X射成衍射譜。
當詳盡地并參考具體實施例完成了對本發(fā)明的描述時，對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員而言，顯然可以在不背離其主旨和范圍的情況下做出不同的變化和改進。
本申請是基于在日本申請的No.平8-152464專利申請，作為參考結(jié)合了其全部內(nèi)容。
權(quán)利要求
1.由下式(1)表示的N-[(喹啉-2-基)苯基]磺酰胺的晶體或其鹽的晶體
其中R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10分別獨立地代表氫原子、鹵素原子、低級烷基、低級環(huán)烷基、芳基、芳烷基、烷氧基或-CmF2m+1；R2代表氫原子、鹵素原子、低級烷基、低級環(huán)烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、-CnF2n+1或-CH2Q，其中Q代表鹵素原子或通過Q的氮原子與-CH2Q的碳原子鍵合的一價有機基團；Y代表-CxF2x+1或芳基；和m、n和x分別獨立地代表從1至6的整數(shù)。
2.N-{2-{6-[(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-基}苯基}三氟甲磺酰胺晶體或其鹽的晶體。
3.具有如表1所列出的X射線衍射特性的N-{2-{6-[(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-基}苯基}三氟甲磺酰胺晶體。
4.制備N-[(喹啉-2-基)苯基]磺酰胺晶體或其鹽的晶體的方法，該方法包括從含醇的溶劑溶液中結(jié)晶由下式(1)表示的N-[(喹啉-2-基)苯基]磺酰胺晶體或其鹽的晶體
其中R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10分別獨立地代表氫原子、鹵素原子、低級烷基、低級環(huán)烷基、芳基、芳烷基、烷氧基或-CmF2m+1；R2代表氫原子、鹵素原子、低級烷基、低級環(huán)烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、-CnF2n+1或-CH2Q，其中Q代表鹵素原子或通過Q的氮原子與-CH2Q中碳原子鍵合的一價有機基團；Y代表-CxF2x+1或芳基；和m、n和x分別獨立地代表從1至6的整數(shù)。
5.如權(quán)利要求4所述的方法，其中將醇加入N-[(喹啉-2-基)苯基]磺酰胺或其鹽的粗產(chǎn)物的氯化溶劑溶液中以沉淀出晶體；和從含有醇的溶劑溶液中將晶體重結(jié)晶。
6.如權(quán)利要求4和5任何一項所述的方法，其中的N-[(喹啉-2-基)苯基]磺酰胺是N-{2-{6-[(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-基]苯基}三氟甲磺酰胺。
7.如權(quán)利要求4、5和6任何一項所述的方法，其中的醇是乙醇。
8.如權(quán)利要求5和6任何一項所述的方法，其中的氯化溶劑是二氯甲烷或氯仿。
9.如權(quán)利要求4、5和6任何一項所述的方法，其中的含醇溶劑的溶液是醇與乙酸乙酯的混合溶劑或醇與甲苯的混合溶劑。
10.制備N-{2-{6-[(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-基}苯基}三氟甲磺酰胺晶體的方法，該方法包括將乙醇加入N-{2-{6-[(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-3-基]甲基]喹啉-2-基}苯基}三氟甲磺酰胺或其鹽的粗產(chǎn)物的二氯甲烷或氯仿溶液中以沉淀出晶體；和將該晶體溶于乙酸乙酯與乙醇的混合溶劑或甲苯與乙醇的混合溶劑中，然后重結(jié)晶。
全文摘要
由下式(1)表示的N－[(喹啉－2－基)苯基]磺酰胺晶體或其鹽的晶體:其取代基如說明書中所定義;該晶體用作加壓藥用化合物。此外,還描述了制備該晶體的方法。
文檔編號C07D215/18GK1171397SQ9711481
公開日1998年1月28日 申請日期1997年6月13日 優(yōu)先權(quán)日1996年6月13日
發(fā)明者岡添隆, 森澤義富 申請人:旭硝子株式會社, 株式會社綠十字