專利名稱：取代哌啶類制備中的中間體的制備方法
本申請是發(fā)明專利申請CN91103654.7的分案申請。
本發(fā)明涉及取代哌啶類及有關(guān)化合物制備中的中間體的制備方法。
可用本發(fā)明方法制備的中間體所制得的取代哌啶類及有關(guān)化合物是P物質(zhì)受體拮抗劑，因此在治療由以過量P物質(zhì)為媒介而引起的疾病上是有用的。
P物質(zhì)是屬于速激肽類的一種天然存在的十一肽，速激肽類以其對平滑肌組織的快速刺激作用而得名。更準(zhǔn)確地說，p物質(zhì)是哺乳動物所產(chǎn)生(最早從腸道分離出來)的具有藥理學(xué)活性的神經(jīng)肽，它具有特征性的氨基酸序列，此序列已被.F.Veber等所闡明(美國專利No.4,680,283)。現(xiàn)有技術(shù)充分證明，在許多疾病的病理生理學(xué)中廣泛涉及P物質(zhì)及其它速激肽類。例如，已經(jīng)證明P物質(zhì)與下列疾病有關(guān)中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂，如焦慮和精神分裂癥；呼吸系疾病和炎癥性疾病，分別如氣喘和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；風(fēng)濕性疾病，如纖維織炎；胃腸紊亂和胃腸道疾病，如潰瘍性結(jié)腸炎和節(jié)段性回腸炎等(見.Regoli in“Trends in Cluster Headache”Ed.byF.Sicuteri et al.，Elsevier Scientific Rublishers，Amsterd am，1987，pp.85-95)；而且與疼痛或偏頭痛的神經(jīng)傳遞有關(guān)〔見.E..Sanderg et al.，Journal of MedicinalChemistry，Vol.25，p.1009(1982)〕。
可用本發(fā)明的方法制備的取代哌啶類及有關(guān)化合物，已在1990年1月4日提出的國際專利(PCT)專利申請PCT/US90/00116中要求保護(hù)，并與本申請一起進(jìn)行轉(zhuǎn)讓。
本發(fā)明涉及如下通式表示的化合物的制備方法
其中R1為選自2，3二氫化茚基、苯基和萘基的芳基，選自噻吩基、呋喃基、吡啶基和喹啉基的雜芳基，和具有3-7個碳原子的環(huán)烷基，其中所述碳原子之一可任意選擇地被氮、氧或硫置換，其中所述芳基和雜芳基可任意選擇地被1個或1個以上取代基取代，所述(C3-C7)環(huán)烷基可任意選擇地被1個或2個取代基取代，所述取代基獨立地選自鹵素、硝基、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、三氟甲基、氨基、氰基、羥基、(C1-C6)烷氨基、(C1-C6)二烷氨基、
和
烷基，其中所述氨基和(C1-C6)烷氨基的氮原子可任意選擇地用一合適的保護(hù)基團(tuán)保護(hù)起來；R2為可被獨立地選自氯、溴、氟、碘、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基和三氟甲基的1-3個取代基任意取代的噻吩基、二苯甲基、萘基或苯基，該方法包括(a)將如下式IV化合物
其中R2限定如上，(i)與式
化合物，其中R1限定如上，X為一可離去基團(tuán)(如氯、溴、碘或咪唑)，進(jìn)反應(yīng)，接著將所得酰胺用一還原劑處理，(ii)在有還原劑存在下，與式R1CHO化合物，其中R1限定如上，進(jìn)行反應(yīng)，或(iii)與式為R1CH2X化合物，其中R1如上所限定，X為一可離去基團(tuán)(如氯、溴、碘、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯)，進(jìn)行反應(yīng)，生成如下式II化合物
其中R1和R2限定如上；(b)將如此生成的分子式II的化合物進(jìn)行還原。
式I化合物具有手性中心，因而以不同的對映體形式存在。如上所描述的，式I包括這樣的化合物的全部光學(xué)異構(gòu)體及其混合物。
本發(fā)明也涉及如上所述式I化合物(其中R1和R2限定如上)的制備方法，包括在一種干燥劑的存在下，或使用一種設(shè)計用來共沸蒸去所生成的水的儀器，將如上所述式IV化合物(其中R2限定如上)與式R1CHO化合物(其中R1限定如上)進(jìn)行反應(yīng)，生成下式所示亞胺
其中R1和R2限定如上，然后可用氫還原此亞胺，以直接生成式I化合物，也可如上所述，將此亞胺與一還原劑反應(yīng)，生成式II化合物(其中R1和R2限定如上)，然后將式II化合物與一還原劑反應(yīng)以生成式I化合物。
本發(fā)明也涉及如上所述分子式II的化合物(其中R1限定如上)的制備方法，包括(a)將下式V化合物
其中Q為氫、氯、氟、溴或碘，和下面的化合物反應(yīng)，包括(i)與式
化合物，其中R1限定如上，X為一可離去基團(tuán)(如氯、溴、碘或咪唑)，進(jìn)行反應(yīng)，接著將所得酰胺用一還原劑處理；(ii)在有還原劑存在下，與式R1CHO化合物，其中R1限定如上，進(jìn)行反應(yīng)，或(iii)與式R1CH2X化合物，其中R1如上所限定，X為一可離去基團(tuán)(如氯、溴、碘、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯)，進(jìn)行反應(yīng)，生成如下式III化合物
其中R1和Q限定如上；(b)在一過渡金屬催化劑的存在下，與(R2)-鹵素(其中R2為如上所限定的，鹵素代表氯、氟、溴或碘)進(jìn)行反應(yīng)，或與含R2有機金屬化合物如鹵化(R2)-鎂或(R2)-鋰(其中R2限定如上，鹵化物代表氯化物、氟化物、溴化物或碘化物)進(jìn)行反應(yīng)。
本發(fā)明還涉及將如上所述式V化合物(其中Q限定如上)轉(zhuǎn)化為如上所述式II化合物(其中R1限定如上)，其反應(yīng)包括(a)通過下面的反應(yīng)將-CH2R1加成到氨基上，采用(i)與式
化合物，其中R1限定如上，X為一可離去基團(tuán)(如氯、溴、碘或咪唑)，進(jìn)行反應(yīng)，接著將所得酰胺用一還原劑處理；(ii)在有還原劑存在下，與式R1CHO化合物，其中R1限定如上，進(jìn)行反應(yīng)，或(ii)與式R1CH2X化合物，其中R1如上所限定，X為一可離去基團(tuán)(如氯、溴、碘、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯)，進(jìn)行反應(yīng)；(b)通過與含R2的有機金屬化合物如(R2)-溴化鎂或(R2)-鋰反應(yīng)，或與(R2)-鹵素(其中鹵素代表氯、氟、溴或碘)反應(yīng)，用R2置換Q；或?qū)⑶笆龅姆磻?yīng)步驟(a)和(b)按相反的順序進(jìn)行反應(yīng)。
本發(fā)明還涉及如上所述式I化合物(其中R1和R2限定如上)的制備方法，包括在一過渡金屬催化劑的存在下，將如上所述式III化合物(其中R1和Q限定如上)與R2-鹵素(其中R2限定如上，鹵素代表氯、氟、溴或碘)進(jìn)行反應(yīng)，或與一含R2有機金屬化合物如(R2)-溴化鎂或(R2)-鋰進(jìn)行反應(yīng)，產(chǎn)生如上所述式II化合物(其中R1和R2限定如上)，然后將如此生成的式II化合物進(jìn)行還原。
本發(fā)明還涉及式I化合物的對映體的制備方法，該對映體具有上面關(guān)于式I(其中R1限定如上)所描述的絕對立體化學(xué)，包括在一合適的有機反應(yīng)惰性溶劑中，將此化合物的外消旋混合物與(R)-(-)-扁桃酸反應(yīng)，過濾除去溶劑，用合適的堿處理所得之鹽。
本發(fā)明還涉及具有如下通式的化合物
其中R1限定如上，Z為R2或Q，其中R2和Q限定如上。
本發(fā)明的方法和產(chǎn)物在下面的反應(yīng)流程中加以說明。除非另指，在反應(yīng)流程和隨后的討論中，式I、II、III、IV、和V和取代基R1、R2、R3、Q、X和鹵素為如上所限定的。
式IV化合物與式R1CHO化合物之間的反應(yīng)可生成式II化合物，典型地是在還原劑如氰基氫硼化鈉、三乙酸基氫硼化鈉、硼氫化鈉、氫氣和金屬催化劑鋅和鹽酸或甲酸的存在下，在約-60℃至約50℃的溫度條件下進(jìn)行的。對于本反應(yīng)合適的惰性反應(yīng)溶劑包括低級醇類(如甲醇、乙醇和異丙醇)、乙酸和四氫呋喃(THF)。較可取地，溶劑為乙酸，溫度為約25℃，還原劑為三乙酸基氫硼化鈉。
或者，可在一種干燥劑的存在下或使用為共沸蒸去生成的水而設(shè)計的儀器來進(jìn)行式IV化合物和式R1CHO化合物之間的反應(yīng)，以生成下式所示亞胺
然后在大約室溫條件下，將此亞胺與如上所述的一種還原劑，較可取地為三乙酸基氫硼化鈉，進(jìn)行反應(yīng)。亞胺的制備一般是在一種惰性反應(yīng)溶劑如苯、二甲苯或甲苯(以甲苯為較佳)中，在約25℃至約110℃的溫度下(較可取地為溶劑的回流溫度)進(jìn)行的。合適的干燥劑/溶劑系統(tǒng)包括四氯化鈦/二氯甲烷和分子篩/THF，以四氯化鈦/二氯甲烷為較佳。
式IV和式R1CH2X化合物的反應(yīng)，典型地在一種對反應(yīng)惰性的溶劑如二氯甲烷或四氫呋喃(THF)中進(jìn)行，其中以二氯甲烷較合適，溫度可從約0℃至60℃，較好在約25℃。
式IV化合物與式
化合物的反應(yīng)典型地是在一惰性溶劑如四氫呋喃(THF)或二氯甲烷中，在約-20℃至約60℃的溫度下(較好地為在二氯甲烷中，溫度為約25℃下)進(jìn)行的。在一惰性溶劑如乙醚或THF中，對以上所生成的酰胺進(jìn)行還原系采用一種還原劑如甲硼烷二甲硫復(fù)合物、氫化鋰鋁或氫化二異丁基鋁進(jìn)行處理，反應(yīng)溫度可以在約0℃至溶劑回流溫度上下的范圍內(nèi)。較佳地為在60℃溫度下在THF中，用甲硼烷二甲硫復(fù)合物完成還原反應(yīng)。
將式II所示吡啶還原生成相應(yīng)的式I所示哌啶，一般可在金屬催化劑的存在下，采用鈉在醇中、氫化鋰鋁/三氯化鋁、電解還原或在金屬催化劑存在下以氫還原而完成。用鈉還原一般是在沸騰的醇(以丁醇為佳)中，在從約20℃至溶劑回流溫度上下的溫度(以約120℃為佳)下進(jìn)行的。用氫化鋰鋁/三氯化鋁進(jìn)行還原一般是在乙醚、THF或二甲氧基乙烷(以乙醚為佳)中，在從約25℃至約100℃(以室溫上下為佳)溫度下進(jìn)行的。電解還原較可取地是在室溫下進(jìn)行，但從約10℃至約60℃的溫度都是合適的。
在金屬催化劑存在下的加氫是較佳的還原方法。合適的加氫催化劑包括鈀、鉑、鎳和銠。加氫反應(yīng)的較佳催化劑為在碳上的鉑。反應(yīng)溫度可從約10℃至約50℃，以約25℃為較佳。加氫反應(yīng)一般是在約1.5至約4大氣壓的壓力(較可取地為約3.0大氣壓)下進(jìn)行的。
式V化合物與式R1CHO化合物之間生成式III化合物的反應(yīng)典型地是在還原劑如氰基氫硼化鈉、三乙酸基氫硼化鈉、氫硼化鈉、氫氣和金屬催化劑，鋅和鹽酸或甲酸的存在下，在約-60℃至約50℃的溫度條件下進(jìn)行的。對于本反應(yīng)合適的惰性反應(yīng)溶劑包括低級醇類(如甲醇、乙醇和異丙醇)、乙酸和四氫呋喃。較好的溶劑為乙酸，較好的溫度為約25℃。三乙酸基氫硼化鈉為較好的還原劑。
如上面指出的，在過渡金屬催化劑存在下，通過將合適的式III化合物與(R2)-鹵素或含R2的有機金屬化合物反應(yīng)，可從相應(yīng)的式III化合物制得式II化合物。在使用含R2的有機金屬化合物的反應(yīng)中過渡金屬催化劑可任意選擇。合適的含R2有機化合物的實例為溴化(R2)-鎂和(R2)-鋰。此反應(yīng)是在催化劑如鎳，銅或鈀的存在下，在從約0℃至約60℃(較好地為25℃)的溫度條件下，在一反應(yīng)惰性溶劑中特征性地進(jìn)行的。可使用的反應(yīng)惰性溶劑的實例為THF、乙醚和甲苯。一種較佳的溶劑為THF，一種較佳的催化劑為氯化〔1，2-二-(二苯基膦基)乙烷〕鎳(II)。
一般使用甲醇、乙醇或異丙醇(以異丙醇為好)作為有機反應(yīng)惰性溶劑來進(jìn)行式I化合物外消旋混合物的拆分以制備此化合物的(+)對映體。較可取地，在異丙醇中將式I化合物的外消旋混合物與(R)-(-)-扁桃酸合并，攪拌此混合物以生成富集旋光性的扁桃酸鹽沉淀，這樣來進(jìn)行拆分。然后將富集旋光性的扁桃酸鹽沉淀從異丙醇中重結(jié)晶兩次，此后通過將其在二氯甲烷和堿水溶液(如氫氧化鈉，碳酸氫鈉或碳酸氫鉀，以氫氧化鈉為佳)之間進(jìn)行分配，或?qū)Ⅺ}的醇溶液和堿型陰離子交換樹脂一起攪拌，使重結(jié)晶后的沉淀轉(zhuǎn)變?yōu)槭絀所示光學(xué)純化合物的游離堿。然后，可將溶于二氯甲烷的此游離堿轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的鹽酸鹽。扁桃酸鹽的分離可在約0℃至約40℃的溫度下進(jìn)行，以約25℃為佳。
式I化合物可被制備和以鹽酸鹽的形式分離出來，回復(fù)為游離堿形式，然后如上所述與(R)-(-)-扁桃酸混合而被拆分。此過程以實施例1C和4為例加以說明?；蛘?，如上所述，可通過還原相應(yīng)的式II化合物來制備式I化合物，并且如上所述，通過與(R)-(-)-扁桃酸混合將其拆分。此過程將以實施例8為例加以說明。
將式I化合物經(jīng)氧化生成相應(yīng)的式II化合物一般是用鈀炭、鉑或鎳作為氧化劑，二甲苯，苯或甲苯作為溶劑而進(jìn)行的。以鈀炭和二甲苯為佳。此反應(yīng)可在從約50℃至約150℃的溫度下進(jìn)行，以約100℃為佳。
在上面討論或說明的每一反應(yīng)中，壓力不是關(guān)鍵性的，除非另指。從約0.5大氣壓至約5.0大氣壓的壓力一般為可接受的，而大氣壓力(環(huán)境壓力)即約一個大氣壓因其便利而被優(yōu)先采用。
下面的實施例闡明本發(fā)明的方法和化合物而不限制其范圍。
實施例1順-3-(2-甲氧基芐氨基)-2-苯基哌啶A.2-氯-3-(2-甲氧基芐氨基)吡啶向裝配著機械攪拌器、溫度計，加料漏斗和氮氣入口管的5升三頸圓底燒瓶內(nèi)加入1.6升乙酸和80.0g(0.62mol)3-氨基-2-氯吡啶。將混合物于25℃下攪拌約10分鐘使其溶解。向所形成的溶液中加上105.9g(119.3ml/0.78mol/1.25當(dāng)量)茴香醛(2-甲氧基苯甲醛)，在25℃攪拌10分鐘后，得一黃色溶液。在30分鐘時間內(nèi)分批加入263.7g(1.24mol，2.0當(dāng)量)三乙酸基氫硼化鈉，同時維持20℃溫度。將混合物攪拌12-18小時，并濃縮成一半固體，后者在二氯甲烷和水(各800ml)之間進(jìn)行分配。用700ml25％氫氧化鈉溶液將pH調(diào)節(jié)至9.5，同時經(jīng)冷卻使溫度維持在25-30℃。將兩層分開，用二氯甲烷洗滌水層(每次300ml，洗3次)，合并二氯甲烷層。將此有機層用300ml飽和氯化鈉溶液洗滌，然后用硫酸鎂干燥30分鐘。過濾除去硫酸鎂，將二氯甲烷濾液蒸發(fā)，代之以乙酸乙酯，留下一灰白色粘性物質(zhì)(174g)。于0-5℃下將產(chǎn)物在120ml新鮮乙酸乙酯中再混勻1.5小時，過濾，用冷乙酸乙酯洗滌并干燥，得133.2g(86.1％)標(biāo)題化合物。熔點121-125℃。
1HNMR(CCl3)δ7.70(dd，1H，J＝1Hz，2Hz)，7.25(m，2H)，7.05(m，1H)，6.90(m，3H)，4.95(t，1H)，4.40(d，2H，J＝6)，3.85(s，3H)。
B.3-(2-甲氧基芐氨基)-2-苯基吡啶向裝有機械攪拌器，溫度計，加料漏斗和氮氣入口管的22升三頸圓底燒瓶中加入3.84升四氫呋喃，91.6.g(0.17mol)氯化二(二苯基膦基)乙烷鎳(II)和96g(0.39mol)2-氯-3-(2-甲氧基芐氨基)吡啶。在25℃下將此澄色淤漿攪拌30分鐘。在經(jīng)歷4小時的時間內(nèi)加入溴化苯基鎂(3M乙醚溶液，231.6ml，0.69mol)，將所形成的黑色淤漿于25℃下攪拌22小時。在此期間，用薄層層析法檢測反應(yīng)進(jìn)行的程度，并在此系統(tǒng)中總計再加入86毫升(0.26mol)溴化苯基鎂溶液。將反應(yīng)混合物冷卻至10℃，并在30分鐘內(nèi)用3.84升20％鹽酸水溶液使反應(yīng)終止。加入乙酸乙酯(3.84升)，將反應(yīng)混合物再攪拌10分鐘，分層，有機層用4升25％鹽酸水溶液洗滌。用1.6升50％氫氧化鈉水溶液將水層的pH從0.98調(diào)至11.6。加入硅藻土(Celite商標(biāo))1kg和7升乙酸乙酯。將混合物攪拌15分鐘，經(jīng)硅藻土(Celite商標(biāo))過濾，濾餅以約1升乙酸乙酯洗滌。濾液分層，水層以2升乙酸乙酯洗二次，將有機層合并，用硫酸鈉干燥。過濾除去干燥劑，濾餅以乙酸乙酯洗滌，將濾液真空濃縮至約2升體積。在20-25℃下，將此溶液用510g硅膠處理30分鐘，過濾，用2升乙酸乙酯洗滌硅膠二次。濾液真空濃縮成一黃色淤漿，再代之以1升異丙醇至終體積為約275ml。在0-5℃下將此淤漿?；?0分鐘，過濾，用冷異丙醇洗滌，并干燥，得83.8g(74.8％)粗物質(zhì)(熔點122-125℃)。將此物質(zhì)的一部分(48.3g)用層析色譜法提純，得38.6g標(biāo)題上的化合物，為一黃色固體，熔點124-128℃。此化合物的光譜數(shù)據(jù)與實施例3第1步報道的數(shù)據(jù)相一致。
C.順-3-(2-甲氧基芐氨基)-2-苯基哌啶鹽酸鹽在2升帕爾瓶中，將3-(2-甲氧基芐氨基)-2-苯基吡啶(34.5g，0.119mol)溶于0.8升乙酸中。向此溶液中加入7.3g(0.032mol)氧化鉑，然后將含催化劑的瓶用0.2升乙酸淋洗，將淋洗液加到此瓶中。將混合物放到帕爾加氫儀上進(jìn)行9.5小時加氫反應(yīng)(20-60p.s.i.H2)。再加入氧化鉑(3.6g，0.016mol)，在相同的壓力范圍內(nèi)再進(jìn)行13小時加氫反應(yīng)。再另加1g(0.004mol)氧化鉑，將混合物加氫2小時。用0.4升2乙醇稀釋反應(yīng)混合物，經(jīng)硅藻土(Celite商標(biāo))過濾，真空濃縮至一油狀物。將該油狀物溶于0.6升二氯甲烷，加入0.8升1NNaOH使pH達(dá)到10，分層，水層用二氯甲烷洗滌兩次，每次0.2升。合并有機層，用硫酸鈉干燥，并濃縮得一油狀物。將此油狀物溶于40ml2乙醇，并加入60ml飽和了HCl的2乙醇。白色固體沉淀下來，將淤漿冷至0-5℃并攪拌2小時。過濾分離固體，于45℃下真空干燥12-18小時，得30.6g(69.6％)順-哌啶HCl鹽。熔點223-226℃。
1HNMR(MSO)δ1.8-1.85(d，1H)，2.1-2.4(m，3H)，3.18(m，1H)，3.4-3.6(m，5H)，3.7(s，3H)，3.8-3.9(d，1H)，4.05(s，1H)，6.97.0(m，2H)，7.3-7.4(m，2H)，7.45-7.55(m，3H)，7.75(d，2H)。
實施例2(+)-順-3-(2-甲氧基芐氨基)-2-苯基哌啶鹽酸鹽在一圓底燒瓶中放入7.6g(±)-順-3-(2-甲氧基芐氨基)-2-苯基哌啶和30ml甲醇。向此溶液中加入3.9g(100mol％)(R)-(-)-扁桃酸的30ml甲醇溶液。用一旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器將此混合物濃縮，殘渣與約200ml乙醚一起研磨，抽濾收集所得白色固體(10.4g)。將此固體的一部分(4g)從384ml異丙醇中重結(jié)晶出來。在攪拌下將混合物冷卻至室溫過夜，抽濾收集所得固體，用100ml乙醚淋洗，得2.0g白色固體，〔α〕＝+6.6，(MeOH，C＝0.48)。將此固體的一部分(1.9g)在400ml異丙醇中重結(jié)晶，在攪拌下將混合物冷卻至室溫過夜。抽濾收集所得固體，用80ml乙醚淋洗，得1.6g白色固體，〔α〕＝+7.4，(MeOH，C＝0.50)。將此物質(zhì)的一部分(1.5g)在150ml二氯甲烷和150ml1M氫氧化鈉水溶液中進(jìn)行分配，分層，用50ml，二氯甲烷萃取水相。將合并的有機相用Na2SO4干燥，并用一旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮，得1.0g(+)-順-3-(2-甲氧基芐氨基)-2-苯基哌啶，為一清澈的油狀物。將此油狀物溶于5mlCH2Cl2。向此溶液中加入飽和了HCl的乙醚。將所形成的混合物過濾，得到1.2g均質(zhì)對映體(+)-順-3-(2-甲氧基芐氨基)-2-苯基哌啶鹽酸鹽，為一白色固體，〔α〕＝+79.5(MeOH，C＝0.98)。
實施例3順-3-(2-甲氧基芐氨基)-2-苯基哌啶1.在氮氣氛下，在一圓底燒瓶中放入500mg(2.9mmol)2-苯基-3-氨基吡啶10ml甲醇和1g3A分子篩。用飽和了HCI的甲醇將此系統(tǒng)的pH調(diào)節(jié)至約4，5，向其中加入190mg(2.9mmol)氰基氫硼化鈉。將此系統(tǒng)的pH調(diào)至4.5，加入474mg(3.5mmol)2-甲氧基苯甲醛，將混合物在室溫下攪拌過夜。經(jīng)硅藻土(Celite商標(biāo))將混合物過濾，殘渣在CH2Cl2和飽和碳酸氫鈉水溶液之間進(jìn)行分配，分層，水相用三份CH2Cl2萃取。合并有機相，以Na2SO4干燥，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮。粗物質(zhì)經(jīng)快速柱層析提純，得475mg3-(2-甲氧基芐氨基)-2-苯基吡啶。熔點128-129℃。
1HNMR(CCl3)δ7.60(d，1H，J＝6Hz)，7.57(d，2H，J＝6Hz)，7.42(t，2H，J＝6Hz)，7.42(t，2H，J＝6Hz)，7.32(m，1H)，7.19(m，2H)，7.00(m，1H)，6.92(d，1H，J＝7Hz)，6.83(m，2H)，4.26(d，2H，J＝6Hz)，3.75(s，3H)。
質(zhì)譜m/z290(母核)。
元素分析(以C19H18N2O·1.85HCl計)計算值C，63.76；H，5.58；N，7.83實測值C，63.63；H，5.38；N，7.502.將3-(2-甲氧基芐氨基)-2-苯基吡啶(25mg)溶于3ml乙酸。向此溶液中加入3mg氧化鉑，將混合物放在帕爾加氫儀中(35-40p.s.i.H2)約2.5小時。在此期間，向系統(tǒng)中加入三份2.5mg催化劑。將混合物經(jīng)硅藻土(Celite商標(biāo))過濾，用乙醇淋洗硅藻土，濾液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮。殘渣在CH2Cl2和飽和碳酸氫鈉水溶液之間進(jìn)行分配，分層，水相用三份CH2Cl2萃取。合并有機相，用Na2SO4干燥并濃縮，得15mg標(biāo)題化合物，帶有痕跡量的3-(2-甲氧基芐氨基)-2-苯基吡啶和痕跡量的物質(zhì)，其中2-苯基取代基被還原成環(huán)己基。以這種方法制得的物質(zhì)具有與實施例1C標(biāo)題化合物的游離堿同樣的譜線性質(zhì)。
實施例4(+)-順-3-(2-甲氧基芐氨基)-2-苯基哌啶鹽酸鹽一個22升三頸圓底燒瓶配有機械攪拌器、溫度計和加料漏斗，加入二氯甲烷(5.8升)和125.5g(0.326mol)(±)-順-3-(2-甲氧基芐氨基)-2-苯基哌啶鹽酸鹽，于20-25℃下將混合物攪拌15分鐘。在30分鐘時間內(nèi)加入氫氧化鈉水溶液，將反應(yīng)混合物再攪拌30分鐘，使pH達(dá)12.25。分層，水層用2升二氯甲烷洗滌兩次，有機層合并后用4升水洗滌。用150g硫酸鈉將有機層干燥30分鐘，過濾除去干燥劑并用二氯甲烷洗滌。濾液常壓濃縮，代之以1升異丙醇，得約90g油狀物(93.3％)。將此油狀游離堿溶于12.6升異丙醇，加入47.1g(0.310mol)(R)(-)扁桃酸，經(jīng)攪動得一淡黃色溶液。將此溶液加熱至回流，并濃縮成5.5升體積，得一白色淤漿。將此淤漿加熱至80℃，然后緩慢冷卻，在12-18小時內(nèi)凝成顆粒。將反應(yīng)混合物過濾，用100ml異丙醚洗滌白色固體，于50℃下真空干燥3小時。分離出的扁桃酸鹽的重量為57.4g(84.3％)，熔點為180-187℃。濾液真空濃縮至1升，過濾分離所形成的固體(0.6g)。第一批和第二批的比旋光度分別為+5.63(MeOH，C＝0.64)和+5.65(MeOH，C＝0.76)。
一個12升三頸圓底燒瓶裝有機械攪拌器、冷凝器和溫度計，加入經(jīng)過濾的異丙醇(5.6升)和58g扁桃酸鹽，將混合物加熱回流(約80℃)30分鐘。使反應(yīng)混合物緩慢冷卻，于50℃時開始析出固體。攪拌5小時后，溫度為20-25℃。然后過濾分離此固體，用異丙醇和異丙醚洗滌。于50℃下將固體真空干燥12-18小時，得54.7g物質(zhì)。此物質(zhì)的比旋光度為+6.82(MeOH，C＝0.60)。用同樣的步驟將分離出的物質(zhì)(52.7g)再進(jìn)行重結(jié)晶。分離得到50g干燥的固體，比旋光度為+6.7(MeOH，C＝0.78)。
一12升三頸圓底燒瓶裝有機械攪拌器。向此系統(tǒng)中加入4.9升二氯甲烷，49.3g扁桃酸鹽，4.9升1N氫氧化鈉水溶液，將混合物于20-25℃下攪拌15分鐘。分層，水層用750ml二氯甲烷洗二次。將這些提取液與有機層合并，用2升水洗滌。有機層用硫酸鈉干燥，常壓濃縮，代之以2乙醇，成一油狀物。將220ml2乙醇用32gHCl氣體處理，將所得之溶液150ml加到溶于220ml2乙醇的油狀物中。析出白色固體，于20-25℃下將淤漿攪拌1小時，在0-5℃下攪拌2小時。過濾分離出固體，用2乙醇洗滌，于45-50℃下干燥12-18小時，得39.4g物質(zhì)。此物質(zhì)的比旋光度為+79.63(MeOH，C＝0.70)，熔點為267-268℃。對映體拆分得率為62.9％。
實施例53-(2-甲氧基芐氨基)-2-苯基吡啶順-3-(2-甲氧基芐氨基)-2-苯基哌啶(85g)的R-扁桃酸拆分得到的母液在1.5升二氯甲烷和1.5升1N氫氧化鈉水溶液之間進(jìn)行分配，分層，水層用0.5升二氯甲烷洗二次，有機層合并，用硫酸鎂干燥，過濾，用二氯甲烷洗滌硫酸鎂濾餅。濾液常壓濃縮成一油狀物，然后真空抽干，得一50g油狀物。將此物質(zhì)與0.5升二甲苯和50g10％pd/c(50％水分)合并，并加熱至回流(106℃)。反應(yīng)混合物在回流下加熱3.5小時，冷卻至20-25℃，經(jīng)硅藻土(Celite商標(biāo))過濾，濾餅用二甲苯洗滌，濾液經(jīng)真空濃縮成39.6g油狀物。薄層層析法顯示該油狀物含有兩種主要成分，其中一種具有和預(yù)期的產(chǎn)物相同的Rf值(溶質(zhì)流經(jīng)的距離除以流動相流經(jīng)的距離)。然后用層析法提純整批油狀物以分離出預(yù)期的物質(zhì)(400g63-200μ硅膠，洗脫劑3份己烷/1份乙酸乙酯)。按每份0.5升收集洗脫液，在第5-9份中收集到所期望的物質(zhì)。合并這些流份，真空濃縮，得一黃色固體(6.5g)。用25ml冷異丙醇將此物質(zhì)再攪成漿狀，過濾，用冷異丙醇洗滌，干燥，得4.5g所期望的物質(zhì)，熔點123-127℃。此物質(zhì)具有與實施例3第1部分標(biāo)題化合物完全相同的譜線性質(zhì)。
實施例63-氨基-2-苯基吡啶在氮氣氛下，在一只裝有均壓加料漏斗和溫度計的三頸圓底燒瓶中放入12.2g(94.9mmol)3-氨基-2-氯吡啶和1.05升THF。向此系統(tǒng)中加入25.0g(47.3mmol)氯化[1，2-二-(二苯基膦)乙烷]鎳(II)，在室溫下將此橙色淤漿攪拌0.5小時。向此系統(tǒng)中滴加40ml(120mmol)3M溴化苯基鎂乙醚液(反應(yīng)混合物溫度升至35℃)，將混合物攪拌2天。在此期間，向系統(tǒng)中再加入3M溴化苯基鎂(100ml)。將反應(yīng)混合物冷卻于冰浴中，向系統(tǒng)中加入300mllMHCl水溶液，分層，有機相用1MHCl水溶液提取。將HCl提取液用三份乙酸乙酯洗滌，用固體NaOH使其堿化。將此堿性溶液與乙酸乙酯和硅藻土Celite一起攪拌0.5小時。將混合物過濾，用乙酸乙酯淋洗固體，分取濾液層。用乙酸乙酯提取水層，乙酸乙酯部分用鹽水洗滌，Na2SO4干燥，濃縮(旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器)，得11.4g棕色油狀物。用快速柱層析法在硅膠上將此粗物質(zhì)提純，用4∶1己烷/乙酸乙酯作為洗脫劑，得7.7g(得率48％)標(biāo)題化合物，為一固體，熔點59-62℃[文獻(xiàn)62-64℃ Can.J.Chem.38.2152(1960)。
元素分析值(以C11H10N2計)分析值C，77.62； H，5.92； N，16.46實測值C，77.30； H，5.99； N，16.57實施例73-(2-甲氧基芐氨基)-2-苯基吡啶向一裝有機械攪拌器、溫度計、加料漏斗和氮氣入口管的22升三頸圓底燒瓶中加入6.3升四氫呋喃(THF)、103g(0.16mol)氯化二(三苯基膦)鎳(II)和157g(0.63mol)2-氯-3-(2-甲氧基芐氨基)吡啶。將此橙色淤漿在25℃下攪拌30分鐘。在4.5小時的時間內(nèi)加入總量555ml(1.7mol)的溴化苯基鎂，于25℃下將生成的黑色淤漿攪拌17.5小時。將反應(yīng)混合物冷卻至18℃，在45分鐘時間內(nèi)緩慢加入190ml乙酸。將反應(yīng)混合物冷卻至8℃，在此溫度下顆?；?.5小時。將淺黑色淤漿過濾，濾干濕物質(zhì)，得182g(100％)粗產(chǎn)品。
將粗制的3-(2-甲氧基芐氨基)-2-苯基吡啶(182g)在2.7升甲苯和2.7升水中進(jìn)行分配，介質(zhì)的pH為2.1，用60ml25％NaOH調(diào)至pH12.0。將兩相的混合物經(jīng)硅藻土Celite(商標(biāo))過濾，濾餅用甲苯洗滌。分層，水層用910ml甲苯洗滌，有機層合并，并用1升水回洗。將有機層用Karco(商標(biāo))和硫酸鎂各25g處理30分鐘，并經(jīng)硅藻土[Celite(商標(biāo))]過濾，濾餅用甲苯洗滌。將濾液真空濃縮成約200ml體積，然后用200ml異丙醇轉(zhuǎn)移出來。在20-25℃下攪拌12-18小時后，將此黃色淤漿冷卻至5℃，顆?；?0分鐘，過濾，用冷異丙醇洗滌，空氣干燥，得92g 3-(2-甲氧基芐氨基-2-苯基吡啶，熔點126-129℃。整個反應(yīng)和提純得率為50.3％。所得物質(zhì)顯示與實施例3第1步所報導(dǎo)的完全相同的譜線性質(zhì)。
實施例8(2S，3S)-3-(2-甲氧基芐氨基)-2-苯基哌啶的R-扁桃酸鹽向一2.5升帕爾瓶中加入75g 5％Pt/C，625ml 1.5M氯化氫甲醇溶液和625ml1.5M氯化氫甲醇液中含25g(0.09mol) 3-(2-甲氧基芐氨基)-2-苯基吡啶的溶液。將此系統(tǒng)用氮氣清洗3次，在氫氣氛(30-60psi)下放置6.5小時。將反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土[Celite(商標(biāo))]過濾，濾餅用600ml甲醇/水洗滌，作為一種溶液在20-25℃下保持12-16小時。將此溶液真空濃縮成300ml，并加到750ml二氯甲烷中。用200ml 25％NaOH將混合物的pH調(diào)節(jié)至10。分層，水層用250ml二氯甲烷洗滌，有機層合并，用硫酸鎂干燥30分鐘。在過濾除去干燥劑之后，將二氯甲烷濾液常壓濃縮成一油狀物，用異丙醇將其轉(zhuǎn)移出來。將此油狀物溶于718ml異丙醇，加入9.5g(0.06mol)R-扁桃酸，于20-25℃下攪拌12-18小時。經(jīng)過濾分得白色固體，將其干燥，得8.8g(45.5％)扁桃酸鹽。此物質(zhì)的比旋光度為[α]D＝193°(CH3OH，C＝0.76)。將此粗物質(zhì)(8.6g)用重結(jié)晶法提純。在和654ml異丙醇合并后，將混合物加熱至回流，冷卻至20-25℃，在此溫度下攪拌2小時，過濾，并于40℃下干燥12-18小時，得7.7g (89.5％)重結(jié)晶的物質(zhì)。比旋光度為+5.50°(C＝0.7，MeOH)。
1HNMR(MSO/C3O)δ1.5-1.75(m，2H)，1.9-2.1(m，2H)，2.85(S，1H)，2.95(t，1H)，3.25(s，1H)，3.3(d，1H)，3.4(s，3H)，3.55(d，1H)，4.15(s，4H)，4.3(s，1H)，4.55(s，1H)，6.8-6.9(m，2H)，7.0-7.1(d，1H)，7.15-725(m，4H)，7.3-7.5(m，7H)。
實施例9順-3-(氟-4-甲氧基芐氨基)-2-苯基哌啶按實施例1的方法制備標(biāo)題上的化合物，在步驟A中用3-氟-4-甲氧基苯甲醛代替2-甲氧基苯甲醛。熔點272-274℃(鹽酸鹽)。
1HNMR(CCl3)δ 1.34-2.04(m，4H)，2.68-2.82(m，2H)，3.12-3.26(m，1H)，3.22(d，1H，J＝12)，3.40(d，1H，J＝12)，3.82(s，3H)，3.85(d，1H，J＝4)，6.60-6.76(m，3H)，7.10-7.32(m，5H)。
HRMS按C19H23FN2O 計算314.1791；實測值314.1773元素分析(按C19H23FN2O·2HCl·1.1H2O計)分析值 C，56.05；H，6.73； N，6.88實測值 C，55.96；H，6.48； N，6.71實施例10順-3-(2，5-二甲氧基芐氨基)-2-苯基哌啶按實施例1的方法制備標(biāo)題上的化合物，在步驟A中用2，5-二甲氧基苯甲醛代替2-甲氧基苯甲醛。熔點252-254℃)鹽酸鹽)。
1HNMR(CC13)δ1.28-1.40(m，1H)，1.48-1.92(m，2H)，2.02-2.14(m，1H)，2.66-2.80(m，2H)，3.14-3.24(m，1H)，3.32(d，1H，J＝18)，3.38(s，3H)，3.56(d，1H，J＝18)，3.66(s，3H)，3.83(d，1H，J＝3)，6.48-6.62(m，3H)，7.10-7.26(m，5H)。
HRMS按C20H26N2O2計算326.1995；實測值326.1959元素分析(按C20H26N2O2·2H2O·0.3H2O計)分析值C，59.34； H，7.12； N，6.92實測值C，59.33； H，6.96； N，6.76實施例11順-3-(2-甲氧基-5-甲基芐氨基)-2-苯基哌啶用2-甲氧基-5-甲基苯甲醛代替2-甲氧基苯甲醛，按實施例3的方法制備標(biāo)題上的化合物。熔點245-247℃(鹽酸鹽)。
1HNMR(CCl3)δ1.30-1.42(m，1H)，1.48-1.98(m，2H)，2.04-2.16(m，1H)，2.18(s，3H)2.68-2.70(m，2H)，3.18-3.30(m，1H)，3.35(d，1H，J＝12)，3.40(s，3H)，3.58(d，1H，J＝12)，3.85(d，1H，J＝3)，6.53(d，1H，J＝8)，6.71(d，1H，J＝2)，6.88(dd，1H，J＝4，10)，7.14-7.26(m，5H)。
HRMS按C20H26N2O計算310.2041；實測值310.2024元素分析(按C20H26N2O·2HCl·1.2H2O計)分析值 C，59.31； H，7.56； N，6.92實測值 C，59.31； H，7.40； N，6.85實施例12順-3-(3-甲氧芐氨基)-2-苯基哌啶用3-甲氧基苯甲醛代替2-甲氧基苯甲醛，按實施例3的方法制備標(biāo)題上的化合物。熔點243-246℃(鹽酸鹽)。
1HNMR(CCl3)δ1.32-1.42(m，1H)，1.48-1.90(m，2H)，1.96-2.04(m，1H)，2.68-2.78(m，1H)，2.85(d，1H，J＝4)，3.16-3.26(m，1H)，3.29(d，1H，J＝12)，3.46(d，1H，J＝12)，3.68(s，3H)，3.85(d，1H，J＝3)，6.50-6.58(m，2H)，6.62-6.68(m，1H)，7.04(t，1H，J＝8)，7.16-7.38(m，5H)。
HRMS按C19H24N2O 計算296.1885；實測值296.1873元素分析(按C19H24N2O·2HCl·0.3H2O計)分析值 C，60.89； H，6.75； N，7.48實測值 C，60.72； H，6.84； N，7.2權(quán)利要求
1.制備如下式II化合物的方法
其中R1為選自2，3-二氫化茚基、苯基和萘基的芳基，選自噻吩基、呋喃基、吡啶基和喹啉基的雜芳基，和具有3-7個碳原子的環(huán)烷基，其中所述碳原子之一可任意選擇地被氮、氧或硫置換，其中所述芳基和雜芳基可任意選擇地被1個或1個以上取代基取代，所述(C3-C7)環(huán)烷基可任意選擇地被1個被2個取代基取代，所述取代基獨立地選自鹵素、硝基、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、三氟甲基、氨基、氰基、羥基、(C1-C6)烷氨基、(C1-C6)二烷氨基、
和
烷基，其中所述氨基和(C1-C6)烷氨基的氮原子可任意選擇地用一合適的保護(hù)基團(tuán)保護(hù)起來；R2為可被獨立地選自氯、溴、氟、碘、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基和三氟甲基的1-3個取代基任意取代的噻吩基、二苯甲基、萘基或苯基，該方法的特征在于將如下式V化合物
其中Q為氫、氯、氟、溴或碘，采用(i)與式
化合物，其中R1限定如上，X為一可離去基團(tuán)，進(jìn)行反應(yīng)，接著將所得酰胺用一還原劑處理，(ii)在有還原劑存在下，與式R1CHO化合物，其中R1限定如上，進(jìn)行反應(yīng)，或(iii)與式R1CH2X化合物，其中R1如上所限定，X為一可離去基團(tuán)，進(jìn)行反應(yīng)，生成如下式III化合物
其中R1和Q限定如上；然后在一過渡金屬催化劑的存在下，將所述分子式III化合物與(R2)-鹵素(其中R2為如上所限定的，鹵素代表氯、氟、溴或碘)或與含R2有機金屬化合物(其中R2限定如上)進(jìn)行反應(yīng)。
2.按權(quán)利要求1所述的一種方法，其特征還在于將權(quán)利要求1所生成的所述式II化合物進(jìn)行還原，生成相應(yīng)的如下式I化合物
其中R1為選自2，3-二氫化茚基、苯基和萘基的芳基，選自噻吩基、呋喃基、吡啶基和喹啉基的雜芳基，和具有3-7個碳原子的環(huán)烷基，其中所述碳原子之一可任意選擇地被氮、氧或硫置換，其中所述芳基和雜芳基可任意選擇地被1個或1個以上取代基取代，所述(C3-C7)環(huán)烷基可任意選擇地被1個或2個取代基取代，所述取代基獨立地選自鹵素、硝基、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、三氟甲基、氨基、氰基、羥基、(C1-C6)烷氨基、(C1-C6)二烷氨基、
和
烷基，其中所述氨基和(C1-C6)烷氨基的氮原子可任意選擇地用一合適的保護(hù)基團(tuán)保護(hù)起來；R2為可被獨立地選自氯、溴、氟、碘、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基和三氟甲基的1-3個取代基任意取代的噻吩基、二苯甲基、萘基或苯基。
3.制備(+)-順-3-(2-甲氧基芐氨基)-2-苯基哌啶的一種方法，其特征在于在一合適的有機反應(yīng)惰性溶劑中，將所述化合物的外消旋混合物與(R)-(-)-扁桃酸反應(yīng)，過濾除去溶劑，用堿處理所得之鹽。
4.將如下式V化合物
其中Q為氫、氯、氟、溴或碘，轉(zhuǎn)變?yōu)槿缦率絀I化合物
其中R1為選自2，3-二氫化茚基、苯基和萘基的芳基，選自噻吩基、呋喃基、吡啶基和喹啉基的雜芳基，和具有3-7個碳原子的環(huán)烷基，其中所述碳原子之一可任意選擇地被氮、氧或硫置換，其中每一所述芳基和雜芳基可任意選擇地被1個或1個以上取代基取代，所述(C3-C7)環(huán)烷基可任意選擇地被1個或2個取代基取代，所述取代基獨立地選自鹵素、硝基、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、三氟甲基、氨基、氰基、羥基、(C1-C6)烷氨基、(C1-C6)二烷氨基、
和
烷基，其中所述氨基和(C1-C6)烷氨基的氮原子可任意選擇地用一合適的保護(hù)基團(tuán)保護(hù)起來；R2為可被獨立地選自氯、溴、氟、碘、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基和三氟甲基的1-3個取代基任意取代的噻吩基、二苯甲基、萘基或苯基，該方法的特征在于(a)通過以下反應(yīng)之一，將-CH2R1加成到氨基上，采用的反應(yīng)為(i)與式
化合物，其中R1限定如上，X為一可離去基團(tuán)，進(jìn)行反應(yīng)，然后用一還原劑處理所得的酰胺，(ii)在一還原劑存在下，與式R1CHO化合物，其中R1限定如上，進(jìn)行反應(yīng)，或(iii)與式R1CH2X化合物，其中R1限定如上，X為一可離去基團(tuán)，進(jìn)行反應(yīng)；(b)在過渡金屬催化劑的存在下。通過與(R2)-鹵素或與含(R2)-有機金屬化合物的反應(yīng)，用R2置換Q，其中R2限定如上；或以相反的順序執(zhí)行前述的反應(yīng)步驟(a)及(b)。
全文摘要
本發(fā)明提供制備和拆分如式Ⅰ所示取代哌淀類(其中R
文檔編號C07B57/00GK1183408SQ9711788
公開日1998年6月3日 申請日期1997年8月26日 優(yōu)先權(quán)日1990年5月31日
發(fā)明者丹尼斯M·戈德克, 特里J·羅森 申請人:菲塞股份有限公司