專利名稱：生產(chǎn)(9α,13α,14α)－1－(3－甲氧基嗎啡喃－17－基)烷酮的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種通式I的(9α，13α，14α)-1-(3-甲氧基嗎啡喃-17-基)烷酮[(9α，13α，14α)-1-(3-methoxymorphinan-17-yl)(alkanones)]的生產(chǎn)方法
其中，R為低級烷?；?，該方法用烷基磺酸使下式的(R)或(S)-1-[1-(4-甲氧基芐基)-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫-異喹啉-2-基]烷酮環(huán)化，
其中，R定義如前。
本文所用術(shù)語“低級烷?；笔侵妇哂?-4個碳原子的脂族羧酸的直鏈或支鏈殘基，如乙?；⒈；⒍□；?，優(yōu)選乙酰基。
上式I的(9α，13α，14α)-1-(3-甲氧基嗎啡喃-17-基)烷酮為生產(chǎn)下式右甲嗎喃的重要原料
按照如德國專利2,311,881所述類似的公知方法，可將式I化合物轉(zhuǎn)化成右甲嗎喃，即，使殘基R分裂及N-甲基化。(9α，13α，14α)-1-(3-甲氧基嗎啡喃-17-基)烷酮生產(chǎn)右甲嗎喃中的應(yīng)用也是本發(fā)明的一個目的。
已經(jīng)公知有多種生產(chǎn)右甲嗎喃的方法。方法之一在Helv.Chim.Acta33，1437(1950)中有述，按照該公知方法，相應(yīng)于上述式II的衍生物，但其中R代表甲基，即(R)或(S)-1-[1-(4-甲氧基芐基)-2-甲基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫-異喹啉，用磷酸環(huán)化，產(chǎn)率為66％。在最后步驟中的低產(chǎn)率是這種方法的缺點。
另一種起始原料即相應(yīng)于上式II的衍生物，但其中R為甲?；?，即(R)或(S)-1-[1-(4-甲氧基芐基)-2-甲?；?1，2，3，4，5，6，7，8-八氫-異喹啉，可被轉(zhuǎn)化成右甲嗎喃，見Tetrahedron Letters(1987)，28，4829及日本專利公告01034964，盡管其未詳細描述產(chǎn)率。這一點并不重要，因為這種轉(zhuǎn)化并不是特別有吸引力的。其原因在于，(R)或(S)-1-[1-(4-甲氧基芐基)-2-甲?；?1，2，3，4，5，6，7，8-八氫-異喹啉必須通過下述方法生產(chǎn)對消旋(rac.)的1-[1-(4-甲氧基芐基)-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫-異喹啉進行外消旋物拆開(產(chǎn)率≤50％)，隨后進行N-甲?；蛘甙凑杖缟系膬善墨I對僅以復合方式使用的(Z)-1-[1-(4-甲氧基亞芐基)-1，2，3，4，5，6，7，8，-八氫-異喹啉-2-基]甲酮進行不對稱氫化。對映選擇性(enantioseleetive)氫化(Z)-1-[1-(4-甲氧基亞芐基)-1，2，3，4，5，6，7，8，-八氫-異喹啉-2-基]烷酮的發(fā)展拓寬了生產(chǎn)(R)或(S)-1-[1-(4-甲氧基芐基)-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫-異喹啉-2-基]烷酮的簡單方法而無須外消旋物拆開，如參見US 4,857,648。
本發(fā)明的目的是提供一種通式I的(9α，13α，14α)-1-(3-甲氧基嗎啡喃-17-基)烷酮的生產(chǎn)方法，該方法通過環(huán)化上述式II的(R)或(S)-1-[1-(4-甲氧基芐基)-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫-異喹啉-2-基]烷酮而完成，該方法也以高產(chǎn)率對易于得到的(R)或(S)-1-[1-(4-甲氧基芐基)-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫-異喹啉-2-基]烷酮進行環(huán)化。
在下面將詳述的特定條件下，用烷基磺酸或烷基磺酸的混合物進行環(huán)化可實現(xiàn)本發(fā)明的目的。
相應(yīng)地，本發(fā)明涉及一種通式I的(9α，13α，14α)-1-(3-甲氧基嗎啡喃-17-基)烷酮的生產(chǎn)方法，該方法包括在約5-50℃，但高于所用的烷基磺酸或烷基磺酸混合物的熔點溫度，優(yōu)選在約10℃至室溫下，用烷基磺酸或烷基磺酸混合物環(huán)化上述式II的(R)或(S)-1-[1-(4-甲氧基芐基)-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫-異喹啉-2-基]烷酮。
(R)或(S)-1-[1-(4-甲氧基芐基)-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫-異喹啉-2-基]烷酮的環(huán)化可以公知的方式在所用的酸中進行，所用的酸同時也起溶劑的作用。烷基磺酸或烷基磺酸混合物，特別是甲磺酸、乙磺酸和丙磺酸，尤其是甲磺酸適用于本發(fā)明。當各種烷基磺酸在優(yōu)選的反應(yīng)溫度約10℃至室溫下為固體，且它們不能同時用作溶劑時，必須通過加入0-4％，優(yōu)選0-2％的水或者通過與另一種烷基磺酸混合來降低酸的熔點，從而使反應(yīng)可以在高于酸或酸混合物的熔點溫度下進行。當加入的水＞1％時，離析物反應(yīng)的速度會有些降低，盡管使用更長的反應(yīng)時間產(chǎn)率可保持一定。
有利地，將(R)或(S)-1-[1-(4-甲氧基芐基)-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫-異喹啉-2-基]烷酮以熔化的形式(約85℃)加入冷酸中。(9α，13α，14α)-1-(3-甲氧基嗎啡喃-17-基)烷酮在60-65℃下通過加入水直接從酸中結(jié)晶，或者用反應(yīng)條件下惰性的有機溶劑進行萃取，如甲苯或二氯甲烷，優(yōu)選甲苯。
下述由(R)或(S)-1-[1-(4-甲氧基芐基)-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫-異喹啉-2-基]乙酮生產(chǎn)(9α，13α，14α)-1-(3-甲氧基嗎啡喃-17-基)乙酮的實施例用于說明本發(fā)明的優(yōu)選實施方案，但其并不是對本發(fā)明的限定。所有的溫度均為℃。
實施例1在惰性氣氛下，將200g的無水甲磺酸置于750ml備有溫度計及攪拌棒的四頸燒瓶中，用2ml的水處理。在30分鐘內(nèi)，在約10-15℃下，分四次將30.40g(100mmol)熔化(加熱至約85℃)的(R)或(S)-1-[1-(4-甲氧基芐基)-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫-異喹啉-2-基]乙酮(含量約98％)加入該溶液中。在水浴中攪拌反應(yīng)混合物。在3小時后，(R)或(S)-1-[1-(4-甲氧基芐基)-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫-異喹啉-2-基]乙酮完全溶解。在10-21℃下將棕色溶液攪拌6天。通過氣相色譜對反應(yīng)過程進行檢測。
實施例2向?qū)嵤├?的棕色溶液中加入400ml的甲苯及一次加入150g的冰和330ml的水的混合物。攪拌5分鐘后，混合物用2×100ml的甲苯萃取。甲苯相連續(xù)用2×100ml的水洗滌。合并水相，回收甲磺酸。合并甲苯相并在水夾套真空器中蒸發(fā)。得到30.25g(92％)的粗產(chǎn)物(9α，13α，14α)-1-(3-甲氧基嗎啡喃-17-基)乙酮，按照GC含量為91％。
實施例3在60℃下，在約1小時內(nèi)，邊攪拌邊向?qū)嵤├?的棕色溶液中加入600ml的水。將得到的結(jié)晶懸浮液冷卻至室溫。對固體抽濾，壓制，并用100ml的水淋洗。濾餅在35℃的水夾套真空器中干燥18小時。得到27.81g(88％)的(9α，13α，14α)-1-(3-甲氧基嗎啡喃-17-基)乙酮，按照GC含量為95％。
權(quán)利要求
1.一種生產(chǎn)通式I的(9α，13α，14α)-1-(3-甲氧基嗎啡喃-17-基)烷酮的方法
其中，R為低級烷酰基，該方法包括在約5-50℃，但高于所用的烷基磺酸或烷基磺酸混合物的熔點溫度下，用烷基磺酸或烷基磺酸混合物環(huán)化式II的(R)或(S)-1-[1-(4-甲氧基芐基)-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫-異喹啉-2-基]烷酮，
其中，R定義如前。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中使用甲磺酸、乙磺酸或丙磺酸，優(yōu)選甲磺酸。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中環(huán)化反應(yīng)在約10℃至室溫下進行。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項的方法，其中通過加入0-4％，優(yōu)選0-2％的水或者通過與另一種烷基磺酸混合來降低烷基磺酸的熔點。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項的方法，其中將(R)或(S)-1-[1-(4-甲氧基芐基)-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫-異喹啉-2-基]烷酮以熔化的形式加入冷酸中。
6.一種生產(chǎn)通式III的右甲嗎喃的方法，
該方法包括在約5-50℃，但高于所用的烷基磺酸或烷基磺酸混合物的熔點溫度下，用烷基磺酸或烷基磺酸混合物環(huán)化式II的(R)或(S)-1-[1-(4-甲氧基芐基)-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫-異喹啉-2-基]烷酮，并將形成的式I(9α，13α，14α)-1-(3-甲氧基嗎啡喃-17-基)烷酮通過分裂殘基R和N-甲基化以公知的方式轉(zhuǎn)化成右甲嗎喃
其中，R定義如前
其中，R定義如前。
全文摘要
通式Ⅰ的(9α,13α,14α)－1－(3－甲氧基嗎啡喃－17－基)烷酮是一種有價值的生產(chǎn)式Ⅲ的右甲嗎喃的中間體。該中間體可以在約5—50℃,但高于所用的烷基磺酸或烷基磺酸混合物的熔點溫度下,用烷基磺酸或烷基磺酸混合物環(huán)化式Ⅱ的(R)或(S)－1－[1－(4－甲氧基芐基)－1,2,3,4,5,6,7,8－八氫一異喹啉－2－基]烷酮來生產(chǎn),它們可通過分裂殘基R和N－甲基化以公知的方式轉(zhuǎn)化成右甲嗎喃。
文檔編號C07D221/28GK1178790SQ9711963
公開日1998年4月15日 申請日期1997年9月24日 優(yōu)先權(quán)日1996年10月2日
發(fā)明者克里斯托弗·韋爾利 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司