專利名稱：甾類化合物中間體及其制法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備新的甾類化合物衍生物的中間體及其制法和應(yīng)用。其中所述的甾類化合物衍生物具有抑制睪(甾)酮5α-還原酶的活性和作用的能力，并因而被用來治療或預(yù)防前列腺肥大。本發(fā)明還提供了使用這些甾類化合物的方法和組合物以及它們的制法。
根據(jù)檢驗，睪(甾)酮是一種由男子產(chǎn)生的活性激素。它可被5α-還原酶還原為5α-二羥基睪(甾)酮，后者特別在前列腺中具有活性。
高含量的5α-二羥基睪(甾)酮和許多疾病(包括前列腺增生、痤瘡、男性無毛癥和女人多毛病)有牽連。前列腺增生或者稱為“前列腺肥大”是一種與年令有關(guān)的漸進(jìn)的疾病，這種疾病折磨大部分五十歲以上的男人。由于它能損害泌尿功能，通常需手術(shù)治療，手術(shù)本身具有不理想的副作用，包括不育癥。在致力于避免這種缺陷的努力中，已作出賞試開發(fā)用于防止或醫(yī)治這種病況的藥物。盡管服以所謂的“抗雄性激素”，諸如雌(甾)激素或其衍生物取得了成效，但是它們引起副作用，諸如雌性化，這被當(dāng)前許多男子認(rèn)為是不理想的。
因此，存在一種對能治療和防止前列腺肥大而又沒有抗雄性激素的雌性化作用的藥物的需求。
高含量5α-二羥基睪(甾)酮的其他副作用，即痤瘡、男式禿毛癥和女性多毛癥，雖然它們在醫(yī)學(xué)上不是什么嚴(yán)重的疾病，但是非常折磨患者，而且在當(dāng)前還得不到有效的治療。
由于5α-還原酶抑制劑不抑制睪(甾)酮的活性，因此可以假定這類抑制劑能提供理想的活性，而且業(yè)已開發(fā)出很多種說明這種假定的準(zhǔn)確性的化合物。
例如，歐洲專利申請公開說明書No.4949和155096公開了某些雄(甾)烷衍生物，它們被聲稱具有5α-還原酶的抑制活性。然而，它們與本發(fā)明的化合物之區(qū)別在于它們含有一個作為甾類化合物部分的所謂“A-環(huán)”的雜環(huán)，代替本發(fā)明化合物的碳環(huán)。
被認(rèn)為最接近的現(xiàn)有技術(shù)是歐洲專利申請公開說明書No.289327和J.Med.Chem.33，943-950(1990)、特別是在第945頁中，以及Biochemistry 2815-2824(1990)中所描述的化合物，以上全部文獻(xiàn)所公開的化合物在下文中被稱為化合物A和B，它們分別是17β-(二異丙基氨基甲?；?雄(甾)-3，5-二烯-3-羧酸和17β-叔丁基氨基甲?；?甾)-3，5-二烯-3-羧酸，它們分別具有通式(A)和(B)
在以上二通式中，叔丁基化合物，即化合物B，被認(rèn)為具有活性、毒性和有用性的最佳平衡，并且近來正處于調(diào)查之中，現(xiàn)在是處于作為潛在的商品化藥物的第III階段。
我們現(xiàn)在已發(fā)現(xiàn)了一系列新的雄甾烷衍生物，它們具有有用的5α-還原酶抑制活性，此活性大大地高于(在我們的檢測中為大于一個數(shù)量級)現(xiàn)有技術(shù)中最好的，即叔丁基化合物B。
因此，本發(fā)明的一個目的是提供一系列新的雄甾烷衍生物。
本發(fā)明的另一個的、更具體的目的是提供具有5α-還原酶抑制活性的這些化合物。
隨著以下說明書所述，本發(fā)明的其他目的和優(yōu)點(diǎn)將變得明顯起來。
因此，本發(fā)明的化合物是通式(I)那類化合物
式中
R1代表氫原子；含1至6個碳原子的烷基；或含1至6個碳原子和至少一個取代基的已取代烷基，該取代基選自如下定義的芳基和如下定義的芳族雜環(huán)基；R2代表含1至6個碳原子和至少一個取代基的已取代烷基，該取代基選自如下定義的芳基和如下定義的芳族雜環(huán)基，而且該烷基還可隨意地含有一個羥基或羧基取代基；或二芳氨基，其中，兩個芳基部分可以相同或不相同，并如下所定義；R3代表羧基或通式-CONHSO2R4的基，式中R4代表含1-6個碳原子的烷基；該芳基是含6-14個環(huán)碳原子的碳環(huán)芳香基，而且它是未取代的，或被至少一個選自如下定義的取代基A所取代的；該芳香雜環(huán)基含5或6個環(huán)原子，其中的1-3個環(huán)原子是選自氮、氧和硫的雜原子而其余是碳原子，該基團(tuán)是未取代的，或被至少一個選自如下定義的取基B所取代的；該取代基A選自含1-6個碳原子的烷基；含1-6個碳原子的烷氧基；含2-7個碳原子的烷氧羰基；羥基；鹵原子；氨基；含1-6個碳原子的烷氨基；二烷氨基，其中每個烷基部分含1-6個碳原子；含1-6個碳原子的脂族酰氨基；其芳香部分是碳環(huán)芳基的芳族酰氨基，而該碳環(huán)芳基含6-10個環(huán)碳原子，而且它是未取代的，或已被至少一個選自如下定義的取代基C所取代的；氰基；硝基；以及羧基；該取代基B選自含1-6個碳原子的烷基；含1-6個碳原子的烷氧基；羥基；鹵原子；含6-10個環(huán)碳原子的碳環(huán)芳基，而且它是未取代的，或已被至少一個選自如下定義的取代基C所取代的；氨基；含1-6個碳原子的烷氨基；其中的每個烷基部分含1-6個碳原子的二烷氨基；含1-6個碳原子的脂族酰氨基；其芳香部分是碳環(huán)芳基的芳族酰氨基，而該碳環(huán)芳基含6-10個碳原子，而且它是未取代的，或已被至少一個選自如下定義的取代基C所取代的；硝基；以及羧基；該取代基C選自含1-6個碳原子的烷基；含1-6個碳原子的烷氧基；羥基；鹵原子；氨基；含1-6個碳原子的烷氨基；其中的每個烷基部分含1-6個碳原子的二烷氨基；含1-6個碳原子的脂族酰氨基；氰基；硝基；以及羧基；以及其藥物上可接受的鹽和酯，及該通式(I)化合物的生理官能衍生物，后者在哺乳動物體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為通式(I)化合物。
本發(fā)明也提供一種因5α-還原酶含量高而引起的疾病特別是前列腺肥大的醫(yī)治或預(yù)防的藥物組合物，該組合物包括與藥物上可接受的載體或稀釋劑形成混合物的有效量的活性化合物，其中，該活性化合物選自如上所定義的通式(I)化合物及其藥物上可接受的鹽和酯。
本發(fā)明還提供一種醫(yī)治或預(yù)防因5α-還原酶含量過高而引起的疾病、特別是哺乳動物(可以是人)前列腺肥大的方法，該方法包括給該哺乳動物施以有效量的活性化合物，其中該活性化合物選自如上定義的通式(I)化合物，及其藥物上可接受的鹽和酯。
本發(fā)明也提供制備本發(fā)明化合物的方法，此方法在以后將詳細(xì)描述。
在本發(fā)明的化合物中，當(dāng)R1代表含1-6個碳原子的烷基時，它可以是直鏈的或支化的含1-6個碳原子，優(yōu)選為含1-4個碳原子的基團(tuán)，其例子包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、2-甲基丁基、1-乙基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、己基和異己基，特別是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基和己基。在它們之中，我們優(yōu)選含1-4個碳原子的那些烷基基團(tuán)、更優(yōu)選含1-3個碳原子的那些烷基基團(tuán)如甲基、乙基、異丙基和異丁基，而甲基是最優(yōu)選的。
當(dāng)R1或R2代表已取代烷基時，它可以是上面為未取代烷基所定義或舉例說明的代表R1的那些直鏈基或支鏈基團(tuán)，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基和1-甲基戊基。特別優(yōu)選的可代表R1或R2的烷基包括含1-4個碳原子的烷基，更優(yōu)選含1-3個碳原子的烷基，最優(yōu)選的為甲基、乙基和異丙基。
當(dāng)已取代烷基用R1或R2代表時，它們可以具有一個或多個選自如上定義的芳基或芳族雜環(huán)基的取代基，并將詳述于下。當(dāng)僅為R2時，還可隨意地有另一個選自羥基和羰基的取代基。除了受取代位置的數(shù)目和位阻限制外，對取代基的數(shù)目沒有特別的限制。然而，一般說來，優(yōu)選1-3個這種取代基、更優(yōu)選為1或2個、而最優(yōu)選為1個，當(dāng)為2或多個取代基時，它們彼此可以相同或者彼此不同。
當(dāng)在以R1和R2代表的已取代烷基上的取代基為芳基時，此芳基是碳環(huán)芳基(即含一個或多個環(huán)的芳基，其中所有的環(huán)原子均為碳原子)，它含6-14個環(huán)碳原子，優(yōu)選為含6-10個環(huán)碳原子，更優(yōu)選為含6或10個碳原子。這類基團(tuán)的例子包括苯基、茚基、1-萘基、2-萘基、亞聯(lián)苯基、苊基、芴基、菲基和蒽基，其中優(yōu)選苯基和萘基，而苯基是最優(yōu)選的。這類芳基可以是未取代的，或者它們可以被一個或多個上面已定義和下面將舉例說明的取代基A所取代。在已取代基的情況時，對這類取代基的數(shù)目沒有特別限制，但除了受可取代位置的數(shù)目和位阻約束的情況外。然而，一般說來，1-4個取代基是優(yōu)選的，1-3個是更優(yōu)選的，而1或2個是最優(yōu)選的。當(dāng)有2個或多個取代基時，它們可以彼此相同，或者它們也可以彼此不同。這樣的取代基A的例子包括含1-6個碳原子的烷基，例如上面有關(guān)R1代表的未取代烷基時舉例說明的那些烷基。
含1-6個碳原子的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、2-甲基丁氧基、1-乙基丙氧基、4-甲氧基戊氧基、2-甲氧基戊氧基、1-甲氧基戊氧基、3，3-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、1，1--二甲基丁氧基、1，2-二甲基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基、2，4-二甲基丁氧基、2-乙基丁氧基、己氧基以及異己氧基，其中甲氧基和乙氧基是優(yōu)選的；含2-7個碳原子的烷氧羰基，即烷氧基部分含1-6個碳原子，例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基、異戊氧羰基、新戊氧羰基、2-甲基丁氧羰基、1-乙基丙氧羰基、4-甲氧基戊氧羰基、3-甲氧基戊氧羰基、2-甲氧基戊氧羰基、1-甲氧基戊氧羰基、3，3-二甲基丁氧羰基、2，2-二甲基丁氧羰基、1，1-二甲基丁氧羰基、1，2-二甲基丁氧羰基、1，3-二甲基丁氧羰基、2，3-二甲基丁氧羰基、2-乙基丁氧羰基、己氧羰基以及異己氧羰基，其中甲氧羰基和乙氧羰基是優(yōu)選的；羥基；鹵原子，例如氟、氧、溴和碘原子，其中氟、氯和溴原子是優(yōu)選的，而氟和氯原子是最優(yōu)選的；氨基；含1-6個碳原子的烷氨基，例如甲氨基、乙氨基、丙氨基、丁氨基、異丁氨基、戊氨基和己氨基；其中，我們優(yōu)選烷基部份含1-4個的、更優(yōu)選烷基部分含1或2個碳原子的烷氨基；二烷氨基，其中每個烷基部分含1-6個碳原子，例如二甲氨基、二乙氨基、甲基乙氨基、二丙氨基、二異丙氨基、二丁氨基、二戊氨基、二己氨基、甲丁氨基以及乙丙氨基；其中每個烷基部分含1-4個碳原子的那些二烷氨基是我們優(yōu)選的，而每個烷基部分含1或2個碳原子的那些二烷氨基是更優(yōu)選的。
含1-6個碳原子的脂族酰氨基，例如甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、戊酰氨基、異戊酰氨基、新戊酰氨基、以及己酰氨基，其中含1-5個碳原子的脂族酰氨基是優(yōu)選的，而含1或3個碳原子的脂族酰氨基是最優(yōu)選的。芳族酰氨基，其中芳族部分是碳環(huán)芳基，它含6-11個環(huán)碳原子、優(yōu)選為含6或10個環(huán)碳原子(例如苯基或萘基)，而且它是未取代的，或是被至少1個選自如上定義的取代C所取代的。例如苯甲?；?、萘甲酰基，以及它們的被取代的衍生物。氰基；硝基；以及羧基；
被包含在取代基C中的基團(tuán)和原子與被包含在取代基A中的相應(yīng)的基團(tuán)和原子是相同的，并已在上面給出。
在取代基A中，我們優(yōu)選含1-4個碳原子的烷基，含1-4個碳原子的烷氧基，含2或3個碳原子的烷氧羰基，羥基，鹵原子，氨基，含1-4個碳原子的烷氨基，其每個烷基部分含1-4碳原子的二烷氨基，以及含1-3個碳原子的脂族酰氨基；我們更優(yōu)選甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲氧羰基、乙氧羰基、羥基、氨基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、甲乙氨基、甲酰氨基和乙酰氨基，以及氟、氯、溴原子；我們最優(yōu)選甲基、甲氧基、乙氧基和羥基，以及氟、氧原子。
當(dāng)在以R1和R2所代表的已取代烷基上的取代基為芳族雜環(huán)基時，它是一種在芳環(huán)內(nèi)含5或6個環(huán)原子的雜環(huán)基。此基團(tuán)亦含1-3個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子，而其余的環(huán)原子為碳原子。一般說來，當(dāng)有三個雜原子時，我們優(yōu)選1、2或3個，最好是2或3個的雜原子是氮原子，而相應(yīng)地2、1或0個，最好是1個或2個的雜原子是氧原子和/或硫原子。當(dāng)具有一或二個雜原子時，它們可自由地選自氮、氧或硫原子。這類基的例子包括呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、吡嗪基、嘧啶基、以及噠嗪基。其中，我們優(yōu)選呋喃基、噻吩基及吡啶基，更優(yōu)選呋喃基和噻吩基，而最優(yōu)選噻吩基。這類芳族雜環(huán)基可以是未取代的，或被以上定義的取代基B所取代的。在已取代基的情況時，對這類取代基B的數(shù)目無特別限制，除了受可取代位置的數(shù)目和受位阻約束的情況外。然而，一般說來，1-3個這類取代基是優(yōu)選的，而1或2個是最優(yōu)選的。當(dāng)有2或多個取代基時，它們彼此可以相同或不相同。這樣的取代基B的例子包括上面關(guān)于取代基A所例舉說明的相應(yīng)的取代基和原子，而含6-10個環(huán)碳原子的芳基，例如上面例舉說明的那些以及被包括在可用R1代表的芳基中的那些。具體地說，優(yōu)選的取代基包括含1-6碳原子的烷基(例如上面有關(guān)R1所例舉說明的那些)和鹵原子(例如氟、氯、溴和碘原子)。更優(yōu)選的取代基是含1-4個碳原子的烷基，氟原子和氯原子，更優(yōu)選的是甲基或乙基，而最優(yōu)選的是甲基。
R3以及可能的取代基A、B和C可代表羧基，而R2代表的基團(tuán)可包括羧基，因此本發(fā)明的化合物可生成鹽和酯以及其他現(xiàn)有技術(shù)公知的衍生物例如酰胺。對這類鹽、酯和其他衍生物的性質(zhì)沒有特別限制。只要當(dāng)它們被作藥用時是藥物上可接受的，即與母體化合物相比它們既不是低活性的(或不可接受的低活性的)，也不是比母體化合物更毒的(或不可接受的更毒的)。然而，當(dāng)這些化合物當(dāng)用作其他目的時，例如作為制取其他化合物的中間體時，甚至連這種限制也不存在。
優(yōu)選的酯基是那些能在人體內(nèi)轉(zhuǎn)化為羧基的酯基。這類酯基的例子包括含1-6個碳原子，優(yōu)選為含1-4個碳原子的烷基，例如上面有關(guān)R1所舉例說明的那些烷基；含1-6個碳原子，優(yōu)選為含1-4個碳原子的鹵代烷基，例如三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氯乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-碘乙基、3-氯丙基、4-氟丁基以及6-碘己基，優(yōu)選的為2，2，2-三氯乙基和2-氯乙基；含1-6個，優(yōu)選為含1-4個碳原子的羥烷基，例如2-羥乙基、2，3-二羥基丙基、3-羥丙基、3，4-二羥基丁基以及4-羥丁基，優(yōu)選為2-羥乙基；其中烷基和烷氧基各含1-6個，優(yōu)選為含1-4個碳原子的烷氧烷基和烷氧基烷氧烷基，例如甲氧甲基、2-甲氧乙基、2-乙氧乙基以及2-甲氧基乙氧甲基，優(yōu)選為甲氧甲基；苯甲酰甲基；其中烷基和烷氧基各含1-6個碳原子，優(yōu)選為含1-4個碳原子的烷氧羰烷基，例如甲氧羰甲基；其中烷基部分含1-6個，優(yōu)選含1-4個碳原子的氰烷基，例如氰甲基和氰乙基；其中烷基部分含1-6個，優(yōu)選含1-4個碳原子的烷基硫代甲基，例如甲基硫代甲基和乙基硫代甲基；芳基硫代甲基，其中芳基部分含6-10個碳原子，而且可以是未取代的，或是被至少1個選自上面所定義和舉例說明的取代基C所取代的，例如苯基硫代甲基和萘基硫代甲基；烷基磺酰烷基，其中每個烷基部分含1-6個、優(yōu)選為含1-4個碳原子，而烷基磺?；糠挚梢允俏慈〈?，或是被至少一個鹵原子取代的，例如2-甲基磺酰乙基以及2-三氟甲基磺酰乙基；芳基磺酰烷基，其中芳基部分含6-10個環(huán)碳原子，而且可以是未取代的，或是被至少一個選自上面已定義和舉例說明的取代基C所取代的，而烷基部分含1-6個、優(yōu)選為含1-4個碳原子的烷基，例如2-苯磺酰乙基和2-甲苯磺酰乙基；芳烷基，其中芳基部分含6-10個環(huán)碳原子，而且可以是未被取代的，或是被至少一個選自上面已定義和舉例說明過的取代基C所取代的，而烷基部分含1-6個、優(yōu)選含1-3個碳原子，例如芐基、萘甲基、二苯甲基、三苯甲基、6-苯基己基、4-甲基芐基、2，4，6-三甲基芐基、3，4，5-三甲基芐基，4-甲氧基芐基，4-氯芐基以及4-溴芐基，優(yōu)選的芳烷基是其中芳基部分是苯基，而烷基部分含1-6個，優(yōu)選為含1-3個碳原子的那些芳烷基，更優(yōu)選為芐基、4-甲基芐基、4-氯芐基和4-溴芐基；芳基，例如上面在定義和說明芳基時所指的那些芳基，它們可以是在已取代烷基上的用R1和R2表示的取代基；通式為-SiRaRbRc的甲硅烷基，式中Ra，Rb和Rc的1，2或3，它們彼此可以相同或不同，每個代表含1-6個碳原子的烷基(例如上面在舉例說明R1時的那些烷基)；而且相應(yīng)地Ra，Rb和Rc的2，1或0代表芳基，例如上面定義和舉例說明的那些芳基時，它可以是在已取代烷基上用R1和R2表示的取代基；這類甲硅烷基的例子包括三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、異丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、甲基二異丙基甲硅烷基、甲基二叔丁基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基、甲基二苯基甲硅烷基、異丙基二苯基甲硅烷基、丁基二苯基甲硅烷基和苯基二異丙基甲硅烷基，優(yōu)選三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基以及甲基二苯基甲硅烷基；烷酰氧烷基，其中烷酰基和烷基各自含1-6個碳原子，優(yōu)選的烷基含1-4個碳原子，優(yōu)選的烷?；?-5個碳原子，例如甲酰氧甲基、乙酰氧甲基、丙酰氧甲基、丁酰氧甲基、新戊酰氧甲基、戊酰氧甲基、異戊酰氧甲基、己酰氧甲基、1-甲酰氧乙基、1-乙酰氧乙基、1-丙酰氧乙基、1-丁酰氧乙基、1-新戊酰氧乙基、1-戊酰氧乙基、1-異戊酰氧丁基、1-己酰氧乙基、2-甲酰氧乙基、2-乙酰氧乙基、2-丙酰氧乙基、2-丁酰氧乙基、2-新戊酰氧乙基、2-戊酰氧乙基、2-異戊酰氧乙基、2-己酰氧乙基、1-甲酰氧丙基、1-乙酰氧丙基、1-丙酰氧丙基、1-丁酰氧丙基、1-新戊酰氧丙基，1-戊酰氧丙基、1-異戊酰氧丙基、1-己酰氧丙基、1-乙酰氧丁基、1-丙酰氧丁基、1-丁酰氧丁基、1-新戊酰氧丁基、1-乙酰氧戊基、1-丙酰氧戊基、1-丁酰氧戊基、1-新戊酰氧戊基以及1-新戊酰甲己基；優(yōu)選甲酰氧甲基、乙酰氧甲基、丙酰氧甲基、丁酰氧甲基、新戊酰氧甲基、1-甲酰氧乙基、1-乙酰氧乙基、1-丙酰氧乙基、1-丁酰氧乙基以及1-新戊酰氧乙基；更優(yōu)選乙酰氧甲基、丙酰氧甲基、丁酰氧甲基、新戊酰氧甲基、1-乙酰氧乙基、1-丙酰氧乙基、1-丁酰氧乙基和1-新戊酰氧乙基。而最優(yōu)選的是新戊酰氧甲基和1-新戊酰氧乙基；環(huán)烷羰氧烷基，其中環(huán)烷部分含5-7個、優(yōu)選含5或6個碳原子，而烷基部分含1-6個，優(yōu)選含1-4個碳原子(例如上面關(guān)于R1所舉例說明的)，例如環(huán)戊基羰氧甲基、環(huán)己基羰氧甲基、1-(環(huán)戊基羰氧)乙基、1-(環(huán)己基羰氧)乙基、1-(環(huán)戊基羰氧)丙基、1-(環(huán)己基羧氧基)丙基、1-(環(huán)戊基羰氧)丁基、1-(環(huán)己基羰氧)丁基、環(huán)庚基羰氧甲基、1-(環(huán)庚基羰氧)乙基、1-(環(huán)庚基羰氧)丙基以及1-(環(huán)庚基羰氧)丁基，優(yōu)選環(huán)戊基羰氧甲基、環(huán)己基羰氧甲基、1-(環(huán)戊基羰氧)乙基以及1-(環(huán)己基羰氧)乙基；烷氧羰氧烷基，其中烷基和烷氧基各自含1-6個、優(yōu)選含1-4個碳原子，例如甲氧羰氧甲基、乙氧羰氧甲基、丙氧羰氧甲基、異丙氧羰氧甲基、丁氧羰氧甲基、異丁氧羰氧甲基、戊氧羰氧甲基、己氧羰氧甲基、1-甲氧羰氧乙基、1-乙氧羰氧乙基、1-丙氧羰氧乙基、1-異丙氧羰氧乙基、1-丁氧羰氧乙基、1-異丁氧羰氧乙基、1-戊氧羰氧乙基、1-己氧羰氧乙基、2-甲氧羰氧乙基、2-乙氧羰氧乙基、2-丙氧羰氧乙基、2-異丙氧羰氧乙基、2-丁氧羰氧乙基、2-異丁氧羰氧乙基、2-戊氧羰氧乙基、2-己氧羰氧乙基、1-甲氧羰氧丙基、1-乙氧羰氧丙基、1-丙氧羰氧丙基、1-異丙氧羰氧丙基、1-丁氧羰氧丙基、1-異丁氧羰氧丙基、1-戊氧羰氧丙基、1-己氧羰氧丙基、1-甲氧羰氧丁基、1-乙氧羰氧丁基、1-丙氧羰氧丁基、1-異丙氧羰氧丁基、1-丁氧羰氧丁基、1-異丁氧羰氧丁基、1-甲氧羰氧戊基、1-乙氧羰氧戊基、1-甲氧羰氧己基、以及1-乙氧羰氧己基，優(yōu)選甲氧羰氧甲基、乙氧羰氧甲基、丙氧羰氧甲基、異丙氧羰氧甲基、丁氧羰氧甲基、異丁氧羰氧甲基、1-甲氧羰氧乙基、1-乙氧羰氧乙基、1-丙氧羰氧乙基、1-異丙氧羰氧乙基、1-丁氧羰氧乙基、1-異丁氧羰氧乙基、1-甲氧羰氧丙基、1-乙氧羰氧丙基、1-丙氧羰氧丙基、1-異丙氧羰氧丙基、1-丁氧羰氧丙基、1-異丁氧羰氧丙基、1-甲氧羰氧丁基、1-乙氧羰氧丁基、1-丙氧羰氧丁基、1-異丙氧羰氧丁基、1-丁氧羰氧丁基和1-異丁氧羰氧丁基，更優(yōu)選的是甲氧羰氧甲基、乙氧羰氧甲基、丙氧羰氧甲基、異丙氧羰氧甲基、丁氧羰氧甲基、異丁氧羰氧甲基、1-甲氧羰氧乙基、1-乙氧羰氧乙基、1-丙氧羰氧乙基、1-異丙氧羰氧乙基、1-丁氧羰氧乙基和1-異丁氧羰氧乙基；而最優(yōu)選的是甲氧羰氧甲基、乙氧羰氧甲基、異丙氧羰氧甲基、1-甲氧羰氧乙基、1-乙氧羰氧乙基以及1-異丙氧羰氧乙基；
環(huán)烷氧羰氧烷基，其中，環(huán)烷基部分含5-7個、優(yōu)選含5或6個碳原子，而烷基部分含1-6個、優(yōu)選含1-4個碳原子(例如上面有關(guān)R1時所說明例舉的那些)，例如環(huán)戊氧羰氧甲基、環(huán)己氧羰氧甲基、1-(環(huán)戊氧羰氧)乙基、1-(環(huán)己氧羰氧)乙基、1-(環(huán)戊氧羰氧)丙基、1-(環(huán)己氧羰氧)丙基、1-(環(huán)戊氧羰氧)丁基、1-(環(huán)己氧羰氧)丁基、環(huán)庚氧羰氧甲基、1-(環(huán)庚氧羰氧)羰氧)乙基、1-(環(huán)庚氧羰氧)丙基以及1-環(huán)庚氧羰氧)丁基，優(yōu)選環(huán)戊氧羰氧甲基、環(huán)己氧羰氧甲基、1-(環(huán)戊氧羰氧)乙基和1-(環(huán)己氧羰氧)乙基；(5-芳基-或5-烷基-2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基基團(tuán)，其中，芳基部分含6-10個環(huán)碳原子，而且可以是未取代的，或是被至少1個選自上面所定義或例舉說明的取代基C所取代的，而烷基部分含1-6個、優(yōu)選含1-4個碳原子(例如上面關(guān)于R1所舉例說明的那些烷基部分)，例如(5-苯基-2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基、[5-(4-甲基苯基)-2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基]甲基、[5-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基]甲基、[5-(4-氟苯基)-2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基]甲基、[5-(4-氯苯基)-2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基]甲基、(5-甲基-2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基、(5-乙基-2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基、(5-丙基-2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基、(5-異丙基-2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基、以及(5-丁基-2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基，優(yōu)選為(5-苯基-2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基、(5-甲基-2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基以及(5-乙基-2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基，而最優(yōu)選的是(5-甲基-2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基；以及2-苯并[C]呋喃酮基；在這些基團(tuán)中，我們特別優(yōu)選含1-4個碳原子的烷基；芐基；含1-3個取代基的取代芐基，而這些取代基選自甲基、乙基、甲氧基和乙氧基以及氧和氯原子；二苯甲基；萘甲基；烷酰氧烷基，其中，烷?；糠趾?-5個碳原子，而烷基部分含1-4個碳原子；環(huán)烷羰氧烷基，其中，環(huán)烷基部分含5-7個環(huán)碳原子，而烷基部分含1-4個碳原子；烷氧羰氧烷基，其中，烷氧基和烷基部分各含1-4個碳原子；環(huán)烷氧羰氧烷基，其中，環(huán)烷基部分含5-7個環(huán)碳原子，而烷基部分含1-4個碳原子；(5-苯基-或5-烷基-2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基，其中，烷基部分含1-4個碳原子；以及2-苯并[C]呋喃酮基。
更優(yōu)選的酯基包括含1-4個碳原子的烷基；芐基；烷酰氧烷基，其中烷?；亢?-5個碳原子，而烷基部分含1或2個碳原子；環(huán)烷羰氧烷基，其中，環(huán)烷基部分含5-7個環(huán)碳原子，而烷基部分含1或2個碳原子；烷氧羰氧烷基，其中，烷氧基部分含1-4個碳原子，而烷基部份含1或2個碳原子；環(huán)烷氧羰氧烷基，其中，環(huán)烷基部分含5-7個碳原子，而烷基部分含1或2個碳原子；(5-苯基-，5-甲基-或5-乙基-2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基；以及2-苯并[C]呋喃酮基。
最優(yōu)選的酯基包括甲基、乙基、新戊酰氧甲基、乙氧羰氧甲基、1-(乙氧羰氧)乙基、異丙氧羰氧甲基、1-(異丙氧羰氧)乙基、(5-甲基-2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基以及2-苯并[C]呋喃酮基。
含羧基的那些本發(fā)明化合物也能成鹽。這樣鹽的例子包括與堿金屬例如鈉、鉀或鋰生成的鹽；與堿土金屬例如鋇或鈣生成的鹽；與其他金屬例如鎂或鋁生成的鹽；銨鹽；有機(jī)堿鹽，例如與三乙胺、二異丙胺、環(huán)己胺、二環(huán)己胺及胍生成的鹽；以及與堿性氨基酸，例如賴氨酸或精氨酸生成的鹽。當(dāng)本發(fā)明的化合物在其分子中含一個堿性基團(tuán)例如氨基時，它可以形成酸性加成鹽。這種酸性加成鹽的例子包括與無機(jī)酸特別是氫鹵酸(例如氫氟酸、氫溴酸、氫碘酸或氫氯酸)、硝酸、碳酸、硫酸或磷酸生成的鹽；與低級烷基磺酸，例如甲基磺酸、三氟甲基磺酸或乙基磺酸生成的鹽；與芳基磺酸，例如苯磺酸或?qū)?甲苯磺酸生成的鹽；與有機(jī)羧酸，例如醋酸、富馬酸、酒石酸、草酸、馬來酸、蘋果酸、琥珀酸、苯甲酸、扁桃酸、抗壞血酸、乳酸、葡糖酸或檸檬酸生成的鹽；以及與氨基酸例如谷氨酸或天冬氨酸生成的鹽。
可用R4代表的烷基的例子包括上面關(guān)于R1所作舉例說明時所提到的烷基，特別是甲基和乙基。
一般說來，在本發(fā)明的化合物中，我們優(yōu)選R1代表氫原子，而R2如上述所定義。
優(yōu)選的通式-NR1R2基團(tuán)包括芐氨基、(2-，3-或4-甲基芐基)氨基、(2-，3-或4-甲氧芐基)氨基、(2-，3-或4-氟代芐基)氨基、(2-，3-或4-氧代芐基)氨基、苯乙氨基、(2-，3-或4-甲基苯乙基)氨基、(2-，3-或4-甲氧苯乙基)氨基、(2-，3-或4-氟代苯乙基)氨基、(2-，3-或4-氯代苯乙基)氨基、(3-苯丙基)氨基、(1-甲基-1-苯基乙基)氨基、[1-甲基-1-(2-，3-或4-甲氧基苯基)乙基]氨基、[1-甲基-1-(2-，3-或4-甲氧基苯基)乙基]氨基、[1-甲基-1-(2-，3-或4-氟代苯基)乙基]氨基、[1-甲基-1-(2-，3-或4-氯代苯基)乙基]氨基、[1-甲基-1-(2-，3-或4-羥苯基)乙基]氨基、[1-甲基-1-(2-，3-或4-氨苯基)乙基]氨基、[1-甲基-1-(2-，3-或4-甲氨基苯基)乙基]氨基、[1-甲基-1-(2-，3-或4-乙氨基苯基)乙基]氨基、[1-甲基-1-(2-，3-或4-二甲氨基苯基)乙基]氨基、[1-甲基-1-(2-，3-或4-乙酰氨基苯基)乙基]氨基、[1-甲基-1-(2，3-，2，4-，2，5-，2，6-，3，4-，3，5-或3，6-二甲氧苯基)乙基]氨基、(1，1-二甲基-2-苯乙基)氨基、[1，1-二甲基-2-(2-，3-或4-甲基苯基)乙基]氨基、[1，1-二甲基-2-(2-，3-或4-甲氧基苯基)乙基]氨基、[1，1-二甲基-2-(2-，3-或4-氟代苯基)乙基]氨基、[1，1-二甲基-2-(2-，3-或4-氯代苯基)乙基]氨基、二苯甲基、[(2-，3-或4-)，(2’-，3’-或4’-)二甲基二苯甲基]氨基、[(2-，3-或4-)，(2’-，3’-或4’-)二甲氧基二苯甲基]氨基、(2-，3-或4-)，(2’-，3’-或4’-)二氟代二苯甲基]氨基、[(2-，3-或4-)，(2’-，3’-或4’-)二羥基二苯甲基]氨基、[(2-，3-或4-)，(2’-，3’-或4’-)二氨基二苯甲基]氨基、〔(2-，3-或4-)，(2’-，3’-或4’-)二(二甲氨基)二苯甲基]氨基、〔(2-，3-或4-甲基二苯甲基)氨基、(2-，3-或4-甲氧基二苯甲基)氨基、(2-，3-或4-)氟代二苯甲基]氨基、(2-，3-或4-)氯代二苯甲基]氨基、(2-，3-或4-羥基二苯甲基)氨基、(2-，3-或4-氨基二苯甲基)氨基、(2-，3-或4-二甲氨基二苯甲基)氨基、(1，1-二苯乙基)氨基、(1，2-二苯乙基)氨基、[2-(2-，3-或4-甲基苯基)-1-苯乙基]氨基、[2-(2-，3-或4-甲氧基苯基)-1-苯乙基]氨基、[2-(2-，3-或4-氟代苯基)-1-苯乙基]氨基、[2-(2-，3-或4-氯代苯基)-1-苯乙基]氨基、[1-(2-，3-或4-氟代苯基)-2-(2-，3-或4-氟代苯基)乙基]氨基、[1-(2-，3-或4-氯代苯基)-2-(2-，3-或4-氯代苯基)乙基]氨基、[1-(2-，3-或4-氯代苯基)-2-(2-，3-或4-甲氧基苯基)乙基]氨基，[1-(2-，3-或4-甲基苯基)-2-(2-，3-或4-甲基苯基)乙基]氨基、[1-(2-，3-或4-羥苯基)-2-(2-，3-或4-羥苯基)乙基]氨基、[1-(2-，3-或4-氨苯基)-2-(2-，3-或4-氨苯基)乙基]氨基、[1-(2-，3-或4-二甲氨苯基)-2-(2-，3-或4-二甲氨苯基)乙基]氨基、[2-(2-，3-或4-氟代苯基)-1-(2-，3-或4-甲基苯基)乙基]氨基、[2-(2-，3-或4-氟代苯基)-1-(2-，3-或4-甲氧基苯基)乙基]氨基、[2-(2-，3-或4-羥苯基)-1-苯乙基]氨基、[2-(2-，3-或4-氨苯基)-1-苯乙基]氨基、[2-(2-，3-或4-二甲氨基苯基)-1-苯乙基]氨基、[1-(2-，3-或4-甲氧苯基)-2-苯乙基]氨基、(1-甲基-1，2-二苯乙基)氨基、(2，2-二苯基乙基)氨基、[2-(2-，3-或4-甲基苯基)-2-(2-，3-或4-甲基苯基)乙基]氨基、[2-(2-，3-或4-甲氧苯基)-2-(2-，3-或4-甲氧苯基)乙基]氨基、(1-芐基-4-苯基丁基)氨基、(1，1-二苯乙基)氨基、[1-(2-，3-或4-氟代苯基)-1-(2-，3-或4-氟代苯基)乙基]氨基、[1-(2-，3-或4-甲基苯基)-1-(2-，3-或4-甲基苯基)乙基]氨基、[1-(2-，3-或4-甲氧基苯基)-1-(2-，3-或4-甲氧基苯基)乙基]氨基、[1-(2-，3-或4-羥苯基)-1-苯乙基]氨基、[1-(2-，3-或4-氨苯基)-1-苯乙基]氨基、[1-(2-，3-或4-二甲氨基苯基)-1-苯乙基]氨基、三苯甲基氨基、[(2，3-，或4-)，(2’-，3’-或4’-)，(2”-，3”-或4”-)三甲基三苯甲基]氨基、[(2，3-，或4-)，(2’-，3’-或4’-)，(2”-，3”-或4”-)三氟代三苯甲基]氨基、(1-芐基-2-苯乙基)氨基、[1-(2-，3-或4-氟代芐基)-2-(2-，3-或4-氟代苯基)乙基]氨基、(1-芐基-1-甲基-2-苯乙基)氨基、[1-(2-，3-或4-氯芐基)-2-(2-，3-或4-氯苯基)乙基]氨基、[1-(2-，3-或4-氟芐基)-2-(2-，3-或4-氟苯基)-1-甲乙基]氨基、[1-甲基-2-(2-，3-或4-甲基苯基)-3-(2-，3-或4-甲基苯基)丙基]氨基、[2-(2-，3-或4-氟代苯基)-3-(2-，3-或4-氟代苯基)-1-甲基丙基]氨基、(1，3-二苯丙基)氨基、[1-(2-，3-或4-甲基苯基)-3-(2-，3-或4-甲基苯基)丙基]氨基、[1-(2-，3-或4-甲氧苯基)-3-(2-，3-或4-甲氧苯基)丙基]氨基、(1，4-二苯丁基)氨基、[1-(2-，3-或4-氯苯基)-4-(2-，3-或4-氯苯基)丁基]氨基、[1-(2-，3-或4-甲氧苯基)-4-(2-，3-或4-甲氧苯基)丁基]氨基、(1-甲基-3，3-二苯丙基)氨基、[3-(2-，3-或4-氟苯基)-3-(2-，3-或4-氟苯基)-1-甲基丙基]氨基、[1-甲基-3-(2-，3-或4-甲基苯基)-3-(2-，3-或4-甲基苯基)丙基]氨基、N-芐基-N-甲氨基、N-芐基-N-乙氨基、N-芐基-N-異丙氨基、N-芐基-N-異丁氨基、N-芐基-N-叔丁氨基、N-(2-，3-或4-氟芐基)-N-異丙氨基、N-(2-，3-或4-氯芐基)-N-異丙氨基、N-(2-，3-或4-甲芐基)-N-異丙氨基、N-(2-，3-或4-甲氧芐基)-N-異丙氨基、N-(2-，3-或4-羥芐基)-N-異丙氨基、N，N-二芐氨基、N-芐基-N-(2-，3-或4-甲氧芐基)氨基、N-(2-，3-或4-氟芐基)-N-(2-，3-或4-氟芐基)氨基、N-(2-，3-或4-甲芐基)-N-(2-，3-或4-甲芐基)氨基、N-(2-，3-或4-甲氧芐基)-N-(2-，3-或4-甲氧芐基)氨基、N-(2-，3-或4-羥芐基)-N-(2-，3-或4-羥芐基)氨基、N-(2-，3-或4-氨芐基)-N-(2-，3-或4-氨芐基)氨基、N-(2-，3-或4-二甲氨芐基)-N-(2-，3-或4-二甲氨芐基)氨基、N-芐基-N-苯乙氨基、N-芐基-N-(1-苯乙基)氨基、N-芐基-N-(1-甲基-1-苯乙基)氨基、N，N-二苯乙氨基、N，N-雙(1-苯乙基)氨基、N-芐基-N-(3-苯丙基)氨基、(2-或3-呋喃甲基)氨基、(2-或3-噻吩甲基)氨基、(2-，3-或4-吡啶甲基)氨基、(2-或5-甲基-2-或3-呋喃甲基)氨基、(2-或5-甲基-2-或3-噻吩甲基)氨基、[2-(2-或3-呋喃基)乙基]氨基、[2-(2-或3-噻吩基)乙基]氨基、[3-(2-或3-呋喃基)丙基]氨基、[3-(2-或3-噻吩基)丙基]氨基、[雙-(2-或3-呋喃基)甲基]氨基、[雙-(2-或3-噻吩基)甲基]氨基、[1，1-雙-(2-或3-呋喃基)乙基]氨基、[1，1-雙(2-或3-噻吩基)乙基]氨基、[(2-或5-甲基-2-或3-呋喃基甲基)氨基、[(2-或5-甲基-2-或3-呋喃甲基]氨基、(2-或5-甲基-2-或3-噻吩基甲基)氨基、[1-(2-或3-呋喃基)-1-甲基-乙基]氨基、[1-(2-或3-噻吩基)-1-甲乙基]氨基、[1-(2-或5-甲基-2-或3-噻吩基)-1-甲乙基]氨基、[1-(2-或3-呋喃基)-2-(2-或3-呋喃基)乙基]氨基、[1-(2-或5-甲基-2-或3-呋喃基)-1-甲乙基]氨基、[1-(2-或3-噻吩基)-2-(2-或3-噻吩基)乙基]氨基、[1-(2-或3-呋喃基)-2-苯乙基]氨基、[1-(2-或3-呋喃基)-2-(2-，3-或4-甲基苯基)乙基]氨基、[2-苯基-1-(2-或3-噻吩基)乙基]氨基、[1-苯基-2-(2-或3-噻吩基)乙基]氨基、[2-(2-，3-或4-甲基苯基)-1-(2-或3-噻吩基)乙基]氨基、[2-(2-，3-或4-氧苯基)-1-(2-或3-噻吩基)乙基]氨基、[2-(2-，3-或4-氟苯基)-1-(2-或3-噻吩基)乙基]氨基、[2-(2-，3-或4-甲氧苯基)-1-(2-或3-噻吩基)乙基]氨基、N-(2-或3-呋喃甲基)-N-(2-或3-呋喃甲基)氨基、N-(2-或3-噻吩甲基)-N-(2-或3-噻吩甲基)氨基、[1-(2-，3-或4-氟苯基)-2-(2-或3-噻吩基)乙基]氨基、N-芐基-N-(2-或3-呋喃甲基)氨基、(2-羥基-1，2-二苯乙基)氨基、N’N’-二苯肼基、N’-(2-，3-或4-甲基苯基)-N’-苯肼基、N’-(2-，3-或4-甲氧苯基)-N’-苯肼基、N’-(2-，3-或4-氯苯基)-N’-苯肼基、N’-(2-，3-或4-氟苯基)-N’-苯肼基、N’-(2-，3-或4-羥苯基)-N’-苯肼基、N’-(2-，3-或4-氨苯基)-N’-苯肼基、N’-(2-，3-或4-二甲氨苯基)-N’-苯肼基、N’-(2-，3-或4-乙酰氨苯基)-N’-苯肼基、N’-(2-，3-或4-甲基苯基)-N’-(2-，3-或4-甲基苯基)肼基以及N’-(2-，3-或4-甲氧苯基)-N’-(2-，3-或4-甲氧苯基)肼基。
NR1R2的更優(yōu)選基團(tuán)包括(1-甲基-1-苯乙基)氨基、[1-甲基-1-(2-，3-或4-甲基苯基)乙基]氨基、[1-甲基-1-(2-，3-或4-甲氧苯基)乙基]氨基、[1-甲基-1-(2-，3-或4-氟苯基)乙基]氨基、[1-甲基-1-(2-，3-或4-氯苯基)乙基]氨基、[1-甲基-1-(2-，3-或4-羥苯基)乙基]氨基、[1-甲基-1-(2-，3-或4-氨苯基)乙基]氨基、[1-甲基-1-(2-，3-或4-二甲氨基苯基)乙基]氨基、[1-甲基-1-(2-，3-或4-乙酰氨苯基)乙基]氨基、[1-甲基-1-(2，3-，2，4-，2，5-，2，6-，3，4-，3，5-或3，6-二甲氧苯基)乙基]氨基、(1，1-二甲基-2-苯乙基)氨基、二苯甲氨基、[(2-，3-或4-)，(2’-，3’-或4’-)-二甲基二苯甲基]氨基、[(2-，3-或4-)，(2’-，3’-或4’-)-二甲氧二苯甲基]氨基、[(2-，3-或4-)，(2’-，3’-或4’-)-二氟二苯甲基]氨基、[(2-，3-或4-)，(2’-，3’-或4’-)-二羥二苯甲基]氨基、[(2-，3-或4-)，(2’-，3’-或4’-)-二氨二苯甲基]氨基、[(2-，3-或4-)，(2’-，3’-或4’-)-二(二甲氨基)二苯甲基]氨基、(2-，3-或4-甲基二苯甲基)氨基、(2-，3-或4-甲氧二苯甲基)氨基、(2-，3-或4-氟二苯甲基)氨基、(2-，3-或4-氯二苯甲基)氨基、(2-，3-或4-羥二苯甲基)氨基、(2-，3-或4-氨基二苯甲基)氨基、(2-，3-或4-二甲氨基二苯甲基)氨基、(1，1-二苯乙基)氨基、(1，2-二苯乙基)氨基、[2-(2-，3-或4-氯苯基)-1-苯乙基]氨基、[2-(2-，3-或4-氟苯基)-1-苯乙基]氨基、[2-(2-，3-或4-甲基苯基)-1-苯乙基]氨基、[2-(2-，3-或4-甲氧苯基)-1-苯乙基]氨基、[1-(2-，3-或4-氟苯基)-2-(2-，3-或4-氟苯基)乙基]氨基、[1-(2-，3-或4-氯苯基)-2-(2-，3-或4-氯苯基)乙基]氨基、[1-(2-，3-或4-氯苯基)-2-(2-，3-或4-甲氧苯基)乙基]氨基、[1-(2-，3-或4-甲基苯基)-2-(2-，3-或4-甲基苯基)乙基]氨基、[1-(2-，3-或4-羥苯基)-2-(2-，3-或4-羥苯基)乙基]氨基、[1-(2-，3-或4-氨苯基)-2-(2-，3-或4-氨苯基)乙基]氨基、[1-(2-，3-或4-二甲氨苯基)-2-(2-，3-或4-二甲氨苯基)乙基]氨基、[2-(2-，3-或4-氟苯基)-1-(2-，3-或4-甲基苯基)乙基]氨基、[2-(2-，3-或4-氟苯基)-1-(2-，3-或4-甲氧苯基)乙基]氨基、[2-(2-，3-或4-羥苯基)-1-苯乙基]氨基、[2-(2-，3-或4-氨苯基)-1-苯乙基]氨基、[2-(2-，3-或4-二甲氨苯基)-1-苯乙基]氨基、[1-(2-，3-或4-甲氧苯基)-2-苯乙基]氨基、(1-甲基-1，2-二苯乙基)氨基、(2，2-二苯乙基)氨基、(1，1-二苯乙基)氨基、[1-(2-，3-或4-氟苯基)-1-(2-，3-或4-氟苯基)乙基]氨基、[1-(2-，3-或4-甲基苯基)-1-(2-，3-或4-甲基苯基)乙基]氨基、[1-(2-，3-或4-甲氧苯基)-1-(2-，3-或4-甲氧苯基)乙基]氨基、[1-(2-，3-或4-羥苯基)-1-苯乙基]氨基、[1-(2-，3-或4-氨苯基)-1-苯乙基]氨基、[1-(2-，3-或4-二甲氨苯基)-1-苯乙基]氨基、三苯甲基氨基、(1-芐基-2-苯乙基)氨基、(1-芐基-1-甲基-2-苯乙基)氨基、N-芐基-N-甲氨基、N-芐基-N-乙氨基、N-芐基-N-異丙氨基、N-芐基-N-異丁氨基、N-芐基-N-叔丁氨基、N-(2-，3-或4-氟芐基)-N-異丙氨基、N-(2-，3-或4-氯芐基)-N-異丙氨基、N-(2-，3-或4-甲芐基)-N-異丙氨基、N-(2-，3-或4-甲氧芐基)-N-異丙氨基、N-(2-，3-或4-羥芐基)-N-異丙氨基、N，N-二芐氨基、N-芐基-N-(2-，3-或4-甲氧芐基)氨基、N-(2-，3-或4-氟芐基)-N-(2-，3-或4-氟芐基)氨基、N-(2-，3-或4-甲芐基)-N-(2-，3-或4-甲芐基)氨基、N-(2-，3-或4-甲氧芐基)-N-(2-，3-或4-甲氧芐基)氨基、N-(2-，3-或4-羥芐基)-N-(2-，3-或4-羥芐基)氨基、N-(2-，3-或4-氨芐基)-N-(2-，3-或4-氨芐基)氨基、N-(2-，3-或4-二甲氨芐基)-N-(2-，3-或4-二甲氨芐基)氨基、[雙(2-或3-呋喃基)甲基]氨基、[雙(2-或3-噻吩基)甲基]氨基、(1，1-雙(2-或3-噻吩基)乙基]氨基、[(2-或5-甲基-2-或3-噻吩基)氨基、(2-或5-甲基-2-或3-噻吩基)甲基]氨基、[1-(2-或3-噻吩基)-1-甲基乙基]氨基、[1-(2-或5-甲基-2-或3-噻吩基)-1-甲乙基]氨基、[1-(2-或3-呋喃基)-1-甲乙基]氨基、[1-(2-或5-甲基-2-或3-呋喃基)-1-甲乙基]氨基、[1-(2-或3-呋喃基)-2-(2-或3-呋喃基)乙基]氨基、[1-(2-或3-呋喃基)-1-甲乙基]氨基、[1-(2-或3-噻吩基)-2-(2-或3-噻吩基)乙基]氨基、[1-(2-或3-呋喃基)-2-苯乙基]氨基、[2-苯基-1-(2-或3-噻吩基)乙基]氨基、[1-苯基-2-(2-或3-噻吩基)乙基]氨基、[2-(2-或3-或4-甲基苯基)-1-(2-或3-噻吩基)乙基]氨基、[2(2-或3-或4-氯苯基)-1-(2-或3-噻吩基)乙基]氨基、[2(2-或3-或4-氟苯基)-1-(2-或3-噻吩基)乙基]氨基、[2(2-或3-或4-甲氧苯基)-1-(2-或3-噻吩基)乙基]氨基、N-(2-或3-噻吩甲基)-N-(2-或3-噻吩甲基)氨基、[1(2-或3-或4-氟苯基)-2-(2-或3-噻吩基)乙基]氨基、N’N’-二苯肼基、N’-(2-，3-或4-甲基苯基)-N’-苯肼基、N’-(2-，3-或4-甲氧苯基)-N’-苯肼基、N’-(2-，3-或4-氯苯基)-N’-苯肼基、N’-(2-，3-或4-氟苯基)-N’-苯肼基、N’-(2-，3-或4-羥苯基)-N’-苯肼基、N’-(2-，3-或4-氨苯基)-N’-苯肼基、N’-(2-，3-或4-二甲氨苯基)-N’-苯肼基、N’-(2-，3-或4-乙酰氨苯基)-N’-苯肼基、N’-(2-，3-或4-甲基苯基)-N’-(2-，3-或4-甲基苯基)肼基以及N’-(2-，3-或4-甲氧苯基)-N’-(2-，3-或4-甲氧苯基)肼基。
甚至更優(yōu)選的-NR1R2基團(tuán)包括(1-甲基-1-苯乙基)氨基、[1-甲基-1-(2-，3-或4-甲基苯基)乙基]氨基、[1-甲基-1-(2-，3-或4-甲氧基苯基)乙基]氨基、[1-甲基-1-(3，4-或3，5-二甲氧基苯基)乙基]氨基、[1-甲基-1-(2-，3-或4-二甲氧苯基)乙基]氨基、[1-甲基-1-(2-，3-或4-氯苯基)乙基]氨基、[1-甲基-1-(2-，3-或4-羥苯基)乙基]氨基、[1-甲基-1-(2-，3-或4-二甲氨苯基)乙基]氨基、(1，1-二甲基-2-苯乙基)氨基、二苯甲氨基、[(2-，3-或4-)，(2’-，3’-或4’-)-二甲基二苯甲基]氨基、[(2-，3-或4-)，(2’-，3’-或4’-)二甲氧二苯甲基]氨基、[(2-，3-或4-)，(2’-，3’-或4’-)二氟二苯甲基]氨基、[(2-， 3-或4-)，(2’-，3’-或4’-)二氯二苯甲基]氨基、(2-，3-或4-甲基二苯甲基)氨基、(2-，3-或4-甲氧二苯甲基)氨基、(2-，3-或4-氟二苯甲基)氨基、(2-，3-或4-氯二苯甲基)氨基、(2-，3-或4-羥二苯甲基)氨基、(2-，3-或4-二甲氨基二苯甲基)氨基、(1，1-二苯乙基)氨基、(1，2-二苯乙基)氨基、[2-(2-，3-或4-氯苯基)-1-苯乙基]氨基、[2-(2，3-或4-氟苯基)-1-苯乙基]氨基、[2-(2-，3-或4-甲基苯基)-1-苯乙基]氨基、[2-(2-，3-或4-甲氧基苯基)-1-苯乙基]氨基、N，N-二芐氨基、N-(2-，3-或4-氟芐基)-N-(2-，3-或4-氟芐基)氨基、N-(2-，3-或4-甲芐基)-N-(2-，3-或4-甲芐基)氨基、N-(2-，3-或4-甲氧芐基)-N-(2-，3-或4-甲氧芐基)氨基、[1-(2-或3-噻吩基)-1-(2-或3-噻吩基)甲基]氨基、[2-苯基-1-(2-或3-噻吩基)乙基]氨基、[1-甲基-1-(2-或3-噻吩基)乙基]氨基、[1-甲基-1-(2-或5-甲基-2-或3-噻吩基)乙基]氨基、[1-甲基-1-(2-或3-或4-呋喃乙基)乙基]氨基、[1-甲基-1-(2-或5-甲基-2-呋喃基)乙基]氨基、N’N’-二苯肼基、N’-(2-，3-或4-甲氧苯基)-N’-苯肼基、N’-(2-，3-或4-氟苯基)-N’-苯肼基、以及N’-(2-，3-或4-甲氧苯基)-N’-(2-，3-或4-甲氧苯基)肼基。
最優(yōu)選的通式-NR1R2基團(tuán)包括(1-甲基-1-苯乙基)氨基、[1-甲基-1-(2-，3-或4-甲基苯基)乙基]氨基、[1-甲基-1-(2-，3-或4-甲氧苯基)乙基]氨基、[1-甲基-1-(3，4或3，5-二甲氧苯基)乙基]氨基、[1-甲基-1-(2-，3-或4-氟苯基)乙基]氨基、[1-甲基-1-(2-，3-或4-氯苯基)乙基]氨基、[1-甲基-1-(2-，3-或4-羥苯基)乙基]氨基、[1-甲基-1-(2-，3-或4-二甲氨苯基)乙基]氨基、(1，1-二甲基-2-苯乙基)氨基、二苯甲氨基、[(2-，3-或4-)，(2’-，3’-或4’-)二甲基二苯甲基]氨基、[(2-，3-或4-)，(2’-，3’-或4’-)二甲氧二苯甲基]氨基、[(2-，3-或4-)，(2’-，3’-或4’-)二氟二苯甲基]氨基、[(2-，3-或4-)，(2’-，3’-或4’-)二氯二苯甲基]氨基、(2-，3-或4-甲基二苯甲基)氨基、(2-，3-或4-甲氧基二苯甲基)氨基、(2-，3-或4-羥二苯甲基)氨基、(1，1-二苯乙基)氨基、[1-甲基-1-(2-或3-噻吩基)乙基]氨基、[1-甲基-1-(2-或5-甲基-2-或3-噻吩基)乙基]氨基、[1-甲基-1-(2-或3-呋喃基)乙基]氨基、以及[1-甲基-1-(2-或5-甲基-2-或3-呋喃基)乙基]氨基。
本發(fā)明的化合物可以在它們的分子中含有一個或多個不對稱碳原子，這取決于取代基的性質(zhì)，在這種情況下它們生成旋光異構(gòu)體。雖然在這里它們均用單一的分子式來表示，但本發(fā)明既包括單獨(dú)的、已拆分的異構(gòu)體和也包括它們的外消旋物的混合物。當(dāng)采用立體有擇合成技術(shù)或以旋光學(xué)活性化合物作為原料時，可以直接制得單一的異構(gòu)體；另一方面，如果制得了混合物，可用通常的拆分方法來制取單一的異構(gòu)體。
本發(fā)明化合物的優(yōu)選類別是通式(I)那類化合物及其鹽、酯及其他官能衍生物，其中(A)R1代表氫原子；含3個碳原子的烷基；芐基；含有至少一個取代基的取代芐基，此取代基選自含1-4個碳原子的烷基，含1-4個碳原子的烷氧基，鹵原子，氨基，含1-4個碳原子的烷氨基，其每個烷基部分含1-4個碳原子的二烷氨基，羥基，含2-5個碳原子的烷氧羰基，以及含1-5個碳原子的酰氨基；呋喃甲基；或噻吩甲基；(B)R2代表含1-4個碳原子及被1或2個取代基取代的已取代烷基，而取代基選自苯基、取代苯基、噻吩基、呋喃基、取代的噻吩基、取代的呋喃基，其中苯基上的一個或多個的取代基選自含1-4個碳原子的烷基，含1-4個碳原子的烷氧基，鹵原子，羥基，氨基，含1-4個碳原子的烷氨基，其每個烷基部分含1-4個碳原子的二烷基氨基，含2-5個碳原子的烷氧羰基，以及含1-5個碳原子的脂族酰氨基；而在噻吩基和呋喃基上的一個或多個取代基選自含1-4個碳原子的烷基；或二芳基氨基，其中每個芳基部分是含6-10個環(huán)碳原子的碳環(huán)芳基，而且它是未取代的，或是被至少一個取代基所取代的，而該取代基選自含1-4個碳原子的烷基，含1-4個碳原子的烷氧基，鹵原子，羥基，氨基，含1-4個碳原子的烷氨基，其每個烷基部分含1-4個碳原子的二烷基氨基，含2-5個碳原子的烷氧羰基，以及含1-5個碳原子的脂族酰氨基；(C)R3代表羧基；含2-5個碳原子的烷氧羰基；芐氧羰基；取代的芐氧羰基，其中至少一個取代基選自甲基、乙基，甲氧基和乙氧基，以及氟原子和氯原子；萘基甲氧羰基；二苯基甲氧羰基；烷酰氨烷氧羰基，其中烷?；糠趾?-5個碳原子，而烷氧基部分含1-4個碳原子；環(huán)烷羰氧烷氧羰基，其中環(huán)烷基部分含5-7個碳原子，而烷氧基部分含1-4個碳原子；烷氧羰氧烷氧羰基，其中每個烷氧基含1-4個碳原子；環(huán)烷氧羰氧烷氧羰基，其中環(huán)烷基部分含5-7個碳原子，而烷氧基部分含1-4個碳原子；
(5-苯基-或-5-烷基-2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲氧羰基，其中烷基部分含1-4個碳原子；2-苯并[C]呋喃酮基氧羰基；或通式-CONHSO2R4的基團(tuán)，其中R4代表含1-4個碳原子的烷基。
更優(yōu)選的本發(fā)明化合物是通式(I)的那些化合物及其鹽、酯和其他官能衍生物，其中(D)R1代表氫原子；異丙基；芐基；含至少一取代基的已取代芐基，取代基選自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、羥基、乙氧羰基、甲氧羰基、氨基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、甲酰氨基和乙酰氨基，以及氟，氯和溴原子；或者噻吩甲基；(E)R2代表取代烷基，它含1-4個碳原子，并含1或2個取代基，此取代基選自苯基；取代苯基，它含至少一個取代基，而取代基選自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、羥基、甲氧羰基、乙氧羰基、氨基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、甲酰氨基和乙酰氨基以及氟，氯和溴原子；
呋喃基；甲基取代的呋喃基；噻吩基；以及甲基取代的噻吩基；二苯氨基；或取代的二苯氨基，它含至少1個取代基，而取代基選自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、羥基、甲氧羰基、乙氧羰基、氨基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、甲酰氨基和乙酰氨基以及氟，氯和溴原子；(F)R3代表羧基；含2-5個碳原子的烷氧羰基；芐氧羰基；烷酰氧烷氧羰基，其中烷酰基部分含1-5個碳原子，而烷氧基部分含1或2個碳原子；環(huán)烷羰氧烷氧羰基，其中環(huán)烷基部分含5-7個碳原子，而烷氧基部分含1或2個碳原子；甲氧羰基或乙氧羰基，它被一個含2-5個碳原子的烷氧羰氧基所取代；環(huán)烷氧羰氧烷氧羰基，其中環(huán)烷基部分含5-7個碳原子，而烷氧基部分含1或2個碳原子；(5-苯基-5-甲基或5-乙基-2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烷-4-基)甲氧羰基；2-苯并[C]呋喃酮基氧羰基；或通式-CONHSO2R4的基團(tuán)，其中R4代表甲基或乙基。
另一種更優(yōu)選的本發(fā)明化合物是那些通式(I)化合物及其鹽、酯和其他官能衍生物，其中(G)R1和R2獨(dú)立地選自芐基和取代芐基，而取代芐基至少含一選自甲基、甲氧基、羥基和乙酰氨基，以及氟和氯原子；或者(H)R1代表氫原子，而R2代表取代烷基，它含1-4個碳原子，而且含有至少一個或兩個取代基，而取代基選自苯基；取代苯基，它含至少一個取代基，而取代基選自甲基、甲氧基、羥基、二甲氨基和乙酰氨基，以及氟和氯原子；呋喃基和噻吩基；二苯氨基；或取代二苯氨基，它含至少一個取代基，而取代基選自甲基、甲氧基、羥基、二甲氨基和乙酰氨基、以及氟和氯原子；(1)R3代表羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、新戊酰氧甲氧羰基、乙氧羰基氧甲氧羰基、1-(乙氧羰氧)乙氧羰基、異丙氧羰氧甲氧羰基、1-(異丙氧羰氧)乙氧羰基、(5-甲基-2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲氧羰基、2-苯并[C]呋喃酮基氧羰基或通式-CONHSO2R4的基團(tuán)，式中R4代表甲基。
本發(fā)明的最優(yōu)選化合物是通式(I)的化合物及其鹽、酯和其他官能衍生物，其中(J)R1代表氫原子，R2代表烷基，它含1-3個碳原子，且被1或2個取代基所取代，該取代基選自
含至少1個取代基的已取代苯基，而取代基選自甲基、甲氧基和羥基，以及氟和氯原子；呋喃基和噻吩基；(K)R3代表羧基、甲氧羰基、或乙氧羰基；(L)R2代表2-羥異丙基或含至少一個取代基的1-羧乙基，而取代基選自如上定義的芳基以及如上定義的芳族雜環(huán)基；本發(fā)明化合物的特別例子包括通式(I)那些化合物，其中R1，R2和R3是下表1中所示的那些，在該表中，使用下述縮寫Ac乙?；鵐od(5-甲基-2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基Bu丁基 Ph 苯基Bz芐基 Phth 2-苯并[C]呋喃酮基Bzhy 二苯甲基 Piv新戊?；鵈t乙基 Pr 丙基Fur 呋喃基iPr異丙基Me甲基 Thi噻吩基表1化合物 R1R2R3No.1 H1，2-diPhEt COOH2 HBzhy COOH3 H1，1-diPhEt COOH4 Bz Bz COOH5 H1，2-di(2-Thi)Et COOH6 H1，2-bis(4-FPh)EtCOOH7 H1，2-bis(4-MePh)Et COOH8 H1，2-bis(4-MeOPh)Et COOH9 H1，2-bis(4-ClPh)Et COOH10 Hdi(2-Thi)CH- COOH11 H1，2-di(2-Thi)Et COOMe12 Hbis(4-FPh)CH COOH13 Hbis(4-MePh)CH- COOH14 Hbis(4-MeOPh)CH- COOH15 H2-(4-MeOPh)-1-(2-Thi)Et COOH16 H2-(4-FPh)-1-(2-Thi)EtCOOH17 H2-(4-MePh)-1-(2-Thi)Et COOH18 H2-(4-ClPh)-1-(2-Thi.)Et COOH19 H1 (2 Fur) 2·PhEtCOOH20 H2-Ph-1-(2-Thi)Et COOH21 Hdi(3-Thi)CH- COOH22 H2-(4-MePh)-1-PhEtCOOH23 H2-(4-FPh)-1-(4-MePh)Et COOH24 H2-(4-MeOPh)-1-PhEt COOH25 H2-(4-FPh)-1-(4-MeOPh)Et COOH26 H1-Bz-4-PhBu COOH27 H4-ClBzhy COOH28 H4-McOBzhyCOOH
表1.(續(xù))化合物 R1R2R3No.29 H4-FBzhyCOOH30 H4-F-4’-MeOBzhyCOOH31 H4-MeBzhy COOH32 H2-Ph-1-(2-Thi)Et COOMe33 H2-Ph-1-(2-Thi)Et COOCH2OPiv34 H2 Ph-1-(2-Thi)Et COOCH(Me)OCOOEt35 H2-Ph-1-(2-Thi)Et COOMod36 H2-Ph-1-(2-Thi)Et COONa37 H1，1-diBzEtCOOH38 H1，1-di(2-Thi)Et COOH39 H1，1-di(2-Thi)Et COOMe40 H1，1-di(2-Thi)Et COOCH2OPiv41 H1，1 di(2-Thi)Et COOCH(Me)OCOOEt42 H1，1-di(2-Thi) Et COOMod43 H1，1-di(2-Thi)Et COONa44 HBzhy COOMe45 HBzhy COOCH2OPiv46 HBzhy COOCH(Me)OCOOEt47 HBzhy COOMod48 HBzhy COONa49 H1，2-diPhEtCOOEt50 H1，2-diPhEtCOOCH3OPiv51 H1，2-diPhEtCOOCH(Me)OCOOEt52 H1，2-diPhEtCOOMod53 H1，2-diPhEtCOONa54 H1，2-diPhEtCOOPhth55 H1，1-diPhEtCOOMe56 H1，1-diPhEtCOOEt
表1(續(xù))化合物 R1R2R3No.57 H 1，1-diPhEt COOCH2OPiv58 H 1，1-diPhEt COOCH(Me)OCOOEt59 H 1，1-diPhEt COOMod60 H 1，1-diPhEt COOPhth61 H 1，1-diPhEt COONa62 H 1-Bz-1-PhEt COOH63 H 1，2 diPhPr COOH64 4-HOBz 4-HOBz COOH65 4-FBz 4-FBzCOOH66 H 1-Me-1-PhEt COOH67 H 1-Me-1-(2-Thi)Et COOH68 H 1-Me-1-(2-Thi)Et COOMe69 H 1-Me-1-(2-Thi)Et COOCH2OPiv70 H 1-Me-1-(2-Thi)Et COOCH(Me)OCOOEt71 H 1-Me-1-(2-Thi)Et COOMod72 H 1-Me-1-PhEt COOMe73 H 1-Me-1-PhEt COOCH2OPiv74 H 1-Me-1-PhEt COOCH(Me)OCOOEt75 H 1-Me-1-PhEt COOMOd76 H 1，1-diMe-2-PhEt COOH77 H 1-Me-1-(4-HOPh)EtCOOH78 H 1-Me-1-(4-FPh)Et COOH79 H 1-Me-1(4-NMe2Ph)Et COONa80 H di(2-Fur)CH- COOH81 H 4，4’-diHOBzhy COOH82 H 1，2-bis(4-HOPh)Et COOH83 H 1，2-bis(4-HOPh)-1-MeEt COOH84 iPr Bz COOH
表1(續(xù))化合物 R1R2R3No.85 EtBz COOH86 MeBz COOH87 iBu Bz COOH88 iPr 4-FBz COOH89 iPr 4-ClBz COOH90 iPr 4-MeBz COOH91 iPr 4-MeOBzCOOH92 iPr 4-HOBz COOH93 2-ThiMe 2-ThiMeCOOH94 2-ThiMe Bz COOH95 H Bzhy COOEt96 H Bzhy COOCH2OPiv97 H Bzhy COOCH(Me)OCOOEt98 H Bzhy COOMod99 H Bzhy COONa100 BzBz COOMe101 BzBz COOEt102 H di(2-Thi)CH- COOMe103 H di(2-Thi)CHCOOEt1O4 H di(2-Thi)CH- COOCH2OPiv105 H di(2-Thi)CH- COOCH(Me)OCOOEt106 H di(2-Thi)CH- COOMod107 H di(2-Thi)CH- COONa108 H 2-(4-MePh)-1-PhEt COOMe109 H 2-(4-MePh)-1-PhEt COOEt110 H 2-(4-MePh)-1-PhEt COOCH2OPiv111 H 2-(4-MePh)-1-PhEt COOCH(Me)OCOOEt112 H 2-(4-MePh)-1-PhEt COOMod
表1(續(xù))化合物 R1R2R3No.113 H 2-(4-MePh)-1-PhEtCOONa114 H 1，1-diPhEt COOMe115 H 1-Me-1-PhEt COOEt116 H 1-Me-1-PhEt COOCH2OPiv117 H 1-Me-1-PhEt COOCH(Me)OCOOEt118 H 1-Me-1-PhEt COOMod119 H 1-Me-1-PhEt COONa120 H 1-Me-1-(2-Thi)Et COOEt121 H 1-Me-1-(2-Thi)Et COOCH2OPiv122 H 1-Me-1-(2-Thi)Et COOCH(Me)OCOOEt123 H 1-Me-1-(2-Thi)Et COOMod124 H 1-Me-1-(2-Thi)Et COONa125 H 1，1-diMe-2-PhEt COOMe126 H 4，4’-diMeOBzhy COOMe127 H 4-HOBzhy COOH128 H 4-HOBzhy COOMe129 H 4-HOBzhy COOEt130 H 4-HOBzhy COOCH2OPiv131 H 4-HOBzhy COOCH(Me)OCOOEt132 H 4-HO3zhy COOMod133 H 4-HOBzhy COONa134 H 4-MeOBzhyCOOEt135 H 4-MeOBzhyCOONa136 H 4-MeOBzhyCOOMe137 H 4-MeOBzhyCOOCH2OPiv138 H 4-MeOBzhyCOOCH(Me)OCOOEt139 H 4-MeOBzhyCOOMod140 H 4-ClBzhy COOH
表1(續(xù))化合物 R1R2R3No.141 H4-ClBzhy COOMe142 H1-(4-MeOPh)-1-MeEt COOH143 H1-(4-MeOPh)-1-MeEt COOMe144 H1-(4-MeOPh)-1-MeEt COOEt145 H1-(4-MeOPh)-1-MeEt COOCH2OPiv146 H1-(4-MeOPh)-1-MeEt COOCH(Me)OCOOEt147 H1-(4-MeOPh)-1-MeEt COOMod148 H1-(4-MeOPh)-1-MeEt COONa149 H1-(3，5-diMeOPh)-1-MeEtCOOH150 H1-(3，5-diMeOPh)-1-MeEtCOOMe151 H1-(4-FPh)-1-MeEt COOEt152 H1-(4-FPh)-1-MeEt COOCH2OPiv153 H1-(4-FPh)-1-MeEt COOCH(Me)OCOOEt154 H1-(4-FPh)-1-MeEt COOMod155 H1-(4-FPh)-1-MeEt COONa156 H1-(4-FPh)-1-MeEt COOMe157 H1-(4-AcNHPh)-1-MeEtCOOH158 H1-(4-AcNHPh)-1-MeEtCOOMe159 HPh2N- COOH160 HPh2N- COOMe161 HPh2N- COOEt162 HPh2N- COOCH2OPiv163 HPh2N- COOCH(Me)OCOOEt164 HPh2N- COOMod165 HPh2N- COONa166 H1-Me-1-(3-MeOPh)Et COOH167 H1-Me-1-(3-MeOPh)Et COOMe168 H1-Me-1-(2-MeOPh)Et COOH
表1(續(xù))化合物 R1R2R3No.169 H1-Me-1-(2-MeOPh)Et COOMe170 H2，2-diPhEtCOOH171 H3，3-diPhPrCOOH172 HBzhy COOEt173 HBzhy COOMe174 HBzhy COOCH2OPiv175 HBzhy COOCH(Me)OCOOEt176 HBzhy COOMod177 HBzhy COONa178 H1-Me-1-(2-Fur)Et COOH179 H1-Me-1-(2-Fur)Et COOMe180 H1-Me-1-PhEtCONHSO2Me181 H1-Me-1-(2-Thi)Et CONHSO2Me182 H1-Me-1-(4-MeOPh)Et CONHSO2Me183 H1-Me-1-(3-Thi)Et CONHSO2Me184 H1-Me-1-(4-NMe2Ph)Et CONHSO2Me185 H1-Me-1-(4-FPh)Et CONHSO2Me186 H1-Me-1-(4-MePh)Et CONHSO2Me187 H1-Me-1-(4-ClPh)Et CONHSO2Me188 HBzhy CONHSO2Me189 HBzhy CONHSO2Et190 H1-Me-1-(4-NMe2Ph)Et COOH191 H1-Me-1-(3-Thi)Et COOH192 H1-Me-1-(3，4-diMeOPh)EtCOOH193 H1-Me-1-(4-ClPh)Et COOH194 H1-Me-1-(4-EtOPh)Et COOH195 H1-Et-1-PhPrCOOH196 H1-Me-1-(4-MePh)Et COOH
表1(續(xù))化合物 R1R2R3No.197 H1-Me-1-(3，4，5-triMeOPh)Et COOMe198 H1-HOMe-1-(4-MeOPh)Et COOH199 H1-HOOC-1-(4-MeOPh)Et COOH200 H1-Me-1-(3，4，5-triMeOPh)Et COOH201 H1-Me-1-(3，5-diNMe2Ph)EtCOOH
在這些化合物中，優(yōu)選的化合物是化合物No.
1，2，4，5，8，9，12，14，17，19，22，27，28，29，31，33，45，48，50，64，66，67，69，73，76，78，79，82，86，88，127，130，140，142，145，149，152，157，159，166，168，178，180，182，190，191，192，193，194，195，196，197，200和201，而更優(yōu)選的化合物是化合物1，2，4，5，12，14，22，27，28，31，64，66，67，76，78，127，142，145，149，159，166，168，178，190，192，194，195，197，200和201。
而最優(yōu)選的化合物是化合物No.1. 17-[N-(1，2-二苯乙基)氨基甲酰基]雄甾-3，5-二烯-3-羧酸；2. 17-[N-(二苯甲基)氨基甲?；鵠雄甾-3，5-二烯-3-羧酸；14. 17-[N-(4，4’-二甲氧基二苯甲基)氨基甲?；鵠雄甾-3，5-二烯-3-羧酸；66. 17-[N-(甲基-1-苯乙基)氨基甲?；鵠雄甾-3，5-二烯-3-羧酸；67. 17-{N-[1-甲基-1-(2-噻吩基)乙基]氨基甲?；鶀雄甾-3，5-二烯-3-羧酸；78. 17-{N-[1-(4-氟苯基)-1-甲乙基]氨基甲?；鶀雄甾-3，5-二烯-3-羧酸；127. 17β-[N-(4-羥基二苯甲基)氨基甲?；鵠雄甾-3，5-二烯-3-羧酸；149. 17-{N-[1-(3，5-二甲氧基苯基)-1-甲乙基]氨基甲酰基}雄甾-3，5-二烯-3-羧酸；159. 17-[N-(二苯氨基)氨基甲?；鶀雄甾-3，5-二烯-3-羧酸；166. 17-{N-[1-(3-甲氧基苯基)-1-甲乙基]氨基甲?；鶀雄甾-3，5-二烯-3-羧酸；168. 17-{N-[1-(2-甲氧基苯基)-1-甲乙基]氨基甲?；鶀雄甾-3，5-二烯-3-羧酸；178. 17-[N-(α，α-二甲基呋喃基)氨基甲?；鶀雄甾-3，5-二烯-3-羧酸；190. 17-{N-[1-(4-N，N-二甲氨基苯基)-1-甲乙基]氨基甲?；鶀雄甾-3，5-二烯-3-羧酸；192. 17-{N-[1-(3，5-二甲氧基苯基)-1-甲乙基]氨基甲?；鶀雄甾-3，5-二烯-3-羧酸；194. 17-{N-[1-(4-乙氧基苯基)-1-甲乙基]氨基甲?；鶀雄甾-3，5-二烯-3-羧酸；200. 17-{N-[1-甲基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙基]氨基甲?；鶀雄甾-3，5-二烯-3-羧酸；以及它們的藥物上可接受的鹽和酯。
本發(fā)明的化合物可用制備這種類型的公知化合物的很多公知方法來制取。例如，一般來說，它們可由通式(VI)化合物
(式中R1和R2如上面所定義)經(jīng)水解而制得，生成通式為(Ia)的相應(yīng)的羧酸
(式中R1和R2如上面所定義)，而且如果需要的話，將3-位上的羰基轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄊ?I)化合物中R3所代表的其他基團(tuán)，而且如果需要的話，將通式(Ia)化合物成鹽化或酯化。
更詳細(xì)地說，從已知的或易得的原料開始，可按下面的反應(yīng)圖解A所述來制備本發(fā)明化合物反應(yīng)圖解A
在上面化學(xué)式中，R1，R2和R3如上面所定義；而R5代表羧基保護(hù)基，優(yōu)選的為含1-6個碳原子的烷基(例如上面就R1所說明的那些)，或式-SiRaRbRc代表的基(式中Ra，Rb和Rc如上面所定義)。
在該反應(yīng)圖解的步驟A1中，通式(III)化合物是如下制備的在惰性溶劑中和在堿金屬氰化物存在下使通式(II)的化合物與氰磷酸二烷基酯(其中每個烷基含1-6個碳原子)或氰磷酸二芳基酯(其中芳基可以是如上面關(guān)于R2上的取代基中所規(guī)定和例舉的那些)起反應(yīng)，然后使所得的磷酸酯與酸反應(yīng)。
對所用的堿金屬氰化物沒有特別的限制，任何在這類反應(yīng)中通常使用的堿金屬氰化物均可同樣地用于這里。這樣化合物的例子包括氰化鋰，氰化鈉和氰化鉀，其中我們優(yōu)選氰化鋰。
對所用的氰基磷酸二烷基酯或二芳基酯同樣也沒有特別的限制，其例子包括氰磷酸二甲酯，氰磷酸二乙酯，氰磷酸二苯酯，以及氰磷酸二甲苯酯，其中我們優(yōu)選氰磷酸二乙酯或氰磷酸二苯酯。
在此步驟的第2部分中所用的酸對本發(fā)明來說也不是關(guān)鍵性的，其例子包括路易斯酸，例如三氟化硼、三氟化硼-乙醚配合物、氯化鋅、氯化鋁和四氯化錫，其中我們優(yōu)選三氟化硼和三氟化硼-乙醚配合物。
該反應(yīng)通常和優(yōu)選在溶劑存在下進(jìn)行，對溶劑的性質(zhì)沒有特別要求，只要它對反應(yīng)沒有有害作用而且它能溶解試劑至少達(dá)到一定程度。合適溶劑的例子包括芳香烴類，例如苯、甲苯和二甲苯；醚類，例如乙醚、四氫呋喃和二噁烷；鹵代烴，特別是鹵代脂肪烴，例如二氯甲烷和氯仿；在這些化合物中，我們在第一反應(yīng)中優(yōu)選醚類，而在第二反應(yīng)中優(yōu)選芳烴類。
此反應(yīng)將在寬廣的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，對這反應(yīng)來說，所選的精確反應(yīng)溫度并不嚴(yán)格。一般說來，我們發(fā)現(xiàn)在溫度為-20-50℃，更優(yōu)選為0-30℃進(jìn)行這反應(yīng)的第1步是方便的，在-50-50℃，更優(yōu)選在-20-30℃進(jìn)行這一反應(yīng)的第2步是方便的。反應(yīng)所需的時間同樣地也是可以在寬廣范圍內(nèi)變化的，這取決于很多因素，特別是反應(yīng)溫度和試劑性質(zhì)。然而，在大多數(shù)情況下，對反應(yīng)的第1步來說，5分鐘至5小時，更優(yōu)選為10分鐘至1小時通常將是足夠的，而對反應(yīng)的第2步來說，30分鐘至10小時，更優(yōu)選在1小時至5小時，通常將是足夠的。
在完成這些反應(yīng)的每一步之后，可用通常的方法從反應(yīng)混合物中收集所要的化合物。例如，一種合適的回收方法包括減壓蒸餾除去溶劑；往殘留物中加入水；用與水不互溶的有機(jī)溶劑，例如乙酸乙酯萃取該混合物。然后用無水硫酸鎂干燥萃取物，此后蒸餾除去溶劑，得到所要的化合物。如果必需的話，可對所要的化合物用通常方法例如重結(jié)晶法或各種色譜技術(shù)，特別是柱色譜法作進(jìn)一多提純。然而，如果還可能的話，在合適情況下，不必進(jìn)行中間體分離或提純，而在下一反應(yīng)中使用反應(yīng)第一步或第2步的產(chǎn)物。
分別被用作反應(yīng)圖解A和B中的原料的通式(II)化合物和通式(II’)化合物是公知的，或可根據(jù)已知方法(例如在J.Med，Chem.，27，1690(1984)；和J.Med.Chem.29，2298(1986)中所描述的方法)來制備。
在反應(yīng)步驟A2中，通式(IV)化合物是通過在惰性溶劑中用堿水介式(III)化合物而制備的。
對堿的性質(zhì)沒有特別的限制，只要它對分子的其他部分沒有有害的影響即可。合適堿的例子包括堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰、氫氧化鈉和氫氧化鉀；堿金屬碳酸鹽，例如碳酸鋰，碳酸鈉和碳酸鉀。其中，我們優(yōu)選堿金屬氫氧化物。
此反應(yīng)通常和優(yōu)選在惰性溶劑存在下進(jìn)行，溶劑的性質(zhì)并不重要，只要它對反應(yīng)沒有有害影響而且它能溶解試劑至少到一定程度即可。適合溶劑的例子包括醚類，例如四氫呋喃和二噁烷；醇類例如甲醇、乙醇和丁醇；甘醇和甘醇醚類，例如乙二醇，丙二醇，丙三醇和乙二醇二甲醚；水；以及這些溶劑中的任意兩種或多種溶劑的混合物；其中，我們優(yōu)選醇類。
該反應(yīng)將在寬廣的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，對本發(fā)明來說，選擇精確的反應(yīng)溫度并不嚴(yán)格。一般來說，我們發(fā)現(xiàn)，在0-150℃，更優(yōu)選在30-100℃的溫度范圍進(jìn)行這一反應(yīng)是方便的。反應(yīng)所需的時間同樣也是可以在廣范圍內(nèi)變化的，這取決于很多因素，特別是反應(yīng)溫度和試劑性質(zhì)。然而，在大多數(shù)情況下，1-50小時、更優(yōu)選為3-20小時的時間選常是足夠的。
反應(yīng)完成之后，可用通常的方法從反應(yīng)混合中收集所需的化合物。例如，一種合適的回收方法包括減壓下蒸去溶劑；往殘留物中加入酸的水溶液，例如稀鹽酸，使殘留物變酸；用與水不混溶的有機(jī)溶劑，例如二氯甲烷萃取所得的混合物；用無水硫酸鎂干燥此萃取物；蒸餾除去溶劑，得到所要的化合物。如果必要，可用通常方法例如重結(jié)晶法或各種色譜法，特別是柱色譜法對所得的化合物作進(jìn)一步提純。
如果需要的話，步驟A1和A2可按相反順序進(jìn)行，即引入氰基(步驟A1)，這可在水解(步驟A2)之前或之后進(jìn)行。
在步驟A3中，通式(VI)化合物是通過使通式(IV)化合物或它的活性衍生物與通式(V)化合物反應(yīng)而制得的。這一反應(yīng)可采用肽合成領(lǐng)域中公知的通用方法，例如?；u法、疊氮化物法、活性酯法、混合酸酐法和縮合法來進(jìn)行。
酰基鹵法可按如下進(jìn)行在惰性溶劑中于合適溫度下使通式(IV)化合物與鹵化劑反應(yīng)，然后按照例如日本公開特許公報昭54-145669(＝歐洲專利申請No.4949A)所描述的方法，使所得的化合物與通式(V)的胺化合物反應(yīng)，這一公開在此被引入作為參考。
在上述的方法中，疊氮化物法可如下進(jìn)行通式(IV)化合物或其酯，在惰性溶劑(例如二甲基甲酰胺)中，在合適溫度(優(yōu)選約在室溫)下，與肼反應(yīng)，生成氨基酸酰肼，后者隨后與亞硝酸化合物反應(yīng)而使它轉(zhuǎn)變?yōu)榀B氮化物。然后這一疊氨化物與通式(V)化合物反應(yīng)。
對所用亞硝酸化合物的性質(zhì)沒有特別限制，任何通常用于這類反應(yīng)中的化合物也可同樣地用于這里。這類物質(zhì)的例子包括堿金屬亞硝酸鹽，例如亞硝酸鈉；以及亞硝酸烷基酯，例如亞硝酸異戊酯。
酰肼與亞硝酸化合物的反應(yīng)優(yōu)選在惰性溶劑中進(jìn)行，對溶劑的性質(zhì)沒有特別的限制，只要它對反應(yīng)沒有有害影響，而且它能溶解溶劑至少到一定程度。合適溶劑的例子包括酰胺類，例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺；亞砜類，例如二甲基亞砜；以及吡咯烷酮類，例如N-甲基吡咯烷酮。與通式(V)胺化合物反應(yīng)的下一步通常是在以反應(yīng)混合物形式進(jìn)行的。反應(yīng)將在寬廣的溫度范圍內(nèi)發(fā)生，對本發(fā)明來說所選擇的精確反應(yīng)溫度并不嚴(yán)格。一般說來，我們發(fā)現(xiàn)，易于在-50-0℃的溫度范圍進(jìn)行與亞硝酸化合物的反應(yīng)，和在-10-10℃的溫度范圍進(jìn)行與胺化合物的反應(yīng)。此反應(yīng)所需的時間同樣也是可以變化很大的，這取決于很多因素，特別是反應(yīng)溫度和試劑的性質(zhì)，然而，在大多數(shù)情況下，對前一步反應(yīng)而言，5分鐘至1小時通常是足夠的，而對后一步反應(yīng)而言，10小時至5天通常是足夠的。
活性酯法可按照日本公開特許公報平2-172999(＝歐洲專利申請No.478066A)、日本公開特許公報平4-288096(＝歐洲專利申請No.367502A)、或歐洲專利申請No.85301122(這些文獻(xiàn)的公開內(nèi)容在此被引入作參考)所描述的方法來進(jìn)行，用活性酯化劑與通式(IV)化合物發(fā)生反應(yīng)，生成一種活性酯，后者然后與通式(V)的胺化合物發(fā)生反應(yīng)。
這兩種反應(yīng)優(yōu)選在惰性溶劑中進(jìn)行，溶劑的性質(zhì)并不是關(guān)鍵性的，只要它對反應(yīng)沒有有害作用，而且它能溶解試劑至少到一定程度。合適溶劑的例子包括芳族烴類，例如苯，甲苯和二甲苯；鹵代烴類，特別是鹵代脂族烴類，例如二氯甲烷和氯仿；醚類，例如乙醚和四氫呋喃；酰胺類，例如二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺；腈類，例如乙腈；以及胺類，例如吡啶和三乙胺。
對所用的活性酯化劑的性質(zhì)沒有特別的限制，適用的化合物的例子包括N-羥基化合物，例如N-羥基琥珀酰亞胺，1-羥基苯并三唑和N-羥基-5-降冰片烯-2，3-二甲酰亞胺(dicarboximide)；以及二硫化物類例如二硫化二吡啶。活性酯化反應(yīng)優(yōu)選在縮合劑，例如二環(huán)己基碳二亞胺，羰基二咪唑或三苯膦存在下進(jìn)行。
此反應(yīng)將在寬廣的溫度范圍內(nèi)發(fā)生，對本發(fā)明來說所選擇的精確反應(yīng)溫度是不嚴(yán)格的。我們發(fā)現(xiàn)，一般說來，在-10-100℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行活性酯化反應(yīng)，和在室溫進(jìn)行活性酯化合物與通式(V)的胺之間的反應(yīng)是方便的。此反應(yīng)所需的時間同樣也是可在廣范圍內(nèi)變化的，這取決于許多因素，特別是反應(yīng)溫度和試劑的性質(zhì)。然而，在大多數(shù)情況下，30分鐘至80小時對每一反應(yīng)均是足夠的。
這些反應(yīng)也可在二甲氨基吡啶的存在下進(jìn)行。
混合酸酐法是如此進(jìn)行的制備通式(IV)化合物的混合酸酐，然后使混合酸酐與通式(V)的胺起反應(yīng)。
使通式(IV)化合物與能形成混合酸酐的試劑反應(yīng)以完成這一制備混合酸酐的反應(yīng)，這一試劑是例如是鹵甲酸C1-C6烷基酯，如氯甲酸乙酯和氯甲酸異丁酯；C2-C5烷酰鹵，如新戊酰氯；氰磷酸二(C1-C6)烷基酯，如氰磷酸二乙酯；或氰磷酸二芳酯，如氰磷酸二苯酯。此反應(yīng)通常和優(yōu)選在惰性溶劑(例如上述鹵代烴、酰胺和醚中的一種或多種)存在下進(jìn)行。
此反應(yīng)也優(yōu)選在有機(jī)胺，例如三乙胺或N-甲基嗎啉存在下進(jìn)行。
反應(yīng)將在寬廣的溫度范圍內(nèi)發(fā)生，對本發(fā)明來說，所選的精確反應(yīng)溫度并不嚴(yán)格。一般說來，我們發(fā)現(xiàn)，在-10-50℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行這一反應(yīng)是方便的。這一反應(yīng)所需的時間同樣也可變化很大，這取決于很多因素，特別是反應(yīng)溫度和試劑的性質(zhì)。然而，在大多數(shù)情況下，30分鐘至20小時通常是足夠的。
所得的混合酸酐與通式(V)的胺之間的反應(yīng)優(yōu)選在惰性溶劑(例如上述酰胺類和醚類中的一種或多種)中和在有機(jī)胺，例如三乙胺、N，N-二甲氨基吡啶或N-甲基嗎啉存在下，在合適溫度，例如0-80℃下進(jìn)行；對這反應(yīng)來說，1-30小時通常是足夠的。
此反應(yīng)也可以同時使通式(IV)化合物、通式(V)的胺和生成混合酸酐的試劑之間發(fā)生反應(yīng)的方式來進(jìn)行。
縮合法可以用使通式(IV)化合物和通式(V)的胺直接在縮合劑存在下發(fā)生反應(yīng)的方式而進(jìn)行，縮合劑例如是二環(huán)己基碳二亞胺、羰基二咪唑或碘化1-甲基-2-氯-吡啶鎓/三乙胺。此反應(yīng)以與上述制備活性酯所述的相同方式進(jìn)行。
通式(VI)化合物還可容易地和以高的產(chǎn)率按以下步驟制備使通式(IV)化合物與通式(V)的胺，在堿存在下的惰性溶劑中，并在一種磺酰基化合物存在下反應(yīng)，而這種磺?；衔锏耐ㄊ饺缦翿d-SO2X或(RdSO2)2O(式中Rd代表C1-C6烷基、三氟甲基、莰基、異氰基、或C6-C10芳基，C6-C10芳基可以是未取代的，或是被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或鹵原子取代的；而X代表鹵原子。)此反應(yīng)通常和優(yōu)選在溶劑存在下進(jìn)行，溶劑的性質(zhì)并不是關(guān)鍵，只要它對反應(yīng)沒有有害影響而且能溶解試劑至少達(dá)到一定程度。合適試劑的例子包括脂肪烴類，例如己烷；芳烴類，例如苯、甲苯和二甲苯；醚類，例如乙醚、四氫呋喃、二噁烷和二甲氧基乙烷；酰胺類，例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和六甲基磷三酰胺；亞砜類，例如二甲亞砜；鹵代烴類，特別是鹵代脂肪烴類，例如二氯甲烷、氯仿及二氯乙烷；其中，我們優(yōu)選鹵代烴類。
另一方面，也可使用大量過量的液態(tài)胺，例如三乙胺或吡啶作溶劑，并且它還同時被作為堿。
對所用的堿沒有特別限制，任何通用于這類反應(yīng)的堿均可同樣地用于這里。這類化合物到例子包括有機(jī)胺例如三乙胺、三丙胺、三丁胺、二異丙基乙胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、吡啶、4-(N，N-二甲氨基)吡啶、喹啉、1，5-二氮雜雙環(huán)[4，3，0]壬基-5-烯(DBN)以及1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]十一基-7-烯(DBU)，其中，我們優(yōu)選三乙胺、N，N-二乙基苯胺或吡啶。在這一反應(yīng)中也可同時使用上述堿類的兩種或多種。
優(yōu)選的通式Rd-SO2X化合物包括甲基磺酰氯、甲基磺酰溴、乙基磺酰氯、丙基磺酰氯、苯磺酰氯、甲苯磺酰氯、2，4，6-三甲基苯磺酰氯、氯代苯磺酰氯、溴代苯磺酰氯、甲氧基苯磺酰氯、樟腦磺酰氯，以及氯磺酰異氰酸酯，它們之中，甲基磺酰氯、苯磺酰氯、甲苯磺酰氯和樟腦磺酰氯是更被優(yōu)選的。
優(yōu)選的通式(Rd-SO2)2O化合物包括甲基磺酸酐、三氟甲基磺酸酐、乙基磺酸酐、苯磺酸酐、甲苯磺酸酐、氯代苯磺酸酐，以及樟腦磺酸酐，其中，甲基磺酸酐、三氟甲基磺酸酐、苯磺酸酐和甲苯磺酸酐是更被優(yōu)選的。
此反應(yīng)將在寬廣溫度范圍內(nèi)發(fā)生，對本發(fā)明來說，所選擇的精確反應(yīng)溫度是不嚴(yán)格的。一般來說，我們發(fā)現(xiàn)，在-70-50℃，更優(yōu)選在-50-30℃的溫度進(jìn)行這一反應(yīng)是方便的。此反應(yīng)所需的時間也可同樣地在廣范圍內(nèi)變化，這取決于很多因素，特別是反應(yīng)溫度和試劑的性質(zhì)。然而，在大多數(shù)情況下，15分鐘至20小時，更優(yōu)選為30分鐘至10小時對這一反應(yīng)通常是足夠的。
此反應(yīng)可更優(yōu)選地如下進(jìn)行將通式(IV)化合物和1-10當(dāng)量的堿溶在惰性溶劑中，然后向此混合物加入1-5當(dāng)量磺酰基化合物和1-5當(dāng)量通式(V)的胺，所加順序如上述或相反。
通式(VI)的相應(yīng)的酰胺化合物也可按上述反應(yīng)制得，但用二甲基甲酰胺-三氯氧磷或維爾斯梅爾(Vilsmeier)試劑代替磺酰基化合物。
這一反應(yīng)可更優(yōu)選如下進(jìn)行將通式(IV)化合物和1-5個當(dāng)量維爾斯梅爾(Vilsmeier)試劑溶在惰性溶劑中，然后往此混合物中加入1-10當(dāng)量的堿和1-5當(dāng)量通式(V)的胺。
在步驟A4中，通式(Ia)化合物，即通式(I)化合物中R3代表羧基時的化合物，是通過把通式(VI)化合物進(jìn)行水解而制得的。如果需要的話，在A5步驟中可把這一羧基轉(zhuǎn)變?yōu)镽3的定義中所包括的任何其他基團(tuán)，方法是把所得到羧酸的羧基加以保護(hù)，或?qū)⑺玫聂人徇M(jìn)行磺酰化。
在步驟A4中可在惰性溶劑中用堿與通式(VI)化合物反應(yīng)以進(jìn)行水解?？刹捎玫膲A和惰性溶劑的例子基本上與上面步驟A2中所用的相同；然而，優(yōu)選的惰性溶劑為乙二醇。
此反應(yīng)將在寬廣的溫度范圍內(nèi)發(fā)生，對本發(fā)明來說，所選發(fā)明來說，所選擇的精確反應(yīng)溫度并不嚴(yán)格。一般說來，我們發(fā)現(xiàn)，在50-250℃，更優(yōu)選100-200℃溫度范圍實(shí)施這一反應(yīng)是方便的。反應(yīng)所需的時間同樣地可以在大范圍內(nèi)變化，這取決于很多因素，特別是反應(yīng)溫度和試劑的性質(zhì)，然而在大多數(shù)情況下，3-50小時、更優(yōu)選為6-20小時通常是足夠的。
反應(yīng)完成后，可用通常的方法從反應(yīng)混合物中收集所要的化合物。例如，一種合適的回收方法包括減壓下蒸去溶劑；往殘留物中加入酸的水溶液，例如稀鹽酸，使之酸化。然后所得的混合物可用與水不混溶的有機(jī)溶劑，例如二氯甲烷進(jìn)行萃取。當(dāng)萃取物被無水硫酸鎂干燥之后，蒸去溶劑，得到所要的化合物。如果必要的話，可用通常的方法例如重結(jié)晶法或各種色譜技術(shù)、特別是柱色譜法對所得化合物進(jìn)一步提純。
如果R1和R2包括烷酰氨基，這些基團(tuán)在這一水解反應(yīng)過程中均可被水解。在這種情況時，如果需要，可用常用方法將相應(yīng)的氨基化合物轉(zhuǎn)變?yōu)橥轷；０坊衔?。這一反應(yīng)可如此進(jìn)行用烷酰鹵(例如乙酰氯、乙酰溴、丙酰氯、丁酰氯或異丁酰氯)與相應(yīng)的氨基化合物反應(yīng)；或者用含有甲酸或乙酸的混合酸酐或用酸酐(例如醋酐，丙酸酐，丁酸酐或異丁酸酐)與相應(yīng)的氨基化合物反應(yīng)，此反應(yīng)可按與A3步驟中混合酸酐與胺反應(yīng)中所述的相同方法來進(jìn)行。
如果R1和R2包括烷氧羰基，它們均可以被水解，生成相應(yīng)的羧酸。如果需要，此羧酸可用通常的酯化法轉(zhuǎn)變?yōu)橥榛?，這可按與下面所述的羧基保護(hù)反應(yīng)相同的方式來進(jìn)行，其中使用約1當(dāng)量的酯化劑，并把所得的混合物分離，以得到所需的化合物。
羧基保護(hù)反應(yīng)可以在有機(jī)或無機(jī)堿存在下用合成有機(jī)化學(xué)中公知的方法來進(jìn)行。例如，它通?；騼?yōu)選在惰性溶劑中進(jìn)行，溶劑的性質(zhì)并不是關(guān)鍵性的，只要它對反應(yīng)沒有有害的影響，而且它能溶解試劑至少到一定程度。適合的溶劑的例子包括酰胺類，例如N，N’-二甲基甲酰胺或N’-N’二甲基乙酰胺；鹵代烴，特別是鹵代脂肪烴類，例如二氯甲烷；以及醚類，例如四氫呋喃或二噁烷。最優(yōu)選的是，此反應(yīng)如此進(jìn)行用通式(VIII)化合物使通式(Ia)的相應(yīng)羧酸的堿金屬鹽，例如鈉鹽或鉀鹽發(fā)生反應(yīng)。通式(VIII)為R6-Y(VIII)式中R6代表C1-C6烷基，C1-C6鹵代烷基，C1-C6羥烷基，烷氧烷氧烷基，其中烷基和烷氧基部分均含1-6個碳原子，苯甲酰甲基，烷氧羰烷基，其中烷氧基和烷基部分均含1-6個碳原子，C1-C6氰烷基，C1-C6烷基硫代甲基，C6-C10芳基硫代甲基，其中芳基可以是上面為芳基所定義和說明的那些芳基，它可以是在已取代烷基上的用R1表示的取代基，烷基磺酰烷基；其中的二中烷基部分均含1-6個碳原子，而且它也可以隨意地被一個鹵原子、一個芳基磺酰烷基所取代；而芳基可以是上面為芳基所定義和例舉的那些芳基，芳基可以是在已取代烷基上的用R1表示的取代基，而且優(yōu)選的芳基是未取代的或是被一個烷基取代的芳基，而這芳基部分含1-6個碳原子，C7-C13芳烷基，C6-C10芳基，例如上面為芳基所定義或例舉的那些芳基，芳基可以是在已取代烷基上的用R1代表的取代基，通式SiRaRbRc的基團(tuán)(式中Ra，Rb和Rc如上面所定義和例舉說明的那些)，鏈烷酰氧烷基，其中，鏈烷?；屯榛糠志?-6個碳原子，環(huán)烷羰氧基烷基，其中環(huán)烷基部分含5-7個環(huán)碳原子，而烷基部分含1-6個碳原子，烷氧羰氧烷基，在其中烷氧基和烷基部分均含1-6個碳原子，環(huán)烷氧羰氧烷，在其中環(huán)烷基部分含5-7個環(huán)碳原子，而烷基部分含1-6個碳原子，[5-芳基-或5-烷基-2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基]甲基，其中，芳基部分可以是上面為芳基所定義和舉例說明的那些芳基，它們可以是在已取代烷基上的以R1代表的取代基，而且它優(yōu)選為未取代的或已被烷基取代的芳基，而烷基部分含1-6個碳原子，或者2-苯并[C]呋喃酮基；以及Y代表鹵原子(例如氯、溴和碘原子)或磺酰氧基(例如甲基磺酰氧基、乙基磺酰氧基、對-甲苯磺酰氧基或三氟甲基磺酰氧基)。
或者，如果羧基保護(hù)基是烷基時，則保護(hù)反應(yīng)可如此進(jìn)行用硫酸二(C1-C6)烷基酯例如硫酸二甲酯，或硫酸二乙酯，或用重氮C1-C6烷烴，例如重氮甲烷，重氨乙烷或重氮丙烷使相應(yīng)的羧酸發(fā)生反應(yīng)。
合適的堿的例子包括堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰、氫氧化鈉和氫氧化鉀；堿金屬碳酸鹽例如碳酸鋰、碳酸鈉和碳酸鉀；以及有機(jī)胺，例如三乙胺、N，N-二甲氨基吡啶或N-甲基嗎啉。
此反應(yīng)將在寬廣的溫度范圍內(nèi)發(fā)生，對本發(fā)明來說，所選擇的精確反應(yīng)溫度并不是關(guān)鍵性的。一般說來，我們發(fā)現(xiàn)，在-20-50℃，更優(yōu)選在0-30℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行這一反應(yīng)是方便的。這一反應(yīng)所需的時間同樣也可有大的變化，這取決于很多因素，特別是反應(yīng)溫度和試劑的性質(zhì)。然而，在大多數(shù)情況下，30分鐘至5小時，更優(yōu)選為1小時至3小時通常是足夠的。
反應(yīng)結(jié)束后，用通常方法從反應(yīng)混合物中收集所要的化合物。例如，一種合適的回收方法是在減壓下蒸去溶劑；加水至殘留物中；用與水不混溶的機(jī)機(jī)溶劑，例如乙酸乙酯萃取所得的混合物。然后萃取物用無水硫酸鎂干燥，此后蒸去溶劑，得到所需的化合物。如果需要，所得的化合物可以用通常的方法，例如重結(jié)晶法或各種色譜技術(shù)，特別是柱色譜法作進(jìn)一步提純。
磺酰胺化反應(yīng)可如此進(jìn)行使相應(yīng)的羧酸與活性酯化劑反應(yīng)，制得活性酯，然后使這一活性酯與通式(IX)化合物反應(yīng)MHSO2R4(IX)式中R4如上述定義；而M代表堿金屬，例如鈉或鉀。
制備活性酯化合物的反應(yīng)可按與上述步驟A3中為相應(yīng)反應(yīng)所描述的相同方法來進(jìn)行。通式(IX)化合物可用通常的方法來制備，例如在適當(dāng)溫度，例如大約在室溫下，和通常在惰性溶劑，例如下文為活性酯與通式(IX)化合物之間的反應(yīng)所建議的那些溶劑的一種之中，使相應(yīng)的磺酰胺與堿金屬醇鹽，例如甲醇鈉、乙醇鈉或叔丁醇鉀反應(yīng)適宜時間，例如10分鐘至3小時。
活性酯與通式(IX)化合物之間的反應(yīng)是通過這些化合物在惰性溶劑中發(fā)生反應(yīng)而進(jìn)行的，溶劑的性質(zhì)不是關(guān)鍵性的，只要它對這一反應(yīng)沒有有害影響而且它能溶解試劑至少到某種程度。適合的溶劑的例子包括酰胺類，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或六甲基磷酸三酰胺；亞砜類，例如二甲基亞砜；以及醚類，例如四氫呋喃和二噁烷。
此反應(yīng)將在寬廣的溫度范圍內(nèi)發(fā)生，對本發(fā)明來說，所選擇的精確反應(yīng)溫度不是關(guān)鍵性的。一般說來，我們發(fā)現(xiàn)，在-20-100℃，優(yōu)選在0-50℃的溫度范圍中進(jìn)行這一反應(yīng)是方便的。反應(yīng)所需的時間同樣也是可以廣泛變化的，這取決于很多因素，特別是反應(yīng)溫度和試劑的性質(zhì)。然而，在大多數(shù)情況下，5分鐘至10小時、更優(yōu)選為10分鐘至3小時，通常是足夠的。
反應(yīng)完成以后，可用通常方法自反應(yīng)混合物中收集所需要的化合物。例如，一種合適的回收方法包括減壓下蒸去溶劑；往殘留物中加入水；用與水不混溶的有機(jī)溶劑，例如乙酸乙酯萃取所得的混合物。在萃取物用無水硫酸鎂干燥后，可蒸去溶劑，得到所要的化合物。如果需要，可用通常的方法，例如重結(jié)晶法或各種色譜技術(shù)，特別是柱色譜法，對所得的化合物作進(jìn)一步提純。
其中R2代表除含有1個芳基或芳族取代基外還含有羥基或羧基取代基的烷基的化合物，可以用與上述步驟中所述的相同方法來制備，但在步驟A3中使用通式(V)的相應(yīng)的胺化合物；這類化合物也可通過體內(nèi)氧化作為普通哺乳動物新陳代謝的結(jié)果而制備。
按上述步驟A3所述制備的通式(VI)化合物的另一制備方法被示于下列反應(yīng)圖解B中反應(yīng)圖解B
在上式中，R1和R2如以上定義。
在步驟B1中，式(VII)化合物是由式(II’)化合物與式(V)的胺化合物反應(yīng)而制備的。此反應(yīng)基本上與反應(yīng)圖解A的步驟A3相同，并可在使用與步驟A3相同的試劑和反應(yīng)條件下進(jìn)行。
在步驟B2中，式(VI)化合物是通過氰化式(VII)化合物而制備的。此反應(yīng)基本上與反應(yīng)圖解A的步驟A1相同，它可在使用與步驟A1相同的試劑和反應(yīng)條件下進(jìn)行。
化合物(VI’)具有如下通式
(式中R和R’彼此可以相同或不相同，并且每一個為氫原子或C1-C6烷基，例如以上在關(guān)于R1中所說和舉例的烷基)?；衔?VI’)可由化合物(II’)與式(V’)化合物反應(yīng)來制備。式(V’)為HNRR1(式中R和R1如以上定義)?；衔?II’)與式(V’)化合物的反應(yīng)如同反應(yīng)圖解B的步驟B1和步驟B2。此式(VI’)化合物可以通過水解而被轉(zhuǎn)變成式(X)化合物
(式中R和R1如以上定義)。因此，式(VI’)化合物是制備式(X)化合物的良好中間體。此反應(yīng)基本上與反應(yīng)圖解A中步驟A4的反應(yīng)相同，并可以在使用相同的試劑和反應(yīng)條件下進(jìn)行。
優(yōu)選的式(VI’)化合物是那那式中R代表氫原子和R1代表C1-C4烷基的化合物，或是式中R和R1彼此可以相同或不相同，并且每一個代表C1-C4烷基的化合物；更優(yōu)選的化合物是那些式中R代表氫原子而R1代表叔丁基的化合物，或是式中R和R1是相同的并且每一個代表乙基或異丙基的化合物。
化合物(VI)和化合物(VI’)是用作制備化合物(I)和同類型的其它活性化合物時的中間體的新穎化合物，并因此也成為本發(fā)明的一部分。
在以上各種反應(yīng)中被作為原料的式(V)的胺化合物是已知的，或可以通過已知的方法[例如Synthesis，593(1976)；J.Org.Chem.，36，305(1971)；Angew.Chem.，82，138(1970)；Synthesis24(1978)；Synthetic Commun.，18，777(1988)；SyntheticCommun.，18，783(1988)；Organic Reaction，3，337(1946)；Org.Synthesis，51，48(1971)；Tetrahedron，30，2151(1974)；J.Org.Chem.，37，188(1972)]制備。
其中R2代表具有除芳基或芳族雜環(huán)取代基外還具有羥基或羧基取代基的烷基的式(V)的胺化合物，可通過現(xiàn)有技術(shù)中熟知的慣用方法來制備。
例如，某些的式(V)胺化合物可按以下的圖解C、D和E中所示來制備反應(yīng)圖解C
反應(yīng)圖解D
反應(yīng)圖解E
在這些通式中R6和R7相同或不相同，并且可以是任何一個如在有關(guān)R2所定義或說明的芳基；R8代表如在有關(guān)R1所定義或說明那樣的、含1至6個碳原子的烷基；和R9代表酯殘基，例如以上為R3保護(hù)基所述那樣的基，但優(yōu)選為烷基。
反應(yīng)圖解C中的反應(yīng)可以使用三氯化鈦、按照在SyntheticCommunications，18，777(1988)中所述的方法來進(jìn)行。
按照Synthes is第24頁(1978)中所述的方法反應(yīng)圖解D中的各反應(yīng)，依次包括格利雅反應(yīng)、所得化合物(XV)中羥基的疊氮化，和還原反應(yīng)。
按照J(rèn)ournal of Organic Chemistry，45，第415頁(1980)中所述的方法，反應(yīng)圖解E中各反應(yīng)依次包括活性碳酸酯產(chǎn)生反應(yīng)、?；B氮形成反應(yīng)、異氰酸酯形成反應(yīng)和異氰酸酯的水解反應(yīng)。
另一種供選擇的由式(VI)化合物制備式(I)化合物的方法被示於以下的反應(yīng)圖解F中反應(yīng)圖解F
在上式中，R1、R2和R3如以上所定義。
在步驟F1中，式(XXII)化合物是通過式(VI)化合物的氰基還原，產(chǎn)生醛基而制得的。
對所使用的還原劑的性質(zhì)沒有特殊的限制，通常被用于此類型反應(yīng)中的任何還原劑在此均可被一樣地使用。這類還原劑的例子包括有機(jī)氫化鋁型還原劑，諸如二異丁基氫化鋁和二(甲氧基乙氧基)二氫化鋁鈉。
此反應(yīng)通常而且最好在溶劑存在下進(jìn)行，對溶劑的性質(zhì)并無嚴(yán)格的要求，只要它對反應(yīng)沒有不良的影響以及只要它能溶解，至少在某種程度上能溶解試劑即可。適用溶劑的例子包括脂族烴，諸如己烷和庚烷；芳族烴，諸如苯、甲苯和二甲苯；醚類，諸如乙醚、異丙醚、四氫呋喃、二甲氧基乙烷、二乙二醇二甲醚和二噁烷；鹵代烴，特別是鹵代脂族烴，諸如二氯甲烷、四氯甲烷、二氯乙烷和氯仿；以及酰胺類，諸如甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、六甲基磷酰三胺。
此反應(yīng)能在廣范圍的溫度中進(jìn)行，對本發(fā)明來說精確的溫度并不是關(guān)鍵性的。一般說，在-100至30℃、更優(yōu)選為-10至20℃時能順利地進(jìn)行反應(yīng)。所需的反應(yīng)時間同樣地能在寬范圍內(nèi)變化，這得視多種因素，特別是反應(yīng)溫度、各種原料、所用的溶劑和諸試劑的性質(zhì)而定。然而，在大多數(shù)情況下，30分鐘至10小時、更優(yōu)選為1小時至5小時，對反應(yīng)來說通常是足夠的了。
在反應(yīng)完成后，通過慣用方法可從反應(yīng)混合物中將所要的化合物(XXII)收集起來。例如，一種適用的回收方法包括添加水進(jìn)行水解；如果必需的話，將混合物的pH調(diào)整到處于酸性或中性范圍中的某個值；如果出現(xiàn)沉淀的話，過濾去掉沉淀物；加水到殘余物中；用水不混溶的有機(jī)溶劑，例如乙酸乙酯提取混合物。然后用無水硫酸鎂干燥提取液，此后通過蒸餾除去溶劑，得到所要的化合物。如果必要的話，所得的化合物可以通過慣用方法，諸如再結(jié)晶法或各種色譜法，特別是柱色譜法進(jìn)行進(jìn)一步提純。
在步驟F2中，本發(fā)明的式(I)化合物是通過將式(XXII)化合物的醛基氧化成羧基，然后保護(hù)所得的羧基或使所得羧基磺酰胺化，這與在反應(yīng)圖解A的步驟A4中所述的方式相同。
對所用的氧化劑的性質(zhì)沒有特別的限制，在將醛基轉(zhuǎn)變?yōu)轸然难趸磻?yīng)中通常所用的任何氧化劑在此可一樣地使用。這類化合物的例子包括無機(jī)的金屬氧化劑，例如氧化錳(諸如高錳酸鉀或二氧化錳)，氧化釕(諸如四氧化釕)，硒化合物(諸如二氧化硒)，鐵化合物(諸如氯化鐵)，鋨化合物(諸如四氧化鋨)、銀化合物(諸如氧化銀)，鉻酸化合物(諸如鉻酸鉀、鉻酐-硫酸配合物或鉻酐-吡啶配合物)，鈰化合物[諸如硝酸鈰銨(CAN)]；和無機(jī)氧化劑，例如鹵分子(諸如氯分子、溴分子和碘分子)，高碘酸類(諸如高碘酸鈉)，臭氧，過氧化氫水溶液，亞硝酸化合物(諸如亞硝酸)，亞氯酸鹽化合物(諸如亞氯酸鉀和亞氯酸鈉)，和過(二)硫酸化合物(諸如過硫酸鉀和過硫酸鈉)。在以上氧化劑中，鉻酸化合物(諸如鉻酸鉀、鉻酸酐-硫酸配合物和鉻酸酐-吡啶配合物)，鈰化合物[諸如硝酸鈰銨(CAN)]，亞氯酸鹽化合物(諸如亞氯酸鉀和亞氯酸鈉)，以及銀化合物(諸如氧化銀)尤被優(yōu)選。
此反應(yīng)通常并且最好在溶劑存在下進(jìn)行，而溶劑的性質(zhì)并不是關(guān)鍵性的，只要它對反應(yīng)沒有不良的的影響以及只要它能溶解，至少在某種程度上能溶解諸試劑即可。適用溶劑的例子包括芳族烴類，諸如苯、甲苯和二甲苯；醚類，諸如乙醚、異丙醚、四氫呋喃，二甲氧基乙烷、二乙二醇二甲基醚和二噁烷；鹵代烴類，特別是鹵代脂族烴，諸如二氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷和氯仿；酰胺類，諸如甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和六甲基磷酰三胺；亞砜類，諸如二甲基亞砜；醇類，諸如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、異丁醇和異戊醇；稀的含水酸，諸如硫酸水溶液；含水堿類，諸如氫氧化鈉水溶液；水；酮類，諸如丙酮和甲基·乙基酮；有機(jī)堿類，諸如吡啶；和腈類，諸如乙腈。
此反應(yīng)能在廣范圍的溫度中進(jìn)行，選擇精確的溫度對發(fā)明來說并不是關(guān)鍵性的。一般說，在-10至30℃、更優(yōu)選為0℃至室溫左右時能方便地進(jìn)行反應(yīng)。所需的反應(yīng)時間同樣地能在寬范圍內(nèi)變化，這取決于許多因素、特別是反應(yīng)溫度、各種原料、所用的溶劑和諸試劑的性質(zhì)。然而，在大多數(shù)情況下，10分鐘至10小時、更優(yōu)選為30分鐘至5小時，對反應(yīng)來說通常是足夠的了。
在上述的氧化反應(yīng)中，反應(yīng)可以通過添加相轉(zhuǎn)移催化劑，諸如三乙基芐基氯化銨或三丁基芐基溴化銨到反應(yīng)混合物中而被加速。
在完成反應(yīng)后，可以通過慣用方法從反應(yīng)混合物中收集到所要的式(I)化合物。例如，一種適用的回收方法包括如果需要的話，將混合物的pH調(diào)整到處于酸性或中性范圍中的某個值；如果出現(xiàn)沉淀物的話，過濾將其除去；將水加到殘余物中；用與水不混溶的有機(jī)溶劑，諸如乙酸乙酯提取此混合物。然后用無水硫酸鎂干燥此提取液，此后通過蒸餾除去溶劑，得到所要的化合物。如果需要的話，生成的化合物可以通過慣用方法，諸如再結(jié)晶法或各種色譜法、特別是柱色譜法進(jìn)行進(jìn)一步提純。
另一個備擇的由化合物(VII)制備本發(fā)明的式(I)化合物的方法被示於以下的反應(yīng)圖解G中
反應(yīng)圖解G
在上述通式中，R1、R2、R3和Y如以上定義，而R5代表含有1-10、優(yōu)選為1-8、更優(yōu)選為1-6個碳原子的烷基，它可以與以上有關(guān)R5中的定義相同，或者代表含有5-7個碳原子的環(huán)烷基。
在步驟G1中，式(XXII)化合物是通過在堿的存在下用離去基團(tuán)Y取代式(VII)化合物的羰基而制得的。
對用來引入基Y的試劑的性質(zhì)并無特別的限制，任何的通常用于此類反應(yīng)的試劑在此均可一樣地被使用。這種化合物的例子包括三氟甲磺?；瘎?，諸如三氟甲磺酸酐和N，N-二(三氟甲磺酰)苯胺；三鹵化磷，諸如三氯化磷、三溴化磷和三碘化磷；五鹵化磷，諸如五氯化磷、五溴化磷和五碘化磷；有機(jī)酰鹵，諸如草酰氯；和磷酰鹵，諸如磷酰氯、磷酰溴和磷酰碘。其中，我們優(yōu)選三氟甲磺?；瘎?br> 對所用堿的性質(zhì)沒有特別的限制，任何的在通常用于此類型反應(yīng)的堿此處均可一樣地使用。這類化合物的例子包括有機(jī)胺，諸如三乙胺、三丙胺、三丁胺、二異丙基乙胺、N，N-二甲苯胺、N，N-二乙苯胺、吡啶、N-甲基嗎啉、2，6-二(叔丁基)-4-甲基吡啶、4-(N，N-二甲氨基)吡啶、喹啉、1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬基-5-烯(DBN)和1，8-二氮雜環(huán)[5.4.0]十一基-7-烯(DBU)；有機(jī)金屬堿，諸如丁基鋰、二異丙氨基鋰和二(三甲基甲硅烷基)氨基鋰。
反應(yīng)通常并且最好在溶劑存在下進(jìn)行，溶劑的性質(zhì)并不是決定性的，只要它對反應(yīng)沒有不良的影響和只要它能溶解、至少在某種程度上能溶解試劑即可。合適溶劑的例子包括芳族烴類，諸如苯、甲苯和二甲苯；醚類，諸如乙醚、異丙醚、四氫呋喃、二甲氧基乙烷、二乙二醇二甲醚和二噁烷；鹵代烴類，特別是鹵代脂族烴，諸如二氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷和氯仿；酰胺類，諸如甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和六甲基磷酰三胺。
反應(yīng)能在廣范圍的溫度范圍下進(jìn)行，選擇精確的溫度對本發(fā)明并不是決定性的。一般說，我們發(fā)現(xiàn)，在溫度為-50至30℃、更優(yōu)選為0至室溫左右下，反應(yīng)能方便地進(jìn)行。反應(yīng)所需時間同樣地在廣范圍內(nèi)變化，這取決于許多因素，特別是反應(yīng)溫度、原料、所用的溶劑和試劑的性質(zhì)。然而，在大多情況下，10分鐘至8小時、更優(yōu)選為30分鐘至5小時，通常對反應(yīng)來說是足夠的了。
在完成此反應(yīng)后，通過慣用方法可從反應(yīng)混合物中收集想要的式(XXII)化合物。例如，一種適用的回收方法包括如果合適的話，使pH為中性；如果出現(xiàn)沉淀的話，過濾除去沉淀物；將水加到殘余物中；以及用與水不混溶的有機(jī)溶劑，諸如乙酸乙酯提取混合物。然后用無水硫酸鎂干燥提取液，此后通過蒸餾除去溶劑，得到所要的化合物。如果需要的話，得到的化合物可以通過慣用方法，諸如再結(jié)晶法或各種色譜法、特別是柱色譜法進(jìn)行進(jìn)一步提純。
在步驟G2中，式(XXIV)化合物是通過用式-COOR5’的已保護(hù)羧基取代式(XXIII)化合物中的離去基團(tuán)而制備的。此反應(yīng)可按以下制法進(jìn)行例如，按照在EP-0465123A、EP-0465141A或Journal of Medicinal Chemistry，33，943(1990)中所述的制法，使式(XXIII)化合物與一氧化碳和乙醇反應(yīng)以生成基R5’，反應(yīng)在堿和鈀催化劑(如果需要的話，還有膦)存在下，并也可在另外一種溶劑存在下進(jìn)行。
對所用的鈀催化劑沒有特別的限制，任何的普通用于此類型反應(yīng)中的鈀催化劑在此可以一樣地使用。這種催化劑的例子包括四(三苯膦)鈀、二(三苯膦)二乙酸鈀(II)，以及氯化鈀；其中，我們優(yōu)選使用二(三苯膦)二乙酸鈀(II)。
對所用的膦沒有特別的限制，任何普通用于此類型反應(yīng)中的膦在此均可以一樣地使用。這類膦的例子包括三苯膦和三丁基膦；其中，我們優(yōu)選使用三苯膦。
當(dāng)鈀催化劑和膦被同時使用時，它們形成配合物并參予反應(yīng)。例如，當(dāng)二乙酸鈀(II)被用作鈀催化劑和三苯膦被用作膦時，它們形成二(三苯膦)二乙酸鈀(II)并參予反應(yīng)。
對所用堿的性質(zhì)沒有特別的限制，任何普通用于此類型反應(yīng)的堿均可在此被一樣地使用。這類化合物的例子包括有機(jī)胺，諸如三乙胺、三丁胺、二異丙基乙胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、吡啶、N-甲基嗎啉、2，6-二(叔丁基)-4-甲基吡啶、4-(N，N-二甲氨基)吡啶、喹啉、1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬基-5-烯(DBN)1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO)和1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一基-7-烯(DBU)；以及有機(jī)金屬堿，諸如丁基鋰、二異丙氨基鋰和二(三甲基甲硅烷基)鋰。
在此反應(yīng)中，季銨鹽(諸如氯化芐基三乙基銨或氯化四丁基銨)或冠醚(諸如二苯并-18-冠-6-)可依次被加到反應(yīng)混合物中，使反應(yīng)更有效地進(jìn)行下去。
反應(yīng)通常和最好在溶劑存在下進(jìn)行，溶劑的性質(zhì)并不是關(guān)鍵性的，只要它對反應(yīng)沒有不良影響以及只要它能溶解、至少在某種程度上能溶解試劑即可。然而，作為R5’基的來源的醇，諸如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、異丁醇、叔丁醇、異戊醇、辛醇或環(huán)己醇，是必要的。因此，適用的溶劑的例子包括醇本身，以及醇與-種或多種被推薦用于步驟G1的溶劑的混合物。
反應(yīng)能在廣范圍的溫度下進(jìn)行，并且選擇精密的反應(yīng)溫度對本發(fā)明并不是決定性的。一般說，我們發(fā)現(xiàn)，在溫度為-10至50℃、更優(yōu)選為0至室溫左右時，反應(yīng)能方便地進(jìn)行。反應(yīng)所需時間同樣地可在廣范圍內(nèi)變化，這取決于許多因素，特別是反應(yīng)溫度、原料、使用的溶劑和試劑的性質(zhì)。然而，在大多數(shù)情況下，2至50小時、更優(yōu)選為3至30小時的時間，對此反應(yīng)通常是足夠的。
在此反應(yīng)完成后，所要的式(XXIV)化合物可以用慣用方法從反應(yīng)混合物中收集。例如，一種適用的回收方法包括如果需要的話，使pH呈中性；如果出現(xiàn)沉淀物的話，過濾將其除去；將水加到殘余物中；用與水不相混溶的有機(jī)溶劑，諸如乙酸乙酯提取此混合物。然后用無水硫酸鎂干燥提取液，此后通過蒸餾除去溶劑，得到所要的化合物。如果需要的話，得到的化合物可以通過慣用方法，諸如再結(jié)晶法或各種色譜法，特別是柱色譜法進(jìn)行進(jìn)一步提純。
在步驟G3中，式(I)化合物是通過按照步驟A2中所述的方法對式(XXIV)化合物的已保護(hù)的羧基進(jìn)行水解，然后也可按照步驟A4中所述的方法將如此得到的羧基進(jìn)行保護(hù)或磺酰胺化而制備的。
另一方面，用堿和鏈烷酸(諸如甲酸或乙酸)處理按照步驟G1中所述而得到的式(XXIII)化合物，然后用二氧化碳對它進(jìn)行處理，接著水解此產(chǎn)物，能產(chǎn)生相應(yīng)于式(XXIV)化合物的化合物，但是它含有游離羧基。如果期望的話，式(I)化合物可以通過按照步驟A4中所述方法對如此所得的羧基進(jìn)行保護(hù)或磺酰胺化而制備。
對所使用的堿的性質(zhì)沒有特別的限制，任何通常用于產(chǎn)生陰離子反應(yīng)中的堿均可同樣地在此使用。這類堿的例子包括有機(jī)金屬堿，諸如丁基鋰、仲丁基鋰、叔丁基鋰、二異丙氨基鋰和二(三甲基甲硅烷基)氨基鋰；以及有機(jī)堿，諸如三乙胺、三丁胺或二異丙胺。
反應(yīng)通常和最好在溶劑存在下進(jìn)行，溶劑的性質(zhì)并不是關(guān)鍵性的，只要它對反應(yīng)沒有不良的影響以及只要它能溶介、至少在某種程度上能溶解試劑即可。適用溶劑的例子包括芳族烴類，諸如苯、甲苯和二甲苯；醚類，諸如乙醚、異丙醚、四氫呋喃、二甲氧基乙烷、二乙二醇二甲基醚和二噁烷；鹵代烴類，特別是鹵代脂族烴，諸如二氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷和氯仿；酰胺類，諸如甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和六甲基磷酰三胺；以及亞砜類，諸如二甲基亞砜。
反應(yīng)將在廣范圍的溫度中進(jìn)行，選擇精確的反應(yīng)溫度對本發(fā)明來說并不是關(guān)鍵性的。一般說，我們發(fā)現(xiàn)，在溫度從-100至30℃、更優(yōu)選的從-78至0℃時，均能方便地進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)所需時間可同樣地在廣范圍內(nèi)變化，這取決于許多因素，特別是反應(yīng)溫度、原料、所使用的溶劑和各試劑的性質(zhì)。然而，在大多數(shù)情況，從1至10小時、更優(yōu)選為從2至8小時的時間，通常對這反應(yīng)是足夠的。
在反應(yīng)完成后，用慣用方法可從反應(yīng)混合物中收集所要的式(I)化合物。例如，一種適用的回收方法包括添加水解所用的水；如果必須的話，使pH達(dá)到中性；如果出現(xiàn)沉淀物的話，過濾將其除掉；將水加到殘余物中；以及用與水不相混溶的有機(jī)溶劑，諸如乙酸乙酯提取混合物。然后用無水硫酸鎂干燥此提取液，此后蒸餾除去溶劑，得到所要的化合物。如果需要的話，所得到的化合物可以通過慣用方法，諸如再結(jié)晶法或各種色譜法，特別是柱色譜法進(jìn)行進(jìn)一步提純。
生物活性本發(fā)明新穎的甾體衍生物已表現(xiàn)出優(yōu)異的抑制睪甾酮5α-還原酶的能力，同時具有低毒性，因此用于前列腺肥大以及其他因5α-二氫睪甾酮過量引起的疾病的預(yù)防和治療。
這一活性用下面的實(shí)驗予以證實(shí)，在這些實(shí)驗中，本發(fā)明的化合物用隨后實(shí)施例中的一個說明其制備方法的實(shí)施例加以確定的?，F(xiàn)有技術(shù)化合物B是如前所述的17β-叔丁基氨基甲酰基雄甾-3，5-二烯-3-羧酸。
(1)從老鼠前列腺制取5α-還原酶將成年雄性老鼠(體重300至350gSprague-Dawley糸)的腹部前列腺體用剪刀切碎，往此組織中加入相對于此組織約5倍量的緩沖劑。所用的緩沖劑為含0.33M蔗糖、1mM二硫蘇糖醇、50μM已還原的輔酶II(NADPH)和0.001％(重量)苯基甲基磺酰氟(PMSF)的20mM磷酸鉀緩沖劑。然后將組織均化，先用Polytron(商標(biāo))均化器(由Kinematica，GmbH制造)，后用Teflon-玻璃均化器(Teflon是一商標(biāo))。然后將均化的前列腺組織的懸浮液進(jìn)行離心(140000xg，60分鐘)，加入約5倍量的上述緩沖劑使沉降物懸浮。將懸浮液再離心(140000xg，60分鐘)，所得的沉降物被用作老鼠5α-還原酶。通過加入上述緩沖劑把它調(diào)節(jié)到蛋白質(zhì)濃度為30至40mg/ml，然后把此制劑于-80℃下冷凍貯藏。用Bio-Rad蛋白質(zhì)檢測法測定蛋白質(zhì)的量，并用牛r-球蛋白(Cohn Fraction II，由Sigma制造)作為蛋白質(zhì)參比標(biāo)準(zhǔn)。
(2)老鼠的5α-還原酶抑制性能的檢測將5μl被檢化合物溶于二甲亞砜或乙醇中(被檢化合物的最終濃度10-8M)，并將所得的溶液、0.5ml的含如上述所制的老鼠的5α-還原酶(蛋白質(zhì)量1mg)的40mM磷酸鉀緩沖劑(pH6.5)、1μm[14C]睪甾酮、1mM的二硫蘇糖醇，以及500μM的NADPH放進(jìn)一試管中。然后將混合物在37℃培育15至30分鐘。同時用僅加溶劑的對比組進(jìn)行檢測。經(jīng)培育后，加入2ml含睪甾酮、5α-二氫睪甾酮和雄甾烯二酮各為10μg的乙酸乙酯以停止反應(yīng)。將反應(yīng)混合物離心(1400xg，5分鐘)，然后把乙酸乙酯部分轉(zhuǎn)移到一個分開的試管中，并在循環(huán)氮?dú)獯嬖谙抡舭l(fā)至干。將此甾族化合物溶于40μl乙酸乙酯中。并滴點(diǎn)在薄層色譜板(LK 5DF硅膠板，由Whatman制造)上。然后用乙酸乙酯與環(huán)己烷的混合物(1∶1體積比)在室溫下將此板展開兩次。甾族化合物級分用紫外光鑒定，并用1％(W/V)硫酸銫和10％(W/V)硫酸的水溶液進(jìn)行染色，用生物圖象分析儀(由Fuji Photo film制造)測定此薄層色譜板的放射性輪廓。酶活性以從所加的[14C]睪甾酮轉(zhuǎn)化為[14C]-5α-二氫睪甾酮的比例(轉(zhuǎn)化率(％))來表示。另外，用下面的公式來測量樣晶的老鼠的5α-還原酶抑制活性，
所得結(jié)果列于下表2中表2實(shí)施例序號的化合物抑制活性ID501 70.6 -2 70.6 3.6×10-96 89.4 -7 70.3 4.2×10-99 77.9 4.3×10-91173.5 -1274.0 -1384.3 -1573.3 4.96×10-91681.7 -2184.9 -2579.3 -化合物B 28.1 3.37×10-8從上述結(jié)果可看出，本發(fā)明的化合物對5α-還原酶的作用具有優(yōu)異的抑制功能，其功能比最接近的現(xiàn)有技術(shù)中在為人類治療而研究的化合物高一個數(shù)量級。
本發(fā)明化合物可以任何合適的途經(jīng)來給藥，并可與常用的賦形劑、載體、稀釋劑或其他活性化合物一起按現(xiàn)有技術(shù)熟知的那樣被配制成藥物組合物，這取決于要醫(yī)治的疾病的性質(zhì)和給藥途徑。例如，若是口服的話，該化合物可被配制成片、膠囊、粒、粉和糖漿；而若為非胃腸道給藥的話，它們可被配制成注射液或栓劑。這些藥物制劑可用添加劑例如賦型劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、穩(wěn)定劑和矯正藥以通常方法來制取。雖然劑量可以根據(jù)患者的癥狀、體重和年齡，以及要醫(yī)治或予防的疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度而有所不同，但成人的每日有效劑量為0.01至1000mg、優(yōu)選為0.1至100mg，可以一次給藥也可分開給藥，如一日幾次。
本發(fā)明通過以下的實(shí)施例被進(jìn)一步加以說明，這些實(shí)施例說明某些本發(fā)明化合物的制法，本發(fā)明也通過隨后的制備法被進(jìn)一步加以說明，這些制備法說明用于這些實(shí)施例的某些原料是如何制備的。
實(shí)施例117β-[N-(二苯甲基)氨基甲?；鵠雄(甾)-3，5-二烯-3-羧酸(化合物No.2)1(a)3-氰基雄(甾)-3，5-二烯-17β-羧酸甲酯將3.0g氰化鋰和16ml氰磷酸二乙酯溶于200ml無水四氫呋喃中，然后在室溫下將10g3-氧代-4-雄(甾)烯-17β-羧酸甲酯一點(diǎn)點(diǎn)地添加到所生成的溶液中。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌15分鐘，此后通過減壓蒸餾除掉四氫呋喃。將殘余物溶于300ml的體積比為1∶1的乙酸乙酯和苯的混合物中，生成的溶液用水洗滌四次，然后用飽和的氯化鈉水溶液洗滌一次。然后用無硫酸鎂干燥，并通過減壓蒸發(fā)進(jìn)行濃縮。得到的殘余物被溶在100ml的無水苯中，將2ml的三氟化硼-乙醚絡(luò)合物加到所得的溶液中，然后在室溫下將它攪拌3小時。在此時間的終點(diǎn)，用300ml乙醚稀釋此反應(yīng)混合物。用水洗滌此己稀釋的混合物，再依次用碳酸氫鈉水溶液洗滌和用飽和的氯化鈉水溶液洗滌，此后用無水硫酸鎂干燥，然后通過減壓蒸發(fā)進(jìn)行濃縮。所得的殘余物進(jìn)行柱色譜處理流過100g硅膠，使用梯度洗脫法，用比例范圍為體積比自4∶96至12∶88的乙酸乙酯和己烷的混合物作為洗脫液進(jìn)行洗脫，得到9.5g的標(biāo)題化合物。核磁共振譜(CDCl3)，δppm0.7(3H，單峰)；0.93(3H，單峰)；0.90-2.50(18H，多峰)；3.67(3H，單峰)；5.77(1H，三峰，J＝3Hz)；6.65(1H，單峰)。紅外吸收譜(KBr)，γ最大cm-12940，2885，2205，1729，1635，1603，1436，1200，1161，1058，935，652，541 。1(b)3-氰基雄(甾)-3，5-二烯-17β-羧酸將8.8g 3-氰基雄(甾)-3，5-二烯-17β-羧酸甲酯[按以上步驟(a)所述制備]和4.3g氫氧化鉀溶于20ml水和200ml甲醇的混合物中，把所得的溶液回流加熱10小時。在此時間的終點(diǎn)，減壓蒸餾除去反應(yīng)混合物中的甲醇，添加稀氫氯酸水溶液使混合物呈酸性，并用二氯甲烷提取三次。有機(jī)提取液先用水洗滌，然后用飽和的氯化鈉水溶液洗滌，再用無水硫酸鎂干燥。然后通過減壓蒸發(fā)進(jìn)行濃縮。得到的殘余物進(jìn)行柱色譜處理流過150g硅膠，使用梯度洗脫法，用比例范圍為體積比自2∶98至16∶84的丙酮和二氯甲烷的混合物作為洗脫液進(jìn)行洗脫，得到7.1g的標(biāo)題化合物。核磁共振譜(CDCl3)，δppm0.78(3H，單峰)；0.94(3H，單峰)；0.90-2.50(18H，多峰)；5.77(1H，三峰，J＝3Hz)；6.65(1H，單峰)。紅外吸收譜(KBr)，γ最大cm-12968，2944，2855，2205，1698，1634，1603，1421，1296，1238，932，730，650。1(c)N-(二苯甲基)-3-氰基雄(甾)-3，5-二烯-17β-甲酰胺將1.0g 3-氰基雄(甾)-3，5-二烯-17β-羧酸[按以上步驟(b)所述制備]、1.0ml二苯甲基胺和1.0ml無水二氯甲烷中，在室溫下將0.75ml氰基磷酸二乙酯加到所得的溶液中。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌過夜，此后用100ml二氯甲烷稀釋，然后依次用1N氫氯酸水溶液，水，碳酸氫鈉水溶液和飽和的氯化鈉水溶液洗滌。用無水硫酸鎂干燥。通過減壓蒸發(fā)將其濃縮。所得的殘余物進(jìn)行柱色譜法處理流過40g硅膠，使用梯度洗脫法，用比例范圍為體積比自1∶99至4∶96的丙酮和二氯甲烷的混合物作為洗脫液進(jìn)行洗脫，得到0.85g的標(biāo)題化合物。核磁共振譜(CDCl3)，δppm0.70(3H，單峰)；0.92(3H，單峰)；0.90-2.00(13H，多重峰)；2.18-2.36(5H，多重峰)；5.76(1H，三峰，J＝2Hz)；5.88(1H，雙峰，J＝8Hz)；6.29(1H，雙峰，J＝8Hz)；6.64(1H，單峰)；7.21-7.36(10H，多重峰).紅外吸收譜(KBr)，γ最大cm-12967，2950，2912，2205，1664，1636，1603，1485，1449，1199，757，697。1(d)17β-[N-(二苯甲基)氨基甲?；鵠雄(甾)-3，5-二烯-3-羧酸將0.8g的N-二苯甲基-3-氰基雄(甾)-3，5-二烯-17β-甲酰胺[按以上步驟(c)所述制備]和6.0g氫氧化鉀溶子14ml水和20ml乙二醇的混合物中，然后將混合物回流加熱16小時。在此時間的終點(diǎn)，將反應(yīng)混合物冷卻到室溫并添加稀的氫氯酸水溶使其呈酸性。然后用二氯甲烷將混合物提取三次。合并的有機(jī)提取液依次用水、氯化鈉的飽和水溶液洗滌，并用無水硫酸鎂干燥。然后通過減壓蒸發(fā)濃縮此混合物。對所得的殘余物進(jìn)行柱色譜處理流過35g硅膠，使用梯度洗脫法，用比例范圍為體積比自2∶98至12∶88的丙酮和二氯甲烷的混合物作為洗脫液進(jìn)行洗脫，得到650mg的標(biāo)題化合物。核磁共振譜(CDCl3)，δppm0.71(3H，單峰)；0.91(3H，單峰)；0.90-2.60(18H，多重峰)；5.86(1H，三峰，J＝3Hz)；5.89(1H，雙峰，J＝8Hz)；6.30(1H，雙峰，J＝8Hz)；7.13(1H，單峰)；7.20-7.40(10H，多重峰)。紅外吸收譜(KBr)，γ最大cm-13337，2942，1710，1698，1674，1634，1530，1496，1367，1230，1203，1170，755，700，641。
實(shí)施例217β-{N-[1-(4-甲氧苯基)-1-甲乙基]氨基甲酰基}雄(甾)-3，5-二烯-3-羧酸(化合物No.142)2(a)3-氧代-4-雄(甾)烯-17β-硫代羧酸(S-2-吡啶)酯將10.0g的3-氧代-4-雄(甾)烯-17β-羧酸、14.0g的2，2’-二硫二吡啶和16.7g的三苯膦溶于100ml的無水甲苯中，在室溫和氮?dú)饬飨聦⑺玫娜芤簲嚢?4小時。在攪拌終點(diǎn)，不再進(jìn)行進(jìn)一步的處理而直接對反應(yīng)混合物進(jìn)行硅膠柱色譜法處理；使用體積比為1∶1的己烷和乙酸乙酯作為洗脫液，得到12.0g白色晶體狀的標(biāo)題化合物。核磁共振譜(CDCl3)，δppm0.80(3H，單峰)；0.95-2.12(13H，多重峰)；1.19(3H，單峰)；2.20-2.49(6H，多重峰)；2.74(1H，三峰，J＝9.3Hz)；5.74(1H，單峰)；7.27-7.31(1H，多重峰)；7.59-7.63(1H，多重峰)；7.70-7.77(1H，多重峰)；8.61-8.64(1H，多重峰)。紅外吸收譜(KBr)，γ最大cm-12967，2936，1691，1664，1568，1563，1418。2(b)N-[1-(4-甲氧苯基)-1-甲乙基]-3-氧代-4-雄(甾)烯-17β-甲酰胺將610mg的3-氧代-4-雄(甾)烯-17β-硫代羧酸(S-2-吡啶)酯[如以上的步驟(a)中所述制備]溶于1ml無水二氯甲烷中，向所得的溶液添加630mg的1-(4-甲氧苯基)-1-甲基乙胺(按制備10a所述制得)。然后在室溫下攪拌混合物3天。在此時間的終點(diǎn)，不經(jīng)進(jìn)一步處理而對反應(yīng)混合物進(jìn)行硅膠柱色譜法處理使用梯度洗脫法，用比例范圍為體積比自3∶2至1∶1的二氯甲烷和丙酮的混合物作洗脫液，產(chǎn)品用異丙醚重結(jié)晶，得到670mg白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物。核磁共振譜(CDCl3)，δppm0.71(3H，單峰)；0.91-1.90(12H，多重峰)；1.19(3H，單峰)；1.70(3H，單峰)；1.71(3H，單峰)；1.99-2.46(8H，多重峰)；3.79(3H，單峰)；5.47(1H，單峰)；5.73(1H，單峰)；6.86(2H，雙峰，J＝8.8Hz)；7.33(2H，雙峰，J＝8.8Hz)。紅外吸收譜(KBr)，γ最大cm-13353，2966，2941，1661，1614，1513，1454。2(c)N-[1-(4-甲氧苯基)-1-甲乙基]-3-氰基雄(甾)-3，5-二烯-17β-甲酰胺將660mg的N-[1-(4-甲氧苯基)-1-甲乙基]-3-氧代-4-雄(甾)烯-17β-甲酰胺[按以上步驟(b)所述制備]溶于5ml的無水四氫呋喃中。向所得的溶液中添加0.30ml的氰基磷酸二乙酯和67mg的氰化鋰。然后將此混合物在室溫下攪拌30分鐘。在此時的終點(diǎn)，通過減壓蒸餾從反應(yīng)混合物中除去溶劑，將得到的殘余物溶于體積此為1∶1的乙酸乙酯和苯的混合物中。然后將所生成的溶液依次用水和飽和的氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥。然后通過減壓蒸餾除去溶劑。將得到的殘余物溶于5ml的無水甲苯中，把由此得到的溶液在室溫下攪拌4小時，同時以每30分鐘為20μl的量添加三氟化硼-乙醚絡(luò)合物。在此時的終點(diǎn)，向反應(yīng)混合物添加碳酸氫鈉的飽和水溶液，并用體積比為1∶1的乙酸乙酯和苯的混合物提取所得的混合物。提取液依次用水和氯化鈉的飽和水溶液洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥。通過減壓蒸發(fā)從混合物中除去溶劑。殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜法處理使用梯度洗脫法，用比例范圍為體積比自3∶1至3∶2的己烷與乙酸乙酯混合物作洗脫液，產(chǎn)物用異丙醚結(jié)晶，得到300mg白色晶體狀的標(biāo)題化合物。核磁共振譜(CDCl3)，δppm0.70(3H，單峰)；0.93(3H，單峰)；0.97-1.92(10H，多重峰)；1.70(3H，單峰)；1.71(3H，單峰)；1.99-2.38(8H，多重峰)；3.79(3H，單峰)；
5.49(1H，單峰)；5.77(1H，三峰，J＝3.2Hz)；6.65(1H，單峰)；6.86(2H，雙峰，J＝8.8Hz)；7.34(2H，雙峰，J＝8.8Hz)。紅外吸收譜(KBr)，γ最大cm-13399，2962，2914，2199，1681，1632，1615，1598，1512，1455 。2(d)17β-{N-[1-(4-甲氧苯基)-1-甲乙基]氨基甲?；鶀雄(甾)-3，5-二烯-3-羧酸將280mg的N-[1-(4-甲氧苯基)-1-甲乙基]-3-氰基雄(甾)-3，5-二烯-17β-甲酰胺[按以上步驟(c)中所述制備]懸浮于15ml的乙二醇中，將2.2g氫氧化鉀在5ml水中的溶液添加到所生成的懸浮液中。然后在氮?dú)饬髦谢亓骷訜岽嘶旌衔?4小時。在此時的終點(diǎn)，將反應(yīng)混合物冷卻到室溫并添加10％W/V氫氯酸水溶液使其呈酸性，然后用二氯甲烷提取此混合物。提取液依次用水和氯化鈉的飽和水溶液洗滌，洗滌后用無水硫酸鈉干燥。然后減壓蒸發(fā)從混合物中除去溶劑。殘余物用丙酮與乙醚的混合物再結(jié)晶，過濾收集所生成的晶體。母液用硅膠柱色譜法提純使用梯度洗脫法，用比例范圍為體積比自9∶1至7∶3的二氯甲烷與丙酮的混合物作洗脫液，得到268mg白色粉末狀晶體的標(biāo)題化合物。核磁共振譜(CDCl3)，δppm0.71(3H，單峰)；
0.93(3H，單峰)；1.03-2.60(18H，多重峰)；1.70(3H，單峰)；1.72(3H，單峰)；3.80(3H，單峰)；5.51(1H，單峰)；5.85(1H，三峰，J＝2.7Hz)；6.86(2H，雙峰，J＝8.8Hz)；7.12(1H，單峰)；7.34(2H，雙峰，J＝8.8Hz)。紅外吸收譜(KBr)，γ最大cm-1；3448，2966，2940，1663，1633，1612，1514，1420。
實(shí)施例317β-[N-(二苯氨基)氨基甲?；鵠雄(甾)-3，5-二烯-3-羧酸(化合物No.159)3(a)3-氰基雄(甾)-3，5-二烯-17β-硫代羧酸(S-2-吡啶)酯將7.0g的3-氰基雄(甾)-3，5-二烯-17β-羧酸[按上述實(shí)施例1(b)所述制備]、10.2g的三苯膦和8.8g的2，2’-二硫二吡啶溶于100ml的無水苯中，將所得到的溶液在室溫下攪拌過夜。在此時的終點(diǎn)，反應(yīng)混合物未再進(jìn)行處理而進(jìn)行柱色譜法處理流過350g的硅膠，使用梯度洗脫法，用比例范圍為體積比自1∶99至2∶98的丙酮與二氯甲烷的混合物作洗脫液，得到6.9g的標(biāo)題化合物。核磁共振譜(CDCl3)，δppm0.79(3H，單峰)；0.94(3H，單峰)；0.80-2.50(17H，多重峰)；2.74(1H，三峰，J＝9Hz)；5.77(1H，三峰，J＝2Hz)；6.65(1H，單峰)；7.25-7.31(1H，多重峰)；7.60-7.64(1H，多重峰)；7.71-7.78(1H，多重峰)；8.61-8.64(1H，多重峰)。紅外吸收譜(KBr)，γ最大cm-12957，2946，2911，2200，1708，1631，1573，1454，1420，1152，1039，768。
3(b)N，N-二苯基-3-氰基雄(甾)-3，5-二烯-17β-碳酰肼將505mg的3-氰基雄(甾)-3，5-二烯-17β-硫代羧酸(S-2-吡啶基)酯[按以上步驟(a)中所述制備]溶于7ml的吡啶中，向所得的溶液添加330mg的鹽酸1，1-二苯肼。然后在室溫下攪拌此混合物過夜。在終點(diǎn)時，減壓蒸餾從反應(yīng)混合物中除去溶劑，殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜法處理；使用梯度洗脫法，用比例范圍為體積比自99∶3至9∶1的二氯甲烷與丙酮的混合物作為洗脫液，產(chǎn)物用異丙醚結(jié)晶，得到500mg的白色晶體狀的標(biāo)題化合物。核磁共振譜(CDCl3)，δppm0.74(3H，單峰)；0.94(3H，單峰)；1.03-1.95(12H，多重峰)；2.04-2.38(6H，多重峰)；5.77(1H，三峰，J＝2.9Hz)；6.65(1H，單峰)；6.98-7.33(10H，多重峰)；7.43(1H，單峰)；紅外吸收譜(KBr)，γ最大cm-13230，2943，2909，2208，1667，1634，1591，1496。3(c)17β-[N-(二苯氨基)氨基甲?；鵠雄(甾)-3，5-二烯-3-羧酸重復(fù)類似于實(shí)施例1(d)中所述的制法，不同的是使用N，N-二苯基-3-氰基雄(甾)-3，5-二烯-17β-碳酰肼[按以上步驟(b)中所述制備]作為原料，其相對用量類似于該實(shí)施例中所用的量，得到產(chǎn)率為80％的標(biāo)題化合物。核磁共振譜(CDCl3)，δppm0.74(3H，單峰)；0.93(3H，單峰)；1.02-2.58(18H，多重峰)；5.86(1H，三峰，J＝2.7Hz)；6.98-7.36(11H，多重峰)；
7.44(1H，單峰)。紅外吸收譜(KBr)，γ最大cm-13265，2940，1677，1633，1591，1495。
實(shí)施例417β-[N-(1-甲基-1-苯乙基)氨基甲酰基]雄(甾)-3，5-二烯-3-羧酸(化合物No.66)4(a)N-(1-甲基-1-苯乙基)-3-氰基雄(甾)-3，5-二烯-17β-甲酰胺重復(fù)類似于實(shí)施例3(b)中所述的制法，不同的是使用3-氰基雄(甾)-3，5-二烯-17β-硫代羧酸(S-2-吡啶基)酯[按以上步驟3(a)中所述制備]和1-甲基-1-苯乙胺作為原料，其相對用量類似于該實(shí)施例中所用的量，得到產(chǎn)率為75％的標(biāo)題化合物。核磁共振譜(CDCl3)，δppm0.71(3H，單峰)；0.94(3H，單峰)；0.98-1.92(12H，多重峰)；1.71(3H，單峰)；1.73(3H，單峰)；2.02-2.40(6H，多重峰)；5.53(1H，單峰)；
5.77(1H，三峰，J＝3.4Hz)；6.65(1H，單峰)；7.19-7.44(5H，多重峰)。紅外吸收譜(KBr)，γ最大cm-13445，2964，2896，2861，2202，1685，1640，1603，1495。4(b)17β-[N-(1-甲基-1-苯乙基)氨基甲?；鵠雄(甾)-3，5-二烯-3-羧酸重復(fù)類似于實(shí)施例1(d)中所述的制法，不同的是使用N-(1-甲基-1-苯乙基)-3-氰基雄(甾)-3，5-二烯-17β-甲酰胺[按以上步驟(a)中所述制備]被用作原料，其相對用量類似于該實(shí)施例中所用的量，得到產(chǎn)率為82％的標(biāo)題化合物。核磁共振譜(CDCl3)，δppm0.72(3H，單峰)；0.93(3H，單峰)；1.01-2.57(18H，多重峰)；1.71(3H，單峰)；1.74(3H，單峰)；5.54(1H，單峰)；5.87(1H，寬單峰)；7.14(1H，單峰)；7.20-7.44(5H，多重峰)。紅外吸收譜(KBr)，γ最大cm-13440，2940，1680，1667，1632，1608，1495。
實(shí)施例517β-{N-[1-甲基-1-(3-噻吩基)乙基]氨基甲酰基}雄(甾)-3，5-二烯-3-羧酸(化合物No.191)重復(fù)類似于實(shí)施例4(a)和4(b)中所述的制法，不同的是3-氰基雄(甾)-3，5-二烯-17β-硫代羧酸(S-2-吡啶基)酯[按實(shí)施例3(a)中所述制備]和1-甲基-1-(3-噻吩基)乙胺(按制備11b所述制備)被用作原料，其相對用量類似于該實(shí)施例中所用的量，得到產(chǎn)率為55％的標(biāo)題化合物。核磁共振譜(CDCl3)，δppm0.71(3H，單峰)；0.93(3H，單峰)；1.70(3H，單峰)；1.73(3H，單峰)；5.53(1H，單峰)；5.85(1H，寬單峰)；6.9-7.0(2H，多重峰)；7.14(1H，單峰)；7.28(1H，多重峰)。
實(shí)施例617β-[N-(1，2-二苯乙基)氨基甲?；鵠雄(甾)-3，5-二烯-3-羧酸(化合物No.1)6(a)N-(1，2-二苯乙基)-3-氰基雄(甾)-3，5-二烯-17β-甲酰胺重復(fù)類似于實(shí)施例3(b)中所述的制法，不同的是使用3-氰基雄(甾)-3，5-二烯-17β-硫代羧酸(S-2-吡啶基)酯[按實(shí)施例3(a)中所述制備]和1，2-二苯乙基胺作為原料，其相對比例類似于該實(shí)施例中所用的量，得到定量產(chǎn)率的標(biāo)題化合物。紅外吸收光譜(KBr)，γ最大cm-13416，2965，2948，2913，2204，1658，1636，1603，1495，1454，1234，699。6(b)17β-[N-(1，2-二苯乙基)氨基甲?；鵠雄(甾)-3，5-二烯-3-羧酸按照類似于實(shí)施例1(d)中所述的制法，但使用630mg的N-(1，2-二苯乙基)-3-氰基雄(甾)-3，5-二烯-17β-甲酰胺[按以上步驟(a)中所述制備]，以41％的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物。核磁共振譜(CDCl3)，δppm0.50和0.54(同時為3H，每一均為單峰)；0.88和0.90(同時為3H，每一均為單峰)；0.93-2.55(18H，多重峰)；2.99-3.21(2H，多重峰)；5.24-5.39(1H，多重峰)；5.50和5.60(均為1H，每一為雙峰，J＝7.0Hz)；5.84(1H，單峰)；7.04-7.35(11H，多重峰)。紅外吸收譜(KBr)，γ最大cm-13029，2940，1671，1633，1610，1496，1278，1188，698。
實(shí)施例717β-{N-[1-(3，4-二甲氧苯基)-1-甲乙基]氨基甲酰基}雄(甾)-3，5-二烯-3-羧酸(化合物No.192)7(a)[N-(1-(3，4-二甲氧苯基)-1-甲乙基]-3-氰基雄(甾)-3，5-二烯-17β-甲酰胺按照類似子實(shí)施例1(d)中所述的制法，但是使用[N-(1-(3，4-二甲氧苯基)-1-甲乙基]-3-氰基雄(甾)-3，5-二烯-17β-甲酰胺[按以上步驟(a)中所述制備]作為原料，其相對用量類似于該實(shí)施例中所用的量，以58％的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物。核磁共振譜(CDCl3)，δppm0.72(3H，單峰)；0.92(3H，單峰)；1.03-2.57(18H，多重峰)；1.71(3H，單峰)；1.72(3H，單峰)；3.86(3H，單峰)；3.88(3H，單峰)；5.51(1H，單峰)；5.86(1H，單峰)；
6.81-6.84(1H，多重峰)；6.95-6.99(2H，多重峰)；7.14(1H，單峰)。紅外吸收譜(KBr)，γ最大cm-13437，2967，2939，1674，1633，1610，1518，1453，1262，1145，1028，803，766，641。
實(shí)施例817β-{N-[1-(2-甲氧苯基)-1-甲乙基]氨基甲?；鶀雄(甾)-3，5-二烯-3-羧酸(化合物No.168)8(a)[N-(1-(2-甲氧苯基)-1-甲乙基]-3-氰基雄(甾)-3，5-二烯-17β-甲酰胺按照類似于實(shí)施例3(b)中所述的過程，但是使用3-氰基雄(甾)-3，5-二烯-17β-硫代羧酸(S-2-吡啶基)酯[按實(shí)施例3(a)中所述制備]和1-(2-甲氧苯基)-1-甲乙基胺(按制備10c中所述制備)作為原料，其相對比例類似于該實(shí)施例中所使用的，以96％產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物。紅外吸收譜(KBr)，γ最大cm-13386，2939，2203，1675，1633，1602，1490，1451，1380，1241，1029，752。8(b)17β-{N-[1-(2-甲氧苯基)-1-甲乙基]氨基甲?；鶀雄
(甾)-3，5-二烯-3-羧酸按照類似于實(shí)施例1(d)中所述的過程，但是使用[N-(1-(2-甲氧苯基)-1-甲乙基]-3-氰基雄(甾)-3，5-二烯-17β-甲酰胺[按以上步驟(a)中所述制備]作為原料，其相對用量類似于該實(shí)施例中所用的量，以50％的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物。核磁共振譜(CDCl3)，δppm0.67(3H，單峰)；0.91(3H，單峰)；1.00-2.56(18H，多重峰)；1.77(3H，單峰)；1.81(3H，單峰)；3.83(3H，單峰)；5.86(1H，單峰)；5.97(1H，單峰)；6.87-6.97(2H，多重峰)；7.14(1H，單峰)；7.19-7.26(1H，多重峰)；7.38-7.42 (1H，多重峰)。紅外吸收譜(KBr)，γ最大cm-13450，2972，2939，1670，1634，1607，1490，1452，1288，1241，1189，1019，754，641。
實(shí)施例9
17β-{N-[1-(3-甲氧苯基)-1-甲乙基]氨基甲?；鶀雄(甾)-3，5-二烯-3-羧酸(化合物No.166)9(a)[N-(1-(3-甲氧苯基)-1-甲乙基]-3-氰基雄(甾)-3，5-二烯-17β-甲酰胺按照類似于實(shí)施例3(b)中所述的制法，但是使用3-氰基雄(甾)-3，5-二烯-17β-硫代羧酸(S-2-吡啶基)酯[按實(shí)施例3(a)中所述制備]和1-(3-甲氧苯基)-1-甲乙基胺(按制備10b中所述制備)作為原料，其相對比例類似于該實(shí)施例中所使用的，以64％產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物。紅外吸收光譜(KBr)，γ最大cm-13347，2966，2940，2203，1675，1633，1603，1584，1486，1448，1266，1049，700。9(b)17β-{N-[1-(3-甲氧苯基)-1-甲乙基]氨基甲?；鶀雄(甾)-3，5-二烯-3-羧酸按照類似于實(shí)施例1(d)中所述的制法，但是使用[N-(1-(3-甲氧苯基)-1-甲乙基]-3-氰基雄(甾)-3，5-二烯-17β-甲酰胺[按以上步驟(a)中所述制備]作為原料，其相對用量類似于該實(shí)施例中所用的量，以33％的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物。核磁共振譜(CDCl3)，δppm0.73(3H，單峰)；0.93(3H，單峰)；1.04-2.57(18H，多重峰)；
1.70(3H，單峰)；1.72(3H，單峰)；3.80(3H，單峰)；5.54(1H，單峰)；5.85(1H，單峰)；6.75-6.79(1H，多重峰)；6.95-7.02(2H，多重峰)；7.14(1H，單峰)。
7.23-7.29(1H，多重峰)。紅外吸收譜(KBr)，γ最大cm-13438，2966，2939，1666，1632，1608，1583，1498，1454，1428，1275，1233，1188，1049，780，701。
實(shí)施例1017β-{N-[1-(3，5-二甲氧苯基)-1-甲乙基]氨基甲?；鶀雄(甾)-3，5-二烯-3-羧酸(化合物No.149)10(a)[N-(1-(3，5-二甲氧苯基)-1-甲乙基]-3-氰基雄(甾)-3，5-二烯-17β-甲酰胺按照類似于實(shí)施例3(b)中所述的制法，但是使用3-氰基雄(甾)-3，5-二烯-17β-硫代羧酸(S-2-吡啶基)酯[按實(shí)施例3(a)中所述制備]和1-(3，5-二甲氧苯基)-1-甲乙基胺(按制備10d中所述制備)作為原料，其相對比例類似于該實(shí)施例中所使用的，以83％產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物。紅外吸收譜(KBr)，γ最大cm-13358，2965，2940，2202，1679，1633，1598，1504，1453，1421，1204，1153，1052，696。10(b)17β-{N-[1-(3，5-二甲氧苯基)-1-甲乙基]氨基甲?；鶀雄(甾)-3，5-二烯-3-羧酸按照類似于實(shí)施例1(d)中所述的制法，但是使用[N-(1-(3，5-二甲氧苯基)-1-甲乙基]-3-氰基雄(甾)-3，5-二烯-17β-甲酰胺[按以上步驟(a)中所述制備]作原料，其相對用量類似于該實(shí)施例中所用的量，以51％的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物。核磁共振譜(CDCl3)，δppm0.74(3H，單峰)；0.93(3H，單峰)；1.04-2.63(18H，多重峰)；1.68(3H，單峰)；1.71(3H，單峰)；3.79(6H，單峰)；5.53(1H，單峰)；5.85(1H，單峰)；6.34(1H，三峰，J＝2.0Hz)；6.56(2H，雙峰，J＝2.0Hz)；7.13(1H，單峰)。紅外吸收譜(KBr)，γ最大cm-13344，2965，2939，1676，1634，1598，1503，1456，1423，1292，1204，1154，1066，834，696，640。
實(shí)施例1117β-{N-[1-(4-甲苯基)-1-甲乙基]氨基甲?；鶀雄(甾)-3，5-二烯-3-羧酸(化合物No.196)11(a)[N-(1-(4-甲苯基)-1-甲乙基]-3-氰基雄(甾)-3，5-二烯-17β-甲酰胺按照類似于實(shí)施例3(b)中所述的制法，但是使用3-氰基雄(甾)-3，5-二烯-17β-硫代羧酸(S-2-吡啶基)酯[按實(shí)施例3(a)中所述制備]和1-(4-甲苯基)-1-甲乙基胺(按制備10h中所述制備)作為原料，其相對比例類似于該實(shí)施例中所使用的比例，以88％產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物。紅外吸收譜(KBr)，γ最大cm-13446，2963，2896，2203，1685，1637，1604，1495，1382，1257，810，541。11(b)17β-{N-[1-(4-甲苯基)-1-甲乙基]氨基甲?；鶀雄(甾)-3，5-二烯-3-羧酸按照類似于實(shí)施例1(d)中所述的制法，但是使用[N-(1-(4-甲苯基)-1-甲乙基]-3-氰基雄(甾)-3，5-二烯-17β-甲酰胺[按以上步驟(a)中所述制備]作為原料，其相對用量類似于該實(shí)施例中所用的量，以47％的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物。核磁共振譜(CDCl3)，δppm0.72(3H，單峰)；0.92(3H，單峰)；0.99-2.56(18H，多重峰)；1.70(3H，單峰)；1.72(3H，單峰)；2.32(3H，單峰)；5.52(1H，單峰)；5.86(1H，單峰)；7.14(1H，雙峰，J＝7.8Hz)；7.15(1H，單峰)；7.28(2H，雙峰，J＝7.8Hz)。紅外吸收譜(KBr)，γ最大cm-13437，2968，2940，1666，1633，1610，1494，1452，1420，1277，1188，815，640，552。
實(shí)施例1217β-[N-(1-乙基-1-苯丙基)氨基甲?；鵠雄(甾)-3，5-二烯-3-羧酸(化合物No.195)12(a)N-(1-乙基-1-苯丙基)3-氰基雄(甾)-
3，5-二烯-17β-甲酰胺按照類似于實(shí)施例3(b)中所述的制法，但是使用3-氰基雄(甾)-3，5-二烯-17β-硫代羧酸(S-2-吡啶基)酯[按實(shí)施例3(a)中所述制備]和1-乙基-1-苯丙胺作為原料，其相對比例類似于該實(shí)施例中所使用的比例，得到產(chǎn)率為79％標(biāo)題化合物。紅外吸收譜(KBr)，γ最大cm-13358，2965，2937，2203，1678，1634，1603，1510，1495，1446，1380，1235，757，698。12(b)17β-[N-(1-乙基-1-苯丙基)氨基甲?；鵠雄(甾)-3，5-二烯-3-羧酸按照類似于實(shí)施例1(d)中所述的制法，但是使用N-(1-乙基-1-苯丙基)3-氰基雄(甾)-3，5-二烯-17β-甲酰胺[按以上步驟(a)中所述制備]作為原料，其相對用量類似于該實(shí)施例中所用的量，得到產(chǎn)率為37％的標(biāo)題化合物。核磁共振譜(CDCl3)，δppm0.72(6H，三峰，J＝7.6Hz)；0.77(3H，單峰)；0.93(3H，單峰)；1.03-2.57(22H，多重峰)；5.42(1H，單峰)；5.88(1H，單峰)；7.14(1H，單峰)；7.19-7.37(5H，多重峰)。紅外吸收譜(KBr)，γ最大cm-13441，2968，2939，1675，1633，1608，1495，1446，1421，1378，1279，1188，757，698，640。
實(shí)施例1317β-{N-[1-(4-乙氧苯基)-1-甲乙基]氨基甲?；鶀雄(甾)-3，5-二烯-3-羧酸(化合物No.194)13(a)[N-(1-(4-乙氧苯基)-1-甲乙基]-3-氰基雄(甾)-3，5-二烯-17β-甲酰胺按照類似于實(shí)施例3(b)中所述的制法，但是使用3-氰基雄(甾)-3，5-二烯-17β-硫代羧酸(S-2-吡啶基)酯[按實(shí)施例3(a)中所述制備]和1-(4-乙氧苯基)-1-甲乙基胺(按制備10g中所述制備)作原料，其相對比例類似于該實(shí)施例中所使用的比例，以91％產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物。紅外吸收譜(KBr)，γ最大cm-13361，2969，2940，2203，1678，1633，1609，1512，1453，1243，1181，1048，833。13(b)17β-{N-[1-(4-乙氧苯基)-1-甲乙基]氨基甲酰基}雄(甾)-3，5-二烯-3-羧酸按照類似于實(shí)施例1(d)中所述的制法，但是使用N-[1-(4`-乙氧苯基)-1-甲乙基]-3-氰基雄(甾)-3，5-二烯-17β-甲酰胺[按以上步驟(a)中所述制備]作為原料，其相對用量類似于該實(shí)施例中所用的量，以50％的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物。核磁共振譜(CDCl3)，δppm0.71(3H，單峰)；0.92(3H，單峰)；1.05-2.50(18H，多重峰)；1.40(3H，三峰，J＝6.8Hz)；1.70(3H，單峰)；1.72(3H，單峰)；4.00(2H，四峰，J＝6.8Hz)；5.49(1H，單峰)；5.86(1H，單峰)；6.84(2H，雙峰，J＝7.0Hz)；7.14(1H，單峰)；7.32(2H，雙峰，J＝7.0Hz)。紅外吸收譜(KBr)，γ最大cm-12968，2938，1682，1631，1609，1512，1280，1244，1183，1047，926，824，639。
實(shí)施例1417β-(N-[1-甲基-1-(2-噻吩基)乙基]氨基甲?；鶀雄(甾)-3，5-二烯-3-羧酸(化合物No.67)14(a)[N-(1-甲基-1-(2-噻吩基)乙基]-3-氰基雄(甾)-3，5-二烯-17β-甲酰胺按照類似于實(shí)施例3(b)中所述的制法，但是使用3-氰基雄(甾)-3，5-二烯-17β-硫代羧酸(S-2-吡啶基)酯[按實(shí)施例3(a)中所述制備]和1-甲基-1-(2-噻吩基)乙胺(按制備法11a中所述制備)作為原料，其相對比例類似于該實(shí)施例中所使用的比例，以88％產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物。紅外吸收譜(KBr)，γ最大cm-13350，2966，2941，2203，1679，1634，1603，1500，1452，1382，1246，695。14(b)17β-{N-[1-甲基-1-(2-噻吩基)乙基]氨基甲?；鶀雄(甾)-3，5-二烯-3-羧酸按照類似于實(shí)施例1(d)中所述的制法，但是使用N-[1-甲基-1-(2-噻吩基)乙基]-3-氰基雄(甾)-3，5-二烯-17β-甲酰胺[按以上步驟(a)中所述制備]作為原料，其相對用量類似于該實(shí)施例中所用的量，以57％的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物。核磁共振譜(CDCl3)，δppm0.72(3H，單峰)；0.92(3H，單峰)；0.95-2.57(18H，多重峰)；1.82(3H，單峰)；1.83(3H，單峰)；5.54(1H，單峰)；
5.85(1H，單峰)；6.95(1H，雙雙峰，J＝5.0和3.0Hz)；7.10(1H，雙雙峰，J＝3.0和1.0Hz)；7.15(1H，單峰)；7.19(1H，雙雙峰，J＝5.0和1.0Hz)。紅外吸收譜(KBr)，γ最大cm-13400，2967，2940，1673，1633，1609，1490，1419，1279，1188，704。
實(shí)施例1517β-[N-(4-羥基二苯甲基)氨基甲?；鵠雄(甾)-3，5-二烯-3-羧酸(化合物No.127)15(a)N-(4-羥基二苯甲基)-3-氰基雄(甾)-3，5-二烯-17β-甲酰胺按照類似于實(shí)施例3(b)中所述的制法，但是使用3-氰基雄(甾)-3，5-二烯-17β-硫代羧酸(S-2-吡啶基)酯[按實(shí)施例3(a)中所述制備]和4-羥基二苯甲基胺(按制備法13中所述制備)作原料，其相對比例類似于該實(shí)施例中所使用的比例，以83％產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物。紅外吸收譜(KBr)，γ最大cm-13327，2966，2942，2910，2204，1640，1614，1601，1514，1495，1232，1171，699。15(b)17β-[N-(4-羥基二苯甲基)氨基甲酰基]雄(甾)-3，5-二烯-3-羧酸按照類似于實(shí)施例1(d)中所述的制法，但是使用N-(4-羥基二苯甲基)-3-氰基雄(甾)-3，5-二烯-17β-甲酰胺[按以上步驟(a)中所述制備]作為原料，其相對用量類似于該實(shí)施例中所用的量，以34％的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物。核磁共振譜(CDCl3)，δ ppm0.71(3H，單峰)；0.91(3H，單峰)；1.06-2.64(19H，多重峰)；5.87(1H，單峰)；5.87和5.97(均為1H，每-均為雙峰，J＝7.0HZ)；6.72-6.76(2H，多重峰)；7.03-7.37(8H，多重峰)。紅外吸收譜(KBr)，γ最大cm-13310，2966，2940，1675，1636，1614，1514，1495，1271，1232，1186，1172，699。
實(shí)施例1617β-[N-(4，4’-二氟二苯甲基)氨基甲?；鵠雄(甾)-3，5-二烯-3-羧酸(化合物No.12)
16(a)N-(4，4’-二氟二苯甲基)-3-氰基雄(甾)-3，5-二烯-17β-甲酰胺按照類似于實(shí)施例3(b)中所述的制法，但是使用3-氰基雄(甾)-3，5-二烯-17β-硫代羧酸(S-2-吡啶基)酯[按實(shí)施例3(a)中所述制備]和4，4’-二氟二苯甲基胺(按制備法12中所述制備)作為原料，其相對比例類似于該實(shí)施例中所使用的比例，得到產(chǎn)率為91％的標(biāo)題化合物。紅外吸收譜(KBr)，γ最大cm-13346，2967，2948，2912，2205，1661，1636，1604，1508，1488，1229，1158，833，552。
16(b)17β-[N-(4，4’-二氟二苯甲基)氨基甲?；鵠雄(甾)-3，5-二烯-3-羧酸按照類似于實(shí)施例1(d)中所述的制法，但是使用N-(4，4’-二氟二苯甲基)-3-氰基雄(甾)-3，5-二烯-17β-甲酰胺[按以上步驟(a)中所述制備]作為原料，其相對用量類似于該實(shí)施例中所用的量，得到產(chǎn)率為3 4％的標(biāo)題化合物。核磁共振譜(CDCl3)，δppm0.70(3H，單峰)；0.92(3H，單峰)；0.96-2.56(18H，多重峰)；5.78(1H，雙峰，J＝7.8Hz)；5.86(1H，單峰)；6.25(1H，雙峰，J＝7.8Hz)；
7.08(4H，多重峰)；7.13-7.23(5H，多重峰)。紅外吸收譜(KBr)，γ最大cm-12942，2910，1669，1634，1607，1508，1419，1279，1228，1189，1158，833，552。
實(shí)施例1717β-[N-(4，4’-二甲氧基二苯甲基)氨基甲?；鵠雄(甾)-3，5-二烯-3-羧酸(化合物No.14)17(a)N-(4，4’-二甲氧基二苯甲基)-3-氰基雄(甾)-3，5-二烯-17β-甲酰胺按照類似于實(shí)施例3(b)中所述的制法，但是使用3-氰基雄(甾)-3，5-二烯-17β-硫代羧酸(S-2-吡啶基)酯[按實(shí)施例3(a)中所述制備]和4，4’-二甲氧基二苯甲基胺(按制備法14中所述制備)作原料，其相對比例類似于該實(shí)施例中所使用的比例，得到產(chǎn)率為79％的標(biāo)題化合物。紅外吸收譜(KBr)，γ最大cm-13425，2945，2908，2205，1657，1637，1607，1511，1488，1248，1176，1036，835，567。17(b)17β-[N-(4，4’-二甲氧基二苯甲基)氨基甲?；鵠雄(甾)-3，5-二烯-3-羧酸按照類似于實(shí)施例1(d)中所述的制法，但是使用N-(4，4’-二甲氧基二苯甲基)-3-氰基雄(甾)-3，5-二烯-17β-甲酰胺[按以上步驟(a)中所述制備]作為原料，其相對用量類似于該實(shí)施例中所用的量，得到產(chǎn)率為52％的標(biāo)題化合物。核磁共振譜(CDCl3)，δppm0.71(3H，單峰)；0.91(3H，單峰)；1.02-2.49(18H，多重峰)；3.79(6H，單峰)；5.81(1H，雙峰，J＝7.8Hz)；5.86(1H，單峰)；6.19(1H，雙峰，J＝7.8Hz)；6.82-6.89(4H，多重峰)；7.12-7.17(5H，多重峰)。紅外吸收譜(KBr)，γ最大cm-12940，2910，1666，1635，1610，1511，1248，1175，1035，829，640，565。
實(shí)施例1817β-{N-[1-(4-N，N-二甲氨基苯基)-1-甲乙基]氨基甲?；鶀雄(甾)-3，5-二烯-3-羧酸(化合物No.190)18(a){N-[1-(4-N，N-二甲氨基苯基)-1-甲乙基]-
3-氰基雄(甾)-3，5-二烯-17β-甲酰胺按照類似于實(shí)施例3(b)中所述的制法，但是使用3-氰基雄(甾)-3，5-二烯-17β-硫代羧酸(S-2-吡啶基)酯[按實(shí)施例3(a)中所述制備]和1-(4-N，N-二甲氨基苯基)-1-甲乙基胺(按制備法10i中所述制備)作為原料，其相對比例類似于該實(shí)施例中所使用的比例，得到產(chǎn)率為83％的標(biāo)題化合物。紅外吸收譜(KBr)，γ最大cm-13351，2965，2939，2202，1677，1632，1614，1522，1493，1446，1359，1200，815。18(b)17β-{N-[1-(4-N，N-二甲氨基苯基)-1-甲乙基]氨基甲酰基}雄(甾)-3，5-二烯-3-羧酸按照類似于實(shí)施例1(d)中所述的制法，但是使用N-[1-(4-N，N-二甲氨基苯基)-1-甲乙基]-3-氰基雄(甾)-3，5-二烯-17β-甲酰胺[按以上步驟(a)中所述制備]作為原料，其相對用量類似于該實(shí)施例中所用的量，以35％產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物。核磁共振譜(CDCl3)，δppm0.73(3H，單峰)；0.93(3H，單峰)；0.99-2.57(18H，多重峰)；1.71(3H，單峰)；1.73(3H，單峰)；2.95(6H，單峰)；
5.48(1H，單峰)；5.86(1H，單峰)；6.65-6.85(2H，寬單峰)；7.14(1H，單峰)；7.25-7.37(2H，多重峰)。紅外吸收譜(KBr)，γ最大cm-12967，2939，2915，1680，1664，1631，1613，1522，1498，1420，1359，1276，949，817，640。
實(shí)施例1917β-{N-[1-(4-氟苯基)-1-甲乙基]氨基甲?；鶀雄(甾)-3，5-二烯-3-羧酸(化合物No.78)19(a)N-[1-(4-氟苯基)-1-甲乙基]-3-氰基雄(甾)-3，5-二烯-17β-甲酰胺按照類似于實(shí)施例3(b)中所述的制法，但是使用3-氰基雄(甾)-3，5-二烯-17β-硫代羧酸(S-2-吡啶基)酯[按實(shí)施例3(a)中所述制備]和1-(4-氟苯基)-1-甲乙基胺(按制備法10f中所述制備)作為原料，其相對比例類似于該實(shí)施例中所使用的比例，以82％的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物。紅外吸收譜(KBr)，γ最大cm-13439，2966，2946，2204，1673，1634，1601，1512，1494，1232，1164，836。
19(b)17β-{N-[1-(4-氟苯基)-1-甲乙基]氨基甲?；鶀雄(甾)-3，5-二烯-3-羧酸按照類似于實(shí)施例1(d)中所述的制法，但是使用N-[1-(4-氟苯基)-3-氰基雄(甾)-3，5-二烯-17β-甲酰胺[按以上步驟(a)中所述制備]作為原料，其相對用量類似于該實(shí)施例中所用的量，以55％的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物。核磁共振譜(CDCl3)，δ ppm0.69(3H，單峰)；0.93(3H，單峰)；1.00-2.57(18H，多重峰)；1.68(3H，單峰)；1.70(3H，單峰)；5.53(1H，單峰)；5.86(1H，單峰)；7.00(2H，三峰，J＝8.8Hz)；7.13(1H，單峰)；7.37(2H，雙雙峰，J＝8.8和5.4Hz)。紅外吸收譜(KBr)，γ最大cm-13440，2966，2939，1675，1633，1609，1510，1420，1276，1231，832，551。
實(shí)施例2017β-[N-(4-氯二苯甲基)-1-甲乙基]氨基甲酰基}雄(甾)-3，5-二烯-3-羧酸(化合物No.27)20(a)N-(4-氯二苯甲基)-3-氰基雄(甾)-3，5-二烯-17β-甲酰胺按照類似于實(shí)施例3(b)中所述的制法，但是使用3-氰基雄(甾)-3，5-二烯-17β-硫代羧酸(S-2-吡啶基)酯[按實(shí)施例3(a)中所述制備]和4-氯二苯甲基胺作為原料，其相對比例類似于該實(shí)施例中所使用的比例，以70％的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物。紅外吸收譜(KBr)，γ最大cm-13349，2965，2945，2205，1661，1637，1603，1490，1453，1090，1014，754。20(b)17β-[N-(4-氯二苯甲基)氨基甲?；鵠雄(甾)-3，5-二烯-3-羧酸按照類似于實(shí)施例1(d)中所述的制法，但是使用N-(4-氯二苯甲基)-3-氰基雄(甾)-3，5-二烯-17β-甲酰胺[按以上步驟(a)中所述制備]作原料，其相對用量類似于該實(shí)施例中所用的量，以38％的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物。核磁共振譜(CDCl3)，δppm0.70(3H，單峰)；0.91和0.92(均為3H，每一均為單峰)；1.00-2.56(18H，多重峰)；5.82-5.87(2H，多重峰)；6.25和6.26(均為1H，每一均為雙峰，J＝7.8Hz)；
7.13-7.38(10H，多重峰)。紅外吸收譜(KBr)，γ最大cm-12941，2910，1674，1635，1613，1490，1279，1209，1188，1090，1014，700。
實(shí)施例2117β-[N-(4-甲氧基二苯甲基)氨基甲?；鵠雄(甾)-1，3-二烯-3-羧酸(化合物No.28)21(a)N-(4-甲氧基二苯甲基)-3-氰基雄(甾)-3，5-二烯-17β-甲酰胺按照類似于實(shí)施例3(b)中所述的制法，但是使用3-氰基雄(甾)-3，5-二烯-17β-硫代羧酸(S-2-吡啶基)酯[按實(shí)施例3(a)中所述制備]和4-甲氧基二苯甲基胺(按制備法15中所述制備)作為原料，其相對比例類似于該實(shí)施例中所使用的比例，以82％的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物。紅外吸收譜(KBr)，γ最大cm-13344，2964，2945，2910，2205，1661，1636，1607，1511，1493，1249，1177，1033，700。21(b)17β-[N-(4-甲氧基二苯甲基)氨基甲酰基]雄(甾)-3，5-二烯-3-羧酸按照類似于實(shí)施例1(d)中所述的制法，但是使用N-(4-甲氧基二苯甲基)-3-氰基雄(甾)-3，5-二烯-17β-甲酰胺[按如以上步驟(a)中所述制備]作原料，其相對用量類似于該實(shí)施例中所用的量，以37％的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物。核磁共振譜(CDCl3)，δppm0.71(3H，單峰)；0.91(3H，單峰)；1.00-2.56(18H，多重峰)；3.79和3.80(均為3H，每一均為單峰)；5.85(1H，雙峰，J＝7.8Hz)；5.86(1H，單峰)；6.24(1H，雙峰，J＝7.8Hz)；6.84-6.90(2H，多重峰)；7.10-7.37(8H，多重峰)。紅外吸收譜(KBr)，γ最大cm-12939，2910，1672，1635，1612，1511，1495，1454，1248，1177，1033，699，640。
實(shí)施例2217β-[N-(1，1-二甲基-2-苯乙基)氨基甲酰基]雄(甾)-3，5-二烯-3-羧酸(化合物No.76)22(a)N-(1，1-二甲基-2-苯乙基)-3-氰基雄(甾)-3，5-二烯-17β-甲酰胺按照類似于實(shí)施例3(b)中所述的制法，但是使用3-氰基雄(甾)-3，5-二烯-17β-硫代羧酸(S-2-吡啶基)酯[按實(shí)施例3(a)中所述制備]和1，1-二甲基-2-苯乙基胺作原料，其相對比例類似于該實(shí)施例中所使用的比例，以82％的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物。紅外吸收譜(KBr)，γ最大cm-13436，2965，2938，2916，2205，1678，1633，1604，1501，1451，1385，1233，922，729，705。22(b)17β-[N-(1，1-二甲基-2-苯乙基)氨基甲?；鵠雄(甾)-3，5-二烯-3-羧酸按照類似于實(shí)施例1(d)中所述的制法，但是使用N-(1，1-二甲基-2-苯乙基)-3-氰基雄(甾)-3，5-二烯-17β-甲酰胺[按以上步驟(a)中所述制備]作原料，其相對用量類似于該實(shí)施例中所用的量，以45％的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物。核磁共振譜(CDCl3)，δppm0.73(3H，單峰)；0.91(3H，單峰)；0.96-2.56(18H，多重峰)；1.27(3H，單峰)；1.44(3H，單峰)；2.82(1H，雙峰，J＝13.2Hz)；3.21(1H，雙峰，J＝13.2Hz)；4.99(1H，單峰)；
5.85(1H，單峰)；7.14(1H，單峰)；7.16-7.32(5H，多重峰)。紅外吸收譜(KBr)，γ最大cm-12963，2939，2913，1681，1661，1633，1610，1502，1419，1276，1189，924，701。
實(shí)施例2317β-[N-(α，α-二甲基糠基)氨基甲?；鵠雄(甾)-3，5-二烯-3-羧酸(化合物No.178)23(a)N-(α，α-二甲基糠基)-3-氰基雄(甾)-3，5-二烯-17β-甲酰胺按照類似于實(shí)施例3(b)中所述的制法，但是使用3-氰基雄(甾)-3，5-二烯-17β-硫代羧酸(S-2-吡啶基)酯[按實(shí)施例3(a)中所述制備]和α，α-二甲基糠基胺(按如制備法11c中所述制備)作原料，其相對比例類似于該實(shí)施例中所使用的比例，以71％的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物。紅外吸收譜(KBr)，γ最大cm-12968，2945，2911，2201，1707，1631，1603，1573，1449，1420，1038，767。
23(b)17β-[N-(α，α-二甲基糠基)氨基甲?；鵠
雄(甾)-3，5-二烯-3-羧酸按照類似于實(shí)施例1(d)中所述的制法，但是使用N-(α，α-二甲基糠基)-3-氰基雄(甾)-3，5-二烯-17β-甲酰胺[按以上步驟(a)中所述制備]作原料，其相對用量相似于該實(shí)施例中所用的量，以27％產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物。核磁共振譜(CDCl3)，δppm0.67(3H，單峰)；0.92(3H，單峰)；0.99-2.57(18H，多重峰)；1.70(3H，單峰)；1.72(3H，單峰)；5.52 (1H，單峰)；5.86(1H，單峰)；6.19-6.21(1H，多重峰)；6.30-6.32(1H，多重峰)；7.14(1H，單峰)；7.31-7.33(1H，多重峰)。紅外吸收譜(KBr)，γ最大cm-12969，2940，1678，1633，1609，1494，1419，1271，1189，735。
實(shí)施例2417β-{N-[(1S)-2-(4-甲基苯基)-1-苯乙基]
氨基甲?；鶀雄(甾)-3，5-二烯-3-羧酸(化合物No.22)24(a)N-[(1S)-2-(4-甲基苯基)-1-苯乙基]-3-氰基雄(甾)-3，5-二烯-17β-甲酰胺按照類似于實(shí)施例3(b)中所述的制法，但是使用3-氰基雄(甾)-3，5-二烯-17β-硫代羧酸(S-2-吡啶基)酯[按實(shí)施例3(a)中所述制備]和(S)-2-(4-甲基苯基)-1-苯乙基胺作原料，其相對比例類似于該實(shí)施例中所使用的，以77％的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物。紅外吸收譜(KBr)，γ最大cm-13413，2963，2943，2202，1657，1634，1604，1515，1495，1455，1212，703，554。24(b)17β-{N-{(1S)-2-(4-甲基苯基)-1-苯乙基]氨基甲酰基}雄(甾)-3，5-二烯-3-羧酸按照類似于實(shí)施例1(d)中所述的制法，但是使用N-[(1S)-2-(4-甲基苯基)-1-苯乙基]-3-氰基雄(甾)-3，5-二烯-17β-甲酰胺[按以上步驟(a)中所述制備]作原料，其相對用量類似于該實(shí)施例中所用的量，以50％的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物。核磁共振譜(CDCl3)，δppm0.54(3H，單峰)；0.89(3H，單峰)；
0.91-2.55(18H，多重峰)；2.29(3H，單峰)；2.98-3.12(2H，多重峰)；5.24(1H，四重峰，J＝7.3Hz)；5.59(1H，雙峰，J＝7.3Hz)；5.85(1H，單峰)；6.94(2H，雙峰，J＝8.0Hz)；7.04(2H，雙峰，J＝8.0Hz)；7.13(1H，單線)；7.20-7.34(5H，多重峰)。紅外吸收譜(KBr)，γ最大cm-12942，2913，1669，1635，1516，1500，1421，1276，1189，700。
實(shí)施例2517β-(N，N-二芐基氨基甲酰基)雄(甾)-3，5-二烯-3-羧酸(化合物No.4)25(a)N，N-二芐基-3-氰基雄(甾)-3，5-二烯-17β-甲酰胺按照類似于實(shí)施例3(b)中所述的制法，但使用3-氰基雄(甾)-3，5-二烯-17β-硫代羧酸(S-2-吡啶基)酯[按實(shí)施例3(e)中所述制備]和N，N-二芐基胺作原料，其相對比例類似于該實(shí)施例中所使用的比例，以80％的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物。紅外吸收譜(KBr)，γ最大cm-12943，2929，2904，2205，1641，1604，1495，1467，1426，1206，955，734，696。25(b)17β-(N，N-二芐基氨基甲?；?雄(甾)-3，5-二烯-3-羧酸按照類似于實(shí)施例1(d)中所述的制法，但是使用N，N-二芐基-3-氰基雄(甾)-3，5-二烯-17β-甲酰胺[按如以上步驟(a)中所述制備]作原料，其相對用量類似于該實(shí)施例中所用的量，以33％的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物。核磁共振譜(CDCl3)，δppm0.92(6H，單峰)；0.92-2.55(17H，多重峰)；2.76(1H，三峰，J＝8.8Hz)；3.75(1H，雙峰，J＝14.6Hz)；4.17(1H，雙峰，J＝17.1Hz)；4.95(1H，雙峰，J＝17.1Hz)；5.48(1H，雙峰，J＝14.6Hz)；5.85(1H，單峰)；7.10-7.40(11H，多重峰)。紅外吸收譜(KBr)，γ最大cm-13029，2943，2911，1706，1673，1631，1422，1280，1206，1190，701。
實(shí)施例2617β-{N-[1-(4-甲氧基苯基)-1-甲乙基]氨基甲?；鶀雄(甾)-3，5-二烯-3-羧酸(新戊酰氧甲基)酯(化合物No.145)在冰冷卻下，將1ml新戊酰氧甲基碘加到15ml的含有196mg 17β-{N-[1-(4-甲氧基苯基)-1-甲乙基]氨基甲?；鶀雄(甾)-3，5-二烯-3-羧酸鈉(它是通過按實(shí)施例2所述制得的化合物與氫氧化鈉以慣用的鹽化作用法而制得的)的二甲基乙酰胺溶液中。然后將所得的溶液在冰冷下攪拌1小時，此后用乙酸乙酯將它稀釋，用水洗滌、用無水硫酸鈉干燥。然后減壓蒸發(fā)除去溶劑。將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜法處理使用梯度洗脫法，用1-3％體積的丙酮在二氯甲烷中的溶液作洗脫液，得到159mg的標(biāo)題化合物。核磁共振譜(CDCl3)，δppm0.71(3H，單峰)；0.93(3H，單峰)；1.15(9H，單峰)；1.71(3H，單峰)；1.72(3H，單峰)；3.81(3H，單峰)；5.51(1H，單峰)；5.7-6.1(3H，多重峰)；6.87(2H，雙峰，J＝8.8Hz)；7.12(1H，單峰)；
7.34(2H，雙峰，J＝8.8Hz)。
實(shí)施例2717β-[N-(二苯甲基)氨基甲酰基]雄(甾)-3，5-二烯-3-羧酸甲酯將2ml甲醇、0.13ml三乙胺和110mg雙(三苯膦)-乙酸鈀(II)加到8ml的含300mg17β-(N-二苯甲基氨基甲?；?雄(甾)-3，5-二烯-3-三氟甲烷磺酸酯(按制備法5所述制得)的二甲基甲酰胺溶液中。然后在室溫和一氧化碳?xì)饬飨聦⒎磻?yīng)混合物攪拌4小時，此后用乙醚稀釋，并依次用水、用碳酸氫鈉水溶液和用氯化鈉飽和水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥。然后減壓蒸發(fā)將它濃縮。將得到的殘余物進(jìn)行柱色譜法處理使用20g硅膠和梯度洗脫法，用比例范圍為體積比自1∶99至3∶97的丙酮與二氯甲烷的混合物作洗脫液，得到214mg的標(biāo)題化合物。核磁共振譜(CDCl3)，δppm0.71(3H，單峰)；0.90(3H，單峰)；0.81-2.56(18H，多重峰)；3.74(3H，單峰)；5.79(1H，單峰)；5.91(1H，雙峰，J＝7.9Hz)；6.29(1H，雙峰，J＝7.9Hz)；7.03(1H，單峰)；
7.22-7.40(10H，多重峰)。
實(shí)施例2817β-[N-(二苯甲基)氨基甲?；鵠雄(甾)-3，5-二烯-3-羧酸(化合物No.2)將10ml水和1 g氫氧化鉀加到25ml的含214mg 17β-[N-二苯甲基氨基甲?；?雄(甾)-3，5-二烯-3-羧酸甲酯(按實(shí)施例27中所述制備)的25ml甲醇溶液中，然后將反應(yīng)混合物回流加熱4小時。在此時間終點(diǎn)，減壓蒸餾從反應(yīng)混合物中除去甲醇。然后加1N氫氯酸水溶液使混合物呈酸性并用二氯甲烷提取三次。合并的有機(jī)提取液依次用水和氯化鈉的飽和水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥，并通過減壓蒸發(fā)而被濃縮。得到的殘余物進(jìn)行柱色譜法處理使用20g硅膠和梯度洗脫法，用比例范圍為體積比自2∶98至50∶50的丙酮與二氯甲烷的混合物作洗脫液，得到110mg的標(biāo)題化合物。
核磁共振譜和紅外吸收光譜數(shù)據(jù)與按實(shí)施例1(d)中所述得到的化合物的相同。
實(shí)施例2917β-[N-(二苯甲基)氨基甲酰基]雄(甾)-3，5-二烯-3-羧酸(化合物No.2)將1ml三乙胺、0.5ml甲酸和110mg雙(三苯膦)-乙酸鈀(II)加到10ml的含300mg17β-[N-二苯甲基氨基甲?；鵠雄(甾)-3，5-二烯-3-三氟甲烷磺酸酯(按如制備法5制得)的二甲基甲酰胺溶液中。然后在室溫和一氧化碳?xì)饬飨聦⒎磻?yīng)混合物攪拌4小時。在此時間終點(diǎn)，向反應(yīng)混合物添加30ml水，然后在室溫下攪拌1小時，添加1N氫氯酸水溶液使其呈酸性。然后用二氯甲烷提取三次。依次用水和氯化鈉的飽和水溶液洗滌合并的有機(jī)提取液用無水硫酸鎂干燥，通過減壓蒸發(fā)而被濃縮。使所得的殘余物進(jìn)行柱色譜法處理使用20g硅膠和梯度洗脫法，用比例范圍為體積比自2∶98至50∶50的丙酮與二氯甲烷的混合物作洗脫液，得到161mg的標(biāo)題化合物。
核磁共振譜和紅外吸收光譜數(shù)據(jù)與按實(shí)施例1(d)中所述得到的化合物的相同。
實(shí)施例3017β-{N-[1-(2-甲氧基苯基)-1-甲乙基]氨基甲?；鶀雄(甾)-3，5-二烯-3-羧酸(化合物No.168)按照類似于制備法7中所述的制法，但使用N-[1-(2-甲氧基苯基)-1-甲乙基]-3-甲?；?甾)-3，5-二烯-17β-甲酰胺(按制備法8中所述制得)作原料，其相對用量類似于該制備法中的所用量，以37％的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物。
核磁共振譜和紅外吸收光譜數(shù)據(jù)與按實(shí)施例8中所述而制得的化合物的相同。
實(shí)施例31
17β-{N-[1-(3-甲氧基苯基)-1-甲乙基]氨基甲酰基}雄(甾)-3，5-二烯-3-羧酸(化合物No.166)按照類似于制備法7中所述的制法，但使用N-[1-(3-甲氧基苯基)-1-甲乙基]-3-甲?；?甾)-3，5-二烯-17β-甲酰胺(按制備法9中所述制得)作原料，其相對用量類似于該制備法中的所用量，以54％的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物。
核磁共振譜和紅外吸收光譜數(shù)據(jù)與按實(shí)施例9中所述而制得的化合物的相同。
制備法1N-叔丁基-3-氧代-4-雄(甾)-17β-甲酰胺按照類似于實(shí)施例2(b)中所述的制法，但使用9.77g的3-氧代-4-雄(甾)烯-17β-硫代羧酸(S-2-吡啶基)酯[按實(shí)施例2(a)所述制得]和14ml的叔丁基胺，得到8.9g的標(biāo)題化合物。核磁共振譜(CDCl3)，δppm0.74(3H，單峰)；1.21(3H，單峰)；1.37(9H，單峰)；5.11(1H，寬單峰)；5.74(1H，單峰)；紅外吸收光譜(KBr)，γ最大cm-1
3450， 2965，1674，1501。
制備法2N-叔丁基-3-氰基雄(甾)-3，5-二烯-17β-甲酰胺按照類似于實(shí)施例2(c)中所述的制法，但使用100mg的N-叔丁基-3-氧代-4-雄(甾)烯-17β-甲酰胺(按制備法1中所述制得)、0.2ml的氰基磷酸二乙酯和200mg的三氟化硼-乙醚絡(luò)合物，得到86mg晶狀物質(zhì)的標(biāo)題化合物，其熔點(diǎn)為198至200℃。核磁共振譜(CDCl3)，δppm0.74(3H，單峰)；0.96(3H，單峰)；1.38(9H，單峰)；5.08(1H，寬單峰)；5.79(1H，寬單峰)；6.55(1H.單峰)。紅外吸收光譜(KBr)，γ最大cm-13421，2967，2206，1669，1499。
制備法317β-(N-叔丁基氨基甲?；?雄(甾)-3，5-二烯-
3-羧酸按照類似于實(shí)施例2(d)中所述的制法，但使用250mg的N-叔丁基-3-氰基雄(甾)-3，5-二烯-17β-甲酰胺(按制備法2中所述制得)，得到225mg的標(biāo)題化合物。
其核磁共振譜和紅外吸收光譜數(shù)據(jù)與按制備法7中所述而制得的化合物的相同。
制備法417β-(N-二苯甲基氨基甲?；?雄(甾)-4-烯-3-酮按照類似于實(shí)施例2(b)中所述的制法，但使用3-氧代-4-雄(甾)烯-17β-硫代羧酸(S-2-吡啶基)酯[按實(shí)施例2(a)中所述制備]和二苯甲基胺作原料，其相對比例類似于該實(shí)施例中所用的比例，以85％的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物。核磁共振譜(CDCl3)，δppm0.73(3H，單峰)；0.90-2.53(20H，多重峰)；1.19(3H，單峰)；5.74(1H，單峰)；5.92(1H，雙峰，J＝7.9Hz)；6.30(1H，雙峰，J＝7.9Hz)；7.22-7.34(10H，多重峰)。
制備法5
17β-(N-二苯甲基氨基甲?；?雄(甾)-3，5-二烯-3-三氟甲烷磺酸酯將0.6g的2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶加到40ml的含1.0g17β-(N-二苯甲基氨基甲酰基)雄(甾)-4-烯-3-酮(按制備法4中所述制得)的無水二氯甲烷中，然后在0℃和氮?dú)饬飨轮饾u添加0.45ml的三氟甲烷磺酸酐。在0℃下將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，此后用乙醚稀釋，并依次用碳酸氫鈉水溶液和用氯化鈉飽和水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥，通過減壓蒸發(fā)進(jìn)行濃縮。將所得的殘余物進(jìn)行柱色譜法處理使用55g的硅膠和梯度洗脫法，用比例范圍為體積比自1∶99至3∶97的丙酮與二氯甲烷的混合物作洗脫液，得到1.1g的標(biāo)題化合物。核磁共振譜(CDCl3)，δppm0.71(3H，單峰)；0.96(3H，單峰)；0.86-2.58(18H，多重峰)；5.57(1H，雙峰，J＝3.3Hz)；5.90(1H，雙峰，J＝7.9Hz)；5.98(1H，單峰)；6.29(1H，雙峰，J＝7.9Hz)；7.22-7.36(10H，多重峰)。
制備法6N-叔丁基-3-甲?；?甾)-3，5-二烯-
17β-甲酰胺將2ml的二異丁基氫化鋁在甲苯中的1M溶液，在0℃下加到10ml的含380mgN-叔丁基-3-氰基雄(甾)-3，5-二烯-17β-甲酰胺(按制備法2中所述制得)的甲苯無水溶液中。然后在0℃下攪拌此反應(yīng)混合物30分鐘，此后將30ml的1.5g酒石酸的水溶液加到此混合物中。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物2小時，然后用二氯甲烷提取三次。將合并的有機(jī)提取液依次用水和用氯化鈉飽和水溶液洗滌。然后將其用無水硫酸鎂干燥并通過減壓蒸發(fā)進(jìn)行濃縮。生成的殘余物進(jìn)行柱色譜法處理；使用50g的硅膠和梯度洗脫法，用比例范圍為體積比自1∶99至4∶96的丙酮與二氯甲烷的混合物作洗脫液，得到325mg的標(biāo)題化合物。核磁共振譜(CDCl3)，δppm0.73(3H，單峰)；0.92(3H，單峰)；1.05-2.60(18H，多重峰)；1.36(9H，單峰)；5.09(1H，寬單峰)；5.98(1H，三峰，J＝3.0Hz)；6.78(1H，雙峰，J＝2.0Hz)；9.47(1H，單峰)。紅外吸收光譜(KBr)，γ最大cm-12964，2943，2905，1671，1631，1501，1451，1385，1252，1220，1171，716，646。
制備法717β-(N-叔丁基氨基甲?；?雄(甾)-3，5-二烯-3-羧酸將600mg磷酸鈉二水合物和1.2g亞氯酸鈉依次在室溫下加入到含400mgN-叔丁基-3-甲酰基雄(甾)-3，5-二烯-17β-甲酰胺(按制備法6中所述制得)的由7.5ml叔丁醇，2.0ml水和1ml2-甲基-2-丁烯組成的混合物中。然后將反應(yīng)混合物攪拌15分鐘。在此時間的終點(diǎn)，將反應(yīng)混合物注入到冰冷卻的硫代硫酸鈉水溶液中，使之急冷，然后添加1N氫氯酸水溶液而使其呈酸性，并用乙酸乙酯提取三次。合并的有機(jī)提取液用水和用氯化鈉飽和水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥，通過減壓蒸發(fā)而進(jìn)行濃縮。所得的殘余物通過加入乙醚而被結(jié)晶，得到225mg的標(biāo)題化合物。核磁共振譜(CDCl3)，δppm0.73(3H，單峰)；0.92(3H，單峰)；1.05-2.55(18H.多重峰)；1.35(9H，單峰)；5.09(1H，寬單峰)；5.86(1H，單峰)；7.14(1H，單峰)。紅外吸收譜(KBr)，γ最大cm-12964，2939，2910，1671，1633，1612，1505，1450，1420，1364，1278，1223，1190，926，640。
制備法8N-[1-(2-甲氧苯基)-1-甲乙基]-3-甲?；?甾)-3，5-二烯-17β-甲酰胺按照類似于制備法6中所述的制法，但使用N-[1-(2-甲氧苯基)-1-甲乙基]-3-氰基雄(甾)-3，5-二烯-17β-甲酰胺[按實(shí)施例8(a)中所述制得]作原料，其相對用量類似于該制備法中的所用量，以74％的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物。核磁共振譜(CDCl3)，δppm；0.67(3H，單峰)；0.92(3H，單峰)；1.04-2.54(18H，多重峰)；1.77(3H，單峰)；1.81(3H，單峰)；3.83(3H，單峰)；5.94(1H，單峰)；5.98(1H，三峰，J＝3.0Hz)；6.78(1H，單峰)；6.88-6.97(2H，多重峰)；7.21-7.26(1H，多重峰)；7.40(1H，雙雙峰，J＝8.0和1.0Hz)；9.47(1H，單峰)。
制備法9
N-[1-(3-甲氧苯基)-1-甲乙基]-3-甲?；?甾)-3，5-二烯-17β-甲酰胺按照類似于制備法6中所述的制法，但使用N-[1-(3-甲氧苯基)-1-甲乙基]-3-氰基雄(甾)-3，5-二烯-17β-甲酰胺[按實(shí)施例9(a)中所述制得]作原料，其相對用量類似于該制備法中的所用量，以95％的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物。核磁共振譜(CDCl3)，δppm0.73(3H，單峰)；0.93(3H，單峰)；1.00-2.56(18H，多重峰)；1.70(3H，單峰)；1.72(3H，單峰)；3.80(3H，單峰)；5.53(1H，單峰)；5.97(1H，單峰)；6.76-6.84(2H，多重峰)；6.96-7.01(2H，多重峰)；7.22-7.28(1H，多重峰)；9.47(1H，單峰)。
制備法10a1-(4-甲氧基苯基)-1-甲乙基胺10(a)(i)1-(4-甲氧基苯基)-1-甲乙基疊氮化物在用冰冷卻下，將一種在100ml無水四氫呋喃中含有25g的4-甲氧基苯甲酸甲酯的溶液，加到300ml的溴化甲基鎂在四氫呋喃中的1N溶液中。然后在室溫下攪拌此混合物30分鐘。在此時間的終點(diǎn)，將氯化銨水溶液添加到反應(yīng)混合物中，然后將其攪拌10分鐘，并用乙醚提取三次。依次用水和氯化鈉的飽和水溶液洗滌，此后用無水硫酸鎂干燥，并通過減壓蒸發(fā)將其濃縮。將所得的殘余物溶在200ml的氯仿與100ml的丙酮的混合物中，向溶液添加20g疊氮化鈉，然后，在用冰冷卻和攪拌下向混合物滴加60ml的三氟乙酸和100ml的氯仿。在室溫下混合物被攪拌2小時，此后將它在室溫下擱置一夜。然后問混合物添加水，并加入碳酸鈉將其中和。然后用二氯甲烷把混合物提取三次。依次用水和氯化鈉飽和水溶液洗滌，合并的有機(jī)提取液用無水硫酸鎂干燥。通過減壓蒸發(fā)使其濃縮。所得的殘余物進(jìn)行柱色譜法處理；使用300g硅膠和梯度洗脫法，用比例范圍為體積比自1∶99至4∶96的乙醚和己烷的混合物作洗脫液，得到21.0g(產(chǎn)率為73.8％)的標(biāo)題化合物。核磁共振譜(CDCl3)，δppm1.61(6H，單峰)；3.81(3H，單峰)；6.89(2H，雙峰，J＝9Hz)；7.36(1H，雙峰，J＝9Hz)。10(a)(ii)1-(4-甲氧基苯基)-1-甲乙基胺將1.58g氧化鉑加到21.0g的1-(4-甲氧基苯基)-1-甲乙基疊氮化物[按以上步驟(a)中所述制得]在100ml的甲醇中的溶液內(nèi)。然后在氫氣流下將反應(yīng)混合物攪拌5小時。在此時間的終點(diǎn)，將混合物過濾，用二氯甲烷稀釋，并依次用水和氯化鈉的飽和水溶液洗滌。然后用無水硫酸鎂干燥，并通過減壓蒸發(fā)而進(jìn)行濃縮，得到17.2g(產(chǎn)率為95％)的標(biāo)題化合物。核磁共振譜(CDCl3)，δppm1.49(6H，單峰)；1.89(2H，單峰)；3.80(3H，單峰)；6.86(2H，雙峰，J＝9Hz)；7.43(2H，雙峰，J＝9Hz)。紅外吸收光譜(KBr)，γ最大cm-12963，2936，1611，1513，1298，1248，1183，1035，831。
制備法10b1-(3-甲氧基苯基)-1-甲乙基胺按照類似于制備法10a中所述的制法，但使用3-甲氧基苯甲酸甲酯作原料，其相對用量類似于該制備法中的所用量，以31％的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物。核磁共振譜(CDCl3)，δppm1.49(6H，單峰)；1.81(2H，寬單峰)；3.82(3H，單峰)；
6.74-6.79(1H，多重峰)；7.06-7.10(2H，多重峰)；7.22-7.29(1H，多重峰)。紅外吸收光譜(液膜)，γ最大cm-12964，1602，1582，1487，1430，1289，1250，1048，872，782，702。
制備法10c1-(2-甲氧基苯基)-1-甲乙基胺按照類似于制備法10a中所述的制法，但使用2-甲氧基苯甲酸甲酯作原料，其相對用量類似于該制備法中的所用量，以81％的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物。核磁共振譜(CDCl3)，δppm1.53(6H，單峰)；2.06(2H，寬單峰)；3.88(3H，單峰)；6.89-6.93(2H，多重峰)；7.19-7.24(1H，多重峰)；7.32-7.35(1H，多重峰)。紅外吸收譜(液膜)，γ最大cm-12965，1597，1581，1489，1464，1436，1236，1028，754。
制備法10d
1-(3，5-二甲氧基苯基)-1-甲乙基胺按照類似于制備法10a中所述的制法，但使用3，5-二甲氧基苯甲酸甲酯作原料，其相對用量類似于該制備法中的所用量，以75％的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物。核磁共振譜(CDCl3)，δppm1.48(6H，單峰)；1.81(2H，寬單峰)；3.80(6H，單峰)；6.34(1H，三峰，J＝2Hz)；6.66(2H，雙峰，J＝2Hz)。紅外吸收光譜(液膜)，γ最大cm-12694，1596，1457，1423，1204，1154，1053，854，699。
制備法10e1-(3，4-二甲氧基苯基)-1-甲乙基胺按照類似于制備法10a中所述的制法，但使用3，4-二甲氧基苯甲酸甲酯作原料，其相對用量類似于該制備法中的所用量，以61％的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物。核磁共振譜(CDCl3)，δppm1.49(6H，單峰)；1.73(2H，寬單峰)；3.87(3H，單峰)；3.91(3H，單峰)；
6.82(1H，雙峰，J＝8Hz)；7.01(1H，雙雙峰，J＝2和8Hz)；7.10(1H，雙峰，J＝2Hz)。紅外吸收譜(液膜)，γ最大cm-12963，1604，1519，1510，1258，1147，1028，766，649。
制備法10f1-(4-氟苯基)-1-甲乙基胺按照類似于制備法10a中所述的制法，但使用4-氟代苯甲酸甲酯作原料，其相對用量似于該制備法中的所用量，以20％的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物。核磁共振譜(CDCl3)，δppm1.48(6H，單峰)；1.63(2H，寬單峰)；6.96-7.03(2H，多重峰)；7.44-7.50(2H，多重峰)。紅外吸收光譜(液膜)，γ最大cm-12967，1601，1509，1228，1162，835，809，551。
制備法10g1-(4-乙氧基苯基)-1-甲乙基胺按照類似于制備法10a中所述的制法，但使用4-乙氧基苯甲酸甲酯作原料，其相對用量類似于該制備法中的所用量，以60％的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物。核磁共振譜(CDCl3)，δppm1.40(3H，三峰，J＝7Hz)；1.48(6H，單峰)；1.68(2H，寬單峰)；4.02(2H，四峰，J＝7Hz)；6.82-6.88(2H，多重峰)；7.37-7.43(2H，多重峰)。紅外吸收光譜(液膜)，γ最大cm-12977，1609，1512，1245，1183，1048，834，560。
制備法10h1-(4-甲基苯基)-1-甲乙基胺按照類似于制備法10a中所述的制法，但使用4-甲基苯甲酸甲酯作原料，其相對用量類似于該制備法中的所用量，以34％的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物。核磁共振譜(CDCl3)，δppm1.48(6H，單峰)；1.62(2H，寬單峰)；2.33(3H，單峰)；7.14(2H，雙峰，J＝9Hz)；7.39(2H，雙峰，J＝9Hz)。紅外吸收光譜(液膜)，γ最大cm-12965，1587，1514，1360，1189，1115，1020，817，722，552。
制備法10i1-(4-N，N-二甲基苯基)-1-甲乙基胺按照類似于制備法10a中所述的制法，但使用4-N，N-二甲基苯甲酸甲酯作原料，其相對用量類似于該制備法中的所用量，以48％的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物。核磁共振譜(CDCl3)，δppm1.48(6H，單峰)；1.70(2H，寬單峰)；2.95(6H，單峰)；6.65-6.80(2H，多重峰)；7.30(2H，雙峰，J＝9Hz)。紅外吸收光譜(液膜)，γ最大cm-12960，1615，1525，815。
制備法11a1-甲基-1-(2-噻吩基)乙胺11(a)(i)2-甲基-2-(2-噻吩基)丙酸甲酯將9.2g氫化鈉(作為一種在礦物油中的55％ W/W懸浮體)用己烷洗滌并與140ml的無水二甲基甲酰胺相混合。然后在冰冷下將30ml的由15g的2-噻吩乙酸甲酯在二甲基甲酰胺中構(gòu)成的溶液，逐滴地加入到此混合物中，將生成的混合物在室溫下攪拌30分鐘，并加以冷卻。逐滴加入18ml的甲基碘，在室溫下將混合物攪拌過夜。然后將它注入到冰水中并用乙醚提取三次。依次用水和用氯化鈉飽和水溶液洗滌合并的有機(jī)提取液用無水硫酸鎂干燥，通過減壓蒸發(fā)而進(jìn)行濃縮，得到17.5g的標(biāo)題化合物。核磁共振譜(CDCl3)，δppm3.68(3H，單峰)；6.93-6.95(2H，多重峰)；7.18-7.21(1H，多重峰)。11(a)(ii)2-甲基-2-(2-噻吩基)丙酸將一含17.5g的2-甲基-2-(2-噻吩基)丙酸甲酯[按以上步驟(i)所述制得]、12.6g的氫氧化鉀、72ml的水和168ml的1，4-二噁烷的溶液回流加熱2小時。在此時間的終點(diǎn)，將其用冰水稀釋，并用乙醚提取。將水層調(diào)整到弱酸性pH值，用乙醚提取三次，依次用水和用氯化鈉飽和水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥，通過減壓蒸發(fā)而進(jìn)行濃縮，得到158g的標(biāo)題化合物。核磁共振譜(CDCl3)，δppm1.68(6H，單峰)；6.93-7.02(2H，多重峰)；7.19-7.02(1H，多重峰)。11(a)(iii)2-甲基-2-(2-噻吩基)丙酰疊氮化物將10.6ml的氯甲酸乙酯，在保持溫度低于0℃的條件下，逐漸加入到一由15.8g的2-甲基-2-(2-噻吩基)丙酸[按以上步驟(ii)中所述制備]和15.6ml的三乙胺在210ml丙酮中所構(gòu)成的溶液內(nèi)。在0℃下將此反應(yīng)混合物攪拌2小時，此后將110ml的含10.3g疊氮化鈉的水溶液添加到溫度為0℃的混合物中。然后反應(yīng)混合物在0℃被攪拌2小時，用水稀釋，并用乙醚提取三次。依次用1N氫氯酸水溶液、碳酸氫鈉水溶液和氯化鈉飽和水溶液洗滌合并的有機(jī)提取液，此后用無水硫酸鎂干燥，并通過減壓蒸發(fā)進(jìn)行濃縮，得到18.5g的標(biāo)題化合物。核磁共振譜(CDCl3)，δppm1.66(6H，單峰)；6.91-7.00(2H，多重峰)；7.18-7.25(1H，多重峰)。11(a)(iv)1-甲基-1-(2-噻吩基)乙胺將370ml無水苯和18.5g2-甲基-2-(2-噻吩基)丙酰疊氮化物[按以上步驟(iii)中所述制備]的溶液回流加熱4小時。在此時間終點(diǎn)，通過減壓蒸發(fā)從反應(yīng)混合物中除去溶劑，使最終體積為270ml。然后在冰冷下將97ml的濃氫氯酸水溶液添加到殘余溶液中，在室溫下攪拌反應(yīng)混合物5小時。在此時間的終點(diǎn)，將它用水稀釋，并用乙醚提取二次。加入氫氧化鉀水溶液將剩余的水層調(diào)整到堿性pH值。然后用乙醚將其提取三次，用氯化鈉飽和水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥，通過減壓蒸發(fā)進(jìn)行濃縮，得到8.4g的標(biāo)題化合物。核磁共振譜(CDCl3)，δppm
1.57(6H，單峰)；1.76(2H，寬單峰)；6.89-6.94(2H，多重峰)；7.13-7.16(1H，多重峰)。紅外吸收光譜(液膜)，γ最大cm-12966，1589，1465，1362，1241，852，826，697。
制備法11b1-甲基-1-(3-噻吩基)乙胺按照類似于制備法11a中所述的制法，但使用3-噻吩基乙酸甲酯作原料，其相對用量類似于該制備法中的所用量，以32％的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物。核磁共振譜(CDCl3)，δppm1.48(6H，單峰)；1.61(2H，單峰)；7.09-7.14(1H，多重峰)；7.25-7.29(2H，多重峰)。紅外吸收光譜(CHCL3)，γ最大cm-13350，3260，2940，1580。
制備法11cα，α-二甲基糠胺按照類似于制備法11a中所述的制法，但使用1-(2-呋喃基)丙酸乙酯作原料，其相對用量類似于該制備法中的所用量，以40％的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物。核磁共振譜(CDCl3)，δppm1.46(6H，單峰)；1.66(2H，單峰)；6.05-6.07(1H，多重峰)；6.26-6.29(1H，多重峰)；7.31-7.33(1H，多重峰)。紅外吸收光譜(CHCL3)，γ最大cm-13300，2960，1710，1590。
制備法124，4-二氟二苯甲基胺將57.04g乙酸銨和12.69g氰基硼氫化鈉加到15.68g 4-氟代二苯甲酮肟在315ml甲醇中的溶液內(nèi)。在室溫下攪拌此混合物，然后將135ml的17-19％(體積)三氯化鈦水溶液在4小時50分鐘內(nèi)滴加到此混合物中。將反應(yīng)混合物攪拌1.5小時，用水稀釋并用二氯甲烷提取。添加氫氧化鈉水溶液而將水提取液調(diào)整到堿性pH值，并用二氯甲烷提取。此時，使用Celite過濾裝置除去沉淀物。濾液用無水硫酸鎂干燥，并減壓蒸發(fā)而進(jìn)行濃縮。得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜法處理使用梯度洗脫法，用比例范圍為2-5％體積的丙酮在二氯甲烷中的溶液作洗脫液，得到11.66g(產(chǎn)率為79％)的標(biāo)題化合物。核磁共振譜(CDCl3)，δppm5.11(1H，單峰)；6.92(4H，多重峰)；7.25(4H，多重峰)。紅外吸收光譜(液膜)，γ最大cm-11602，1506，1223，1155。質(zhì)譜(m/z)219(M+)，203，201，138，123。
制備法134-羥基二苯甲基胺重復(fù)類似于制備法12中所述的制法，但使用86ml的含4.28g4-羥基二苯甲酮肟、17.03g乙酸銨、3.79g氰基硼氫化鈉的甲醇溶液和40.1ml的17-19％(體積)三氯化鈦水溶液，并使用碳酸氫鈉稀水溶液代替氫氧化鈉水溶液，使用乙酸乙酯作提取溶劑。將所得的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜處理，并用80％(體積)濃度的乙酸乙酯在己烷中的溶液、用乙酸乙酯自身和用3％(體積)濃度的甲醇在乙酸乙酯中的溶液進(jìn)行洗脫，得到2.74g晶狀的熔點(diǎn)為113-115℃的標(biāo)題化合物(用二氯甲烷再結(jié)晶而得到)。核磁共振譜(六氘化的二甲亞砜)，δppm5.0(1H，單峰)；6.68(2H，雙峰，J＝9Hz)；7.1-7.5(7H，多重峰)。紅外吸收光譜(Nujol-商標(biāo))，γ最大cm-13336，2923，1609，1591，1576，1248。元素分析作為C13H13NO的計算值C，78.36％；H，6.58％；N，7.03％實(shí)測值C，77.97％；H，6.61％；n N，6.93％制備法144，4’-二甲氧基二苯甲基胺按照類似于制備法12中所述的制法，但使用10.7g的4，4’-二甲氧基二苯甲酮肟、33.9g的乙酸銨、7.46g的氰基硼氫化鈉和79ml的17-19％(體積)三氯化鈦水溶液，得到8.18g油狀物質(zhì)的標(biāo)題化合物。核磁共振譜(CDCl3)，δppm3.78(6H，單峰)；5.09(1H，單峰)；6.85(4H，雙峰，J＝9Hz)；7.26(4H，雙峰，J＝9Hz)。紅外吸收光譜(液膜)，γ最大cm-12953，2834，1608，1583，1508，1246。質(zhì)譜(m/z)243(M+)，242，227。
制備法154-甲氧基二苯甲基胺按照類似于制備法12中所述的制法，但使用9.4g的4-甲氧基二苯甲酮肟、33.9g的乙酸銨、7.46g的氰基硼氫化鈉和79ml的17-19％(體積)三氯化鈦水溶液，得到6.78g油狀物的標(biāo)題化合物。核磁共振譜(CDCl3)，δppm3.76(3H，單峰)；5.10(1H，單峰)；6.84(2H，雙峰，J＝9Hz)；7.1-7.5(7H，多重峰)。紅外吸收光譜(液膜)，γ最大cm-13025，2834，1609，1584，1509，1247。質(zhì)譜(m/z)213(M-)，197，182，136。
制備法16aN-(二苯甲基)-3-氰基雄(甾)-3，5-二烯-17β-甲酰胺將0.106ml的二苯甲基胺添加到100mg的3-氰基雄(甾)-3，5-二烯-17β-羧酸[按實(shí)施例1(b)中所述制備]、催化量的4-二甲氨基吡啶和0.131ml的三乙胺在4ml的二氯甲烷中的溶液中。將88.0mg的甲苯磺酰氯分成三份，并在室溫下按30分鐘的時間間隔在攪拌下將它添加到此反應(yīng)混合物中，在加完甲苯磺酰氯一小時后，反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，并依次用1N氫氯酸水溶液、用水、用碳酸氫鈉水溶液、和用氯化鈉飽和水溶液洗滌。然后用無水硫酸鎂干燥，并通過減壓蒸發(fā)進(jìn)行濃縮。所得到的殘余物從丙酮中結(jié)晶出，得到138mg(產(chǎn)率為92％)的標(biāo)題化合物。
其核磁共振譜和紅外吸收光譜數(shù)據(jù)與按實(shí)施例1(c)所述制得化合物的那些數(shù)據(jù)相同。
制備法16bN-叔丁基-3-氰基雄(甾)-3，5-二烯-17β-甲酰胺按照類似于制備法16a中所述的制法，但使用3-氰基雄(甾)-3，5-二烯-17β-羧酸[按實(shí)施例1(b)中所述制備]和叔丁胺作原料，其相對比例類似于該制備法中的所用比例，以81％的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物。
其核磁共振譜和紅外吸收光譜數(shù)據(jù)與按制備法2中所述制得的化合物的那些數(shù)據(jù)相同。
制備法16cN-[1-(3，5-二甲氧基苯基)-1-甲乙基]-3-氰基雄(甾)-3，5-二烯-17β-甲酰胺按照類似于制備法16a中所述的制法，但使用3-氰基雄(甾)-3，5-二烯-17β-羧酸[按實(shí)施例1(b)中所述制備]和1-(3，5-二甲氧基苯基)-1-甲乙基胺作原料，其相對比例類似于該制備法中的所用比例，以98％的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物。
其核磁共振譜和紅外吸收光譜數(shù)據(jù)與按實(shí)施例10(a)中所述制得的化合物的那些數(shù)據(jù)相同。
制備法16dN-[ 1-(4-甲氧基苯基)-1-甲乙基]-3-氰基雄(甾)-3，5-二烯-17β-甲酰胺按照類似于制備法16a中所述的制法，但使用3-氰基雄(甾)-3，5-二烯-17β-羧酸[按實(shí)施例1(b)中所述制備]和1-(4-甲氧基苯基)-1-甲乙基胺作原料，其相對比例類似于該制備法中所用的比例，以93％的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物。
其核磁共振譜和紅外吸收光譜數(shù)據(jù)與按實(shí)施例2(c)中所述制得的化合物的那些數(shù)據(jù)相同。
制備法16eN-[1-甲基-1-苯基]-3-氰基雄(甾)-3，5-二烯-17β-甲酰胺按照類似于制備法16a中所述的制法，但使用3-氰基雄(甾)-3，5-二烯-17β-羧酸[按實(shí)施例1(b)中所述制備]和1甲基-1-苯基乙基胺作原料，其相對比例類似于該制備法中的所用比例，以74％的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物。
其核磁共振譜和紅外吸收光譜數(shù)據(jù)與按實(shí)施例4(a)中所述制得的化合物的那些數(shù)據(jù)相同。
制備法16fN-[1-(3，5-二甲氧基苯基)-1-甲乙基]-3-氰基雄(甾)-3，5-二烯-17β-甲酰胺由1.7ml二甲基甲酰胺、1.8ml三氯氧化磷和5ml二氯甲烷制備Vilsmeier試劑。然后將此試劑添加到100mg 3-氰基雄(甾)-3，5-二烯-17β-羧酸[按實(shí)施例1(b)中所述制備]在2ml二氯甲烷中的溶液中。然后在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌40分鐘，此后加入1-(3，5-二甲氧基苯基)-1-甲乙基胺[按制備法10(d)中所述制備]和70μl三乙胺在2ml二氯甲烷中的溶液。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，依次用氫氯酸的稀水溶液、用氯化鈉水溶液、用5％(W/V)碳酸氫鈉水溶液、和用氯化鈉稀水溶液洗滌。得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜法處理，使用梯度洗脫法，用1-4％(體積)的丙酮在二氯甲烷中的溶液作洗脫液進(jìn)行洗脫，得到76mg(產(chǎn)率為50％)的標(biāo)題化合物。
其核磁共振譜和紅外吸收光譜數(shù)據(jù)與按實(shí)施例10(a)中所述制得的化合物的那些數(shù)據(jù)相同。
制備法17N-(二苯甲基)雄(甾)-4-烯-3-酮-17β-甲酰胺將0.108ml的二苯甲基胺添加到100mg的雄(甾)-4-烯-3-酮-17β-羧酸、催化量的4-二甲氨基吡啶和0.132ml的三乙胺在4ml的二氯甲烷中的溶液中。將0.037ml的甲磺酰氯分成三份并在室溫下在攪拌下以30分鐘的時間間隔添加到反應(yīng)混合物中。在添加完甲磺酰氯一小時后，用二氯甲烷稀釋反應(yīng)混合物，并依次用1N氫氯酸水溶液、用水、用碳酸氫鈉水溶液和用氯化鈉飽和水溶液洗滌。然后用無水硫酸鎂干燥，并通過減壓蒸發(fā)而濃縮之。生成的殘余物由丙酮中結(jié)晶出，得到113.2mg(產(chǎn)率為74％)的標(biāo)題化合物。核磁共振譜(CDCl3)，δppm0.72(3H，單峰)；0.77-2.44(20H，多重峰)；1.18(3H，單峰)；5.73(1H，單峰)；5.88(1H，雙峰，J＝8Hz)；6.28(1H，雙峰，J＝8Hz)；7.21-7.36(10H，多重峰)。紅外吸收光譜(KBr)，γ最大cm-12941，2875，1665，1616，1518，1495，1449，1230，699。
制備法18N-(二苯甲基)雄(甾)-4-烯-3-酮-17β-甲酰胺將0.108ml的二苯甲基胺添加到100mg的雄(甾)-4-烯-3-酮-17β-羧酸、催化量的4-二甲氨基吡啶和0.132ml的三乙胺在4ml的二氯甲烷中的溶液中。將0.050ml的三氟甲磺酰氯分成三份并在室溫下在攪拌下以30分鐘的時間間隔添加到反應(yīng)混合物中。在添加完三氟甲磺酰氯一小時后，用二氯甲烷稀釋反應(yīng)混合物，并依次用1N氫氯酸水溶液、用水、用碳酸氫鈉水溶液和用氯化鈉飽和水溶液洗滌。然后用無水硫酸鎂干燥，并通過減壓蒸發(fā)而進(jìn)行濃縮。生成的殘余物由丙酮中結(jié)晶出，得到135.2mg(產(chǎn)率為89％)的標(biāo)題化合物，它具有與制備法17的產(chǎn)物一樣的性質(zhì)。
制備法19N-(二苯甲基)雄(甾)-4-烯-3-酮-17β-甲酰胺將0.108ml的二苯甲基胺添加到100mg的雄(甾)-4-烯-3-酮-17β-羧酸、催化量的4-二甲氨基吡啶和0.132ml的三乙胺在4ml的二氯甲烷中的溶液中。將0.060ml的苯磺酰氯分成三份并在室溫下在攪拌下以30分鐘的時間間隔添加到反應(yīng)混合物中。在添加完苯磺酰氯一小時后，用二氯甲烷稀釋反應(yīng)混合物，并依次用1N氫氯酸水溶液、用水、用碳酸氫鈉水溶液和用氯化鈉飽和水溶液洗滌。然后用無水硫酸鎂干燥，并通過減壓蒸發(fā)而進(jìn)行濃縮。生成的殘余物由丙酮中結(jié)晶出，得到130.1mg(產(chǎn)率為85％)的標(biāo)題化合物，它具有與制備法17的產(chǎn)物一樣的性質(zhì)。
權(quán)利要求
1.式(IV)化合物，
2.制備下式化合物的方法，
式中R10代表羥基、其中R5為羧基保護(hù)基的式-OR5基團(tuán)，其中R1和R2如下定義的式-NR1R2基團(tuán)或其中R和R′相互相同或不同且各代表氫或C1-6烷基的-NRR′基團(tuán)，R1代表氫原子或被苯基取代的含1至6個碳原子的烷基；R2代表含1至6個碳原子并含至少一個選自如下定義的芳基和如下定義的芳族雜環(huán)基的取代基的取代烷基，或二苯基氨基；所說的芳基是未取代的或被至少1個選自如下定義的取代基A所取代的苯基；所說的芳族雜環(huán)基含5個環(huán)原子，在這些環(huán)原子中，1個是選自氮、氧和硫雜原子的雜原子，而其余是碳原子；所說的取代基A選自含1-6個碳原子的烷基；含1-6個碳原子的烷氧基；羥基；鹵原子和二烷氨基，其中每個烷基部分含1-6個碳原子；所述方法包括使式中R10如上定義的下式化合物如下進(jìn)行反應(yīng)，
i)在堿金屬氰化物存在下，與氰基磷酸二烷基酯反應(yīng)，其中各烷基具有1-6個碳原子，或與氰基磷酸二芳基酯反應(yīng)，其中芳基如前所定義；以及ii)使所得的磷酸酯與酸反應(yīng)。
全文摘要
本發(fā)明提供了制備通式(Ⅰ)化合物的中間體及其制法和應(yīng)用。式(Ⅰ)中,各取代基的定義同說明書中。其中所述的甾類化合物衍生物具有抑制睪(甾)酮5α－還原酶的活性和作用的能力,并因而被用來治療或預(yù)防前列腺肥大。本發(fā)明還提供了使用這些甾類化合物的方法和組合物以及它們的制法。
文檔編號C07JGK1195666SQ9711777
公開日1998年10月14日 申請日期1997年8月26日 優(yōu)先權(quán)日1992年4月20日
發(fā)明者小島孝一, 藏田等司, 石橋公樹, 堀越大能, 濱田孝和 申請人:三共株式會社