專利名稱：非離子維生素e衍生物、其制法和用其制備的聚合兩親水泡液的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及能形成聚合兩親水泡液的非離子維生素E衍生物及其制備方法。具體地說，本發(fā)明涉及能形成聚合兩親水泡液的非離子維素素E或多乙氧基化的維生素E衍生物及其制備方法，和用其制備聚合的兩親水泡液，該水泡液顯示了優(yōu)異的熱力學(xué)穩(wěn)定性，生物體相容性及生理活性(如抗氧化作用)。
各種油性物質(zhì)如甘油三酯，脂肪酸酯或石蠟已經(jīng)廣地在化妝品中用作潤膚劑和外用皮膚軟膏，以阻止水汽從皮膚表面蒸發(fā)。然而，含有這些油性物質(zhì)的化妝品或皮膚軟膏還需要用表面活性劑，以補(bǔ)償其與作為化妝品和皮膚軟膏基本成份的水或水溶性成份之間很差的相容性。
表面活性劑是一種兩親分子，既有親液基團(tuán)，又有憎液基團(tuán)，也就是說，它是由一條含有極性基團(tuán)的長的烷基鏈組成。而且，表面活性劑在溶液中顯示有表面活性，當(dāng)表面活性劑溶質(zhì)在溶液總體中的濃度超過一臨界值，即所謂的臨界膠束濃度時，形成被稱為膠束的分子或離子聚集體。膠束可以是球形的，圓柱形的或盤狀的，并能使水溶液中不溶于水的物質(zhì)溶解度增大。
另外，有許多天然的兩親的生物化合物如甘油脂，蛋白質(zhì)，磷脂，皂角苷和膽質(zhì)醇，這些化合物因其來源和表面活性而被稱為“生物表面活性劑”。由于其具有表面活性，這些生物物質(zhì)能夠很容易地溶解于水和其它水溶液中，從而有效地發(fā)揮其生理活性，并且很容易吸收其它物質(zhì)。特別是磷脂是膜脂的組成部分，還能容易地形成脂質(zhì)體，因為磷脂含有由兩條脂肪鏈組成的憎水基團(tuán)；磷脂也具有優(yōu)異的安全防護(hù)和保濕活性，因為它們是生物細(xì)胞的組成部分。然而，由于磷脂分子中含有雙鍵，其很容易被氧化成過氧化物，從而引起細(xì)胞損傷，結(jié)果促進(jìn)了衰老。
因此，就開發(fā)新型的能形成與由磷脂形成的脂質(zhì)體相似的水泡液的物質(zhì)進(jìn)行了深入的研究和討論。
由于只有當(dāng)表面活性劑有兩條烷基鏈和相平衡的憎水、親水活性時，它才具有形成水泡液的能力，對表面活性劑的研究集中于開發(fā)合成的兩親化合物。
杰·埃姆·戈比基(J．M．Gebicki)和埃姆·黑克斯(M．Hicks)于1975年第一次報道了用合成的兩親物質(zhì)形成的水泡液形成的雙層膜結(jié)構(gòu)。這種雙層膜結(jié)構(gòu)是通過在水溶性緩沖液中搖振一薄層油酸和亞油酸而形成的。然而，這種封閉的雙層膜結(jié)構(gòu)只在pH6～8時穩(wěn)定，而且不能用例如離心方法濃縮。
之后，孔尼泰克(Kunitake)等人報道了用超聲波方法分散二烷基二甲基銨和雙-十六烷基磷酸酯而形成的水泡液，這樣得到的水泡液在全部pH范圍都是穩(wěn)定的。然而，這些合成的表面活性劑水泡液熱力學(xué)穩(wěn)定性差，長期存放很容易凝集并沉淀出來，這就限制了合成表面活性劑水泡液的應(yīng)用。
近來，有人提出用水泡液聚合來改善合成的水泡液的穩(wěn)定性，除此之外，也有報道了“聚合肥皂”，它是聚合的含有一條烷基鏈的兩親分子。
因此，本發(fā)明人作了深入的研究以開發(fā)新型的聚合兩親水泡液。該研究基于這樣的事實，即維生素E或多乙氧基化的維生素E衍生物具有優(yōu)異的生物體相容性、表面活性、抗氧化作用如保護(hù)皮膚或頭發(fā)不受氧化或紫外線的作用、消炎作用以及作為形成水泡液的憎水基團(tuán)而具有足夠的憎水和定向特性，結(jié)果，本發(fā)明人提出了通過把季氮陽離子基團(tuán)引入維生素E或多乙氧基化的維生素E而得到的陽離子型維生素E或多乙氧基維生素E衍生物，以及用其制成的聚合兩親水泡液。正如所期望的那樣，所提出的陽離子維生素E或多乙氧基化的維生素E具有優(yōu)異的形成水泡液的能力。但是，由于其陽離子特性，它們與生物體中的陰離子或兩親成份的相容性很差。基于這一缺點(diǎn)，本發(fā)明人又提出通過把丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯或丁烯酸酯衍生物引入維生素E或多乙氧基化的維生素E，而得到非離子的維生素E或多乙氧基化的維生素E衍生物，以及用其制成的聚合兩親水泡液，但是，這種非離子衍生物缺乏能阻止生理活性物質(zhì)氧化的抗氧化作用。
在這種情況下，本發(fā)明人進(jìn)行了研究，以提供解決上述問題的辦法。結(jié)果，他們發(fā)現(xiàn)，通過控制反應(yīng)溫度和把含有氨基的烯丙基衍生物引入維生素E或多乙氧基化的維生素E衍生物時所用的反應(yīng)物的量，可以得到非離子的聚合兩親水泡液。他們證實，所提出的非離子的水泡液表現(xiàn)了優(yōu)異的熱力學(xué)穩(wěn)定性、生物體相容性和生理活性如抗氧化作用。
本發(fā)明的一個目的是提供下式(Ⅰ)所代表的非離子維生素E或多乙氧化基的維生素E衍生物
其中，n是0-30的整數(shù)，包括端值；A是-CH2-CH(CH3)-或；B是位于5-，7-，或8-位的甲基m為1，2，或3；和R為下式(Ⅱ)所代表的丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯的衍生物的殘基；
其中，R1為H或CH3。
本發(fā)明的另一個目的是提供一種制備式(Ⅰ)所代表的非離子維生素E或多乙氧基化的維生素E衍生物的方法。
本發(fā)明還有一個目的是提供下式(Ⅲ)所代表的聚合的兩親水泡液，該水泡液表現(xiàn)了優(yōu)異的熱力學(xué)穩(wěn)定性、生物體相容性和生理活性如抗氧化作用
其中，n，A，B，m和R的定義如上；而
P表示由10-1，000的整數(shù)所代表折聚合度。
通過以下的詳細(xì)的描述，本發(fā)明的這些和其它目的及特征對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說將是顯而易見的。
以下將對本發(fā)明作更詳細(xì)的描述。
這里所用的術(shù)語“水泡”指由合成的表面活性劑形成的小孢子，其意義與磷脂所形成的脂質(zhì)體意義相同，而這里所用的術(shù)語“聚合水泡”指聚合所說的合成表面活性劑所形成的水泡。
本發(fā)明的制備非離子的維生素E或多乙氧基化的維生素E衍生物的方法包括下列步驟(a)使下式(Ⅳ)所代表的維生素E或多乙氧基化的維生素E衍生物與鹵代乙酸或鹵代乙酸酐反應(yīng)，生成下式(Ⅴ)所代表的維生素E鹵代乙酸酯或多乙基化的維生素E鹵代乙酸酯衍生物。
其中，B，n和m定義如上；A為-CH2-CH(CH3)-或；和X為F，Cl，Br和I。
(b)使步驟(a)中式(Ⅴ)的維生素E鹵代乙酸酯或多乙氧基化的維生素E鹵代乙酸酯衍生物與下式(Ⅵ)所代表的丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯衍生物，按1∶1．5或更高的摩爾比，在非質(zhì)子性溶劑中，于100-200℃的溫度下反應(yīng)
其中，R1的定義如上。
上述方法中所用的維生素E可含有合成或天然的例如從植物種子中提取的維生素E。合成的維生素E可包括但不限于dι-α-維生素E，dι-β-維生素E，dι-γ-維生素E和dι-δ-維生素E。
更進(jìn)一步地說，其中含有1-30摩爾的環(huán)氧乙烷的多乙氧基化的維生素E衍生物考慮到其聚合兩親水泡液在水中的溶解性能、流動性、以及有規(guī)律排列的結(jié)晶性而被優(yōu)選使用。
優(yōu)選地，使化合物(Ⅴ)與化合物(Ⅵ)以1∶1．5或更大的摩爾比反應(yīng)，過量的化合物(Ⅵ)將加速步驟(b)中親核取代反應(yīng)。而且，為了使這種取代更容易進(jìn)行，反應(yīng)優(yōu)選在非質(zhì)子性溶劑中進(jìn)行。非質(zhì)子性溶劑的例子可包括但不限于二噁烷、二甲基甲酰胺(DMF)和四氫呋喃(THF)。
而且，重要的是讓步驟(b)的反應(yīng)在100-200℃的溫度下進(jìn)行，優(yōu)選在120-170℃的溫度下反應(yīng)。
式(Ⅲ)的聚合兩親水泡液可通過把本發(fā)明的非離子維生素E衍生物分散，或者優(yōu)選用超聲波處理，然后使非離子維生素E衍生物聚合(假如優(yōu)選的話)而得到。
非離子維生素E衍生物的聚合可用自由基引發(fā)劑在50-80℃的溫度下進(jìn)行或者在紫外線照射下進(jìn)行。
該聚合中所用的自由基引發(fā)劑可包括但不限于過硫酸鉀(K2S2O8)、過氧化氫(H2O2)、偶氮異丁腈(AIBN)和偶氮雙(4-氰戊酸)。
上述方法提供的化合物(Ⅰ)具有把維生素E或多乙氧基化的維生素E衍生物的憎水基團(tuán)與用于聚合的叔氨基組合起來的結(jié)構(gòu)。由于這種結(jié)構(gòu)，通過超聲波分散、圓筒注射等方法，化合物(Ⅰ)能形成水泡液。特別是，由于化合物(Ⅰ)具有用于聚合的雙鍵，它能很容易地用自由基聚合法或紫外線照射法聚合，而且，經(jīng)過聚合的水泡液比水泡單體更穩(wěn)定。
當(dāng)把本發(fā)明的聚合兩親水泡液摻入化妝品或藥物組合物中時，它們顯示了與其中所含的水溶性活性成分良好的相容性，從而由于它們的表面活性和形成水泡液的能力，通過增加它們與皮膚的親和性，改善了這種成分的活性。另外，本發(fā)明的聚合兩親水泡液也表現(xiàn)了比維生素E更好的抗氧化作用和保濕作用。該改善的抗氧化作用能有效地阻止生理活性物質(zhì)和生物膜的氧化，因此能延緩皮膚衰老，而且，改善的保濕作用能達(dá)到有效地抑制皮膚起皺的作用，從而延緩皮膚衰老。
通過下列實施例，將對本發(fā)明作更詳細(xì)的說明。以下的實施例僅僅是說明本發(fā)明，應(yīng)當(dāng)理解為本發(fā)明不僅限于這些實施例。
(1)維生素E鹵代乙酸酯的合成實施例1 維生素E氯代乙酸酯的合成把10g(23．2mmol)的合成維生素E(dι-α-維生素E)與4．0g(39．4mmol)的三乙胺溶于70ml氯仿中，在冰浴和攪拌下，向該混合物中滴加5．14g(30．0mmol)的氯乙酸酐。加完后，在室溫下反應(yīng)4小時，之后，反應(yīng)液順序以50ml水，100ml的5％NaHCO3溶液和50ml水洗滌。洗完后，混合物用Na2SO4干燥，然后減壓蒸餾，得到9．5g維生素E氯代乙酸酯(產(chǎn)率84．0％)。
實施例2 維生素E溴代乙酸酯的合成把10g(23．2mmol)的合成維生素E(dι-α維生素E)和3．0g(29．7mmol)的三乙胺溶于60ml氯仿中，在冰浴和攪拌下，向該混和物中滴加4．5g(28，7mmol)的溴代乙酰氯。加完后，在室溫下反應(yīng)3小時。之后，反應(yīng)液順序以100ml水，70ml的5％NaHCO3溶液和100ml水洗滌。洗完后，混和物用Na2SO4干燥，然后減壓蒸餾，得到11．5g維生素E溴代乙酸酯(產(chǎn)率89．8％)。
實施例3 多乙氧基化的維生素E氯代乙酸酯的合成把10g(11．5mmol)的多乙氧基化的維生素E(n=10)和3．5g(34．6mmol)的三乙胺溶于60ml氯仿中，在攪拌和冰浴下，向混合物中滴加5．0g(29．2mmol)的氯代乙酸酐。加完后，在室溫下反應(yīng)4小時，之后，反應(yīng)液順序以110mol水，70ml的5％NaHCO3溶液和110ml水洗滌。洗滌后，混合物用Na2SO4干燥，然后減壓蒸餾，得到11．2g多乙氧基化的維生素E氯代乙酸酯(產(chǎn)率92．0％)。
(2)非離子維生素E衍生物的合成實施例4將20．0g(21．1mmol)按照實施例3制備的多乙氧基化的維生素E氯代乙酸酯(n=10)和6．5g(41．3mmol)的2-(二甲基氨基)乙基甲基丙烯酸酯溶于無水二甲基甲酰胺中，然后在150℃下加熱回流24小時，將產(chǎn)生的懸浮液在真空下加熱以除去溶劑，用環(huán)己烷-乙酸乙酯混合溶在硅膠柱上純化，得到17．9g的式(I)的非離子維生素E衍生物(產(chǎn)率80．5％)。產(chǎn)物結(jié)構(gòu)用1H NMR和IR鑒定。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)，6．10-5．54(s，2H)，4．42-3．61(m，42H)，3．40(s，2H)，2．94-，2．88(t，2H)，2．56(s，3H)，2．47(s，3H)，2．15(s，3H)，2．11(s，3H)，1．90-1．50(m，2H)，1．3-0．95(m，21H)，0．67-0．59(m，12H)IR(KBr)2927(-C-H)，1759(-C=O)，1638(-C=C-)，1158(-C-O-)cm-1。
實施例510．0g(19．6mmol)的實施例1中制備的維生素E氯代乙酸酯和5．6g(29．2mmol)的2-(二甲基氨基)乙基甲基丙烯酸酯溶于無水四氫呋喃中，在125℃下加熱回流48小時，產(chǎn)生的懸浮液在真空下加熱除去溶劑，以環(huán)己烷-乙酸乙酯硅膠柱純化，得到7．8g式( Ⅰ)的非離子維生素E衍生物(產(chǎn)率66．1％)。
實施例6沿用實施例5中描述的方法，使用實施例2中制備的維生素E溴代乙酸酯，代替維生素E氯代乙酸酯，得到式(Ⅰ)的非離子的維生素E衍生物(產(chǎn)率71．6％)。
實施例7沿用實施例5描述的方法，使用多乙氧基化的維生素E氯代乙酸酯(n=20)代替維生素E氯代乙酸酯，得到式(Ⅰ)的非離子的維生素E衍生物(產(chǎn)率76．2％)。
實施例8把10．0g(19．6mmol)實施例1中制備的維生素E氯代乙酸酯和6．2g(39．2mmol)的2-(二甲基氨基)乙基丙烯酸酯溶于無水二甲基甲酰胺中，在170℃下加熱回流48小時，真空中加熱產(chǎn)生的懸浮液以除去溶劑，然后用環(huán)己烷一乙酸乙酯混合溶濟(jì)在硅膠柱上純化，得到式(Ⅰ)的非離子維生素E衍生物(產(chǎn)率78．3％)。
實施例9沿用實施例8中描述的方法，使用實施例2中制備的維生素E溴代乙酸酯代替維生素E氯代乙酸酯，得到式(Ⅰ)的非離子的維生素E衍生物(產(chǎn)率45．0％)。
實施例10沿用實施例8中描述的方法，使用四氫呋喃代替無水二甲酰胺，得到式(Ⅰ)的非離子維生素E衍生物(產(chǎn)率58．0％)。(3)聚合兩親水泡液的合成實施例11 在水中聚合的聚合兩親水泡液散于50ml去離子水中，然后于65℃，攪拌下，在有4mg的過硫酸鉀(K2S2O8)存在下進(jìn)行聚合，得到包含有維生素E的聚合兩親的水泡液，該聚合在氮?dú)鈿夥障逻M(jìn)行以避免氧化作用。
聚合反應(yīng)進(jìn)行得非常慢被認(rèn)為是由憎水基團(tuán)很大從而導(dǎo)致弱的親水性。
形成的聚合兩親水泡液用顯微照像和TEM(JEOL，TEM-100cx)觀察。結(jié)果是水泡具有封閉的橢圓形狀，其短徑為300-1，200埃，長徑為600-2，300埃。
實施例12 在乙醇中聚合的聚合兩親水泡液把0．2g實施例5中制備的非離子維生素E衍生物用超聲波方法分散于50ml的4％乙醇溶液中，然后在2mg偶氮異丁腈(AIBN)存在下進(jìn)行聚合反應(yīng)。該聚合反應(yīng)在加熱到80℃下并且在氮?dú)鈿夥障逻M(jìn)行以避免發(fā)生氧化作用。形成的聚合兩親水泡液得到1H-NMR，13C-NMR(CDCl3)和IR的證實。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)，6．10-5．54(s，2H)，4．33-4．27(t，2H)，3．67(s，2H)，3．02-2．96(t，2H)，2．56(s，6H)，2．15(s，3H)，2．11(s，3H)，2．0(s，3H)，1．90-1．50(m，2H)，1．3-0．95(m，21H)，0．67-0．59(m，12H)13C-NMR(CDCl3)δ169．6，167．3(-C=O-)，δ149．5(-C=)，δ125．6(=CH2)，δ75．1，62．9，58．2，55．0(氧化六元環(huán))，δ140．2，136．2，126．5，124．8，123．1，117．4(苯)，δ75．1，62．9，58．2，55．0(環(huán)氧乙烷環(huán)α碳，N-CH2-(=O)-)，-N-CH2-CH2-O-)，δ2．5，29．4，37．6，37．5，37．4，37．3，32．8，32．7，31．0，27．9，24．8，24．5，22．7，22．6，21．0，20．6，19．8，19．7，19．6，19．5，19．3，13．1，12．2，11．8IR(KBr)2927(-C-H)，1759(-C=O)，1638(-C=C-)，1158(-C-O-)。〈試驗例〉對熱穩(wěn)定性實施例11和12中制備的聚合兩親水泡液室溫下可保持穩(wěn)定達(dá)8個月或以上。而且，經(jīng)加熱處理到45℃的水泡液可在室溫下保持穩(wěn)定達(dá)3個月或以上的時間?！丛囼灷?〉抗氧化活性實施例4和5中制備的非離子維生素E衍生物和實施例11和12中制備的聚合兩親水泡液的抗氧化作用按照下述兩種方法評價，為了比較活性，也對維生素E、維生素E乙酸酯、大豆卵磷脂和二棕櫚基磷脂酰膽堿作了試驗。〈試驗例2-1〉用DPPH測定的抗氧化作用活性已知二苯基-2，4，6-三硝基苯基偕腙肼(DDPH)作為自由基反應(yīng)抑制劑，它因自由基反應(yīng)而穩(wěn)定化，而且，它也具有有抗氧化作用活性的化合物所具有的發(fā)色特性。因此，本試驗利用了上述特性。
把大約50ml DPPH放入試管中，把樣品滴加進(jìn)去。加完后，試管在37℃的恒溫浴中保持30分鐘，用紫外光譜儀測量顏色變化的程度，結(jié)果如表1所示?！丛囼灷?-2〉用亞油酸測定的抗氧化作用活性亞油酸由于其中所含的雙鍵很容易氧化為過氧化物，因此，本試驗利用了上述特性。
本試驗中用的對照溶液通過把2．88ml亞油酸的2．5％的乙醇溶液和9ml和40mmol的磷酸緩沖液(pH 7．0)加入到120ml乙醇中而制得，該對照溶液在暗處40℃下保存。
樣品溶液是通過把9．7ml 75％乙醇，0．1ml的30％硫氰酸銨和0．1ml樣品加入0．1ml對照溶液中而制得。
3分鐘后，用紫外光譜儀在50nm處測量吸收值。低的吸收值意味高的抗氧化作用活性，結(jié)果如表1所示。
表一
*對試驗例2-1，對照是DPPH溶液，不含樣品。
如表一所示，本發(fā)明的維生素E衍生物表現(xiàn)了與維生素相似的抗氧化作用活性，其聚合兩親水泡液也表現(xiàn)了稍低于維生素E但高于對照的抗氧化作用活性。
權(quán)利要求
1．下式(Ⅰ)所代表的非離子維生素E或多乙氧基化的維生素E衍生物
其中，n為0-30的整數(shù)，包括端值；A為-CH2-CH(CH3)-或；B為位于5-，7-或8-位的-CH3；m為1，2，或3；和R為下式(Ⅱ)所代表的丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯衍生物殘基
其中，R1為H或CH3。
2．下式(Ⅲ)所代表的并且用權(quán)利要求1的非離子維生素E或多乙氧基化的維生素E衍生物經(jīng)聚合反應(yīng)而制得的聚合兩親水泡液
其中，n，A，B，m和R的定義如權(quán)利要求1；而P表示由10-1，000的整數(shù)所代表的聚合度。
3．一種制備權(quán)利要求1所述的非離子維生素E或多乙氧基化的維生素E衍生物的方法，其特征在于它包括下列步驟(a)使下式(Ⅳ)所代表的維生素E或多乙氧基化的維生素E衍生物與鹵代乙酸或鹵代乙酸酐反應(yīng)，生成下式(Ⅴ)所代表的維生素E鹵代乙酸酯或多乙氧基化的維生素E鹵代乙酸酯衍生物；和
其中，B，n和m的定義如權(quán)利要求1；A為-CH2CH(CH3)-或；和X為F，Cl，Br或I；(b)使步驟(a)中的式(Ⅴ)的維生素E鹵代乙氧酸酯或多乙氧基化的維生素E鹵代乙酸酯衍生物與下式(Ⅵ)所代表的丙乙烯酸酯或甲基丙烯酸酯衍生物以1∶1．5或更大的摩爾比，在非質(zhì)子性溶劑中，于100-200℃的溫度下反應(yīng)
其中，R1的定義如權(quán)利要求1。
4．權(quán)利要求3中所述的方法，其中所說的維生素E選自合成維生素E和天然維生素E；
5．權(quán)利要求4中所述的方法，其中所述的合成維生素E選自dι-α維生素E，dι-β維生素E，dι-γ維生素E和dι-δ維生素E。
6．權(quán)利要求3中所述的方法，其中步驟(b)中所說的非質(zhì)子性溶劑選自二噁烷，二甲基甲酰胺和四氫呋喃。
全文摘要
公開了右式(Ⅰ)所代表的非離子維生素E或多乙氧基化的維生素E衍生物及其制備方法,以及用其制得的聚合兩親水泡液:其中,n為0—30的整數(shù),包括端值;A為－CH
文檔編號C07D311/72GK1205333SQ9711998
公開日1999年1月20日 申請日期1997年10月30日 優(yōu)先權(quán)日1997年7月12日
發(fā)明者金永大, 李正老, 金沅彩, 金榮炫, 金敏基, 具明秀, 趙義換 申請人:株式會社太平洋