專利名稱：(z)－1－[1－(4－甲氧基亞芐基)－1,2,3,4,5,6,7,8－八氫－異喹啉－2－基]烷酮的生 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通式I的(Z)-1-[1-(4-甲氧基亞芐基)-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫-異喹啉-2-基]烷酮(alkanones)一種新的生產(chǎn)方法，
其中，R為低級烷酰基，該方法是用磷酰氯使式II的N-(2-環(huán)己-1-烯基乙基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺進(jìn)行比西勒-納皮斯基(Bischler-Napieralski)環(huán)化，
再使形成的式III的1-(4-甲氧基亞芐基)-3，4，5，6，7，8-六氫-異喹啉進(jìn)行烷?；?。
本文所用術(shù)語“低級烷酰基”是指具有2-7個(gè)碳原子的脂族羧酸的直鏈或支鏈殘基，如乙酰基、丙酰基、丁?；⑽祯；?，特別優(yōu)選乙酰基。
上式I的(Z)-1-[1-(4-甲氧基亞芐基)-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫-異喹啉-2-基]烷酮為生產(chǎn)下式IV右甲嗎喃的重要原料
按照如德國專利2,311,881所述類似的公知方法，可將式I化合物轉(zhuǎn)化成右甲嗎喃，即，使環(huán)外雙鍵還原、用強(qiáng)酸環(huán)化相應(yīng)的嗎啡喃衍生物、使殘基R分裂及N-甲基化。(Z)-1-[1-(4-甲氧基亞芐基)-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫-異喹啉-2-基]烷酮在生產(chǎn)右甲嗎喃中的應(yīng)用也是本發(fā)明的一個(gè)目的。
在Helv.Chim.Acta 33，1437(1950)中描述了一種由N-(2-環(huán)己-1-烯基乙基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺生產(chǎn)1-(4-甲氧基亞芐基)-3，4，5，6，7，8-六氫-異喹啉的方法。按照該公知的方法，采用過量的磷酰氯使上式II的N-(2-環(huán)己-1-烯基乙基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺進(jìn)行環(huán)化，并將形成的1-(4-甲氧基亞芐基)-3，4，5，6，7，8-六氫-異喹啉鹽酸鹽，在堿化該反應(yīng)混合物后，以游離堿形式進(jìn)行萃取而分離。由于游離堿1-(4-甲氧基亞芐基)-3，4，5，6，7，8-六氫-異喹啉貯存時(shí)不穩(wěn)定，所以，Helv.Chim.Acta 44，1546(1961)方法的優(yōu)點(diǎn)是并非萃取游離堿，而是用氯仿萃取貯存穩(wěn)定的鹽酸鹽。用氯仿進(jìn)行萃取的原因是，得到的異喹啉鹽實(shí)際上僅用氯代溶劑就可進(jìn)行萃取。由于一方面使用過量磷酰氯是不經(jīng)濟(jì)的，另一方面從目前環(huán)境保護(hù)的角度考慮也不允許不進(jìn)行花費(fèi)高昂的廢物處理而過量使用這種試劑及氯代溶劑，因而，盡可能少使用磷酰氯且不使用氯代溶劑在工業(yè)上意義重大。
US4,854,648公開了一種由1-(4-甲氧基亞芐基)-3，4，5，6，7，8-六氫-異喹啉生產(chǎn)(Z)-1-[1-(4-甲氧基亞芐基)-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫-異喹啉-2-基]烷酮的多步驟方法，但該方法的產(chǎn)率太低還不能進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)。
本發(fā)明的目的是提供一種式I的(Z)-1-[1-(4-甲氧基亞芐基)-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫-異喹啉-2-基]烷酮生產(chǎn)方法，該方法是將N-(2-環(huán)己-1-烯基乙基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺進(jìn)行環(huán)化，再進(jìn)行N-烷?；?，該方法不存在已知方法的缺點(diǎn)(使用過量的磷酰氯、多步驟合成、產(chǎn)率低及使用氯代溶劑)。
本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的在以下將詳細(xì)描述的特定反應(yīng)條件下，以單釜法分兩步完成而無須分離中間產(chǎn)物。
因此，本發(fā)明涉及通式I的(Z)-1-[1-(4-甲氧基亞芐基)-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫-異喹啉-2-基]烷酮的一種生產(chǎn)方法，該方法是在惰性氣氛下使上式II的N-(2-環(huán)己-1-烯基乙基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺進(jìn)行比西勒-納皮斯基環(huán)化，再將形成的式III的1-(4-甲氧基亞芐基)-3，4，5，6，7，8-六氫-異喹啉進(jìn)行低級烷?；?，該方法包含在0.45-0.8摩爾當(dāng)量的磷酰氯存在下進(jìn)行比西勒-納皮斯基環(huán)化，如果需要的話，用反應(yīng)條件下惰性的質(zhì)子惰性有機(jī)溶劑稀釋來自比西勒-納皮斯基環(huán)化步驟的溶液，并在反應(yīng)條件下惰性的弱有機(jī)堿存在下，將形成的1-(4-甲氧基亞芐基)-3，4，5，6，7，8-六氫-異喹啉無須分離就現(xiàn)場進(jìn)行低級烷酰化。
比西勒-納皮斯基環(huán)化反應(yīng)是以已知的方式在約70℃至剛低于反應(yīng)混合物回流溫度的溫度下，在反應(yīng)條件下惰性的質(zhì)子惰性有機(jī)溶劑中進(jìn)行的。特別適宜于本發(fā)明目的的溶劑為芳烴如甲苯或二甲苯，腈如丙腈或丁腈等，特別優(yōu)選甲苯或丙腈，首選甲苯。反應(yīng)溫度優(yōu)選80-110℃，更優(yōu)選80-100℃。如溫度低于70℃，比西勒-納皮斯基環(huán)化反應(yīng)太慢，而超過110℃則副產(chǎn)物增加。當(dāng)增加稀釋時(shí)也會(huì)形成一些副產(chǎn)物，因而產(chǎn)率不再增加。優(yōu)選磷酰氯的摩爾當(dāng)量為0.5-0.55。當(dāng)反應(yīng)溫度保持恒定時(shí)，磷酰氯的加入速度并不重要，但緩慢加入可稍增加反應(yīng)產(chǎn)率。在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，在80℃下連續(xù)加入磷酰氯，加完后，將反應(yīng)混合物一步或連續(xù)加熱至100℃。
包含低級烷?；磻?yīng)的反應(yīng)步驟也以公知的方式進(jìn)行，即在惰性氣氛(優(yōu)選氮?dú)饣驓鍤?下，在約室溫至80℃的溫度下，在2-4摩爾當(dāng)量(以磷酰氯計(jì))的弱有機(jī)堿存在下進(jìn)行，該有機(jī)堿在這些反應(yīng)條件下在隋性氣氛中是隋性的，因?yàn)榧词勾嬖诤哿康难跻矊Ξa(chǎn)率有很大的負(fù)作用。為了使產(chǎn)率盡可能高，排除氧是絕對必要的。因而發(fā)現(xiàn)，烷?；磻?yīng)最好不僅在惰性氣氛下進(jìn)行，而且所使用的的溶劑和反應(yīng)物也應(yīng)無氧。雖說排除氧僅對烷酰化反應(yīng)是必要的，但為方便起見，用磷酰氯進(jìn)行的環(huán)化反應(yīng)也在除氧下進(jìn)行。
烷?；瘎┛墒褂玫图夋溚樗岬乃狒吐然铮瑑?yōu)選酸酐，特別優(yōu)選乙酸酐。與式III的1-(4-甲氧基亞芐基)-3，4，5，6，7，8-六氫-異喹啉反應(yīng)的烷?；瘎┑挠昧繎?yīng)當(dāng)為1-4，優(yōu)選2-3摩爾當(dāng)量，過程盡可能定量進(jìn)行。
適用于本發(fā)明并在反應(yīng)條件下惰性的弱有機(jī)堿可考慮用叔胺，優(yōu)選二烷基苯胺，如二甲基苯胺或二乙基苯胺，吡啶，甲基吡啶如α-甲基吡啶，喹啉，異喹啉等。優(yōu)選二甲基苯胺。
為進(jìn)行低級烷?；磻?yīng)步驟，來自比西勒-納皮斯基環(huán)化反應(yīng)的反應(yīng)溶液可選擇性地用質(zhì)子惰性的有機(jī)溶劑進(jìn)行稀釋，所說的溶劑在反應(yīng)條件下應(yīng)當(dāng)是惰性的。適宜的溶劑為醚類，如甲基叔丁基醚，四氫呋喃，二噁烷；芳烴如甲苯；腈，如乙腈或丙腈等。優(yōu)選的是使用比西勒-納皮斯基環(huán)化反應(yīng)中已采用的溶劑。特別優(yōu)選甲苯。
下述的實(shí)施例是環(huán)化N-(2-環(huán)己-1-烯基乙基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺，再進(jìn)行N-烷?；纱硕a(chǎn)(Z)-1-[1-(4-甲氧基亞芐基)-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫-異喹啉-2-基]乙酮的方法，它們是本發(fā)明方法的優(yōu)選實(shí)施方案，但它絕非對本發(fā)明方法的限定。
所有的溫度均為℃。實(shí)施例向350ml的四頸燒瓶中加入27.34g(100mmol)的N-(2-環(huán)己-1-烯基乙基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺的甲苯(30ml)溶液，所說的燒瓶備有磁性攪拌器、溫度計(jì)、有石蠟油密封的氣體出口及電動(dòng)活塞滴定管。邊攪拌邊使反應(yīng)懸浮液抽空至沸，再通過加入氬氣釋放真空而除去溶解的氧(該過程以下稱之為惰化)。在60分鐘內(nèi)，在80℃及攪拌下加入4.73ml(51mmol)的蒸餾過的磷酰氯。溶液在80℃下反應(yīng)1小時(shí)，90℃下反應(yīng)2小時(shí)，最后在100℃下反應(yīng)1小時(shí)。反應(yīng)混合物用90ml的惰性甲苯處理，再用20.7ml(220mmol)的惰性乙酸酐處理。然后，加入19.01ml(150mmol)在惰性氣體中蒸餾過的N，N-二甲基苯胺。在70℃下攪拌反應(yīng)混合物18小時(shí)，然后在室溫下攪拌24小時(shí)。加入50ml的冰-冷水冷卻至約10℃。攪拌10分鐘后，分離出甲苯相，水相用2×100ml的甲苯萃取。3份甲苯相用2×25ml的1N冰冷鹽酸及2×25ml的水洗滌。隨后，甲苯相再用1×50ml的2M的冰冷氫氧化鈉溶液和2×25ml的水洗滌，合并并用噴水真空濃縮，得到52.2g(含粗產(chǎn)物(Z)-1-[1-(4-甲氧基亞芐基)-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫-異喹啉-2-基]乙酮及甲苯的溶液)。
在隋性氣氛下，將上述52.2g的殘余物及由前批得到的2.6g二次結(jié)晶的(Z)-1-[1-(4-甲氧基亞芐基)-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫-異喹啉-2-基]乙酮置于250ml的三頸圓底燒瓶中，燒瓶備有回流冷凝器、溫度計(jì)及攪拌槳。通過加熱至60℃將懸浮液溶解。然后，加入27.5g的正己烷，溶液在50℃下用(Z)-1-[1-(4-甲氧基亞芐基)-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫-異喹啉-2-基]乙酮種晶(seed)。得到的懸浮液在水浴中攪拌冷卻至0℃。在0℃下18小時(shí)后，對混合物抽濾，殘余物用10ml的冰冷的4∶6甲苯與正己烷混合物淋洗。在噴水真空器中45℃下干燥所得的結(jié)晶至恒重，得到熔點(diǎn)為103-4℃的(Z)-1-[1-(4-甲氧基亞芐基)-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫-異喹啉-2-基]乙酮的第一結(jié)晶，產(chǎn)率為87％，含量＝99％(根據(jù)HPLC)。
來自第一結(jié)晶過程的濾液在噴水真空器中蒸發(fā)，得到5.5g的殘余物。將這種無水殘余物溶解于10ml的甲苯中，使溶液惰化。向溶液中加入1ml的1M乙酰氯的甲苯溶液及0.5ml的1M乙酸的甲苯溶液。然后，在惰性氣氛下攪拌所得到的溶液，首先在40℃下攪拌6小時(shí)，再在室溫下攪拌18小時(shí)。在室溫下一次性加入12ml的0.75M氫氧化鈉的50％含水甲醇溶液。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物10分鐘后，兩相混合物用2×20ml的甲苯進(jìn)行萃取。有機(jī)相用2×20ml的水、2×20ml的0.1M鹽酸及2×20ml的水洗滌，合并并在噴水真空器中蒸發(fā)。殘余物用20g的二異丙醚進(jìn)行結(jié)晶。在0℃下放置18小時(shí)后，抽濾出結(jié)晶，用冰冷的5ml的二異丙醚淋洗。濾餅在45℃的噴水真空器中干燥4小時(shí)，得到3.2g(Z)-1-[1-(4-甲氧基亞芐基)-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫-異喹啉-2-基]乙酮的第二結(jié)晶。
權(quán)利要求
1.一種通式I的(Z)-1-[1-(4-甲氧基亞芐基)-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫-異喹啉-2-基]烷酮的生產(chǎn)方法，
其中，R為低級烷酰基，該方法是在惰性氣氛下使式II的N-(2-環(huán)己-1-烯基乙基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺進(jìn)行比西勒-納皮斯基環(huán)化，
再將形成的式III的1-(4-甲氧基亞芐基)-3，4，5，6，7，8-六氫-異喹啉進(jìn)行烷?；瓿傻?，
該方法包括在0.45-0.8摩爾當(dāng)量，優(yōu)選0.5-0.55摩爾當(dāng)量的磷酰氯存在下，優(yōu)選在惰性氣氛下進(jìn)行比西勒-納皮斯基環(huán)化，以及將形成的1-(4-甲氧基亞芐基)-3，4，5，6，7，8-六氫-異喹啉無須分離就在反應(yīng)條件下惰性的弱有機(jī)堿存在下現(xiàn)場進(jìn)行低級烷?；?br> 2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中比西勒-納皮斯基環(huán)化反應(yīng)是在約70℃至剛低于反應(yīng)混合物回流溫度之間，優(yōu)選80-110℃，更優(yōu)選80-100℃的溫度下，在反應(yīng)條件下惰性的質(zhì)子惰性有機(jī)溶劑甲苯、二甲苯、丙腈或丁腈中進(jìn)行，優(yōu)選甲苯或丙腈，首選甲苯，優(yōu)選在80℃下連續(xù)加入磷酰氯，加完后，將反應(yīng)混合物加熱至100℃。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中低級烷?；磻?yīng)中采用叔胺作為在反應(yīng)條件下惰性的弱有機(jī)堿，優(yōu)選二烷基苯胺、吡啶、甲基吡啶、喹啉或異喹啉。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的方法，其中來自比西勒-納皮斯基環(huán)化反應(yīng)的反應(yīng)溶液用反應(yīng)條件下質(zhì)子惰性的有機(jī)溶劑進(jìn)行稀釋。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的方法，其中可使用已進(jìn)行比西勒-納皮斯基環(huán)化反應(yīng)的相同溶劑作為補(bǔ)充溶劑，它是醚類，優(yōu)選甲基叔丁基醚，四氫呋喃，二噁烷；芳烴，優(yōu)選甲苯；腈，優(yōu)選乙腈或丙腈，特別優(yōu)選甲苯。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的方法，其中低級烷酰化反應(yīng)使用2-4摩爾當(dāng)量以磷酰氯計(jì)的在惰性氣氛下是惰性的弱有機(jī)堿。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的方法，其中低級烷?；磻?yīng)使用無氧溶劑和試劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)的方法，其中低級烷酰化反應(yīng)在約室溫至80℃的溫度下進(jìn)行，使用1-4，優(yōu)選2-3摩爾當(dāng)量的烷?；瘎?。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)的方法，其中烷酰化劑采用乙酸酐。
10.一種通式IV的右甲嗎喃的的生產(chǎn)方法，
該方法包含在0.45-0.8摩爾當(dāng)量的磷酰氯存在下環(huán)化式II的N-(2-環(huán)己-1-烯基乙基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺，
將形成的式III1-(4-甲氧基亞芐基)-3，4，5，6，7，8-六氫-異喹啉無須分離就在該反應(yīng)條件下惰性的弱有機(jī)堿存在下、在隋性氣氛中現(xiàn)場進(jìn)行低級烷?；?br> 以公知的方式，將形成的通式I的(Z)-1-[1-(4-甲氧基亞芐基)-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫-異喹啉-2-基]烷酮轉(zhuǎn)化成右甲嗎喃，
其中R代表低級烷?；?，該轉(zhuǎn)化過程是使環(huán)外雙鍵還原、用強(qiáng)酸環(huán)化相應(yīng)的嗎啡喃衍生物、使殘基R分裂及N-甲基化。
全文摘要
通式Ⅰ的(Z)－1－[1－(4－甲氧基亞芐基)－1,2,3,4,5,6,7,8－八氫－異喹啉－2－基]烷酮(其中R是低級烷?；?可在特定反應(yīng)條件下以便利方式的單釜法進(jìn)行生產(chǎn)。該方法是通過將式Ⅱ的N－(2－環(huán)己－1－烯基乙基)－2－(4－甲氧基苯基)乙酰胺進(jìn)行比西勒－納皮期基環(huán)化,再將形成的式Ⅲ的1－(4－甲氧基亞芐基)－3,4,5,6,7,8－六氫－異喹啉進(jìn)行烷?；?如果需要,可將其以公知的方式轉(zhuǎn)化成右甲嗎喃,即,使環(huán)外雙鍵還原,用強(qiáng)酸環(huán)化相應(yīng)的嗎啡喃衍生物,使殘基R分裂及N－甲基化。
文檔編號C07D221/28GK1178218SQ9711960
公開日1998年4月8日 申請日期1997年9月26日 優(yōu)先權(quán)日1996年10月2日
發(fā)明者克里斯托弗·韋爾利 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司