專利名稱：新的咪唑啉化合物及其制備方法和含有該化合物的藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新的咪唑啉化合物及其制備方法和含有該化合物的藥物組合物。
從化學結構的觀點來講，文獻已提供了許多咪唑啉衍生物的實例。
例如，專利JP-07010871和EP-501074要求保護的含有咪唑啉單元的化合物與本發(fā)明的化合物非常接近，所述化合物可用作環(huán)氧樹脂的交聯(lián)劑。
E.Uhlig等人的研究(Z.Anorg.Allg.Chem.，534，(1986)，188-198)給出了可用作銅離子配位劑的咪唑啉衍生物。
當將其用于治療時，咪唑啉衍生物也被非常廣泛地公開過。
例如，專利JP-60209571給出了具有止痛性質的四氫嘧啶和咪唑啉類化合物。
再者，許多公開出版物(JN.Sengupta等人，Naunyn-Schniedeberg’s Arch，Pharmacol.，335(4)，(1987)，391-396；H.Fuder等人，Pharmacol.Adrenoreceptors，(1984)，335-336；R.R.Ruffolo，Eur.J. Pharmacol.，157(2-3)，(1988)，235-239)給出了用作腎上腺素能受體配體的咪唑啉衍生物的藥理學研究。
本發(fā)明的目的是提供具有原始結構并顯示出對咪唑啉受體具有很高親和力的咪唑啉衍生物。
很顯然，這些衍生物在治療心血管疾病(如高血壓)中是很重要的。因此，許多年來廣泛用于治療高血壓的可樂寧已是公知的。
人們也已知道，咪唑啉受體涉及通過胰腺β細胞刺激胰島素釋放(Schutz等人，Naunyn-Schniedeberg’s Arch，Pharmacol.，(1989)，340(6)，712-714)。
咪唑啉受體的配位體在治療精神病和神經病(如抑郁癥、帕金森病和厭食癥)方面的重要性也已被報道過(D.J.NUTT等人，Annals New York AcademyofSciences，(1995)，125-139)。
除了對咪唑啉受體的親和力之外，迄今所知的多數咪唑啉衍生物對腎上腺素能受體也具有很高的親和力，所述腎上腺素能受體能夠造成強烈心血管效應的出現(xiàn)。
本申請人現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)了具有咪唑啉結構、有力的咪唑啉受體配位體且缺乏腎上腺素能受體親和力的新的衍生物。
因此，通過其對咪唑啉受體的高親和力的效力，本發(fā)明化合物在治療與咪唑啉受體有關的病理學的治療方法中發(fā)現(xiàn)了特別重要的用途；由于其對腎上腺素能受體的低親和力，所述化合物沒有對中樞源的副作用。所以本發(fā)明衍生物不但在治療心血管疾病、治療高血壓上非常重要，而且在治療糖尿病以及治療精神病和神經病(如抑郁癥、帕金森病和厭食癥)方面也非常重要，這是在現(xiàn)有技術中對于咪唑啉是沒有的先例。
更具體地，本發(fā)明涉及式(I)化合物、其異構體及可藥用酸加成鹽
其中R代表●式(α)的苯基
其中R1代表·(C1-C6)烷基，此時，R2以及R3和R5代表氫原子，此時的R4代表鹵原子，或R2以及R4和R5代表氫原子，此時的R3代表除氯之外的鹵原子，或R2代表氰基，R3、R4和R5各自代表氫原子，·或鹵原子，此時，R3也代表與R1不同的鹵原子，及R2、R4和R5各自代表氫原子，R3以及R2和R5代表氫原子，R4代表(C1-C6)烷基，·或氫原子，此時，R2、R3和R4同時代表氫原子，R5代表苯基，或R2和R3同時代表相互不同的鹵原子，R4和R5各自代表氫原子，或R2代表鹵原子或(C2-C6)烷基或(C1-C6)烷基羰基，R3、R4和R5各自代表氫原子，或R2以及R4和R5代表氫原子，此時R3為選自乙基、正丙基、正丁基、三氟甲基、(C1-C6)烷硫基、三氟甲氧基、苯基、苯氧基、(C1-C6)?；被?、氨基磺?；?、氮原子上由一個或兩個(C1-C6)烷基取代的氨基磺?；?，或R2代表硝基，R3代表羥基，R4代表鹵原子以及R5代表氫原子，或R3和R5各自代表氫原子，R2和R4各自代表鹵原子且不能同時代表氯；●或式(β)的萘基
其中R6代表鹵原子、(C1-C6)烷基或甲氧基；●或選自吲哚-5-基
1-苯基-1-環(huán)己基甲基，環(huán)庚基，4-(苯并噻唑-2-基)芐基，和基團
應當理解，所述(C1-C6)烷基、(C2-C6)烷基和(C1-C6)烷硫基是指直鏈基團和支鏈基團。
在能夠與本發(fā)明化合物形成加成鹽的可藥用酸中，可例舉的實例包括鹽酸、硫酸、磷酸、酒石酸、蘋果酸、馬來酸、甲酸、草酸、甲磺酸、乙磺酸、樟腦酸和檸檬酸。
在通式(I)化合物中存在的鹵素為選自溴、氯、氟和碘，當并不局限于上述實例。優(yōu)選地，本發(fā)明涉及下列式(αI/a)至式(αI/f)的化合物
其中R1代表直鏈或支鏈(C1-C6)烷基；
其中R1代表鹵原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，R3代表與R1不同的鹵原子；
其中R1代表鹵原子，R4代表直鏈或支鏈(C1-C6)烷基；
其中R2和R3各自代表相互不同的鹵原子；
其中R3代表選自乙基、正丙基、正丁基、三氟甲基、(C1-C6)烷硫基、三氟甲氧基、苯基、苯氧基、(C1-C6)?；被?、氨基磺?；⒌由嫌梢粋€或兩個直鏈或支鏈(C1-C6)烷基取代的氨基磺?；?
其中R2代表鹵原子或直鏈或支鏈(C2-C6)烷基或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基羰基。
更特別地，本發(fā)明涉及R為選自下列基團的式(I)化合物
其中R6代表鹵原子、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，或甲氧基，如R代表2-甲氧基-1-萘基、5-吲哚基、環(huán)庚基。
本發(fā)明還涉及制備式(I)化合物的方法，該方法包括在催化劑量五硫化磷存在下，將式(II)的腈R-C≡N (II)其中R如上文定義，與乙二胺縮合，如果需要的話，可將所得的粗產物-根據選自下列的一種或多種方法純化結晶、硅膠色譜純化、萃取、過濾經過活性炭或樹脂處理；-如果適當的話，根據常規(guī)的分離方法，將以純產物形式或以混合物形式存在的產物分離成可能的異構體；-和/或通過酸形成酸加成鹽。
用于分離式(I)化合物的方法中的原材料可通過市購或對于本領域技術人員來說是易得的。
對臨床醫(yī)師和醫(yī)生來說，式(I)化合物具有很重要的藥理學性質。
本發(fā)明化合物及含有該化合物的藥物組合物已被證明是有力的I1和/或I2咪唑啉受體的配位體。
咪唑啉受體也涉及貧血(特別是鐮狀細胞性貧血)和癌性增生。
再者，正如已經述及的，本發(fā)明化合物的藥理學研究表明除了其很高的咪唑啉受體親和力之外完全沒有毒性。
這就使得本發(fā)明化合物及含有該化合物的藥物組合物可用于治療與中樞神經系統(tǒng)有關的疾病(特別是抑郁癥、帕金森病、厭食癥)，心血管疾病(特別是高血壓)，以及治療糖尿病、肥胖癥、貧血(特別是鐮狀細胞性貧血)和癌癥。
本發(fā)明的主題也述及含有與一種或多種可藥用賦形劑相結合的式(I)產物的藥物組合物，或者如果適當的話，述及含有與一種或多種可藥用賦形劑相結合的一種式(I)產物的可藥用酸加成鹽。
在本發(fā)明的藥物組合物中，特別應當提及適用于經口、非腸道、鼻、皮、直腸、舌、眼和呼吸道給藥的藥物組合物，尤其是普通或糖衣片劑、舌下片劑、藥囊、藥包、明膠膠囊、舌下制劑、錠劑、栓劑、膏劑、油膏、皮膚膠劑、口服或注射安瓿和氣溶膠。
用藥劑量可根據患者的性別、年齡和體重，給藥路線、治療適應癥的性質或可能相關的治療方法而改變，可在每24小時以1次或2次給藥0.1mg至100mg之間變化，更特別地，在1mg至10mg之間，如1至2mg。
下列實施例將進一步說明本發(fā)明，無論如何不是用來限制本發(fā)明的。實施例1至30一般步驟在攪拌條件下，回流加熱含25ml乙二胺、0.01mol至0.02mol腈和催化劑量(大約0.5g)五硫化磷的混合物4至8小時。在腈消失后薄層色譜純化。將冷卻的混合物注入50ml冷水中，用50ml二氯甲烷萃取整個混合物兩次。蒸發(fā)有機餾分后由環(huán)己烷結晶殘留物。
通過利用適當的腈并進行在一般步驟中描述的步驟，可制得下列實施例中的化合物實施例12-(4-聯(lián)苯基)-Δ2-咪唑啉產率91％熔點200℃實施例22-(4-三氟甲氧基苯基)-Δ2-咪唑啉產率77％熔點150℃實施例32-(5-吲哚基)-Δ2-咪唑啉產率60％
熔點181℃實施例42-(1-環(huán)己基-1-苯基甲基)-Δ2-咪唑啉產率41％熔點178℃實施例52-[4-(苯并噻唑-2-基)芐基]-Δ2-咪唑啉產率52％熔點157℃實施例62-(6-甲氧基-2-萘基)-Δ2-咪唑啉產率61％熔點155℃實施例72-環(huán)庚基-Δ2-咪唑啉產率77％熔點255℃實施例82-(4-乙基苯基)-Δ2-咪唑啉產率98％熔點135℃實施例91-甲基-4，5-雙(Δ2-咪唑啉-2-基)咪唑產率84％熔點162℃實施例102-(4-正丙基苯基)-Δ2-咪唑啉產率70％熔點126℃實施例112-(4-正丁基苯基)-Δ2-咪唑啉產率61％熔點98℃實施例122-(3-氰基-2-甲基苯基)-Δ2-咪唑啉產率78％熔點144℃實施例132-(4-苯氧基苯基)-Δ2-咪唑啉產率56％
熔點129℃實施例142-(3-氯-4-氟苯基)-Δ2-咪唑啉產率41％熔點109℃實施例152-(2-氯-4-氟苯基)-Δ2-咪唑啉產率40％1H NMRδ(ppm)2.97和3.16(2m，4H，2CH2)；4.93(s，1H，NH)；6.46(dd，1H，J＝2.37和8.71Hz，H5)；6.59(d，1H，J＝2.37Hz，H3)；7.35(d，1H，J＝8.71Hz，H5)。實施例162-(2-氟-5-甲基苯基)-Δ2-咪唑啉產率40％熔點85℃實施例172-(4-乙硫基苯基)-Δ2-咪唑啉實施例182-(4-甲硫基苯基)-Δ2-咪唑啉產率72％熔點158℃實施例192-(2-甲氧基-1-萘基)-Δ2-咪唑啉產率70％熔點157℃實施例202-(4-三氟甲基苯基)-Δ2-咪唑啉產率81％熔點180℃實施例212-(3-乙基苯基)-Δ2-咪唑啉實施例222-(2-苯基苯基)-Δ2-咪唑啉實施例232-(5-氟-2-甲基苯基)-Δ2-咪唑啉實施例242-(4-羥基-5-碘-3-硝基苯基)-Δ2-咪唑啉實施例252-(4-氨基磺?；交?-Δ2-咪唑啉實施例262-(4-乙酰氨基苯基)-Δ2-咪唑啉實施例272-(4-甲基-1-萘基)-Δ2-咪唑啉實施例282-(4-氟-1-萘基)-Δ2-咪唑啉實施例292-(4-溴-2-甲基苯基)-Δ2-咪唑啉實施例302-(3，5-二氟苯基)-Δ2-咪唑啉藥理研究實施例A對I1和I2咪唑啉受體的結合模型目的通過確定本發(fā)明化合物替代特用于I1和I2咪唑啉受體的放射性配體的能力，體外測定所述化合物對I1和I2受體的結合親和力。原始記錄下表指明了用于標記受體的放射性配體、為確定非特異成分而選擇的產物和濃度及所選擇的組織。
結果在我們的實驗條件下，在中樞和末梢受體中得到的體外結果表明本發(fā)明化合物具有很高的兔腎皮質I1和/或I2位置的親和力，Ki值在幾個nM至幾百個nM之間變化。實施例B對α1和α2腎上腺素能中樞受體的結合模型目的通過確定本發(fā)明化合物替代特用于α1和α2中樞受體的放射性配體的能力，體外測定該產物這些受體的結合親和力。原始記錄下表指明了用于標記受體的放射性配體、為確定非特異餾分而選擇的產物和濃度及所選擇的組織
結果在我們的實驗條件下，在腎上腺素能受體中得到的體外結果表明本發(fā)明化合物只有很低的α1-腎上腺素能受體(Ki＞7μM)和α2-腎上腺素能受體(Ki＞10μM)親和力。實施例C行為絕望試驗將用于本試驗的小鼠置于一裝滿水的圓筒中，小鼠不能從該圓筒中溜出。經過幾次試圖逃出的努力之后，動物變得溫順并保持靜止，現(xiàn)在只進行一些必須保持其頭部露出水上的運動。此時將每組為10只的動物置于圓筒中6分鐘，在最后4分鐘內測定穩(wěn)定的時間。
穩(wěn)定時間使得能夠表征試驗化合物的抗抑郁活性。因此抗抑郁藥(如丙咪嗪或去甲丙咪嗪)減少了這種穩(wěn)定時間。
本發(fā)明化合物表明具有可與丙咪嗪和去甲丙咪嗪相比的活性，所測得的穩(wěn)定時間與參照產品具有相同的數量級。實施例D單胺氧化酶的親和力測定體外(in vino)根據C.Carpene描述的原始記錄(Annals.N.Y.Acad.Sci.，1995，763，p.380)進行I2咪唑啉位置的結合以及單胺氧化酶的親和力的試驗。
所使用的參照放射性配體是氚化BFI。為了說明本發(fā)明化合物替代參照放射性配體的能力，利用本發(fā)明化合物進行競爭性實驗。體外(exvivo)所使用的動物為遺傳性肥大Zucker大鼠，利用試驗化合物對上述動物進行亞慢性治療。在該試驗的最后，根據C.Carpene描述的方法(J.Lipids.Res.，1990，31，p.811)，在提取體外脂肪組織之后測定對I2咪唑啉位置的結合以及單胺氧化酶的活性。結果試驗表明本發(fā)明化合物具有很高的對I2咪唑啉結合位置的親和力(數量級為1至100nM)；通過對脂肪細胞中的單胺氧化酶具有數量級為10-6M的親和力的結合，本發(fā)明化合物具有對該氧化酶的抑制作用。實施例E降糖血活性本發(fā)明衍生物的降糖血活性是在大約250g的3個月的Witsar雄性大鼠中進行試驗的。通過在Ketamine鹽酸麻醉(75mg/kg，IP)條件下，靜內注射小劑量溶解在檸檬酸鹽緩沖液(171)中的鏈脲菌素，得到患有糖尿病的實驗大鼠。這些大鼠被稱為“STZ”，正常的大鼠也在相同的條件下接受檸檬酸鹽緩沖液注射。
通過在注射鏈脲菌素兩周后進行的葡萄糖耐量試驗，評估體內平衡。·靜脈內葡萄糖耐量試驗(IVGTT)將葡萄糖溶解在0.9％NaCl水溶液中，通過隱靜脈對由戊巴比妥麻醉(60mg/kg，IP)的大鼠給藥。在注射葡萄糖前和注射葡萄糖后5、10、15、20和30分鐘時，通過尾巴上的脈管按序采集血樣。然后離心并分離血漿，立刻在10μl等分試樣上測定血漿葡萄糖濃度，剩余的血漿貯存在-20℃下。
對IVGTT前20分鐘由戊巴比妥麻醉的大鼠進行試驗產品的一次IP注射?！た诜咸烟悄土吭囼?OGTT)對清醒的大鼠經口給藥(2g/kg)。在給用葡萄糖之前和給用葡萄糖之后10、20、30、40、60、90和120分鐘時采集血樣。根據上述相同的方法處理血樣。
在OGIT之前30分鐘經口給用試驗產品?！し治龇椒ɡ闷咸烟欠治鰞x(Beckman Inc.，F(xiàn)ullertor，CA)測定血漿葡萄糖濃度。葡萄糖耐量通過與兩個相關的參數測定ΔG和K。ΔG表示血糖基于基線的增加；由在葡萄糖過量聚集之后，在30分鐘(IVGTT)和120分鐘(OGTT)區(qū)間內積分而得。
K是葡萄糖給藥后，在5和30分鐘之間葡萄糖的消失速度(IVGTT)。僅僅在IVGTT期間計算系數K。
結果表明本發(fā)明化合物具有與甲磺吡脲可比的活性，并具有不誘導相同基礎低血糖的優(yōu)點。實施例F急性毒性研究在口服給藥后，通過增加研究產品的劑量，測定8只小鼠(26±2g)的急性毒性。在第1天按照規(guī)律的時間間隔觀測動物，并在處理后的兩周內每天觀測動物。
結果表明本發(fā)明化合物顯示出極小的毒性。實施例G藥物組合物片劑制備1000片含1mg劑量2-(4-乙基苯基)-Δ2-咪唑啉的藥片。2-(4-乙基苯基)-Δ2-咪唑啉 1g小麥淀粉 20g玉米淀粉 20g乳糖 30g硬脂酸鎂 2g硅石 1g羥基丙基纖維素 2g
權利要求
1.式(I)化合物、其異構體及可藥用酸加成鹽
其中R代表●式(α)的苯基
其中R1代表·(C1-C6)烷基，此時，R2以及R3和R5代表氫原子，此時的R4代表鹵原子，或R2以及R4和R5代表氫原子，此時的R3代表除氯之外的鹵原子，或R2代表氰基，R3、R4和R5各自代表氫原子，·或鹵原子，此時，R3也代表與R1不同的鹵原子，及R2、R4和R5各自代表氫原子，R3以及R2和R5代表氫原子，R4代表(C1-C6)烷基，·或氫原子，此時，R2、R3和R4同時代表氫原子，R5代表苯基，或R2和R3同時代表相互不同的鹵原子，R4和R5各自代表氫原子，或R2代表鹵原子或(C2-C6)烷基或(C1-C6)烷基羰基，R3、R4和R5各自代表氫原子，或R2以及R4和R5代表氫原子，此時R3為選自乙基、正丙基、正丁基、三氟甲基、(C1-C6)烷硫基、三氟甲氧基、苯基、苯氧基、(C1-C6)酰基氨基、氨基磺?；⒌由嫌梢粋€或兩個(C1-C6)烷基取代的氨基磺酰基，或R2代表硝基，R3代表羥基，R4代表鹵原子以及R5代表氫原子，或R3和R5各自代表氫原子，R2和R4各自代表鹵原子且不能同時代表氯；●或式(β)的萘基
其中R6代表鹵原子、(C1-C6)烷基或甲氧基；●或選自吲哚-5-基
1-苯基-1-環(huán)己基甲基，環(huán)庚基，4-(苯并噻唑-2-基)芐基，和基團
應當理解，所述(C1-C6)烷基、(C2-C6)烷基和(C1-C6)烷硫基是指直鏈基團和支鏈基團。
2.根據權利要求1的式(αI/a)化合物、其異構體及可藥用酸加成鹽
其中R1代表直鏈或支鏈(C1-C6)烷基。
3.根據權利要求1的式(αI/b)化合物、其異構體及可藥用酸加成鹽
其中R1代表鹵原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，R3代表與R1不同的鹵原子。
4.根據權利要求1的式(αI/c)化合物、其異構體及可藥用酸加成鹽
其中R1代表鹵原子，R4代表直鏈或支鏈(C1-C6)烷基。
5.根據權利要求1的式(αI/d)化合物、其異構體及可藥用酸加成鹽
其中R2和R3各自代表相互不同的鹵原子。
6.根據權利要求1的式(αI/e)化合物、其異構體及可藥用酸加成鹽
其中R3選自乙基、正丙基、正丁基、三氟甲基、(C1-C6)烷硫基、三氟甲氧基、苯基、苯氧基、(C1-C6)?；被被酋；?、氮原子上由一個或兩個直鏈或支鏈(C1-C6)烷基取代的氨基磺?；?。
7.根據權利要求1的式(αI/f)化合物、其異構體及可藥用酸加成鹽
其中R2代表鹵原子或直鏈或支鏈(C2-C6)烷基或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基羰基。
8.根據權利要求1的式(I)化合物、其異構體及可藥用酸加成鹽，其中R代表基團β
其中R6代表鹵原子、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，或甲氧基。
9.根據權利要求1的式(I)化合物，其中該化合物為2-(4-聯(lián)苯基)-Δ2-咪唑啉或其可藥用酸加成鹽。
10.根據權利要求1的式(I)化合物，其中該化合物為2-(3-氰基-2-甲基苯基)-Δ2-咪唑啉或其可藥用酸加成鹽。
11.根據權利要求1的式(I)化合物，其中該化合物為2-(4-苯氧基苯基)-Δ2-咪唑啉或其可藥用酸加成鹽。
12.根據權利要求1的式(I)化合物，其中該化合物為2-(4-乙基苯基)-Δ2-咪唑啉或其可藥用酸加成鹽。
13.制備式(I)化合物的方法，該方法包括在催化劑量五硫化磷存在下，將式(II)的腈R-C≡N (II)其中R如上文定義，與乙二胺縮合；如果需要的話，可將所得的粗產物-根據選自下列的一種或多種方法純化結晶、硅膠色譜純化、萃取、過濾經過活性炭或樹脂處理；-如果適當的話，根據常規(guī)的分離方法，將以純產物形式或以混合物形式存在的產物分離成可能的異構體；-和/或通過酸形成酸加成鹽。
14.一種藥物組合物，該藥物組合物含有與一種或多種可藥用賦形劑相結合的權利要求1至12之一所述的式(I)化合物或其可藥用酸加成鹽。
15.根據權利要求14所述的藥物組合物，該藥物組合物用于治療與咪唑啉受體相關的疾病。
16.根據權利要求14或15的藥物組合物，該藥物組合物用于治療與中樞神經系統(tǒng)有關的疾病，治療抑郁癥、帕金森病、厭食癥、心血管疾病、高血壓、糖尿病、肥胖癥、貧血和癌癥。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(Ⅰ)化合物及其異構體和可藥用酸加成鹽:其中R如說明書中的定義;本發(fā)明還涉及所述化合物用于治療與咪唑啉受體有關的疾病。
文檔編號C07D233/90GK1186074SQ9712577
公開日1998年7月1日 申請日期1997年12月3日 優(yōu)先權日1996年12月4日
發(fā)明者M·帕雅德, S·達農, G·巴扎德－毛塞特, M·阿納斯塔西多, D－H·蔡杰納德, P·雷納德, D·馬尼徹茨, E·斯考伯特, M-C·雷托里 申請人:阿迪爾公司