專利名稱：三環(huán)化合物、其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及增生性腎小球性腎炎、特別是腎小球膜增生性腎小球性腎炎的治療和預(yù)防劑，以及適于用作藥物的新的三環(huán)化合物，它具有優(yōu)異的抑制血小板衍生的生長因子(PDGF)、使腎病好轉(zhuǎn)的作用和降低膽固醇水平的作用，本發(fā)明還涉及該化合物的制備方法及含有該化合物的藥物組合物。
背景技術(shù)：
盡管人們認(rèn)為血小板衍生的生長因子(PDGF)對損傷部位細(xì)胞增殖的愈合過程發(fā)生作用，但是PDGF通過細(xì)胞增殖引起血管肥大，因此導(dǎo)致例如動脈硬化、糖尿病、腎小球性腎炎(慢性腎衰竭)和高血壓。
據(jù)以下1)至11)報(bào)道，上述這些疾病中一個(gè)普遍的現(xiàn)象是血小板衍生的生長因子(PDGF)或PDGF受體(mRNA)表達(dá)增加。
更具體地說1)在特應(yīng)性高血壓大鼠中(SHR特應(yīng)性高血壓大鼠)和腎性高血壓動物中，PDGF或PDGF受體的表達(dá)增加，或者與PDGF受體有關(guān)的酪氨酸激酶活性增加(R.Sarzani等，高血壓，18，III 93/1991；P.Pauletto等，第15屆高血壓國際會議，Melbourne，摘要1197/1994；M.D.Sauro和B.Thomas，生命科學(xué)，53，PL371/1993)。2)在患有糖尿病的原發(fā)性高血壓患者中觀察到，其血液中的PDGF血濃度高于正常入(P.Bolli等，第15屆高血壓國際會議，Melbourne，摘要767/1994)。3)在人的動脈硬化斑中，PDGF mRNA的表達(dá)增加(T.Barrett和P.Benditt，proc.Natl.Acad.Sci.USA，85，2810/1988；J.N.Wilcox等，J.Clin.Invest.，82，1134/1988)，在患有動脈硬化的糖尿病大鼠的血管平滑肌細(xì)胞中，PDGF受體的表達(dá)增加(T.Kanzaki，Y.Saitoh，Gendai Iryo(現(xiàn)代治療)，23，2614/1991)。4)在PTCA后小球損傷的動物和人的血管中，PDGF或PDGF受體的表達(dá)增加(M.W.Majesky等，J.Cell Biol.，111，2149/1990；M.Ueda等，循環(huán)，86(Suppl.)，1/1992)。5)在5/6腎切除大鼠的腎小球膜細(xì)胞中，在病灶腎小球硬化(一種慢性腎衰竭)模型中，PDGF的表達(dá)增加(J.Floege等，Kidney Int.，41，297/1992)。6)在腎小求膜增生性腎炎(IgA腎病)和腎炎大鼠模型中，觀察到腎小球膜細(xì)胞中PDGF的增加(R.J.Johnson等，J.Am.Soc.Nephro1.，4，119/1993；H.E.Abboud等，Kidney Int.，43，252/1993)。7)在腎小球膜增生性腎炎及其大鼠模型中，PDGF受體被活化(L.Gesaldo等，J.Clin.Invest.，94，50/1994；H.Iida等，Proc.Natl.Acad.Sci.，88，6560/1991)。8)已證實(shí)，在體外實(shí)驗(yàn)(R.Ross等，Cell，46，155/1986；J.Floege等，Clin.Exp.Immounol.，86，334/1991)和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)(A.Jawien等，J.Clin.Invest.，89，507/1992；Y.Isaka等，J.Clin.Invest.，92，2597/1993；J.Floege等，J.Clin.Invest.，92，2592/1993)中，PDGF使血管平滑肌細(xì)胞或腎小球膜細(xì)胞增殖。9)還報(bào)道了細(xì)胞因子TGF-β(轉(zhuǎn)移生長因子β)通過由TGF-β表達(dá)的PDGF的作用發(fā)生作用(E.G.Battegay等，Cell，63，515/1990)。10)近來有許多有關(guān)通過施用ACE抑制劑或血管緊張肽拮抗劑抑制因出血性心力衰竭導(dǎo)致的高血壓性血管肥大和心肥大的報(bào)道。還認(rèn)為在血管緊張肽引起的血管肥大和心肥大中，PDGF起著作用(A.J.Naftilan等，J.Clin.Invest.，83，1419/1989；G.H.Gibbons等，J.Clin.Invest.，90，456/1992)。11)已知LDL-膽固醇和PDGF協(xié)同增加血管平滑肌細(xì)胞或腎小球膜細(xì)胞增殖，人們認(rèn)為這是引起動脈硬化的一個(gè)因素。因此，預(yù)期能夠?qū)ｉT抑制PDGF作用的藥物是各種循環(huán)障礙包括動脈硬化的合適的治療劑。
此外，各種生長因子和細(xì)胞因子對腎小球膜增生性腎小球性腎炎中的腎小球膜細(xì)胞的增殖具有促有絲分裂活性(Floege等，Kidney Int.43S47-S54，1993)，并且在其中，已知在腎小球膜細(xì)胞中具有有效增殖作用的血小板衍生的生長因子(PDGF)起著最重要的作用(Floege等，Clin.Exp.Immunol.86334-341，1991)。實(shí)際上已有報(bào)道，PDGF受體強(qiáng)烈地作用于腎小球膜增生性腎小球性腎炎患者腎小球膜細(xì)胞的增殖(Gesualdo等，J.Clin.Invest.，94，50-58，1994)。并且，在腎小球膜增生性腎小球性腎炎的大鼠模型中，在腎小球膜部位見察到與腎小球膜細(xì)胞增殖時(shí)間相應(yīng)的PDGF及其受體表達(dá)的增加(Iida等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 886560-6564，1991)。已有報(bào)道，通過給大鼠模型施用中性抗PDGF抑制PDGF的作用，可以減少腎小球膜細(xì)胞的增殖(Johnson等，Exp.Med.1751413-1416，1992)。再者，已有報(bào)道，即通過將PDGF基因引入大鼠的腎中可以減少腎小球膜增生性腎小球性腎炎(Isaka等，J.Clin.Invest.，922597-2601，1993)。另一方面，WO96/02542公開了具有PDGF抑制活性、抗高血壓活性、使腎病好轉(zhuǎn)活性和降低脂含量活性的三環(huán)化合物，所述三環(huán)化合物是下式化合物或其鹽
其中環(huán)A是含氮雜環(huán)，其中含有兩個(gè)氮原子作為雜原子，該環(huán)任意地被氧代或硫代基團(tuán)取代；環(huán)Q可以被取代；Y是任意取代的烴基、任意取代的羥基或任意取代的巰基，其中不包括Y是甲基；以及R1是氫原子、鹵原子、任意取代的烴基或?；?br> 如上所述，需要開發(fā)具有抑制PDGF作用的低毒性和安全的治療劑，該治療劑在臨床上適用于治療心血管疾病并具有作為新藥的優(yōu)異性質(zhì)。
另外，需要新的治療或預(yù)防藥物，這些藥物適用于治療增生性腎小球性腎炎例如腎小球膜增生性腎小球性腎炎。
本發(fā)明人進(jìn)行了深入細(xì)致的研究，結(jié)果首次發(fā)現(xiàn)下面的式(I′)化合物或其鹽、尤其是式(I)化合物或其鹽具有出人意料的效力，它們在臨床上適用于治療或預(yù)防增生性腎小球性腎炎例如腎小球膜增生性腎小球性腎炎式(I′)化合物(下文中稱作化合物(I′))
其中環(huán)A是具有兩個(gè)氮原子作為環(huán)雜原子的含氮雜環(huán)，它任意地被氧代或硫代基團(tuán)取代；環(huán)Q可以被取代；Y是任意取代的烴基、任意取代的羥基或任意取代的巰基；并且R1是氫原子、鹵原子、任意取代的烴基或?；?，式(I)化合物(下文中稱作化合物(I))
其中環(huán)A、環(huán)Q和R1如上所定義；B是任意取代的二價(jià)烴基；X是一個(gè)鍵、氧原子或硫原子；R2是氫原子或任意取代的烴基，或者，R2和B可以與相鄰的氮原子一起形成環(huán)；并且R3是吸電子基團(tuán)，在化合物(I′)中，本發(fā)明涉及式(A)所示的新化合物(下文中稱作化合物(A))或其鹽
其中環(huán)Aa可以具有一個(gè)氧代基團(tuán)；D是一個(gè)鍵或是任意取代的二價(jià)烴基；環(huán)W是任意取代的含氮雜環(huán)；環(huán)Q可以被取代；并且R3是吸電子基團(tuán)，其化學(xué)結(jié)構(gòu)的特征在于具有三環(huán)基本結(jié)構(gòu)，其中不含氧代基團(tuán)或者具有一個(gè)氧代基團(tuán)，并且在基本結(jié)構(gòu)的咪唑環(huán)上不具有取代基，而且在側(cè)鏈上還包括含氮原子的雜環(huán)。他們發(fā)現(xiàn)，具有特定化學(xué)結(jié)構(gòu)的該化合物具有出人意料的優(yōu)異的PDGF-抑制作用、使腎病好轉(zhuǎn)的作用和降低膽固醇含量的作用等，并且作為臨床用藥，具有例如非常低的毒性等優(yōu)異的性質(zhì)。本發(fā)明人還進(jìn)行了進(jìn)一步的研究從而完成了本發(fā)明。
尤其是，本發(fā)明涉及(1)治療或預(yù)防增生性腎小球性腎炎的藥物組合物，其中含有與可藥用載體、賦形劑或稀釋劑混合的化合物(I′)或其鹽，(2)如上述(1)中所述的藥物組合物，其中Y是烴基、羥基或巰基，每個(gè)基團(tuán)任意地具有一個(gè)取代基，所述取代基含有至少一個(gè)氮原子，(3)如上述(1)中所述的藥物組合物，其中Y是烴基、羥基或巰基，每個(gè)基團(tuán)任意地具有一個(gè)取代基，所述取代基含有至少一個(gè)吸電子基團(tuán)，(4)如上述(1)中所述的藥物組合物，其中Y是烴基、羥基或巰基，每個(gè)基團(tuán)任意地具有一個(gè)取代基，所述取代基含有一個(gè)氨基，該氨基被至少一個(gè)吸電子基團(tuán)取代，(5)如上述(1)中所述的藥物組合物，其中Y是下式基團(tuán)
其中B是任意取代的二價(jià)烴基；X是一個(gè)鍵、氧原子或硫原子；R2是氫原子或任意取代的烴基，或者，R2和B可以與相鄰的氮原子一起形成環(huán)；并且R3a是吸電子基團(tuán)；或者R2和R3a可以與相鄰的氮原子一起形成環(huán)，或其鹽，(6)如上述(1)中所述的藥物組合物，其中含有化合物(I)或其鹽，(7)如上述(1)中所述的藥物組合物，其中含氮原子的雜環(huán)是5-或6-元環(huán)，(8)如上述(1)中所述的藥物組合物，其中環(huán)Q可以被1-3個(gè)取代基取代，所述取代基選自(i)鹵原子，(ii)C1-4烷基，(iii)C1-4烷氧基，(iV)C1-4烷硫基，(v)羥基，(vi)羧基，(vii)氰基，(viii)硝基，(ix)氨基，(x)一-或二-C1-4烷氨基，(xi)甲酰基，(xii)巰基，(xiii)C1-4烷基羰基，(xiv)C1-4烷氧羰基，(xv)磺?；?xvi)C1-4烷基磺?；?，(xvii)氨基甲酰基，(xviii)一或二-C1-4烷基氨基甲酰基，和(xix)硫代氨基甲酰基，(9)如上述(1)中所述的藥物組合物，其中環(huán)Q是未取代的，(10)如上述(1)中所述的藥物組合物，其中R1是氫原子、任意取代的烷基、任意取代的鏈烯基、任意取代的芳烷基，任意取代的芳基，烷氧羰基、烷基氨基甲?；蜴溚轷；?，(11)如上述(1)中所述的藥物組合物，其中R1是氫原子、C1-6烷基或苯基，(12)如上述(5)中所述的藥物組合物，其中R2是氫原子、任意取代的烷基或任意取代的鏈烯基，(13)如上述(3)中所述的藥物組合物，其中吸電子基團(tuán)是(i)-SO2R4(R4是任意取代的烴基)，(ii)-CO-R5(R5是氫原子或任意取代的烴基)，(iii)-COOR6(R6是任意取代的烴基)，(iv)-CON(R7)R8(其中R7和R8分別為氫原子或任意取代的烴基，或者R7和R8與毗鄰的氮原子一起形成環(huán))，(v)硝基或(vi)氰基，(14)如上述(5)中所述的藥物組合物，其中B是C2-10鏈烯基，(15)如上述(5)中所述的藥物組合物，其中B是下式基團(tuán)
其中p和q分別獨(dú)立地為0-5的整數(shù)，(16)如上述(5)中所述的藥物組合物，其中B是C3-8鏈烯基，(17)如上述(6)中所述的藥物組合物，為下式化合物或其鹽中的一種
其中X1是氧原子或硫原子，并且其他符號的含義與上面定義的相同，(18)上述(6)中所述的藥物組合物，為化合物(II)或(VI)或其鹽，(19)上述(17)中所述的藥物組合物，其中環(huán)Q是未取代的，(20)上述(17)中所述的藥物組合物，其中R1是氫原子、任意取代的烷基或任意取代的鏈烯基，(21)上述(17)中所述的藥物組合物，其中R1是氫原子或C1-6烷基，(22)上述(17)中所述的藥物組合物，其中R2是氫原子或C1-6烷基，(23)上述(17)中所述的藥物組合物，其中R2是氫原子，(24)上述(17)中所述的藥物組合物，其中X1是氧原子，(25)上述(17)中所述的藥物組合物，其中X1是硫原子，(26)如上述(17)中所述的藥物組合物，其中B是C2-10亞烷基，(27)如上述(17)中所述的藥物組合物，其中B是C3-8亞烷基，(28)如上述(17)中所述的藥物組合物，其中以R3表示的吸電子基團(tuán)是-SO2R4a(R4a是任意取代的烷基、任意取代的鏈烯基、任意取代的芳烷基或任意取代的芳基)，(29)如上述(28)中所述的藥物組合物，其中R4a是鹵代-C1-6烷基，(30)如上述(1)中所述的藥物組合物，含有4，5-二氫-4-[4-(三氟甲磺酰氨基)丁-1-基]-3H-1，4，8b-三氮雜苊-3-酮或其鹽、1，2-二氫-3-甲基-1-[5-(三氟甲磺酰氨基)戊-1-基]-1，4，7b-三氮雜環(huán)戊并[cd]茚-2-酮或其鹽、1，2-二氫-3-甲基-1-[2-(1-三氟甲磺酰哌啶-4-基)乙-1-基]-1，4，7b-三氮雜環(huán)戊并[cd]茚-2-酮或其鹽，(31)如上述(1)中所述的藥物組合物，其中增生性腎小球性腎炎是腎小球膜增生性腎小球性腎炎，(32)化合物(A)或其鹽，(33)如上述(32)中所定義的化合物，其中環(huán)Aa是可以具有一個(gè)氧代基團(tuán)的5-或6-元含氮雜環(huán)，(34)如上述(32)中所定義的化合物，其中
其中環(huán)Q的定義與上面的定義相同，(35)如上述(32)中所定義的化合物，其中D是任意取代的二價(jià)烴基，(36)如上述(32)中所定義的化合物，其中環(huán)W是任意取代的5-或6-元含氮雜環(huán)，(37)如上述(32)中所定義的化合物，其中R3是-SO2R4(R4是任意取代的烴基)、-COR5(R5是氫原子或任意取代的烴基)、-COOR6(R6是任意取代的烴基)或-CON(R7)R8(R7和R8分別為氫原子或任意取代的烴基，或者R7和R8與毗鄰的氮原子一起形成環(huán))，(38)如上述(32)中所定義的化合物，其中環(huán)Q是未取代的，(39)如上述(32)中所定義的化合物，其中環(huán)W是
(40)如上述(32)中所定義的化合物，其中D是C1-6亞烷基，(41)如上述(32)中所定義的化合物，為下式化合物或其鹽
其中j是0或1，并且其他符號與上面所定義的相同(下文中稱作化合物(A-a))，(42)如上述(41)中所定義的化合物，其中R3是-SO2R4(R4是任意取代的烴基)、-COR5(R5是氫原子或任意取代的烴基)或-COOR6(R6是任意取代的烴基)，(43)如上述(42)中所定義的化合物，其中R4、R5和R6分別是任意鹵代的烴基，(44)如上述(41)中所定義的化合物，其中D是C1-6亞烷基，(45)如上述(41)中所定義的化合物，其中D是亞乙基，(46)如上述(41)中所定義的化合物，其中環(huán)W是
(47)如上述(41)中所定義的化合物，其中R3是-SO2R4(R4是任意取代的烴基)，(48)如上述(47)中所定義的化合物，其中R4是任意鹵代的C1-6烷基，(49)如上述(41)中所定義的化合物，其中環(huán)W是
(50)如上述(41)中所定義的化合物，其中
(51)如上述(41)中所定義的化合物，其中環(huán)Q是未取代的，(52)如上述(41)中所定義的化合物，其中j是0，(53)如上述(32)中所定義的化合物，為1，2-二氫-1-(1-三氟甲磺酰哌啶-4-基甲基)-1，4，7b-三氮雜環(huán)戊并[cd]茚-2-酮或其鹽，(54)如上述(32)中所定義的化合物，為1，2-二氫-1-[2-(1-三氟甲磺酰哌啶-4-基)-1-基]-1，4，7b-三氮雜環(huán)戊并[cd]茚-2-酮或其鹽，(55)如上述(32)中所定義的化合物，為1，2-二氫-1-[3-(1-三氟甲磺酰哌啶-4-基)丙-1-基]-1，4，7b-三氮雜環(huán)戊并[cd]茚-2-酮或其鹽，(56)如上述(32)中所定義的化合物，為4，5-二氫-4-(1-三氟甲磺酰哌啶-4-基甲基)-3H-1，4，8b-三氮雜苊-3-酮或其鹽，(57)如上述(32)中所定義的化合物，為4，5-二氫-4-[2-(1-三氟甲磺酰哌啶-4-基)-1-基]-3H-1，4，8b-三氮雜苊-3-酮或其鹽，(58)化合物(I)或其鹽的制備方法，包括將下式化合物或其鹽
其中各符號如上所定義，與下式化合物或其鹽反應(yīng)
其中E是離去基團(tuán)，并且其他符號如上所定義，(59)藥物組合物，其中含有與可藥用載體、賦形劑或稀釋劑混合的化合物(A)或其鹽，(60)抑制血小板衍生的生長因子的藥物組合物，其中含有與可藥用載體、賦形劑或稀釋劑混合的化合物(A)或其鹽，(61)治療或預(yù)防腎病的藥物組合物，其中含有與可藥用載體、賦形劑或稀釋劑混合的化合物(A)或其鹽，(62)治療或預(yù)防動脈硬化的藥物組合物，其中含有與可藥用載體、賦形劑或稀釋劑混合的化合物(A)或其鹽，(63)治療或預(yù)防經(jīng)皮冠狀動脈成形術(shù)(下文中稱作PTCA)后再阻塞的藥物組合物，其中含有與可藥用載體、賦形劑或稀釋劑混合的化合物(A)或其鹽，(64)降低脂含量的藥物組合物，其中含有與可藥用載體、賦形劑或稀釋劑混合的化合物(A)或其鹽，(65)治療或預(yù)防糖尿病性腎病的藥物組合物，其中含有與可藥用載體、賦形劑或稀釋劑混合的化合物(A)或其鹽，以及(66)治療或預(yù)防慢性腎小球性腎炎的藥物組合物，其中含有與可藥用載體、賦形劑或稀釋劑混合的化合物(A)或其鹽。
本說明書中所用術(shù)語“含氮雜環(huán)”意指例如，含2個(gè)氮原子作為雜原子的5-至10-元環(huán)。其中，5-或6-元環(huán)應(yīng)用最為廣泛。這些環(huán)可以是飽和或不飽和的，并且可以含有1或2個(gè)雜原子(例如硫原子、氧原子、氮原子)。尤其是，例如使用下列雜環(huán)之一
這些“含氮雜環(huán)”可以被1或2個(gè)氧代或硫代基團(tuán)取代。
本說明書中所用術(shù)語“二價(jià)烴基”意指例如，二價(jià)鏈狀烴基，包括C1-15亞烷基(例如亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基、亞戊基、亞己基、亞庚基和亞辛基)、C2-16亞烯基(例如亞乙烯基、亞丙烯基、1-亞丁烯基、亞2-丁烯基、亞1-戊烯基、亞2-戊烯基和亞3-戊烯基)、C2-16亞炔基(例如亞乙炔基、亞丙炔基、亞1-丁炔基、亞2-丁炔基、亞1-戊炔基、亞2-戊炔基和亞3-戊炔基)、亞苯基或其結(jié)合。
所述“二價(jià)烴基”任意具有的取代基可以提及的是由例如任意取代的烷基、任意取代的芳烷基和任意取代的芳基組成，優(yōu)選任意取代的烷基。所述“二價(jià)烴基”可以被1-5的取代基在任何適當(dāng)?shù)奈恢萌〈?br> 所述“亞苯基”可以是被取代的。
所述“亞苯基”任意具有的取代基可以提及的是由1-4個(gè)取代基組成，他們選自例如，鹵原子(例如氟、氯、溴、碘)、C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基和丁基)、C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基和異丙氧基)、C1-6烷硫基(例如甲硫基、乙硫基、丙硫基和異丙硫基)、羥基、羧基、氰基、硝基、氨基、一-或二-C1-6烷氨基(例如甲氨基、乙氨基、二甲氨基和二乙氨基)、甲?；€基、C1-6烷基羰基(例如乙?；?、丙?；投□；?、C1-6烷氧羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基和丙氧羰基)、砜基、C1-6烷基磺酰基(例如甲磺?；?、乙磺?；捅酋；?、氨基甲?；?、一-或二-C1-6烷基氨基甲酰基(例如N-甲基氨基甲?；?、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲?；蚇，N-二乙基氨基甲?；?以及硫代氨基甲?；?。
本說明書中所用術(shù)語“鹵原子”意指，例如氟、氯、溴和碘。
本說明書中所用術(shù)語“任意取代的烴基”中的“烴基”意指，例如烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、芳烷基和芳基。
可以使用的所述“烴基”任意具有的取代基的實(shí)例是由下列所述基團(tuán)任意具有的取代基組成“烷基”、“環(huán)烷基”、“鏈烯基”、“芳烷基”和“芳基”。所述“烴基”任意地在任何適當(dāng)?shù)奈恢镁哂?-5個(gè)這些取代基。
可以使用的所述“烷基”意指由例如“直鏈或支鏈C1-15烷基”組成，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十三烷基、十四烷基和十五烷基。
可以使用的所述“環(huán)烷基”意指由例如“C3-8環(huán)烷基”組成，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。
所述“烷基”和“環(huán)烷基”任意具有的取代基的實(shí)例包括(i)硝基，(ii)羥基，(iii)氰基，(iv)氨基甲酰基，(v)一-或二-C1-6烷基氨基甲?；?例如N-甲基氨基甲?；-乙基氨基甲?；?、N，N-二甲基氨基甲?；蚇，N-二乙基氨基甲?；?，(vi)羧基，(vii)C1-6烷氧羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基和異丙氧羰基)，(viii)砜基，(ix)鹵原子(例如氟、氯、溴和碘)，(x)C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基和異丙氧基)，(xi)苯氧基，(xii)被1-3個(gè)鹵原子取代的鹵代苯氧基(例如鄰-、間-或?qū)?氯苯氧基和鄰-、間-或?qū)?溴苯氧基)，(xiii)C1-6烷硫基(例如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基和正丁硫基)，(xiv)巰基，(xv)苯硫基，(xvi)哌啶硫基，(xvii)C1-6烷基亞磺酰基(例如甲基亞磺?；鸵一鶃喕酋；?，(xviii)C1-6烷基磺?；?例如甲磺酰基和乙磺?；?，(xix)氨基，(xx)C1-6酰氨基(例如乙酰氨基和丙酰氨基)，(xxi)一-或二-C1-6烷氨基(例如甲氨基、乙氨基、二甲氨基和二乙氨基)，(xxii)4-或6-元環(huán)氨基(例如1-氮雜環(huán)丁烷、1-吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉代、硫代嗎啉代和1-哌嗪基)，(xxiii)C1-7酰基(例如甲?；虲1-6烷基羰基如乙酰基)，(xxiv)苯甲酰基，(xxv)5-10元雜環(huán)基(例如含有1-4個(gè)選自氮、硫和氧的雜原子的5或6-元單芳族雜環(huán)，或者由含有1或2個(gè)選自氮、硫和氧的雜原子的5或6-元芳族雜環(huán)與苯環(huán)稠合形成的二芳族雜環(huán)，例如2-或3-噻吩基，2-或3-呋喃基，3-、4-或5-吡唑基，2-、4-或5-噻唑基，3-、4-或5-異噻唑基，2-、4-或5-惡唑基，1，2，3-或1，2，4-三唑基，1H-或2H-四唑基，2-、3-或4-吡啶基，2-、4-或5-嘧啶基，3-或4-噠嗪基，喹啉基和異喹啉基，吲哚基)和(xxvi)硫代氨基甲?；?。所述“烷基”和“環(huán)烷基”任意地在任何適當(dāng)?shù)奈恢煤?-5個(gè)這些取代基。
所述“烷基”的優(yōu)選實(shí)例包括C1-6直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。可以使用的所述“C1-6烷基”任意具有的取代基由1-3個(gè)例如下述取代基組成鹵原子、C1-4烷氧基、羥基、C1-4烷氧羰基、羧基、氨基甲?；⒘虼被柞；⒁?或二-C1-4烷基氨基甲?；瓦拎ち蚧?。
所述“鏈烯基”的實(shí)例包括“C2-18鏈烯基”，例如乙烯基、烯丙基、異丙烯基、3-丁烯基、3-辛烯基和9-十八烯基?？梢允褂玫乃觥版溝┗比我饩哂械娜〈衫缟鲜觥巴榛比我饩哂械南嗤〈M成。
所述“鏈烯基”的優(yōu)選實(shí)例包括C2-6鏈烯基，例如乙烯基、烯丙基、2-丁烯基和3-丁烯基?？梢允褂玫乃觥癈2-6鏈烯基”任意具有的取代基由例如上述“C1-6烷基”任意具有的相同取代基組成。
可以使用的“芳烷基”由例如C7-16芳烷基組成，尤其是例如苯基-C1-6烷基(如芐基、苯乙基、3-苯基丙基和4-苯基丁基)以及萘基-C1-6烷基(如(1-萘基)甲基、2-(1-萘基)乙基和2-(2-萘基)乙基)。所述“芳烷基”的優(yōu)選實(shí)例包括苯基-C1-6烷基例如芐基。
可以使用的所述“芳烷基”任意具有的取代基除了包括所述“烷基”任意具有的取代基之外，還包括例如C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基)、鹵代-C1-6烷基(例如被1-5個(gè)鹵原子、氧代基團(tuán)取代的C1-6烷基)。所述“芳烷基”任意具有的優(yōu)選的取代基的實(shí)例包括鹵原子(例如氟、氯、溴和碘)、C1-4烷基(甲基、乙基、丙基、異丙基和丁基)、鹵代-C1-4烷基(例如三氟甲基、三氯甲基)、C2-6鏈烯基(例如乙烯基、烯丙基、2-丁烯基和3-丁烯基)、C1-3?；?例如甲?；鸵阴；?、C1-4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基和異丙氧基)、硝基、氰基、羥基、C1-4烷氧羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基和異丙氧羰基)、氨基甲?；?、硫代氨基甲?；?、一-或二-C1-4烷基氨基甲酰基(例如N-甲基氨基甲?；-乙基氨基甲?；，N-二甲基氨基甲酰基和N，N-二乙基氨基甲?；?以及一-或二-C1-4鏈烯基氨基甲?；?例如N-乙烯基氨基甲?；?。所述“芳烷基”可以在任何適當(dāng)?shù)奈恢镁哂?-4個(gè)這些取代基。
可以使用的所述“芳基”由例如芳族單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)C1-14芳基組成，例如苯基、1-萘基、2-萘基、菲和蒽。所述“芳基”的優(yōu)選實(shí)例包括C6-10芳基，例如苯基。
可以使用的所述“芳基”任意具有的取代基由例如上述“芳烷基”任意具有的相同取代基組成。可以使用的所述“芳基”任意具有的取代基的優(yōu)選實(shí)例除了包括所述“芳烷基”可以具有的取代基的優(yōu)選實(shí)例之外，還包括氧代基團(tuán)。所述“芳基”可以在任何適當(dāng)?shù)奈恢镁哂?-4個(gè)、優(yōu)選1或2個(gè)這些取代基。具有氧代基團(tuán)的芳基的實(shí)例包括苯醌基、萘醌基和蒽醌基。
本說明書中所用術(shù)語“吸電子基團(tuán)”是例如(i)-SO2R4，(ii)-CO-R5，(iii)-COOR6，(iv)-CON(R7)R8，(v)氰基或(vi)硝基，優(yōu)選-SO2R4、-CO-R5和-COOR6，尤其是通常使用-SO2R4。R4表示任意取代的烴基；R5表示氧原子或任意取代的烴基；R6表示任意取代的烴基；R7和R8分別表示氫原子或任意取代的烴基，或者R7和R8與毗鄰的氮原子一起形成環(huán)含氮原子的雜環(huán)。
本說明書中所用術(shù)語“?；笔抢缬婶人嵫苌孽；?，例如烷氧羰基、烷基氨基甲酰基和鏈烷?；?。
可以使用的所述“烷氧羰基”由C1-6烷氧羰基組成，包括例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基、異戊氧羰基、新戊氧羰基和叔戊氧羰基。
可以使用的所述“烷基氨基甲酰基”由一-C1-6-N-烷基氨基甲?；?例如N-甲基氨基甲?；?、N-乙基氨基甲?；?、N-丙基氨基甲酰基和N-丁基氨基甲?；?、二-C1-6-N，N-二烷基氨基甲?；?例如N，N-二甲基氨基甲?；?、N，N-二乙基氨基甲?；?、N，N-二丙基氨基甲?；，N-二丁基氨基甲?；蚇-乙基-甲基氨基甲酰基)和由二烷基部分彼此結(jié)合形成的4-至6-元環(huán)氨基甲?；?例如1-氮雜環(huán)丁烷基羰基、嗎啉代羰基、1-吡咯烷基羰基、1-哌啶子基羰基和1-哌嗪基羰基)。
可以使用的所述“鏈烷?；庇杉柞；?、C1-6烷基羰基(例如乙?；?、丙?；?組成。
在上述結(jié)構(gòu)式中，環(huán)A表示含氮雜環(huán)，該雜環(huán)含有2個(gè)氮原子，在稠環(huán)的橋頭有一個(gè)氮原子，并且進(jìn)一步被氧代或硫代基團(tuán)取代。
環(huán)A的優(yōu)選實(shí)例包括任意地被一或二個(gè)氧代基團(tuán)取代的5-或6-元含氮雜環(huán)。特別是，通常使用下列雜環(huán)之一。
在上述結(jié)構(gòu)式中，環(huán)Q是任意被取代的。
環(huán)Q任意具有的取代基的實(shí)例包括鹵原子(例如氟、氯、溴和碘)、C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基和丁基)、鹵代-C1-6烷基例如被1-5個(gè)鹵原子取代的C1-6烷基(例如三氟甲基、三氯甲基)、C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基和異丙氧基)、鹵代-C1-6烷氧基例如被1-5個(gè)鹵原子取代的C1-6烷氧基(例如三氟甲氧基、三氯甲氧基)、C1-6烷硫基(例如甲硫基、乙硫基、丙硫基和異丙硫基)、鹵代-C1-6烷硫基例如被1-5個(gè)鹵原子取代的C1-6烷硫基(例如三氟甲硫基、三氯甲硫基)、羥基、羧基、氰基、硝基、氨基、一-或二-C1-6烷氨基(例如甲氨基、乙氨基、二甲氨基和二乙氨基)、甲?；?、巰基、C1-6烷基羰基(例如乙酰基、丙酰基和丁?；?、C1-6烷氧羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基和丙氧羰基)、砜基、C1-6烷基磺酰基(例如甲磺?；⒁一酋；捅酋；?、氨基甲?；?、一-或-二-C1-6烷基氨基甲酰基(例如N-甲基氨基甲?；?、N-乙基氨基甲?；?、N，N-二甲基氨基甲?；蚇，N-二乙基氨基甲酰基)以及硫代氨基甲酰基。所述環(huán)Q可以在任何適當(dāng)?shù)奈恢帽?-3個(gè)這些取代基取代。環(huán)Q優(yōu)選是未取代的。
在上述結(jié)構(gòu)式中，Y表示任意取代的烴基、任意取代的羥基或任意取代的巰基。
由Y表示的任意取代的烴基的實(shí)例包括對上述“任意取代的烴基”中所述的那些。
由Y表示的羥基或巰基任意具有的取代基的的實(shí)例包括任意取代的烴基，該基團(tuán)含有至少一個(gè)氮原子和/或該基團(tuán)含有至少一個(gè)吸電子基團(tuán)。
由Y表示的羥基或巰基任意具有的取代基的優(yōu)選實(shí)例包括任意取代的烴基。可以使用的所述“任意取代的烴基”由上述與“任意取代的烴基”相同的取代基組成。
由Y表示的烴基、羥基和巰基任意具有的取代基的優(yōu)選實(shí)例包括含有至少一個(gè)氮原子的基團(tuán)和/或含有至少一個(gè)吸電子基團(tuán)的基團(tuán)，特別是含有一個(gè)被至少一個(gè)吸電子基團(tuán)取代的氨基的基團(tuán)。
可以使用的上述“含有至少一個(gè)氮原子的基團(tuán)”由例如下列基團(tuán)組成烷氨基烷基、芳烷氨基烷基、芳氨基烷基、烷氨基芳烷基、芳烷氨基芳烷基、芳氨基芳烷基、烷氨基芳基、芳烷氨基芳基、芳氨基芳基、氨基烷基、氨基芳烷基和氨基芳基。
可以使用的“含有至少一吸收電子基團(tuán)的基團(tuán)”由例如上述“含有至少一吸收電子基團(tuán)的烴基”組成。
可以使用的“含有一個(gè)被至少一個(gè)吸電子基團(tuán)取代的氨基的基團(tuán)”由例如上述“含有一個(gè)被至少一個(gè)吸電子基團(tuán)取代的氨基的烴基”組成。
最優(yōu)選的Y的實(shí)例包括由下式表示的基團(tuán)
其中各符號的含義與上面定義的相同。
在上述結(jié)構(gòu)式中，B表示任意取代的二價(jià)烴基。該基團(tuán)具體的實(shí)例包括由(i)表示的那些
其中m、n和o獨(dú)立地為0-5的整數(shù)，R9、R10、R11、R12。R13和R14獨(dú)立地表示鹵原子、任意取代的烷基、任意取代的芳烷基或任意取代的芳基，并且R9與R10；R11與R12；R13與R14；R9或R10與R2；R11或R12與R2；或者R13或R14與R2可以分別結(jié)合形成環(huán)，并且R9或R11可以與R13或R14分別結(jié)合形成環(huán)，或者由(ii)表示的那些
其中亞苯基可以是被取代的，并且p和q獨(dú)立地為0-5的整數(shù)。由R9至R14表示的任意取代的烷基、芳烷基或芳基的實(shí)例包括對上述“任意取代的烴基”所述的那些。由R9與R10、R11與R12、和R13與R14結(jié)合形成的環(huán)是例如C3-8環(huán)烷烴包括環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷和環(huán)己烷。由R9或R10與R2、R11或R12與R2、或者R13或R14與R2結(jié)合形成的環(huán)是例如氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷或哌啶。由R9或R11與R13或R14分別結(jié)合形成的環(huán)是例如C3-8環(huán)烷烴包括環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷和環(huán)己烷。
優(yōu)選的R9至R14的實(shí)例包括氫原子或C1-4烷基(例如甲基。乙基、丙基和異丙基)，并且特別優(yōu)選使用氫原子或甲基。
優(yōu)選的B的實(shí)例包括C2-10亞烷基(例如亞乙基、亞丙基、亞丁基、亞戊基、亞己基、亞庚基和亞辛基)，并且其中尤其通常使用的是C2-8亞烷基(例如亞乙基、亞丙基、亞丁基、亞戊基、亞己基和亞庚基)。
在上述結(jié)構(gòu)式中，X表示一個(gè)鍵、氧原子或硫原子。優(yōu)選的X的實(shí)例是一個(gè)鍵。
在上述結(jié)構(gòu)式中，R1表示氫原子、鹵原子、任意取代的烴基或?；?。
優(yōu)選的R1的實(shí)例包括氫原子、任意取代的烷基、任意取代的鏈烯基、任意取代的芳烷基、任意取代的芳基、烷氧羰基、烷基氨基甲?；玩溚轷；?；尤其優(yōu)選使用的是氫原子、C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基和丁基)或苯基，并且最優(yōu)選使用氫原子。
在上述結(jié)構(gòu)式中，R2表示氫原子或任意取代的烴基，并且R2和B可以與毗鄰的氮原子一起形成環(huán)。
優(yōu)選的R2的實(shí)例包括氫原子、任意取代的烷基或任意取代的鏈烯基，尤其通常使用的是氫原子。
在上述結(jié)構(gòu)式中，R3和R3a表示吸電子基團(tuán)，或者R2和R3a可以與毗鄰的氮原子一起形成環(huán)。所述“吸電子基團(tuán)”選自與氫原子相比容易從結(jié)合的原子中吸電子的基團(tuán)。吸電子基團(tuán)的實(shí)例包括(i)-SO2R4(R4表示任意取代的烴基)，(ii)-CO-R5(R5表示氫原子或任意取代的烴基)，(iii)-COOR6(R6表示任意取代的烴基)，(iv)-CON(R7)R8(其中R7和R8各自表示氫原子或任意取代的烴基，或者R7和R8可以與毗鄰的氮原子一起形成環(huán))，(v)硝基或(vi)氰基以及(vii)鹵代烷基(例如鹵代-C1-6烷基，例如可以具有1-5個(gè)鹵原子的C1-6烷基，如氯甲基、三氟甲基、三氯甲基、2，2，2-三氟乙基、3，3，3-三氟丙基、五氟乙基)。
吸電子基團(tuán)的實(shí)例包括-SO2R4a、-CO-R5a和-COOR6a(R4a、R5a和R6a各自表示任意取代的烷基、任意取代的鏈烯基、任意取代芳烷基的或任意取代的芳基)，其中尤其通常使用的是-SO2R4a(R4a表示任意取代的烷基、任意取代的鏈烯基、任意取代的芳烷基或任意取代的芳基)。
優(yōu)選的R4的實(shí)例包括任意取代的烷基，尤其是鹵代-C1-6烷基(例如氯甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基和3，3，3-三氟丙基)。
優(yōu)選的R5的實(shí)例包括任意取代的烷基，尤其是鹵代-C1-6烷基(例如氯甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基和3，3，3-三氟丙基)。
優(yōu)選的R6的實(shí)例包括任意取代的烷基，尤其是鹵代-C1-6烷基(例如氯甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基和3，3，3-三氟丙基)。
優(yōu)選的R7與R8的實(shí)例包括氫原子或任意取代的烷基，尤其是氫原子或鹵代-C1-6烷基(例如氯甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基和3，3，3-三氟丙基)。
R2和R3a與毗鄰的氮原子一起形成的環(huán)的實(shí)例包括吡咯烷-2-酮、哌啶-2-酮、二氫吲哚-2-酮、異二氫吲哚-1-酮、異二氫吲哚-1，3-二酮、惡唑烷-2-酮、惡唑烷-2，4-二酮、噻唑烷-2-酮、噻唑烷-2，4-二酮和1，2-苯并異噻唑-3(2H)-酮。這些環(huán)任意地具有取代基，例如吸電子基團(tuán)?？梢允褂玫乃觥拔娮踊鶊F(tuán)”由例如上述“吸電子基團(tuán)”組成。
優(yōu)選的化合物(I′)的實(shí)例如下所示下列結(jié)構(gòu)式的化合物或其鹽。
其中X1表示氧原子或硫原子，并且其他符號與上面所定義的相同，尤其是化合物(II)或(VI)。
在這些化合物(II)至(VII″)中，(1)優(yōu)選其中環(huán)Q是未取代的化合物；(2)優(yōu)選其中R1表示氫原子、任意取代的烷基或任意取代的鏈烯基的那些化合物，尤其優(yōu)選使用的是其中R1表示氫原子或C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基和丁基)的那些化合物；(3)優(yōu)選其中R2表示氫原子或C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基和丁基)的那些化合物，尤其優(yōu)選使用的是其中R2表示氫原子的那些化合物；(4)優(yōu)選其中X1表示氧原子的那些化合物；(5)優(yōu)選其中X1表示硫原子的那些化合物；(6)優(yōu)選其中B表示C2-10亞烷基(例如亞乙基、亞丙基、亞丁基、亞戊基、亞己基、亞庚基和亞辛基)的那些化合物，尤其優(yōu)選使用的是其中B表示C3-8亞烷基(例如亞丙基、亞丁基、亞戊基、亞己基和亞庚基)的那些化合物；(7)優(yōu)選其中由R3表示的吸電子基團(tuán)為-SO2R4a(R4a表示任意取代的烷基、任意取代的鏈烯基、任意取代的芳烷基或任意取代的芳基)的那些化合物；以及(8)優(yōu)選其中R4表示鹵代-C1-6烷基(例如氯甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基和3，3，3-三氟丙基)的那些化合物。
在這些化合物(II)至(VII′)中，下列化合物(1)至(4)是新化合物。(1)在上述式(II)中的如下化合物，其中Q是未取代的，X1是氧原子，R1是C1-6烷基(優(yōu)選甲基)，下式所示基團(tuán)
(其中所有符號的含義如上所定義)為
并且R3是-SO2R4或-COR5(其中R4和R5的含義如上所定義)。(2)在上述式(III)中的如下化合物，其中Q是未取代的，X1是硫原子，R1是氫原子或C1-6烷基(優(yōu)選甲基)，下式所示基團(tuán)
(其中所有符號的含義如上所定義)為
并且R3是-SO2R4或-COR5(其中R4和R5的含義如上所定義)。(3)在上述式(V)中的如下化合物，其中Q是未取代的，R1是氫原子或C1-6烷基(優(yōu)選甲基)，下式所示基團(tuán)
(其中所有符號的含義如上所定義)為
并且R3是-SO2R4或-COR5(其中R4和R5的含義如上所定義)。(4)在上述式(IV)、(VI)或(VII)中的如下化合物，其中Q是未取代的，R1是C1-6烷基(優(yōu)選甲基)，下式所示基團(tuán)
(其中所有符號的含義如上所定義)為
并且R3是-SO2R4或-COR5(其中R4和R5的含義如上所定義)。
具體的實(shí)例是下列化合物及其鹽1，2-二氫-3-甲基-1-[3-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)丙-1-基]-1，4，7b-三氮雜環(huán)戊并[cd]茚-2-酮， 實(shí)施例201，2-二氫-3-甲基-1-[3-(1-三氟乙酰哌啶-4-基)丙-1-基]-1，4，7b-三氮雜環(huán)戊并[cd]茚-2-酮， 實(shí)施例211，2-二氫-3-甲基-1-[3-(1-五氟丙酰哌啶-4-基)丙-1-基]-1，4，7b-三氮雜環(huán)戊并[cd]茚-2-酮， 實(shí)施例221，2-二氫-3-甲基-1-[3-(1-三氟甲磺酰哌啶4-基)丙-1-基]-1，4，7b-三氮雜環(huán)戊并[cd]茚-2-酮， 實(shí)施例233-甲基-2-[2-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)乙-1-基]硫代-1，4，7b-三氮雜環(huán)戊并[cd]茚， 實(shí)施例243-甲基-2-[2-(1-三氟甲磺酰哌啶-4-基)乙-1-基]硫代-1，4，7b-三氮雜環(huán)戊并[cd]茚， 實(shí)施例251，2-二氫-3-甲基-1-[2-(1-三氟乙酰哌啶-4-基)乙-1-基]-1，4，7b-三氮雜環(huán)戊并[cd]茚-2-酮，實(shí)施例261，2-二氫-3-甲基-1-[2-(1-五氟丙酰哌啶-4-基)乙-1-基]-1，4，7b-三氮雜環(huán)戊并[cd]茚-2-酮，實(shí)施例271，2-二氫-3-甲基-1-[反-4-(叔丁氧羰基氨基)甲基-1-環(huán)己基甲基]-1，4，7b-三氮雜環(huán)戊并[cd]茚-2-酮， 實(shí)施例281，2-二氫-3-甲基-1-[反-4-(三氟乙酰氨基)甲基-1-環(huán)己基甲基]-1，4，7b-三氮雜環(huán)戊并[cd]茚-2-酮，實(shí)施例291，2-二氫-3-甲基-1-[反-4-(五氟丙酰氨基)甲基-1-環(huán)己基甲基]-1，4，7b-三氮雜環(huán)戊并[cd]茚-2-酮，實(shí)施例301，2-二氫-3-甲基-1-[反-4-(三氟甲磺酰氨基)甲基-1-環(huán)己基甲基]-1，4，7b-三氮雜環(huán)戊并[cd]茚-2-酮， 實(shí)施例311，2-二氫-3-甲基-1-[反-4-(4-甲基苯磺酰氨基)甲基-1-環(huán)己基甲基]-1，4，7b-三氮雜環(huán)戊并[cd]茚-2-酮， 實(shí)施例324，5-二氫-4-[2-(1-三氟甲磺酰哌啶-4-基)乙-1-基]-3H-1，4，8b-三氮雜苊-3，5-二酮，2-[2-(1-三氟甲磺酰哌啶-4-基)乙-1-基]硫代-1，4，7b-三氮雜環(huán)戊并[cd]茚，4，5-二氫-2-甲基-4-[2-(1-三氟甲磺酰哌啶-4-基)乙-1-基]-3H-1，4，8b-三氮雜苊-3，5-二酮，4，5-二氫-2-甲基-4-[2-(1-三氟甲磺酰哌啶-4-基)乙-1-基]-3H-1，4，8b-三氮雜苊，4，5-二氫-2-甲基-4-[2-(1-三氟甲磺酰哌啶-4-基)乙-1-基]-3H-1，4，8b-三氮雜苊-3-酮，4，5-二氫-2-甲基-4-[2-(1-三氟甲磺酰哌啶-4-基)乙-1-基]-3H-1，4，8b-三氮雜苊-5-酮。
更優(yōu)選的化合物(I)的實(shí)例是下式所示的化合物(A)
其中所有符號的含義如上所定義。
在化合物(A)中，環(huán)Q是如上所定義的含義，優(yōu)選為未取代的環(huán)。
在化合物(A)中，環(huán)Aa是可以具有一個(gè)氧代基團(tuán)的含氮雜環(huán)。該“含氮雜環(huán)”除了碳原子之外，具有兩個(gè)氮原子。由Aa表示的含氮雜環(huán)的優(yōu)選實(shí)例是5-至10-元含氮雜環(huán)，更優(yōu)選的是5-或6-元含氮雜環(huán)。
在化合物A中，基團(tuán)(I)
的實(shí)例包括
其中，環(huán)Q的含義如上，并且優(yōu)選下列基團(tuán)
其中j為0或1，優(yōu)選0，并且環(huán)Q的含義如上。
在化合物A中，D為一個(gè)鍵或者為取代或未取代的二價(jià)烴。D優(yōu)選為取代或未取代的二價(jià)烴?！叭〈蛭慈〈亩r(jià)烴”的含義如上。例如，優(yōu)選地，“二價(jià)烴”為二價(jià)直鏈烴如C1-15亞烷基(例如，亞甲基，亞乙基，亞丙基，亞丁基，1，5-亞戊基，1，6-亞己基，1，7-亞庚基，1，8-亞辛基)，C2-16亞烯基(例如1，2-亞乙烯基，1，3-亞丙烯基，1-亞丁烯基，2-亞丁烯基，1-亞戊烯基，2-亞戊烯基，3-亞戊烯基)，C2-16亞炔基(例如亞乙炔基，亞丙炔基，1-亞丁炔基，2-亞丁炔基，1-亞戊炔基，2-亞戊炔基，3-亞戊炔基)，亞苯基，及其結(jié)合物?！岸r(jià)烴基”更優(yōu)選的實(shí)例為C1-15亞烷基(例如，亞甲基，亞乙基，亞丙基，亞丁基，1，5-亞戊基，1，6-亞己基，1，7-亞庚基，1，8-亞辛基)。
“二價(jià)烴基”的取代基的實(shí)例與上述“二價(jià)烴基”的取代基相同。二價(jià)直鏈烴取代基的優(yōu)選實(shí)例為C1-6烷基(例如，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基)和苯基。亞苯基的取代基的實(shí)例與上述亞苯基的取代基相同。
在化合物(A)中，環(huán)W為取代或未取代的含氮雜環(huán)，并且優(yōu)選地為取代或未取代的5-或6-元含氮雜環(huán)。這些環(huán)可以是飽和的或不飽和的。
“含氮雜環(huán)”的優(yōu)選實(shí)例為下列基團(tuán)
并且更優(yōu)選為下列基團(tuán)
并且最優(yōu)選為下列基團(tuán)
“含氮雜環(huán)”取代基的實(shí)例與環(huán)Q的取代基相同。在化合物A中，R3的含義如上?；衔顰的優(yōu)選實(shí)例為由式(A-a)表示的化合物(A-a)
其中，各符號的含義如上。
在化合物(A-a)中，優(yōu)選地，環(huán)Q為未取代的吡啶環(huán)。
在化合物(A)和(A-a)中，優(yōu)選地，R3為-SO2R4(R4為取代或未取代的烴基)，-COR5(R5為氫原子或者為取代或未取代的烴基)或者-COOR6(R6為取代或未取代的烴基)并且更優(yōu)選為-SO2R4(R4為取代或未取代的烴基)。并且R4、R5和R6的優(yōu)選實(shí)例為鹵代或未鹵代的烴基(例如，含有1-5個(gè)鹵原子的C1-6烷基如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，氯甲基，三氟甲基，2，2，2-三氟乙基，3，3，3-三氟丙基，或五氟乙基)。
在化合物(A-a)中，優(yōu)選地，D為C1-6亞烷基(例如，亞甲基，亞乙基，亞丙基，亞丁基，1，5-亞戊基，1，3-亞丙基，1，4-亞丁基)，并且更優(yōu)選亞乙基。
在化合物(A-a)中，優(yōu)選地，環(huán)W為下列基團(tuán)
并且更優(yōu)選為下列基團(tuán)
在化合物(A-a)中，優(yōu)選地，j為0。
在化合物(A-a)中，更優(yōu)選地，R3為-SO2R4(R4為取代或未取代的烴基)。并且，優(yōu)選地，R4為可以含有1-5個(gè)鹵原子的C1-6烷基如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，氯甲基，三氟甲基，2，2，2-三氟乙基，3，3，3-三氟丙基，或五氟乙基)并且更優(yōu)選地為三氟甲基。
化合物(I’)(下文所提到的“化合物(I’)”包括化合物(I)，(II)，(III)，(IV)，(V)，(VI)，(VII)，(VII’)，(VII”)，(A)和(A-a))的優(yōu)選鹽特指可藥用鹽和生理上適宜的酸加成鹽。這些鹽的實(shí)例為無機(jī)酸(例如，鹽酸，磷酸，氫溴酸和硫酸)的鹽或有機(jī)酸(例如乙酸，甲酸，丙酸，富馬酸，馬來酸，琥珀酸，酒石酸，枸櫞酸，蘋果酸，草酸，苯甲酸，甲磺酸和苯磺酸)的鹽。而且，當(dāng)本發(fā)明化合物(I’)含有酸基如羧基時(shí)，它可以任意地與例如無機(jī)堿(例如堿金屬或堿土金屬如鈉，鉀，鈣和鎂，或銨)或有機(jī)堿(如三-C1-3烷基胺如三乙胺)形成鹽。
作為制備本發(fā)明所需化合物(I’)的起始化合物，可使用與上述提到的鹽類似的鹽，并且不特別限定它們，除非它們對反應(yīng)產(chǎn)生不希望的影響。
化合物(I’)可以以水合物或非水合物的形式使用。
在某些實(shí)例中，化合物(I’)或其鹽在分子中具有不對稱碳原子。當(dāng)存在兩種立體異構(gòu)體R-構(gòu)型和S-構(gòu)型異構(gòu)體時(shí)，它們中的每一個(gè)或其混合物都包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
如下闡述化合物(I’)及其鹽的優(yōu)選實(shí)用實(shí)施例；1，2-二氫-3-甲基-1-〔5-(三氟甲磺酰氨基)戊-1-基〕-1，4，7b-三氮雜環(huán)戊并[cd]茚-2-酮，4，5-二氫-4-〔4-(三氟甲磺酰氨基)丁-1-基〕-3H-1，4，8b-三氮雜苊-3-酮，1，2-二氫-1-〔2-(1-三氟甲磺酰哌啶-4-基)乙-1-基〕-1，4，7b-三氮雜環(huán)戊并[cd]茚-2-酮及其鹽(該鹽的優(yōu)選實(shí)例為鹽酸鹽)。
例如，可通過WO96/02542中所描述的方法，或其類似的方法合成化合物(I’)或其鹽?；衔?1，2-二氫-3-甲基-1-〔5-(三氟甲磺酰氨基)戊-1-基〕-1，4，7b-三氮雜環(huán)戊并[cd]茚-2-酮鹽酸鹽，化合物24，5-二氫-4-〔4-(三氟甲磺酰氨基)丁-1-基〕-3H-1，4，8b三氮雜苊-3-酮鹽酸鹽，和化合物31，2-二氫-3-甲基-1-〔2-(1-三氟甲磺酰哌啶-4-基)乙-1-基〕-1，4，7b-三氮雜環(huán)戊并[cd]茚-2-酮鹽酸鹽可通過WO96/02542中實(shí)施例26，實(shí)施例6和實(shí)施例71的方法合成。
如下闡述化合物(A)及其鹽的優(yōu)選實(shí)用實(shí)施例；1，2-二氫-1-(1-三氟甲磺酰哌啶-4-基甲基)-1，4，7b-三氮雜環(huán)戊并[cd]茚-2-酮，1，2-二氫-1-〔2-(1-三氟甲磺酰哌啶-4-基)乙-1-基〕-1，4，7b-三氮雜環(huán)戊并[cd]茚-2-酮，1，2-二氫-1-〔3-(1-三氟甲磺酰哌啶-4-基)丙-1-基〕-1，4，7b-三氮雜環(huán)戊并[cd]茚-2-酮，4，5-二氫-4-(1-三氟甲磺酰哌啶-4-基甲基)-3H-1，4，8b-三氮雜苊-3-酮，4，5-二氫-4-〔2-(1-三氟甲磺酰哌啶-4-基)乙-1-基〕-3H-1，4，8b-三氮雜苊-3-酮，4，5-二氫-4-〔2-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)乙-1-基〕-3H-1，4，8b-三氮雜苊，4，5-二氫-4-〔2-(1-三氟甲磺酰哌啶-4-基)乙-1-基〕-3H-1，4，8b-三氮雜萘二鹽酸鹽，及其鹽(鹽的優(yōu)選實(shí)例為鹽酸鹽)。其中，如下闡述化合物(A)及其鹽特別優(yōu)選的實(shí)用實(shí)施例；1，2-二氫-1-〔2-(1-三氟甲磺酰哌啶-4-基)乙-1-基〕-1，4，7b-三氮雜環(huán)戊并[cd]茚-2-酮及其鹽(該鹽的優(yōu)選實(shí)例為鹽酸鹽)。
例如，可通過WO96/02542中所公開的方法或其類似的方法，或者，例如，可通過下列方法來合成本發(fā)明化合物(A)或其鹽，(1)、制備化合物(A)或其鹽的方法，該方法包括將下式化合物或其鹽
其中各符號的含義如上，與下式化合物或其鹽反應(yīng)
其中各符號的含義如上，(2)、制備化合物(A)或其鹽的方法，該方法包括將下式化合物或其鹽
其中各符號的含義如上，與下式化合物或其鹽反應(yīng)G1-R3其中G1代表鹵原子(例如氯、溴和碘)或OR3，并且其它符號的含義如上，(3)、制備化合物(A)(式(A-a)化合物，其中j為0)或其鹽的方法，該方法包括將下式化合物或其鹽
其中Ea為離去基團(tuán)如鹵原子(例如氯，溴，碘)，甲磺酰氧基，對甲苯磺酰基氧基并且其它各符號的含義如上，與下式化合物或其鹽反應(yīng)
其中，各符號的含義如上，(4)、制備化合物(A)(式(A-a)化合物，其中j為1)或其鹽的方法，該方法包括將下式化合物或其鹽
其中Eb為離去基團(tuán)如鹵原子(例如氯，溴，碘)、甲磺酰基、對甲苯磺酰基氧基，Ra為C1-6烷基(例如甲基，乙基，丙基，異丙基)，并且其它各符號的含義如上，與下式化合物或其鹽反應(yīng)
其中，各符號的含義如上，(5)、制備化合物(A)(式(A-a)化合物)或其鹽的方法，該方法包括將下式化合物或其鹽三氯乙?；?
其中J為氫原子或保護(hù)基(例如芐氧基羰基，叔丁氧基羰基，三氟乙酰基，三苯甲游基，芐基)，并且其它各符號的含義如上，然后，如果需要，脫去保護(hù)基J，進(jìn)一步將得到的化合物進(jìn)行閉環(huán)反應(yīng)，(6)、制備化合物(A)(式(A-a)化合物)或其鹽的方法，該方法包括，通過使用Mannich反應(yīng)，將下式化合物或其鹽進(jìn)行閉環(huán)反應(yīng)
其中各符號的含義如上，(7)、制備化合物(A)(式(A-a)化合物，其中j為0)或其鹽的方法，該方法包括將下式化合物或其鹽
其中Rb和Rc分別為C1-6烷基(例如甲基，乙基，丙基，異丙基)，Hal為鹵原子(例如氯，溴，碘)，環(huán)Q的含義如上，與下式化合物或其鹽反應(yīng)
其中，各符號的含義如上，尤其，制備化合物(A)或其鹽，或制備所述化合物的起始物質(zhì)的方法如下。方法A
(其中各符號的含義如上)方法B
(其中G2為鹵原子(例如氯，溴，碘)或R4SO2-O-(R4如上所定義)并且其它符號的含義如上)方法C
(其中G3為鹵原子(例如氯，溴)或R5CO-O-(R5如上所定義)并且其它符號的含義如上)方法D
(其中各符號的含義如上)方法E
(其中各符號的含義如上)方法F
(其中各符號的含義如上)方法G
(其中各符號的含義如上)方法H
(其中各符號的含義如上)方法I
(其中各符號的含義如上)在制備化合物(A)的方法A中，在化合物(B)和化合物(C)之間進(jìn)行反應(yīng)時(shí)，相對化合物(B)，使用1當(dāng)量至大量過量(1-10當(dāng)量)的化合物(C)。在該反應(yīng)中，可使用1-10當(dāng)量的堿性化合物，如氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫化鈉，碳酸鉀，三乙胺，二異丙基乙胺，1，4-二氮雜雙環(huán)〔2.2.2〕辛烷和1，8-二氮雜雙環(huán)〔5.4.0〕-7-十一碳烯。反應(yīng)溫度在-20-200℃之間變化。所使用的溶劑實(shí)例包括水，低級醇(例如，甲醇，乙醇和丙醇)，酮(例如，丙酮和甲乙酮)，醚(例如，四氫呋喃)和非質(zhì)子傳遞極性溶劑(例如，N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亞砜)。就所述反應(yīng)而言，可加入1當(dāng)量至大量過量(1-10當(dāng)量)的反應(yīng)促進(jìn)劑碘化鈉。反應(yīng)時(shí)間通常為10分鐘-24小時(shí)，優(yōu)選0.5-6小時(shí)。
在方法B中，在化合物(D)和化合物G2-SO2-R4之間進(jìn)行反應(yīng)時(shí)，相對化合物(D)，使用1當(dāng)量至大量過量(1-10當(dāng)量)的化合物G2-SO2-R4。在該反應(yīng)中，可使用1-10當(dāng)量的無機(jī)堿，如碳酸鉀和碳酸氫鈉，或有機(jī)堿，如三乙胺、吡啶、二甲基苯胺，1，4-二氮雜二環(huán)〔2.2.2〕辛烷(DABCO)，或1，8-二氮雜二環(huán)〔5.4.0〕-7-十一碳烯。反應(yīng)溫度在-30-100℃之間變化。所使用的溶劑實(shí)例包括鹵代烴(例如二氯甲烷，氯仿和二氯乙烷)，醚(例如，乙醚和四氫呋喃)，酯(例如，乙酸甲酯和乙酸乙酯)和非質(zhì)子傳遞極性溶劑(例如，N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亞砜和乙腈)。反應(yīng)時(shí)間通常為10分鐘-24小時(shí)，優(yōu)選0.5-6小時(shí)。
例如，在與方法B中化合物(D)和化合物G2-SO2-R4之間的反應(yīng)類似的條件下，進(jìn)行方法C中，化合物(D)和化合物G3-CO-R5之間的反應(yīng)。
例如，在與方法B中化合物(D)和化合物G2-SO2-R4之間的反應(yīng)的類似條件下，進(jìn)行方法D中化合物(D)和化合物G4-COO-R6之間的反應(yīng)。
例如，在與方法A中化合物(B)和化合物(C)之間的反應(yīng)類似的條件下，進(jìn)行方法E中化合物(E)和化合物(F)之間的反應(yīng)。
例如，在與方法A中化合物(B)和化合物(C)之間的反應(yīng)類似的條件下，進(jìn)行方法F中化合物(G)和化合物(F)之間的反應(yīng)。
對于方法G中化合物(H)的三氯乙?；瘉碚f，相對化合物(H)，使用1當(dāng)量至大量過量(1-10當(dāng)量)的三氯乙酰氯或無水三氯乙酸。在該反應(yīng)中，可任選使用1-10當(dāng)量的無機(jī)堿(如碳酸鉀和碳酸氫鈉)或有機(jī)堿(例如，4-N，N-二甲基氨基吡啶，三乙胺，吡啶，二甲苯胺和1，4-二氮雜環(huán)〔2.2.2〕辛烷，1，8-二氮雜二環(huán)〔5.4.0〕-7-十一碳烯)。反應(yīng)溫度在0-100℃之間變化。所使用的溶劑實(shí)例包括鹵代烴(例如二氯甲烷，氯仿和二氯乙烷)，醚(例如，乙醚和四氫呋喃)，酯(例如，乙酸甲酯和乙酸乙酯)和非質(zhì)子傳遞極性溶劑(例如，N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亞砜和乙腈)。反應(yīng)時(shí)間通常為10分鐘-100小時(shí)，優(yōu)選3-24小時(shí)。上述由J表示的仲氨基保護(hù)基的脫保護(hù)反應(yīng)是原本已知的反應(yīng)，可按照已知的條件進(jìn)行該反應(yīng)。例如，可通過在催化劑(例如，披鈀碳或氧化鉑)存在下，在溶劑(例如乙醇，乙酸，水，四氫呋喃及其適宜的混合物)中催化還原(反應(yīng)溫度在室溫至100℃之間變化)除掉作為氨基保護(hù)基的芐氧基羰基或芐基。在保護(hù)基為三苯甲游基或叔丁氧基羰基的情況下，它們可通過在0-150℃溫度下，在酸(例如，無機(jī)酸如鹽酸、磷酸和硫酸或有機(jī)酸如甲苯磺酸、甲磺酸和乙酸)存在下，在溶劑(例如，水，乙醇，四氫呋喃和二惡烷)中反應(yīng)除掉。并且，在保護(hù)基為叔丁氧基羰基情況下，它可通過在溶劑如氯仿中，用例如碘代三甲基硅烷處理除掉。進(jìn)一步，三氟乙?；梢酝ㄟ^用堿(例如，氫氧化鈉或碳酸氫鈉水溶液)處理較容易地除掉。通常，可在脫保護(hù)基的同時(shí)進(jìn)行閉環(huán)反應(yīng)。或者，可在脫保護(hù)基后，通過使用1-10當(dāng)量的無機(jī)堿(例如，碳酸鉀或碳酸氫鈉)或有機(jī)堿(例如，4-N，N-二甲基氨基吡啶，三乙胺，吡啶，二甲基苯胺，1，4-二氮雜雙環(huán)〔2.2.2〕辛烷或1，8-二氮雜雙環(huán)〔5.4.0〕-7-十一碳烯)進(jìn)行閉環(huán)反應(yīng)。反應(yīng)溫度在0-100℃之間變化。所使用的溶劑實(shí)例包括鹵代烴(例如二氯甲烷，氯仿和二氯乙烷)，醚(例如，乙醚和四氫呋喃)，酯(例如，乙酸甲酯和乙酸乙酯)和非質(zhì)子傳遞極性溶劑(例如，N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亞砜和乙腈)。反應(yīng)時(shí)間通常為10分鐘-24小時(shí)，優(yōu)選10分鐘-6小時(shí)。
在方法H中，通過Mannich反應(yīng)，用化合物(J)進(jìn)行閉環(huán)反應(yīng)時(shí)，相對化合物(J)，使用大量過量(2-20當(dāng)量)的福爾馬林。反應(yīng)溫度在-20-150℃之間變化。所使用溶劑的實(shí)例包括水，低級醇(例如甲醇，乙醇，丙醇和異丙醇)和低級脂肪酸(例如乙酸和丙酸)。反應(yīng)時(shí)間通常為10分鐘-24小時(shí)，優(yōu)選10分鐘-3小時(shí)。
在制備化合物(A)的方法I中，在化合物(K)和化合物(F)之間進(jìn)行反應(yīng)時(shí)，相對化合物(K)，使用1當(dāng)量至大量過量(1-10當(dāng)量)的化合物(F)。在該反應(yīng)中，可使用1-10當(dāng)量的氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫化鈉，碳酸鉀，三乙胺，二異丙基乙胺，1，4-二氮雜雙環(huán)〔2.2.2〕辛烷或1，8-二氮雜雙環(huán)〔5.4.0〕-7-十一碳烯。反應(yīng)溫度為-20至200℃。所使用的溶劑實(shí)例包括水，低級醇(例如，甲醇，乙醇，丙醇和異丙醇)，醚(例如，乙醚，四氫呋喃)，酯(例如乙酸甲酯，乙酸乙酯)和非質(zhì)子傳遞極性溶劑(例如，N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亞砜)。反應(yīng)時(shí)間通常為0.5-96小時(shí)，優(yōu)選6-24小時(shí)。
可通過使用WO96/02542中所公開的類似方法，合成化合物(B)。
可如下將化合物(B)Aa環(huán)上的橋氧基還原。
(其中，環(huán)Q的含義如上) (M)在化合物(L)和(M)的還原反應(yīng)中，相對化合物化合物(L)或(M)，使用1當(dāng)量至大量過量(1-10當(dāng)量)的氫化金屬配合物(例如硼氫化鈉，硼氫化鋰，氫化鋰鋁)或甲硼烷配合物。在該反應(yīng)中，可使用醇(例如甲醇和乙醇)和醚(例如乙醚，四氫呋喃，二惡烷)作為溶劑。
反應(yīng)溫度在-10-100℃之間變化。反應(yīng)時(shí)間通常為10分鐘-24小時(shí)，優(yōu)選0.5-6小時(shí)?？梢酝ㄟ^下列等方法來合成化合物(D)等。
(其中，Rd為氫原子或氨基的保護(hù)基(例如，芐氧基羰基，叔丁氧基羰基，三氟乙?；郊子位?，芐基)，并且，其它符號的含義如上)例如，在與方法A中化合物(B)和化合物(C)之間的反應(yīng)相似的條件下進(jìn)行化合物(B)和化合物(N)之間的反應(yīng)。除掉仲氨基的保護(hù)基Rd的反應(yīng)是原本已知的反應(yīng)等等。
(其中，Rc為氫原子或氨基的保護(hù)基(例如，芐氧基羰基，叔丁氧基羰基，三氟乙酰基，三苯甲游基，芐基)，并且，其它符號的含義如上)例如，在與方法A中化合物(B)和化合物(C)之間的反應(yīng)相似的條件下進(jìn)行化合物(E)和化合物(O)之間的反應(yīng)。除掉仲氨基的保護(hù)基Re的反應(yīng)是原本已知的反應(yīng)等等。
(其中各符號的含義如上)例如，在與方法A中化合物(B)和化合物(C)之間的反應(yīng)相似的條件下進(jìn)行化合物(G)和化合物(O)之間的反應(yīng)。
除掉仲氨基的保護(hù)基Rc的反應(yīng)是原本已知的反應(yīng)等等。
(其中各符號的含義如上)例如，在與方法G中化合物(H)的三氯乙?；磻?yīng)相似的條件下進(jìn)行化合物(P)的三氯乙?；磻?yīng)。例如，在與方法G中除掉氨基保護(hù)基反應(yīng)相似的條件下，除掉仲氨基的保護(hù)基J。
例如，在類似方法G中閉環(huán)反應(yīng)的條件下進(jìn)行閉環(huán)反應(yīng)。除掉Re的反應(yīng)是原本已知的反應(yīng)等等。
(其中各符號的含義如上)例如，在與方法T中化合物(J)的Mannich反應(yīng)相似的條件下進(jìn)行化合物(Q)的Mannich反應(yīng)。除掉仲氨基的保護(hù)基Re的反應(yīng)是原本已知的反應(yīng)等等。
(其中各符號的含義如上)例如，在與方法I中化合物(K)和化合物(F)之間的反應(yīng)相似的條件下進(jìn)行化合物(K)和化合物(O)之間的反應(yīng)。除掉仲氨基的保護(hù)基Re的反應(yīng)是原本已知的反應(yīng)等等。
可通過使用WO96/02542中所公開的類似方法，合成化合物(L)和化合物(M)?？砂凑障铝蟹椒ê铣苫衔?G)。
(其中各符號的含義如上)將Eb加到化合物(R)中的反應(yīng)是原本已知的反應(yīng)等等。例如，在鹵化反應(yīng)中，使用氯、溴、tert-butyl hypohalogerite、N-鹵代琥珀酰亞胺(例如N-溴代琥珀酰亞胺)、N-溴代己內(nèi)酰胺、N-溴代鄰苯二甲酰亞胺、1，3-二溴-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲、三氯甲磺酰鹵(例如三氯甲磺酰氯)、三溴甲烷和五氯化磷。在該反應(yīng)中，可加入過氧化物(例如，過氧化苯甲酰)或使用光學(xué)照射來促進(jìn)反應(yīng)進(jìn)行。反應(yīng)溫度在-20-200℃之間變化，并且反應(yīng)時(shí)間通常為0.5-6小時(shí)。在該反應(yīng)中，可使用溶劑如芳香族烴(例如苯)、鹵代烴(例如二氯甲烷，氯仿，二氯乙烷)、飽和烴(例如，己烷，庚烷，環(huán)己烷)、酯(例如乙酸甲酯，乙酸乙酯)。
可通過下列方法合成化合物(H)。
(其中，各符號的含義如上)將保護(hù)基J加到化合物(J)的氨基上的反應(yīng)是原本已知的反應(yīng)等等?？赏ㄟ^下列方法合成化合物(P)。
(其中各符號的含義如上)將保護(hù)基J加到化合物(Q)的氨基上的反應(yīng)是例如在類似于在化合物(J)的氨基上加入保護(hù)基J的反應(yīng)的條件下進(jìn)行。
(其中，Ec為離去基團(tuán)如鹵原子(例如氯，溴，碘)、甲磺?；?、對甲苯磺酰氧基，并且其它各符號的含義如上)例如，在與方法A中化合物(B)和化合物(C)之間的反應(yīng)相似的條件下進(jìn)行化合物(S)和化合物(F)之間的反應(yīng)。
可通過下列方法合成化合物(Q)。
(其中各符號的含義如上)例如，在與方法A中，化合物(B)和化合物(C)之間的反應(yīng)相似的條件下進(jìn)行化合物(S)和化合物(O)之間的反應(yīng)。
可通過下列方法合成化合物(K)。
在化合物(T)的二烷基氨基甲基化反應(yīng)中，相對化合物(T)，使用1當(dāng)量至大量過量(1-10當(dāng)量)的N，N-二亞甲基銨碘化物。反應(yīng)溫度在0-100℃之間變化，并且反應(yīng)時(shí)間通常為0.5-24小時(shí)，優(yōu)選1-6小時(shí)。例如，所使用溶劑的實(shí)例包括鹵代烴(例如，二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，二氯乙烷)，醚(例如乙醚，四氫呋喃)，酯(例如乙酸甲酯，乙酸乙酯)和非質(zhì)子傳遞極性溶劑(例如，N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亞砜，乙腈)。
在季銨化(quaternalization)中，相對二烷基氨基甲基化合物，使用1當(dāng)量至大量過量(1-10當(dāng)量)的C1-6烷基鹵如碘甲烷。反應(yīng)溫度在0-100℃之間變化，并且反應(yīng)時(shí)間通常為1-100小時(shí)，優(yōu)選6-24小時(shí)。例如，所使用溶劑的實(shí)例包括鹵代烴(例如，二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，二氯乙烷)，醚(例如乙醚，四氫呋喃)，酯(例如乙酸甲酯，乙酸乙酯)和非質(zhì)子傳遞極性溶劑(例如，N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亞砜，乙腈)。
可通過下列方法合成化合物(S)。
(其中各符號的含義如上)在化合物(T)的還原反應(yīng)中，相對化合物(T)，使用1當(dāng)量至大量過量(1-10當(dāng)量)的氫化金屬配合物(例如硼氫化鈉，硼氫化鋰，氫化鋰鋁)或甲硼烷配合物。在該反應(yīng)中，反應(yīng)溫度在-20-100℃之間變化。反應(yīng)時(shí)間通常為10分鐘-24小時(shí)，優(yōu)選0.5-6小時(shí)。例如，所使用溶劑的實(shí)例包括醇(例如甲醇，乙醇)、醚(例如乙醚，四氫呋喃，二惡烷)。
在從羥基轉(zhuǎn)化為Ec(例如鹵素)的反應(yīng)中，相對醇化合物，使用1-5當(dāng)量的鹵化磷(例如三氯化磷，磷酰氯，五氯化磷，三溴化磷)、鹵化劑(例如紅磷和鹵素，亞硫酰氯)。
在從羥基轉(zhuǎn)化為Ec(例如對甲苯磺酰氧基，甲磺酰氧基)的反應(yīng)中，相對醇化合物，使用1-5當(dāng)量的對甲苯磺酰氯或甲磺酰氯。在該反應(yīng)中，可使用1-10當(dāng)量的無機(jī)堿如碳酸鉀，碳酸氫鈉，有機(jī)堿如4-N，N-二甲基氨基吡啶、三乙胺、吡啶、二甲基苯胺、1，4-二氮雜雙環(huán)〔2.2.2〕辛烷和1，8-二氮雜雙環(huán)〔5.4.0〕-7-十一碳烯。反應(yīng)溫度在0-100℃之間變化，并且反應(yīng)時(shí)間通常為10分鐘-100小時(shí)，優(yōu)選3-24小時(shí)。例如，所使用的溶劑實(shí)例包括鹵代烴(例如二氯甲烷，氯仿，二氯乙烷)、水、醚(例如，四氫呋喃)，酯(例如乙酸甲酯，乙酸乙酯)和非質(zhì)子傳遞極性溶劑(例如，N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亞砜，乙腈)。
可通過下列方法合成化合物(T)。
(其中Ed為離去基團(tuán)如鹵原子(例如氯，溴，碘)，其它各符號的含義如上)。
在化合物(U)和化合物EdCH2CHO之間的反應(yīng)中，相對化合物(U)，使用1當(dāng)量至大量過量(1-10當(dāng)量)的化合物EdCH2CHO。反應(yīng)溫度在0-200℃之間變化，并且反應(yīng)時(shí)間通常為10分鐘-24小時(shí)，優(yōu)選0.5-6小時(shí)。例如，所使用的溶劑實(shí)例包括鹵代烴(例如二氯甲烷，氯仿，二氯乙烷)、水、醇(例如，甲醇，乙醇)、醚(例如，乙醚，四氫呋喃，二惡烷)、酯(例如乙酸甲酯，乙酸乙酯)和非質(zhì)子傳遞極性溶劑(例如，N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亞砜，乙腈)。
可通過下列方法合成化合物(E)。
(其中各符號的含義如上)例如，在類似化合物(H)的三氯乙?；磻?yīng)的條件下進(jìn)行化合物(W)的三氯乙?；磻?yīng)。
可通過下列方法合成化合物(W)。
(其中各符號的含義如上)
例如，在與化合物(U)和化合物EdCH2CHO的反應(yīng)相似的條件下進(jìn)行化合物(Y)和化合物EdCH2CHO的反應(yīng)。
制備化合物(I’)的起始物質(zhì)可以形成鹽。該鹽可同化合物(I’)一樣使用。
通過上述方法得到的合成所需化合物(I’)或其鹽的中間體化合物可通過下列常規(guī)分離方法分離，或者也可以不進(jìn)行分離，而在接下來的步驟中，直接作為原料使用，或者直接使用反應(yīng)混合物本身作為起始物質(zhì)。
按照常規(guī)分離方法(例如提取，濃縮，過濾，重結(jié)晶，柱色譜和薄層色譜)從反應(yīng)混合物中分離和純化化合物(I’)。
在上述各反應(yīng)中，當(dāng)起始化合物和中間體化合物具有氨基、羧基或羥基取代基時(shí)，它們可以具有通常在肽化學(xué)中所使用的保護(hù)基。反應(yīng)完成后，必要時(shí)，可以通過除掉保護(hù)基得到所需化合物。
氨基保護(hù)基的實(shí)例包括取代或未取代的C1-6烷基羰基(例如，甲酰基，甲基羰基和乙基羰基)，苯基羰基，C1-6烷基-氧基羰基(例如，甲氧基羰基和乙氧基羰基)，苯氧基羰基(例如，芐氧基羰基)，C7-10芳烷氧基-羰基(例如，芐氧基羰基)，三苯甲游基和鄰苯二甲?；Ｆ淙〈膶?shí)例包括鹵原子(例如氟，氯，溴和碘)，C1-6烷基-羰基(例如，甲基羰基，乙基羰基和丁基羰基)和硝基，并且取代基的數(shù)目大約為1-3。
羧基保護(hù)基的實(shí)例包括C1-6烷基(例如，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基和叔丁基)，苯基，三苯甲游基和甲硅烷基。其取代基的實(shí)例包括鹵原子(例如氟，氯，溴和碘)，C1-6烷基羰基(甲?；?，甲基羰基，乙基羰基和丁基羰基)和硝基，并且取代基的數(shù)目大約為1-3。
羥基保護(hù)基的實(shí)例包括例如取代或未取代的C1-6烷基(例如，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基和叔丁基)，苯基，C7-10芳烷基(例如，芐基)，C1-6烷基羰基(例如甲?；?，甲基羰基和乙基羰基)，苯氧基羰基，C7-10芳烷氧基-羰基(例如，芐氧基羰基)，吡喃基，呋喃基和甲硅烷基。作為上述保護(hù)基的取代基，可以使用鹵原子(例如氟，氯，溴和碘)，C1-6烷基，苯基，C7-10芳烷基和硝基，并且取代基的數(shù)目大約為1-4。
可按照原本已知的方法或其類似的方法(例如，I.F.W.McOmie等人，“有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基”，Plenum出版)引入或除掉保護(hù)基。尤其，例如，可通過酸、堿、還原、紫外線、肼、苯肼、N-甲基二硫代氨基甲酸鈉，氟化四丁銨或醋酸鈀除去這些保護(hù)基。
可通過常規(guī)分離方法如重結(jié)晶，蒸餾和色譜法來分離和純化通過上述方法制備的化合物(I’)。當(dāng)由此得到的化合物(I’)為游離形式時(shí)，可通過原本已知的的方法或其類似的方法(例如，中和作用)將其轉(zhuǎn)化為鹽。相反，當(dāng)所得到的化合物(I’)為鹽形式時(shí)，可通過原本已知的的方法或其類似的方法，將其轉(zhuǎn)化為游離形式或任何其它的鹽。
此外，當(dāng)化合物(I’)為光學(xué)活性化合物時(shí)，可通過光學(xué)拆分的常規(guī)方法，將其拆分為d-異構(gòu)體和1-異構(gòu)體。
本發(fā)明化合物(I’)及其可藥用鹽具有極好的、抑制PDGF作用的活性，改善腎臟疾病的活性和降低脂質(zhì)含量的活性，并且其毒性相對較低。因此，這些化合物或其鹽可安全地用于哺乳動物(例如小鼠，大鼠，倉鼠，兔子，貓，狗，奶牛，馬，羊，猴子和人)，作為治療劑用于治療腎臟疾病〔例如，急性腎衰，糖尿病型腎病，腎炎(例如慢性或急性腎小球腎炎例如增生性腎小球腎炎如腎小球膜增生性腎小球腎炎，毛細(xì)管內(nèi)膜增生性腎小球腎炎，I、II、III型膜增生性腎小球腎炎，新月形腎小球腎炎，彌散形硬化性腎小球腎炎)〕、動脈硬化性疾病、其它心血管疾病、慢性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、PTCA后再狹窄、癌癥和高脂血癥。
盡管化合物(I’)或其鹽可直接給予，但通常以其制劑的形式給予，所述制劑可通過常規(guī)方法，利用可藥用載體或稀釋劑制備，所述載體或稀釋劑可分別選自適宜量的賦形劑(例如碳酸鈣，高嶺土，碳酸氫鈉，乳糖，淀粉，結(jié)晶纖維素，滑石粉，細(xì)粒糖和多孔物質(zhì))、粘合劑(例如糊精，樹膠，醇化淀粉，明膠，羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，和呋喃)、崩解劑(例如羧甲基纖維素鈣，closcarmellose sodium，c1ospovidone，低取代羥丙基纖維素和部分α-淀粉)、潤滑劑(例如硬脂酸鎂，硬脂酸鈣，滑石粉，淀粉和苯甲酸鈉)、著色劑(例如焦油顏料，焦糖，三氧化二鐵，二氧化鈦和核黃素)、矯味劑(例如甜味劑和香料)、穩(wěn)定劑(例如亞硫酸鈉)和防腐劑(例如對羥基苯甲酸酯類和山梨酸)。包含上述藥物制劑的本發(fā)明治療劑包含治療和預(yù)防有效量的化合物(I’)或其鹽。在本發(fā)明藥物制劑中，化合物(I’)或其鹽的含量通常為藥物制劑總重量的0.1-100％(重量)。并且，本發(fā)明藥物制劑可包含除化合物(I’)或其鹽外的其它藥物組分作為活性組分。不特別限定這些藥物組分，只要可實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的即可，并且這些藥用組分可以適宜的比例使用。例如，所使用的“藥用組分”包括利尿劑、血管緊張肽II受體拮抗劑、鈣拮抗劑、ACE抑制劑、胃促胰酶抑制劑、消炎藥、HMG-CoA(羥甲基戊二?；鵆oA)還原酶抑制劑和角鯊烯合成酶抑制劑。制劑的特定實(shí)例包括片劑(包括糖包衣片劑和膜包衣片劑)，丸劑，膠囊劑，顆粒劑，粉劑，糖漿劑，乳劑，懸浮液，注射劑，吸入劑和軟膏劑。這些制劑可按照常規(guī)方法(例如，日本藥典中所描述的方法)制備。
尤其，例如，可通過下列方法制備片劑1)、通過適宜的方法，將藥物制劑本身或藥物制劑與賦形劑，粘合劑，崩解劑或任何其它適宜的添加劑的均勻混合物一起制粒，然后，例如，加入潤滑劑，并將全部混合物加到壓片膜具中；2)、將藥物制劑本身或藥物制劑與賦形劑，粘合劑，崩解劑或任何其它適宜的添加劑的均勻混合物一起直接加到壓片模具中；或者3)、將所制備的顆?；蚱渑c適宜的添加劑的混合物一起加到壓片模具中。并且如果需要，可向該藥物制劑中任意加入著色劑或矯味劑。此外，該藥物制劑可以任選地用包衣劑包衣。
膠囊制劑可以按如下方式制取，例如將藥物制劑與賦形劑或任何合適的添加劑的均勻的混合物，以合適的方法制粒或以合適的包衣劑包覆的顆粒充填到膠囊中可通過將一定量的藥物制劑在含水溶劑，例如注射用水、生到鹽水或林格溶液中，或水不溶性溶劑，例如植物油中溶解、懸浮或乳化，或者通過將一定量的藥物制劑裝填在容器中，然后將容器密封來提供注射劑。
作為口服給藥制劑的載體，通常可使用的物質(zhì)在藥物制劑范圍內(nèi)，例如包括淀粉、甘露糖醇、結(jié)晶纖維素和羧甲基纖維素鈉。作為注射劑的載體，例如，可使用蒸餾水、生理鹽水溶液、葡萄糖溶液和灌注劑。除此之外，可適宜地加入通常用于藥物制劑中的添加劑。
本發(fā)明藥物制劑的毒性相對較低并且可用作藥用制劑，它具有抑制PDGF活性，改善腎臟疾病的活性和降低脂含量的活性。因此，本發(fā)明藥物制劑可用作治療因這些藥理作用而引起的疾病的藥物。因此，本發(fā)明藥物制劑可用于治療或預(yù)防高血壓、急性腎衰、糖尿病型腎病、腎炎、動脈硬化、慢性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、癌癥和高脂血癥。
本發(fā)明藥物制劑的劑量可隨著給藥途徑、癥狀、病人的年齡和體重而變化，并且對于治療糖尿病型腎病來說，優(yōu)選地，每日劑量為0.05-500mg/kg，優(yōu)選0.1-30mg/kg，更優(yōu)選5-30mg/kg，對于給成年人(約60公斤體重)口服給藥來說，可每日一次或分幾次例如1-3次給予。給藥途徑可以為口服或非口服。
非口服給藥包括靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、皮下、直腸內(nèi)、陰道內(nèi)、腹膜內(nèi)、鼻內(nèi)和舌下給藥。
此外，本發(fā)明藥物制劑可隨著給藥途徑、癥狀、病人的年齡和體重而變化，對于治療腎小球增生性腎小球腎炎來說，在成人(約60公斤體重)口服給藥情況下，每日劑量為0.01-300mg/kg，優(yōu)選0.5-50mg/kg，更優(yōu)選5-30mg/kg化合物(I’)或其鹽，每日一次或分幾次例如1-3次給予。
化合物(I’)或其鹽具有抑制PDGF活性，它可用作預(yù)防和治療疾病的藥物，所述疾病包括急性細(xì)菌性腦膜炎、急性心肌梗塞、急性胰腺炎、急性病毒性腦炎、成人呼吸窘迫癥、類風(fēng)濕性脊椎炎、細(xì)菌性肺炎、膀胱癌、乳腺癌、宮頸癌、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、慢性mylogenous白血病、慢性胰腺炎、大腸癌(結(jié)腸/直腸癌)、胃炎、病毒A肝炎、病毒B肝炎、病毒C肝炎H、單純皰疹病毒感染、水痘-帶狀皰疹病毒感染、何杰金病、HIV感染、人乳頭瘤病毒感染、流感感染、侵入的葡萄球菌感染、惡性黑素瘤、轉(zhuǎn)移瘤、多發(fā)性骨髓瘤、非何杰金氏淋巴瘤、非小細(xì)胞性肺癌、骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)減少癥(預(yù)防骨質(zhì)疏松)、骨質(zhì)疏松、卵巢癌、骨貝切特綜合癥、疼痛、消化潰瘍、外周血管病、前列腺癌、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、敗血癥性休克、系統(tǒng)性真菌感染、小細(xì)胞肺癌、胃癌、瓣膜性心臟病、經(jīng)皮冠狀動脈血管成形術(shù)(PTCA)后再狹窄和動脈硬化。
提供下列工作實(shí)施例，參考實(shí)施例，制劑實(shí)施例和試驗(yàn)實(shí)施例更詳細(xì)地說明本發(fā)明。這些僅僅作為實(shí)施例并不以任何方式限定本發(fā)明，并且可在不背離本發(fā)明范圍的范圍內(nèi)改變。
在實(shí)施例和參考實(shí)施例中，縮寫的含義如下。NMR核磁共振光譜，DMF二甲基甲酰胺，DMSO二甲基亞砜，DBU1，8-二氮雜雙環(huán)〔5.4.0〕-7-十一碳烯， Hz赫茲，J偶合常數(shù)，m多峰，q四峰，dd雙雙峰，t三峰，d雙峰，s單峰，br寬峰，類似大約，室溫指10-30℃。參考實(shí)施例11，2-二氫-1，4，7b-三氮雜環(huán)戊并[cd]茚-2-酮·2NaCli)、合成5-氨基-3-乙酯基咪唑并[1，2-a]-吡啶將56.0g(500mM)叔丁醇鉀懸浮到1250ml乙醚中，同時(shí)將該懸浮液劇烈攪拌，在室溫下，用15分鐘的時(shí)間滴加37.0g(500mM)甲酸乙酯和61.3g(500mM)氯乙酸乙酯在100ml乙醚中的溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘并通過過濾收集形成的沉淀。將沉淀用50ml乙醚沖洗并真空干燥，得到93.13g 2-氯-2-甲酰乙酸乙酯鉀鹽的淡黃色固體。將7.59g(40.0mM)該2-氯-2-甲酰乙酸乙酯鉀鹽和2.18g(20.0mM)2，6-二氨基吡啶懸浮到40ml乙醇中，然后加入2.3ml(40mM)乙酸，將混合物回流3小時(shí)。反應(yīng)完成后，通過過濾收集形成的沉淀并用10ml乙醇沖洗。將濾液和沖洗液混合并用NaHCO3水溶液中和，將溶劑減壓蒸餾掉。將殘?jiān)?00ml乙酸乙酯提取并將有機(jī)層用100ml飽和NaCl水溶液洗滌，用MgSO4干燥。將溶劑減壓蒸餾掉并將殘?jiān)靡颐严礈?，得?.65g標(biāo)題化合物的淡黃色固體。將沖洗液濃縮并將殘?jiān)ㄟ^硅膠柱色譜層析(洗脫劑乙酸乙酯)，得到0.61g標(biāo)題化合物(總產(chǎn)量2.26g，產(chǎn)率百分?jǐn)?shù)55.1％)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.42(3H，t，J＝7.2Hz)，4.37(2H，q，J＝7.2Hz)，6.10(1H，dd，J＝7.2，1.0Hz)，6.84(2H，br s，NH2)，7.07(1H，dd，J＝8.6，1.2Hz)，7.32(1H，t，J＝8.6Hz)，8.39(1H，s).IR(KBr)3225，1689，1647cm-1.
ii)、合成1，2-二氫-1，4，7b-三氮雜環(huán)戊并[cd]茚-2-酮·2NaCl向通過將1.44g(7.0mM)3-乙酯基-5-氨基咪唑并[1，2-a]吡啶溶解在10ml乙腈中得到的溶液中加入3.2ml(14.0mM)25％甲醇鈉-甲醇并將該混合物回流1小時(shí)。反應(yīng)完成后，在冰冷卻條件下，將1.15ml(14.0mM)12N-鹽酸加到該反應(yīng)混合物中并將溶劑全部減壓蒸餾掉，得到2.01g(產(chǎn)率100％)粗品褐色固體。1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ7.05(1H，d，J＝7.4Hz)，7.66(1H，d，J＝8.6Hz)，7.85(1H，dd，J＝8.6，7.4Hz)，8.41(1H，s).IR(KBr)3452，1699，1668cm-1.參考實(shí)施例21，2-二氫-1，4，7b-三氮雜環(huán)戊并[cd]茚-2-酮鈉鹽向通過將51.3g(25.0mM)5-氨基-3-乙酯基咪唑并[1，2-a]吡啶溶解在500ml乙醇中得到的溶液中加入114ml(50.0mM)25％甲醇鈉-甲醇，并將該混合物回流3小時(shí)。反應(yīng)完成后，通過過濾收集形成的沉淀，用50ml乙醇沖洗，并真空干燥，得到32.66g(產(chǎn)率72.1％)標(biāo)題化合物的灰色粉末。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ6.47(1H，d，J＝7.4Hz)，7.02(1H，d，J＝8.4Hz)，7.45(1H，dd，J＝8.4，7.4Hz)，7.78(1H，s).參考實(shí)施例33-乙酯基-5-氯甲基咪唑并[1，2-a]吡啶硫酸鹽i)、合成3-乙酯基-5-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶將560mg(5.0mM)叔丁醇鉀懸浮到10ml乙醚中，同時(shí)將該懸浮液劇烈攪拌，在室溫下，用3分鐘的時(shí)間滴加370mg(5.00mM)甲酸乙酯和613mg(5.00mM)氯甲酸乙酯在10ml乙醚中的溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘并通過過濾收集形成的沉淀，并將沉淀用少量乙醚沖洗。將該沉淀真空干燥，得到700mg(產(chǎn)率73.8％)2-氯-2-甲酰乙酸乙酯鉀鹽的淡黃色固體。然后，將700mg(3.69mM)該2-氯-2-甲酰乙酸乙酯鉀鹽和399mg(3.69mM)6-氨基-2-甲基吡啶與20ml乙醇混合，加入0.53ml(9，23mM)乙酸后，將該混合物回流3小時(shí)。反應(yīng)完成后，將溶劑減壓蒸餾掉并將殘?jiān)?0ml乙酸乙酯和20ml純化水稀釋。然后加人飽和NaHCO3水溶液直至水層pH8。將該混合物用40ml乙酸乙酯提取并將有機(jī)層用30ml飽和NaCl水溶液洗滌，用MgSO4干燥。將溶劑減壓蒸餾掉并將殘?jiān)ㄟ^硅膠柱色譜層析(洗脫劑∶乙酸乙酯)，得到430mg(產(chǎn)率57.1％)標(biāo)題化合物的淡黃色液體。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.42(3H，t，J＝7.0Hz)，2.82(3H，s)，4.38(2H，q，J＝7.0Hz)，6.81(1H，d，J＝7.0Hz)，7.36(1H，dd，J＝8.8，7.0Hz)，7.62(1H，d，J＝8.8Hz)，8.30(1H，s).ii)、合成3-乙酯基-5-氯甲基咪唑并[1，2-a]吡啶向通過將430mg(2.06mM)3-乙酯基-5-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶溶解在10ml乙酸乙酯中得到的溶液中加入330mg(2.67mM)N-氯琥珀酰亞胺。然后，在室溫下，滴加1.03ml(1.03mM)1N-三氟乙酸-乙酸乙酯。將該混合物在氬氣和室溫下攪拌14小時(shí)。反應(yīng)完成后，在冰冷卻條件下，將反應(yīng)混合物傾入30ml飽和NaHCO3水溶液中并將該混合物用20ml乙酸乙酯提取。將有機(jī)層用30ml飽和NaCl水溶液洗滌并用MgSO4干燥。將溶劑減壓蒸餾掉并將殘?jiān)ㄟ^硅膠柱色譜層析(洗脫劑∶乙酸乙酯)，得到350mg(產(chǎn)率71.2％)標(biāo)題化合物的黃色液體。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.45(3H，t，J＝7.2Hz)，4.44(2H，q，J＝7.2Hz)，5.44(2H，s)，7.08(1H，d，J＝7.0Hz)，7.42(1H，dd，J＝8.8，7.0Hz)，7.80(1H，d，J＝8.8Hz)，8.35(1H，s).iii)、合成3-乙酯基-5-氯甲基咪唑并[1，2-a]吡啶硫酸鹽向通過將43.91g(215.03mM)3-乙酯基-5-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶溶解在200ml乙酸乙酯中得到的溶液中加入31.58g(236.53mM)N-氯琥珀酰亞胺。然后，在室溫下，滴加1.66ml(21.50mM)三氟乙酸。將該混合物在氬氣和室溫下攪拌14小時(shí)。反應(yīng)完成后，在冰冷卻條件下，將反應(yīng)混合物傾入300ml飽和NaHCO3水溶液中并將該混合物用200ml乙酸乙酯提取。將有機(jī)層用300ml飽和NaCl水溶液洗滌并用MgSO4干燥，將溶劑減壓蒸餾掉，得到22.15g粗品3-乙酯基-5-氯甲基咪唑并[1，2-a]吡啶的褐色液體。在冰冷卻下，向通過將22.15g該粗品3-乙酯基-5-氯甲基咪唑并[1，2-a]吡啶溶解在200ml乙腈中得到的溶液中加入4.95ml(92.80mM)硫酸并將混合物攪拌。將純化的沉淀通過過濾回收，用少量乙腈沖洗，并真空干燥，得到16.20g(產(chǎn)率22.4％)標(biāo)題化合物的赭色粉末。1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.38(3H，t，J＝7.0Hz)，4.41(2H，q，J＝7.0Hz)，5.60(2H，s)，7.62(1H，d，J＝7.0Hz)，7.83(1H，dd，J＝7.6，7.0Hz)，8.00(1H，d，7.6Hz)，8.61(1H，s).參考實(shí)施例45-〔N-〔2-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)乙-1-基〕氨基甲基〕咪唑并[1，2-a]吡啶將4.82g(22.2mM)5-氯甲基咪唑并[1，2-a]吡啶鹽酸鹽、5.07g(22.2mM)2-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)乙胺和9.3ml(66.6mM)三乙胺在50ml乙醇中的混合物回流2小時(shí)。反應(yīng)完成后，將溶劑減壓蒸餾掉并將殘?jiān)?00ml純化水和100ml氯仿提取。將有機(jī)層用100mM飽和NaCl水溶液洗滌并用MgSO4干燥，將溶劑減壓蒸餾掉。將殘?jiān)诠枘z柱上通過色譜層析(洗脫劑∶氯仿-甲醇＝10∶1)，得到5.74g(產(chǎn)率72.1％)標(biāo)題化合物的淡黃色液體。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.95-1.31(2H，m)，1.31-1.68(5H，m)，1.45(9H，s)，2.55-2.82(4H，m)，3.95-4.18(2H，m)，4.06(2H，s)，6.80(1H，d，J＝7.0Hz)，7.18(1H，dd，J＝7.0，9.2Hz)，7.60(1H，d，J＝9.2Hz)，7.68(1H，s)，7.75(1H，s).IR(Neat)1686，1425，1165cm-1.參考實(shí)施例52-(1-三氟甲磺酰基哌啶-4-基)乙胺鹽酸鹽i)、合成N-2-(1-三氟甲磺?；哙?4-基)乙基鄰苯二甲酰亞胺向14.0g(50.0mM)2-(1-三氟甲磺酰基哌啶-4-基)乙-1-基氯，9.26g(50.0mM)鄰苯二甲酰亞胺鉀和7.49g(50.0mM)碘化鈉的混合物中加入100ml DMF，并將混合物在100℃下加熱1小時(shí)。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物傾入冰水中并將混合物用200ml乙酸乙酯提取。將有機(jī)層用200ml純化水洗滌3次，進(jìn)一步用200ml飽和NaCl水溶液洗滌并用MgSO4干燥。將溶劑減壓蒸餾掉，得到17.01g(產(chǎn)率87.1％)標(biāo)題化合物的淡黃色固體。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.20-1.55(2H，m)，1.55-1.76(3H，m)，1.87-2.02(2H，m)，2.90-3.12(2H，m)，3.75(2H，t，J＝7.0Hz)，3.88-4.03(2H，m)，7.68-7.80(2H，m)，7.80-7.92(2H，m).IR(KBr)1705，1385，1182cm-1.ii)、合成2-(1-三氟甲磺?；哙?4-基)乙胺鹽酸鹽通過將17.0g(43.55mM)N-2-(1-三氟甲磺酰基哌啶-4-基)乙基鄰苯二甲酰亞胺和6.34ml(130.64mM)一水合肼溶解在200ml乙醇中得到溶液，將該溶液回流1小時(shí)。反應(yīng)完成后，通過過濾收集形成的鄰苯二甲酰肼沉淀并將濾液減壓蒸餾。將殘?jiān)拥?00ml純化水中并用200ml氯仿提取。將有機(jī)層用200ml飽和NaCl水溶液洗滌并用MgSO4干燥，并將溶劑減壓蒸餾掉，得到11.1g(產(chǎn)率98.7％)粗品2-(1-三氟甲磺?；哙?4-基)乙胺的淡黃色液體。向通過將11.1g(42.98mM)粗品2-(1-三氟甲磺?；哙?4-基)乙胺溶解在100ml乙醇中得到的溶液中加入12N鹽酸并將該混合物攪拌。將混合物減壓濃縮并通過過濾收集形成的沉淀，并用少量乙醇和乙醚沖洗，得到8.7g(產(chǎn)率68.1％)標(biāo)題化合物的白色粉末。1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.18-1.44(2H，m)，1.68-1.92(5H，m)，2.94-3.17(2H，m)，3.60(2H，t，J＝6.4Hz)，3.89-4.05(2H，m).IR(KBR)3405，1385，1181cm-1.參考實(shí)施例6反式-4-(叔丁氧基羰基甲基)氨基-1-環(huán)己烷甲醇i)、合成反式-4-(叔丁氧基羰基甲基)氨基-1-環(huán)己烷甲酸向23.6g(150mM)反式-4-氨基甲基-環(huán)己烷-1-甲酸在150ml水和100mlTHF中形成的懸浮液中加入20.8ml(150mM)三乙胺，然后在室溫下滴加32.7g(150mM)碳酸二叔丁基酯。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)后，在冷卻下，將反應(yīng)物溶液用12N鹽酸酸化至pH＝1，并用500ml乙酸乙酯提取。將有機(jī)層用鹽水洗滌并用MgSO4干燥。將溶劑減壓蒸餾，得到29.6g(產(chǎn)率76.7％)標(biāo)題化合物的白色固體。1H-NMR(200MHz；DMSO)δ0.74-0.98(m，2H)，1.09-1.47(m，12H)，1.61-1.79(m，2H)，1.79-1.98(m，2H)，1.98-2.19(m，1H)，2.76(t，2H，J＝6.2Hz)，6.78(t，1H，J＝5.4Hz).IR(KBr)3375，1694，1529cm-1.ii)、合成反式-4-(叔丁氧基羰基甲基)氨基-1-環(huán)己烷甲醇在室溫下，向200ml 1.0M甲硼烷-THF配合物的THF溶液中分次加入25.7g(100mM)反式-4-(叔丁氧基羰基甲基)氨基-1-環(huán)己烷甲酸。加完后，將反應(yīng)溶液在室溫下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)溶液傾入500ml冰水中。將混合物用200ml乙酸乙酯提取。將有機(jī)層用鹽水洗滌并用MgSO4干燥。將溶劑減壓蒸餾掉，得到21.9g(產(chǎn)率90.0％)標(biāo)題化合物的白色固體。1H-NMR(200MHz；DMSO-d6)δ0.74-0.96(m，4H)，1.14-1.45(m，11H)，1.62-1.81(m，4H)，2.76(t，2H，J-6.2Hz)，3.20(t，2H，J-6.0Hz)，4.31(t，1H，OH，J＝6.0Hz)，6.72(t，1H，J＝5.4Hz).IE(KBe)3376，1698，1533cm-1.實(shí)施例11，2-二氫-1-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基甲基)-1，4，7b-三氮雜環(huán)戊并[cd]茚-2-酮i)(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基甲基)甲磺酸酯的合成將4.31g(20.0mM)1-叔丁氧羰基-4-羥甲基哌啶和5.54ml(40.0mM)三乙胺在50ml THF中溶解，在0℃向該溶液中滴加1.86ml(24.0mM)甲磺酰氯。加畢，反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物倒入50ml冰水中并用50ml乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用50ml飽和氯化鈉水溶液洗滌并用無水硫酸鈉干燥。然后減壓蒸掉溶劑并將殘余物真空干燥得到5.86g(產(chǎn)率100％)標(biāo)題化合物，為淡黃色液體。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.18-2.32(2H，m)，1.46(9H，s)，1.68-1.82(2H，m)，1.82-2.10(1H，m)，2.61-2.82(2H，m)，3.02(3H，s)，4.07(2H，d，J＝6.2Hz)，4.09-4.24(2H，m).ii)1，2-二氫-1-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基甲基)-1，4，7b-三氮雜環(huán)戊并[cd]茚-2-酮的合成將在50ml DMF中含有5.86g(20.0mM)(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基甲基)甲磺酸酯、4.35g(20.0mM)1，2-二氫-1，4，7b-三氮雜環(huán)戊并[cd]茚-2-酮·2NaCl及3.58ml(24.0mM)DBU的混合物在80℃加熱2小時(shí)。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物倒入50ml冰水中并用100ml乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用純化水洗滌兩次，然后用50ml飽和氯化鈉水溶液洗滌并用硫酸鈉干燥。減壓蒸餾掉溶劑并將殘余物通過硅膠柱色譜純化(洗脫液∶乙酸乙酯-乙醇＝10∶1)得到3.00g(產(chǎn)率42.1％)標(biāo)題化合物，為棕色無定型物質(zhì)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.16-2.40(2H，m)，1.45(9H，s)，1.62-1.81(2H，m)，2.01-2.24(1H，m)，2.57-2.79(2H，m)，3.97(2H，d，J＝7.4Hz)，4.05-4.29(2H，m)，6.86(1H，d，J＝7.4Hz)，7.66(1H，d，J＝8.8Hz)，實(shí)施例2 7.88(1H，dd，J＝8.8，7.4Hz)，8.37(1H，s).
1，2-二氫-1-[2-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)乙-1-基]-1，4，7b-三氮雜環(huán)戊并[cd]茚-2-酮將8.26g(36.0mM)2-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)乙醇和10.0ml(72.0mM)三乙胺在50ml乙醚中溶解，在0℃向該溶液中滴加3.34ml(43.2mM)甲磺酰氯。加畢，反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物倒入100ml冰水中并用100ml乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用100ml飽和氯化鈉水溶液洗滌并用無水硫酸鎂干燥。然后減壓蒸餾掉溶劑得到固體甲磺酸酯。向在25ml DMF中溶解此甲磺酸酯和10.37g(36.0mM)1，2-二氫-1，4，7b-三氮雜環(huán)戊并[cd]茚-2-酮·2NaCl制成的溶液中加入6.46ml(43.2mM)DBU并將混合物在80℃加熱2小時(shí)。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物到入冰水中并用200ml乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用200ml純化水洗滌三次，再用200ml飽和氯化鈉水溶液洗滌并用硫酸鎂干燥。減壓蒸餾掉溶劑并將殘余物通過硅膠柱色譜純化(洗脫液∶乙酸乙酯)得到9.10g(產(chǎn)率68.2％)標(biāo)題化合物，為淡黃色固體。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.08-1.34(2H，m)，1.46(9H，s)，1.42-1.63(1H，m)，1.72-1.91(4H，m)，2.57-2.83(2H，m)，3.98-4.24(4H，m)，6.87(1H，d，J＝7.4Hz)，7.66(1H，d，J＝8.6Hz)，7.79(1H，dd，J＝8.6，7.4Hz)，8.36(1H，s).實(shí)施例3 IR(KBr)1704，1685，1624，1431cm-1.
1，2-二氫-1-[2-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)乙-1-基]-1，4，7b-三氮雜環(huán)戊并[cd]茚-2-酮將5.73g(25.0mM)2-[(1-叔丁氧羰基)哌啶-4-基)乙醇和7.0ml(50.0mM)三乙胺在50ml乙醚中溶解，在0℃向該溶液中滴加2.3ml(30.0mM)甲磺酰氯。加畢，反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物倒入100ml冰水中并用100ml乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用100ml飽和氯化鈉水溶液洗滌并用無水硫酸鎂干燥。然后減壓蒸餾掉溶劑得到6.88g固體甲磺酸酯。向50ml DMF中加入6.88g(22.38mM)甲磺酸酯和4.46g(24.62mM)1，2-二氫-1，4，7b-三氮雜環(huán)戊并[cd]茚-2-酮鈉鹽，將此混合物在100℃加熱1小時(shí)。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物到入冰水中并用200ml乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用200ml純化水洗滌三次，再用200ml飽和氯化鈉水溶液洗滌并用硫酸鎂干燥。減壓蒸餾掉溶劑并用乙醚漂洗殘余物得到5.10g(產(chǎn)率55.9％)標(biāo)題化合物，為白色固體。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.08-1.34(2H，m)，1.46(9H，s)，1.42-1.63(1H，m)，1.72-1.91(4H，m)，2.57-2.83(2H，m)，3.98-4.24(4H，m)，6.87(1H，d，J＝7.4Hz)，7.66(1H，d，J＝8.6Hz)，7.79(1H，d，J＝8.6，7.4Hz)，8.36(1H，s).實(shí)施例4IR(KBr)1704，1685，1624，1431cm-1.1，2-二氫-1-[3-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)丙-1-基]-1，4，7b-三氮雜環(huán)戊并[cd]茚-2-酮將4.87g(20.0mM)1-叔丁氧羰基-4-(3-羥基丙-1-基)哌啶和5.54ml(40.0mM)三乙胺在50ml THF中溶解，在0℃向該溶液中滴加1.86ml(24.0mM)甲磺酰氯。加畢，反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物到入50ml冰水中并用50ml乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用50ml飽和氯化鈉水溶液洗滌并用無水硫酸鈉干燥。然后減壓蒸餾掉溶劑并真空干燥得到6.42g黃色液體。向50ml DMF中加入上面制得的6.42g(20.0mM)3-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)丙-1-基甲磺酸酯和4.35g(20.0mM)1，2-二氫-1，4，7b-三氮雜環(huán)戊并[cd]茚-2-酮·NaCl及3.58ml(24.0mM)DBU，將此混合物在80℃加熱2小時(shí)。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物到入50ml冰水中并用100ml乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用50ml純化水洗滌兩次，再用50ml飽和氯化鈉水溶液洗滌并用硫酸鈉干燥。減壓蒸餾掉溶劑并將殘余物通過硅膠柱色譜(洗脫液∶乙酸乙酯-乙醇＝10∶1)純化得到3.82g(產(chǎn)率49.7％)標(biāo)題化合物，為棕色固體。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.98-1.20(2H，m)，1.44(9H，s)，1.32-1.53(2H，m)，1.57-1.72(2H，m)，1.79-1.98(3H，m)，2.56-2.75(2H，m)，3.98-4.17(4H，m)，6.87(1H，d，J＝7.2Hz)，7.65(1H，d，J＝8.6Hz)，7.78(1H，dd，J＝8.6，7.2Hz)，實(shí)施例5 8.36(1H，s).
4，5-二氫-4-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基甲基)-3H-1，4，8b-三氮雜苊-3-酮將5.78g(24.22mM)3-乙氧羰基-5-氯甲基咪唑并[1，2-a]吡啶、7.78g(36.33mM)1-叔丁氧羰基-4-氨基甲基哌啶和6.75ml(48.44mM)三乙胺在100ml乙醇中溶解并將制得的溶液在氬氣氛下回流3小時(shí)。反應(yīng)完成后，減壓蒸餾掉溶劑并用100ml氯仿萃取殘余物。有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌并用硫酸鎂干燥，減壓蒸餾掉溶劑。殘余物通過硅膠柱色譜(洗脫液∶氯仿-甲醇＝20∶1)純化得到6.50g(產(chǎn)率72.4％)標(biāo)題化合物，為黃色液體。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.30-1.56(2H，m)，1.43(9H，s)，1.79-1.95(2H，m)，1.96-2.15(1H，m)，2.58-2.82(2H，m)，3.53-3.71(2H，m)，4.00-4.22(2H，m)，5.01(2H，s)，6.72(1H，d，J＝6.7Hz)，7.36(1H，dd，J＝9.2，6.7Hz)，實(shí)施例6 7.54(1H，d，J＝9.2Hz)，8.18(1H，s).
4，5-二氫-4-[2-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)乙-1-基]-3H-1，4，8b-三氮雜苊-3-酮在50ml乙腈中懸浮6.73g(20.0mM)3-乙氧羰基-5-氯甲基咪唑并[1，2-a]吡啶硫酸鹽，然后室溫?cái)嚢璧耐瑫r(shí)加入5.97ml(40.0ml)DBU。向所得溶液中加入4.57g(20.0mM)2-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)-1-乙胺和5.54ml(40.0mM)三乙胺及3.00g(20.0mM)碘化鈉，將此混合物在室溫?cái)嚢?6小時(shí)。反應(yīng)完成后，減壓蒸餾掉溶劑并用100ml 2-丁酮萃取殘余物。有機(jī)層用100ml飽和氯化鈉水溶液洗滌并用硫酸鎂干燥，減壓蒸餾掉溶劑。將殘余物通過硅膠柱色譜(洗脫液∶乙酸乙酯∶乙醇＝5∶1)純化得到2.88g(產(chǎn)率37.5％)標(biāo)題化合物，為黃色油狀物。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.04-1.29(2H，m)，1.45(9H，s)，1.52-1.78(3H，m)，1.78-1.84(2H，m)，2.58-2.82(2H，m)，3.54-3.72(2H，m)，3.98-4.20(2H，m)，5.00(2H，s)，6.74(1H，d，J＝6.6Hz)，7.35(1H，dd，J＝9.2，6.6Hz)，實(shí)施例7 7.53(1H，d，J＝9.2Hz)，8.17(1H，s).
4，5-二氫-4-[3-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)丙-1-基]-3H-1，4，8b-三氮雜苊-3-酮將3.59g(10.66mM)3-乙氧羰基-5-氯甲基咪唑并[1，2-a]吡啶硫酸鹽、3.10g(12.79mM)3-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)-1-丙胺和5.94ml(42.64mM)三乙胺在30ml乙醇中溶解并將制成的溶液回流5小時(shí)。反應(yīng)完成后，減壓蒸餾掉溶劑并用100ml氯仿萃取殘余物。有機(jī)層用100ml飽和氯化鈉水溶液洗滌并用硫酸鎂干燥，減壓蒸餾掉溶劑。將殘余物通過硅膠柱色譜(洗脫液∶氯仿∶甲醇＝50∶1)純化得到2.55g(產(chǎn)率62.1％)標(biāo)題化合物，為黃色油狀物。1H-MMR(200MHz，CDCl3)δ0.97-1.24(2H，m)，1.25-1.39(3H，m)，1.45(9H，s)，1.57-1.81(4H，m)，2.52-2.78(2H，m)，3.57(2H，t，J＝7.4Hz)，3.96-4.18(2H，m)，5.01(2H，s)，6.74(1H，d，J＝6.0Hz)，7.33(1H，dd，J＝9.2，7.0Hz)，7.59(1H，d，J＝9.2Hz)，8.18(1H，s).IR(Neat)1678，1533，1161cm-1.實(shí)施例81，2-二氫-1-(1-三氟甲磺酰基哌啶-4-基甲基)-1，4，7b-三氮雜環(huán)戊并[cd]茚-2-酮i)1，2-二氫-1-(哌啶-4-基甲基)-1，4，7b-三氮雜環(huán)戊并[cd]茚-2-酮二鹽酸鹽的合成向3.00g(8.42mM)1，2-二氫-1-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基甲基)-1，4，7b-三氮雜環(huán)戊并[cd]茚-2-酮的50ml乙醇溶液中加入10ml(122mM)12N鹽酸并混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物減壓濃縮并過濾收集得到的沉淀。用小量乙醇和乙醚漂洗此沉淀得到2.30g(產(chǎn)率83.0％)標(biāo)題化合物，為棕色固體。1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.42-1.67(2H，m)，1.76-1.95(2H，m)，2.05-2.29(1H，m)，2.66-2.93(2H，m)，3.14-3.34(2H，m)，4.04(2H，d，J＝7.2Hz)，7.63(1H，d，J＝7.6Hz)，7.87(1H，d，J＝8.8Hz)，8.20(1H，dd，J＝8.8，7.6Hz)，8.92(1H，s).ii)1，2-二氫-1-(1-三氟甲磺酰基哌啶-4-基甲基)-1，4，7b-三氮雜環(huán)戊并[cd]茚-2-酮在20ml乙腈中懸浮988mg(3.0mM)1，2-二氫-1-(哌啶-4-基甲基)-1，4，7b-三氮雜環(huán)戊并[cd]茚-2-酮二鹽酸鹽，然后室溫加入0.9ml(6.0mM)DBU并徹底混合。向所得溶液中加入0.83ml(6.0mM)三乙胺，然后加入1.29g(3.6mM)N-苯基三氟甲磺酰亞氨，此混合物室溫?cái)嚢?6小時(shí)。反應(yīng)完成后，減壓蒸餾掉溶劑并用100ml乙酸乙酯萃取殘余物。有機(jī)層用100ml飽和氯化鈉水溶液洗滌并用硫酸鎂干燥，然后減壓蒸餾掉溶劑。將殘余物通過硅膠柱色譜(洗脫液∶乙酸乙酯-乙醇＝10∶1)純化得到890mg(產(chǎn)率76.4％)標(biāo)題化合物，為淡黃色晶體。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.39-1.64(2H，m)，1.80-1.96(2H，m)，2.08-2.35(1H，m)，2.92-3.13(2H，m)，3.914.04(2H，m)，4.01(2H，d，J＝7.0Hz)，6.86(1H，d，J＝8.6Hz).7.80(1H，dd，J＝8.6，6.8Hz)，8.38(1H，s).IR(KBr)1698，1507，1383，1227cm-1.C15H15N4O3SF3元素分析理論值C，46.39H，3.89N，14.43實(shí)測值C，46.37H，3.66N，14.19實(shí)施例91，2-二氫-1-[2-(1-三氟甲磺?；哙?4-基)乙-1-基]-1，4，7b-三氮雜環(huán)戊并[cd]茚-2-酮鹽酸鹽i)1，2-二氫-1-[2-(哌啶-4-基)-1-基]-1，4，7b-三氮雜環(huán)戊并[cd]茚-2-酮二鹽酸鹽的合成向5.30g(14.13mm)1，2-二氫-1-[2-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)乙-1-基]-1，4，7b-三氮雜環(huán)戊并[cd]茚-2-酮的50ml乙醇溶液中加入5.88ml(71.53mM)12N鹽酸并將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物減壓濃縮并過濾收集得到的沉淀，用小量乙醇和乙醚漂洗此沉淀得到3.51g(產(chǎn)率71.5％)標(biāo)題化合物，為白色晶體。1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.32-1.68(3H，m)，1.68-1.84(2H，m)，1.84-2.02(2H，m)，2.64-2.93(2H，m)，3.15-3.33(2H，m)，4.14(2H，t，J＝7.6Hz)，7.62(1H，d，J＝7.6Hz)，7.86(1H，d，J＝8.6Hz)，8.18(1H，dd，J＝8.6，7.6Hz)，8.90(1H，m)，8.82-9.22(2H，br s，NH2).IR(KBr)1714，1645，1549cm-1.ii)1，2-二氫-1-[2-(1-三氟甲磺?；哙?4-基)乙-1-基]-1，4，7b-三氮雜環(huán)戊并[cd]茚-2-酮的合成在30ml乙腈中懸浮1.72g(5.0mM)1，2-二氫-1-[2-(哌啶-4-基)乙-1-基]-1，4，7b-三氮雜環(huán)戊并[cd]茚-2-酮二鹽酸鹽，然后室溫加入1.5ml(10.0mM)DBU和1.4ml(10.0mM)三乙胺。然后加入8.93g(25.0mM)N-苯基三氟甲磺酰亞氨，將此混合物室溫?cái)嚢?6小時(shí)。反應(yīng)完成后，減壓蒸餾掉溶劑并用100ml氯仿萃取殘余物。有機(jī)層用100ml飽和氯化鈉水溶液洗滌并用硫酸鎂干燥，然后減壓蒸餾掉溶劑。將殘余物通過硅膠柱色譜(洗脫液∶乙酸乙酯-乙醇＝10∶1)純化得到1.54g(產(chǎn)率76.3％)標(biāo)題化合物，為白色固體。用10ml乙醇重結(jié)晶該固體(1.54g)得1.23g(回收率80.0％)棱晶。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.24-1.67(3H，m)，1.78-2.06(4H，m)，2.92-3.13(2H，m)，3.88-4.04(2H，m)，4.16(2H，t，J＝7.0Hz)，6.87(1H，d，J＝7.0Hz)，7.68(1H，d，J＝8.6Hz)，7.80(1H，dd，J＝8.6，7.0Hz)，8.37(1H，s).IR(KBr)1689，1624，1504cm-1.C16H17N4O3SF3元素分析理論值C，47.76H，4.26 N，13.92實(shí)測值C，47.57H，4.2 3N，13.96iii)1，2-二氫-1-[2-(1-三氟甲磺?；哙?4-基)乙-1-基]-1，4，7b-三氮雜環(huán)戊并[cd]茚-2-酮鹽酸鹽的合成向402mg(1.0mM)1，2-二氫-1-[2-(1-三氟甲磺?；哙?4-基)乙-1-基]-1，4，7b-三氮雜環(huán)戊并[cd]茚-2-酮的10ml2-丙醇溶液中加入0.16ml(2.0mM)12N鹽酸并將混合物攪拌并減壓濃縮。過濾收集得到的沉淀，用小量乙醇和乙醚漂洗此沉淀得到378mg(產(chǎn)率86.2％)標(biāo)題化合物，為白色晶體。1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.12-1.38(2H，m)，1.48-1.79(1H，m)，1.79-1.84(2H，m)，1.84-2.02(2H，m)，2.9B-3.23(2H，m)，3.69-3.88(2H，m)，4.06-4.22(2H，m)，7.61(1H，d，J＝7.6Hz)，7.87(1H，d，J＝8.6Hz)，8.18(1H，dd，J＝8.6，7.6Hz)，8.90(2H，s).實(shí)施例101，2-二氫-1-[3-(1-三氟甲磺?；哙?4-基)丙-1-基]-1，4，7b-三氮雜環(huán)戊并[cd]茚-2-酮i)1，2-二氫-1-[3-(哌啶-4-基甲基)丙-1-基]--1，4，7b-三氮雜環(huán)戊并[cd]茚-2-酮二鹽酸鹽的合成向3.82g(9.94mM)1，2-二氫-1-[3-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)丙-1-基]-1，4，7b-三氮雜環(huán)戊并[cd]茚-2-酮的50ml乙醇溶液中加入10ml(122mM)12N鹽酸并將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物減壓濃縮并過濾收集得到的沉淀，用小量乙醇和乙醚漂洗此沉淀得到2.99g(產(chǎn)率84.5％)標(biāo)題化合物，為棕色固體。1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.18-1.44(4H，m)，1.44-1.66(1H，m)，1.66-1.91(4H，m)，2.67-2.92(2H，m)，3.09-3.29(2H，m)，4.10(2H，t，J＝7.0Hz)，7.68(1H，d，J＝7.8Hz)，7.89(1H，d，J＝8.8Hz)，8.24(1H，dd，J＝8.8，7.8Hz)，9.00(1H，s)，8.87-9.26(2H，m).ii)1，2-二氫-1-[3-(1-三氟甲磺?；哙?4-基)丙-1-基]-1，4，7b-三氮雜環(huán)戊并[cd]茚-2-酮的合成在20ml乙腈中懸浮1072mg(3.0mM)1，2-二氫-1-[3-(哌啶-4-基)丙-1-基]-1，4，7b-三氮雜環(huán)戊并[cd]茚-2-酮二鹽酸鹽，然后室溫加入0.9ml(6.0mM)DBU并徹底混合。向所得溶液中加入0.83ml(6.0mM)三乙胺。然后加入1.29g(3.6mM)N-苯基三氟甲磺酰亞氨，此混合物室溫?cái)嚢?6小時(shí)。反應(yīng)完成后，減壓蒸餾掉溶劑并用100ml乙酸乙酯萃取殘余物。有機(jī)層用100ml飽和氯化鈉水溶液洗滌并用硫酸鎂干燥，然后減壓蒸餾掉溶劑。將殘余物通過硅膠柱色譜(洗脫液∶乙酸乙酯-乙醇＝10∶1)純化得到870mg(產(chǎn)率69.7％)標(biāo)題化合物，為淡棕色結(jié)晶。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.25-1.64(5H，m)，1.64-2.02(4H，m)，2.90-3.11(2H，m)，3.84-4.02(2H，m)，4.09(t，2H，J＝7.4Hz)，6.86(d，1H，J＝7.0Hz)，7.66(1H，d，J＝8.8Hz)，7.78(1H，dd，J＝8.8，7.0Hz)，8.36(1H，s).IR(KBr)1701，1507，1383，1228cm-1.C18H19N4O3SF3元素分析理論值C，49.03H，4.60N，13.45實(shí)測值C，49.12H，4.49N，13.43實(shí)施例114，5-二氫-4-(1-三氟甲磺?；哙?4-基甲基)-3H-1，4，8b-三氮雜苊-3-酮鹽酸鹽i)4，5-二氫-4-(哌啶-4-基甲基)-3H-1，4，8b-三氮雜苊-3-酮二鹽酸鹽的合成向3.71g(10.0mM)4，5-二氫-4-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基甲基)-3H-1，4，8b-三氮雜苊-3-酮的50ml乙醇溶液中室溫加入4.11ml 12N鹽酸。將此混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)并過濾收集得到的沉淀。用小量乙醚漂洗沉淀并真空干燥得到3.24g(產(chǎn)率94.2％)標(biāo)題化合物，為白色粉末。1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.24-1.42(2H，m)，1.76-1.92(2H，m)，1.94-2.20(1H，m)，2.64-2.90(2H，m)，3.11-3.30(2H，m)，3.46(2H，d，J＝7.2Hz)，5.25(2H，s)，7.42(1H，d，J＝7.0Hz)，7.88(1H，d，J＝8.7Hz)，8.01(1H，dd，J＝8.7，7.0Hz)，8.65(1H，s)，8.95-9.33(2H，m).ii)4，5-二氫-4-(1-三氟甲磺?；哙?4-基甲基)-3H-1，4，8b-三氮雜苊-3-酮的合成在20ml THF中懸浮2.06g(6.0mM)4，5-二氫-4-(哌啶-4-基甲基)-3H-1，4，8b-三氮雜苊-3-酮二鹽酸鹽并在0℃順序加入3.35ml(24.0mM)三乙胺及1.51ml(9.0mM)三氟甲磺酸酐。將此混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后減壓蒸餾掉溶劑。將殘余物用100ml氯仿萃取，有機(jī)層用100ml飽和氯化鈉水溶液洗滌并用硫酸鎂干燥。然后減壓蒸餾掉溶劑，將殘余物通過硅膠柱色譜(洗脫液∶乙酸乙酯-乙醇＝10∶1)純化得到1.71g(產(chǎn)率71.0％)標(biāo)題化合物，為淡黃色無定形物質(zhì)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.32-1.58(2H，m)，1.78-1.96(2H，m)，1.96-2.17(1H，m)，2.93-3.17(2H，m)，3.51(2H，d，J＝7.4Hz)，3.88-4.07(2H，m)，5.03(2H，s)，6.77(1H，d，J＝7.0Hz)，7.36(1H，dd，J＝8.8，7.0Hz)，
7.56(1H，d，J＝8.8Hz)，8.19(1H，S)。iii)4，5-二氫-4-(1-三氟甲磺?；哙?4-基甲基)-3H-1，4，8b-三氮雜苊-3-酮鹽酸鹽的合成將580mg(1.44mM)4，5-二氫-4-(1-三氟甲磺?；哙?4-基甲基)-3H-1，4，8b-三氮雜苊-3-酮溶解于10ml乙醇中制成溶液，向該溶液中加入0.24ml(2.88mM)12N鹽酸并攪拌。減壓濃縮所得的溶液并過濾收集沉淀。用小量乙醚漂洗此沉淀并真空干燥得到480mg(80.0％)標(biāo)題化合物，為白色固體。1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.24-1.41(2H，m)，1.75-1.94(2H，m)，1.96-2.22(2H，m)，3.04-3.26(2H，m)，3.48(2H，d，J＝7.4Hz)，3.73-3.91(2H，m)，5.25(2H，s)，7.38(1H，d，J＝7.0Hz)，7.83(1H，d，J＝8.6Hz)，7.95(1H，dd，J＝8.6，7.0Hz)，8.59(1H，s).實(shí)施例124，5-二氫-4-[2-(1-三氟甲磺酰基哌啶-4-基)乙-1-基]-3H-1，4，8b-三氮雜苊-3-酮i)4，5-二氫-4-[2-(哌啶-4-基)乙-1-基]-3H-1，4，8b-三氮雜苊-3-酮二鹽酸鹽的合成向2.88g(7.49mM)4，5-二氫-4-[2-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)乙-1-基]-3H-1，4，8b-三氮雜苊-3-酮的30ml乙醇溶液中加入6.25ml(74.9mM)12N鹽酸并將此混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)完成后，減壓濃縮反應(yīng)混合物并過濾收集得到的沉淀。用小量乙醇和乙醚漂洗沉淀得到2.13g(產(chǎn)率79.8％)標(biāo)題化合物，為淡黃色晶體。1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.29-1.76(5H，m)，1.78-1.98(2H，m)，2.64-2.91(2H，m)，3.12-3.31(2H，m)，3.47-3.66(2H，m)，5.27(2H，s)，7.43(1H，d，J＝7.0Hz)，7.86(1H，d，J＝8.8Hz)，8.00(1H，dd，J＝8.8，7.0Hz)，8.64(1H，s)，8.93-9.31(2H，m).ii)4，5-二氫-4-[2-(1-三氟甲磺酰基哌啶-4-基)乙-1-基]-3H-1，4，8b-三氮雜苊-3-酮的合成在15ml乙腈中懸浮713mg(2.0mM)4，5-二氫-4-[2-(哌啶-4-基)乙-1-基]-3H-1，4，8b-三氮雜苊-3-酮鹽酸鹽，隨后室溫加入0.6ml(4.0mM)DBU并攪拌。在0℃向所得溶液中加入0.83ml(6.0mM)三乙胺及0.37ml(2.2mM)三氟甲磺酸酐，將此混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)完成后，減壓蒸餾掉溶劑并將殘余物用50ml 2-丁酮萃取。有機(jī)層用50ml飽和氯化鈉水溶液洗滌并用硫酸鎂干燥，然后減壓蒸餾掉溶劑。將殘余物通過硅膠柱色譜(洗脫液∶乙酸乙酯-乙醇＝9∶1)純化得到434mg(產(chǎn)率35.0％)標(biāo)題化合物，為淡黃色無定形物質(zhì)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.26-1.48(2H，m)，1.48-1.75(3H，m)，1.88-2.04(2H，m)，2.84-3.02(2H，m)，3.65(2H，t，J＝6.8Hz)，3.88-4.04(2H，m)，5.04(2H，s)，6.81(1H，d，J＝6.2Hz)，7.38(1H，dd，J＝9.2，6.2Hz)，7.54(1H，d，J＝9.2Hz)，8.14(1H，s).IR(KBr)1732，1709，1633，1227cm-1.實(shí)施例134，5-二氫-4-[3-(1-三氟甲磺?；哙?4-基)丙-1-基]-3H-1，4，8b-三氮雜苊-3-酮鹽酸鹽i)4，5-二氫-4-[3-(哌啶-4-基)丙-1-基]-3H-1，4，8b-三氮雜苊-3-酮二鹽酸鹽的合成向2.12g(5.51mM)4，5-二氫-4-[3-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)丙-1-基]-3H-1，4，8b-三氮雜苊-3-酮的30ml乙醇溶液中加入1.40ml 12N鹽酸并將此混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)完成后，減壓蒸餾掉溶劑。向殘余物中加入5ml乙醇和5ml乙醚并過濾收集得到的沉淀。用小量乙醇和乙醚漂洗沉淀得到1.87g(產(chǎn)率91.2％)標(biāo)題化合物，為淡黃色晶體。1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.17-1.51(4H，m)，1.51-1.72(3H，m)，1.71-1.89(2H，m)，2.67-2.94(2H，m)，3.09-3.31(2H，m)，3.36-3.61(2H，m)，5.29(2H，s)，7.47(1H，d，J＝6.4Hz)，7.89(1H，d，J＝9.0Hz)，8.02(1H，d，J＝7.4Hz)，8.67(1H，s)，8.82-9.28(2H，m，NH).IR(KBr)1653，1599，1443cm-1.ii)4，5-二氫-4-[3-(1-三氟甲磺酰基哌啶-4-基)丙-1-基]-3H-1，4，8b-三氮雜苊-3-酮的合成在20ml乙腈中懸浮1.37g(3.69mM)4，5-二氫-4-[3-(哌啶-4-基)丙-1-基]-3H-1，4，8b-三氮雜苊-3-酮鹽酸鹽，隨后室溫加入1.1ml(7.38mM)DBU并攪拌。向所得溶液中加入1.0ml(7.38mM)三乙胺及和6.59g(18.45mM)N-苯基三氟甲磺酰亞胺，將此混合物室溫?cái)嚢?6小時(shí)。反應(yīng)完成后，減壓蒸餾掉溶劑并將殘余物用100ml氯仿萃取。有機(jī)層用100ml飽和氯化鈉水溶液洗滌并用硫酸鎂干燥，然后減壓蒸餾掉溶劑。將殘余物通過硅膠柱色譜(洗脫液∶氯仿-甲醇＝50∶1)純化得到1.08g(產(chǎn)率68.3％)標(biāo)題化合物，為淡黃色固體。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.16-1.61(4H，m)，1.61-1.91(5H，m)，2.92-3.11(2H，m)，3.58(2H，t，J＝7.6Hz)，3.87-4.03(2H，m)，5.01(2H，s)，6.75(1H，d，J＝7.0Hz)，7.36(1H，dd，J＝9.0，7.0Hz)，7.54(1H，d，J＝9.0Hz)，8.18(1H，s).IR(KBr)1647，1543，1387，1182cm-1.iii)4，5-二氫-4-[3-(1-三氟甲磺?；哙?4-基)丙-1-基]-3H-1，4，8b-三氮雜苊-3-酮鹽酸鹽的合成將300mg(0.70mM)4，5-二氫-4-[3-(1-三氟甲磺?；哙?4-基)丙-1-基]-3H-1，4，8b-三氮雜苊-3-酮溶解于10ml乙醇中制成溶液，室溫下向該溶液中加入0.12ml(1.4mM)12N鹽酸。攪拌后，減壓蒸餾掉溶劑并向殘余物中加入10ml 2-丙醇。過濾收集得到的沉淀并用小量乙醚漂洗此沉淀得到265mg(產(chǎn)率81.1％)標(biāo)題化合物，為淡黃色固體。1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)51.07-1.41(4H，m)，1.43-1.74(3H，m)，1.74-1.89(2H，m)，3.04-3.25(2H，m)，3.40-3.91(4H，m)，5.25(2H，s)，7.40(1H，d，J＝7.2Hz)，7.83(1H，d，J＝9.0Hz)，7.96(1H，dd，J＝9.0，7.2Hz)，8.60(1H，s).IR(KBr)1666，1552，1375，1184cm-1.m.p.172-174℃C18H22N4O3SClF3·H2O元素分析理論值C，44.58H，4.99N，11.55實(shí)測值C，44.31H，4.56N，11.17實(shí)施例144，5-二氫-4-(1-三氟乙酰基哌啶-4-基甲基)-3H-1，4，8b-三氮雜苊-3-酮鹽酸鹽i)4，5-二氫-4-(1-三氟乙?；哙?4-基甲基)-3H-1，4，8b-三氮雜苊-3-酮的合成在20ml乙腈中懸浮687mg(2.0mM)4，5-二氫-4-(哌啶-4-基甲基)-3H-1，4，8b-三氮雜苊-3-酮二鹽酸鹽，然后順序加入2.23ml(16.0mM)三乙胺和1.41ml(10.0mM)三氟乙酸酐。將此混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)并減壓蒸餾掉溶劑。殘余物用50ml氯仿萃取，有機(jī)層用50ml飽和氯化鈉水溶液洗滌并用硫酸鎂干燥。然后減壓蒸餾掉溶劑，將殘余物通過硅膠柱色譜(洗脫液∶乙酸乙酯-乙醇＝10∶1)純化得到540mg(產(chǎn)率73.7％)標(biāo)題化合物，為淡黃色無定型物質(zhì)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.13-1.40(2H，m)，1.82-2.00(2H，m)，2.05-2.26(2H，m)，2.66-2.85(1H，m)，3.02-3.24(1H，m)，3.30-3.42(1H，m)，3.54-3.68(1H，m)，4.00-4.11(1H，m)，4.45-4.60(1H，m)，5.00(1H，s)，6.75(1H，d，J＝6.8Hz)，7.35(1H，dd，J＝8.8，6.8Hz)，7.57(1H，d，J＝8.8Hz)，8.20(1H，s).ii)4，5-二氫-4-(1-三氟乙?；哙?4-基甲基)-3H-1，4，8b-三氮雜苊-3-酮鹽酸鹽的合成將540mg(1.47mM)4，5-二氫-4-(1-三氟乙?；哙?4-基甲基)-3H-1，4，8b-三氮雜苊-3-酮溶解于10ml乙醇中制成溶液，向該溶液中加入0.24m1(2.94mM)12N鹽酸并攪拌。減壓濃縮所得的溶液并過濾收集沉淀。用小量乙醚漂洗此沉淀并真空干燥得到330mg(55.7％)標(biāo)題化合物，為白色固體。1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.26-1.42(2H，m)，1.72-1.91(2H，m)，1.93-2.20(1H，m)，3.03-3.26(2H，m)，3.46(2H，d，J＝7.0Hz)，3.73-3.88(2H，m)，5.22(2H，s)，7.38(1H，d，J＝6.8Hz)，7.86(1H，d，J＝8.8Hz)，7.95(1H，dd，J＝8.8，6.8Hz)，8.61(1H，s).實(shí)施例154，5-二氫-4-[2-(1-三氟乙?；哙?4-基)乙-1-基]-3H-1，4，8b-三氮雜苊-3-酮在15ml乙腈中懸浮713mg(2.0mM)4，5-二氫-4-[2-(哌啶-4-基)乙-1-基]-3H-1，4，8b-三氮雜苊-3-酮鹽酸鹽，隨后室溫加入0.6ml(4.0mM)DBU并攪拌。在0℃向所得溶液中加入0.83ml(6.0mM)三乙胺及0.31ml(2.2mM)三氟乙酸酐，將此混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)完成后，減壓蒸餾掉溶劑并將殘余物用50ml 2-丁酮萃取。有機(jī)層用50ml飽和氯化鈉水溶液洗滌并用硫酸鎂干燥，然后減壓蒸餾掉溶劑。將殘余物通過硅膠柱色譜(洗脫液∶乙酸乙酯-乙醇＝9∶1)純化得到455mg(產(chǎn)率59.8％)標(biāo)題化合物，為淡黃色固體。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.13-1.41(2H，m)，1.56-1.71(3H，m)，1.85-2.07(2H，m)，2.66-2.85(1H，m)，3.01-3.22(1H，m)，3.65(2H，t，J＝7.0Hz)，3.93-4.12(1H，m)，4.46-4.62(1H，m)，5.01(2H，s)，6.76(1H，d，J＝7.0Hz)，7.34(1H，dd，J＝7.0，9.2Hz)，7.56(1H，d，J＝9.2Hz)，8.19(1H，s).IR(KBr)1683，1657，1180，1146cm-1.實(shí)施例164，5-二氫-4-(1-五氟丙?；哙?4-基甲基)-3H-1，4，8 b-三氮雜苊-3-酮鹽酸鹽i)4，5-二氫-4-(1-五氟丙酰基哌啶-4-基甲基)-3H-1，4，8b-三氮雜苊-3-酮的合成在10ml乙腈中懸浮687mg(2.0mM)4，5-二氫-4-(哌啶-4-基甲基)-3H-1，4，8b-三氮雜苊-3-酮二鹽酸鹽，隨后順序加入2.23ml(16.0mM)三乙胺及和1.97g(10.0mM)五氟丙酸酐。將此混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后減壓蒸餾掉溶劑。將殘余物用50ml氯仿萃取，有機(jī)層用50ml飽和氯化鈉水溶液洗滌并用硫酸鎂干燥，然后減壓蒸餾掉溶劑。將殘余物通過硅膠柱色譜(洗脫液∶乙酸乙酯-乙醇＝10∶1)純化得到526mg(產(chǎn)率63.2％)標(biāo)題化合物，為淡黃色無定型物質(zhì)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.22-1.53(2H，m)，1.80-1.97(2H，m)，2.05-2.27(1H，m)，2.71-2.89(1H，m)，3.06-3.23(1H，m)，3.31-3.46(1H，m)，3.52-3.68(1H，m)，4.05-4.23(1H，m)，4.46-4.62(1H，m)，5.04(2H，s)，6.77(1H，d，J＝6.8Hz)，7.36(1H，dd，J＝9.2，6.8Hz)，7.57(1H，d，J＝9.2Hz)，8.20(1H，s).ii)4，5-二氫-4-(1-五氟丙?；哙?4-基甲基)-3H-1，4，8b-三氮雜苊-3-酮鹽酸鹽的合成將526mg(1.26mM)4，5-二氫-4-(1-五氟丙?；哙?4-基甲基)-3H-1，4，8b-三氮雜苊-3-酮溶解于10ml乙醇中制成溶液，向該溶液中加入0.20ml(2.52mM)12N鹽酸并攪拌。減壓濃縮所得溶液并過濾收集得到的沉淀。用小量乙醚漂洗此沉淀并真空干燥得到430mg(產(chǎn)率75.4％)標(biāo)題化合物，為白色固體。1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.23-1.40(2H，m)，1.73-1.93(2H，m)，1.95-2.22(1H，m)，3.02-3.25(2H，m)，3.46(2H，d，J＝7.2Hz)，3.72-3.89(2H，m)，5.24(2H，s)，7.36(1H，d，J＝7.0Hz)，7.85(1H，d，J＝8.8Hz)，7.96(1H，dd，J＝8.8，7.0Hz)，8.60(1H，s).實(shí)施例174，5-二氫-4-[2-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)乙-1-基]-3H-1，4，8b-三氮雜苊將4.85g(13.5mM)5-[N-[2-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)乙-1-基]氨甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶溶解于20ml乙酸中制成溶液，向此溶液中加入20.27ml(270.6mM)37％甲醛溶液，將反應(yīng)混合物在60℃加熱30分鐘。反應(yīng)完成后，減壓蒸餾掉溶劑和過量的甲醛溶液，并將殘余物溶解在100ml純化水中。冰浴的同時(shí)向溶液中加入2N氫氧化鈉水溶液直到pH為10并用100ml乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用100ml飽和氯化鈉水溶液洗滌并用硫酸鎂干燥，減壓蒸餾掉溶劑。將殘余物通過硅膠柱色譜(洗脫液∶氯仿∶甲醇＝10∶1)純化得到4.00g(產(chǎn)率79.8％)標(biāo)題化合物，為淡黃色液體。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.99-1.28(2H，m)，1.45(9H，s)，1.47-1.74(5H，m)，2.46-2.78(4H，m)，3.96(2H，s)，3.98-4.10(2H，m)，4.12(2H，s)，6.53(1H，d，J＝7.0Hz)，7.10(1H，dd，J＝9.2，6.6Hz)，7.39(1H，s)，7.44(1H，d，J＝8.8Hz).IR(Neat)1687，1460，1169cm-1.實(shí)施例184，5-二氫-4-[2-(1-三氟甲磺?；哙?4-基)乙-1-基]-3H-1，4，8b-三氮雜苊二鹽酸鹽i)4，5-二氫-4-[2-(哌啶-4-基)乙-1-基]-3H-1，4，8b-三氮雜苊三鹽酸鹽的合成向3.85g(10.4mM)4，5-二氫-4-[2-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)乙-1-基]-3H-1，4，8b-三氮雜苊的50ml乙醇溶液中加入17.1ml(207.8mM)12N鹽酸并將此混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)完成后，減壓濃縮反應(yīng)混合物并過濾收集得到的結(jié)晶。用小量乙醇和乙醚漂洗結(jié)晶得到3.63g(產(chǎn)率92.1％)標(biāo)題化合物，為白色晶體。(yield 92.1％)of the title compound as white crystal.1H-NMR(200MHz，D2O)δ1.28-1.55(2H，m)，1.55-1.76(3H，m)，1.87-2.03(2H，m)，2.62-2.77(2H，m)，2.87-3.07(2H，m)，3.32-3.49(2H，m)，4.30(4H，s)，7.29(1H，d，J＝7.6Hz)，7.73(1H，s)，7.79-7.93(2H，m).IR(KBR)1637，1512，1443cm-1.ii)4，5-二氫-4-[2-(三氟甲磺酰基哌啶-4-基)乙-1-基]-3H-1，4，8b-三氮雜苊的合成在20ml乙腈中懸浮1.52g(4.0mM)4，5-二氫-4-[2-(哌啶-4-基)乙-1-基]-3H-1，4，8b-三氮雜苊三鹽酸鹽，隨后室溫加入1.8ml(12.0mM)DBU和1.2ml(8.0mM)三乙胺并攪拌制得均一的溶液。向此溶液中加入2.86ml(8.0mM)N-苯基三氟甲磺酰亞氨，并將此反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?6小時(shí)。反應(yīng)完成后，減壓蒸餾掉溶劑并向殘余物中加入100ml純化水，進(jìn)一步用100ml乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用100ml飽和氯化鈉水溶液洗滌并用硫酸鎂干燥，然后減壓蒸餾掉溶劑。將殘余物通過硅膠柱色譜(洗脫液∶氯仿-甲醇＝10∶1)純化得到1.40g(產(chǎn)率86.8％)標(biāo)題化合物，為棕色液體。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.18-1.47(2H，m)，1.47-1.72(3H，m)，1.72-1.97(2H，m)，2.54(2H，t，J＝7.0Hz)，2.89-3.13(2H，m)，3.84-4.92(2H，m)，3.96(2H，s)，4.12(2H，s)，6.53(1H，d，J＝6.6Hz)，7.11(1H，dd，J＝9.2，6.8Hz)，7.39(1H，s)，7.45(1H，d，J＝9.2Hz).IR(Neat)1387，1227，1186cm-1.iii)4，5-二氫-4-[2-(1-三氟甲磺酰基哌啶-4-基)乙-1-基]-3H-1，4，8b-三氮雜苊二鹽酸鹽的合成向1.35g(3.35mM)4，5-二氫-4-[2-(1-三氟甲磺?；哙?4-基)乙-1-基]-3H-1，4，8b-三氮雜苊的10ml乙醇溶液中加入0.83ml(10.1mM)12N鹽酸并攪拌此混合物。減壓濃縮反應(yīng)溶液并過濾收集得到的結(jié)晶。用小量乙醇和乙醚漂洗結(jié)晶得到1.24g(產(chǎn)率77.9％)標(biāo)題化合物，為白色晶體。1H-NMR(200MHz，D2O)δ1.23-1.52(2H，m)，1.56-2.03(5H，m)，3.08-3.41(4H，m)，3.82-4.02(2H，m)，4.78(2H，s)，4.79(2H，s)，7.76(1H，d，J＝6.6Hz)，7.88-8.12(3H，m).IR(KBR)1660，1375，1172cm-1.m.p.173-175℃C17H23N4O2SCl2F3·0.5H2O元素分析理論值C，42.16H，4.99N，11.57實(shí)測值C，42.39H，4.80N，11.85實(shí)施例194，5-二氫-4-[2-(1-三氟甲磺酰基哌啶-4-基)乙-1-基]-3H-1，4，8b-三氮雜苊-5-酮在20ml乙腈中加入389mg(1.0mM)5-乙氧羰基-3-三甲基銨甲基咪唑并[1，2-a]吡啶碘化物、295mg(1.0mM)2-(1-三氟甲磺?；哙?4-基)乙胺鹽酸鹽、0.15ml(1.0mM)DBU和0.28ml(2.0mM)三乙胺并將此混合物回流5小時(shí)。反應(yīng)完成后，減壓蒸餾掉溶劑并向殘余物中加入100ml純化水，進(jìn)一步用100ml氯仿萃取。有機(jī)層用100ml飽和氯化鈉水溶液洗滌并用硫酸鎂干燥，然后減壓蒸餾掉溶劑。將殘余物通過硅膠柱色譜(洗脫液∶氯仿-甲醇＝10∶1)純化并用乙醇重結(jié)晶得到2.84mg(產(chǎn)率68.1％)標(biāo)題化合物，為淡黃色晶體。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.17-1.33(2H，m)，1.48-1.78(3H，m)，1.78-1.98(2H，m)，3.04-3.24(2H，m)，3.50-3.62(2H，t，J＝7.0Hz)，3.70-3.88(2H，m)，5.13(2H，s)，7.22(1H，dd，J＝9.0，7.0Hz)，7.46(1H，s)，7.51(1H，dd，J＝7.0，1.0Hz)，7.62(1H，dd，J＝9.0，1.0Hz).IR(KBR)1670，1631，1383，1180cm-1.m.p.152-153℃C17H19N4O3SF3·H2O元素分析理論值C，48.00H，4.74N，13.17實(shí)測值C，48.08H，4.47N，13.25實(shí)施例201，2-二氫-3-甲基-1-[3-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)丙-1-基]-1，4，7b-三氮雜環(huán)戊并[cd]茚-2-酮將4.87g(20.0mM)3-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)-1-丙醇和5.54ml(40.0mM)三乙胺在100ml乙醇中溶解，在0℃向該溶液中滴加1.86ml(24.0mM)甲磺酰氯。加畢，反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘并將其倒入200ml冰水中。用100ml乙酸乙酯萃取此反應(yīng)混合物，有機(jī)層用100ml飽和氯化鈉水溶液洗滌并用無水硫酸鎂干燥。然后減壓蒸餾掉溶劑得到6.66g(產(chǎn)率100％)[3-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)丙-1-基]甲磺酸酯，為棕色油狀物。再將在50ml DMF中溶解3.46g(20.0mM)1，2-二氫-3-甲基-1，4，7b-三氮雜環(huán)戊并[cd]茚-2-酮、6.66g(20.0mM)[3-(1-叔丁氧羰基哌啶-1-基)甲磺酸酯及3.58ml(24.0mM)DBU制得的溶液在80℃加熱5小時(shí)。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物倒入100ml冰水中并用200ml乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用200ml純化水洗滌三次，然后用200ml飽和氯化鈉水溶液洗滌并用硫酸鎂干燥。減壓蒸餾掉溶劑并將殘余物通過硅膠柱色譜純化(洗脫液∶乙酸乙酯)得到7.0g(產(chǎn)率87.8％)標(biāo)題化合物，為棕色油狀物。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.93-1.42(5H，m)，1.44(9H，s)，1.57-1.73(2H，m)，1.75-2.01(2H，m)，2.56-2.77(2H，m)，6.79(1H，d，J＝7.4Hz)，7.49(1H，d，J＝8.6Hz)，7.72(1H，dd，J＝8.6，7.6Hz).IR(KBR)1700，1680，1623，1436cm-1.實(shí)施例211，2-二氫-3-甲基-1-[3-(1-三氟乙?；哙?4-基)丙-1-基]-1，4，7b-三氮雜環(huán)戊并[cd]茚-2-酮i)1，2-二氫-3-甲基-1-[3-(哌啶-4-基)丙-1-基]-1，4，7b-三氮雜環(huán)戊并[cd]茚-2-酮二鹽酸鹽的合成向7.0g(17.6mM)1，2-二氫-3-甲基-1-[3-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)丙-1-基]-1，4，7b-三氮雜環(huán)戊并[cd]茚-2-酮的50ml乙醇溶液中加入40ml(48.7mM)12N鹽酸并將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物減壓濃縮并過濾收集得到的結(jié)晶，用小量乙醇和乙醚漂洗此結(jié)晶得到4.53g(產(chǎn)率69.3％)標(biāo)題化合物，為棕色固體。1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.18-1.42(4H，m)，1.44-1.66(1H，m)，1.66-1.90(4H，m)，2.64-2.92(2H，m)，2.81(3H，s)，3.08-3.28(2H，m)，4.08(2H，t，J＝6.6Hz)，7.62(1H，d，J＝7.6Hz)，7.79(1H，d，J＝8.4Hz)，8.19(1H，t，J＝8.4Hz)，8.85-9.26(2H，m，NH).IR(KBR)1712，1643，1555cm-1.ii)1，2-二氫-3-甲基-1-[3-(1-三氟乙?；哙?4-基)丙-1-基]-1，4，7b-三氮雜環(huán)戊并[cd]茚-2-酮的合成在20ml乙腈中懸浮743mg(2.0mM)1，2-二氫-3-甲基-1-[3-(哌啶-4-基)丙-1-基]-1，4，7b-三氮雜環(huán)戊并[cd]茚-2-酮二鹽酸鹽，然后加入0.6ml(4.0mM)DBU和0.83ml(6.0mM)三乙胺，攪拌制得均一溶液。向此溶液中加入0.34ml(2.4mM)三氟乙酸酐，此混合物在0℃攪拌1小時(shí)。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物傾入100ml冰水中并用100ml乙酸乙酯萃取此混合物。有機(jī)層用100ml飽和氯化鈉水溶液洗滌并用硫酸鎂干燥，然后減壓蒸餾掉溶劑。將殘余物通過硅膠柱色譜(洗脫液∶乙酸乙酯-乙醇＝10∶1)純化并用乙酸乙酯重結(jié)晶得到559mg(產(chǎn)率70.9％)標(biāo)題化合物，為白色結(jié)晶。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.05-1.50(4H，m)，1.50-1.70(1H，m)，1.75-2.00(4H，m)，2.62-2.85(1H，m)，2.83(3H，s)，3.00-3.20(1H，m)，3.90-4.10(1H，m)，4.06(2H，t，J＝7.1Hz)，4.42-4.60(1H，m)，6.78(1H，d，J＝7.4Hz)，7.50(1H，d，J＝8.8Hz)，7.73(1H，t，J＝8.0Hz).IR(KBR)1697，1263，1198cm-1.m.p.136.5-137.5℃C19H21N4O2F3元素分析理論值C，57.86H，5.37N，14.21實(shí)測值C，57.84H，5.28N，14.32實(shí)施例221，2-二氫-3-甲基-1-[3-(1-五氟丙?；哙?4-基)丙-1-基]-1，4，7b-三氮雜環(huán)戊并[cd]茚-2-酮在20ml乙腈中懸浮743mg(2.0mM)1，2-二氫-3-甲基-1-[3-(哌啶-4-基)丙-1-基]-1，4，7b-三氮雜環(huán)戊并[cd]茚-2-酮二鹽酸鹽，然后加入0.6ml(4.0mM)DBU和0.83ml(6.0mM)三乙胺，攪拌制得均一溶液。0℃下向此溶液中加入0.47ml(2.4mM)五氟丙酸酐并在0℃攪拌1小時(shí)。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物倒入100ml冰水中并用100ml乙酸乙酯萃取此混合物。有機(jī)層用100ml飽和氯化鈉水溶液洗滌并用硫酸鎂干燥，然后減壓蒸餾掉溶劑。將殘余物通過硅膠柱色譜(洗脫液∶乙酸乙酯-乙醇＝10∶1)純化得到淡黃色油狀物。將此油狀物加入乙醚中并過濾收集制得的結(jié)晶并用少量己烷洗滌得到480mg(產(chǎn)率54.0％)標(biāo)題化合物，為白色固體。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.05-1.50(4H，m)，1.50-1.75(1H，m)，1.75-2.00(4H，m)，2.60-2.90(1H，m)，2.83(3H，s)，3.00-3.17(1H，m)，4.07(2H，t，J＝6.9Hz)，4.00-4.20(1H，m)，4.45-4.60(1H，m)，6.78(1H，d，J＝7.2Hz)，7.50(1H，d，J＝8.4Hz)，7.72(1H，dd，J＝7.2，8.4Hz).IR(KBR)1695，1626，1234cm-1.m.p.78.0-79.0℃C20H21N4O2F5·H2O元素分析理論值C，52.98H，4.89N，12.36實(shí)測值C，52.70H，4.47N，12.26實(shí)施例231，2-二氫-3-甲基-1-[3-(1-三氟甲磺?；哙?4-基)丙-1-基]-1，4，7b-三氮雜環(huán)戊并[cd]茚-2-酮在10ml二氯甲烷中懸浮371ml(1.0mM)1，2-二氫-3-甲基-1-[3-(哌啶-4-基)丙-1-基]-1，4，7b-三氮雜環(huán)戊并[cd]茚-2-酮二鹽酸鹽，然后在0℃加入0.69ml(5.0mM)三乙胺并再向該溶液中加入0.20ml(1.2mM)三氟甲磺酸酐，并在0℃攪拌1小時(shí)。反應(yīng)完成后，減壓蒸餾掉溶劑并將殘余物倒入100ml冰水中并用100ml乙酸乙酯萃取此混合物。有機(jī)層用100ml飽和氯化鈉水溶液洗滌并用硫酸鎂干燥，然后減壓蒸餾掉溶劑。將殘余物通過硅膠柱色譜(洗脫液∶乙酸乙酯)純化得到168mg(產(chǎn)率39.0％)標(biāo)題化合物，為淡黃色油狀物。將此油狀物加入乙醚中并過濾收集制得的結(jié)晶并用少量乙醚洗滌得到117mg(產(chǎn)率27.2％)標(biāo)題化合物，為棕色固體。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.15-1.70(5H，m)，1.70-2.00(4H，m)，2.83(3H，s)，2.90-3.10(2H，m)，3.85-4.00(2H，m)，4.07(2H，t，J＝7.1Hz)，6.78(1H，d，J＝7.6Hz)，7.50(1H，d，J＝8.6Hz)，7.72(1H，dd，J＝7.6，8.6Hz).IR(KBR)1699，1383，1192cm-1.m.p.127-128℃C18H21N4O3SF3·0.2H2O元素分析理論值C，49.81H，4.97N，12.91實(shí)測值C，49.70H，4.97N，12.84實(shí)施例243-甲基-2-[2-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)乙-1-基]硫代-1，4，7b-三氮雜環(huán)戊并[cd]茚將9.13g(29.7mM)2-(叔丁氧羰基哌啶-4-基)乙-1-基甲磺酸酯在150ml乙腈中溶解成溶液，向此溶液中加入8.99g(60.0mM)碘化鈉并將此溶液回流1小時(shí)。反應(yīng)完成后，過濾收集形成的甲磺酸鈉結(jié)晶并將濾液減壓濃縮。將殘余物加到100ml純化水中并用100ml乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌并用硫酸鎂干燥，然后減壓蒸餾掉溶劑得到8.94g(產(chǎn)率88.7％)2-(叔丁氧羰基哌啶-4-基)乙-1-基碘化物，為棕色油狀物。向在60ml DMF中溶解5.00g(26.4mM)1，2-二氫-3-甲基-1，4，7b-三氮雜環(huán)戊并[cd]茚-2-硫酮和8.94g(26.4mM)2-(叔丁氧羰基哌啶-4-基)乙-1-基碘化物制成的溶液中加入7.32ml(52.9mM)乙胺，在80℃攪拌20分鐘。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物到入100ml冰水中并用200ml乙酸乙酯萃取此混合物。有機(jī)層用200ml純水洗滌3次再用200ml飽和氯化鈉水溶液洗滌并用硫酸鎂干燥。減壓蒸餾掉溶劑得到10.57g(產(chǎn)率100％)標(biāo)題化合物，為棕色液體。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.08-1.33(2H，m)，1.46(9H，s)，1.60-1.93(5H，m)，2.62-2.83(2H，m)，2.91(3H，s)，3.56(2H，t，J＝7.4Hz)，4.00-4.22(2H，m)，7.67(1H，d，J＝7.8Hz)，7.73(1H，d，J＝7.8Hz)，7.95(1H，t，J＝7.8Hz).實(shí)施例253-甲基-2-[2-(1-三氟甲磺?；哙?4-基)乙-1-基]硫代-1，4，7b-三氮雜環(huán)戊并[cd]茚i)3-甲基-2-[2-(哌啶-4-基)乙-1-基]硫代-1，4，7b-三氮雜環(huán)戊并[cd]茚二鹽酸鹽的合成將10.57g(26.4mM)3-甲基-2-[2-(哌啶-4-基)乙-1-基]硫代-1，4，7b-三氮雜環(huán)戊并[cd]茚在100ml 2-丙醇中溶解成溶液，向此溶液中加入12.5ml(150mM)12N鹽酸，并室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物減壓濃縮并過濾收集形成的沉淀。用少量2-丙醇和乙醚洗滌此沉淀得到8.14g(產(chǎn)率82.5％)標(biāo)題化合物，為棕色固體。1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.34-2.02(5H，m)，1.68-2.02(5H，m)，2.72-3.00(2H，m)，2.89(3H，s)，3.14-3.32(2H，m)，3.50-3.65(2H，m)，8.00(1H，d，J＝8.0Hz)，8.02(1H，d，J＝8.0Hz)，8.23(1H，t，J＝8.0Hz)，8.44-9.30(2H，m，NH).ii)3-甲基-2-[2-(1-三氟甲磺?；哙?4-基)乙-1-基]硫代-1，4，7b-三氮雜環(huán)戊并[cd]茚的合成在20ml乙腈中懸浮1.12g(3.0mM)3-甲基-2-[2-(哌啶-4-基)乙-1-基]硫代-1，4，7b-三氮雜環(huán)戊并[cd]茚二鹽酸鹽，然后加入0.9ml(6.0mM)DBU和0.83ml(6.0mM)三乙胺，攪拌制得均一溶液。室溫向此溶液中加入2.14g(6.0mM)N-苯基三氟甲磺酰基亞氨并在室溫?cái)嚢?6小時(shí)。反應(yīng)完成后，減壓蒸餾掉溶劑并將殘余物加到100ml純水中并用100ml乙酸乙酯萃取此混合物。有機(jī)層用100ml飽和氯化鈉水溶液洗滌并用硫酸鎂干燥，然后減壓蒸餾掉溶劑。將殘余物通過硅膠柱色譜(洗脫液∶乙酸乙酯-己烷＝2∶1)純化并將結(jié)晶用乙酸乙酯重結(jié)晶得到890mg(產(chǎn)率68.6％)標(biāo)題化合物，為白色晶體。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.29-1.50(2H，m)，1.66-1.85(1H，m)，1.90-1.97(4H，m)，2.91(3H，s)，3.06(2H，m)，3.57(2H，t，J＝7.3Hz)，3.99(2H，m)，7.68(1H，d，J＝8.0Hz)，7.74(1H，d，J＝8.0Hz)，7.96(1H，t，J=8.0Hz).IR(KBR)1491，1393，1184cm-1.m.p.125.0-126.0℃C17H19N4O2S2F3元素分析理論值C，47.21H，4.43N，12.95實(shí)測值C，47.21H，4.31N，13.00實(shí)施例261，2-二氫-3-甲基-1-[2-(1-三氟乙?；哙?4-基)-乙-1-基]-1，4，7b-三氮雜環(huán)戊并[cd]茚-2-酮向2.14g(6.0mM)1，2-二氫-3-甲基-1-[2-(哌啶-4-基)乙-1-基]-1，4，7b-三氮雜環(huán)戊并[cd]茚-2-酮二鹽酸鹽和1.8ml(12.0mM)DBU的10ml乙腈溶液中在0℃滴加1.7ml(12.0mM)三乙胺和0.85ml(6.0mM)三氟乙酸酐。加畢，將此反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)完成后，減壓蒸餾掉溶劑。所得殘余物用100ml乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用100ml鹽水洗滌。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，然后減壓蒸餾掉溶劑。將所得殘余物通過硅膠柱色譜(洗脫液∶乙酸乙酯-乙醇＝10∶1)純化得到1.88g(產(chǎn)率82.3％)標(biāo)題化合物，為白色固體。用乙醇重結(jié)晶此固體得到分析純的白色結(jié)晶。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.17-1.41(2H，m)，1.54-2.07(5H，m)，2.65-2.82(1H，m)，2.83(3H，s)，3.01-3.19(1H，m)，3.93-4.07(1H，m)，4.13(2H，t，J＝6.6Hz)，4.47-4.62(1H，m)，6.78(1H，d，J＝7.4Hz)，7.51(1H，d，J＝8.6Hz)，7.72(1H，dd，J＝8.6Hz，7.4Hz).IR(KBr)1691，1685，1454，1149cm-1.m.p.203-204℃C18H19N4O2F3元素分析理論值C，56.84H，5.03N，14.73實(shí)測值C，56.88H，5.10N，14.88實(shí)施例271，2-二氫-3-甲基-1-[2-(1-五氟丙酰基哌啶-4-基)-乙-1-基]-1，4，7b-三氮雜環(huán)戊并[cd]茚-2-酮向2.14g(6.0mM)1，2-二氫-3-甲基-1-[2-(哌啶-4-基)乙-1-基]-1，4，7b-三氮雜環(huán)戊并[cd]茚-2-酮二鹽酸鹽和1.8ml(12.0mM)DBU的10ml乙腈溶液中在0℃滴加1.7ml(12.0mM)三乙胺和1.18ml(6.0mM)五氟丙酸酐。加畢，將此反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)完成后，減壓蒸餾掉溶劑。所得殘余物用100ml乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用100ml鹽水洗滌。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，然后減壓蒸餾掉溶劑。將殘余物通過硅膠柱色譜(洗脫液∶乙酸乙酯-乙醇＝10∶1)純化得到2.21g(產(chǎn)率85.6％)標(biāo)題化合物，為白色固體。用乙醇重結(jié)晶此固體得到分析純的白色結(jié)晶。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.17-1.42(2H，m)，1.54-2.06(5H，m)，2.62-2.81(1H，m)，2.84(2H，s)，3.01-3.20(1H，m)，4.13(2H，t，J＝6.8Hz)，4.08-4.23(1H，m)， 4.4 8-4.63(1H，m)，6.78(1H，d，J＝7.4Hz)，7.52(1H，d，J＝8.6Hz)，7.72(1H，dd，J＝8.6Hz，7.4Hz).IR(KBr)1689，1450，1209cm-1.m.p.146-147℃C19H19N4O2F3元素分析理論值C，53.03H，4.45N，13.02實(shí)測值C，53.11H，4.51N，13.09實(shí)施例281，2-二氫-3-甲基-1-[反式-4-(叔丁氧羰基氨基)甲基-1-環(huán)己基甲基]-1，4，7b-三氮雜環(huán)戊并[cd]茚-2-酮在0℃下向4.87g(20.0mM)反式-4-(叔丁氧羰基氨基)甲基-1-環(huán)己基甲醇和5.5ml(40.0mM)三乙胺在50ml四氫呋喃中制成的溶液中滴加1.9ml(24.0mM)甲磺酰氯。加畢，將此反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)完成后，減壓蒸餾掉溶劑。所得殘余物用100ml乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用100ml鹽水洗滌。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，然后減壓蒸餾掉溶劑得到6.29g反式-4-(叔丁氧羰基氨基)甲基-1-環(huán)己基甲基甲磺酸酯。
將在50ml DMF中溶解6.29g(19.6mM)反式-4-(叔丁氧羰基氨基)甲基-1-環(huán)己基甲基甲磺酸酯、3.40g(19.6mM)1，2-二氫-3-甲基-環(huán)戊并[cd]茚-2-酮和3.5ml(23.5mM)DBU制得的溶液在100℃加熱1小時(shí)。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物倒入冰水中并過濾收集出現(xiàn)的沉淀。將此沉淀溶解于100ml二氯甲烷中并用鹽水洗滌有機(jī)層一次。有機(jī)層用硫酸鎂干燥并減壓蒸餾掉溶劑得到6.23g(產(chǎn)率79.8％)標(biāo)題化合物，為棕色固體。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.77-1.09(4H，m)，1.19-1.52(2H，m)，1.43(9H，s)，1.62-1.98(4H，m)，2.83(3H，s)，2.96(2H，m)，3.90(2H，d，J＝6.8Hz)，4.61(1H，NH，t，J＝5.4Hz)，6.78(1H，d，J＝7.4Hz)，7.48(1H，d，J＝7.2Hz)，7.71(1H，t，J＝7.2Hz).IR(KBr)1705，1525，1261cm-1.m.p.148-150℃實(shí)施例291，2-二氫-3-甲基-1-[反式-4-(三氟乙酰基氨基)甲基-1-環(huán)己基甲基]-1，4，7b-三氮雜環(huán)戊并[cd]茚-2-酮i)1，2-二氫-3-甲基-1-[反式-4-氨基甲基-1-環(huán)己基甲基]-1，4，7b-三氮雜環(huán)戊并[cd]茚-2-酮二鹽酸鹽的合成向6.23g(15.6mM)1，2-二氫-3-甲基-1-[反式-4-(叔丁氧羰基氨基)甲基-1-環(huán)己基甲基]-1，4，7b-三氮雜環(huán)戊并[cd]茚-2-酮的50ml乙醇溶液中，室溫滴加12.8ml(156mM)12N鹽酸并將反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)完成后，減壓濃縮溶劑。過濾收集出現(xiàn)的沉淀。用乙醇和乙醚洗滌此沉淀得到4.56g(產(chǎn)率78.7％)標(biāo)題化合物，為棕色固體。1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ0.76-1.22(4H，m)，1.44-1.68(2H，m)，1.68-1.93(4H，m)，2.55-2.70(2H，m)，2.82(3H，s)，3.95(2H，d，J＝7.0Hz)，7.62(1H，d，J＝7.6Hz)，7.81(1H，d，J＝8.4Hz)，8.21(1H，t，J＝7.8Hz)/IR(KBr)3385，1732，1591cm-1.ii)1，2-二氫-3-甲基-1-[反式-4-(三氟乙?；被?甲基-1-環(huán)己基甲基]-1，4，7 b-三氮雜環(huán)戊并[cd]茚-2-酮的合成向1.49g(4.0mM)1，2-二氫-3-甲基-1-[反式-4-氨基甲基-1-環(huán)己基甲基]-1，4，7b-三氮雜環(huán)戊并[cd]茚-2-酮二鹽酸鹽和1.19ml(8.0mM)DBU的30ml乙腈的溶液中，室溫加入1.1ml(8.0mM)三乙胺和0.95ml(8.0mM)三氟乙酸乙酯。反應(yīng)溶液在室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)完成后，減壓蒸餾掉溶劑。殘余物用100ml二氯甲烷萃取，有機(jī)層用100ml鹽水洗滌。用硫酸鎂干燥有機(jī)層，減壓蒸餾掉溶劑。將所得殘余物通過硅膠柱色譜(洗脫液∶乙酸乙酯∶乙醇＝10∶1)純化得到白色固體，該固體用乙醇重結(jié)晶得到1.14g(產(chǎn)率72.2％)標(biāo)題化合物，為白色針狀結(jié)晶。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.94-1.25(4H，m)，1.55-1.63(1H，m)，1.75-1.87(5H，m)，2.82(3H，s)，3.22(2H，t，J＝6.6Hz)，3.51(2H，d，J＝4.8Hz)，6.56(1H，NH，brs)，6.78(1H，d，J＝7.2Hz)，7.49(1H，d，J＝8.8Hz)，7.71(1H，dd，J＝7.4Hz，8.8Hz).IR(KBr)3290，1689，1568，1188cm-1.m.p.190-191℃C19H21N4O2F3元素分析理論值C，57.86H，5.37N，14.21實(shí)測值C，58.08H，5.18N，14.21實(shí)施例301，2-二氫-3-甲基-1-[反式-4-(五氟丙?；被?-甲基-1-環(huán)己基甲基]-1，4，7b-三氮雜環(huán)戊并[cd]茚-2-酮向1.49g(4.0mM)1，2-二氫-3-甲基-1-[反式-4-氨基甲基-1-環(huán)己基甲基]-1，4，7b-三氮雜環(huán)戊并[cd]茚-2-酮二鹽酸鹽和1.19ml(8.0mM)DBU的30ml乙腈溶液中，室溫加入1.1ml(8.0mM)三乙胺和1.18ml(8.0mM)五氟丙酸乙酯。反應(yīng)溶液在室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)完成后，減壓蒸餾掉溶劑。殘余物用100ml二氯甲烷萃取，有機(jī)層用100ml鹽水洗滌。用硫酸鎂干燥有機(jī)層，減壓蒸餾掉溶劑。將所得殘余物通過硅膠柱色譜(洗脫液∶乙酸乙酯∶乙醇＝10∶1)純化得到無色油狀物，將其用乙酸乙酯-乙醚重結(jié)晶得到1.30g(產(chǎn)率73.3％)標(biāo)題化合物，為白色結(jié)晶。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.94-1.18(4H，m)，1.58(1H，m)，1.82-1.89(5H，m)，2.82(3H，s)，3.24(2H，t，J＝6.4Hz)，3.90(2H，d，J＝7.0Hz)，6.77(2H，d，J＝7.4Hz)，7.49(1H，d，J＝8.4Hz)，7.71(1H，t，J＝8.0Hz)IR(KBr)3313，1686，1215，1151cm-1.m.p.170.5-171.5℃C20H21N4O2F5元素分析理論值C，54.05H，4.76N，12.61實(shí)測值C，54.25H，4.57N，12.70實(shí)施例311，2-二氫-3-甲基-1-[反式-4-(三氟甲磺?；被?甲基-1-環(huán)己基甲基]-1，4，7b-三氮雜環(huán)戊并[cd]茚-2-酮向1.49g(4.0mM)1，2-二氫-3-甲基-1-[反式-4-氨基甲基-1-環(huán)己基甲基]-1，4，7b-三氮雜環(huán)戊并[cd]茚-2-酮二鹽酸鹽和1.19ml(8.0mM)DBU的30ml乙腈溶液中，室溫加入1.1ml(8.0mM)三乙胺和2.14ml(8.0mM)N-苯基三氟甲磺?；鶃啺薄７磻?yīng)溶液在室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)完成后，減壓蒸餾掉溶劑。殘余物用100ml二氯甲烷萃取，有機(jī)層用100ml鹽水洗滌。用硫酸鎂干燥有機(jī)層，減壓蒸餾掉溶劑。將所得殘余物通過硅膠柱色譜(洗脫液∶乙酸乙酯∶乙醇＝10∶1)純化得到白色固體，將其由氯仿-乙醇中重結(jié)晶得到1.39g(產(chǎn)率80.7％)標(biāo)題化合物，為白色結(jié)晶。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.91-1.19(4H，m)，1.52-1.59(1H，m)，1.83-1.88(5H，m)，2.81(3H，s)，3.16(2H，d，J＝6.8Hz)，3.91(2H，d，J＝6.8Hz)，6.79(1H，d，J＝7.6Hz)，7.50(1H，d，J＝8.6Hz)，7.73(1H，dd，J＝8.6Hz，7.6Hz).IR(KBr)3313，1685，1191cm-1.m.p.213-214℃C18H21N4O3SF3·0.2H2O元素分析理論值C，49.81H，4.97N，12.91實(shí)測值C，49.53H，4.74N，13.30實(shí)施例321，2-二氫-3-甲基-1-[反式-4-(4-甲基苯磺?；被?甲基-1-環(huán)己基甲基]-1，4，7b-三氮雜環(huán)戊并[cd]茚-2-酮向0.74mg(2.0mM)1，2-二氫-3-甲基-1-[反式-4-氨基甲基-1-環(huán)己基甲基]-1，4，7b-三氮雜環(huán)戊并[cd]茚-2-酮二鹽酸鹽和0.6ml(4.0mM)DBU的20ml二氯甲烷溶液中，室溫加入1.4ml(10.0mM)三乙胺和0.46g(2.4mM)對甲苯基磺酰氯。反應(yīng)溶液在室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)完成后，減壓蒸餾掉溶劑。殘余物用100ml二氯甲烷萃取，有機(jī)層用100ml鹽水洗滌。用硫酸鎂干燥有機(jī)層，減壓蒸餾掉溶劑。將所得殘余物通過硅膠柱色譜(洗脫液∶乙酸乙酯∶乙醇＝10∶1)純化得到白色固體，將其由乙酸乙酯中重結(jié)晶得到0.78g(產(chǎn)率86.6％)標(biāo)題化合物，為白色結(jié)晶。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.75-1.20(4H，m)，1.30-1.50(1H，m)，1.70-2.00(5H，m)，2.42(3H，s)，2.76(2H，t，J＝6.6Hz)，2.82(3H，s)，3.87(2H，d，J＝7.0Hz)，4.62(1H，t，J＝6.6Hz)，6.76(1H，d，J＝7.4Hz)，7.29(2H，d，J＝7.8Hz)，7.49(1H，d，J＝8.6Hz)，7.67-7.74(3H，m).IR(KBr)3178，2920，1674cm-1.C24H28N4O3S元素分析理論值C，63.69H，6.24N，12.38實(shí)測值C，63.49H，6.28N，12.11實(shí)驗(yàn)實(shí)施例1PDGF誘發(fā)的Hs68細(xì)胞增殖實(shí)驗(yàn)方法在以I型膠原蛋白(Falcon)包被的48孔板中植入皮膚人成纖維細(xì)胞(Hs68，Instiute for Fermentation(發(fā)酵研究所)，Osaka)，25000個(gè)細(xì)胞/每孔，并培養(yǎng)一天。然后，在含0.1％胎牛血清白蛋白的Dulbecco改良Eagle培養(yǎng)基(高葡萄糖)中培養(yǎng)48小時(shí)。藥物加入15分鐘后，用含3H-胸苷(最終濃度0.4mCi/ml)(Amersham)的5ng/ml PDGF-BB(Becton DickinsonLabware)刺激細(xì)胞。24小時(shí)后，在4℃用7.5％三氯乙酸終止反應(yīng)，將多孔板在4℃放置30分鐘。用不含鈣離子和鎂離子的磷酸鹽緩沖的鹽水溶液(PBS)洗滌細(xì)胞，之后加入0.1％十二烷基硫酸鈉(SDS)/0.4N氫氧化鈉，使多孔板在37℃放置1小時(shí)以溶解細(xì)胞。將每孔中的全部內(nèi)容物裝入小瓶中并用1N鹽酸中和，然后向每個(gè)小瓶中加入甲苯閃爍劑(Wako Pure ChemicalInd.)。攪拌后，用液體閃爍計(jì)數(shù)器測定細(xì)胞吸收的3H-胸苷的量。細(xì)胞對3H-胸苷的吸收用作細(xì)胞增殖的指標(biāo)。藥物對PDGF-BB(5ng/ml)吸收3H-胸苷的影響以抑制的百分率來表示。結(jié)果見表1。由該結(jié)果明顯表明本發(fā)明的化合物對PDGF-誘導(dǎo)的細(xì)胞增殖具有抑制作用。表1 細(xì)胞增殖的抑制作用化合物(實(shí)施例號) 濃度(M) 抑制率(％)9(ii) 3×10-794.98(ii) 1×10-674.911(iii) 3×10-659.212(ii) 1×10-696.619 1×10-672.823 3×10-744.625(ii) 3×10-783.427 1×10-662.729 3×10-676.130 1×10-662.332 1×10-680.3實(shí)驗(yàn)實(shí)施例2SHC大鼠尿蛋白排泄實(shí)驗(yàn)方法6周內(nèi)每天一次給患自發(fā)高膽固醇血癥的大鼠(雄性，7周齡)口服懸浮于0.5％甲基纖維素(100cP)中的藥物。對照組每天一次以同樣途徑給予0.5％甲基纖維素(100cP)。作為正常對照組，Sprague-Dawley大鼠(SD大鼠)(雄性，7周齡，CLEA Japan，Inc.)每天一次口服0.5％甲基纖維素(100cP)。在開始給藥前和第一次給藥后每隔兩周，收集24小時(shí)尿樣并測定尿中排泄的總蛋白質(zhì)和白蛋白。總蛋白質(zhì)和白蛋白的測定用A/GB Test Wako(Wako Pure Chemical Ind.)。
結(jié)果見表2和表3。由該結(jié)果明顯表明本發(fā)明的化合物抑制尿蛋白排泄并且對于治療腎病如慢性腎小球腎炎是有用的。表2 對尿總蛋白質(zhì)排泄的作用尿總蛋白質(zhì)(mg/天)組別 劑量(mg/kg/天) 給藥周期(周)0 2 46對照組 - 39.5125.7 235.3 275.2實(shí)施例9(ii)1 39.250.491.3199.4SD大鼠 - 19.145.453.838.4表3 對尿白蛋白排泄的作用尿白蛋白(mg/天)組別 劑量(mg/kg/天) 給藥周期(周)0 2 46對照組 -12.167.1 154.7 174.4實(shí)施例9(ii) 112.010.9 46.2129.9SD大鼠 -4.2 10.1 8.2 9.7實(shí)驗(yàn)實(shí)施例3對腎小球膜細(xì)胞增殖的抑制將從4周齡雄性Sprague-Dawley大鼠(Japan Clea)分離的腎小球膜細(xì)胞在24孔板(Falcon)中培養(yǎng)至接近融合(subconfluence)。隨后在加入藥物前，細(xì)胞于含0.2％胎牛血清白蛋白的Dulbecco改良的Eagle培養(yǎng)基中培養(yǎng)24-48小時(shí)。藥物加入培養(yǎng)基后15分鐘，細(xì)胞方可與5ng/ml PDGF-BB(BectonDickinson Labwere)反應(yīng)以得到刺激，同時(shí)加入3H-胸苷(最終濃度0.2μCi/ml)(Amasham)，培養(yǎng)24小時(shí)。在4℃加入7.5％三氯乙酸(TCA)終止反應(yīng)。將此混合物在4℃放置30分鐘。用不含鈣離子和鎂離子的磷酸鹽緩沖的鹽水溶液洗滌細(xì)胞。向洗滌后的細(xì)胞中加入0.4N氫氧化鈉/0.1％十二烷基硫酸鈉(SDS)溶液，并將此混合物在37℃放置1小時(shí)以溶解細(xì)胞。將其全部放置于小瓶中并用1N鹽酸中和。向其中加入閃爍劑A(Wako PureChemicals)并攪拌。用液體閃爍計(jì)數(shù)器測定細(xì)胞中吸收的3H-胸苷的量。3H-胸苷吸收量的增加被看作細(xì)胞增殖的參數(shù)。藥物對PDGF-BB(5ng/ml)吸收的抑制作用以抑制百分率來表示(表4)。表4 細(xì)胞增殖抑制活性化合物(編號) 劑量(M) 增殖抑制活性(抑制率(％))1 10-620.51 3×10-639.41 10-687.62 10-611.12 3×10-640.12 10-558.33 3×10-739.03 10-691.1化合物1、2和3可通過WO96/02542中實(shí)施例26、6和71描述的方法合成。
化合物11，2-二氫-3-甲基-1-[5-(三氟甲磺酰胺)戊-1，4，7b-三氮雜環(huán)戊并[cd]茚-2-酮鹽酸鹽化合物24，5-二氫-4-[4-(三氟甲磺酰氨基)丁-1-基]-3H-1，4，8b-三氮雜苊-3-酮鹽酸鹽化合物31，2-二氫-3-甲基-1-[2-(1-三氟甲磺酰基哌啶-4-基)乙-1-基]-1，4，7b-三氮雜環(huán)戊并[cd]茚-2-酮鹽酸鹽制劑實(shí)施例1(一片包衣片劑)(1)實(shí)施例9(ii)化合物 10.0mg(2)乳糖60.0mg(3)玉米淀粉35.0mg(4)明膠3.0mg(5)硬脂酸鎂2.0mg將10.0mg實(shí)施例9(ii)化合物、60.0mg乳糖和35.0mg玉米淀粉的混合物，用0.03ml 10％(重量)明膠(3.0mg明膠)水溶液并通過1mm篩來制粒，顆粒在40℃干燥并再次過篩。將這樣制得的顆粒與2.0mg硬脂酸鎂混合并壓片。用蔗糖、二氧化鈦和滑石在阿拉伯樹膠中的懸液將核心片劑包衣，將該片劑用蜂蠟上光。制劑實(shí)施例2(以一片計(jì)算)(1)實(shí)施例9(ii)化合物 10.0mg(2)乳糖 70.0mg(3)玉米淀粉 50.0mg(4)水溶性淀粉7.0mg(5)硬脂酸鎂 3.0mg將10.0mg實(shí)施例9(ii)化合物和3.0mg硬脂酸鎂的混合物用0.07ml水溶性淀粉水溶液(7.0mg水溶性淀粉)制粒，將顆粒干燥，然后與70.0mg乳糖和50.0mg玉米淀粉混合。壓制此混合物得到片劑。制劑實(shí)施例3實(shí)施例9(ii)化合物5.0mg食鹽 20.0mg蒸餾水 加至總體積為2ml在蒸餾水中將5.0g實(shí)施例1的化合物和20.0mg食鹽溶解。向此溶液中加入蒸餾水至總體積為2ml。將溶液過濾，在無菌條件下加入20ml的安瓿中。將安瓿滅菌并封口得到注射液。制劑實(shí)施例4(以一片包衣片劑計(jì)算)(1)化合物3 10.0mg(2)乳糖60.0mg(3)玉米淀粉35.0mg(4)明膠3.0mg(5)硬脂酸鎂2.0mg將10.0mg化合物3、60.0mg乳糖和35.0mg玉米淀粉的混合物用0.03ml10％(重量)明膠(3.0mg明膠)水溶液并通過1mm篩來制粒，顆粒在40℃干燥并再次過篩。將這樣制得的顆粒與2.0mg硬脂酸鎂混合并壓制。用蔗糖、二氧化鈦和滑石在阿拉伯樹膠中的懸液將核心片劑包衣，將該片劑用蜂蠟上光。制劑實(shí)施例5(以一片來計(jì)算)(1)化合物3 10.0mg(2)乳糖 70.0mg(3)玉米淀粉 50.0mg(4)水溶性淀粉7.0mg(5)硬脂酸鎂 3.0mg將10.0mg化合物3和3.0mg硬脂酸鎂用0.07ml水溶性淀粉水溶液(7.0mg水溶性淀粉)制粒，將顆粒干燥，然后與70.0mg乳糖和50.0mg玉米淀粉混合。壓制此混合物得到片劑。
本申請基于日本專利申請N0.231855/1996和292059/1996，其內(nèi)容在此引入供參考。
權(quán)利要求
1.治療或預(yù)防增生性腎小球性腎炎的藥物組合物，其中含有與可藥用載體、賦形劑或稀釋劑混合的下式化合物或其鹽
其中環(huán)A是具有兩個(gè)氮原子作為環(huán)雜原子的含氮雜環(huán)，它可以被氧代或硫代基團(tuán)取代；環(huán)Q可以被取代；Y是任意取代的烴基、任意取代的羥基或任意取代的巰基；并且R1是氫原子、鹵原子、任意取代的烴基或?；?。
2.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中增生性腎小球性腎炎是腎小球膜增生性腎小球性腎炎。
3.下式化合物或其鹽在制備治療或預(yù)防增生性腎小球性腎炎的藥物組合物中的應(yīng)用
其中環(huán)A是具有兩個(gè)氮原子作為環(huán)雜原子的含氮雜環(huán)，它可以被氧代或硫代基團(tuán)取代；環(huán)Q可以被取代；Y是任意取代的烴基、任意取代的羥基或任意取代的巰基；并且R1是氫原子、鹵原子、任意取代的烴基或酰基。
4.權(quán)利要求3的應(yīng)用，其中增生性腎小球性腎炎是腎小球膜增生性腎小球性腎炎。
5.下式化合物或其鹽
其中環(huán)Aa是可以具有一個(gè)氧代基團(tuán)的含氮雜環(huán)；D是一個(gè)鍵或是任意取代的二價(jià)烴基；環(huán)W是任意取代的含氮雜環(huán)；環(huán)Q可以被取代；并且R3是吸電子基團(tuán)。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中環(huán)Aa是可以具有一個(gè)氧代基團(tuán)的5-或6-元含氮雜環(huán)。
7.權(quán)利要求5的化合物，其中
其中環(huán)Q如權(quán)利要求5中所定義。
8.權(quán)利要求5的化合物，其中D是任意取代的二價(jià)烴基。
9.權(quán)利要求5的化合物，其中環(huán)W是任意取代的5-或6-元含氮雜環(huán)。
10.權(quán)利要求5的化合物，其中R3是-SO2R4(R4是任意取代的烴基)、-COR5(R5是氫原子或任意取代的烴基)、-COOR6(R6是任意取代的烴基)或-CON(R7)R8(R7和R8分別為氫原子或任意取代的烴基，或者R7和R8與毗鄰的氮原子一起形成環(huán))。
11.權(quán)利要求5的化合物，其中環(huán)Q是未取代的。
12.權(quán)利要求5的化合物，其中環(huán)W是
13.權(quán)利要求5的化合物，其中D是C1-6亞烷基。
14.權(quán)利要求5的化合物，為下式化合物或其鹽
其中j是0或1，并且其他符號如權(quán)利要求5中所定義。
15.權(quán)利要求14的化合物，其中R3是-SO2R4(R4是任意取代的烴基)、-COR5(R5是氫原子或任意取代的烴基)或-COOR6(R6是任意取代的烴基)。
16.權(quán)利要求15的化合物，其中R4、R5和R6分別是任意鹵代的烴基。
17.權(quán)利要求14的化合物，其中D是C1-6亞烷基。
18.權(quán)利要求14的化合物，其中D是亞乙基。
19.權(quán)利要求14的化合物，其中環(huán)W是
20.權(quán)利要求14的化合物，其中R3是-SO2R4(R4是任意取代的烴基)。
21.權(quán)利要求20的化合物，其中R4是任意鹵代的C1-6烷基。
22.權(quán)利要求14的化合物，其中環(huán)W是
23.權(quán)利要求14的化合物，其中
24.權(quán)利要求14的化合物，其中環(huán)Q是未取代的。
25.權(quán)利要求14的化合物，其中j是0。
26.權(quán)利要求5的化合物，為1，2-二氫-1-(三氟甲磺酰哌啶-4-基甲基)-1，4，7b-三氮雜環(huán)戊并[cd]茚-2-酮或其鹽。
27.權(quán)利要求5的化合物，為1，2-二氫-1-[2-(1-三氟甲磺酰哌啶-4-基)乙-1-基]-1，4，7b-三氮雜環(huán)戊并[cd]茚-2-酮或其鹽。
28.權(quán)利要求5的化合物，為1，2-二氫-1-[3-(1-三氟甲磺酰哌啶-4-基)丙-1-基]-1，4，7b-三氮雜環(huán)戊并[cd]茚-2-酮或其鹽。
29.權(quán)利要求5的化合物，為4，5-二氫-4-(1-三氟甲磺酰哌啶-4-基甲基)-3H-1，4，8b-三氮雜苊-3-酮或其鹽。
30.權(quán)利要求5的化合物，為4，5-二氫-4-[2-(1-三氟甲磺酰哌啶-4-基甲基)-3H-1，4，8b-三氮雜苊-3-酮或其鹽。
31.權(quán)利要求5的化合物的制備方法，包括將下式化合物或其鹽
其中各符號如在權(quán)利要求5中所定義，與下式化合物或其鹽反應(yīng)
其中E是離去基團(tuán)，并且其他符號如權(quán)利要求5中所定義。
32.藥物組合物，其中含有與可藥用載體、賦形劑或稀釋劑混合的權(quán)利要求5的化合物。
33.抑制血小板衍生的生長因子的藥物組合物，其中含有與可藥用載體、賦形劑或稀釋劑混合的權(quán)利要求5的化合物。
34.治療或預(yù)防腎病的藥物組合物，其中含有與可藥用載體、賦形劑或稀釋劑混合的權(quán)利要求5的化合物。
35.治療或預(yù)防動脈硬化的藥物組合物，其中含有與可藥用載體、賦形劑或稀釋劑混合的權(quán)利要求5的化合物。
36.治療或預(yù)防經(jīng)皮冠狀動脈成形術(shù)后再阻塞的藥物組合物，其中含有與可藥用載體、賦形劑或稀釋劑混合的權(quán)利要求5的化合物。
37.降低脂含量的藥物組合物，其中含有與可藥用載體、賦形劑或稀釋劑混合的權(quán)利要求5的化合物。
38.治療或預(yù)防糖尿病性腎病的藥物組合物，其中含有與可藥用載體、賦形劑或稀釋劑混合的權(quán)利要求5的化合物。
39.治療或預(yù)防慢性腎小球性腎炎的藥物組合物，其中含有與可藥用載體、賦形劑或稀釋劑混合的權(quán)利要求5的化合物。
40.權(quán)利要求5的化合物在制備藥物組合物中的應(yīng)用。
41.權(quán)利要求5的化合物在制備抑制血小板衍生的生長因子的藥物組合物中的應(yīng)用。
42.權(quán)利要求5的化合物在制備治療或預(yù)防腎病的藥物組合物中的應(yīng)用。
43.權(quán)利要求5的化合物在制備治療或預(yù)防動脈硬化的藥物組合物中的應(yīng)用。
44.權(quán)利要求5的化合物在制備治療或預(yù)防經(jīng)皮冠狀動脈成形術(shù)后再阻塞的藥物組合物中的應(yīng)用。
45.權(quán)利要求5的化合物在制備降低脂含量的藥物組合物中的應(yīng)用。
46.權(quán)利要求5的化合物在制備治療或預(yù)防糖尿病性腎病的藥物組合物中的應(yīng)用。
47.權(quán)利要求5的化合物在制備治療或預(yù)防慢性腎小球性腎炎的藥物組合物中的應(yīng)用。
全文摘要
治療或預(yù)防增生性腎小球性腎炎的藥物組合物,其中含有Ⅰ式化合物或其鹽,其中環(huán)A是具有兩個(gè)氮原子作為環(huán)雜原子的含氮雜環(huán),它可以被氧代或硫代基團(tuán)取代;環(huán)Q可以被取代;Y是任意取代的烴基、任意取代的羥基或任意取代的巰基;并且R
文檔編號C07D471/16GK1176785SQ9711930
公開日1998年3月25日 申請日期1997年9月2日 優(yōu)先權(quán)日1996年9月2日
發(fā)明者川本哲治, 柴生田由美子, 高谷宗男, 野田昌邦 申請人:武田藥品工業(yè)株式會社