專利名稱：：取代芐脲衍生物和含有該衍生物的藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新的取代芐脲衍生物或其鹽，以及含該衍生物用作活性成分的藥物，本發(fā)明特別涉及取代芐脲衍生物或其鹽，它們是有效的抗動脈硬化藥，能選擇性地抑制動脈壁內(nèi)巨噬細胞中的?；?輔酶A膽甾醇?；D(zhuǎn)移酶(ACAT)，從而預防泡沫細胞的形成，也涉及含該衍生物用作活性成分的藥物。在日本，心臟病和腦血管疾病繼癌癥之后分列致死病因的第二位和第三位，并且如果將二者相加，占致死總數(shù)的一半以上。這些疾病多數(shù)都存在動脈硬化的最終癥狀。老化也會造成動脈硬化，對此并無常規(guī)診斷。另外，當時動脈硬化的病名還未出現(xiàn)。但已發(fā)現(xiàn)動脈硬化的死亡率非常高。對于動脈硬化的致病機理，還有許多未知的方面。近年來，對該機理已進行了許多研究，并已很快發(fā)現(xiàn)了該機理。尤其發(fā)現(xiàn)，當發(fā)生動脈硬化時，形成動脈粥樣硬化損害，其中積累了大量膽甾醇酯。隨著該損害的發(fā)展，血管腔持續(xù)收縮，從而造成更糟的情況，即血管完全阻塞。如上文所述，動脈硬化是十分可怕的疾病。到目前為止，防治動脈硬化的方法主要是減輕其危險因素。該方法是一種消除與動脈硬化疾病發(fā)病有關(guān)的惡化因素的方法。特別是除飲食治療外，還有許多有效的治療和預防方法，如施用各種降血脂藥和抗高血壓藥。但這些藥并非直接作用于動脈硬化，因此亟需研制一種能直接作用于動脈硬化的藥物。ACAT抑制劑是具有直接作用的建議使用的藥物之一。ACAT是一種膽甾醇?；?，從而能合成所積累的膽甾醇酯。動脈硬化的動脈粥樣硬化損害中，膽甾醇酯過量積累。因此希望對ACAT的抑制能防止膽甾醇酯的過量積累，也能防止硬化損害的發(fā)展。常用的ACAT抑制劑包括在日本公開特許公報117651/1990、234839/1992和7295/1992“H.Tawara等人，藥物化學雜志，37，2079-2084(1994)”以及日本公開特許公報41006/1996和258200/1995中所述的化合物。這些文獻研究了對小腸微粒體或肝微粒體中的ACAT的抑制活性，或者對血漿中膽甾醇的間接降低作用，但并未述及任何關(guān)于對巨噬細胞中ACAT的抑制活性的內(nèi)容，而對抗動脈硬化作用的研究表明，對巨噬細胞中ACAT的抑制更為重要。另外，在“ThomasP.Maduskuie，Jr等人，藥物化學雜志，38，1067-1083(1995)”描述的化合物中，發(fā)現(xiàn)其中的某些化合物對巨噬細胞中ACAT的抑制比對肝微粒體中ACAT的抑制更強。但不能由此說明它們具有足夠的選擇性作用。因此，本發(fā)明的目的是提供某些化合物，在全身(如，肝、內(nèi)臟粘膜、動脈、腎上腺、卵巢和皮膚)所存在的ACAT中，它們尤其能有力地和選擇性地抑制動脈壁內(nèi)巨噬細胞中的ACAT，從而防止泡沫細胞的形成，并可用作防治動脈硬化的藥物。為此，本發(fā)明進行了大量研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，下述的通式(1)所示的取代芐脲衍生物對巨噬細胞中ACAT的抑制比對肝中ACAT的抑制更強，因此可用作防治動脈硬化的藥物，從而完成了本發(fā)明。因此在本發(fā)明中，提供了如以下通式(1)所示的取代芐脲衍生物或其鹽其中R1和R2可彼此相同或不同，分別為氫原子或鹵原子、或烷基或烷氧基，R3是可以被取代的苯基或雜環(huán)基團，n是1-6的整數(shù)，R4是可以被取代的苯基。在本發(fā)明中，也提供了含取代芐脲衍生物(1)或其鹽用作活性成分的藥物。在本發(fā)明中，還提供了一種藥物組合物，該組合物包含取代芐脲衍生物(1)或其鹽，以及可藥用載體。本發(fā)明還提供了取代芐脲衍生物(1)或其鹽作為藥物的用途。在本發(fā)明中，還提供了一種防治動脈硬化的方法，該方法包括向人類或哺乳動物施用有效量的取代芐脲衍生物(1)或其鹽。本發(fā)明的化合物有選擇性地并且很強地抑制巨噬細胞中ACAT，因此可用作防治動脈硬化的藥物。通過對本發(fā)明的以下優(yōu)選實施方案的詳細描述和所附的權(quán)利要求書，本發(fā)明的上述目的和其它目的、特點和優(yōu)點都將是顯而易見的。本發(fā)明的取代芐脲衍生物如通式(1)所示。通式(1)中，R1和R2的鹵原子以及R3和R4的取代基的鹵原子包括氟、氯、溴和碘原子。烷基優(yōu)選C1-6的烷基，尤其是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基以及直鏈或支鏈戊基和己基。烷氧基優(yōu)選C1-6的烷氧基，特別包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基以及直鏈或支鏈戊氧基和己氧基。其中，鹵原子中優(yōu)選氟原子，烷基中優(yōu)選甲基，烷氧基中優(yōu)選甲氧基。R3所代表的雜環(huán)基團的實例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、咪唑基、噻唑基、三唑基、惡唑基、異惡唑基、吲哚基、喹啉基和異喹啉基。R3和R4所示的苯基或R3所示的雜環(huán)基團上的取代基的實例包含1-3個取代基，它們選自鹵原子、鹵代C1-6的烷基、直鏈或支鏈的C1-6烷氧基、氨基；單C1-6烷基氨基或二-C1-6烷基氨基、羥基、C7-16芳烷氧基、亞甲基二氧基、氰基、苯甲?；1-6鏈烷?；?、氨基甲酰基、羧基、C1-6烷氧羰基、C1-6鏈烷酰氧基、硝基、磺酸基、磺酰氨基、巰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺?；?、直鏈或支鏈C1-6烷基、C1-6烷酰氨基、苯甲酰氨基、羥基-C1-6烷基、羧基-C1-6烷基、羧基-C1-6烷氧基、和C2-6鏈烯基。尤其包括鹵原子；鹵代C1-6的烷基，如氟甲基、氯甲基和1，1，1-三氟甲基；C1-6烷氧基，如甲氧基和乙氧基；氨基；單C1-6烷基氨基，如一甲基氨基和-乙基氨基；二-C1-6烷基氨基，如二甲基氨基和二乙基氨基；羥基；C7-16芳烷氧基，如芐氧基；亞甲基二氧基；氰基；苯甲?；籆1-6鏈烷?；?，如乙?；捅；?；氨基甲酰基；羧基；C1-6烷氧羰基，如甲氧羰基和乙氧羰基；C1-6烷酰氧基，如乙酰氧基和丙酰氧基；硝基；磺酸基；磺酰氨基；巰基；C1-6烷硫基，如甲硫基和乙硫基；C1-6烷基磺酰基，如甲磺?；鸵一酋；?；直鏈或支鏈C1-6烷基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基；C1-6烷酰氨基，如乙酰氨基和丙酰氨基；苯甲酰氨基、羥基-C1-6烷基，如羥甲基和羥乙基；羧基-C1-6烷基，如羧甲基和羧乙基；羧基-C1-6烷氧基，如羧甲氧基和羧基二甲基甲氧基；和C2-6鏈烯基，如乙烯基和烯丙基。其中，優(yōu)選該1-3個取代基選自鹵原子、直鏈或支鏈的C1-6的烷基、C1-6烷氧基、硝基、羥基、亞甲基二氧基、單C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、氨基、和羧基，特別優(yōu)選該1-3個取代基選自氟原子、甲基、異丙基、甲氧基、亞甲基二氧基、羥基、二甲基氨基和硝基。另外，通式(1)中的n是1-6的整數(shù)，特別優(yōu)選1-4的整數(shù)。當R3的雜環(huán)基團選自吡啶基、咪唑基、噻唑基、三唑基、惡唑基、異惡唑基、喹啉基和異喹啉基，或采用氨基化合物、羧酸、磺酸等進行取代時，本發(fā)明的取代芐脲衍生物(1)可形成鹽。這時對該鹽并無特殊限制，只要它們是可藥用鹽。當氨基化合物被取代時其具體實例包括有機酸鹽，如富馬酸、馬來酸、檸檬酸和酒石酸的鹽，以及無機酸鹽，如鹽酸、氫溴酸和硫酸的鹽；當羧酸或磺酸被取代時鹽例如有鈉鹽、鉀鹽和鈣鹽。本發(fā)明的取代芐脲衍生物(1)可以是溶劑化物，典型的如水合物。例如，可根據(jù)以下的制備方法1-3中的任一方法來制備本發(fā)明的取代芐脲衍生物(1)。制備方法1其中，R1至R4以及n的定義如上，X是鹵原子。更具體地如上述的反應方案所示，羥基苯甲醛化合物(2)與鹵素化合物(3)反應(第一步)，將所得的化合物(4)與化合物(5)反應(第二步)，得到O-甲基肟衍生物(6)。然后還原該化合物(6)得到芐胺衍生物(7)(第三步)，然后將芐胺衍生物(7)與異氰酸酯(8)反應(第四步)，從而得到本發(fā)明的化合物(1)。以下分別對各步驟進行詳細說明。一般在適宜的堿和溶劑存在下進行第一步反應。適用的堿的實例包括氫化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉和碳酸鉀。對這里適用的溶劑并無特殊限制，只要其不會影響該反應。其實例包括醚，如四氫呋喃、二惡烷和乙醚；酰胺，如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和N-甲基-α-吡咯烷酮；烴，如苯、甲苯和二甲苯；醇，如乙醇、丁醇、甲氧基乙醇和乙氧基乙醇；亞砜，如二甲亞砜；酮，如丙酮和甲乙酮。優(yōu)選在0℃至加熱回流溫度下反應1-48小時。特別優(yōu)選在室溫下反應8-24小時，其中是將等摩爾量的鹵素化合物(3)加入溶于二甲基甲酰胺的羥基苯甲醛(2)中，然后加入基本等摩爾量的碳酸鉀。一般是在適宜的堿和溶劑存在下反應形成第二步的O-甲基肟。這里適用的堿包括三乙胺、吡咯烷、哌啶和吡啶。對這里適用的溶劑并無特殊限制，只要其不會影響該反應。其實例包括醇，如甲醇和乙醇。吡啶既可用作堿，也可用作溶劑。優(yōu)選在0℃至加熱回流溫度下反應1-24小時。特別優(yōu)選在室溫下反應6-12小時，其中是將等摩爾量的0-甲基羥銨一鹽酸鹽(5)加入溶于吡啶的苯甲醛化合物(4)中。優(yōu)選在氫氣氛下進行第三步的還原反應，該反應所采用的醇有甲醇或乙醇，加入與醇等量的乙酸溶解其中的肟化合物(6)，然后加入以化合物(6)為基礎(chǔ)計算的5-25重量％的10％載鈀碳。優(yōu)選在室溫下反應1-24小時。特別優(yōu)選在室溫下反應1小時，其中加入以在1∶1的乙醇和乙酸的混合溶劑中的肟化合物(6)為基礎(chǔ)計算的20％(重量)的10％載鈀碳。也可采用三氟乙酸基硼氫化鈉〔NaBH3(OCOCF3)〕進行第三步還原反應。特別是將硼氫化鈉懸浮于四氫呋喃中。在懸浮液中加入與硼氫化鈉等摩爾量的三氟乙酸，然后加入相當于硼氫化鈉1/2至1/7的肟化合物(6)，在室溫下反應1-6小時，然后加熱回流1-6小時，從而得到芐胺衍生物(7〕〔可依據(jù)“N.Umine等人，藥物化學公報，第26卷，2897(1987)”所述的方法進行該合成〕。在適宜的溶劑中進行第四步反應。對這里適用的溶劑并無特殊限制，只要其不會影響該反應。其實例包括烴，如苯、甲苯和二甲苯；和醚，如乙醚、四氫呋喃和二惡烷。特別優(yōu)選在室溫至150℃下反應1-24小時，采用與芐胺衍生物(7)等摩爾量的異氰酸酯(8)，用苯或甲苯作溶劑。制備方法2其中R1至R4的定義如上，X是鹵素。如上述的反應方案所示，羥基苯甲醛化合物(2)先與化合物(5)反應(第一步)，得到0-甲基肟衍生物(9)。然后還原化合物(9)得到芐胺衍生物(10)(第二步)。或者也可直接還原羥基苯甲醛化合物(2)得到芐胺衍生物(10)(第三步)。然后，將芐胺衍生物(10)與異氰酸酯(8)反應(第四步)得到脲衍生物(11)。此后將脲衍生物(11)與鹵素化合物(3)或醇(3’)反應(第五步)，從而得到本發(fā)明的化合物(1)。以下分別對各步驟進行詳細說明。可根據(jù)制備方法1的第二步合成法進行制備方法2的第一步合成。同樣可分別根據(jù)制備方法1的第三、四、五步的合成來進行本制備方法中的第二步、第四步的合成反應以及第五步的脫氫鹵化反應。優(yōu)選采用如下方法進行第三步反應，其中是將羥基苯甲醛化合物(2)溶于10％的氨水，加入占化合物(2)重量30％的Raney鎳(W-2)，在35-40℃、氫氛圍下攪拌該混合物12小時。由該方法可直接得到該芐胺衍生物(10)(可依據(jù)日本公開特許公報310653/1993所述的方法進行該合成)。優(yōu)選在常規(guī)的Mitsunobu反應條件下采用醇(3’)進行第五步的脫水縮合反應。特別優(yōu)選在惰性氣氛如氮氣或氬氣存在下進行該反應，其中是將1-2當量的偶氮二羧酸二乙酯和三苯膦用作脫水縮合劑。對這里適用的溶劑并無特殊限制，只要其不會影響該反應。其實例包括醚，如四氫呋喃和乙醚；鹵代烴，如氯仿和二氯甲烷。優(yōu)選在0-100℃下反應1-24小時。制備方法3其中R1至R4的定義如上，R5是低級烷基。如上述的反應方案所示，鹵素化合物(3)先與羥基苯乙酸酯(12)反應(第一步)。所得的化合物(13)經(jīng)水解(第二步)制備得到羧酸(14)。羧酸(14)與化合物(15)反應得到疊氮化合物(16)(第三步)，然后經(jīng)Curtius重排得到異氰酸酯(17)(第四步)。然后將異氰酸酯(17)與胺(18)反應(第五步)，從而得到本發(fā)明的化合物(1)。以下分別對各步驟進行詳細說明?？筛鶕?jù)制備方法1的第一步合成法進行制備方法3的第一步合成。根據(jù)常規(guī)的水解方法進行第二步的水解反應。更具體地說，其中僅需在1-10N的氫氧化鈉或氫氧化鉀水溶液中進行該反應。有時由于化合物(13)的溶解性問題，還可加入甲醇、乙醇或二惡烷等溶劑。在室溫至100℃下反應0.5-24小時。第三步的疊氮化反應和第四步的Curtius重排可經(jīng)單釜法反應進行，而無需對反應混合物進行常規(guī)的后處理。一般在適宜的堿和溶劑存在下進行第三步和第四步的反應。對這里適用的溶劑并無特殊限制，只要其不會影響該反應。其實例包括烴，如苯、甲苯和二甲苯。適用的堿包括三乙胺、吡咯烷、哌啶、吡啶，其中最優(yōu)選三乙胺。優(yōu)選在室溫至加熱回流的溫度下反應0.5-8小時。特別優(yōu)選在80℃下經(jīng)攪拌反應1-3小時，其中采用的是溶于甲苯的化合物(15)，它與羧酸(14)等摩爾，并加入1-2當量的三乙胺。第五步反應是由第三步和第四步反應得到的反應混合物所進行的單釜法反應。優(yōu)選在第五步中采用相當于羧酸(14)1-2當量的氨基化合物(18)。優(yōu)選在室溫至150℃下反應1-24小時?？筛鶕?jù)現(xiàn)有技術(shù)中本身已知的方法分離和純化上述反應方案中所得的化合物(1)，例如洗滌、提取、重結(jié)晶和/或色譜法。也可經(jīng)現(xiàn)有技術(shù)中本身已知的方法將該化合物(1)轉(zhuǎn)化為鹽或溶劑化物。由此得到的本發(fā)明的化合物(1)可用于防治動脈硬化和各種有關(guān)的疾病，例如腦梗塞、暫時性局部缺血、心絞痛、外周血栓和外周閉塞。當將本發(fā)明的化合物(1)用作藥物時，僅需將化合物(1)與該
技術(shù)領(lǐng)域：
中所熟知的固體或液體載體混合，從而制備出適用于非胃腸給藥、口服給藥或外用的藥物組合物(藥物制劑)。藥物制劑的實例包括液體制劑如注射劑、吸入劑、糖漿和乳劑，固體制劑如片劑、膠囊和顆粒劑，以及外用制劑，如油膏劑和栓劑。如需要，這些制劑中可包含常用的添加劑，如輔料、穩(wěn)定劑、潤濕劑、乳化劑、表面吸收劑和表面活性劑。添加劑的具體實例包括注射用蒸餾水、林格溶液、葡萄糖、蔗糖漿、明膠、食用油、可可脂、硬脂酸鎂和滑石粉。當本發(fā)明的化合物(1)用作動脈硬化的防治藥物時，其劑量根據(jù)不同的給藥方法、患者的年齡、體重和病癥情況而定。但優(yōu)選該化合物(1)經(jīng)口服給藥時，成人所用劑量為0.1-1000mg/天。將通過以下參考實施例、實施例和實驗實施例來進一步說明本發(fā)明。但本發(fā)明并非僅限于這些實施例。參考實施例13-(4-硝基芐氧基)芐胺的合成將3.783g(0.100mol)硼氫化鈉懸浮于160毫升無水四氫呋喃中，在室溫下向該懸浮液中滴加溶于20毫升無水四氫呋喃的11.402(0.100mol)三氟乙酸溶液。攪拌所得的混合物10分鐘。向該混合物中滴加溶于20毫升無水四氫呋喃的5.726g(0.02mol)0-甲基-3-(4-硝基芐氧基)苯甲醛肟。在室溫下攪拌該混合物3小時，并加熱回流2小時。冷卻該混合物，在冰水混合物冷卻下加入20毫升水，經(jīng)減壓蒸餾除去溶劑。用氯仿提取殘留物，經(jīng)減壓蒸餾除去所得的提取物中的溶劑，從而得到粗產(chǎn)品。將粗產(chǎn)品溶于800毫升2N的鹽酸中，用氯仿洗滌該溶液，然后用50％氫氧化鈉進行中和，然后用氯仿提取。經(jīng)減壓蒸餾除去所得的提取物中的溶劑，從而得到4.234g(產(chǎn)率82％)標題化合物。MS(FAB，Pos.)m/z259(M+1)實施例1將2.58g(10.0mmol)3-(4-硝基芐氧基)芐胺懸浮于110毫升甲苯中，在室溫下向該懸浮液中滴加溶于10毫升甲苯的2.03g(10.0mmol)異氰酸2，6-二異丙基苯基酯溶液。然后將該混合物加熱回流l小時。然后冷卻該混合物，經(jīng)過濾收集沉積的結(jié)晶，用甲苯洗滌，經(jīng)減壓干燥，從而得到3.90g(產(chǎn)率84.6％)所需的化合物，1-(2，6-二異丙基苯基)-3-〔3-(4-硝基芐氧基)芐基〕脲(化合物1)，為無色結(jié)晶?；衔?的數(shù)據(jù)見表1。參考實施例21-(2，6-二異丙基苯基)-3-(3-羥基-4-甲氧芐基)脲的合成將600mg(3.92mmol)3-羥基-4-甲氧芐胺和810mg(3.90mmol)異氰酸2，6-二異丙基苯基酯加入40毫升甲苯中，將該混合物加熱回流8小時。冷卻該反應混合物，然后經(jīng)過濾收集沉積的結(jié)晶，用乙醚洗滌并風干，從而得到1.03g(產(chǎn)率74.1％)所需的化合物結(jié)晶。MS(FAB，Pos.)m/z357(M+1)實施例2將270mg(0.758mmol)l-(2，6-二異丙基苯基)-3-(3-羥基-4-甲氧芐基)脲、160mg(0.804mmol)1-溴-3-苯基丙烷以及250mg(1.8lmmol)碳酸鉀加入15毫升二甲基甲酰胺中，在室溫下攪拌該混合物24小時。經(jīng)減壓蒸餾除去所得的反應混合物中的二甲基甲酰胺，殘余物溶于氯仿，用水洗滌該溶液，然后用無水硫酸鈉進行干燥。此后經(jīng)減壓蒸餾除去該干燥產(chǎn)品中的氯仿。加入乙醚研磨該沉積結(jié)晶，然后經(jīng)過濾收集，得到263mg(產(chǎn)率、73.3％)所需的化合物，1-(2，6-二異丙基苯基)-3-〔4-甲氧基-3-(3-苯基丙氧基)芐基〕脲(化合物8)，為無色結(jié)晶。化合物8的數(shù)據(jù)見表2。參考實施例34-(4-硝基芐氧基)苯基乙酸的合成將3.15g(10.0mmol)4-(4-硝基芐氧基)苯基乙酸乙酯溶于50毫升甲醇和50毫升1，4-二惡烷的混合溶劑中，然后加入70毫升1N的氫氧化鈉水溶液，將所得的混合物在室溫下攪拌2小時。反應結(jié)束后，用稀鹽酸酸化該反應混合物，并用氯仿提取。用無水硫酸鈉干燥所得的提取物。經(jīng)減壓蒸餾除去氯仿，加入乙醚研磨該沉積結(jié)晶，得到2.64g(產(chǎn)率92.0％)所需的化合物，為無色結(jié)晶。MS(FAB，Pos.)m/z288(M+1)實施例3向350mg(1.22mmol)4-(4-硝基芐氧基)苯基乙酸、340mg(1.24mmol)二苯基磷?；B氮化物和30毫升甲苯的混合物中加入0.50毫升(3.59mmol)三乙胺。將所得的混合物在內(nèi)溫為80℃下攪拌3小時。然后，向該反應混合物中加入250mg(1.41mmol)2，6-二異丙胺，在相同溫度下攪拌該混合物6小時。冷卻反應混合物，經(jīng)減壓蒸餾除去反應混合物中的甲苯。將反應混合物溶于氯仿和甲醇的混合溶劑中，用水洗滌，并用無水硫酸鈉干燥。經(jīng)減壓蒸餾除去氯仿，在硅膠上對殘留物進行柱色譜純化。減壓濃縮氯仿洗脫餾分，從而得到194mg(產(chǎn)率34.5％)所需的化合物，1-(2，6-二異丙基苯基)-3-〔4-(4-硝基芐氧基)芐基〕脲(化合物17)，為無色結(jié)晶?；衔?7的數(shù)據(jù)見表5。實施例4在氮氣氛下，將356mg(1.00mmol)1-(2，6-二異丙基苯基)-3-(4-羥基-3-甲氧基芐基)脲，147mg(1.50mmol)3-呋喃甲醇和393mg(1.50mmol)三苯膦溶于20毫升THF(四氫呋喃)中。在室溫和攪拌下向該溶液中滴加溶于5毫升THF的261mg(1.50mmol)偶氮二羧酸二乙酯。攪拌該混合物4小時，經(jīng)減壓濃縮反應混合物，在硅膠上對殘留物進行柱色譜純化。減壓濃縮用氯仿-甲醇(100∶1)洗脫的餾分，從而得到409mg(產(chǎn)率93.6％)所需的化合物，1-(2，6-二異丙基苯基)-3-〔4-(3-呋喃甲氧基)-3-甲氧基-芐基〕脲(化合物33)，為無色結(jié)晶?；衔?3的數(shù)據(jù)見表9。實施例5將252mg(0.50mmol)1-(2，6-二異丙基苯基)-3-〔3-甲氧基-4-(4-甲氧基羰基芐氧基)芐基〕脲(化合物27)溶于5毫升二惡烷和5毫升甲醇中。然后，在該溶液中加入3毫升1N的氫氧化鈉水溶液，將該混合物在室溫下攪拌4小時。然后用2N鹽酸將反應混合物的pH調(diào)節(jié)至3-4。經(jīng)減壓蒸餾除去溶劑，用氯仿提取所得的殘留物。過濾該氯仿提取物，經(jīng)減壓蒸餾除去濾液中的溶劑，從而得到238mg(產(chǎn)率97.0％)所需的化合物，1-(2，6-二異丙基-苯基)-3-〔4-(4-羧基芐氧基)-3-甲氧芐基〕脲(化合物34)，為無色結(jié)晶。化合物34的數(shù)據(jù)見表9。實施例6-36采用與實施例1、2、3或4類似的方法制備化合物2-7、化合物9-16、化合物18-32以及化合物35和36。上述化合物的數(shù)據(jù)見表1-10。實驗實施例1測定本發(fā)明的化合物(1)的藥理作用。結(jié)果如下。i)測定對J774細胞中ACAT的抑制活性將〔14C〕油酸和膽甾醇加入培養(yǎng)液中，從而產(chǎn)生油酸膽甾醇酯，通過對其放射性的測定來測定J774細胞中ACAT的活性。具體地說是將經(jīng)培養(yǎng)的J774細胞置于含無血清RPMI1640培養(yǎng)基的24F培養(yǎng)板中，從而使1×10-6個細胞/孔。在細胞中加入〔14C〕油酸、脫脂BAS(牛血清白蛋白)、再生核糖體(0.3M葡萄糖溶液，其中含重量比為2∶1的膽甾醇和磷脂酰膽堿)和25-羥基膽甾醇，在37℃、5％CO2存在下培養(yǎng)細胞4小時。培養(yǎng)完成后，采用1％SDS(十二烷基硫酸鈉)溶液使所培養(yǎng)的細胞破裂，用己烷提取破裂溶液中的脂。減壓使提取液干燥成固體。經(jīng)薄層色譜法展開所得的剩余物(展開溶劑乙醚/己烷/乙酸＝80/20/1)，采用成像板(imagingplate)測定所形成的油酸膽甾醇酯的量。在培養(yǎng)液中加入1％各試樣的DMSO(二甲亞砜)溶液，測定其與DMSO對照組相比，對酶催化活性的抑制率。表11</tables>每一被測化合物的濃度均為100nM。(平均值±標準誤差；n＝3)TMP-153〔H.Tawada等人，藥物化學雜志，37，2079-2084(1994)〕Dup128〔T.P.Maduskuie，Jr等人，藥物化學雜志，38，1067-1083(1995)〕ii)測定對大鼠肝微粒體中ACAT的抑制活性通過對〔14C〕油酸和內(nèi)源膽甾醇形成的油酸膽甾醇酯的放射性的測定來測定鼠肝微粒體中ACAT的活性。更具體地說，將〔14C〕油酸-CoA和脫脂BSA加入鼠肝微粒體組分中，在37℃下，反應5分鐘，該鼠肝微粒體組分是采用現(xiàn)有技術(shù)中本身已知的方法制備而成的。反應結(jié)束后，用己烷提取該反應混合物中的脂，減壓將該提取物干燥成固體。用TLC將所得的剩余物展開(展開溶劑乙醚/己烷/乙酸＝80/20/1)，采用成像板測定所形成的油酸膽甾醇酯的量。向反應混合物中以1％的量加入各試樣的DMSO(二甲亞砜)溶液，測定其與DMSO對照組相比的對酶活性的抑制率。表12每一被測化合物的濃度均為100nM。(平均值±標準誤差；n＝3)由試驗i)和ii)的結(jié)果表明，本發(fā)明的化合物(1)對大鼠的類巨噬細胞(macrophage-likecell)中的ACAT的抑制活性比對肝微粒體中ACAT的抑制活性強。這表明本發(fā)明的化合物可直接降低膽甾醇酯在動脈壁上的沉積和貯存，從而能預防動脈粥樣硬化損害的形成和發(fā)展。因此，該化合物可用于防治動脈硬化，以及各種有關(guān)的疾病，例如，腦梗塞、暫時性局部缺血、心絞痛、外周血栓和外周閉塞。權(quán)利要求1.一種取代芐脲衍生物或其鹽，如以下通式(1)所示其中R1和R2彼此相同或不同，分別為氫原子或鹵原子、或烷基或烷氧基，R3是可以被取代的苯基或雜環(huán)基團，n是1-6的整數(shù)，R4是可以被取代的苯基。2.權(quán)利要求1的取代芐脲衍生物或其鹽，其中在通式(1)中，R1和R2彼此相同或不同，分別為氫原子、鹵原子、C1-6的直鏈或支鏈烷基、或C1-6的直鏈或支鏈烷氧基，R3是苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、咪唑基、噻唑基、三唑基、惡唑基、異惡唑基、吲哚基、喹啉基或異喹啉基，它可被1-3個取代基取代，所述取代基選自鹵原子、鹵代C1-6烷基、直鏈或支鏈的C1-6烷氧基、氨基、單C1-6烷基氨基或二-C1-6烷基氨基、羥基、C7-16芳烷氧基、亞甲基二氧基、氰基、苯甲?；?、C1-6鏈烷酰基、氨基甲酰基、羧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷酰氧基、硝基、磺酸基、磺酰氨基、巰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、C1-6的直鏈或支鏈烷基、C1-6烷酰氨基、苯甲酰氨基、羥基-C1-6烷基、羧基-C1-6烷基、羧基-C1-6烷氧基、和C2-6鏈烯基，R4是苯基，它可被1-3個取代基取代，所述取代基選自鹵原子、鹵代C1-6的烷基、直鏈或支鏈的C1-6烷氧基、氨基、單C1-6烷基氨基或二-C1-6烷基氨基、羥基、C7-16芳烷氧基、亞甲基二氧基、氰基、苯甲?；?、C1-6鏈烷酰基、氨基甲?；Ⅳ然?、C1-6烷氧羰基、C1-6烷酰氧基、硝基、磺酸基、磺酰氨基、巰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺?；?、C1-6的直鏈或支鏈烷基、C1-6烷酰氨基、苯甲酰氨基、羥基-C1-6烷基、羧基-C1-6烷基、羧基-C1-6烷氧基、和C2-6鏈烯基。3.一種藥物，含有權(quán)利要求1或2的取代芐脲衍生物或其鹽用作活性成分。4.權(quán)利要求3的藥物，它是一種防治動脈硬化的藥物。5.一種藥物組合物，該組合物包含權(quán)利要求1或2的取代芐脲衍生物或其鹽以及一種可藥用載體。6.將權(quán)利要求1或2的取代芐脲衍生物或其鹽用作藥物的用途。7.一種防治動脈硬化的方法，該方法包括向人類或哺乳動物施用有效量的權(quán)利要求1或2的取代芐脲衍生物或其鹽。全文摘要公開了一種取代芐脲衍生物或其鹽,如以下通式(1)所示:其中R文檔編號C07D333/16GK1181377SQ9712155公開日1998年5月13日申請日期1997年10月29日優(yōu)先權(quán)日1996年10月30日發(fā)明者金丸喜彥,廣田浩之,柴田晶弘,甲本照夫,內(nèi)藤博之,橘公一,大真理,石井二三夫,佐藤進申請人:愛斯制藥株式會社