專利名稱：新的苯并咪唑,苯并噁唑和苯并噻唑化合物,制備它們的方法和含有它們的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的苯并咪唑，苯并噁唑和苯并噻唑化合物，制備它們的方法和含有它們的藥物組合物。這些組合物，不僅是新的，還是有效的白細胞介素-1β(IL-1β)抑制劑。
IL-1β是由巨噬細胞產(chǎn)生，并且具有多種與炎癥病理學(xué)如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或骨關(guān)節(jié)炎相關(guān)的生物學(xué)活性。IL-1β刺激關(guān)節(jié)處的合成并表達可誘導(dǎo)的環(huán)氧酶(COX2)和可誘導(dǎo)的NO合成酶的細胞，從而產(chǎn)生重要的疼痛和炎癥介質(zhì)前列腺素和NO。IL-1β也可激活蛋白酶的表達和合成，而蛋白酶則參與軟骨細胞細胞外基質(zhì)的降解和軟骨基質(zhì)成分合成的終止。而且，IL-1β參與內(nèi)皮細胞的活化，然后表達各種粘連因子，同時，(IL-1β)也參與其它前炎癥細胞因子如TNF或趨化因子(IL-6)的誘導(dǎo)。最后，IL-1β在骨再吸收的調(diào)節(jié)，以及分化和淋巴細胞的增生中起到一定作用。
IL-1β抑制劑因此可預(yù)期具有在病理狀態(tài)下如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或骨關(guān)節(jié)炎中起拮抗炎癥作用和改良為有利的方式的作用。
更具體地講，本發(fā)明涉及式(I)化合物和它們的異構(gòu)體及其藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽
其中R1代表鹵原子，羥基，直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基(任選地被芳基取代)，三鹵甲基，氨基(任選地被一個或多個直鏈或支鏈(C1-C6)烷基或任意取代的芳基所取代)，巰基，直鏈或支鏈(C1-C6)烷硫基，直鏈或支鏈(C1-C6)三烷基銨，芳氧基，芳硫基，芳基磺酰基，芳基磺酰氧基，(C3-C7)環(huán)烷氧基或(C3-C7)環(huán)烷硫基，任選地被芳基取代的(C6-C8)雙環(huán)烷氧基或任選地被芳基取代的(C6-C8)雙環(huán)烷硫基，Ra和Rb，可以相同也可以不同，代表氫原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，X代表氧或硫原子或NR基(其中R代表氫原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基)，Y代表-(CH2)m-Z-(CH2)n-其中m是0，1或2，n是0，1或2，Z代表氧或硫原子或氨基(任選地被直鏈或支鏈(C1-C6)烷基取代)或-SO2-，-CHOH-，CH2-或-CH(CH2OH)-基，R2代表任選地被取代的芳基。
在藥學(xué)上可接受的酸中，可以提到但不僅限于此的有，鹽酸，氫溴酸，硫酸，磷酸，乙酸，三氟乙酸，乳酸，三聚氰酸，丙二酸，琥珀酸，戊二酸，富馬酸，酒石酸，馬來酸，檸檬酸，抗壞血酸，草酸，甲磺酸，樟腦酸等等。
在藥學(xué)上可接受的堿中，可以提到但不僅限于此的有，氫氧化鈉，氫氧化鉀，三乙胺，叔丁胺等等。
任意取代的芳基可以理解為任選地含有1至3個選自氮、硫和氧為雜原子的單或雙環(huán)芳基，該芳基任選地被一個或多個鹵原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，直鏈或支鏈(C1-C6)三鹵烷基，直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基，羥基，硝基，氰基，氨基(任選地被一個或多個直鏈或支鏈(C1-C6)烷基取代)，取代的苯基或取代的雙環(huán)烷基所取代。
在優(yōu)選的芳基中，下列基團，取代或未取代，可以提到的有苯基，萘基，吡啶基，喹啉基，咪唑基或吡啶N-氧化物。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物是其中X代表-NR基(其中R代表氫原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基)的式(I)化合物。
根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的R2基是苯基和吡啶基，它們各自可任選地被取代。
根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的R1基是羥基，巰基，芳氧基和芳硫基。
根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的化合物是其中y代表氧或硫原子或可能被取代的氨基的式(I)化合物。
本發(fā)明也涉及制備式(I)化合物的方法。當(dāng)所制備的是X＝NR的式(I)化合物時，該方法的特征在于以式(II)化合物為起始原料
R2-Y-H(II)其中R2和Y定義如式(I)中，使其與2-硝基-5-氯苯胺反應(yīng)，得到式(III)化合物
其中R2和Y定義如式(I)中，使其催化還原，得到式(IV)化合物
其中R2和Y定義如式(I)中，使其在酸介質(zhì)中與式(V)化合物反應(yīng)
其中Ra，Rb和R1定義如式(I)中，得到式(I/a)化合物，式(I)化合物的一類特例
其中R1，Ra，Rb，R2和Y定義如式(I)中，使R1代表羥基的上述化合物適當(dāng)?shù)嘏c亞硫酰氯反應(yīng)，得到式(I/b)化合物，式(I)化合物的一類特例
其中R2，Y，Ra和Rb定義如式(I)中，然后使其進行氯化的化合物能夠進行的標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)，得到相應(yīng)的取代基；對于式(I/a)或(I/b)化合物-可以適當(dāng)?shù)貙H官能團用直鏈或支鏈(C1-C6)烷基取代，-如果需要，可以按照常規(guī)的純化技術(shù)將其純化，-如果需要，可以按照常規(guī)的分離技術(shù)分離出其異構(gòu)體，-如果需要，將其轉(zhuǎn)化成其藥學(xué)上可接受的堿的加成鹽，上述的式(III)化合物也可以通過式R2-Y-hal鹵化的化合物(其中R2和Y定義如式(I)中且hal代表鹵原子)與羥基硝基苯胺反應(yīng)得到。
當(dāng)需要制備的是X＝X’＝O或S的式(I)化合物時，該方法的特征在于以式(VI)化合物為起始原料，
其中R2和Y定義如式(I)化合物中并且X’代表氧或硫原子，使其與硝酸反應(yīng)，得到式(VII)化合物
其中R2，Y和X’定義如上，使其進行催化氫化反應(yīng)，得到式(VIII)化合物
使其在酸介質(zhì)中與式(V)化合物反應(yīng)
其中Ra，Rb和R1定義如式(I)中，得到式(I/c)化合物，式(I)化合物的一類特例
其中R2，Y，X’，Ra，Rb和R1定義如上，使R1代表羥基的式(I/c)化合物適當(dāng)?shù)嘏c亞磺酰氯反應(yīng)，得到式(I/d)化合物，式(I)化合物的一類特例
其中R2，X’，Y，Ra和Rb定義如上，然后使其進行氯化的化合物能夠進行的標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)，得到相應(yīng)的取代基；對于式(I/c)或(I/d)化合物-如果需要，可以按照常規(guī)的純化技術(shù)純化，-如果需要，可以按照常規(guī)的分離技術(shù)分離其異構(gòu)體，-如果需要，可以轉(zhuǎn)化成其藥學(xué)上可接受的堿加成鹽。
本發(fā)明也涉及含有至少一個式(I)化合物為活性成分和一個或多個適宜的無毒，惰性賦形劑的藥物組合物。根據(jù)本發(fā)明的藥物細合物中可以換到的更具體的是指適宜口服，胃腸外給藥(靜脈或皮下)，或鼻給藥的普通或糖包衣片劑，舌下含片，硬膠囊，錠劑，栓劑，乳膏，軟膏，皮膚凝膠，注射劑，可吞咽的懸浮劑等等。
適宜的劑量可根據(jù)病人的特性和嚴(yán)重性，給藥途徑和病人的年齡和體重而變化。劑量范圍為0.1至100mg每天1次或多次。
下列實施例用于說明但不限制本發(fā)明。
起始原料是已知的或可根據(jù)已知方法制備。
實施例中所述化合物的結(jié)構(gòu)和制備根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)光譜技術(shù)(紅外，NMR，質(zhì)譜等等)確定。實施例1 2-羥甲基-5-(4-吡啶氧基)苯并咪唑步驟1 2-氧基4-(4-吡啶氧基)硝基苯在一個2升的圓底燒瓶中加入35.2g(0.369摩爾)4-羥基吡啶和250ml無水二甲基甲酰胺(DMF)。在氮氣中，用水/冰浴將溫度保持在15-20℃下分批加入42g(0.369摩爾)叔丁酸鉀。加完之后，將混合物攪拌2小時得到淺黃色溶液。然后向其中加入60g(0.358摩爾)2-硝基-5-氯苯胺得到正紅色溶液。將混合物升溫至100℃6小時然后冷卻過夜。蒸發(fā)除去DMF，然后加入水；將所得沉淀過濾并用熱的異丙醇洗滌然后干燥。熔點＞260℃微量元素分析C％ H％ N％理論值57.143.9218.17實測值56.933.9817.75步驟2 2-氨基-4-(4-吡啶氧基)苯胺將前面步驟得到的30g(0.130摩爾)2-氨基-4-(4-吡啶氧基)稍基苯懸浮在600ml的水/檸檬酸(50∶50)混合物中。向其中加入2g 10％的鈀炭并將混合物在室溫和4kg的壓力下氫化18小時。過濾除去催化劑并蒸發(fā)濾液。將殘余物溶于水中。將水相用碳酸鉀堿化。將所得沉淀過濾并用水洗滌和干燥。將所得產(chǎn)物用硅膠色譜純化(洗脫劑CH2Cl2/MeOH，80∶20)。熔點260℃微量元素分析C％ H％ N％理論值65.665.5120.88實測值65.785.5420.79步驟3 2-羥甲基-5-(4-吡啶氧基)苯并咪唑向裝備有攪拌器和冷凝器的250-ml的圓底燒瓶中加入3g(14.9毫摩爾)前面步驟所得的化合物，30ml 4N鹽酸和2.1g(50％過量)的乙醇酸。將混合物回流6小時然后冷卻。用10N氫氧化鈉堿化后，將所得產(chǎn)物沉淀過濾，并用30ml水洗滌3次并在干燥器中干燥。將產(chǎn)物用硅膠色譜純化(洗脫劑CHCl2/MeOH/NH2OH，80∶20∶1)。微量元素分析C％ H％ N％理論值 64.724.601742實測值 64.605.0417.35實施例2 2-氯甲基-5-(4-吡啶氧基)苯并咪唑二鹽酸化物向裝備有攪拌器和冷凝器的250-ml的圓底燒瓶中加入3.18g(13.2毫摩爾)實施例1中得到的2-羥甲基-5-(4-吡啶氧基)苯并咪唑和40ml亞硫酰氯。將混合物回流2小時然后冷卻。將所得沉淀過濾再用乙醚洗滌并干燥，得到目標(biāo)產(chǎn)物。熔點＞250℃微量元素分析C％ H％ N％ Cl％ Cl％理論值46.943.6412.6331.9821.32實測值46.133.6212.0932.0421.06實施例3 2-羥甲基-5-苯氧基苯并咪唑步驟1 2-氨基-4-苯氧基硝基苯根據(jù)實施例1步驟1所述的方法，用苯酚代替4-羥基吡啶得到目標(biāo)化合物。熔點150℃步驟2 2-氨基-4-苯氧基苯胺將23.6g(0.109摩爾)前面步驟得到的2-氨基-4-苯氧基硝基苯溶解在550ml二噁烷中。在室溫和4kg壓力下氫化(H2/Pd)18小時后，過濾除去催化劑并蒸發(fā)濾液。將殘余物溶解在戊烷中，過濾并干燥，得到目標(biāo)化合物。熔點72℃步驟3 2-羥甲基-5-苯氧基苯并咪唑?qū)?9.4g(97毫摩爾)前面步驟得到的化合物，155ml 4N HCl和14.2g(50％過量)的乙醇酸的混合物攪拌下回流5小時。將混合物冷卻。將沉淀出的目標(biāo)產(chǎn)物鹽酸化物過濾，用水洗滌并干燥。熔點220℃微量元素分析C％ H％ N％ Cl％ Cl％理論值60.774.7310.1212.8112.81實測值60.674.7610.0712.8112.98將鹽酸化物用10N氫氧化鈉堿化，過濾后，用水洗滌并干燥，得到目標(biāo)化合物的游離堿形式。熔點200℃實施例4 2-氯甲基-5-苯氧基苯并咪唑鹽酸化物將3.6g(1.5毫摩爾)實施例3所述化合物，60ml甲苯和8ml亞硫酰氯的混合物回流1小時30分。過濾并干燥后得到目標(biāo)產(chǎn)物。熔點172℃微量元素分析C％ H％ N％ Cl％ Cl％理論值56.974.109.4924.02. 12.01實測值56.064.089.3023.8611.92實施例5 (5-苯氧基-2-苯并咪唑)甲基三甲基氯化銨將2g(6.8毫摩爾)實施例4所述化合物懸浮在100ml丙酮中。向其中加入6.6g 33％三甲胺的乙醇溶液。介質(zhì)立刻溶解。室溫攪拌過夜后，蒸發(fā)混合物。將殘余物在凝膠過濾劑柱上純化(CH3CN/H2O，50∶50)并在丙酮中結(jié)晶。過濾并干燥后得到目標(biāo)產(chǎn)物。熔點238-240℃微量元素分析C％ H％ N％ Cl％理論值64.256.3413.2211.16實測值64.196.4912.8611.02下列實施例根據(jù)實施例3所述方法，從相應(yīng)的起始原料得到。
實施例62-巰基甲基-5-苯氧基苯并咪唑從巰基乙酸得到。熔點168℃微量元素分析C％ H％ N％ Cl％ S％理論值57.434.489.5712.1110.95實測值57.274.539.2712.4010.49實施例7 2-氨基甲基-5-苯氧基苯并咪唑從甘氨酸得到熔點123℃微量元素分析C％ H％ N％理論值70.285.4817.56實測值69.965.6717.26實施例8 2-(三氟甲基)甲基-5-苯氧基苯并咪唑從三氟甲基乙酸得到。熔點188℃實施例9 2-甲氧基甲基-5-苯氧基苯并咪唑從甲氧基乙酸得到。熔點74℃微量元素分析C％ H％ N％理論值70.855.5511.02實測值70.935.8510.89實施例10 2-甲苯磺酰氧甲基-5-苯氧基苯并咪唑通過實施例3所述化合物與甲苯磺酰氯反應(yīng)得到。熔點138℃微量元素分析C％ H％ N％ S％理論值63.954.607.108.13實測值64.024.677.097.98實施例11 2-(2-羥基-2-丙基)-5-苯氧基苯并咪唑熔點186℃微量元素分析C％ H％ N％理論值71.626.0110.44實測值71.966.1110.28實施例12 2-羥甲基-5-(4-氨基苯氧基)苯并咪唑二鹽酸化物熔點＞250℃微量元素分析C％ H％ N％ Cl％理論值51.244.6112.8021.60實測值51.024.9912.2621.01實施例13 5-(1-苯基-1-氨基甲基)-2-(羥甲基)苯并咪唑二鹽酸化物熔點200℃微量元素分析C％ H％ N％ Cl％理論值55.235.2512.8821.74實測值55.825.3912.7422.58實施例14 5-(1-苯基-1-羥甲基)-2-(羥甲基)苯并咪唑鹽酸化物熔點＞260℃微量元素分析C％ H％ N％ Cl％理論值61.975.209.6312.19實測值62.045.279.5212.66實施例15 2-羥甲基-5-(4-吡啶硫基)苯并咪唑二鹽酸化物熔點＞260℃微量元素分析C％ H％ N％ Cl％ S％理論值47.283.9712.7221.479.71實測值47.163.9212.2421.659.93實施例16 2-羥甲基-5-(3-吡啶氧基)苯并咪唑二鹽酸化物熔點185℃微量元素分析C％ H％ N％ Cl％理論值49.704.1713.3722.57實測值49.304.9713.0522.59實施例17 2-羥甲基-5-(2-吡啶硫基)苯并咪唑二鹽酸化物熔點190℃微量元素分析C％ H％ N％ Cl％ S％理論值47.283.9712.7221.479.71實測值46.954.0512.6321.679.96實施例18 2-苯氧甲基-5-(4-吡啶硫基)苯并咪唑二鹽酸化物熔點160℃微量元素分析C％ H％ N％ Cl％ S％理論值56.164.2210.3417.457.89實測值57.274.0910.3117.587.89實施例19 2-羥甲基-5-[(7-三氟甲基4-喹啉基)硫)]苯并咪唑熔點242℃微量元素分析C％ H％ N％ S％理論值57.603.2211.198.54實測值57.683.5410.808.21實施例20 2-羥甲基-5-[(2-咪唑基)硫]苯并咪唑二鹽酸化物熔點＞260℃微量元素分析C％ H％ N％ Cl％ S％理論值41.393.7917.5522.2110.04實測值41.363.8817.0822.4510.05實施例21 2-(4-吡啶硫甲基)-5-(4-吡啶硫基)苯并咪唑三鹽酸化物熔點＞260℃微量元素分析C％ H％ N％ Cl％ S％理論值47.013.7312.1923.1313.93實測值47.314.0112.1623.2714.10實施例22 2-苯硫基甲基-5-(4-吡啶基硫代)苯并咪唑二鹽酸化物熔點168℃微量元素分析C％ H％ N％ Cl％ S％理論值54.034.069.9516.7915.18實測值53.614.249.7117.2814.82實施例23 2-羥甲基-5-(3-吡啶基硫代)苯并咪唑二鹽酸化物熔點260℃微量元素分析C％ H％ N％ Cl％ S％理論值47.283.9712.7221.479.71實測值46.413.8612.3422.579.58實施例24 2-(4-氯苯氧甲基)-5-(4-吡啶基硫代)苯并咪唑二鹽酸化物熔點198℃微量元素分析C％ H％ N％ Cl％ S％理論值51.773.669.5324.137.27實測值52.433.719.6024.246.93實施例25 2-(苯磺酰甲基)-5-(4-吡啶基硫代)苯并咪唑二鹽酸化物微量元素分析C％ H％ N％ Cl％ S％理論值50.223.779.2515.6014.11實測值50.543.979.2216.0914.17實施例26 2-苯氧甲基-5-(4-吡啶磺酰)基N-氧化物)苯并咪唑熔點210℃微量元素分析C％ H％ N％ S％理論值59.833.9611.028.41實測值59.683.9911.048.13實施例27 2-苯氧甲基-5-(4-吡啶磺?；?苯并咪唑二鹽酸化物熔點174℃微量元素分析C％ H％ N％ Cl％ S％理論值52.063.929.59161 87.31實測值52.274.019.3015.446.64實施例28 2-芐氧基甲基-5-(4-吡啶基硫代)苯并咪唑微量元素分析C％ H％ N％ S％理論值69.144.9312.099.23實測值69.434.9212.089.62實施例29 2-(2-萘氧基甲基)-5-(4-吡啶基硫代)苯并咪唑微量元素分析C％ H％ N％ S％理論值72.044.4710.968.30實測值72.264.4111.008.30實施例30 2-(1-萘氧基甲基)-5-(4-吡啶基硫代)苯并咪唑微量元素分析C％ H％ N％ S％理論值72.044.4710.968.36實測值72.464.4110.808.57實施例31 2-苯氧基甲基-5-(N-甲基-4-吡啶基氨基)苯并咪唑二鹽酸化物微量元素分析C％ H％ N％ Cl％理論值59.565.0013.8917.58實測值59.325.0113.7918.61實施例32 2-苯氧基甲基-5-(3-吡啶基硫代)苯并咪唑熔點118℃微量元素分析C％ H％ N％ S％理論值68.454.5312.609.62實測值68.774.6012.689.82實施例33 2-苯氧基甲基-5-[(RS)-α-羥芐基]苯并咪唑微量元素分析C％ H％ N％理論值76.345.498.48實測值76.045.548.29實施例34 2-羥甲基-5-(4-吡啶基氨基)苯并咪唑二鹽酸化物熔點＞250℃微量元素分析C％ H％ N％ Cl％理論值49.864.5417.8922.64實測值49.894.5617.8722.42實施例35至37的化合物是根據(jù)實施例3所述方法，通過在步驟1中使5-羥基-2-硝基苯胺與相應(yīng)的鹵化物反應(yīng)合成制備的。實施例35 2-羥甲基-5-(4-吡啶基氧)苯并咪唑二鹽酸化物熔點220℃微量元素分析C％ H％ N％ Cl％理論值49.704.1713.3722.57實測值49.514.3113.2222.81實施例36 2-苯氧基甲基-5-(4-吡啶基甲氧基)苯并咪唑熔點162℃微量元素分析C％ H％ N％理論值72.495.1712.68實測值72.345.3212.69實施例37 2-羥甲基-5-(4-吡啶基甲氧基)苯并咪唑二鹽酸化物熔點＞260℃微量元素分析C％ H％ N％ Cl％理論值51.244.6112.8021.60實測值51.195.0912.8821.49實施例38 2-苯氧基甲基-5-(4-吡啶基甲基)苯并咪唑二鹽酸化物根據(jù)實施例3，步驟2和3所述方法，在步驟2中用2-硝基-4-(4-吡啶基甲基)苯胺合成目標(biāo)化合物。熔點160℃微量元素分析C％ H％ N％ Cl％理論值61.874.9310.8218.26實測值62.035.0810.8718.62實施例39和40的化合物通過將實施例3化合物甲基化，接著用硅膠柱層析分離得到。實施例39 1-甲基2-羥甲基-5-苯氧基苯并咪唑鹽酸化物熔點194℃微量元素分析C％ H％ N％ Cl％理論值61.975.209.6312.19實測值61.885.229.5412.01實施例40 3-甲基-2-羥甲基-5-苯氧基苯并咪唑鹽酸化物熔點164℃微量元素分析C％ H％ N％ Cl％理論值61.975.209.6312.19實測值62.055.069.6012.28下列實施例化合物從相應(yīng)的起始原料制備。實施例41 2-苯氧基甲基-5-(4-吡啶基硫甲基)苯并咪唑?qū)嵤├?2 2-環(huán)己烷氧基甲基-5-(4-吡啶基硫代)苯并咪唑?qū)嵤├?3 2-(4-氯苯氧基)甲基-5-(4-吡啶基硫代)苯并咪唑?qū)嵤├?4 2-(3，4-二氯苯氧基)甲基-5-(4-吡啶基硫代)苯并咪唑?qū)嵤├?5 2-(2，4-二氯苯氧基)甲基-5-(4-吡啶基硫代)苯并咪唑?qū)嵤├?6 2-(4-甲氧基苯氧基)甲基-5-(4-吡啶基硫代)苯并咪唑?qū)嵤├?7 2-(4-氟苯氧基)甲基-5-(4-吡啶基硫代)苯并咪唑?qū)嵤├?8 2-(3，4，5-三甲氧基苯氧基)甲基-5-(4-吡啶基硫代)苯并咪唑?qū)嵤├?9 2-(2，6-二甲氧基苯氧基)甲基-5-(4-吡啶基硫代)苯并咪唑?qū)嵤├?0 2-[3(三氟甲基)苯氧基]甲基-5-(4-吡啶基硫代)苯并咪唑?qū)嵤├?1 2-[3，5-雙(三氟甲基)苯氧基]甲基-5-(4-吡啶基硫代)苯并咪唑?qū)嵤├?2 2-(4-苯基苯氧基)甲基-5-(4-吡啶基硫代)苯并咪唑?qū)嵤├?3 2-[4-(4-甲基苯基)雙環(huán)[2，2，2]辛-1-基氧]甲基-5-(4-吡啶基硫代)苯并咪唑?qū)嵤├?4 2-[4-(4-甲氧基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)苯氧基]甲基-5-(4-吡啶基硫代)苯并咪唑?qū)嵤├?5 2-苯硫基甲基-5-(3-吡啶基硫代)苯并咪唑?qū)嵤├?6 2-苯磺酰甲基-5-(4-吡啶基硫代)苯并咪唑?qū)嵤├?7 2-(4-吡啶基氧)甲基-5-(4-吡啶基硫代)苯并咪唑?qū)嵤├?8 2-苯氧基甲基-5-(1-苯基-1-羥甲基)苯并咪唑?qū)嵤├?9 2-(4-吡啶氧)甲基-5-(1-苯基-1-羥甲基)苯并咪唑?qū)嵤├?0 2-苯氧基甲基-5-[1-(3-吡啶基)-2-羥乙基]苯并咪唑?qū)嵤├?1 2-(4-吡啶氧)甲基-5-[1-(3-吡啶基)-2-羥乙基]苯并咪唑?qū)嵤├?2 2-苯氧基甲基-5-[(3-吡啶基)甲硫基甲基]苯并咪唑?qū)嵤├?3 2-苯氧基甲基-5-[2-(3-吡啶基)乙氧基]苯并咪唑?qū)嵤├?4 2-苯氧基甲基-5-[4-(二甲氨基)苯氧基]苯并咪唑?qū)嵤├?5 2-苯氧基甲基-5-[(3-吡啶基)硫代]苯并咪唑?qū)嵤├?6本發(fā)明化合物的藥理研究用單核細胞/巨噬細胞型人細胞系THP1研究化合物(的活性)。通過用細菌脂多糖刺激這些細胞而獲得IL-1β(M.Turner et coll.Biochem.Biophys.Res.Comm.1988，256(2)，830-839)并根據(jù)生產(chǎn)廠提供的儀器用EIA法(Cayman工具箱)測定。在通過靜脈注射脂多糖誘導(dǎo)鼠內(nèi)毒素休克的試驗中，以口服劑量100mg/kg的本發(fā)明化合物能使TNFα的循環(huán)水平降低大約50％。實施例67藥物組合物每片含10mg的1000片片劑的制劑配方實施例2化合物10g羥丙基纖維素 2g小麥淀粉 10g乳糖 100g硬脂酸鎂 3g滑石粉 3g
權(quán)利要求
1.式(I)化合物，其異構(gòu)體和其藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽
其中R1代表鹵原子，羥基，直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基(任選地被芳基取代)，三鹵甲基，氨基(任選地被一個或多個直鏈或支鏈(C1-C6)烷基或任意取代的芳基所取代)，巰基，直鏈或支鏈(C1-C6)烷硫基，直鏈或支鏈(C1-C6)三烷基銨，芳氧基，芳硫基，芳磺?；?，芳磺酰氧基，(C3-C7)環(huán)烷氧基或(C3-C7)環(huán)烷硫基，任選地被芳基取代的(C6-C8)雙環(huán)烷氧基或任選地被芳基取代的(C6-C8)雙環(huán)烷硫基，Ra和Rb，可以相同也可以不同，代表氫原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，X代表氧或硫原子或NR基(其中R代表氫原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基)，Y代表-(CH2)m-Z-(CH2)n-其中m是0，1，2，n是0，1，2，Z代表氧或硫原子或氨基(任選地被直鏈或支鏈(C1-C6)烷基取代)或-SO2-，-CHOH-，CH2-或-CH(CH2OH)-基，R2代表任意取代的芳基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，其中X代表NR。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，其中Y代表氧或硫原子。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，其中R1代表羥基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，其中R1代表巰基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，其中R1代表任選取代的芳硫基或芳氧基。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的式(I)化合物，其中R1代表任選取代的苯氧基或苯硫基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，其中R2代表任選取代的苯基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，其中R2代表任選取代的吡啶基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，該化合物是2-羥甲基-5-(4-吡啶氧)苯并咪唑。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，該化合物是2-苯氧基甲基5-(4-吡啶基硫代)苯并咪唑。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，該化合物是2-苯氧基甲基-5-(N-甲基-4-吡啶氨基)苯并咪唑。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，該化合物是2-羥甲基-5-(4-吡啶基甲氧基)苯并咪唑。
14.式(I)化合物的制備方法，其中，當(dāng)需要制備的是X＝NR的式(I)化合物時，可以式(II)化合物為起始原料，R2-Y-H(II)其中R2和Y定義如式(I)中，與2-硝基-5-氯苯胺反應(yīng)，得到式(III)化合物
其中R2和Y定義如式(I)中，使其進行催化還原反應(yīng)，得到式(IV)化合物
其中R2和Y定義如式(I)中，使其在酸介質(zhì)中與式(V)化合物反應(yīng)
其中Ra，Rb和R1定義如式(I)中，得到式(I/a)化合物，式(I)化合物的一類特例
其中R1，Ra，Rb，R2和Y定義如式(I)中，使R1代表羥基的式(I/a)化合物適當(dāng)?shù)嘏c亞硫酰氯反應(yīng)，得到式(I/b)化合物，式(I)化合物的一類特例
其中R2，Y，Ra和Rb定義同式(I)中，使其進行氯化的化合物能夠進行的標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)，得到相應(yīng)的取代基；對于式(I/a)或(I/b)化合物-可以適當(dāng)?shù)貙H官能團用直鏈或支鏈(C1-C6)烷基取代，-如果需要，可以用常規(guī)的純化技術(shù)純化，-如果需要，可以用常規(guī)的分離技術(shù)分離其異構(gòu)體，-如果需要，可以轉(zhuǎn)化成其藥學(xué)上可接受的堿的加成鹽。
15.制備方法，其中，當(dāng)需要制備的是X＝X’＝O或S的式(I)化合物時，以式(VI)化合物為起始原料
其中R2和Y定義如式(I)中并且X’代表氧或硫原子，與硝酸反應(yīng)，得到式(VII)化合物
其中R2，Y和X’定義如上，使其進行催化氫化反應(yīng)，得到式(VIII)化合物
使其在酸介質(zhì)中與式(V)化合物反應(yīng)
其中Ra，Rb和R1定義如式(I)中，得到式(I/c)化合物，式(I)化合物的一類特例
其中R2，Y，X’，Ra，Rb和R1定義如上，使R1代表羥基的式(I/c)化合物適當(dāng)?shù)嘏c亞硫酰氯反應(yīng)，得到式(I/d)化合物，式(I)化合物的一類特例
其中R2，X’，Y，Ra和Rb定義如上，使其進行氯化的化合物能夠進行的標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)，得到相應(yīng)的取代基；對于(I/C)或(I/d)化合物-如果需要，可以常規(guī)的純化技術(shù)純化，-如果需要，可以常規(guī)的分離技術(shù)分離其異構(gòu)體，-如果需要，轉(zhuǎn)化成其藥學(xué)上可接受的堿加成鹽。
16.含有至少一個任一權(quán)利要求1至13的化合物為活性成分的藥物組合物，其中活性成分單獨或與一個或多個藥學(xué)上可接受的無毒，惰性賦形劑或載體混合使用。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的，含有至少一個任一權(quán)利要求1至13的化合物為活性成分的藥物組合物，用作白細胞介素-1β抑制劑。
全文摘要
式(Ⅰ)化合物其異構(gòu)體和藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽,其中R
文檔編號C07D403/12GK1174192SQ97117858
公開日1998年2月25日 申請日期1997年7月25日 優(yōu)先權(quán)日1996年7月26日
發(fā)明者G·南特尤, B·波特文, J·邦奈特, A·弗拉丁 申請人:阿迪爾公司