專利名稱：用于治療或預(yù)防高血壓癥的藥物組合物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供了一系列新的具有有價(jià)值的降血壓活性的1-(聯(lián)苯甲基)咪唑衍生物，并由此可用于治療和預(yù)防高血壓，包括心臟和循環(huán)系統(tǒng)的疾病。也提供了使用這些化合物的方法和組合物，以及他們制備方法。
已經(jīng)知道，血管緊張肽原酶-血管緊張系統(tǒng)提供了一個(gè)對(duì)于維持活體動(dòng)物體內(nèi)血壓體內(nèi)平衡的重要機(jī)理。當(dāng)血壓降低或血液中鈉離子濃度降低時(shí)，該系統(tǒng)被激活。其結(jié)果是血管緊張肽原酶和血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶(按照慣例，以下簡(jiǎn)稱為“ACE”)被激活并作用于血管緊張肽原，血管緊張肽原首先被血管緊張肽原酶分解，產(chǎn)生血管緊張肽I(以下簡(jiǎn)稱作“AI”)。AI然后被ACE轉(zhuǎn)化成血管緊張肽II(以下簡(jiǎn)稱作“AII”)。由于AII引起血管的強(qiáng)列收縮并加快醛甾酮的分泌，體系的激活導(dǎo)至血壓的上升。血管緊張肽原酶-血管緊張肽系統(tǒng)的抑制劑或抑制物，如血管緊張肽原酶抑制劑，ACE抑制劑和AII拮抗物，膨漲血管，引起低血壓并改善循環(huán)功能，這就是這些試劑用于治療心臟疾病的根據(jù)。
目前，僅有ACE抑制劑被臨床使用，血管緊張肽原酶抑制劑和AII拮抗物的這種應(yīng)用仍在探索中。其中，一些肽類AII拮抗物，如肌丙抗增壓素，已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)多年，但一些非肽類拮抗物最近才被發(fā)現(xiàn)(例如，歐洲專利公開說明書NO.28833，28834，245637，253310，323841，324377，380959，399732，399731和400835以及日本專利申請(qǐng)說明書，昭57-98270)。其中，最接近的先有技術(shù)為歐洲專利公開說明書NO.253310和324377。
歐洲專利公開說明書253310號(hào)公開了一系列1-苯基，1-苯乙基或1-芐基咪唑衍生物，據(jù)說具有抑制AII活性的能力。這些先有技術(shù)中的化合物中包括大量的1-聯(lián)苯甲基咪唑衍生物，但它們?cè)谶溥?-或5-位上的取代基性質(zhì)不同于本發(fā)明化合物。
歐洲專利公開說明書324377號(hào)也公開了一系列這類化合物，但所有這些先有技術(shù)化合物，包括歐洲專利公開書NO.253310和324377中的化合物的活性并不令人滿意，需要尋求更有效的AII拮抗物，得到更好的臨床結(jié)果。
我們已發(fā)現(xiàn)有限種類的1-(聯(lián)苯基甲基)-咪唑-5-羧酸衍生物具有優(yōu)良的AII接受體拮抗活性，由此可用作抗高血壓藥物并用于治療和預(yù)防心臟疾病。
為此，本發(fā)明目的之一是提供了一系列新的1-(聯(lián)苯基甲基)-咪唑-5-羧酸衍生物。
本發(fā)明又一目的是提供了具有AII抑制活性的這類化合物。
本發(fā)明的其它目的和優(yōu)點(diǎn)將隨著描述過程展現(xiàn)出來。
如此，本發(fā)明提供了式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和酯
其中R1代表含1至6個(gè)碳原子的烷基或含3至6個(gè)碳原子的鏈烯基；R2和R3各自獨(dú)立地選自下列基團(tuán)氫原子；含1至6個(gè)碳原子的烷基；含3至6個(gè)碳原子的鏈烯基；含有處于一個(gè)或多個(gè)飽和碳環(huán)，總數(shù)為3至10個(gè)碳原子的環(huán)烷基；芳烷基，其中烷基部分含1至6個(gè)碳原子，芳基部分的定義如下；定義如下的芳基；以及稠環(huán)體系，其中定義如下的芳基與含有3至10個(gè)碳原子的環(huán)烷基稠合；R4代表氫原子；含1至6個(gè)碳原子的烷基；含1至6個(gè)碳原子的烷?；?；含有2至6個(gè)碳原子并被至少一個(gè)選自鹵原子和含1至6個(gè)碳原子的烷氧基取代基所取代的被取代的烷?；?；含有3至6個(gè)碳原子的鏈烯?；?；芳羰基，其中芳基部分定義如下；烷氧羰基，其中烷基部分含1至6個(gè)碳原子；四氫吡喃基，四氫噻喃基，四氫噻吩基或四氫呋喃基；被至少一個(gè)選自鹵原子和含1至6個(gè)碳原子的烷氧基取代基所取代被的取代的四氫吡喃基，四氫噻喃基，四氫噻吩基或四氫呋喃基；式-SiRaRbRc基團(tuán)，其中由Ra，Rb和Rc所表示的基團(tuán)中的1個(gè)，2個(gè)或3個(gè)獨(dú)立地選自含有1至6個(gè)碳原子的烷基，以及由Ra，Rb和Rc所表示的基團(tuán)中的2個(gè)，1個(gè)或0個(gè)獨(dú)立表示選自定義如下的芳基；烷氧基甲基，其中烷氧基部分含1至6個(gè)碳原子；
(烷氧基烷氧基)甲基，其中每個(gè)烷氧基部分含1至6個(gè)碳原子；鹵代烷氧基甲基，其中烷氧基部分含1至6個(gè)碳原子；芳烷基，其中含1至6個(gè)碳原子的烷基部分被至少一個(gè)定義如下的芳基取代；或烷酰氧基甲氧羰基，其中烷?；糠趾?至6個(gè)碳原子；R5代表羧基或式-CONR8R9，其中R8R9獨(dú)立地選自氫原子；含1至6個(gè)碳原子的未被取代的烷基，以及被至少一個(gè)選自定義如下的取代基(a)的取代基所取代的含有1至6個(gè)碳原子的被取代的烷基，或者R8和R9一同代表含有2至6個(gè)碳原子的未被取代的亞烷基或被至少一個(gè)選自羧基和烷基部分含有1至6個(gè)碳原子的烷氧羰基取代基所取代的含有2至6個(gè)碳原子的取代亞烷基；R6代表氫原子，含有1至6個(gè)碳原子的烷基，含1至6個(gè)碳原子的烷氧基或鹵原子，R7代表羧基或四唑-5-基；所述的取代基(a)選自定義如下的芳基；含有5或6個(gè)環(huán)原子，其中1至4個(gè)為選自氮，氧和硫原子的雜原子的雜環(huán)基；鹵原子；羥基；含1至6個(gè)碳原子的烷氧基；羧基；烷基部分含1至6個(gè)碳原子的烷氧羰基；氨基；以及酰氨基，其中?；糠譃楹?至6個(gè)碳原子的烷酰基或芳羰基，其中芳基部分定義如下；
所述的芳基為含6至14個(gè)環(huán)原子的芳香碳環(huán)基，并可以是未被取代的或被至少一個(gè)選自定義如下的取代基(b)取代；以及所述的取代基(b)選自硝基，氰基，鹵原子，含有6至14個(gè)環(huán)原子的未被取代的碳環(huán)芳基，含1至6個(gè)碳原子的烷基，含1至6個(gè)碳原子的烷氧基，羧基，烷氧羰基，其中烷氧基部分含1至6個(gè)碳原子，以及含1至3個(gè)碳原子的亞烷基二氧基(alkylenedioxy)和亞烷基二氧基(alkylidenedioxy)。
本發(fā)明也提供了用于治療或預(yù)防高血壓的藥物組合物，包括將有效量抗高血壓劑與藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑混合，其中抗高血壓劑選自式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和酯。
本發(fā)明還進(jìn)一步提供了治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物，例如人體的高血壓的方法，包括對(duì)上述哺乳動(dòng)物以有效量抗高血壓劑給藥，其中抗高血壓劑選自式(T)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和酯。
本發(fā)明還進(jìn)一步提供了制備(I)化合物及其藥學(xué)上可接受鹽和酯的方法，其詳細(xì)內(nèi)容以后描述。
本發(fā)明化合物中，當(dāng)R1，R2，R3，R4，R6，R8，R9或取代基(b)代表烷基時(shí)，其為含有1至6個(gè)碳原子的烷基，并可以是含1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，例子包括甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，叔戊基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，1-乙基丙基，4-甲基戊基，3-甲基戊基，2-甲基戊基，1-甲基戊基，3，3-二甲基丁基，2，2-二-甲基丁基，1，1-二甲基丁基，1，2-二甲基丁基，1，3-二甲基丁基，2，3-二甲基丁基，2-乙基丁基，己基和異己基。R1優(yōu)選代表含有2至5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，較優(yōu)選代表直鏈基團(tuán)，即，最優(yōu)選為乙基，丙基或丁基。每個(gè)R2和R3，相同或不同，優(yōu)先代表含有1至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，較優(yōu)選為甲基，乙基，丙基，異丙基或叔丁基，當(dāng)R5代表羧基時(shí)，最優(yōu)選為甲基或乙基，當(dāng)R5代表式-CONR8R9基團(tuán)時(shí)，最優(yōu)選為異丙基或叔丁基。R4或R6優(yōu)先代表含有1至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，較優(yōu)選為甲基或乙基。當(dāng)R8和R9代表烷基時(shí)，它們可以相同或不同，且各自優(yōu)選為含有1至4個(gè)碳原子的烷基，較優(yōu)選為甲基，乙基，丙基或丁基，且最優(yōu)選為甲基和乙基。取代基(b)，當(dāng)其代表烷基時(shí)，優(yōu)選為含1至4個(gè)碳原子的烷基，較優(yōu)選為甲基和乙基。
當(dāng)R1，R2和R3代表鏈烯基時(shí)，可以是含有3至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烯基。這些基團(tuán)有例子包括1-丙烯基，2-丙烯基，1-甲基-2-丙烯基，2-甲基-1-丙烯基，2-甲基-2-丙烯基，2-乙基-2-丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，1-甲基-2-丁烯基，2-甲基-2-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，1-乙基-2-丁烯基，3-丁烯基，1-甲基-3-丁烯基，2-甲基-3-丁烯基，1-乙基-3-丁烯基，1-戊烯基，2-戊烯基，1-甲基-2-戊烯基，2-甲基-2-戊烯基，3-戊烯基，1-乙基-3-戊烯基，2-甲基-3-戊烯基，4-戊烯基，1-甲基-4-戊烯基，2-甲基-4-戊烯基，1-己烯基，2-己烯基，3-己烯基，4-己烯基以及5-己烯基。R1優(yōu)選為含有3或4碳原子的直鏈或支鏈烯基，較優(yōu)選為1-丙烯基或1-丁烯基。每個(gè)R2和R3，可以相同或不同，優(yōu)選為含有3或4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烯基，較優(yōu)選為2-丙烯基或2-丁烯基。
當(dāng)R2或R3代表環(huán)烷基時(shí)，含有總數(shù)為3至10個(gè)碳原子，并可為一個(gè)或多個(gè)飽和碳環(huán)，且每個(gè)環(huán)優(yōu)選含有3至6個(gè)碳原子。當(dāng)環(huán)烷基具有多環(huán)體系時(shí)，可以是橋環(huán)或稠環(huán)體系。這些基團(tuán)例子包括環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，降冰片烷基和金剛烷基。其中，優(yōu)選為含有3至6個(gè)碳原子的單環(huán)環(huán)烷基，最優(yōu)選為環(huán)戊基和環(huán)己基。
或者，R2或R3代表芳烷基，其中烷基部分含有1至6個(gè)碳原子(優(yōu)選為1至4個(gè)碳原子，較優(yōu)選為1或2個(gè)碳原子，且最優(yōu)選為1個(gè)碳原子)以及芳基部分為含有6至14個(gè)(優(yōu)選為6至10個(gè)，較優(yōu)選為6或10個(gè))環(huán)原子的芳香碳環(huán)基團(tuán)，且可以是未被取代的或被至少一個(gè)選自定義如上，舉例如下的取代基(b)所取代。形成烷基部分的烷基的特定實(shí)例見上面所給出的由R2代表的烷基的實(shí)例，且芳基部分和特定實(shí)例見下面給出的由R2代表的芳基實(shí)例。這類芳烷基的實(shí)例包括芐基，1-和2-萘甲基，茚甲基，菲甲基，蒽甲基，二苯甲基，三苯甲基，1-苯乙基，苯乙基，1-萘乙基、2-萘乙基、1-苯丙基，2-苯丙基，3-苯丙基、1-萘丙基、2-萘丙基、3-萘丙基、1-苯丁基，2-苯丁基，3-苯丁基，4-苯丁基，1-萘丁基，2-萘丁基，3-萘基丁基，4-萘基丁基，1-苯基戊基，2-苯基戊基，3-苯基戊基，4-苯基戊基，5-苯基戊基，1-萘基戊基，2-萘基戊基，3-萘基戊基，4-萘基戊基，5-萘基戊基，1-苯基己基，2-苯基己基，3-苯基己基，4-苯基己基，5-苯基己基，6-苯基己基，1-萘基己基，2-萘基己基，3-萘基己基，4-萘基己基，5-萘芳己基和6-萘基己基。其中當(dāng)芳烷基含有萘基時(shí)，可能有1-或2-萘基。這些芳烷基中，優(yōu)選的為烷基部分含有1至4個(gè)碳原子的芳基烷基，最優(yōu)選為芐基。這些芳烷基可以是未被取代的或被一個(gè)或多個(gè)定義如上，詳例如下的取代基(b)所取代。被取代的芳烷基實(shí)例包括上述的那些未被取代芳烷基，但其中芳基部分被下面所給出的取代芳基之一替換。然而，優(yōu)選的是那些未取代的基團(tuán)。
當(dāng)R2或R3代表芳基時(shí)，為含有6至14個(gè)(優(yōu)選為6至10個(gè)，較優(yōu)選為6或10個(gè))環(huán)原子的芳香碳環(huán)基團(tuán)，并可以是未被取代的或被至少一個(gè)選自定義如上，詳例如下的取代基(b)的取代基所取代。這些基團(tuán)可以是未被取代的或它們被至少一個(gè)，優(yōu)選為1至3取代基(b)所取代，例如硝基；氰基；鹵原子，如氟，氯，溴或碘原子，其中優(yōu)選的為氟、氯和溴原子；未被取代的碳環(huán)芳基，例如，見下面有關(guān)R2和R3的具體例子；烷基，具體例如上，最優(yōu)選的是甲基；含有1至6個(gè)碳原子，優(yōu)選為1至4個(gè)碳原子的烷氧基，如甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，新戊氧基，2-甲基丁氧基，3-甲基丁氧基，1-乙基丙氧基，4-甲基戊氧基，3-甲基戊氧基，2-甲基戊氧基，1-甲基戊氧基，3，3-二甲基丁氧基，2，2-二甲基丁氧基，1，1-二甲基丁氧基，1，2-二甲基丁氧基，1，3-二甲基丁氧基，2，3-二甲基丁氧基，2-乙基丁氧基，己氧基和異己氧基，最優(yōu)選為甲氧基或乙氧基；烷氧羰基，其中烷氧基部分含1至6個(gè)，優(yōu)選為1至4個(gè)碳原子，如甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，異丙氧基羰基，丁氧基羰基，異丁氧基羰基，叔丁氧基羰基，戊氧基羰基和己氧基羰基，其中最優(yōu)選為甲氧基羰基和乙氧基羰基；羧基；含有1至3個(gè)碳原子的亞烷基二氧基(alkylenedioxy)和亞烷基二氧基(alkylidenedioxy)，例如亞甲基二氧基，亞乙基二氧基(ethylenedioxy)，1，2-亞丙基二氧基，1，3-亞丙基二氧基，亞乙基二氧基(ethylidenedioxy)，異亞丙基二氧基，其中最優(yōu)選為亞甲二氧基。
其中，當(dāng)R2或R3代表被取代的芳基時(shí)，優(yōu)選的取代基為烷基和烷氧基。
當(dāng)芳基被取代時(shí)，取代基的數(shù)量并不重要，僅受取代位置的數(shù)量限制，也可能受空間約束限制。但實(shí)際上，我們通常優(yōu)選1個(gè)，2個(gè)或3個(gè)取代基。
被取代和未被取代芳基實(shí)例包括苯基，萘基，菲基，蒽基，2-甲基苯基，3-甲基苯基，4-甲基苯基，2-乙基苯基，3-丙基苯基，4-乙基苯基，2-丁基苯基，3-戊基苯基，4-戊基苯基，3，5-二甲基苯基，2，5-二甲基苯基，2，6-二甲基苯基，2，4-二甲基苯基，3，5-二丁基苯基，2，5-二戊基苯基，2，6-二丙基-4-甲基苯基，2-甲氧基苯基，3-甲氧基苯基，4-甲氧基苯基，2-乙氧基苯基，3-丙氧基苯基，4-乙氧基苯基，2-丁氧基苯基，3-戊氧基苯基和4-戊氧基苯基，其中最優(yōu)選的為苯基，2-甲氧基苯基，3-甲基苯基，4-甲基苯基，2-甲氧基苯基，3-甲氧基苯基和4-甲氧基苯基。
當(dāng)R2或R3代表稠環(huán)體系時(shí)，其中芳基與含有3至10個(gè)碳原子的環(huán)烷基稠合，芳基和環(huán)烷基部分可如以上所舉的例子，且優(yōu)選的芳基部分為苯基或萘基，環(huán)烷基部分含5或6個(gè)碳原子。這種稠環(huán)體系實(shí)例包括2，3-二氫化茚基，四氫化萘基和四氫化蒽基，其中優(yōu)選的為2，3-二氫化茚基，和四氫化萘基。
R4可以代表烷?；@類基團(tuán)可以是含有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)。這類基團(tuán)的實(shí)例包括甲酰基，乙?；?，丙?；□；?，異丁?；?，新戊?；?，戊?；彤愇祯；?，其中優(yōu)選的為甲酰基和乙?；?。
或者，R4可以是被取代的烷?；?，其中取代基選自鹵原子和烷氧基。這類被取代的烷酰基例子包括氯乙?；纫阴；?，三氯乙酰基，三氟乙?；图籽趸阴；渲袃?yōu)選的為氯乙?；腿阴；?。
當(dāng)R4代表鏈烯酰基時(shí)，可以含有3至6個(gè)，優(yōu)選為3至5個(gè)碳原子，且這些基團(tuán)例子包括丙烯酰，異丁烯酰，丁烯酰，3-甲基-2-丁烯?；?-甲基-2-丁烯?；?，尤其是(E)-2-甲基-2-丁烯?；?br> 當(dāng)R4代表芳基羰基時(shí)，芳基部分可以是任何一個(gè)上述的R2代表的芳基。但是，在這種情況下，如果基團(tuán)是被取代的，則取代基最好選自鹵原子，烷基，烷氧基，硝基，烷氧羰基和未被取代的芳基，較優(yōu)選的為甲基，甲氧基，氟和氯取代基。芳羰基的例子包括苯甲?；?，α-萘甲?；?，β-萘甲酰基，3-氟苯甲?；?，2-溴苯甲?；?-氯苯甲?；?，2，4，6-三甲基苯甲?；?，4-甲苯酰基，4-甲氧基苯甲酰，4-硝基苯甲?；?-硝基苯甲?；?，2-(甲氧羰基)苯甲?；约?-苯基苯甲酰基，其中優(yōu)選為苯甲酰基，4-甲苯?；?-甲氧苯甲?；?br> 當(dāng)R4代表烷氧羰基時(shí)，烷氧基部分含1至6個(gè)碳原子，即烷氧羰基總的來講含有2至7個(gè)碳原子，這些基團(tuán)的例子有甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，異丙氧基羰基，丁氧羰基，異丁氧基羰基，叔丁氧基羰基，戊氧基羰基和己氧基羰基，其中優(yōu)選為甲氧羰基和乙氧羰基。
當(dāng)R4代表四氫吡喃基，四氫噻喃基，四氫噻吩基或四氫呋喃基時(shí)，它們可以是被取代的或未被取代的。如果是被取代的，取代基選自鹵原子和含有1至6個(gè)碳原子的烷氧基，可以是任何一個(gè)上述的R4代表烷氧基和鹵原子，優(yōu)選為氯，溴和甲氧基取代基。這些被取代和未被取代基團(tuán)包括四氫吡喃-2-基，3-氯四氫吡喃-2-基，3-溴四氫吡喃-2-基，4-甲氧基四氫吡喃-2-基，四氫噻喃-2-基，4-甲氧基四氫噻喃-2基，四氫呋喃-2-基和四氫噻吩-2-基，其中優(yōu)選為四氫吡喃-2-基，4-甲氧基四氯吡喃-2-基，四氫噻喃-2-基和4-甲氧基四氫噻喃-2-基。
當(dāng)R4代表式-SiRaRbRc甲硅烷基時(shí)，其中由Ra，Rb和Rc代表的基團(tuán)中的1個(gè)，2個(gè)或3個(gè)是獨(dú)立選自含有1至6個(gè)碳原子的烷基，以及由Ra，Rb和Rc代表的基團(tuán)中的2個(gè)，1個(gè)或0個(gè)獨(dú)立選自其定義如上的芳基，烷基和芳基部分可以是任何一個(gè)以上舉出的R1和R2所代表的基團(tuán)，優(yōu)選為甲基，乙基，叔丁基和苯基。這類甲硅烷基的例子包括三甲硅烷基，三乙硅烷基，異丙基二甲硅烷基，叔丁基二甲硅烷基，甲基二異丙基硅烷基，甲基二叔丁基硅烷基，三異丙基硅烷基，二苯基甲基硅烷基，二苯基丁基硅烷基，二苯基異丙基硅烷基和苯基二異丙基硅烷基，其中優(yōu)選為三甲基硅烷基，叔丁基二甲基硅烷基和二苯基甲基硅烷基。
當(dāng)R4代表烷氧甲基時(shí)，其中烷氧基部分含有1至6個(gè)碳原子，烷氧基部分可以是任何一個(gè)上述取代基(b)所代表的烷氧基。這類烷氧甲基例子包括甲氧基甲基，1，1-二甲基-1-甲氧基甲基，乙氧基甲基，丙氧基甲基，異丙氧基甲基，丁氧基甲基和叔丁氧基甲基，其中優(yōu)選為甲氧甲基和乙氧甲基。
當(dāng)R4代表(烷氧基烷氧基)甲基時(shí)，各個(gè)烷氧基部分含有1至6個(gè)碳原子并可以是任何一個(gè)上述取代基(b)所代表的烷氧基。這類(烷氧基烷氧基)甲基的例子包括甲氧基甲氧基甲基，2-甲氧基乙氧基甲基，2-甲氧基丙氧基甲基和2-甲氧基丁氧基甲基，其中優(yōu)選為2-甲氧基乙氧基甲基。
當(dāng)R4代表鹵代烷氧基甲基時(shí)，烷氧基部分含有1至6個(gè)碳原子且鹵原子和烷氧基可以是任何一個(gè)上述取代基(b)所代表的鹵原子和烷氧基。這類鹵代烷氧甲基的例子包括2，2，2-三氯乙氧基甲基，2，2，2-三溴乙氧基甲基，雙(2-氯乙氧基)甲基和雙(2-溴乙氧基)甲基，其中優(yōu)選為2，2，2-三氯乙氧基甲基和雙(2-氯乙氧基)甲基。
當(dāng)R4代表芳烷基時(shí)，其中含有1至6個(gè)，優(yōu)選為1至4個(gè)碳原子的烷基被至少一個(gè)芳基取代，烷基和芳基部分可以是任何上述的R1和R2所代表的烷基和芳基。這類芳烷基例子包括芐基，α-萘甲基，β-萘甲基，二苯甲基，三苯甲基，α-萘基二苯甲基，9-蒽甲基，4-甲基芐基，4-苯基己基，2，4，6-三甲基芐基，3，5，4-三甲基芐基，4-甲氧基芐基，4-甲氧苯基二苯基甲基，2-硝基芐基，4-硝基芐基，4-氯芐基，4-溴芐基和4-氰基芐基，其中優(yōu)選為芐基，4-甲基芐基，4-甲氧基芐基，4-氯芐基和4-溴芐基。
當(dāng)R4代表烷?；趸籽趸驶鶗r(shí)，烷酰基部分含1至6個(gè)碳原子并可以是上述R4所代表的任何烷?；?。這類烷酰氧基甲氧羰基例子包括甲酰氧基甲氧羰基，乙酰氧基甲氧羰基，丙酰氧基甲氧羰基，丁酰氧基甲氧羰基和新戊酰氧基甲氧羰基，其中優(yōu)選為新戊酰氧基甲氧羰基。
R5代表羧基或式-CONR8R9基團(tuán)，當(dāng)它代表式-CONR8R9基團(tuán)，且R8R9代表烷基時(shí)，它可以是未被取代的含有1至6個(gè)碳原子的烷基，如上述的這些基團(tuán)的具體例子，或?yàn)楸蝗〈耐榛?，其含?至6個(gè)碳原子并至少一個(gè)選自定義如上的下述具體例子的取代基(a)的取代基所取代。
當(dāng)R8和R9一同代表亞烷基時(shí)，它可含有2至6個(gè)碳原子并可以為被取代的或未被取代的，也可以為直鏈或支鏈基團(tuán)，未被取代基團(tuán)例子有亞乙基，1，3-亞丙基，1，2-亞丙基，乙基亞乙基，1，4-亞丁基1，5-亞戊基和1，6-亞己基，其中優(yōu)選為那些含有4或5個(gè)碳原子的亞烷基。在這種情況下，式-NR8R9基團(tuán)變成了具有3至7個(gè)環(huán)原子(其中一個(gè)為氮原子)的含氮雜環(huán)基，例如，當(dāng)亞烷基含有4或5個(gè)碳原子時(shí)，式-NR8R9基團(tuán)就相應(yīng)地分別成為1-吡咯烷基或哌啶子基。當(dāng)亞烷基被取代時(shí)，可以有一個(gè)或多個(gè)選自羧基和其中烷氧基部分含有1至6個(gè)碳原子的烷氧羰基取代基。這些取代基的例子包括羧基，甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧基羰基，丁氧基羰基，異丁氧基羰基，叔丁氧基羰基，戊氧基羰基和己氧基羰基，其中優(yōu)選為羧基，甲氧羰基和乙氧羰基。
當(dāng)R5代表羧基時(shí)，化合物為羧酸，也可形成其相應(yīng)的酯，其中R5代表的羧基被式-COOR5基團(tuán)取代，其中R5代表一個(gè)酯殘基(在羧酸情況下，R5代表氫原子)。也可以形成鹽，其實(shí)例見下述的R7所代表的基團(tuán)。所形成的酯的性質(zhì)對(duì)本發(fā)明并不重要，但當(dāng)酯用于藥學(xué)目的時(shí)除外，當(dāng)與形成酯的酸相比不應(yīng)當(dāng)具有增強(qiáng)的，或不可接受的增強(qiáng)或降低毒性，或不可接受的降低活性，然而，當(dāng)酯用于其它目的，如作為制備其它，或許具有更大活性的化合物的中間體，這種限制并不適用，任何本專利常用的酯殘基都可以應(yīng)用并可以依據(jù)其功能和商業(yè)效益來選擇任何酯殘基。并且，本專業(yè)人員知道一些酯殘基將優(yōu)點(diǎn)給予與他們結(jié)合的化合物，例如在體內(nèi)可更容易或更好吸收，以及，如果需要，這種酯殘基可用于本發(fā)明中。
這類酯殘基實(shí)例包括含有1至6個(gè)碳原子的烷基，如那些上述R1所代表的烷基；含有1至6個(gè)，優(yōu)選為1至4個(gè)碳原子的鹵代烷基，其中烷基部分可以是上述R1所代表的烷基，例如三氟甲基，2，2，2-三氯乙基，2，2，2-三氟乙基，2-氯乙基，2-氟乙基，2-碘乙基，4-氟丁基，3-氯丙基和6-碘己基，其中優(yōu)選為2，2，2-三氯乙基和2-氯乙基；含有1至6個(gè)，優(yōu)選為1至4個(gè)碳原子的羥烷基，其中烷基部分可以是上述R1所代表的烷基，例如2-羥基乙基，2，3-二羥基丙基，3-羥基丙基，3，4-羥基丁基和4-羥基丁基，其中優(yōu)選為2-羥基乙基；烷氧基烷基和烷氧基烷氧基烷基，其中烷氧基和烷基部分每個(gè)都含1至6個(gè)，優(yōu)選為1至4個(gè)碳原子，且相應(yīng)各為上述取代基(b)和R1所代表的烷氧基和烷基，如甲氧基甲基，2-甲氧基乙基，2-乙氧基乙基和2-甲氧基乙氧基甲基，其中優(yōu)選為甲氧基甲基；
苯甲酰甲基和被一個(gè)或多個(gè)取代基(b)所取代的苯甲酰甲基，其中優(yōu)選為未被取代的苯甲酰甲基；烷氧羰基烷基，如甲氧基羰基甲基；含有1至6個(gè)碳原子優(yōu)選含有1至4個(gè)碳原子，其中烷基部分可以是上述R1所代表的烷基，例如2-氰基乙基和氰甲基；烷硫基烷基，其中各個(gè)烷基部分含1至6個(gè)，優(yōu)選為1至4個(gè)碳原子，并可以為上述R1所代表的烷基，例如甲硫基甲基和乙硫基甲基；芳硫基烷基，其中烷基部分含1至6個(gè)，優(yōu)選為1至4個(gè)碳原子，并可以是上述R1所代表的烷基，以及芳基部分是上述R2的所代表的芳基，例如苯硫基甲基；烷磺?；榛渲型榛糠趾?至6個(gè)，優(yōu)選為1至4個(gè)碳原子，并可以是上述R1所代表的烷基，以及可以是未被取代的或被一個(gè)或多個(gè)鹵原子所取代的烷基，例如2-(甲磺酰基)乙基或2-(三氟甲基磺酰)乙基；芳基磺酰基烷基，其中烷基部分含有1至6個(gè)，優(yōu)選為1個(gè)至4個(gè)碳原子，并可以是上述R1所代表的烷基，以及芳基部分見上面關(guān)于R2定義和說明，例如2-(苯磺?；?乙基和2-(對(duì)-甲苯磺?；?乙基；芳基，如上面關(guān)于R2說明中的芳基；芳烷基，如那些上述R2所代表的芳烷基，尤其是芐基，對(duì)-甲氧基芐基，對(duì)-硝基芐基，和4-乙酰氧基-3-甲氧基芐基，其中優(yōu)選為芐基；式-SiRdReRf基團(tuán)(其中Rd，Rc和Rf與面關(guān)于Ra，RbRc的定義相同)，如那些上面關(guān)于R4所述的基團(tuán)；烷酰氧基烷基，其中每個(gè)烷?；屯榛糠趾?至6個(gè)碳原子，并相應(yīng)各為上述R1和R4所代表的烷?；屯榛?，優(yōu)選的烷酰基部分含1至5個(gè)碳原子，烷基部分含1至4個(gè)碳原子，較優(yōu)選的烷酰基部分含2至5個(gè)碳原子，烷基部分含1至2個(gè)碳原子；這類烷酰氧基烷基包括甲酰氧基甲基，乙酰氧基甲基，丙酰氧基甲基，丁酰氧基甲基，新戊酰氧基甲基，戊酰氧基甲基，異戊酰氧基甲基，己酰氧基甲基，1-(甲酰氧基)乙基，1-(乙酰氧基)乙基，1-(丙酰氧基)-乙基，1-(丁酰氧基)乙基，1-(新戊酰氧基)乙基，1-(戊酰氧基)乙基，1-(異戊酰氧基)乙基，1-(己酰氧基)乙基，2-(甲酰氧基)乙基，2-(乙酰氧基)乙基，2-(丙酰氧基)乙基，2-(丁酰氧基)乙基，2-(新戊酰氧基)乙基，2-(戊酰氧基)乙基，2-(異戊酰氧基)-乙基，2-(己酰氧基)乙基，1-(甲酰氧基)丙基，1-(乙酰氧基)丙基，1-(丙酰氧基)丙基，1-(丁酰氧基)-丙基，1-(新戊酰氧基)丙基，1-(戊酰氧基)丙基，1-(異戊酰氧基)丙基，1-(己酰氧基)丙基，1-(乙酰氧基)丁基，1-(丙酰氧基)丁基， -(丁酰氧基)丁基，1-(新戊酰氧基)丁基，1-(乙酰氧基)戊基，1-(丙酰氧基)戊基，1-(丁酰氧基)戊基，1-(新戊酰氧基)戊基和1-(新戊酰氧基)己基，優(yōu)選為甲酰氧基甲基，乙酰氧基甲基，丙酰氧基甲基，丁酰氧基甲基，新戊酰氧基甲基，1-(甲酰氧基)-乙基，1-(乙酰氧基)乙基，1-(丙酰氧基)乙基，1-(丁酰氧基)乙基和1-(新戊酰氧基)乙基，更優(yōu)選為乙酰氧甲基，丙酰氧基甲基，丁酰氧基甲基，新戊酰氧基甲基，1-(乙酰氧基)乙基，1-(丙酰氧基)乙基，1-(丁酰氧基)乙基和1-(新戊酰氧基)乙基，以及最優(yōu)選為新戊酰氧基甲基和1-(新戊酰氧基)乙基；環(huán)烷基酰氧基烷基，其中環(huán)烷基部分含5或6個(gè)碳原子，烷基部分含1至6個(gè)碳原子，且各自見上面關(guān)于R2的說明；優(yōu)選的烷基部分含1至4個(gè)碳原子，較優(yōu)選為1或2個(gè)碳原子；這類環(huán)烷酰氧基烷基實(shí)例包括環(huán)戊酰氧基甲基、環(huán)己酰氧基甲基，1-(環(huán)戊酰氧基)乙基，1-(環(huán)己酰氧基)乙基，1-(環(huán)戊酰氧基)丙基，1-(環(huán)己酰氧基)丙基，1-(環(huán)戊酰氧基)丁基和1-(環(huán)己酰氧基)丁基，優(yōu)選為環(huán)戊酰氧基甲基，環(huán)己酰氧基甲基，1-(環(huán)戊酰氧基)乙基和1-(環(huán)己酰氧基)乙基；烷氧羰基氧烷基，其中每個(gè)烷氧基和烷基部分含1至6個(gè)碳原子，且各自見上面關(guān)于取代基(b)和R1的說明；優(yōu)選的每個(gè)烷氧基和烷基部分含1至4個(gè)碳原子，較優(yōu)選的烷氧基部分含1或4個(gè)碳原子而烷基部分含1至2個(gè)碳原子，這類烷氧羰基氧烷基的例子有甲氧羰基氧甲基，乙氧羰基氧甲基、丙氧基羰基氧甲基，異丙氧基羰基氧甲基，丁氧羰基氧甲基，異丁氧基羰基氧甲基，戊氧羰基氧甲基，己氧羰基氧甲基，1-(甲氧羰基氧基)乙基，1-(乙氧羰基氧基)乙基，1-(丙氧羰基氧基)乙基，1-(異丙氧基羰基氧基)乙基，1-(丁氧羰基氧基)乙基，1-(異丁氧羰基氧基)乙基，1-(戊氧羰基氧基)乙基，1-(己氧羰基氧基)乙基，2-(甲氧羰基氧基)乙基，2-(乙氧羰基氧基)乙基，2-(丙氧羰基氧基)乙基，2-(異丙氧基羰基氧基)乙基，2(丁氧羰基氧基)乙基，2-(異丁氧基羰基氧基)乙基，-2-(戊氧羰基氧基)乙基，2-(己氧羰基氧基)乙基，1-(甲氧羰基氧基)丙基，1-(乙氧羰基氧基)丙基，1-(丙氧羰基氧基)丙基，1-(異丙氧基羰基氧基)丙基，1-(丁氧羰基氧基)丙基，1-(異丁氧基羰基氧基)丙基，1-(戊氧羰基氧基)丙基，1-(己氧羰基氧基)丙基，1-(甲氧羰基氧基)丁基，1-(乙氧羰基氧基)丁基，1-(丙氧羰基氧基)丁基，1-(異丙氧基羰基氧基)丁基，1-(丁氧羰基氧基)-丁基，1-(異丁氧羰基氧基)丁基，1-(甲氧羰基氧基)戊基，1-(乙氧羰基氧基)戊基，1-(甲氧羰基氧基)己基和1-(乙氧羰基氧基)己基，優(yōu)選為甲氧羰基氧甲基，乙氧羰基氧甲基，丙氧羰基氧甲基，異丙氧基羰基氧甲基，丁氧羰基氧甲基，異丁氧基羰基甲基，1-(甲氧羰基氧基)乙基，1-(乙氧羰基氧基)乙基，1-(丙氧羰基氧基)乙基，1-(異丙氧基羰基氧基)乙基，1-(丁氧羰基氧基)乙基，1-(異丁氧基羰基氧基)乙基，1-(甲氧羰基氧基)丙基，1-(乙氧羰基氧基)丙基，1-(丙氧羰基氧基)丙基，1-(異丙氧基羰基氧基)丙基，1-(丁氧羰基氧基)丙基，1-(異丁氧基羰基氧基)丙基，1-(甲氧羰基氧基)丁基，1-(乙氧羰基氧基)丁基，1-(丙氧羰基氧基)丁基，1-(異丙氧基羰基氧基)丁基，1-(丁氧羰基氧基)丁基，1-(異丁氧基羰基氧基)丁基，較優(yōu)選為甲氧羰基氧甲基，乙氧羰基氧甲基，丙氧羰基氧甲基，異丙氧基羰基氧甲基，丁氧羰基氧甲基，異丁氧基羰基氧甲基，1-(甲氧羰基氧基)乙基，1-(乙氧羰基氧基)乙基，1-(丙氧羰基氧基)乙基，1-(異丙氧基羰基氧基)乙基，1-(丁氧羰基氧基)乙基和1-(異丁氧基羰基氧基)乙基，以及最優(yōu)選為甲氧羰基氧甲基，乙氧羰基氧甲基，異丙氧基羰基甲基，1-(甲氧羰基氧基)乙基，1-(乙氧羰基氧基)乙基和1-(異丙氧基羰基氧基)乙基，環(huán)烷氧基羰基氧烷基，其中環(huán)烷基部分含5或6個(gè)碳原子，烷基部分含1至6個(gè)碳原子，各基團(tuán)見上面關(guān)于R2的說明；優(yōu)選的烷基部分含1至4個(gè)碳原子，較優(yōu)選為1或2個(gè)碳原子；這類環(huán)烷氧基羰基氧基烷基的例子包括環(huán)戊氧基羰基氧甲基、環(huán)己氧基羰基氧甲基，1-(環(huán)戊氧基羰基氧基)乙基，1-(環(huán)己氧基羰基氧基)乙基，1-(環(huán)戊氧基羰基氧基)丙基，1-(環(huán)己氧基羰基氧基)丙基，1-(環(huán)戊氧基羰基氧基)丁基和1-(環(huán)己氧基羰基氧基)丁基，優(yōu)選為環(huán)戊氧基羰基氧甲基，環(huán)己氧基羰基氧甲基，1-(環(huán)戊氧基羰基氧基)乙基和1-(環(huán)己氧基羰基氧基)乙基；[5-(芳基-或烷基-)-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基]甲基，其中烷基部分含1至6個(gè)碳原子并可以是上述R1和R2所代表的烷基，以及芳基部分見上面關(guān)于R2的定義說明(且優(yōu)選的為被取代或未被取代苯基)；優(yōu)選的烷基部分含1至4個(gè)碳原子，且較優(yōu)選的為含1或2碳原子；這類[5-(芳基-或烷基)-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基]甲基例子包括(5-苯基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基，[5-(4-甲苯基)-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基]甲基，[5-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基]甲基，[5-(4-氯苯基)-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基]甲基，[5(4-氟苯基)-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基]甲基，(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基，(5-乙基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基，(5-丙基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基，(5-異丙基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基和(5-丁基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)-甲基，優(yōu)選為(5-苯基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基，(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基和(5-乙基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基，更優(yōu)選為(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基；以及2-苯并[c]呋喃酮基。
優(yōu)選的酯殘基為，例如
C1-C4烷基；苯基，萘基以及具有一個(gè)或多個(gè)，優(yōu)選為1至3個(gè)，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，氟和氯取代基的被取代的苯基，其中，在具有2個(gè)或3個(gè)取代基時(shí)，它們可以相同或不同；芐基，二苯甲基和α-和β-萘甲基，以及具有1個(gè)或多個(gè)，優(yōu)選為1至3個(gè)，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，氟和氯取代基的被取代的芐基，其中，在具有2個(gè)或3個(gè)取代基時(shí)，它們可以相同或不同；式SiRdReRf基團(tuán)，其中Rd，Re和Rf代表的基團(tuán)中的1個(gè)，2個(gè)或3個(gè)獨(dú)立選自含有1至4個(gè)碳原子的烷基，以及其中的2個(gè)，1個(gè)或0個(gè)代表苯基；烷酰氧基烷基，其中烷?；?至5個(gè)碳原子，烷基含有1至4個(gè)碳原子；環(huán)烷基酰氧基烷基，其中環(huán)烷基部分含5或6個(gè)碳原子，烷基部分含1至4個(gè)碳原子；烷氧羰基氧烷基，其中每個(gè)烷氧基部分和烷基部分含1至4個(gè)碳原子；環(huán)烷基氧基羰基氧烷基，其中環(huán)烷基部分含5或6個(gè)碳原子，烷基部分含1至4個(gè)碳原子；[5(苯基-或烷基-)-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基]甲基，其中烷基部分含1至4個(gè)碳原子；以及2-苯并[c]呋喃酮基。
較優(yōu)選的酯殘基為，例如C1-C4烷基；芐基；烷酰氧基烷基，其中烷酰基部分含有1至5個(gè)碳原子，烷基部分含1或2個(gè)碳原子；環(huán)烷基酰氧基烷基，其中環(huán)烷基部分含5或6個(gè)碳原子，烷基部分含1或2個(gè)碳原子；烷氧羰基氧烷基，其中烷氧基部分含1至4個(gè)碳原子，烷基部分含1或2個(gè)碳原子；環(huán)烷氧基羰基氧烷基，其中環(huán)烷基部分含5或6個(gè)碳原子，烷基部分含1或2個(gè)碳原子；[5-(苯基或烷基-)-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基]甲基，其中烷基部分含1或2個(gè)碳原子；以及2-苯并[c]呋喃酮基。
最優(yōu)選的酯殘基有，例如，新戊酰氧基甲基，乙氧羰基氧甲基，1-(乙氧羰基氧基)乙基，異丙氧基羰基氧甲基，1-(異丙基氧基羰基氧基)乙基，(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基和2-苯并[c]呋喃酮基。
構(gòu)成取代基(a)的基團(tuán)和原子的例子包括芳基，如那些上述R2所代表的芳基；具有5或6個(gè)環(huán)原子，其中1至4個(gè)為選自氮，氧和硫原子的雜原子的雜環(huán)基，并由下說明，鹵原子，烷氧基和烷氧羰基，如那些上面關(guān)于取代基(b)的說明；羥基，羧基和氨基；以及酰氨基，其中酰基部分為含有1至6個(gè)碳原子的烷?；蚱渲蟹蓟糠侄x如上的芳基羰基，其中酰基部分見上面關(guān)于R4的說明，即苯甲酰氨基，優(yōu)選為含有1至4個(gè)碳原子的烷酰氨基，較優(yōu)選的為乙酰氨基或甲酰氨基。
當(dāng)取代基(a)為雜環(huán)基時(shí)，可以含有5或6個(gè)環(huán)原子，其中1至4個(gè)為選自氮，氧和硫雜原子的雜原子。當(dāng)含有4個(gè)雜原子時(shí)，我們希望全部4個(gè)雜原子為氮原子。當(dāng)含有3個(gè)雜原子時(shí)我們希望至少一個(gè)(最好2個(gè))應(yīng)該為氮原子以及一個(gè)或兩個(gè)應(yīng)該為氮，氧或硫原子(并且，當(dāng)有兩個(gè)雜原子時(shí)，它們可以相同或不同)。當(dāng)含有兩個(gè)雜原子時(shí)，它們可以相同或不同，并且它們選自氮，氧和硫原子；然而，較優(yōu)選的是一個(gè)為氮原子或氧原子以及另一個(gè)為氮，氧或硫原子。這類雜環(huán)基例子有吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，噁唑基，噻唑基，噁二唑基，噻二唑基，三唑基，四唑基和吡啶基(優(yōu)選為呋喃基，噻吩基，咪唑基，噁唑基或噻唑基)，最好為呋喃基或噻吩基。
優(yōu)選的為載有R6和R7所代表的取代基的苯環(huán)位于與其相連結(jié)的芐基的3-或4-位，較優(yōu)選為處于4-位上，即優(yōu)選的化合物具有式(Ia)
R6代表氫原子，含有1至6個(gè)碳原子的烷基(如上面所述的那些基團(tuán))或含有1至6個(gè)碳原子的烷氧基或鹵原子，烷氧基和鹵原子如上面關(guān)于取代基(b)所代表的相同烷氧基和鹵原子的說明。R6優(yōu)選位于苯環(huán)的6-位上。
R7可以代表羥基或四唑-5-基。當(dāng)它代表羧基，或當(dāng)取代基(a)代表羧基時(shí)，所得到的化合物可以成鹽或酯。對(duì)這些鹽或酯的性質(zhì)并沒有特別限制，只是當(dāng)它們用于治療應(yīng)用時(shí)，應(yīng)為藥學(xué)上可接受的。當(dāng)它們用于非治療應(yīng)用時(shí)，例如，作為制備其它，也許具有更強(qiáng)活性的化合物的中間體時(shí)，這種限制并不適用。這類鹽的例子有堿金屬鹽，如鈉，鉀或鋰鹽，堿土金屬鹽，如鋇或鈣鹽，其它金屬鹽，如鎂和鋁鹽；有機(jī)堿鹽，與如胍，三乙胺，二環(huán)己基胺成的鹽；以及與堿性氨基酸，如賴氨酸或精氨酸成的鹽。酯基例子見上面關(guān)于R5a的說明。
優(yōu)選的R7代表羧基或四唑-5-基，以及當(dāng)R7代表羧基時(shí)，這些化合物和鹽也較為優(yōu)選。R7優(yōu)選位于苯基的2-或3-位，較優(yōu)選在2-位。
本發(fā)明化合物必定含有至少一個(gè)咪唑環(huán)中的堿性氮原子，并由此可形成酸加成鹽。這類酸加成鹽例子有與無機(jī)酸，如氫氯酸，氫溴酸，硫酸或磷酸所形成的加成鹽；和與有機(jī)酸，如馬來酸，富馬酸，酒石酸或檸檬形成的加成鹽。
優(yōu)選的本發(fā)明化合物類為這些式(I)化合物和其鹽和酯，其中R1代表含有2至5個(gè)碳原子的烷基或含3至5個(gè)碳原子的鏈烯基；R2和R3獨(dú)立地選自氫原子，含1至4個(gè)碳原子的烷基，含3至5個(gè)碳原子的鏈烯基，含5或6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，芐基，萘基和苯基，以及被至少一個(gè)選自定義如下的取代基(b′)的取代基所取代的取代的芐基和苯基。
取代基(b′)選自甲基，乙基，甲氧基和乙氧基以及氟和氯原子；R4代表氫原子，含1至4個(gè)碳原子的烷基，含1至5個(gè)碳原子的烷?；?，被至少一個(gè)選自氟和氯原子以及甲氧基和乙氧基取代基所取代的含有2至3個(gè)碳原子的被取代的烷?；?；含有3至5個(gè)碳原子的鏈烯?；?，萘甲?；郊柞；?；被至少一個(gè)選自定義如下的取代基(b′)，含有2至5個(gè)碳原子的烷氧羰基取代基所取代的被取代的苯甲酰基，四氫吡喃基，四氫噻喃基，四氫噻吩基或四氫呋喃基，被至少一個(gè)選自氯和溴原子以及甲氧基的取代基所取代的被取代的四氫吡喃基，四氫噻喃基，四氫噻吩基或四氫呋喃基，式-SiRaRbRc基團(tuán)，其中Ra，Rb和Rc所代表的基團(tuán)中的1個(gè)，2個(gè)或3個(gè)獨(dú)立地選自含有1至4個(gè)碳原子的烷基，以及Ra，Rb和Rc所代表的基團(tuán)中的2個(gè)，1個(gè)或0個(gè)是苯基。
甲氧基甲基，2-甲氧基乙氧基甲基，2，2，2-三氯乙氧基甲基，雙(2-氯乙氧基)甲基，芐基，二苯甲基或萘甲基或被至少一個(gè)選自定義如下的取代基(b′)的取代基所取代的被取代的芐基，或新戊酰氧基甲氧羰基；R5代表式-COOR5a或式-CONR8R9基團(tuán)，其中R5a代表氫原子，含有1至4個(gè)碳原子的烷基，苯基，萘基，芐基，二苯甲基或萘甲基，被至少一個(gè)選自定義如下的取代基(b′)的取代基所取代的被取代的苯基或芐基，式-SiRaRbRc基團(tuán)，其中Ra，Rb和Rc的定義同上，烷酰氧基烷基，其中烷?；糠趾?至5個(gè)碳原子，烷基部分含1至4個(gè)碳原子，環(huán)烷基酰氧基烷基，其中環(huán)烷酰基部分含6或7個(gè)碳原子，烷基部分含1至4個(gè)碳原子，烷氧羰基氧烷基，其中烷氧基部分含1或4個(gè)碳原子，烷基部分含1至4個(gè)碳原子，環(huán)烷氧基羰基氧基烷基，其中環(huán)烷氧基部分含5或6個(gè)碳原子，烷基部分含1至4個(gè)碳原子，[5-(苯基-或烷基-)-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基]甲基，其中烷基部分含1或4個(gè)碳原子，或者2-苯并[c]呋喃酮基；R8和R9獨(dú)立選自氫原子，
含有1至4個(gè)碳原子的烷基，和被至少一個(gè)選自定義如下的取代基(a′)的取代基所取代有含有1至4個(gè)碳原子的被取代的烷基；或者R8和R9一同代表含有4或5個(gè)碳原子的未被取代的亞烷基或含有4或5個(gè)碳原子并被至少一個(gè)選自羧基，甲氧基羰基和乙氧基羰基的取代基所取代的取代亞烷基；取代基(a′)選自苯基，呋喃基，噻吩基，氟原子，氯原子，羥基，甲氧基，乙氧基，羧基以及含有2至5個(gè)碳原子的烷氧羰基；R6代表氫原子，含有1至4個(gè)碳原子的烷基，含有1至4個(gè)碳原子的烷氧基，氟原子，氯原子或溴原子；R7代表羧基或四唑-5-基；以及載有R6和R7所代表的取代基的苯環(huán)位于與其相連結(jié)的芐基的3-或4-位。
較優(yōu)選的本發(fā)明化合物類是這些式(I)化合物及其鹽和酯，其中R1代表含有2至5個(gè)碳原子的烷基或含3至5個(gè)碳原子的鏈烯基；R2和R3獨(dú)立選自氫原子，含1至4個(gè)碳原子的烷基，含3至5個(gè)碳原子的鏈烯基，含5至6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，以及芐基和苯基；R4代表氫原子，甲基或乙基，含1至5個(gè)碳原子的烷?；?，含3至5個(gè)碳原子的鏈烯酰基，苯甲酰基，或含有2至5個(gè)碳原子的烷氧羰基；R5代表式-COOR5a或式-CONR8R9基團(tuán)，其中
R5a代表氫原子，含有1至4個(gè)碳原子的烷基，芐基，烷酰氧基烷基，其中烷酰基部分含1至5個(gè)碳原子，烷基部分為甲基或乙基，環(huán)烷酰氧基烷基，其中環(huán)烷?；糠趾?或7個(gè)碳原子，烷基部分為甲基或乙基，烷氧羰基氧烷基，其中烷氧基部分含1或4個(gè)碳原子，烷基部分為甲基或乙基，環(huán)烷氧基羰氧基烷基，其中環(huán)烷氧基部分含5或6個(gè)碳原子，烷基部分為甲基或乙基，[5-(苯基-，甲基-或乙基-)-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基]甲基，或2-苯并[c]呋喃酮基；R8和R9獨(dú)立選自氫原子，甲基，乙基，以及被至少一個(gè)選自羧基，甲氧羰基和乙氧羰基的取代基所取代的被取代的甲基和乙基；或者R8和R9一同代表含有4或5個(gè)碳原子的未被取代的亞烷基或含有4或5個(gè)碳原子并被至少一個(gè)選自羧基，甲氧羰基和乙氧羰基的取代基所取代的被取代的亞烷基；R6代表氫原子，或代表處于苯環(huán)6-位上的甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，氟原子或氯原子；R7代表于苯環(huán)2-或3-位上的羧基或四唑-5-基；以及載有R6和R7所代表基團(tuán)的苯環(huán)位于與其相連結(jié)的芐基的4-位上。
進(jìn)一步優(yōu)選的本發(fā)明化合物類是這些式(I)化合物及其鹽和酯，其中R1代表含有2至5個(gè)碳原子的烷基；R2和R3獨(dú)立選自氫原子和含有1至4個(gè)碳原子的烷基；R4代表氫原子，甲基，乙基或含有1至5個(gè)碳原子的烷?；?，R5代表式-COOR5a或式-CONR8R9基團(tuán)，其中R5a代表氫原子，甲基，乙基或芐基，烷酰氧基甲基，其中烷?；糠趾?至5個(gè)碳原子；1-(烷酰氧基)乙基，其中烷?；糠趾?至5個(gè)碳原子；烷氧羰基氧甲基，其中烷氧基部分含1至4個(gè)碳原子；1-(烷氧基羰基氧基)乙基，其中烷氧基部分含1至4個(gè)碳原子；[5-(苯基-或甲基-)-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基]甲基，或2-苯并[c]呋喃酮基；R8和R9獨(dú)立選自氫原子，甲基，乙基，甲氧羰基甲基，乙氧羰基甲基以及羧甲基；或者R8和R9一同代表1，4-亞丁基，1，5-亞戊基，1-羧基-1，4-亞丁基或1-羧基-1，5-亞戊基；R6代表氫原子，或代表處于苯環(huán)6-位上的甲基，甲氧基，氟原子或氯原子；R7代表位于苯環(huán)2-位的羧基或四唑-5-基；以及載有R6和R7所代表取代基的苯環(huán)位于與其相連結(jié)的芐基的4-位。
更優(yōu)選的本發(fā)明化合物類是這些式(I)化合物及其鹽和酯，其中或者R1代表乙基，丙基或丁基；R2和R3獨(dú)立選自氫原子和甲基；R4代表氫原子或甲基；
R5代表式-COOR5a基團(tuán)，其中R5代表氫原子，新戊酰氧基甲基，乙氧羰基氧甲基，1-(乙氧羰基氧基)乙基，異丙氧羰基氧基甲基，1-(異丙氧基羰氧基)乙基，[5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基]甲基，或2-苯并[c]呋喃酮基；R6代表氫原子，R7代表位于苯環(huán)2-位的羧基或四唑-5-基；以及載有R6和R7所代表的基團(tuán)的苯環(huán)位于與其相連結(jié)的芐基的4-位上。
載有R6和R7所代表取代基的苯環(huán)位于與其相連結(jié)的芐基的4-位。
或者R1代表乙基，丙基或丁基；R2代表異丙基或叔丁基；R3代表氫原子；R4代表氫原子或甲基；R5代表式-CONR8R9基團(tuán)，其中R8和R9獨(dú)立選自氫原子，甲基，甲氧羰基甲基，乙氧羰基甲基，和羧甲基；R6代表氫原子；R7代表位于苯環(huán)2-位上羧基或四唑-5-基；以及載有R6和R7的所代表的取代基的苯環(huán)位于與其相連結(jié)的芐基的4-位上。
最優(yōu)選的本發(fā)明化合物類為這些式(I)化合物及其鹽和酯，其中R1代表乙基，丙基或丁基；R2和R3二者各代表甲基；R4代表氫原子或甲基；R5代表式-COOR5a基團(tuán)，其中R5a代表氫原子，新戊酰基氧甲基，乙氧羰基氧甲基，1-(乙氧羰基氧基)乙基，異丙氧基羰基氧甲基，1-(異丙氧基羰基氧基)乙基，[5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基]甲基，或2-苯并[c]呋喃酮基；R6代表氫原子，
R7代表位于苯環(huán)2-位的羧基或四唑-5-基；以及載有R6和R7所代表的取代基的苯環(huán)位于與其相連結(jié)的芐基的4-位上。
本發(fā)明化合物分子結(jié)構(gòu)中可以含有1個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱碳原子，因此可形成光學(xué)異構(gòu)體。盡管這些化合物在這里都用一個(gè)分子結(jié)構(gòu)式表示，但本發(fā)明不但包括單個(gè)離析的異構(gòu)體也包括混合體，包括它們的外消旋體。使用立體有擇合成方法或使用光學(xué)活性化合物為原料，可直接制備單個(gè)異構(gòu)體；另一方面，如果所制備的為異構(gòu)體混合體，則可通過常規(guī)拆分方法制得單個(gè)異構(gòu)體。
本發(fā)明的各個(gè)化合物的具體例子見下述結(jié)構(gòu)式(I-1)，(I-2)，(I-3)，(I-4)，(I-5)和(I-6)
這些結(jié)構(gòu)式中，各種取代基的含義由下述表1至6給出，其中表1相應(yīng)于式(I-1)，表2相應(yīng)于式(I-2)，表3相應(yīng)于式(I-3)，等等。表中使用了下列縮寫Ac 乙酰基Boz苯甲?；鵅u 丁基iBu異丁基tBu叔丁基Buc丁氧羰基iBuc 異丁氧羰基Bz 芐基Et 基Etc乙氧羰基Fo 甲?；鵉u 2-呋喃基cHx環(huán)己基Im 4-咪唑基Me 甲基Mec甲氧羰基Mod[5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基]甲基Ph 苯基Phth 2-苯并[c]呋喃酮基Piv新戊?；鵓n 戊基cPn環(huán)戊基iPn異戊基Pr 丙基iPr異丙基iPrc異丙氧基羰基Pm 丙?；鵗z 四唑-5-基Th 2-噻吩基表1化合物編號(hào) R1R2R3R4R5aR6R7a1-1 PrHHH H HH1-2 BuHHH H HH1-3 -CH＝CH-Et HHH H HH1-4 PnHHH H HH1-5 BuHHH Me HH1-6 BuHHH Et HH1-7 BuHHH Bu HH1-8 BuHHH Bz HH1-9 BuHHMeH HH1-10 BuHHEtH HH1-11 BuHHFoH HH1-12 BuHHAcH HH1-13 BuHHBoz H HH1-14 BuHHMeEt HH1-15 BuHHMe PivOCH2- HH1-16 BuHHH H Cl H1-17 BuHHH Et Cl H1-18 BuHHH H OMe H1-19 BuHHH Et OMe H1-20 BuHHH H OEt H1-21 BuHHH Et OEt H1-22 BuHHHMod HH1-23 BuHHH EtcOCH2- HH1-24 BuHHH 1-(EtcO)Et HH1-25 BuMe HH H HH1-26 BuMe HH Et HH1-27 BuMe HH PivOCH2- HH1-28 BuMe HHMod HH1-29 BuMe HAcH HH
表1(續(xù))化合物編號(hào) R1R2R3R4R5aR6R7a1-30 BuMe H Ac Et HH1-31 BuMe MeHH HH1-32 BuMe MeHEt HH1-33 BuMe MeHBu HH1-34 BuMe MeHMe HH1-35 BuMe MeH PivOCH2- HH1-36 BuMe MeHMod HH1-37 BuMe MeMe H HH1-38 BuMe MeMe Et HH1-39 BuMe MeFo H HH1-40 BuMe MeFo Et HH1-41 BuMe MeAc H HH1-42 BuMe MeAc Et HH1-43 BuMe Me Boz H HH1-44 BuMe Me Boz Et HH1-45 BuMe MeHH Cl H1-46 BuMe MeHEt Cl H1-47 BuMe MeHH OMe H1-48 BuMe MeHEt OMe H1-49 PrMe MeHH HH1-50 PrMe MeHEt HH1-51 PrMe MeAc Et HH1-52 PrMe MeHH OMe H1-53 PrMe MeHEt OMe H1-54 PnMe MeHH HH1-55 PnMe MeHEt HH1-56 EtMe MeHH HH1-57 EtMe MeHEt HH1-58 EtMe MeH PivOCH2- HH
表1(續(xù))化合物編號(hào) R1R2R3R4R5aR6R7a1-59 EtMeHAcMod H H1-60 EtMeHH EtcOCH2- H H1-61 EtMeHH 1-(EtcO)Et H H1-62 BuEtHH H H H1-63 BuEtHH Et H H1-64 BuEtHH H ClH1-65 BuEtHH Et ClH1-66 BuEtHH H OMeH1-67 BuEtHH Et OMeH1-68 Bu iPrHH H H H1-69 Bu iPrHH Et H H1-70 Bu iPrHH H ClH1-71 Bu iPrHH Et ClH1-72 Bu iPrHH H OMeH1-73 Bu iPrHH Et OMeH1-74 Bu tBuHH H H H1-75 Bu tBuHH Et H H1-76 Bu tBuHH H ClH1-77 Bu tBuHH Et ClH1-78 Bu tBuHH H OMeH1-79 Bu tBuHH Et OMeH1-80 BuPhHH H H H1-81 BuPhHH Et H H1-82 BuEtMe H H H H1-83 BuEtMe H Et H H1-84 BuEtEt H H H H1-85 BuEtEt H Et H H1-86 BuEtEt H H ClH1-87 BuEtEt H Et ClH
表1(續(xù))化合物編號(hào) R1R2R3R4R5aR6R7a1-88 BuEt Et H H OMeH1-89 BuEt Et H EtOMeH1-90 BuPr HH H H H1-91 BuPr HH Et H H1-92 PrPr HH H H H1-93 PrPr HH Et H H1-94 BuHHH Me HtBu1-95 BuHHH Et HtBu1-96 BuHHH H HtBu1-97 BuHHH PivOCH2- HtBu1-98 BuHHH PivOCH2- H H1-99 BuHHMeMe HtBu1-100PrHHH Et H H1-101PrHHH Bu H H1-102PrHHH PivOCH2- H H1-103PrHHHMod H H1-104PrHHH H ClH1-105PrHHH Et ClH1-106PrHHH H OMeH1-107PrHHH EtOMeH1-108PrMe Me H H ClH1-109PrMe Me H Et ClH1-110PrMe Me H H H Et1-111PrMe Me H H H Bu1-112PrMe Me H H H PivOCH2-1-113BuMe Me H H H Et1-114BuMe Me H H H Bu1-115BuMe Me H H H PivOCH2-1-116BuMe Me Mec H H H
表1(續(xù))化合物編號(hào) R1R2R3R4R5aR6R7a1-117BuMe Me EtcH HH1-118BuMe Me H Et H tBu1-119PrMe Me H Et H tBu1-120BuMe Me H H FH1-121BuHHMeMe HH1-122BuMe Me H H Cl tBu1-123BuMe Me H Et Cl tBu1-124BuMe Me H H OMe tBu1-125BuMe Me H Et OMe tBu1-126PrMe Me H H Cl tBu1-127PrMe Me H Et Cl tBu1-128PrMe Me H H OMe tBu1-129PrMe Me H Et OMe tBu1-130EtMe Me H Et H tBu1-131EtMe Me H Et HH1-132EtMe Me H H HH1-133PrMe HH PivOCH2- HH1-134PrMe HHMod HH1-135PrMe HH EtcOCH2- HH1-136PrMe HH 1-(Etco)Et HH1-137PrMe HHPhth HH1-138EtHHH H HH1-139EtHHH PivOCH2- HH1-140EtHHHMod HH1-141EtHHH EtcOCH2- HH1-142EtHHH 1-(Etco)Et HH1-143EtHHHPhth HH
表2化合物編號(hào) R1R2R3R4R5aR6R72-1 PrMe MeH HH2-Tz2-2 BuMe MeH HH2-Tz2-3 PnMe MeH HH2-Tz2-4 -CH＝CH-Et Me MeH HH2-Tz2-5 PrMe MeMeHH2-Tz2-6 BuMe MeMeHH2-Tz2-7 PrMe MeH Et H2-Tz2-8 BuMe MeH Et H2-Tz2-9 PrMe MeH Me H2-Tz2-10 BuMe MeH Me H2-Tz2-11 PrMe MeMeMe H2-Tz2-12 BuMe MeMeMe H2-Tz2-13 PrMe MeMeEt H2-Tz2-14 BuMe MeMeEt H2-Tz2-15 PrMe MeH PivOCH2- H2-Tz2-16 BuMe MeH PivOCH2- H2-Tz2-17 PrMe MeH Mod H2-Tz2-18 BuMe MeH Mod H2-Tz2-19 PrMe MeH EtcOCH2- H2-Tz2-20 BuMe MeH EtcOCH2- H2-Tz2-21 PrMe MeH iPrcOCH2- H2-Tz2-22 BuMe MeH iPrcOCH2- H2-Tz2-23 PrMe MeH 1-(EtcO)Et H2-Tz2-24 BuMe MeH 1-(EtcO)Et H2-Tz2-25 PrMe MeH 1-(iPrcO)Et H2-Tz2-26 BuMe MeH 1-(iPrcO)Et H2-Tz2-27 PrMe MeMe EtcOCH2- H2-Tz2-28 BuMe MeMe EtcOCH2- H2-Tz2-29 PrMe MeMe iPrcOCH2- H2-Tz
表2(續(xù))化合物編號(hào) R1R2R3R4R5aR6R7a2-30 BuMe MeMe iPrcOCH2- H 2-Tz2-31 PrMe MeMe PivOCH2- H 2-Tz2-32 BuMe MeMe PivOCH2- H 2-Tz2-33 PrMe MeH H 6-Cl 2-Tz2-34 BuMe MeH H 6-Cl 2-Tz2-35 PrMe MeH H 6-OMe 2-Tz2-36 BuMe MeH H 6-OMe 2-Tz2-37 PrMe EtH H H 2-Tz2-38 BuMe EtH H H 2-Tz2-39 PrEt EtH H H 2-Tz2-40 BuEt EtH H H 2-Tz2-41 PrMe MeH Bz H 2-Tz2-42 PrMe MeH Bu H 2-Tz2-43 BuMe MeH Bz H 2-Tz2-44 BuMe MeH Bu H 2-Tz2-45 PrEt EtH Et H 2-Tz2-46 PrMe MeH H H 3-Tz2-47 PrMe MeH H H 4-Tz2-48 PrMe MeH (4-OAc)H 2-Tz-(3-OMe)Bz2-49 PrMe MeH Fo H 2-Tz2-50 PrMe MeH Ac H 2-Tz2-51 PrMe MeH H 6-Cl 3-Tz2-52 BuMe MeH H 6-Cl 3-Tz2-53 PrMe MeH H 6-OMe 3-Tz2-54 BuMe MeH H 6-OMe 3-Tz2-55 PrMe EtH H H 3-Tz2-56 BuMe EtH H H 3-Tz2-57 PrEt EtH H H 3-Tz
表2(續(xù))化合物編號(hào) R1R2R3R4R5aR6R7a2-58 BuEt EtH H H3-Tz2-59 PrMe MeMeEt H3-Tz2-60 PrMe MeMeH H3-Tz2-61 BuMe MeMeEt H3-Tz2-62 BuMe MeMeH H3-Tz2-63 PrEt EtH Et H3-Tz2-64 PrMe EtMeH H2-Tz2-65 PrMe MeHPhthH2-Tz2-66 PrMe MeMe Mod H2-Tz2-67 BuMe MeMe Mod H2-Tz2-68 EtMe MeH H H2-Tz2-69 EtMe MeH PivOCH2- H2-Tz2-70 EtMe MeH EtcOCH2- H2-Tz2-71 EtMe MeH iPrcOCH2- H2-Tz2-72 EtMe MeH Et H2-Tz2-73 EtMe MeHMod H2-Tz2-74 EtMe MeHPhthH2-Tz2-75 EtMe MeMeH H2-Tz2-76 EtMe MeMe PivOCH2- H2-Tz2-77 EtMe MeMe Mod H2-Tz
表3化合物編號(hào) R1R2R3R4R5a3-1 PrMe MeH PivOCH2-3-2 PrMe MeH AcOCH2-3-3 PrMe MeH1-(PivO)Et3-4 PrMe MeH1-(AcO)Et3-5 PrMe MeHcPnCO.OCH2-3-6 PrMe MeHcHxCO.OCH2-3-7 PrMe MeH MecOCH2-3-8 PrMe MeH1-(MecO)Et3-9 PrMe MeH EtcOCH2-3-10 PrMe MeH 1-(EtcO)Et3-11 PrMe MeH 1-(EtcO)-2-MePr3-12 PrMe MeH1-(EtcO)Pr3-13 PrMe MeH iPrcOCH2-3-14 PrMe MeH1-(iPrcO)Et3-15 PrMe MeH 1-(iPrcO)-2-MePr3-16 PrMe MeH1-(iPrcO)Pr3-17 PrMe MeHcPnO.CO.OCH2-3-18 PrMe MeHcHxO.CO.OCH2-3-19 PrMe MeH BucOCH2-3-20 PrMe MeH I-(BucO)Et3-21 PrMe MeH iBucOCH2-3-22 PrMe MeH 1-(iBucO)Et3-23 PrMe MeH 1-(cPnO.CO.O)Et3-24 PrMe MeH 1-(cHxO.CO.O)Et3-25 PrMe MeHMod3-26 PrMe MeHPhth3-27 BuEt EtH PivOCH2-3-28 BuMe MeH AcOCH2-
表3(續(xù))化合物編號(hào) R1R2R3R4R5a3-29 BuMe MeH1-(PivO)Et3-30 BuMe MeH1-(AcO)Et3-31 BuMe MeHcPnCO.OCH2-3-32 BuMe MeHcHxCO.OCH2-3-33 BuMe MeH MecOCH2-3-34 BuMe MeH1-(MecO)Et3-35 BuMe MeH EtcOCH2-3-36 BuMe MeH1-(EtcO)Et3-37 BuMe MeH 1-(EtcO)-2-MePr3-38 BuMe MeH1-(EtcO)Pr3-39 BuMe MeHiPrcOCH2-3-40 BuMe MeH1-(iPrcO)Et3-41 BuMe MeH 1-(iPrcO)-2-MePr3-42 BuMe MeH1-(iPrcO)Pr3-43 BuMe MeH cPnO.CO.OCH2-3-44 BuMe MeH cHxO.CO.OCH2-3-45 BuMe MeH BucOCH2-3-46 BuMe MeH1-(BucO)Et3-47 BuMe MeHiBucOCH2-3-48 BuMe MeH1-(iBucO)Et3-49 BuMe MeH 1-(cPnOCO.O)Et3-50 BuMe MeH 1-(cHxO.CO.O)Et3-51 BuEt EtHMod3-52 BuMe MeHPhth3-53 PrMe MeMe PivOCH2-3-54 PrMe MeMe AcOCH2-3-55 PrMe EtMe 1-(PivO)Et3-56 PrMe MeMe 1-(AcO)Et
表3(續(xù))化合物編號(hào) R1R2R3R4R5a3-57 PrMe Me MecPnCO.OCH2-3-58 PrMe Me MecHxCO.OCH2-3-59 PrMe Me Me MecOCH2-3-60 PrMe Me Me1-(MecO)Et3-61 PrMe Me Me EtcOCH2-3-62 PrMe Me Me1-(EtcO)Et3-63 PrMe Me Me 1-(EtcO)-2-MePr3-64 PrMe Me Me1-(EtcO)Pr3-65 PrMe Me Me iPrcOCH2-3-66 PrMe Me Me1-(iPrcO)Et3-67 PrMe Me Me 1-(iPrcO)-2-MePr3-68 PrMe Me Me1-(iPrcO)Pr3-69 PrMe Me MecPnO.CO.OCH2-3-70 PrMe Me MecHxO.CO.OCH2-3-71 PrMe Me Me BucOCH2-3-72 PrMe Me Me1-(BucO)Et3-73 PrMe Me Me iBucOCH2-3-74 PrMe Me Me1-(iBucO)Et3-75 PrMe Me Me 1-(cPnO.CO.O)Et3-76 PrMe Me Me 1-(cHxO.CO.O)Et3-77 PrMe Me MeMod3-78 PrMe Me MePhth3-79 BuMe Me Me PivOCH2-3-80 BuMe Me Me AcOCH2-3-81 BuMe Me Me 1-(PivO)Et3-82 BuMe Me Me 1-(AcO)Et3-83 BuMe Me Me cPnCO.OCH2-3-84 BuMe Me MecHxCO.OCH2-
表3(續(xù))化合物編號(hào) R1R2R3R4R5a3-85 BuMe MeMeMecOCH2-3-86 BuMe MeMe 1-(MecO)Et3-87 BuMe MeMeEtcOCH2-3-88 BuMe MeMe 1-(EtcO)Et3-89 BuMe MeMe 1-(EtcO)-2-MePr3-90 BuMe MeMe 1-(EtcO)Pr3-91 BuMe MeMe iPrcOCH7-3-92 BuMe MeMe 1-(iPrcO)Et3-93 BuMe MeMe 1-(iPrcO)-2-MePr3-94 BuMe MeMe 1-(iPrcO)Pr3-95 BuMe MeMe cPnO.CO.OCH2-3-96 BuMe MeMe cHxO.CO.OCH2-3-97 BuMe MeMe BucOCH2-3-98 BuMe MeMe1-(BucO)Et3-99 BuMe MeMe iBucOCH2-3-100BuMe MeMe1-(iBucO)Et3-101BuMe MeMe 1-(cPnO.CO.O)Et3-102BuMe MeMe 1-(cHxO.CO.O)Et3-103BuMe MeMe Mod3-104BuMe MeMe Phth3-105EtMe MeH PivOCH2-3-106EtMe MeH AcOCH2-3-107EtMe MeH EtcOCH2-3-108EtMe MeH 1-(EtcO)Et3-109EtMe MeH iPrcOCH2-3-110EtMe MeH 1-(iPrcO)Et3-111EtMe MeHMod3-112EtMe MeHPhth
表3(續(xù))化合物編號(hào) R1R2R3R4R5a3-113PnMe MeHPivOCH2-3-114PnMe MeHAcOCH2-3-115PnMe MeHEtcOCH2-3-116PnMe MeH 1-(EtcO)Et3-117PnMe MeH iPrcOCH2-3-118PnMe MeH 1-(iPrcO)Et3-119PnMe MeH Mod3-120PnMe MeH Phth3-121PrMe EtHPivOCH2-3-122PrMe EtH AcOCH2-3-123PrMe EtHEtcOCH2-3-124PrMe EtH1-(EtcO)Et3-125PrMe EtHiPrcOCH2-3-126PrMe EtH 1-(iPrcO)Et3-127PrMe EtH Mod3-128PrMe EtH Phth3-129PrEt EtH PivOCH2-3-130PrEt EtH AcOCH2-3-131PrEt EtH EtcOCH2-3-132PrEt EtH1-(EtcO)Et3-133PrEt EtH iPrcOCH2-3-134PrEt EtH1-(iPrcO)Et3-135PrEt EtH Mod3-136PrEt EtH Phth
表4化合物編號(hào) R1R2R4R5a4-1 PrHH H4-2 PrHH Me4-3 PrHH Et4-4 PrHH PivOCH2-4-5 PrHH Mod4-6 PrHH EtcOCH2-4-7 PrHH iPrcOCH2-4-8 PrHH 1-(EtcO)Et4-9 PrHH 1-(iPrcO)Pr4-10 PrHH Phth4-11 PrHMe H4-12 PrHMe Me4-13 PrHMe Et4-14 PrHMe PivOCH2-4-15 PrHMeMod4-16 PrHMe EtcOCH2-4-17 PrHMe iPrcOCH2-4-18 PrHMe 1-(EtcO)Et4-19 PrHMe 1-(iPrcO)Pr4-20 PrHMePhth4-21 PrHFo H4-22 PrHFo PivOCH2-4-23 PrHFoMod4-24 PrHFoPhth4-25 PrHAc H4-26 PrHAc PivOCH2-4-27 PrHAcMod4-28 PrHAcPhth
表4(續(xù))化合物編號(hào) R1R2R4R5a4-29 PrMe H H4-30 PrMe H Et4-31 PrMe H PivOCH2-4-32 PrMe H Mod4-33 PrMe H EtcOCH2-4-34 PrMe H iPrcOCH2-4-35 PrMe H Phth4-36 PrMe Me H4-37 PrMe Me Et4-38 PrMe Me PivOCH2-4-39 PrMe MeMod4-40 PrMe MePhth4-41 PrEt H H4-42 PrEt H Et4-43 PrEt HPivOCH2-4-44 PrEt H Mod4-45 PrEt H Phth4-46 BuHH H4-47 BuHH Me4-48 BuHH Et4-49 BuHHPivOCH2-4-50 BuHH Mod4-51 BuHHEtcOCH2-4-52 BuHH iPrcOCH2-4-53 BuHH 1-(EtcO)Et4-54 BuHH 1-(iPrcO)Pr4-55 BuHH Phth4-56 BuHMe H
表4(續(xù))化合物編號(hào) R1R2R4R5a4-57 BuHMe Me4-58 BuHMe Et4-59 BuHMe PivOCH2-4-60 BuHMeMod4-61 BuHMe EtcOCH2-4-62 BuHMe iPrcOCH2-4-63 BuHMe 1-(EtcO)Et4-64 BuHMe 1-(iPrcO)Pr4-65 BuHMePhth4-66 BuHFo H4-67 BuHFo PivOCH2-4-68 BuHFoMod4-69 BuHFoPhth4-70 BuHAc H4-71 BuHAc PivOCH2-4-72 BuHAcMod4-73 BuHAcPhth4-74 BuMe H H4-75 BuMe H Et4-76 BuMe HPivOCH2-4-77 BuMe H Mod4-78 BuMe H EtcOCH2-4-79 BuMe H iPrcOCH2-4-80 BuMe H Phth4-81 BuMe Me H4-82 BuMe Me Me4-83 BuMe Me PivOCH2-4-84 BuMe MeMod
表4(續(xù))化合物編號(hào) R1R2R4R5a4-85 BuMeMe Phth4-86 BuEtH H4-87 BuEtH Me4-88 BuEtH PivOCH2-4-89 BuEtHMod4-90 BuEtHPhth4-91 EtH H H4-92 EtH EtH4-93 EtH Et PivOCH2-4-94 EtH Et Mod4-95 EtH Et Phth4-96 PnH H H4-97 PnH H Et4-98 PnH H PivOCH2-4-99 PnH HMod4-100PnH HPhth4-101Pr iPrH H4-102Pr iPrH PivOCH2-4-103Pr iPrHMod4-104Pr tBuH H4-105Pr tBuH PivOCH2-4-106Pr tBuHMod4-107EtMeH H4-108EtMeH Et4-109EtMeH PivOCH2-4-110EtMeHMod4-111EtMeHPhth
表4(續(xù))化合物編號(hào) R1R2R4R5a4-112EtHHPivOCH2-4-113EtHH Mod4-114EtMe HPivOCH2-4-115EtMe H Mod
表5化合物編號(hào) R1R2R3R4R7R8R95-1 PrH HH COOHHH5-2 PrMeHH COOHHH5-3 PrEtHH COOHHH5-4 PrPrHH COOHHH5-5 Pr iPrHH COOHHH5-6 Pr tBuHH COOHHH5-7 PrMeMe H COOHHH5-8 PrMeEt H COOHHH5-9 PrH HMeCOOHHH5-10 PrH HEtCOOHHH5-11 PrMeHMeCOOHHH5-12 PrEtHMeCOOHHH5-13 Pr iPrHMeCOOHHH5-14 Pr tBuHMeCOOHHH5-15 PrH HFoCOOHHH5-16 PrMeHFoCOOHHH5-17 PrEtHFoCOOHHH5-18 Pr iPrHFoCOOHHH5-19 Pr tBuHFoCOOHHH5-20 PrH HAcCOOHHH5-21 PrMeHAcCOOHHH5-22 PrEtHAcCOOHHH5-23 Pr iPrHAcCOOHHH5-24 Pr tBuHAcCOOHHH5-25 PrH HH COOHHMe5-26 PrH HH COOHHEt5-27 PrH HH COOHHPr5-28 PrH HH COOHH iPr
表5(續(xù))化合物編號(hào) R1R2R3R4R7R8R95-29 PrHHHCOOH H tBu5-30 PrHHHCOOH H iPn5-31 PrHHHCOOH Me Me5-32 PrHHH TzHH5-33 PrMe HH TzHH5-34 PrEt HH TzHH5-35 PrPr HH TzHH5-36 Pr iPr HH TzHH5-37 Pr tBu HH TzHH5-38 PrMe Me H TzHH5-39 PrMe Et H TzHH5-40 PrHHMeTzHH5-41 PrHHEtTzHH5-42 PrMe HMeTzHH5-43 PrEt HMeTzHH5-44 Pr iPr HMeTzHH5-45 Pr tBu HMeTzHH5-46 PrHHFoTzHH5-47 PrMe HFoTzHH5-48 PrEt HFoTzHH5-49 Pr iPr HFoTzHH5-50 Pr tBu HFoTzHH5-51 PrHHAcTzHH5-52 PrMe HAcTzHH5-53 PrEt HAcTzHH5-54 Pr iPr HAcTzHH5-55 Pr tBu HAcTzHH5-56 PrHHH TzHMe
表5(續(xù))化合物編號(hào) R1R2R3R4R7R8R95-57 PrHHH Tz HEt5-58 PrHHH Tz HPr5-59 PrHHH Tz H iPr5-60 PrHHH Tz H iBu5-61 PrHHH Tz H iPn5-62 PrHHH Tz Me Me5-63 BuHHH COOHHH5-64 BuMe HH COOHHH5-65 BuEt HH COOHHH5-66 BuPr HH COOHHH5-67 Bu iPr HH COOHHH5-68 Bu tBu HH COOHHH5-69 BuMe Me H COOHHH5-70 BuMe Et H COOHHH5-71 BuHHMeCOOHHH5-72 BuHHEtCOOHHH5-73 BuMe HMeCOOHHH5-74 BuEt HMeCOOHHH5-75 Bu iPr HMeCOOHHH5-76 Bu tBu HMeCOOHHH5-77 BuHHFoCOOHHH5-78 BuMe HFoCOOHHH5-79 BuEt HFoCOOHHH5-80 Bu iPr HFoCOOHHH5-81 Bu tBu HFoCOOHHH5-82 BuHHAcCOOHHH5-83 BuMe HAcCOOHHH5-84 BuEt HAcCOOHHH
表5(續(xù))化合物編號(hào) R1R2R3R4R7R8R95-85 Bu iPrHAc COOH HH5-86 Bu iBuHAc COOH HH5-87 BuH HHCOOH HMe5-88 BuH HHCOOH HEt5-89 BuH HHCOOH HPr5-90 BuH HHCOOH H iPr5-91 BuH HHCOOH H iBu5-92 BuH HHCOOH H iPn5-93 BuH HHCOOH Me Me5-94 BuH HH TzHH5-95 BuMeHH TzHH5-96 BuEtHH TzHH5-97 BuPrHH TzHH5-98 Bu iPrHH TzHH5-99 Bu tBuHH TzHH5-100BuMeMe H TzHH5-101BuMeEt H TzHH5-102BuH HMeTzHH5-103BuH HEtTzHH5-104BuMeHMeTzHH5-105BuEtHMeTzHH5-106Bu iPrHMeTzHH5-107Bu tBuHMeTzHH5-108BuH HFoTzHH5-109BuMeHFoTzHH5-110BuEtHFoTzHH5-111Bu iPrHFoTzHH5-112Bu tBuHFoTzHH
表5(續(xù))化合物編號(hào)R1R2R3R4R7R8R95-113 BuHHAc TzHH5-114 BuMe HAc TzHH5-115 BuEt HAc TzHH5-116 Bu iPr HAc TzHH5-117 Bu tBu HAc TzHH5-118 BuHHHTzHMe5-119 BuHHHTzHEt5-120 BuHHHTzHPr5-121 BuHHHTzH iPr5-122 BuHHHTzH iBu5-123 BuHHHTzH iPn5-124 BuHHHTzMe Me5-125 BuHHH COOH H CH2COOH5-126 BuHHH COOH H CH2COOEt5-127 BuHHH COOH H1-(HOOC)Et5-128 BuHHH COOH H1-(Etc)Et5-129 BuHHH COOH H2-(HOOC)Et5-130 BuHHH COOH H2-(Etc)Et5-131 BuHHH COOH Hα-(HOOC)Bz5-132 BuHHH COOH H 1-(HOOC)-2-(Ph)Et5-133 BuHHH COOH H 1-(HOOC)-2-(Fu)Et5-134 BuHHH COOH H 1-(HOOC)-2-(Th)Et5-135 BuHHH COOH H 1-(HOOC)-2-(Im)Et5-136 BuHHH COOH H 1-(HOOC)-2-(Ho)Et5-137 BuHHH COOH H 1-(HOOC)-2-(MeO)Et5-138 BuMe HH COOH H CH2COOH5-139 BuMe HH COOH H CH2COOEt5-140 BuMe HH COOH H 1-(HOOC)Et
表5(續(xù))化合物編號(hào) R1R2R3R4R7R8R95-141BuMe HHCOOH H 1-(Etc)Et5-142BuMe HHCOOH H 2-(HOOC)Et5-143BuMe HHCOOH H 2-(Etc)Et5-144BuMe HHCOOH H α-(HOOC)Bz5-145BuMe HHCOOH H 1-(HOOC)-2-(Ph)Et5-146BuMe HHCOOH H 1-(HOOC)-2-(Fu)Et5-147BuMe HHCOOH H 1-(HOOC)-2-(Th)Et5-148BuMe HHCOOH H 1-(HOOC)-2-(Im)Et5-149BuMe HHCOOH H 1-(HOOC)-2-(HO)Et5-150BuMe HHCOOH H 1-(HOOC)-2-(MeO)Et5-151BuiPrHHCOOH H CH2COOH5-152BuiPrHHCOOH H CH2COOEt5-153BuiPrHHCOOH H 1-(HOOC)Et5-154BuiPrHHCOOH H 1-(Etc)Et5-155BuiPrHHCOOH H 2-(HOOC)Et5-156BuiPrHHCOOH H 2-(Etc)Et5-157BuiPrHHCOOH H α-(HOOC)Bz5-158BuiPrHHCOOH H 1-(HOOC)-2-(Ph)Et5-159BuiPrHHCOOH H 1-(HOOC)-2-(Fu)Et5-160BuiPrHHCOOH H 1-(HOOC)-2-(Th)Et5-161BuiPrHHCOOH H 1-(HOOC)-2-(Im)Et5-162BuiPrHHCOOH H 1-(HOOC)-2-(HO)Et5-163BuiPrHHCOOH H 1-(HOOC)-2-(MeO)Et5-164ButBuHHCOOH H CH2COOH5-165ButBuHHCOOH H CH2COOEt5-166ButBuHHCOOH H 1-(Etc)Et5-167ButBuHHCOOH H 1-(Etc)Et5-168ButBuHHCOOH H 2-(HOOC)Et
表5(續(xù))化合物編號(hào) R1R2R3R4R7R8R95-169Bu tBu HH COOH H 2-(Etc)Et5-170Bu tBu HH COOH H α-(HOOC)Bz5-171Bu tBu HH COOH H1-(HOOC)-2-(Ph)Et5-172Bu tBu HH COOH H1-(HOOC)-2-(Fu)Et5-173Bu tBu HH COOH H1-(HOOC)-2-(Th)Et5-174Bu tBu HH COOH H1-(HOOC)-2-(Im)Et5-175Bu tBu HH COOH H1-(HOOC)-2-(HO)Et5-176Bu tBu HH COOH H1-(HOOC)-2-(MeO)Et5-177BuHHHTzH CH2COOH5-178BuHHHTzH CH2COOEt5-179BuHHHTzH 1-(HOOC)Et5-180BuHHHTzH 1-(Etc)Et5-181BuHHHTzH 2-(HOOC)Et5-182BuHHHTzH 2-(Etc)Et5-183BuHHHTzH α-(HOOC)Bz5-184BuHHHTzH 1-(HOOC)-2-(Ph)Et5-185BuHHHTzH 1-(HOOC)-2-(Fu)Et5-186BuHHHTzH 1-(HOOC)-2-(Th)Et5-187BuHHHTzH 1-(HOOC)-2-(Im)Et5-188BuHHHTzH 1-(HOOC)-2-(HO)Et5-189BuHHHTzH 1-(HOOC)-2-(MeO)Et5-190BuMe HHTzH CH2COOH5-191BuMe HHTzH CH2COOEt5-192BuMe HHTzH 1-(HOOC)Et5-193BuMe HHTzH 1-(Etc)Et5-194BuMe HHTzH 2-(HOOC)Et5-195BuMe HHTzH 2-(Etc)Et5-196BuMe HHTzH α-(HOOC)Bz
表5(續(xù))化合物編號(hào) R1R2R3R4R7R8R95-197BuMeHHTzH1-(HOOC)-2-(ph)Et5-198BuMeHHTzH1-(HOOC)-2-(Fu)Et5-199BuMeHHTzH1-(HOOC)-2-(Th)Et5-200BuMeHHTzH1-(HOOC)-2-(Im)Et5-201BuMeHHTzH1-(HOOC)-2-(HO)Et5-202BuMeHHTzH1-(HOOC)-2-(MeO)Et5-203Bu iPrHHTzH CH2COOH5-204Bu iPrHHTzH CH2COOEt5-205Bu iPrHHTzH1-(HOOC)Et5-206Bu iPrHHTzH 1-(Etc)Et5-207Bu iPrHHTzH 2-(HOOC)Et5-208Bu iPrHHTzH 2-(Etc)Et5-209Bu iPrHHTzH α-(HOOC)Bz5-210Bu iPrHHTzH 1-(HOOC)-2-(Ph)Et5-211Bu iPrHHTzH 1-(HOOC)-2-(Fu)Et5-212Bu iPrHHTzH 1-(HOOC)-2-(Th)Et5-213Bu iPrHHTzH 1-(HOOC)-2-(Im)Et5-214Bu iPrHHTzH 1-(HOOC)-2-(HO)Et5-215Bu iPrHHTzH 1-(HOOC)-2-(MeO)Et5-216Bu tBuHHTzH CH2COOH5-217Bu tBuHHTzH CH2COOEt5-218Bu tBuHHTzH 1-(HOOC)Et5-219Bu tBuHHTzH 1-(Etc)Et5-220Bu tBuHHTzH 2-(HOOC)Et5-221Bu tBuHHTzH 2-(Etc)Et5-223Bu tBuHHTzH α-(HOOC)Bz5-223Bu tBuHHTzH 1-(HOOC)-2-(Ph)Et5-224Bu tBuHHTzH 1-(HOOC)-2-(Fu)Et
表5(續(xù))化合物編號(hào) R1R2R3R4R7R8R95-225Bu tBu HH Tz H1-(HOOC)-2-(Th)Et5-226Bu tBu HH Tz H1-(HOOC)-2-(Im)Et5-227Bu tBu HH Tz H1-(HOOC)-2-(HO)Et5-228Bu tBu HH Tz H1-(HOOC)-2-(MeO)Et5-229PrHHHCOOH H CH2COOH5-230PrHHHCOOH H CH2COOEt5-231PrHHHCOOH H1-(HOOC)Et5-232PrHHHCOOH H1-(Etc)Et5-233PrHHHCOOH H2-(HOOC)Et5-234PrHHHCOOH H2-(Etc)Et5-235PrHHHCOOH Hα-(HOOC)Bz5-236PrHHHCOOH H 1-(HOOC)-2-(Ph)Et5-237PrHHHCOOH H 1-(HOOC)-2-(Fu)Et5-238PrHHHCOOH H 1-(HOOC)-2-(Th)Et5-239PrHHHCOOH H 1-(HOOC)-2-(Im)Et5-240PrHHHCOOH H 1-(HOOC)-2-(HO)Et5-241PrHHHCOOH H 1-(HOOC)-2-(MeO)Et5-242PrMe HHCOOH H CH2COOH5-243PrMe HHCOOH H CH2COOEt5-244PrMe HHCOOH H 1-(HOOC)Et5-245PrMe HHCOOH H 1-(Etc)Et5-246PrMe HHCOOH H 2-(HOOC)Et5-247PrMe HHCOOH H 2-(Etc)Et5-248PrMe HHCOOH H α-(HOOC)Bz5-249PrMe HHCOOH H 1-(HOOC)-2-(Ph)Et5-250PrMe HHCOOH H 1-(HOOC)-2-(Fu)Et5-251PrMe HHCOOH H 1-(HOOC)-2-(Th)Et5-252PrMe HHCOOH H 1-(HOOC)-2-(Im)Et
表5(續(xù))化合物編號(hào) R1R2R3R4R7R8R95-253PrMeHHCOOH H 1-(HOOC)-2-(HO)Et5-254PrMeHHCOOH H 1-(HOOC)-2-(MeO)Et5-255Pr iPrHHCOOH HCH2COOH5-256Pr iPrHHCOOH HCH2COOEt5-257Pr iPrHHCOOH H 1-(HOOC)Et5-258Pr iPrHHCOOH H1-(Etc)Et5-259Pr iPrHHCOOH H 2-(HOOC)Et5-260Pr iPrHHCOOH H2-(Etc)Et5-261Pr iPrHHCOOH H CH2(Ph)COOH5-262Pr iPrHHCOOH H1-(HOOC)-2-(Ph)Et5-263Pr iPrHHCOOH H1-(HOOC)-2-(Fu)Et5-264Pr iPrHHCOOH H1-(HOOC)-2-(Th)Et5-265Pr iPrHHCOOH H1-(HOOC)-2-(Im)Et5-266Pr iPrHHCOOH H1-(HOOC)-2-(HO)Et5-267Pr iPrHHCOOH H1-(HOOC)-2-(MeO)Et5-268Pr tBuHHCOOH H CH2COOH5-269Pr tBuHHCOOH H CH2COOEt5-270Pr tBuHHCOOH H 1-(HOOC)Et5-271Pr tBuHHCOOH H 1-(Etc)Et5-272Pr tBuHHCOOH H 2-(HOOC)Et5-273Pr tBuHHCOOH H 2-(Etc)Et5-274Pr tBuHHCOOH H α-(HOOC)Bz5-275Pr tBuHHCOOH H 1-(HOOC)-2-(Ph)Et5-276Pr tBuHHCOOH H 1-(HOOC)-2-(Fu)Et5-277Pr tBuHHCOOH H 1-(HOOC)-2-(Th)Et5-278Pr tBuHHCOOH H 1-(HOOC)-2-(Im)Et5-279Pr tBuHHCOOH H 1-(HOOC)-2-(HO)Et5-280Pr tBuHHCOOH H 1-(HOOC)-2-(MeO)Et
表5(續(xù))化合物編號(hào) R1R2R3R4R7R8R95-281PrHHHTzH CH2COOH5-282PrHHHTzH CH2COOEt5-283PrHHHTzH1-(HOOC)Et5-284PrHHHTzH1-(Etc)Et5-285PrHHHTzH2-(HOOC)Et5-286PrHHHTzH2-(Etc)Et5-287PrHHHTzHc-(HOOC)Bz5-288PrHHHTzH1-(HOOC)-2-(Ph)Et5-289PrHHHTzH1-(HOOC)-2-(Fu)Et5-290PrHHHTzH1-(HOOC)-2-(Th)Et5-291PrHHHTzH1-(HOOC)-2-(Im)Et5-292PrHHHTzH1-(HOOC)-2-(HO)Et5-293PrHHHTzH1-(HOOC)-2-(MeO)Et5-294PrMe HHTzH CH2COOH5-295PrMe HHTzH CH2COOEt5-296PrMe HHTzH 1-(HOOC)Et5-297PrMe HHTzH 1-(Etc)Et5-298PrMe HHTzH 2-(HOOC)Et5-299PrMe HHTzH 2-(Etc)Et5-300PrMe HHTzHα-(HOOC)Bz5-301PrMe HHTzH 1-(HOOC)-2-(Ph)Et5-302PrMe HHTzH 1-(HOOC)-2-(Fu)Et5-303PrMe HHTzH 1-(HOOC)-2-(Th)Et5-304PrMe HHTzH 1-(HOOC)-2-(Im)Et5-305PrMe HHTzH 1-(HOOC)-2-(HO)Et5-306PrMe HHTzH 1-(HOOC)-2-(MeO)Et5-307Pr iPr HHTzH CH2COOH5-308Pr iPr HHTzH CH2COOEt
表5(續(xù))化合物編號(hào) R1R2R3R4R7R8R95-309Pr iPrHHTz H 1-(HOOC)Et5-310Pr iPrHHTz H 1-(Etc)Et5-311Pr iPrHHTz H 2-(HOOC)Et5-312Pr iPrHHTz H 2-(Etc)Et5-313Pr iPrHHTz H α-(HOOC)Bz5-314Pr iPrHHTz H1-(HOOC)-2-(Ph)Et5-315Pr iPrHHTz H1-(HOOC)-2-(Fu)Et5-316Pr iPrHHTz H1-(HOOC)-2-(Th)Et5-317Pr iPrHHTz H1-(HOOC)-2-(Im)Et5-318Pr iPrHHTz H1-(HOOC)-2-(HO)Et5-319Pr iPrHHTz H1-(HOOC)-2-(MeO)Et5-320Pr tBuHHTz H CH2COOH5-321Pr tBuHHTz H CH2COOEt5-322Pr tBuHHTz H 1-(HOOC)Et5-323Pr tBuHHTz H 1-(Etc)Et5-324Pr tBuHHTz H 2-(HOOC)Et5-325Pr tBuHHTz H 2-(Etc)Et5-326Pr tBuHHTz H α-(HOOC)Bz5-327Pr tBuHHTz H 1-(HOOC)-2-(Ph)Et5-328Pr tBuHHTz H 1-(HOOC)-2-(Fu)Et5-329Pr tBuHHTz H 1-(HOOC)-2-(Th)Et5-330Pr tBuHHTz H 1-(HOOC)-2-(Im)Et5-331Pr tBuHHTz H 1-(HOOC)-2-(HO)Et5-332Pr tBuHHTz H 1-(HOOC)-2-(MeO)Et5-333Bu iPr iPr HCOOH H H5-334BuH HHCOOH -(CH2)3CH(COOH)-5-335BuH HHCOOH -(CH2)3CH(COOMe)-5-336PrH HH -COOCH2--OPiv H H
表5(續(xù))化合物編號(hào) R1R2R3R4R7R8R95-337PrMeHH -COOCH2OPiv HH5-338PrMeMe H -COOCH2OPiv HH5-339PrH HH-COOMod HH5-340PrMeHH-COOMod HH5-341PrMeMe H-COOMod HH5-342BuH HH -COOCH2OPiv HH5-343BuMeHH -COOCH2OPiv HH5-344BuMeMe H -COOCH2OPiv HH5-345BuH HH-COOMod HH5-346BuMeHH-COOMod HH5-347BuMeMe H-COOMod HH5-348Et iPrHH TzHH5-349Et iPrHH COOH HH5-350Et tBuHH TzHH5-351Et tBuHH COOH HH
表6化合物編號(hào) R1R2R3R4R5aR6R76-1 PrMe MeH H H2-Tz6-2 PrMe MeH H 6-Cl 2-Tz6-3 BuMe MeH H 6-C1 2-Tz6-4 PrMe MeH H 6-OMe 2-Tz6-5 BuMe MeH H 6-OMe 2-Tz6-6 PrMe EtH H H2-Tz6-7 BuMe EtH H H2-Tz6-8 PrEt EtH H H2-Tz6-9 BuEt EtH H H2-Tz6-10PrMe MeMe Et H2-Tz6-11PrMe MeMe H H2-Tz6-12BuMe MeMe Et H2-Tz6-13BuMe MeMe H H2-Tz6-14PrEt EtH Et H2-Tz6-15EtMe MeH H H2-Tz6-16EtMe MeH Et H2-Tz6-17EtMe MeH iPrcOCH2- H2-Tz6-18EtMe MeH PivOCH2- H2-Tz6-19EtMe MeH Mod H2-Tz6-20EtMe MeH PhthH2-Tz
上面所列化合物中，優(yōu)選為具有下述化合物編號(hào)的化合物1-1，1-2，1-3，1-9，1-11，1-12，1-15，1-22，1-23，1-24，1-25，1-27，1-28，1-31，1-35，1-36，1-37，1-39，1-41，1-49，1-54，1-56，1-58，1-59，1-60，1-61，1-62，1-82，1-84，1-98，1-102，1-103，1-132，1-133，1-134，1-138，1-139 1-140，2-1，2-2，2-3，2-4，2-5，2-6，2-15，2-16，2-17，2-18，2-19，2-20，2-21，2-22，2-23，2-24，2-25，2-26，2-27，2-28，2-29，2-30，2-31，2-32，2-37，2-38，2-39，2-40，2-49，2-50，2-64，2-65，2-66，2-67，2-68，2-69，2-70，2-71，2-73，2-74，2-75，2-76，2-77，3-1，3-9，3-10，3-13，3-14，3-25，3-26，3-27，3-35，3-36，3-39，3-40，3-51，3-52，3-53，3-61，3-65，3-77，3-78，3-79，3-87，3-91，3-103，3-104，3-105，3-107，3-109，3-111，3-112，3-121，3-127，3-128，3-129，3-135，3-136，4-1，4-4，4-5，4-6，4-7，4-8，4-9，4-10，4-11，4-14，4-15，4-16，4-17，4-18，4-19，4-20，4-21，4-22，4-23，4-25，4-26，4-27，4-29，4-31，4-32，4-33，4-34，4-35，4-36，4-38，4-39，4-41，4-43，4-44，4-46，4-49，4-50，4-51，4-52，4-53，4-54，4-55，4-56，4-59，4-60，4-61，4-62，4-63，4-64，4-65，4-66，4-67，4-68，4-70，4-71，4-72，4-74，4-76，4-77，4-78，4-79，4-80，4-81，4-83，4-84，4-85，4-91，4-96，4-98，4-99，4-107，4-109，4-110，4-112，4-113，4-114，4-115，5-1，5-2，5-3，5-5，5-6，5-13，5-14，5-18，5-19，5-23，5-24，5-32，5-33，5-34，5-34，5-36，5-37，5-44，5-45，5-49，5-50，5-54，5-55，5-63，5-64，5-65，5-67，5-68，5-75，5-76，5-80，5-81，5-85，5-86，5-94，5-95，5-96，5-98，5-99，5-106，5-107，5-111，5-112，5-116，5-117，5-125，5-138，5-151，5-164，5-177，5-190，5-203，5-216，5-229，5-242，5-255，5-268，5-281，5-294，5-307，5-320，5-348，5-349，5-350和5-351。其中化合物編號(hào)1-22，1-25，1-27，1-28，1-31，1-35，1-36，1-37，1-49，1-54，1-56，1-58，1-59，1-132，1-133，1-134，2-1，2-2，2-3，2-5，2-6，2-15，2-16，2-17，2-18，2-19，2-20，2-21，2-22，2-23，2-24，2-25，2-26，2-27，2-28，2-29，2-30，2-31，2-32，2-65，2-66，2-67，2-68，2-69，2-70，2-71，2-73，2-74，2-75，2-76，2-77，3-1，3-9，3-10，3-13，3-14，3-25，3-26，3-35，3-39，3-40，3-52，3-53，3-61，3-65，3-77，3-78，3-79，3-87，3-91，3-103，3-104，3-105，3-107，3-109，3-111，3-112，4-4，4-5，4-6，4-7，4-11，4-14，4-15，4-16，4-17，4-20，4-29，4-31，4-32，4-33，4-34，4-35，4-36，4-38，4-39，4-41，4-43，4-44，4-46，4-49，4-50，4-51，4-52，4-55，4-56，4-59，4-60，4-61，4-62，4-65，4-74，4-76，4-77，4-78，4-79，4-80，4-81，4-83，4-84，4-91，4-96，4-107，4-109，4-110，4-114，4-115，5-5，5-6，5-13，5-14，5-32，5-36，5-37，5-44，5-45，5-63，5-67，5-68，5-75，5-76，5-80，5-81，5-94，5-98，5-99，5-106，5-107，5-348，5-349，5-350和5-351的化合物較優(yōu)選，以及化合物編號(hào)為1-28，1-31，1-35，1-36，1-49，1-56，1-58，1-59，1-132，1-33，1-134，2-1，2-2，2-3，2-5，2-6，2-15，2-16，2-17，2-18，2-19，2-20，2-21，2-22，2-23，2-24，2-25，2-26，2-27，2-28，2-29，2-30，2-31，2-32，2-65，2-66，2-67，2-68，2-69，2-70，2-71，2-73，2-74，2-75，2-76，2-77，3-1，3-9，3-10，3-13，3-14，3-25，3-26，3-53，3-61，3-65，3-77，3-78，4-29，4-31，4-32，5-36和5-37的化合物為進(jìn)一步優(yōu)選。最優(yōu)選化合物的化合物編號(hào)為1-312-丁基-1-[(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基]-4-(1-羥基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸；1-352-丁基-1-[(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基]-4-(1-羥基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸新戊酰氧基甲酯；1-362-丁基-1-[(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基]-4-(1-羥基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)-甲酯；1-491-[(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基]-4-(1-羥基-1-甲基乙基)2-丙基咪唑-5-羧酸；1-1321-[(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-乙基-4-(1-羥基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸；2-14-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸；2-22-丁基-4-(1-羥基-1-甲基乙基)-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸；2-154-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸新戊酰氧基甲酯；2-162-丁基-4-(1-羥基-1-甲基乙基)-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸新戊酰氧基甲酯；2-174-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲酯；2-182-丁基-4-(1-羥基-1-甲基乙基)-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)-甲酯；2-194-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙氧羰基氧甲酯；2-214-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸異丙氧基羰基氧甲酯；2-234-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸-1-(乙氧羰基氧基)乙酯；2-254-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸-1-(異丙氧基羰基氧基)乙酯；2-692-乙基-4-(1-羥基-1-甲基乙基)-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸新戊酰氧基甲酯；2-732-乙基-4-(1-羥基-1-甲基乙基)-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)-甲酯；3-11-[(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基]-4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸新戊酰氧基甲酯；3-251-[(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基]-4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)-甲酯；3-261-[(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基]-4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸-2-苯并[C]呋喃酮基酯；4-294-(1-羥乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸；4-314-(1-羥乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸新戊酰氧基甲酯；以及4-324-(1-羥乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)-甲酯；及它們的藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明化合物可以通過本專業(yè)熟知的制備這類化合物的多種方法制得。
例如，通常本發(fā)明化合物可通過使式(II)化合物
其中R1定義同上，Rd代表式
其中R2，R3和R4的定義同上，或者Rd代表式-COORf基團(tuán)，其中Rf代表羧基保護(hù)基，Rd代表式-COR2基團(tuán)，其中R2的定義同上，或Rd代表氰基；以及Re代表氰基，羧基或式-COORf基團(tuán)，其中Rf的定義同上，與式(III)化合物反應(yīng)
其中R6的定義同上，R7a代表被保護(hù)的羧基，氰基，被保護(hù)的四唑-5-基，氨基甲?；蛲榛被柞；?；以及X代表鹵原子；得到式(IV)化合物
其中Rd，Re，R1，R6，R7a的定義同上；并可以以任何次序移去保護(hù)基團(tuán)，并且，如果需要，轉(zhuǎn)化上述基團(tuán)Rd成為下式基團(tuán)
式中R2，R3和R4的定義同上，以及，如果需要，轉(zhuǎn)化Re基團(tuán)成為R5基團(tuán)，轉(zhuǎn)化所述基團(tuán)R7a成為基團(tuán)R7，或烷基化或酰化R4中的羥基，得到式(I)化合物；以及任意選擇地將產(chǎn)物成鹽或酯化。
優(yōu)選地當(dāng)R7a代表被保護(hù)羧基，氰基，被保護(hù)的四唑基，氨基甲酰基或烷基氨基甲?；鶗r(shí)，Re代表被保護(hù)羧基，以及當(dāng)R7a代表被保護(hù)羧基或被保護(hù)的四唑基時(shí)，Re代表氰基。
更詳細(xì)地，本發(fā)明化合物可通過下列反應(yīng)圖式A至F所述方法制備。
反應(yīng)圖式A本反應(yīng)圖式中，式(I)化合物通過使式(V)的咪唑-5-羧酸或其酯與式(III)的聯(lián)苯甲基鹵化物反應(yīng)制備，然后，如果需要，移去保護(hù)基團(tuán)，將式-COOR5a基團(tuán)轉(zhuǎn)化成R5所代表的任何其它基團(tuán)，將R7a所代表的任何其它基團(tuán)和/或?qū)4中羥基烷基化或?；缦滤痉磻?yīng)圖A
上述反應(yīng)圖式中，R1，R2，R3，R4，R5，R5a，R6，R7，R7a和X的定義同上，且R5a優(yōu)先代表不是氫原子的基團(tuán)。
當(dāng)R7a代表被保護(hù)羧基時(shí)，保護(hù)基可以是任何上面關(guān)于R5a所述的酯殘基?；蛘?，R7a可以是氨基甲?；蚴?CONHR的被取代的氨基甲酰基，其中R代表氫原子含有1至6個(gè)碳原子的烷基，例如是上面所述的R1的那些烷基。這類可以由R7a所代表的氨基甲?；佑邪被柞；?，甲基氨基甲?；?，乙基氨基甲?；?，丙基氨基甲酰基，丁基氨基甲酰基，叔丁基氨基甲?；?，戊基氨基甲酰基，叔戊基氨基甲?；图夯被柞；?，其中優(yōu)選為氨基甲?；宥』被柞；褪逦旎被柞；．?dāng)R7a代表被保護(hù)的四唑的基時(shí)，保護(hù)基可以是通常用于保護(hù)這類普通化合物中四唑基的任何保護(hù)基。合適的保護(hù)基例子有上面在R2中所定義和說明的芳烷基，但優(yōu)選為芐基，二苯甲基或三苯甲基，最優(yōu)選為三苯甲基。
X代表鹵原子，優(yōu)選為氯，溴或碘原子。
該反應(yīng)圖式的步驟AI中，式(Ia)化合物通過使式(V)的咪唑-5-羧酸化合物與式(III)的聯(lián)苯甲基化合物反應(yīng)制備。反應(yīng)通常優(yōu)選在惰性溶劑中并最好在堿存在下進(jìn)行。
反應(yīng)通常優(yōu)選在有溶劑存在下進(jìn)行。但對(duì)所用溶劑的性質(zhì)沒有特別限制，只要對(duì)反應(yīng)或?qū)λ迷噭]有付作用即可，并且能夠溶解，至少在一定程度上能夠溶解所用試劑。適宜的溶劑例子有烴類，優(yōu)選為芳香烴，如苯或甲苯，醚類，如四氫呋喃或二噁烷，醇類，如甲醇，乙醇或叔丁醇；酰胺類，如N-二甲基乙酰胺，N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基-2-吡咯烷酮；酮類，如丙酮或甲基乙基酮；腈類，如乙腈；以及亞砜類，如二甲亞砜。其中優(yōu)選為酰胺類，酮類，腈類和亞砜類。
反應(yīng)中所用的堿的性質(zhì)不重要，任何能與酸H-X反應(yīng)的堿都可用于該反應(yīng)中。所用堿的優(yōu)選例子有堿金屬碳酸鹽，如碳酸鈉或碳酸鉀；堿金屬氫化物，如氫化鈉，氫化鉀或氫化鋰；堿金屬醇鹽，如甲醇鈉，乙醇鈉，叔丁醇鉀或甲醇鋰；以及堿金屬碳酸氫鹽，如碳酸氫鈉或碳酸氫鉀。其中，優(yōu)選的為堿金屬碳酸鹽，堿金屬氫化物或堿金屬醇鹽。
反應(yīng)可以在一寬范圍的溫度下進(jìn)行。并且確切的反應(yīng)溫度對(duì)本發(fā)明并不關(guān)鍵。通常，我們發(fā)現(xiàn)在-10℃至100℃，優(yōu)選為0℃80℃溫度下反應(yīng)容易進(jìn)行。反應(yīng)所需時(shí)間變化也較大，它依賴于多種因素，主要依賴于反應(yīng)溫度和所用試劑和溶劑性質(zhì)。但是，如果反應(yīng)是在上述優(yōu)選條件下進(jìn)行，通常30分鐘至24小時(shí)，較優(yōu)選為1至16小時(shí)的反應(yīng)時(shí)間就足夠。
反應(yīng)完成之后，所要的式(Ia)化合物可用常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中回收得到。例如，一個(gè)適宜的回收方法包括減壓蒸餾除去溶劑；殘余物與水混合；利用水不溶性溶劑如乙酸乙酯提取殘余物，干燥提取液，例如，用無水硫酸鈉干燥；通過蒸餾除去溶劑，得到產(chǎn)物。如果需要，通過常規(guī)方法純化所得到的產(chǎn)物，這類常規(guī)方法如重結(jié)晶，或各種色譜技術(shù)，特別是制備薄層色譜或柱色譜。
步驟A2可以包括任何一個(gè)或(如果合適)多個(gè)下列反應(yīng)(i)有選擇或無選擇地從式COOR5a基團(tuán)和/或基團(tuán)R7a中除去羧基保護(hù)基，轉(zhuǎn)化它或它們成為R5和R7所代表的游離羧基；(ii)酯化這種游離羧基，生成酯基團(tuán)，如上面R5所述的酯基；(iii)轉(zhuǎn)化這種R5所代表的自由羧基成式-CONR8R9基團(tuán)；(iv)除去四唑保護(hù)基；(v)轉(zhuǎn)化R7a所代表的氰基為四唑基；(iv)將R7a所代表的單烷基氨基甲?；虬被柞；紫绒D(zhuǎn)化成氰基，然后轉(zhuǎn)化成四唑基；(vii)當(dāng)R4代表被三取代的甲硅烷基，芳烷基，脂酰基，烷氧甲基，烷氧基烷氧甲基，鹵代烷氧基甲基，四氫吡喃基，四氫噻喃基，四氫噻吩基，四氫呋喃基或含有鹵素或烷氧基取代基的取代四氫吡喃基，四氫噻喃基，四氫噻吩基或四氫呋喃基時(shí)，所有這些基團(tuán)都可作為羥基保護(hù)基，移去這些保護(hù)基可產(chǎn)生其中R4代表氫原子的化合物；以及(viii)當(dāng)R4代表羥基時(shí)，烷基化或?；摶鶊F(tuán)。
(i)除去羧基保護(hù)基用于除去羧基保護(hù)基的反應(yīng)性質(zhì)當(dāng)然依賴于除去基團(tuán)的性質(zhì)，這在有機(jī)合成領(lǐng)域中是眾所周知的。
例如，當(dāng)羧基保護(hù)基為芳烷基，如芐基或?qū)?硝基芐基時(shí)，保護(hù)基可通過在氫氣存在下，于低于大氣壓或高于大氣壓，如高至5個(gè)大氣壓下催化還原除去。反應(yīng)通常和優(yōu)選在惰性溶劑中(優(yōu)選為醇，如甲醇或乙醇，或羧酸，如乙酸)以及催化劑存在下進(jìn)行。通常用于催化氫化或還原的任何催化劑都可在這里同樣使用，優(yōu)選為披鈀碳或氧化鉑。
羧基保護(hù)基為叔丁基或二苯甲基時(shí)，可通過使被保護(hù)化合物與酸(優(yōu)選為無機(jī)酸，如氫氯酸或硫酸，或有機(jī)酸，如三氟乙酸，甲磺酸對(duì)-甲苯磺酸)在惰性溶劑中(優(yōu)選為醇，如甲醇或乙醇；醚，如四氫呋喃或二噁烷；水；或水與一種或多種上述有機(jī)溶劑的混合溶劑)反應(yīng)來除去。
羧基保護(hù)基為甲硅烷基時(shí)，可以為式-SiRaRbRc基團(tuán)，其中Ra，Rb和Rc的定義同上。在這種情況下，可通過使被保護(hù)化合物與酸(優(yōu)選為無機(jī)酸，如氫氯酸，或有機(jī)酸，如乙酸，三氟乙酸，甲磺酸或?qū)?甲苯磺酸)或與氟鹽，如四丁基氟化銨反應(yīng)來除去保護(hù)基。反應(yīng)通常和優(yōu)選在惰性溶劑中進(jìn)行(優(yōu)選為醚，如四氫呋喃或二噁烷；醇，如甲醇或乙醇；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺；水；或水與一種或多種上述有機(jī)溶劑的混合溶劑)。
羧基保護(hù)基為酯殘基時(shí)，可通過利用堿(優(yōu)選為堿金屬氫氧化物，如氫氧化鋰，氫氧化鈉或氫氧化鉀，或堿金屬碳酸鹽，如碳酸鈉或碳酸鉀)在惰性溶劑中(優(yōu)選為醇，如甲醇或乙醇；醚，如四氫呋喃或二噁烷；水；或水與一種或多種上述有機(jī)溶劑的混合溶劑)水解來除去保護(hù)基。R4代表?；鶗r(shí)，在該反應(yīng)過程中可同時(shí)被除去。
反應(yīng)可以在一個(gè)寬的溫度范圍下進(jìn)行，并且確切的反應(yīng)溫度對(duì)本發(fā)明并不關(guān)鍵。通常反應(yīng)在0℃至100℃，較優(yōu)選為室溫至60℃下容易進(jìn)行。反應(yīng)所需時(shí)間變化也較大，它受許多因素影向，主要受反應(yīng)溫度和所用試劑和溶劑的性質(zhì)影響。但是，如果反應(yīng)是在上述優(yōu)選條件下進(jìn)行，通常30分鐘至24小時(shí)，較優(yōu)選為1至6小時(shí)的反應(yīng)時(shí)間就足夠。
反應(yīng)完成之后，所要化合物可通過常規(guī)方法回收，所用方法的性質(zhì)依賴于反應(yīng)性質(zhì)。例如，采用催化還原脫保護(hù)基時(shí)，所需化合物可通過過濾去催化劑并蒸餾溶劑的方法回收得到。采用酸進(jìn)行去保護(hù)時(shí)，所需產(chǎn)物可通過過濾收集反應(yīng)體系中沉淀或濃縮反應(yīng)混合物來回收。采用堿水解方法去保護(hù)時(shí)，可通過蒸去溶劑，然后用水溶性酸中和殘余物，隨后過濾收集含水溶劑中的沉淀來回收所需產(chǎn)物；或者，也可通過中和經(jīng)用水不溶性有機(jī)溶劑(如乙酸乙酯或乙醚)提取反應(yīng)混合物所得到的水溶層，用水不溶性有機(jī)溶劑(如乙酸乙酯)提取中和后溶液，然后蒸餾溶劑回收所要產(chǎn)物。如果需要，反應(yīng)產(chǎn)物可通過常規(guī)方法進(jìn)一步純化，這類方法如重結(jié)晶或各種色譜技術(shù)，特別是制備型薄層色譜或柱色譜。
R5a和R7a所代表的各種保護(hù)基可通過選擇適當(dāng)保護(hù)基團(tuán)和用于除去它們的具體反應(yīng)條件有選擇地被除去。
(ii)酯化當(dāng)所生成的化合物中含有一個(gè)或多個(gè)游離羧基時(shí)，可采用有機(jī)化學(xué)中已知方法，將該基團(tuán)或這些基團(tuán)酯化。例如，這些反應(yīng)可通過使相應(yīng)羧酸與式R5b-Y化合物反應(yīng)來進(jìn)行[其中R5b代表任何一個(gè)上述R5a所定義的基團(tuán)，但不代表氫，以及Y代表鹵原子，如氯，溴或碘原子，式-OSO3R5b基團(tuán)(其中R5b定義同上)或磺酰氧基，如甲磺酰氧基或?qū)?甲苯磺酰氧基]。反應(yīng)在堿存在下進(jìn)行，例如這些堿為有機(jī)胺，如三乙胺，吡啶或N-甲基嗎啉；堿金屬碳酸鹽，如碳酸鈉或碳酸鉀；或堿金屬碳酸氫鹽，如碳酸氫鈉或碳酸氫鉀。反應(yīng)通常和優(yōu)選在惰性溶劑中進(jìn)行(優(yōu)選的溶劑有酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺；鹵代烴，優(yōu)選為鹵代脂肪烴，如二氯甲烷；酮，如丙酮或甲基乙基酮；或醚，如四氫呋喃或二噁烷)。當(dāng)所要的酯基為烷基時(shí)，反應(yīng)通過使羧酸與相應(yīng)的二烷基硫酸酯反應(yīng)來進(jìn)行。
反應(yīng)可在一寬的溫度范圍下進(jìn)行，確切的反應(yīng)溫度對(duì)本發(fā)明并不關(guān)鍵。通常反應(yīng)在0℃至120℃，較優(yōu)選為20℃至80℃范圍下容易進(jìn)行。反應(yīng)所需時(shí)間變化也較大，它受許多因素影響，特別受反應(yīng)溫度和所用試劑和溶劑的性質(zhì)影響較大。但是，如果反應(yīng)在上述優(yōu)選條件下進(jìn)行，通常反應(yīng)只需30分鐘至24小時(shí)，較優(yōu)選為1至16個(gè)小時(shí)。
羧基保護(hù)基為C1-C6烷基時(shí)，酯化反應(yīng)上在催化劑存在下，如氫氯酸或硫酸，于惰性溶劑中(例如一種如上面所述用作原料的C1-C6醇，鹵代烴，如二氯甲烷；或醚，如四氫呋喃或二噁烷)以及0℃至100℃溫度下使相應(yīng)的羧酸與C1-C6醇，如甲醇，乙醇，丙醇或己醇，反應(yīng)1至24小時(shí)來進(jìn)行的，或使相應(yīng)的羧酸與鹵化劑(如五氯化磷，亞硫酰氯或草酰氯)在惰性溶劑中(例如鹵化烴，如二氯甲烷；醚，如四氫呋喃或二噁烷；芳香烴，如苯或甲苯〕于室溫下反應(yīng)30分鐘至5個(gè)小時(shí)，生成相應(yīng)的酰鹵，然后該酰鹵與相應(yīng)的醇在惰性溶劑中(例如苯或二氯甲烷)和堿存在下(如三乙胺；當(dāng)為叔丁基酯時(shí)，優(yōu)選使用叔丁醇鉀作為堿)，于室溫下反應(yīng)30分鐘至10小時(shí)。所需化合物通過常規(guī)方法回收，例如，采用類似于步驟AI所述的方法。
(iii)氨基甲?；男纬刹捎靡阎椒▽5所示的羧基轉(zhuǎn)化式-CONR8R9基團(tuán)，其中R8和R9定義同上，例如使其中R7基團(tuán)被保護(hù)的羧酸化合物與式(VI)化合物反應(yīng)R8R9NH (VI)其中R8和R9的定義同上。
該反應(yīng)包括肽鍵的形成，并且是一般有機(jī)合成化學(xué)中已知的，反應(yīng)可以在惰性溶劑中(優(yōu)選為鹵代烴，較優(yōu)選為鹵代脂肪烴，如二氯甲烷或氯仿；酯，如乙酸乙酯；醚，如四氫呋喃或二噁烷；或酰胺，如N，N-二甲基乙酰胺或N，N-二甲基酰胺)并在縮合劑存在下進(jìn)行。
本反應(yīng)中所用的縮合劑例子有碳化二亞胺，如N，N-二環(huán)己基碳化二亞胺或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺氫氯化物；磷?；衔?，如二苯磷?；B氮化物或二乙基磷酰基氰化物；碳酰二咪唑(carbonyl diimdazole)；以及三苯膦-偶氮羧酸二乙酯。其中，優(yōu)選為碳化二亞胺和二苯磷?；B氮化物。采用磷?；衔飼r(shí)，反應(yīng)最好在叔胺，如三乙胺，N-甲基嗎啉存在下進(jìn)行。
或者，該步驟中的反應(yīng)通過使羧酸與氯甲酸低級(jí)烷基酯，如氯甲酸乙酯和氯甲酸異丁酯，在叔胺存在下反應(yīng)，如在三乙胺或N-甲基嗎啉存在下，得到混合酸酐，或通過使羧酸與N-羥基琥珀酰亞胺，N-羥基苯并三唑或?qū)?硝基苯酚或其類似物在碳化二亞胺，如N，N-二環(huán)己基碳化二亞胺存下反應(yīng)生成相應(yīng)的活性酯，隨后使混合酸酐或活性酯與式(VI)的胺化合物反應(yīng)來完成。
再一種可選擇方法，該步驟中的反應(yīng)通過使羧酸與鹵化劑，如五氯化磷，草酰氯或亞硫酰氯在惰性溶劑中反應(yīng)(例如溶劑為鹵化烴，如二氯甲烷，醚，如四氫呋喃或二噁烷；或芳香烴，如苯或甲苯)得到相應(yīng)的酰鹵，然后使酰鹵與式(VI)的胺化合物反應(yīng)來完成。
所有這些反應(yīng)都可在一寬的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，并且確切的反應(yīng)溫度對(duì)本發(fā)明并不重要。通常反應(yīng)在-20℃至100℃，較優(yōu)選為-5℃至50℃的溫度下容易進(jìn)行。反應(yīng)所需時(shí)間變化也較大，這受多種因素影向，特別是受反應(yīng)溫度和所用試劑和溶劑性質(zhì)影響。但是，如果反應(yīng)在上述優(yōu)選條件下進(jìn)行，通常反應(yīng)只需要30分鐘至24小時(shí)，較優(yōu)選為1至16小時(shí)。
反應(yīng)完成后，可采用常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中回收反應(yīng)產(chǎn)物。例如，濾去反應(yīng)體系中不溶性物質(zhì)；向?yàn)V液中加入水不溶性有機(jī)溶劑，如乙酸乙酯，和水，分離有機(jī)溶劑層并用干燥劑干燥，干燥劑如無水硫酸鎂；然后蒸去溶劑，留下所要產(chǎn)物。如果需要，反應(yīng)產(chǎn)物可采用通用的方法進(jìn)一步純化，例如重結(jié)晶或各種色譜技術(shù)，特別是制備薄層色譜或柱色譜。
(iv)除去四唑保護(hù)基該步驟可通過使被保護(hù)化合物與酸反應(yīng)來完成。反應(yīng)通常和優(yōu)選在惰性溶劑中進(jìn)行。
反應(yīng)通常和優(yōu)選在有溶劑存在下進(jìn)行。所用溶劑的性質(zhì)并沒有嚴(yán)格限制，只要對(duì)反應(yīng)或所用試劑沒有付作用即可，并且能夠溶解，至少在一定程度上能夠溶解試劑。適宜的溶劑例子有水；有機(jī)酸，如乙酸；醚，如四氫呋喃或二噁烷；醇，如甲醇，乙醇或叔丁醇；酮，如丙酮或甲基乙基酮；或任何兩種或多種這些溶劑的混合物。其中，優(yōu)選為水，有機(jī)酸，醇或它們的混合物。
反應(yīng)中所用的酸的性質(zhì)并沒有特別限制，只要具有如質(zhì)子酸的普通功能即可。這類酸優(yōu)選的例子包括有機(jī)酸，如乙酸，甲酸，草酸，甲磺酸，對(duì)-甲苯磺酸或三氟乙酸；以及無機(jī)酸，如鹽酸，氫溴酸，硫酸或磷酸。其中，優(yōu)選為乙酸，甲酸，三氟乙酸或鹽酸。
反應(yīng)可在一個(gè)寬的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行并且確切的反應(yīng)溫度對(duì)本發(fā)明并不關(guān)鍵。通常反應(yīng)在-10℃至120℃，較優(yōu)選為0℃至100℃的溫度下容易進(jìn)行。反應(yīng)所需時(shí)間變化也較大。這受多種因素影響，特別是受反應(yīng)溫度和所用試劑和溶劑的性質(zhì)影響較大。但是，如果反應(yīng)在上述優(yōu)選條件下進(jìn)行，通常反應(yīng)只需0.5至24小時(shí)，較優(yōu)選為1至16個(gè)小時(shí)。
反應(yīng)完成之后，本反應(yīng)所需的產(chǎn)物可用常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中回收得到。例如，蒸除溶劑之后，將殘余物溶于水和水不溶的有機(jī)溶劑中。分離含有所要產(chǎn)物的有機(jī)層并用無水硫酸鎂干燥，蒸去溶劑后，可得到所要產(chǎn)物。如果需要，反應(yīng)產(chǎn)物可采用常規(guī)方法進(jìn)一步純化，如重結(jié)晶或各種色譜技術(shù)，特別是制備型薄層色譜或柱色譜。
(v)轉(zhuǎn)化氰基成四唑基該步驟中，通過使氰基化合物與堿金屬疊氮化物反應(yīng)將氰基轉(zhuǎn)化成四唑基。
反應(yīng)通常和優(yōu)選要在溶劑存在下進(jìn)行。所用溶劑的性質(zhì)并沒有特別限制，只要對(duì)反應(yīng)或所用試劑沒有付作用即可，并且能夠溶解，至少在一定程度上能夠溶解試劑。適宜的溶劑例子有酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺；醚，如二噁烷或1，2-二甲氧基乙烷；以及亞砜，如二甲亞砜。
適宜的堿金屬疊氮化物例子有疊氮化鋰，疊氮化鈉和疊氮化鉀，其中優(yōu)選為疊氮化鈉。所用的堿金屬疊化物的量并沒有特別限，但一般來說每當(dāng)量氰基化合物優(yōu)選使用1至5當(dāng)量，較優(yōu)選為1至3當(dāng)量堿金屬疊氮化物。
反應(yīng)最好在鹵化胺存在下進(jìn)行，其中鹵化銨例如為氟化銨，氯化銨或溴化銨，其中優(yōu)選為氯化銨。對(duì)所述鹵化銨的量并沒有特殊限制，但一般來說每當(dāng)量氰化合物最好使用0.5至2當(dāng)量，較優(yōu)選為1至1.2當(dāng)量鹵化銨。
反應(yīng)可在一寬的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，并且確切的反應(yīng)溫度對(duì)本發(fā)明并不是關(guān)鍵。通常反應(yīng)在75-150℃，較優(yōu)選為80-120℃下容易進(jìn)行。反應(yīng)所需時(shí)間變化也較大，這受多種因素影響，特別是受反應(yīng)溫度和所用試劑性質(zhì)影響較大。但是，如果反應(yīng)在上述優(yōu)選條件下進(jìn)行，通常反應(yīng)只需要10小時(shí)至7天，較優(yōu)選的為1到5天。
或者，通過使氰基化合物與疊氮化三烷基錫或疊氮化三芳基錫反應(yīng)，然后用酸，堿或堿金屬氟化物處理所形成的錫化物將氰基轉(zhuǎn)換為四唑基。
氰基化合物與疊氮化三烷基錫或疊氮化三芳基錫的反應(yīng)通常和優(yōu)選在有溶劑存在下進(jìn)行。所用溶劑的性質(zhì)并沒有特特殊限制，只要對(duì)反應(yīng)或所用試劑沒有付作用即可，并且能夠溶解，至少在一定程度上能夠溶解反應(yīng)試劑。適宜的溶劑例子有烴，可以為脂肪烴或芳香烴，如苯，甲苯，二甲苯或庚烷；鹵代烴，尤其是鹵代脂肪烴，如1，2-二氯乙烷或氯仿；醚，如二噁烷或1，2-二甲氧基乙烷；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺；以及酯，如乙酸乙酯或乙酸丁酯。
盡管對(duì)疊氮化三烷基錫或疊氮化三芳基錫的性質(zhì)沒有特別限制，并且任何通常用于該類反應(yīng)的這種化合物都可在這里被同樣使用，但我們一般優(yōu)選使用其中各個(gè)烷基(可以相同或不同，不過優(yōu)選的為相同)含有1至4個(gè)碳原子的疊化三烷基錫，如疊氮化三甲基錫，疊氮化三乙基錫或疊氮化三丁錫；或其中各個(gè)芳基(可以相同或不同，不過優(yōu)選的為相同)定義同上面R2所代表的芳基，優(yōu)選為苯基或被取代的苯基的疊氮化三芳基錫，例如疊氮化三苯基錫或疊氮化三甲苯基錫。所用疊氮化三烷基錫或疊化三芳基錫的量并不關(guān)鍵，不過優(yōu)選為每當(dāng)量氰化物需1至3當(dāng)量錫化物，較優(yōu)選為1-2當(dāng)量。
氰基化合物與疊氮化三烷基錫或氮化三芳基錫的反應(yīng)可在寬溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，精確的反應(yīng)溫度對(duì)本發(fā)明不是關(guān)鍵。一般地，我們發(fā)現(xiàn)反應(yīng)在溫度60至150℃，更優(yōu)選地在80至120℃進(jìn)行是有利的。反應(yīng)所需的時(shí)間也變化較大，依賴于許多因素，主要是反應(yīng)的溫度及所用試劑和溶劑的性質(zhì)。然而，只要反應(yīng)在上述優(yōu)選的條件下進(jìn)行，8小時(shí)至7天，更優(yōu)選地1至5天的反應(yīng)時(shí)間通常是足夠的。
將這一反應(yīng)產(chǎn)生的含錫化合物再用酸，堿或堿金屬氟化物處理，使其轉(zhuǎn)化為所需要的四唑基化合物。通常用于這類反應(yīng)的任何酸，堿或堿金屬氟化物都可使用，合適化合物的例子包括酸，尤其是無機(jī)酸，如鹽酸或硫酸；堿，尤其是無機(jī)堿，如堿金屬碳酸鹽和碳酸氫鹽(例如碳酸鈉，碳酸氫鈉或碳酸氫鉀)或堿金屬氫氧化物(例如氫氧化鈉或氫氧化鉀)；及堿金屬氟化物，如氟化鋰，氟化鈉或氟化鉀。
反應(yīng)通常且優(yōu)選地在溶劑存在下進(jìn)行。所用溶劑的性質(zhì)沒有特殊限制，只要其對(duì)反應(yīng)或使用的試劑沒有不良影響，并能，至少一定程度溶解試劑。合適溶劑的例子包括上面列出的用于氰基化合物與疊氮化三烷基錫或疊氮化三芳基錫的反應(yīng)的那些溶劑和其它溶劑，如醇(例如甲醇或乙醇)，水和含水的醇。反應(yīng)可在寬的溫度范圍進(jìn)行，精確的反應(yīng)溫度對(duì)本發(fā)明不是關(guān)鍵。一般地，我們發(fā)現(xiàn)反應(yīng)在0℃至100℃，優(yōu)選地在約室溫下進(jìn)行較為有利。反應(yīng)所需的時(shí)間也變化較大，這依賴于許多因素，主要是反應(yīng)溫度和試劑及所用溶劑的性質(zhì)。然而，只要反應(yīng)在上述優(yōu)選的條件下進(jìn)行，則30分鐘至3天，更優(yōu)選地1小時(shí)至24小時(shí)的反應(yīng)時(shí)間通常是足夠的。
將氰基轉(zhuǎn)化成四唑基的另一方法是使氰基化合物與鹵化三烷基錫或鹵化三芳基錫在堿金屬疊氮化物存在下反應(yīng)，然后將產(chǎn)生的錫化合物用酸、堿或堿金屬氟化物處理。
氰基化合物與鹵化三烷基錫或鹵化三芳基錫在堿金屬疊氮化物存在下的反應(yīng)通常且優(yōu)選地在溶劑存在下進(jìn)行。所用溶劑的性質(zhì)沒有特特殊限制，只要它對(duì)反應(yīng)或所使用的試劑沒有不利影響。且能夠溶解、至少在一定程度上能溶解試劑。合適溶劑的例子包括烴類，可以是脂肪或芳香烴，如苯，甲苯，二甲苯或庚烷；鹵代烴，尤其是鹵代脂肪烴，如1，2-二氯乙烷或氯仿；醚類，如二噁烷或1，2-二甲氧基乙烷；酮類，如丙酮或甲基乙基酮；酰胺類，如N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺；以及酯類，如乙酸乙酯或乙酸丁酯。
盡管對(duì)鹵化三烷基錫或鹵化三芳基錫的性質(zhì)沒有特殊限制，通常用于這類反應(yīng)的任何這類化合物都可等同地在此使用，但我們一般優(yōu)先選用其中每個(gè)烷基(可以相同或不同，不過優(yōu)選地是相同)具有1至4個(gè)碳原子的鹵化三烷基錫，例如氯化三甲基錫，溴化三甲基錫，氯化三乙基錫或氯化三丁基錫；或其中每個(gè)芳基(可以相同或不同，不過優(yōu)選地為相同)為如前與用R2表示的芳基相關(guān)定義的，優(yōu)選地為苯基或被取代的苯基的鹵化三芳基錫，例如氯化三苯基錫或氯化三甲苯基錫。所用鹵化三烷基錫或鹵化三芳基錫的量不是關(guān)鍵，不過優(yōu)選為每當(dāng)量氰基化合物使用1至3當(dāng)量錫化物，且1至2當(dāng)量更優(yōu)選。
對(duì)該反應(yīng)中使用的堿金屬疊氮化物并沒有特殊限制。這些疊氮化合物例子有疊氮化鋰，疊氮化鈉和疊氮化鉀，其中優(yōu)選為疊氮化鈉。堿金屬疊氮化物的使用量并不關(guān)鍵，不過，優(yōu)選為每當(dāng)量氰基化合物使用1至3當(dāng)量堿金屬疊氮化物，較優(yōu)選為1至2當(dāng)量。
氰基化合物與鹵化三烷基錫或鹵化三芳基錫在堿金屬疊氮化物存在下的反應(yīng)可在寬的溫度范圍進(jìn)行，精確的反應(yīng)溫度對(duì)于本發(fā)明不是關(guān)鍵。一般地，物們發(fā)現(xiàn)反應(yīng)在60℃至150℃，更優(yōu)選地在80℃至120℃進(jìn)行是有利的。反應(yīng)所需的時(shí)間也變化較大，依賴于許多因素。主要是反應(yīng)溫度和所用試劑及溶劑的性質(zhì)。然而，只要反應(yīng)在上述優(yōu)選的條件下進(jìn)行，則8小時(shí)至7天，更優(yōu)選1對(duì)5天的反應(yīng)時(shí)間將足夠的。
由反應(yīng)產(chǎn)生的含錫化合物再用酸，堿或堿金屬氟化物處理，使其轉(zhuǎn)化成所需的四唑基化合物。此反應(yīng)基本上與含錫化合物(由氰基化合物與疊氮化三烷基錫或疊氮化三芳基錫反應(yīng)產(chǎn)生)與酸，堿或堿金屬氟化物的反應(yīng)相同，并可用相同的溶劑和反應(yīng)條件進(jìn)行。
(vi)烷基氨基甲?；虬奔柞；D(zhuǎn)化為氰基為了將烷基氨基甲酰基轉(zhuǎn)化成氰基，將烷基氨基甲酰化合物與可作為鹵化劑，優(yōu)選地為氯化劑，例如草酸氯，氧氯化磷或磺酰氯的鹵素化合物反應(yīng)。所用鹵素化合物的量沒有特殊限制，不過我們一般發(fā)現(xiàn)每當(dāng)量氨基甲?；衔锸褂?至3當(dāng)量鹵化物，更優(yōu)選地1至2當(dāng)量有利。
反應(yīng)通常且優(yōu)選地在溶劑存在下進(jìn)行。所用溶劑和性質(zhì)沒有特別的限制，只要其對(duì)反應(yīng)或所涉及的試劑沒有不利影響，并能溶解試劑，至少一定程度溶解。合適溶劑的例子包括烴類，可以是脂肪烴或芳香烴，如苯，甲苯，二甲苯或庚烷；鹵代烴類，尤其是鹵代脂肪烴，如二氯甲烷或氯仿；醚類，如二噁烷，四氫呋喃或二乙醚；以及酯類，如乙酸乙酯或乙酸丁酯。
反應(yīng)可在寬的溫度范圍進(jìn)行，精確的反應(yīng)溫度對(duì)于本發(fā)明不是關(guān)鍵。一般來說，我們發(fā)現(xiàn)反應(yīng)在溫度-10℃至100℃，更優(yōu)選地在0至50℃進(jìn)行是有利的。反應(yīng)需要的時(shí)間也變化較大，依賴于許多因素，主要是反應(yīng)溫度和試劑及所用溶劑的性質(zhì)。然而，只要反應(yīng)在前述優(yōu)選的條件下進(jìn)行，則10分鐘至16小時(shí)，更優(yōu)選地30分鐘至6小時(shí)的反應(yīng)時(shí)間將是足夠的。
為使氨基甲?；D(zhuǎn)化成氰基，將氨基甲?；衔锱c脫水試劑，例如乙酸酐，三氟乙酸酐，甲磺酸酐，三氟甲磺酸酐，草酰氯或磺酰氯，在有機(jī)胺，例如三乙胺，吡啶或N-甲基嗎啉的存在下反應(yīng)。
反應(yīng)通常且優(yōu)選地在溶劑存在下進(jìn)行。所用溶劑的性質(zhì)沒有特殊限制，只要其對(duì)反應(yīng)或所涉及的試劑沒有不利影響，且能溶解試劑，至少一定程度溶解。合適溶劑的例子包括烴類，可以是脂肪烴或芳香烴，如苯，甲苯，二甲苯，二甲苯或庚烷；鹵代烴類，尤其是鹵代脂肪烴類，如二氯甲烷或氯仿；醚類，如二噁烷，四氫呋喃或乙醚；以及酯類，如乙酸乙酯或乙酸丁酯。
反應(yīng)可在寬的溫度范圍進(jìn)行，精確的反應(yīng)溫度對(duì)于本發(fā)明不是關(guān)鍵。一般來說，我們發(fā)現(xiàn)反應(yīng)在溫度-10℃至100℃，更優(yōu)選地在O至50℃進(jìn)行是有利的。反應(yīng)需要的時(shí)間變化也較大，依賴于許多因素，主要是反應(yīng)溫度和試劑及所用溶劑的性質(zhì)。然而，只要反應(yīng)在上述優(yōu)選的條件下進(jìn)行，通常10分鐘至16小時(shí)，更優(yōu)選地30分鐘至6小時(shí)的反應(yīng)時(shí)間將是足夠的。
這些反應(yīng)的所需要的產(chǎn)品可用普通手段從反應(yīng)混合物中回收，例如通過用弱堿如碳酸氫鈉中和混合物，然后以與反應(yīng)圖解A中步驟A1所述類似的方法處理產(chǎn)品。
然后用上述任一反應(yīng)將這樣得到的氰基化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的四唑基化合物。
(vii)除去羥基保護(hù)基其中R4表示被三取代的甲硅烷基，芳烷基，?；檠跫谆?，四氫吡喃基，四氫噻喃基，四氫噻吩基，四氫呋喃基或被取代的四氫吡喃基，四氫噻喃基，四氯噻吩基或四氫呋喃基，所有這些都可作為羥基保護(hù)基，將保護(hù)基除去，產(chǎn)生其中R4表示氫原子的化合物。當(dāng)然，如本專業(yè)所公知的，用于除去保護(hù)基的反應(yīng)的性質(zhì)將取決于保護(hù)基的性質(zhì)，這類眾多的用于脫去保護(hù)化合物的已知反應(yīng)中的任意一個(gè)都可等同地在此使用。
當(dāng)羥基保護(hù)基為甲硅烷基時(shí)，通?？赏ㄟ^用形成氟陰離子的化合物，如氟化四丁基銨處理被保護(hù)的化合物而除去。反應(yīng)通常且優(yōu)選地在溶劑存在下進(jìn)行。所用溶劑的性質(zhì)沒有特殊限制，只要其對(duì)反應(yīng)或所涉及的試劑沒有不利影響，并可溶解試劑，至少一定程度溶解。合適溶劑的例子包括醚類，如四氫呋喃或二噁烷。
反應(yīng)可在寬的溫度范圍進(jìn)行，精確的反應(yīng)溫度對(duì)于本發(fā)明不是關(guān)鍵。一般來說，我們發(fā)現(xiàn)反應(yīng)在約室溫下進(jìn)行有利。反應(yīng)需要時(shí)間也變化較大，依賴于許多因素，主要是反應(yīng)溫度和試劑及所用溶劑的性質(zhì)。然而，只要反應(yīng)在上述優(yōu)選的條件下進(jìn)行，通常10至18小時(shí)的反應(yīng)時(shí)間將是足夠的。
當(dāng)羥基保護(hù)基為芳烷基時(shí)，去保護(hù)通常通過在0℃至80℃的溫度，更優(yōu)選地為10℃至60℃，在溶劑中及氫氣和催化劑存在下催化還原而完成。
反應(yīng)通常且優(yōu)選地在溶劑存在下進(jìn)行。所用溶劑的性質(zhì)沒有特殊限制，只要其對(duì)反應(yīng)和所涉及的試劑沒有不利影響，并能溶解試劑，至少部分溶解。合適溶劑的例子包括醇類，如甲醇，乙醇或異丙醇；醚類，如乙醚，四氫呋喃或二噁烷；芳香烴，如甲苯，苯或二甲苯；脂肪烴，如己烷或環(huán)己烷；酯類，如乙酸乙酯或乙酯丙酯，脂肪酸，如乙酸；或與水與上述有機(jī)溶劑的任意一種或多種的混合物。
對(duì)所用催化劑的性質(zhì)沒有特殊限制，任何通常用于催化還原的催化劑也可在此應(yīng)用。這類催化劑優(yōu)選的例子包括披鈀炭，Raney鎳，氧化鉑，鉑黑，載于三氧化二鋁上的銠，三苯膦和氯化銠的配合物以及載于硫酸鋇上的鈀。
所用氫氣的壓力對(duì)于反應(yīng)并不關(guān)鍵，并可在寬的范圍變化，不過反應(yīng)通常在1至3倍大氣壓的壓力下進(jìn)行。
反應(yīng)可在寬的溫度范圍進(jìn)行，精確的反應(yīng)溫度對(duì)于本發(fā)明不是關(guān)鍵。一般來說，我們發(fā)現(xiàn)反應(yīng)在0℃至100℃，更優(yōu)選地在10至50℃進(jìn)行是有利的。反應(yīng)需要的時(shí)間也變化較大，依賴于許多因素，主要是反應(yīng)溫度和試劑，催化劑和所用溶劑的性質(zhì)。然而，只要反應(yīng)在上述優(yōu)選的條件下進(jìn)行，通常5分鐘至24小時(shí)，更優(yōu)選地30分鐘至16小時(shí)的反應(yīng)時(shí)間將是足夠的。
當(dāng)羥基保護(hù)基為脂肪酰基，芳香?；蛲檠豸驶鶗r(shí)，它們可通過用堿處理被保護(hù)化合物而除去。
所用堿的性質(zhì)沒有特特殊限制，只要其不影響化合物的其它部分。這類堿優(yōu)選的例子包括金屬醇鹽，尤其是堿金屬醇鹽，如甲醇鈉；堿金屬碳酸鹽，如碳酸鈉或碳酸鉀；堿金屬氫氧化物，如氫氧化鈉或氫氧化鉀；以及氨，其優(yōu)選的形式為氨水或氨于甲醇的濃溶液。
反應(yīng)通常且優(yōu)選地在溶劑存在下進(jìn)行。所用溶劑的性質(zhì)沒有特殊限制，只要其對(duì)反應(yīng)或所涉及的試劑沒有不良影響，并可溶解試劑，至少一定程度溶解。合適溶劑的例子包括水；有機(jī)溶劑，如醇(例如甲醇，乙醇或丙醇)或醚(例如，四氫呋喃或二噁烷)；或水與這些有機(jī)溶劑的一種或多種的混合物。
反應(yīng)可在寬的溫度范圍進(jìn)行，精確的反應(yīng)溫度對(duì)于本發(fā)明不是關(guān)鍵。一般來說，我們發(fā)現(xiàn)反應(yīng)在溫度0℃至150℃，更優(yōu)選地在0℃至60℃進(jìn)行是有利的。反應(yīng)所需的時(shí)間也變化較大，依賴于許多因素，主要是反應(yīng)溫度和試劑及所用溶劑的性質(zhì)。然而，只要反應(yīng)在上述優(yōu)選的條件下進(jìn)行，通常1至20小時(shí)，更優(yōu)選地1至16小時(shí)的反應(yīng)時(shí)間將是足夠的。
當(dāng)羥基保護(hù)基為烷氧基甲基，烷氧基烷氧甲基，鹵代烷氧甲基，四氫吡喃基，四氫噻喃基，四氫呋喃基，四氫噻吩基，或具有至少一個(gè)鹵原子或烷氧取代基的被取代的四氫吡喃基，四氫噻喃基，四氫呋喃基或四氫噻吩基；它通?？赏ㄟ^用酸處理被保護(hù)的化合物而除去。
所用酸的性質(zhì)沒有特殊限制，任何質(zhì)子酸均可用于此反應(yīng)。這類酸優(yōu)選的例子包括無機(jī)酸，尤其是無機(jī)酸，如鹽酸或硫酸；及有機(jī)酸，包括羧酸和磺酸，例如乙酸或?qū)妆交撬帷?qiáng)酸性陽離子交換樹脂，如Dowex 50W(商標(biāo)名)亦可應(yīng)用。
反應(yīng)通常且優(yōu)選地在溶劑存在下進(jìn)行。所用溶劑的性質(zhì)沒有特殊限制，只要其對(duì)反應(yīng)或所涉及的試劑沒有不利影響，并可溶解試劑，至少一定程度溶解。合適溶劑的例子包括醇類，如甲醇或乙醇；醚類，如四氫呋喃或二噁烷；有機(jī)酸，如甲酸或乙酸，以及水和這些溶劑的一種或多種的混合物。
反應(yīng)可在寬的溫度范圍進(jìn)行，精確的反應(yīng)溫度對(duì)本發(fā)明不是關(guān)鍵。一般來說，我們發(fā)現(xiàn)反應(yīng)在溫度0℃至50℃，反應(yīng)所需的時(shí)間也變化較大，依賴于許多因素，主要是反應(yīng)溫度和試劑及所用溶劑的性質(zhì)。然而，只要反應(yīng)在上述優(yōu)選的條件下進(jìn)行，通常10分鐘至18小時(shí)反應(yīng)時(shí)間將是足夠的。
當(dāng)上述任一反應(yīng)完成后，本發(fā)明所需的化合物可從反應(yīng)混合物根據(jù)反應(yīng)和反應(yīng)介質(zhì)的性質(zhì)應(yīng)用常規(guī)手段回收。一個(gè)這種技術(shù)的例子包括適當(dāng)中和反應(yīng)混合物；例如用過濾除去存在混合物中的不溶物；加入不與水混溶的有機(jī)溶劑；水洗；最后蒸去溶劑。如果需要，產(chǎn)生的產(chǎn)物可用常規(guī)方法純化，例如，重結(jié)晶，或各種色譜技術(shù)，主要是制備型薄層色譜或柱色譜。
用于除去羥基保護(hù)基的條件下，偶然也會(huì)同時(shí)發(fā)生被保護(hù)羧基的去保護(hù)作用。
(viii)羥基的烷基化和?；u基的烷基化通過羥基化合物與其烷基具有1至6個(gè)碳原子的烷基鹵，優(yōu)選地為碘代甲烷，碘代乙烷，溴代乙烷，碘代丙烷，溴代丙烷或碘代丁烷，或硫酸二烷基酯(其中每個(gè)烷基具有1至6個(gè)碳原子，并可相同不同，不過優(yōu)選地為相同)，如硫酸二甲酯或硫酸二乙酯反應(yīng)而進(jìn)行。
反應(yīng)通常且優(yōu)選地在溶劑存在下進(jìn)行。反應(yīng)所用的溶劑的性質(zhì)沒有特殊限制，只要其對(duì)反應(yīng)或所涉及的試劑沒有不利影響，并能溶解試劑，至少一定程度溶解。合適溶劑的例子包括酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮；酮類，如丙酮或甲基乙基酮；或亞砜類，如二甲基亞砜。
反應(yīng)在堿存在下進(jìn)行，堿的性質(zhì)并不重要，只要其不損害試劑或產(chǎn)物。所用堿優(yōu)選的例子包括堿金屬氫化物，如氫化鈉，氫化鉀或氫化鋰。反應(yīng)可在寬的溫度范圍進(jìn)行，精確的反應(yīng)溫度對(duì)本發(fā)明并不重要。一般來說，我們發(fā)現(xiàn)反應(yīng)在0℃至120℃，更優(yōu)選地為20℃至80℃進(jìn)行是有利的。反應(yīng)所需的時(shí)間也變化較大，依賴于許多因素，主要是反應(yīng)溫度和試劑及所用溶劑的性質(zhì)。然而，只要反應(yīng)在上述優(yōu)選的條件下進(jìn)行，通常30分鐘至24小時(shí)，更優(yōu)選地為1至16小時(shí)的反應(yīng)時(shí)間將是足夠的。
羥基的?；部砂从袡C(jī)合成化學(xué)中常用的公知方法進(jìn)行。例如，可通羥基化合物與下述化合物的反應(yīng)而進(jìn)行含有2至6個(gè)碳原子的烷?；u，如乙酰氯，丙酰氯，丁酰溴，戊酰氯或己酰氯；羧酸酐，其中該基團(tuán)可由含有1至6個(gè)，優(yōu)選為2至6個(gè)碳原子的各個(gè)羧酸衍生得到，如甲酸和乙酸的混合酐，乙酸酐，丙酸酐，戊酸酐或己酸酐；烷氧羰基鹵化物，其中烷氧基含有1至6個(gè)碳原子，如甲氧羰基氯，甲氧羰基溴，乙氧羰基氯，丙氧羰基氯，丁氧羰基氯或己氧羰基氯；芳基羰基鹵化物，如苯甲酰氯，苯甲酰溴或萘甲酰氯；含有2至6個(gè)碳原子和鹵代或烷氧基烷?；u，如氯代乙酰氯，二氯代乙酰氯，三氯代乙酰氯或甲氧基乙酰氯；或含3至6個(gè)碳原子的鏈烯基酰氯，如丙烯酰氯，甲基丙烯酰氯，巴豆酰氯，3-甲基-2-丁烯酰氯或2-甲基-2-丁烯酰氯。
反應(yīng)通常且優(yōu)選地在溶劑存在下進(jìn)行。所用的溶劑的性質(zhì)沒有特殊的限制，只要其對(duì)反應(yīng)或所涉及的試劑沒有不利影響，并能溶解試劑，至少一定程度溶解。合適溶劑的例子包括鹵代烴類，特別是鹵代脂肪烴，如二氯甲烷或氯仿；酯類，如乙酸乙酯；以及醚類，如四氫呋喃或二噁烷。反應(yīng)在堿，優(yōu)選地為有機(jī)叔胺，如三乙胺，吡啶，二乙基異丙基胺或4-二甲基氨基吡啶的存在下進(jìn)行。反應(yīng)可在寬的溫度范圍進(jìn)行，精確的反應(yīng)溫度對(duì)本發(fā)明不重要。我們發(fā)現(xiàn)反應(yīng)通常在-10℃至120℃，更優(yōu)選地為O℃至80℃進(jìn)行有利。反應(yīng)所需的時(shí)間也變化較大，依賴于許多因素，主要是反應(yīng)溫度和試劑及所用溶劑的性質(zhì)。然而，只要反應(yīng)在上述優(yōu)選的條件下進(jìn)行，通常30分鐘至24小時(shí)反應(yīng)時(shí)間將是足夠的。
當(dāng)上述任一反應(yīng)完成后，所需的產(chǎn)物可通過常規(guī)手段從反應(yīng)混合物中回收。例如，按在回收步驟A1的產(chǎn)物中已經(jīng)敘述的一種回收方法進(jìn)行回收。
反應(yīng)圖B
其中R4代表氫原子的式(Ia)化合物，即可按下列反應(yīng)圖B所示來制備(Ib)化合物反應(yīng)圖B
在上式中，R1，R2，R3，R5a，R6，R7a和X定義如前，且R5a優(yōu)選代表一非氫原子基團(tuán)。
在步驟B1中，式(VII)的咪唑-5-羧酸酯與式(III)的聯(lián)苯甲基化合物反應(yīng)，給出式(VIII)化合物。此反應(yīng)基本上與反應(yīng)圖解A中的步驟A1相同，并可用相同的試劑和反應(yīng)條件進(jìn)行。
在步驟B2中，式(Ib)化合物通過式(VIII)化合物與還原劑或式R3a-Mg-X(其中R3a代表上述R3定義中非氫原子的任何基團(tuán)，而X如前定義)的Grignard試劑反應(yīng)而制備。
可以應(yīng)用的還原劑的例子包括氫化烷基鋁，如氫化二異丁基鋁；及金屬(尤其是堿金屬)硼氫化物，如硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉。其中，我們優(yōu)選氫化二異丁基鋁和硼氫化鈉。
式(VIII)化合物與還原劑的反應(yīng)通常且優(yōu)選地在惰性溶劑中進(jìn)行。所用溶劑的性質(zhì)沒有特殊限制，只要其對(duì)反應(yīng)或所涉及的試劑沒有不利影響，并可溶解試劑，至少一定程度溶解。合適溶劑的例子包括烴類，尤其是芳香烴，如甲苯或己烷；醚類，如四氫呋喃或二噁烷；醇類，如甲醇或乙醇；水；以及水和上述有機(jī)溶劑的一種或多種的混合物。優(yōu)選的溶劑隨所用還原劑的性質(zhì)而變化。例如，當(dāng)還原劑為氫化烷基鋁時(shí)，烴類或醚類是優(yōu)選的；而當(dāng)其為堿金屬硼氫化物時(shí)，醇類，水或水與醇的混合物是優(yōu)選的。
反應(yīng)可在寬的溫度范圍進(jìn)行，精確的反應(yīng)溫度對(duì)于本發(fā)明并不重要。我們發(fā)現(xiàn)通常當(dāng)還原劑為氫化烷基鋁時(shí)，反應(yīng)在-30℃至80℃，更優(yōu)選地在-20℃至20℃進(jìn)行是有利的。或當(dāng)還原劑為堿金屬硼氫化物時(shí)，反應(yīng)在-30℃至80℃，更優(yōu)選地O℃至50℃進(jìn)行是有利的。反應(yīng)需要的時(shí)間也變化較大，依賴于許多因素，主要是反應(yīng)溫度和試劑及所用溶劑的性質(zhì)。然而，只要反應(yīng)在上述優(yōu)選的條件下進(jìn)行，通常30分鐘至24小時(shí)，更優(yōu)選地1分鐘至16小時(shí)的反應(yīng)時(shí)間將是足夠的。
式(VIII)化合物與Grignard試劑的反應(yīng)通常且優(yōu)選地在溶劑存在下進(jìn)行。所用溶劑的性質(zhì)沒有特特殊限制，只要其對(duì)反應(yīng)或所涉及的試劑沒有不良影響，并能溶解試劑，至少一定程度溶解。合適溶劑的例子包括烴類，可以為脂肪烴或芳香烴，如己烷或甲苯；鹵代烴，尤其是鹵代脂肪烴，如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷；以及醚類，如四氫呋喃或二乙醚，其中醚和鹵代烴是優(yōu)選的。
反應(yīng)可在寬的溫度范圍進(jìn)行，精確的反應(yīng)溫度對(duì)于本發(fā)明并不重要。我們發(fā)現(xiàn)反應(yīng)通常在-50℃至100℃，更優(yōu)選地在-10℃至50℃進(jìn)行是有利的。反應(yīng)需要的時(shí)間也變化較大，依賴于許多因素，主要是反應(yīng)溫度和試劑及所用溶劑的性質(zhì)。然而，只要反應(yīng)在上述優(yōu)選的條件下進(jìn)行，通常30分鐘至24小時(shí)，更優(yōu)選地1分鐘至16小時(shí)的反應(yīng)時(shí)間將是足夠的。
上述任一反應(yīng)完成后，每一反應(yīng)所需的化合物可用常規(guī)手段從反應(yīng)混合物中回收。例如，反應(yīng)混合物與水或氯化銨水溶液混合，并在室溫下攪拌，然后用不與水混溶的溶劑如乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗，并用干燥劑如無水硫酸鎂干燥，然后蒸去溶劑；如果需要，產(chǎn)品可用常規(guī)手段進(jìn)一步純化，例如，重結(jié)晶，或各種色譜技術(shù)，主要是制備型薄層色譜或柱色譜。
反應(yīng)圖C其中R2，R3和R4皆為氫原子的式(Ia)化合物，即式(Ic)化合物，和式(VIII)化合物(反應(yīng)圖B中的中間體)可如反應(yīng)圖C所示制備反應(yīng)圖C
在上式中，R1，R2，R5a，R6，R7a和X的定義如前，且R5a優(yōu)選代表非氫原子基團(tuán)。
在此反應(yīng)的步驟C1中，式(IX)的咪唑-5-羧酸酯與式(III)的聯(lián)苯甲基化合物反應(yīng)，給出式(X)化合物。此反應(yīng)基本上與反應(yīng)圖A中的步驟A1所述的反應(yīng)相同，并可用相同的試劑或反應(yīng)條件進(jìn)行。
在此反應(yīng)圖的步驟C2中，按步驟C1所示得到的式(X)的二羧酸酯化合物與約1當(dāng)量的式R2aMgX(其中X定義如前，而R2a代表前面R2定義中非氫原子的任何基團(tuán))的Grignard試劑和/或與約1當(dāng)量還原劑反應(yīng)給出式(VIII)化合物。這些反應(yīng)基本上與反應(yīng)圖B中步驟B2所述的那些相同，并可用相同的試和反應(yīng)條件進(jìn)行。
在此反應(yīng)圖的步驟C3中，式(X)化合物與2或多摩爾當(dāng)量還原劑反應(yīng)給出式(Ic)化合物。此反應(yīng)基本上與反應(yīng)圖B中步驟B2所述的相同，并可用同樣的試劑和反應(yīng)條件進(jìn)行。
在步驟C4中，式(Ic)的羥甲基化合物被氧化使羥甲基轉(zhuǎn)化成甲?；⒅苽涫?VIIIa)化合物。
氧化反應(yīng)通過羥甲基化合物與氧化劑，如氧化鎂或氧化銀反應(yīng)而進(jìn)行。
反應(yīng)通常且優(yōu)選地在溶劑存在下進(jìn)行。所用溶劑的性質(zhì)沒有特殊限制，只要其對(duì)反應(yīng)或所涉及的試劑沒有不利影響，并能溶解試劑，至少一定程度溶解。合適溶劑的例子包括烴類，可以是脂肪烴或芳香烴，如苯，甲苯，二甲苯或庚烷；鹵代烴類，特別是鹵代脂肪族烴，如二氯甲烷或氯仿；醚類，如二乙醚，四氫呋喃或二噁烷；酯類，如乙酸乙酯或乙酸丁酯；以及酮類，如丙酮或甲基乙基酮。
反應(yīng)可在寬的溫度范圍進(jìn)行，精確的反應(yīng)溫度對(duì)于本發(fā)明并不重要。我們發(fā)現(xiàn)反應(yīng)通常在0℃至100℃，更優(yōu)選地在10℃至60℃進(jìn)行是有利的。反應(yīng)需要的時(shí)間也變化較大，依賴于許多因素，主要是反應(yīng)溫度和試劑及所用溶劑。然而，只要反應(yīng)在上述優(yōu)選的條件下進(jìn)行，通常30分鐘至24小時(shí)，更優(yōu)選地1至16小時(shí)的反應(yīng)時(shí)間將是足夠的。
另外，步驟C4的反應(yīng)通過式(Ic)的羥甲基化合物與二甲亞砜和脫水劑在有機(jī)胺存在下反應(yīng)而進(jìn)行。合適的脫水劑包括，例如，三氧化硫-二噁烷配合物，草酰氯和三氯乙酸酐。合適有機(jī)胺包括，例如，三乙胺和吡啶。
反應(yīng)通常且優(yōu)選地在溶劑存在下進(jìn)行。所用溶劑的性質(zhì)沒有特殊限制，只要其對(duì)反應(yīng)或所涉及的試劑沒有不利影響，并能溶解試劑，至少一定程度溶解。合適溶劑的例子包括鹵代烴類，尤其是鹵代脂肪烴，如二氯甲烷和氯仿；醚類，如二乙醚，四氫呋喃或二噁烷；酯類，如乙酸乙酯或乙酸丁酯；以及亞砜類，如二甲亞砜。
反應(yīng)可在寬的溫度范圍進(jìn)行，精確的反應(yīng)溫度對(duì)于本發(fā)明并不重要。我們發(fā)現(xiàn)反應(yīng)通常在-60℃至60℃，更優(yōu)選地-50℃至30℃進(jìn)行是有利的。反應(yīng)需要的時(shí)間也變化較大，依賴于許多因素，主要是反應(yīng)溫度和試劑及所用溶劑的性質(zhì)。然而，只要反應(yīng)在上述優(yōu)選的條件下進(jìn)行，通常10分鐘至8小時(shí)，更優(yōu)選地30分鐘至5小時(shí)的反應(yīng)時(shí)間將是足夠的。
上述任一反應(yīng)完成后，反應(yīng)所需產(chǎn)品可用常規(guī)手段從反應(yīng)混合物中回收。例如，反應(yīng)混合物與水或不與水混溶的溶劑如乙酸乙酯混合。將有機(jī)層分出，水洗并用干燥劑如無水硫酸鎂干燥，然后蒸去溶劑，通常在減壓條件下進(jìn)行。如果需要，產(chǎn)品可用常規(guī)手段進(jìn)一步純化，例如，重結(jié)晶，或各種色譜技術(shù)，主要是制備型薄層色譜或柱色譜。
如果需要，產(chǎn)生的式(VIII)化合物可與式R3aMgX(其中R3a和X定義如前)的Grignard試劑根據(jù)反應(yīng)圖B的步驟B2所述的方法反應(yīng)，給出在反應(yīng)圖解中沒有示出的、在咪唑環(huán)的4-位具有式-CR2(R3a)-OH(其中R2和R3a定義如前)基團(tuán)的相應(yīng)化合物。
反應(yīng)圖D在此反應(yīng)圖中，首先制備式(XII)氰基化合物，然后將其轉(zhuǎn)化成式(I)化合物
上式中，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7和X的定義如前，而R7b代表被保護(hù)的羧基或被保護(hù)的四唑基，兩者都可為如前面R7a中所述的基團(tuán)。
在此反應(yīng)圖解的步驟D1中，式(XI)的咪唑-5-腈化合物與式(IIIa)的聯(lián)苯甲基化合物反應(yīng)，給出式(XII)化合物。此反應(yīng)基本上與前面反應(yīng)圖A步驟A1所述的反應(yīng)相同，并用相同的試劑和反應(yīng)條件進(jìn)行。
在步驟D2中，將產(chǎn)生的式(XII)化合物的下述反應(yīng)的任意一種或(在適當(dāng)?shù)那闆r下)多種反應(yīng)(ix)將咪唑環(huán)5-位和氰基轉(zhuǎn)化成羧基；(x)將咪唑環(huán)5-位的氰基轉(zhuǎn)化成氨基甲?；?；(xi)除去任何羧基保護(hù)基；(xii)酯化咪唑環(huán)的5-位或聯(lián)苯基上的羧基；
(xiii)將咪唑環(huán)5-位上羧基轉(zhuǎn)化成式-CONR8R9的基團(tuán)。
(xi)除去四唑基保護(hù)基；(xv)當(dāng)R4代表三取代的甲硅烷基，芳烷基，芳烷氧羰基，脂肪酰基，烷氧甲基，烷氧基烷氧甲基，鹵代烷氧甲基，四氫吡喃基，四氫噻喃基，四氫噻吩基或具有至少一個(gè)鹵原子或烷氧基取代基取代的四氫吡喃基，四氫噻喃基岬氫噻吩基或四氫呋喃基時(shí)，它們都可被看作羥基保護(hù)基，除去保護(hù)基以產(chǎn)生其中R4代表氫原子的化合物；及(xvi)當(dāng)R4代表羥基時(shí)，將此基團(tuán)烷基化或?；?。
(xi)氰基向羧基的轉(zhuǎn)化轉(zhuǎn)化通過水解式(XII)化合物中的氰基再經(jīng)過氨基甲?；鴮?shí)現(xiàn)。此反應(yīng)在化學(xué)合成中是公知的，并可用用于這一目的任何試劑進(jìn)行。例如，堿金屬氫氧化物，如氫氯化鈉，氫氧化鉀或氫氧化鋰。
反應(yīng)通常且優(yōu)選地在溶劑存在下進(jìn)行。所用溶劑的性質(zhì)沒有特殊限制，只要其對(duì)反應(yīng)或所涉及的試劑沒有不利影響，并能溶解試劑，至少一定程度溶解。合適溶劑的例子包括水；醇類，如甲醇或乙醇；醚類，如四氫呋喃或二噁烷；或這些溶劑的任意兩種或多種的混合物；含水溶劑是優(yōu)選的。
反應(yīng)可在寬的溫度范圍進(jìn)行，精確的反應(yīng)溫度對(duì)于本發(fā)明并不重要。我們發(fā)現(xiàn)反應(yīng)通常在0℃至120℃，更優(yōu)選地20℃至100℃進(jìn)行是有利的。反應(yīng)需要的時(shí)間也變化較大，依賴于許多因素，主要是反應(yīng)溫度和試劑及所用溶劑的性質(zhì)。然而，只要反應(yīng)在上述優(yōu)選的條件下進(jìn)行，通常30分鐘至24小時(shí)，更優(yōu)選地1至16小時(shí)的反應(yīng)時(shí)間將是足夠的。
反應(yīng)完成后，所需產(chǎn)物可用常規(guī)手段從反應(yīng)混合物中回收。例如，一種合適的回收方法包括加入無機(jī)酸如鹽酸使反應(yīng)混合物中和；如果所需的式(I)產(chǎn)品沉淀，則可過濾收集；或者中和反應(yīng)混合物后，蒸除溶劑，將產(chǎn)生的殘余物用柱色譜純化給出所需的產(chǎn)品；或者將剩余物與水或不與水混溶的溶劑如乙酸乙酯混合，產(chǎn)生的混合物用有機(jī)溶劑萃取，然后將萃取液用干燥劑如無水硫酸鎂干燥，并除去溶劑給出所需產(chǎn)品。如果需要，產(chǎn)品可用常規(guī)手段進(jìn)一步純化，例如，重結(jié)晶，或各種色譜技術(shù)，主要是制備型薄層色譜或柱色譜。
在此反應(yīng)中，當(dāng)原料為其中R4代表酰基和/或R7b代表伯醇或仲醇(如甲醇，乙醇或異丙醇)的酯基化合物時(shí)，R4的?；蚏7b的酯殘基被同時(shí)除去。
(x)氰基向氨基甲?；霓D(zhuǎn)化在此反應(yīng)中，式(XII)化合物中的氰基被轉(zhuǎn)化成氨基甲?；?。
此反應(yīng)的產(chǎn)品是前一反應(yīng)(xi)的中間體。因而此反應(yīng)在比那些用于反應(yīng)(ix)更溫和的條件下進(jìn)行。
反應(yīng)通過將式(XII)化合物用堿處理而進(jìn)行，例如堿金屬氫氧化物，如氫氧化鋰，氫氧化鈉或氫氧化鉀；或堿金屬碳酸鹽。如碳酸鈉或碳酸鉀。反應(yīng)通常且優(yōu)選地在溶劑的性質(zhì)沒有特殊限制，只要其對(duì)反應(yīng)或所涉及的試劑沒有不利影響，并能溶解試劑，至少一定程度溶解。合適溶劑的例子包括水；水與醇，如甲醇或乙醇的混合物；或水與醚，如與四氫呋喃或二噁烷的混合物。
反應(yīng)可在寬的溫度范圍進(jìn)行，精確的反應(yīng)溫度對(duì)于本發(fā)明并不重要。一般地，我們發(fā)現(xiàn)反應(yīng)在0℃至100℃，更優(yōu)選地10℃至80℃進(jìn)行有利。反應(yīng)需要的時(shí)間也變化較大，依賴于許多因素，主要是反應(yīng)溫度和試劑及所用溶劑的性質(zhì)。然而，只要反應(yīng)在上述優(yōu)選的條件下進(jìn)行，通常0.5小時(shí)至24小時(shí)，更優(yōu)選地1至8小時(shí)的時(shí)間將是足夠的。反應(yīng)可通過加入催化量的過氧化氫而加速。
反應(yīng)完成后，反應(yīng)產(chǎn)品可用常規(guī)手段從反應(yīng)混合物中回收。例如，一種合適的回收方法包括用無機(jī)酸如鹽酸中和反應(yīng)混合物；減壓蒸去溶劑；往剩余物中加水；用不與水混溶的溶劑如乙酸乙酯萃取混合物；用干燥劑如無水硫酸鎂干燥有機(jī)萃取液；并蒸去溶劑。如果需要，產(chǎn)品可用常規(guī)方法進(jìn)一步純化，例如，重結(jié)晶，或各種色譜技術(shù)，主要是制備型薄層色譜或柱色譜。
(xi)除去羧基保護(hù)基這是與包括在反應(yīng)圖A的步驟A2的反應(yīng)(i)相同的反應(yīng)并可用同樣的試劑和反應(yīng)條件實(shí)施。
(xii)酯化這是與包括在步驟A2的反應(yīng)(ii)相同反應(yīng)并可用相同的試劑和反應(yīng)條件實(shí)施。
(xii)羧基向式-CONR8R9的基團(tuán)轉(zhuǎn)化這是與包括在步驟A2的反應(yīng)(iii)相同的反應(yīng)，并可用同樣的試劑和反應(yīng)條件實(shí)施。
(xiv)除去四唑基保護(hù)基這是與包括在步驟A2的反應(yīng)(iv)相同的反應(yīng)，并可用同樣的試劑和反應(yīng)條件實(shí)施。
(xv)除去羥基保護(hù)基這是與包括在步驟A2的反應(yīng)(vii)相同的反應(yīng)，并可用同樣的試劑和反應(yīng)條件實(shí)施。
(xvi)羥基的烷基化和?；@是與包括在步驟A2的反應(yīng)(viii)相同的反應(yīng)，并可用同樣的試劑和反應(yīng)條件實(shí)施。
反應(yīng)圖E在此反應(yīng)圖中，其中R4為氫的式(XII)化合物，即式(XV)的化合物，以在咪唑環(huán)的4-位具有酮[-C(O)R2]基的相應(yīng)的式(XIII)化合物來制備。
反應(yīng)圖E
上式中，R1，R2，R3，R6，R7b和定義如前。
在此反應(yīng)圖解的步驟E1中，式(XIII)的咪唑-5-羧酸酯化合物與式(IIIa)的聯(lián)苯甲基化合物反應(yīng)，給出式(XIV)化合物。此反應(yīng)基本上與前面反應(yīng)圖A步驟A1所述的反應(yīng)相同，并用相同的試劑或反應(yīng)條件實(shí)施。
產(chǎn)生的式(XIV)化合物然后在步驟E2中與還原劑或與式R3a-Mg-X(其中R3a和X定義如前)的Grignard試劑反應(yīng)。此反應(yīng)基本上與反應(yīng)圖B的步驟B2所述的相同，并可用同樣的試劑和反應(yīng)條件實(shí)施。如步驟B2中所述，產(chǎn)生的產(chǎn)物可以回收，如果需要，可進(jìn)一步純化。
反應(yīng)圖F某些在前面的反應(yīng)圖解中用作中間體的5-氰基咪唑衍生物可如下面反應(yīng)圖F所述方法制備。
反應(yīng)圖F<p>(xi)除去羧基保護(hù)基這是與包括在反應(yīng)圖A的步驟A2的反應(yīng)(i)相同的反應(yīng)并可用同樣的試劑和反應(yīng)條件實(shí)施。
(xii)酯化這是與包括在步驟A2的反應(yīng)(ii)相同反應(yīng)并可用相同的試劑和反應(yīng)條件實(shí)施。
(xii)羧基向式-CONR8R9的基團(tuán)轉(zhuǎn)化這是與包括在步驟A2的反應(yīng)(iii)相同的反應(yīng)，并可用同樣的試劑和反應(yīng)條件實(shí)施。
(xiv)除去四唑基保護(hù)基這是與包括在步驟A2的反應(yīng)(iv)相同的反應(yīng)，并可用同樣的試劑和反應(yīng)條件實(shí)施。
(xv)除去羥基保護(hù)基這是與包括在步驟A2的反應(yīng)(vii)相同的反應(yīng)，并可用同樣的試劑和反應(yīng)條件實(shí)施。
(xvi)羥基的烷基化和?；@是與包括在步驟A2的反應(yīng)(viii)相同的反應(yīng)，并可用同樣的試劑和反應(yīng)條件實(shí)施。
反應(yīng)圖E在此反應(yīng)圖中，其中R4為氫的式(XII)化合物，即式(XV)的化合物，以在咪唑環(huán)的4-位具有酮[-C(O)R2]基的相應(yīng)的式(XIII)化合物來制備。
反應(yīng)圖E
<p>上式中，R1，R2，R6，R7b和X的定義如前。
在此反應(yīng)圖解的步驟F1中，式(XVI)的咪唑-5-羧酸酯化合物與式(IIIa)的聯(lián)苯甲基化合物反應(yīng)，給出式(XVII)化合物。此反應(yīng)基本上與前面反應(yīng)圖A的步驟A1所述的反應(yīng)相同，并可用相同的試劑或反應(yīng)條件實(shí)施。
步驟F2，F(xiàn)3和F4基本上分別與反應(yīng)圖C的步驟C2，C3和C4相同，并可用相同的試劑和反應(yīng)條件實(shí)施。然后，如果需要，將產(chǎn)生的產(chǎn)物如反應(yīng)圖C中所述方法回收和進(jìn)一步純化。
某些用在前面反應(yīng)圖解中的原料的制備顯示在反應(yīng)G和H中反應(yīng)圖G
反應(yīng)圖H
反應(yīng)圖H(續(xù))
在上式中，R1，R2，R3和R5a的定義如前。R10代表含1至6個(gè)碳原子的烷基，該烷基如前面對(duì)R1舉例說明的那些基團(tuán)，且優(yōu)選為具有1至4個(gè)碳原子的烷基，更優(yōu)選為甲基或乙基。R11代表氫原子或咪唑基保護(hù)基，例如芳烷基，如三苯甲基，二苯甲基或芐基，或C1-C4烷氧甲基，如甲氧甲基，乙氧甲基，丙氧甲基或丁氧甲基，優(yōu)選為三苯甲基，芐基，甲氧甲基或乙氧甲基，更優(yōu)選為三苯甲基。
反應(yīng)圖G在此反應(yīng)圖G中，其中R4代表氫原子的式(V)化合物，即式(Va)，(IX)和(XVI)的化合物(分別為反應(yīng)圖A，C或F的原料)被制備。如果需要，然后將式(Va)的化合物保護(hù)起來例如通過烷基化，?；纬伤臍溥拎趸?，四氫噻喃氧基，四氫噻吩氧基或四氫呋喃氧基，被取代的四氫吡喃氧基，四氫噻喃氧基，四氫噻吩氧基或四氫呋喃氧基或形成式-SiRaRbRc的基團(tuán)，其中Ra，Rb和Rc如前定義。除了形成任意選擇地被取代的四氫吡喃氧基，四氫噻喃氧基，四氫噻吩氧基或四氫呋喃氧基之外這些反應(yīng)可按反應(yīng)圖A的步驟A2的反應(yīng)(viii)所述來實(shí)施，以給出其中R4代表除了R4不為氫原子的其他任何基團(tuán)的相應(yīng)化合物。
四氫吡喃氧基，四氫噻喃氧基，四氫噻吩氧基或四氫呋喃氧基或被取代的四氫吡喃氧基，四氫噻喃氧基，四氫噻吩氧基或四氫呋喃氧基的形成可通過使其中R4代表氫原子的式(V)化合物與二氫吡喃，二氫噻喃，二氫噻吩或二氫呋喃或至少具有一個(gè)鹵原子或C1-C6烷氧基取代基的被取代的二氫吡喃，二氫噻喃，二氫噻吩或二氫呋喃在酸(如對(duì)-甲苯磺酸)的存在下，在約室溫右左，于惰性溶劑(例如鹵代烴，象二氯甲烷)中進(jìn)行反應(yīng)1至24小時(shí)而實(shí)施。
在步驟G1中，式(XVI)化合物通過式(XIX)的原酸酯與式(XX)二氨基順丁烯二腈反應(yīng)制備。反應(yīng)通常且優(yōu)選地在溶劑存在下進(jìn)行。所用溶劑的性質(zhì)沒有特殊限制，只要其對(duì)反應(yīng)或所涉及的試劑沒有不利影響，并能溶解試劑，至少一定程度溶解。合適溶劑的例子包括芳香烴，如苯，甲苯或二甲苯；鹵代烴，尤其是鹵代脂肪烴，如1，2-二氯乙烷或四氯化碳；酯類，如四氫呋喃二噁烷；及腈類，如乙腈。
反應(yīng)可在寬的溫度范圍進(jìn)行，精確的反應(yīng)溫度對(duì)于本發(fā)明并不重要。我們發(fā)現(xiàn)反應(yīng)通常在50℃至180℃，更優(yōu)選地80℃至150℃進(jìn)行有利。反應(yīng)需要的時(shí)間也變化較大，依賴于許多因素，主要是反應(yīng)溫度和試劑和所用溶劑的性質(zhì)。然而，只要反應(yīng)在上述優(yōu)選的條件下進(jìn)行，通常1小時(shí)至24小時(shí)，更優(yōu)選地2至10小時(shí)的時(shí)間將是足夠的。
式(XVI)的反應(yīng)產(chǎn)物可通過收集的反應(yīng)體系中沉淀的晶體或蒸去溶劑而回收。如果需要，產(chǎn)品可用常規(guī)手段進(jìn)一步純化，例如，重結(jié)晶，或各種色譜技術(shù)，主要是制備型薄層色譜或柱色譜。
步驟G2包括通過水解步驟G1中制備的式(XVI)化合物而制備式(XXI)的咪唑-4，5-二羧酸。此反應(yīng)通過將式(XVI)化合物與含水無機(jī)酸，如含水的鹽酸，硫酸或硝酸一起加熱回流1至24小時(shí)(優(yōu)選為3至16小時(shí))來進(jìn)行。式(XXI)的產(chǎn)物可通過過濾收集反應(yīng)混合經(jīng)冷卻沉淀下的晶體，或蒸去溶劑而回收。
步驟G3，一個(gè)選擇的步驟，包括通過保護(hù)在步驟G2中制備的式(XXI)的咪唑-4，5-二羧酸化合物的羧基而制備式(IX)的二酯化合物。此反應(yīng)可通過化合物(XXI)與其中R5b和Y如前定義的式R5b-Y化合物反應(yīng)而實(shí)施。
反應(yīng)通常且優(yōu)選地在溶劑存在下進(jìn)行。所用溶劑的性質(zhì)沒有特殊限制，只要其對(duì)反應(yīng)或所涉及的試劑沒有不利影響，并可溶解試劑，至少一定程度溶解。合適溶劑的例子包括烴類，尤其是芳香烴，如苯或甲苯；鹵代烴類，尤其是鹵代脂肪烴類，如二氯甲烷或氯仿；醚類，如四氫呋喃或二噁烷；醇類，如甲醇，乙醇或叔丁醇；酰胺類，如N，N-二甲基乙酰胺，N，N-二甲基酰胺或N-甲基-2-吡咯烷酮；酮類，如丙酮或甲基乙基酮；腈如乙腈；及亞砜如二甲亞砜。其中，我們優(yōu)選腈類，鹵代烴類或酰胺類。
反應(yīng)是在堿的存在下進(jìn)行，堿的性質(zhì)并不重要，只要其不影響試劑的其它部分?？梢詰?yīng)用的堿的優(yōu)選例子包括有機(jī)胺類、如三乙胺，N，N-二異丙基乙基胺或N-甲基嗎啉。
反應(yīng)可在寬的溫度范圍進(jìn)行，精確的反應(yīng)溫度對(duì)于本發(fā)明并不重要。雖然優(yōu)選的溫度隨原料，溶劑或堿的性質(zhì)而變化。一般地，我們發(fā)現(xiàn)反應(yīng)通常在-10℃至100℃，更優(yōu)選地0℃至80℃進(jìn)行是有利的。反應(yīng)需要的時(shí)間也變化較大，依賴于許多因素，主要是反應(yīng)溫度和試劑和所用溶劑的性質(zhì)。然而，只要反應(yīng)在上述優(yōu)選條件下進(jìn)行，通常0.5至24小時(shí)，更優(yōu)選地1至16小時(shí)的反應(yīng)時(shí)間將是足夠的。
反應(yīng)完成后，所需化合物可用常規(guī)手段從反應(yīng)混合物中回收。例如，蒸去溶劑后，殘余物與水混合；混合物用不與水混溶的有機(jī)溶劑如乙酸乙酯萃??；萃取液用干燥劑如無水硫酸鎂干燥；并蒸去溶劑。如果需要，產(chǎn)品可用常規(guī)手段進(jìn)一步純化，例如，重結(jié)晶，或各種色譜技術(shù)，主要是制備型薄層色譜或柱色譜。
另外，可酯化式(XXI)的二羧酸化合物而給出式(IX)的二酯。如本專業(yè)所公知的，為此所用的反應(yīng)將取決于酯殘基R5b的性質(zhì)。
例如，當(dāng)R5b代表的基團(tuán)為C1-C6烷基或芳烷基如芐基時(shí)，式(IX)的化合物可通過相應(yīng)的二羧酸與C1-C6醇、如甲醇，乙醇，丙醇或己醇，或芳烷基醇，如芐醇，在酸催化劑，如氫氯酸或硫酸的存在下，在惰性溶劑(例如一種上述用作原料的C1-C6醇；鹵代烴，如二氯甲烷；或醚，如四氫呋喃二噁烷)中，于0℃至100℃，優(yōu)選為20℃至80℃，反應(yīng)1小時(shí)至3天，優(yōu)選地16至24小時(shí)，而制備；或通過將相應(yīng)的二羧酸用鹵化劑(例如五氯化磷，硫酰氯或草酰氯)在惰性溶劑中(例如鹵代烴，如二氯甲烷；醚，如四氫呋喃或二噁烷；或芳香烴，如苯或甲苯)，于室溫左右處理30分鐘至5小時(shí)，優(yōu)選為1至3小時(shí)，給出相應(yīng)的酰鹵，然后將此酰鹵與相應(yīng)的醇(當(dāng)制備叔丁基酯時(shí)，最好用叔丁醇鉀代替醇)在惰性溶劑中(如苯或二氯甲烷)在堿(如三乙胺)存在下于室溫左右反應(yīng)30分鐘至10小時(shí)而制備。
所需化合物可用常規(guī)手段從反應(yīng)混合物中回收。例如，蒸去溶劑后，剩余物溶于水和不與水混溶的有機(jī)溶劑，如乙酸乙酯，產(chǎn)生的溶液用碳酸氫鈉中和，然后分出有機(jī)層，并用干燥劑如無水硫酸鎂干燥；然后蒸去溶劑留下所需的產(chǎn)品。如果需要，產(chǎn)品可用常規(guī)手段進(jìn)一步純化，例如，重結(jié)晶，或各種色譜技術(shù)，主要是制備型薄層色譜或柱色譜。
在步驟G4中，式(Va)化合物通過式(IX)的二酯化合物與式R2aMgX和/或R3aMgX(其中R2a，R3a和X的定義如前)的格氏試劑反應(yīng)而制備。
此反應(yīng)基本上與反應(yīng)圖B的步驟B2中所述的相同，并可用相同的試劑和反應(yīng)條件實(shí)施。
反應(yīng)圖H這些反應(yīng)制備其中各個(gè)R11為氫原子的式(XIIIa)，(XIa)和(VIIa)的化合物，即式(XIII)，(XI)和(VII)化合物，和式(Va)的化合物，它們分別在反應(yīng)圖E，D，A和B中用作原料。
步驟H1中(一個(gè)可選擇的步驟)，式(XVIa)的化合物通過式(XVI)二腈化合物與式R11a-X(其中X定義如前，而R11a代表前面R11定義中非氫原子的任意基團(tuán))化合物在堿存在下反應(yīng)而制備。
合適堿的例子包括堿金屬氫化物，如氫化鋰或氫化鈉；堿金屬碳酸鹽，如碳酸鈉或碳酸鉀；及堿金屬醇鹽，如甲醇鈉，乙醇鈉或叔丁醇鉀。
反應(yīng)通常且優(yōu)選地在溶劑存在下進(jìn)行。所用溶劑的性質(zhì)沒有特殊限制，只要其對(duì)反應(yīng)或所涉及的試劑沒有不利影響，并能溶解試劑，至少一定程度溶解。合適溶劑的例子包括鹵代烴，如二氯甲烷或氯仿；醚類，如四氫呋喃或二噁烷；酰胺類，如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；及酮類，如丙酮或甲基乙基酮。反應(yīng)可在寬的溫度范圍進(jìn)行，精確的反應(yīng)溫度對(duì)于本發(fā)明并不重要。一般地，我們發(fā)現(xiàn)反應(yīng)通常在0℃至120℃，更優(yōu)選地20℃至80℃進(jìn)行是有利的。反應(yīng)需要的時(shí)間也變化較大，依賴于許多因素，主要是反應(yīng)溫度和試劑及所用溶劑的性質(zhì)。然而，只要反應(yīng)在上述優(yōu)選的條件進(jìn)行，通常1小時(shí)至24小時(shí)，更優(yōu)選地3至8小時(shí)反應(yīng)時(shí)間將是足夠的。
反應(yīng)完成后，所需化合物可用常規(guī)手段從反應(yīng)混合物中回收。例如，一個(gè)合適的回收方法包括加水到反應(yīng)混合物中，用不與水溶混的有機(jī)溶劑，如乙酸乙酯萃?。惠腿∫河盟?，并用干燥劑如無水硫酸鎂干燥；最后蒸去溶劑。如果需要，產(chǎn)物可用常規(guī)手段進(jìn)一步純化，重結(jié)晶，或各種色譜技術(shù)，主要是制備型薄層色譜或柱色譜。
在步驟H2中，式(XIIIa)化合物通過式(XVIa)的二腈化合物與式R2aMgX(其中R2a和X的定義如前)的Grignard試劑或與還原劑反應(yīng)而制備。此反應(yīng)基本上與前面反應(yīng)圖B的步驟B2中所述的反應(yīng)相同，并可用相同的試劑和反應(yīng)條件實(shí)施。
式(XIIIa)化合物的咪唑保護(hù)基，根據(jù)保護(hù)基的性質(zhì)，可通過以普通方法處理式(XIIIa)化合物而任意選擇地除去，給出式(XIII)化合物。
例如當(dāng)保護(hù)基為三苯甲基或烷氧甲基時(shí)，可通過被保護(hù)化合物與酸反應(yīng)而除去。
合適酸的例子包括無機(jī)酸，如鹽酸或硫酸；有機(jī)酸，如乙酸，甲酸，三氟乙酸，甲磺酸或?qū)妆交撬帷?br> 反應(yīng)通常且優(yōu)選地在溶劑存在下進(jìn)行。所用溶劑性質(zhì)沒有特殊限制，只要其對(duì)反應(yīng)或所涉及的試劑沒有不利影響，并能溶解試劑，至少一定程度溶解。合適溶劑的例子包括醚類，如四氫呋喃或二噁烷；醇類，如甲醇或乙醇；酸類如乙酸；水或上面溶劑的任意兩種或多種的混合物。
反應(yīng)可在寬的溫度范圍進(jìn)行，精確的反應(yīng)溫度對(duì)于本發(fā)明并不重要。我們發(fā)現(xiàn)反應(yīng)通常在0℃至120℃，更優(yōu)選地10℃至100℃進(jìn)行是有利的。反應(yīng)需要的時(shí)間也變化較大，這依賴于許多因素，主要是反應(yīng)溫度和試劑及所用溶劑的性質(zhì)。然而，只要反應(yīng)在上述優(yōu)選的條件進(jìn)行，通常30分鐘至24小時(shí)，更優(yōu)選地1至16小時(shí)反應(yīng)時(shí)間將是件進(jìn)行，通常30分鐘至24小時(shí)，更優(yōu)選地1至16小時(shí)反應(yīng)時(shí)間將是足夠的。
反應(yīng)完成后，所需化合物可用常規(guī)手段從反應(yīng)混合物中回收。例如，一個(gè)合適的回收方法包括蒸去溶劑并通過重結(jié)晶或色譜來純化產(chǎn)品；或用弱堿(如碳酸氫鈉)中的反應(yīng)混合物，用不與水混溶的有機(jī)溶劑如乙酸乙酯萃取，并蒸去溶劑。如果需要，產(chǎn)物可用常規(guī)手段進(jìn)一步純化，例如，重結(jié)晶或各種色譜技術(shù)，主要是制備型薄層色譜或柱色譜。
當(dāng)咪唑基保護(hù)基團(tuán)為芳烷基，如芐基或二苯甲基時(shí)，可通過催化氫化除去。反應(yīng)基本上與前面反應(yīng)圖A的步驟A2的反應(yīng)(i)所述的相同，其中羧基保護(hù)基為芳烷基，并可用同樣的試劑和反應(yīng)條件實(shí)施。
在步驟H3中。產(chǎn)生的式(XIIIa)的羰基化合物再與其中R3a和X如前定義的式R3aMgX的Grignard試劑，或與還原劑反應(yīng)。給出式(XIa)化合物。此反應(yīng)基本上與前面反應(yīng)圖B的步驟B2所述的反應(yīng)相同，并可用相同的試劑和反應(yīng)條件實(shí)施。
如果需要，式(XIa)化合物的咪唑基保護(hù)基團(tuán)可通過基本上與前面反應(yīng)H的步驟H2相同的任意選擇的反應(yīng)除去，并可用同樣的試劑和反應(yīng)條件實(shí)施。
在步驟H4中，式(XXII)的羧酸化合物通過水解在咪唑環(huán)的5-位保留的氰基而制備。反應(yīng)可用堿金屬氫氧化物，如氫氧化鈉，氫氧化鉀或氫氧化鋰在惰性溶劑(優(yōu)選為水；醇，如甲醇或乙醇；醚類，如四氫呋喃或二噁烷，或上面溶劑的兩種或多種混合物)存在下進(jìn)行。反應(yīng)可在寬的溫度范圍進(jìn)行，精確的反應(yīng)溫度對(duì)于本發(fā)明并不重要。我們發(fā)現(xiàn)反應(yīng)通常在0℃至120℃，更優(yōu)選地在20℃至100℃進(jìn)行是有利的。反應(yīng)需要的時(shí)間也變化較大，這依賴于許多因素，主要是反應(yīng)溫度和試劑及所用溶劑的性質(zhì)。然而，只要反應(yīng)在上述優(yōu)選的條件進(jìn)行，通常0.5至24小時(shí)，更優(yōu)選地1至16小時(shí)反應(yīng)時(shí)間將是足夠的。反應(yīng)完成后，反應(yīng)產(chǎn)物可用常規(guī)方法回收。例如，加入無機(jī)酸如鹽酸現(xiàn)，則可過濾收集?；蛘撸捎靡韵路椒ɑ厥账璧幕衔?，在中和反應(yīng)混合物后，將溶劑蒸去，將剩余物進(jìn)行柱層析；或者將剩余物與水和與水混溶的有機(jī)溶劑混合，并用有機(jī)溶劑萃取，然后將萃取液用干燥劑如無水硫酸鎂干燥，蒸去溶劑留下所需產(chǎn)物。如果需要，產(chǎn)物可用常規(guī)手段進(jìn)一步純化，例如，重結(jié)晶或各種色譜技術(shù)，主要是用制備型薄層色譜或柱色譜。
在步驟H5(一個(gè)可選擇的步驟)，式(Va)化合物通過酯化式(XXII)羧酸化合物，隨后任意選擇地將咪唑基的去保護(hù)而制備。此酯化反應(yīng)基本上與前面反應(yīng)圖A的步驟A2反應(yīng)(ii)中所述的相同，而任意選擇的去保護(hù)基本上與反應(yīng)圖H的步驟H2的相同，并各自用同樣的試劑和反應(yīng)條件實(shí)施。
在步驟H6中，式(XXIII)化合物通過水解式(XIIIa)化合物來制備。此反應(yīng)基本上與前面反應(yīng)圖H的步驟H4所述的相同，并可用相同的試劑和反應(yīng)條件實(shí)施。
在步驟H7中，式(VIIa)化合物通過式(XXIII)化合物的酯化而制備。此反應(yīng)基本上與前面反應(yīng)圖H的步驟H5所述的相同，并可用相同的試劑和反應(yīng)條件實(shí)施。
如果需要，式(VIIa)化合物的咪唑基團(tuán)保護(hù)基本可用基上與前面反應(yīng)圖H的步驟H2所述的任意選擇的反應(yīng)來除去，并可用同樣的試劑和反應(yīng)條件來實(shí)施。
在步驟H8中，式(Va)化合物通過式(VIIa)化合物與Grignard試劑和/或還原劑反應(yīng)，然后任意選擇地脫去咪唑基的保護(hù)而制備。此反應(yīng)基本上與前面反應(yīng)圖B的步驟B2所述的相同，而任意選擇的去保護(hù)基基本上與反應(yīng)圖H的步驟H2所述的相同，且各自可用相同的試劑和反應(yīng)條件來實(shí)施。
本發(fā)明化合物可形成鹽。這些鹽的性質(zhì)沒有特殊限制，只要當(dāng)它們作治療用途時(shí)，是藥學(xué)上可接受的。當(dāng)它們作非治療用途時(shí)，例如作制備其它可能更具活性的化合物的中間體時(shí)，甚至連這一限制也沒有。本發(fā)明化合物可與堿形成鹽。這些鹽類的例子包括與堿金屬，如鈉，鉀或鋰所成的鹽；與堿土金屬如鋇或鈣所成的鹽；與其它金屬，如鎂或鋁所成的鹽；有機(jī)堿鹽，如與二環(huán)己基胺，胍或三乙胺所成的鹽；及與堿性氨基酸，如賴氨酸或精氨酸所成的鹽。同樣地，本發(fā)明化合物分子中含有堿性基團(tuán)，因而可形成酸加成鹽。這類酸加成鹽的例子包括與無機(jī)酸，尤其是氫鹵酸(如氫氟酸，氫溴酸，氫碘酸或氫氯酸)，硝酸，碳酸，硫酸或磷酸所成的鹽；與低級(jí)烷基磺酸，如甲磺酸，三氟甲磺酸或乙磺酸所成的鹽；與芳基磺酸，如苯磺酸或?qū)妆交撬崴傻柠}；與有機(jī)羧酸，如乙酸，富馬酸，酒石酸，草酸，馬來酸，蘋果酸，琥珀酸或檸檬酸所成的鹽；與氨基酸，如谷氨酸或天冬酸所成的鹽。本發(fā)明化合物可如本專業(yè)公知的那樣，通過普通手段，用酸或堿處理，轉(zhuǎn)化成藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明化合物對(duì)于由血管緊張肽II引起的血壓升高顯示優(yōu)越的抑制效果，因而用于預(yù)防或治療循環(huán)系統(tǒng)疾病，作為降血壓藥或心臟疾病的治療藥非常有用。
它們的生物活性由下面實(shí)驗(yàn)測(cè)定通過對(duì)血管緊張肽II增壓應(yīng)答的抑制評(píng)價(jià)AII受體阻斷活性通過對(duì)老鼠測(cè)定抑制靜脈內(nèi)血管緊張肽II的增壓應(yīng)答的百分之五十(ID50)所需的劑量而評(píng)定每個(gè)化合物的生物活性。每只重300至400g的雄性Wister-Imamichi鼠通過腹膜內(nèi)注射100mg/kg的，仲丁硫巴比妥鈉[Inactin(商品名)]麻醉，并插入兩個(gè)套管一個(gè)插到股動(dòng)脈以測(cè)量血壓，而另一個(gè)插到股靜脈用于注射藥物。在約10分鐘的間隔靜脈給藥50ng/kg的血管緊張肽II，觀察血壓的升高(正常為約50mmHg)。得到對(duì)血管緊張肽II穩(wěn)定的增壓應(yīng)答后，將試驗(yàn)化合物靜脈內(nèi)給藥。兩分鐘后，再注射血管緊張肽II，并估算試驗(yàn)化合物的抑制效果。試驗(yàn)化合物的漸進(jìn)增加對(duì)血管緊張肽II增壓應(yīng)答的抑制百分?jǐn)?shù)被用于計(jì)算ID50的值。在此試驗(yàn)中所用的血管緊張肽II是溶解在0.5牛血清蛋白中(BSA)，試驗(yàn)化合物溶于100％二甲亞砜(DMSO)中。表7列舉了這樣測(cè)定的ID50值。
除本發(fā)明化合物(此后用用于說明其制備的下列實(shí)施例的實(shí)施號(hào)來表示)之外。我們也用現(xiàn)有化合物(在表中標(biāo)為“化合物A”)進(jìn)行同樣的實(shí)驗(yàn)，該化合物即2-[4-(2-丁基-5-氯-4-氯甲基咪唑-1-基甲基)甲基]苯甲酸，它在歐洲專利公開號(hào)253310的實(shí)施例118中已公開。
表7試驗(yàn)化合物(化合物實(shí)施例號(hào))ID50(mg/kg，i.v.)50.2210 0.06611 0.2517 0.05619 0.00822 0.01723 0.04324 0.01436 0.006239 0.01041 0.006344 0.008245 0.1946 0.1848 0.06450 0.2255 0.2359 0.06660 0.13469 0.01974 0.036750.11760.022A 3.3本發(fā)明化合物可例如以片劑，膠囊劑，粒劑，粉劑，糖漿或類似劑型形式口服給藥，或通過注射，栓劑或類似劑型非腸胃給藥。這些藥物制劑可通過用一般本專業(yè)熟知的輔助劑，如賦形劑，粘合劑，崩解劑，潤滑劑，穩(wěn)定劑，矯味藥等等以普通方法生產(chǎn)，雖然劑量隨癥狀和病人的年齡，疾病或失調(diào)的性質(zhì)及嚴(yán)重性和給藥的途徑和方式而變，但對(duì)成年病人口服給藥的情況來說，本發(fā)明化合物正常給藥為每天總劑量1至1000mg，優(yōu)選地5至300mg，以為單劑量，或者為分劑量形式；例如每日二次或三次；對(duì)于靜脈注射的情況，每天可以分一至三次給用0.1至100mg，優(yōu)選為0.5至30mg的劑量。
本發(fā)明通過下面實(shí)施例進(jìn)一步說明，這些實(shí)施例顯示了本發(fā)明各種化合物的制備。在這些實(shí)施例中應(yīng)用的某些原料的制備在后面的制備中說明。
實(shí)施例11-[(2′-叔丁氧基羰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-羥甲基咪唑-5-羧酸甲酯(第1-94號(hào)化合物)1(a)1-[(2′-叔丁氧基羰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-丁基咪唑-4，5-二羧酸二甲酯將以0.69g鈉和40ml甲醇制得的甲醇鈉溶液加到7.2g 2-丁基咪唑-4，5-二羧酸二甲酯(其制備描述于制備例4中)的40ml甲醇溶液中，將所得的混合物減壓下蒸發(fā)濃縮。將所得的殘留物與苯混合并將該混合物在減壓下蒸餾濃縮。在重復(fù)此操作三次之后，所得的固體溶于72ml的N，N-二甲基乙酰胺中。向此溶液中滴加10.41g 4′-溴甲基聯(lián)苯基-2-羧酸叔丁酯的100ml N，N-二甲基乙酰溶液。反應(yīng)混合物然后于室溫下攪拌1小時(shí)，于50-55℃下攪拌2小時(shí)。在結(jié)束后接著用乙酸乙酯和水與其混合，將乙酸乙酯層分出，用無水硫酸鎂干燥；減壓蒸餾除去溶劑。該殘留物通過硅膠色譜純化，以體積比為1∶1的乙酸乙酯和己烷的混合物作洗脫劑，得到15.1g的樹膠狀的標(biāo)題化合物。NMR(CDCl3)δppm0.90(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.26(9H，三重峰)；1.1-2.0(4H，多重峰)，2.70(2H，三重峰，J＝7Hz)；3.81(3H，單峰)；3.90(9H，單峰)；5.47(2H，單峰)；6.75-7.85(8H，多重峰)。
1(b)1-[(2′-叔丁氧基羰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-羥甲基咪唑-5-羧酸甲酯在-20℃到-15℃之間，將42毫升的二異丁基氫化鋁(1.5M的甲苯溶液)溶液滴加到16.0g 1-[(2′-叔丁氧基羰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-丁基咪唑-4，5-二羧酸甲酯[制備如上述步驟(a)描述]的200ml四氫呋喃溶液中，所得的混合物在0-5℃下保持16小時(shí)。此后，此反應(yīng)混合物與氯化銨水溶液和乙酸乙酯混合，然后攪拌1小時(shí)。接著濾去沉淀。分出乙酸乙酯層，用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾去掉溶劑。殘留物然后以硅膠色譜柱純化，以乙酸乙酯作洗脫劑，得12.0g標(biāo)題化合物，為晶體，熔點(diǎn)99℃。NMR(CDCl3)δppm0.90(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.20(9H，單峰)；1.1-2.0(4H，多重峰)，2.69(2H，三重峰，J＝7Hz)；3.55(3H，寬單峰)；3.78(3H，單峰)；4.84(2H，雙重峰，J＝7Hz)；5.60(2H，單峰)；6.95-7.9(8H，多重峰)。
實(shí)施例21-[(2′-叔丁氧基羰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-羥甲基咪唑-5-羧酸乙酯2(a)1-[(2′-叔丁氧基羰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-丁基咪唑-4，5-二羧酸二乙酯以例1(a)描述的類似方法，但使用8.0g的-2-丁基咪唑-4，5-二羧酸二乙酯(其制備如制備例3所述)和10.41g的4′-溴甲基聯(lián)苯基-2-羧酸叔0.90(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.1-2.0(4H，多重峰)，1.24(9H，單峰)；1.26(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.39(3H，三重峰，J＝7Hz)；2.72(2H，三重峰，J＝7Hz)；4.28(2H，四重峰，J＝7Hz)；4.40(2H，四重峰，J＝7Hz)；5.50(2H，單峰)；7.0-7.9(8H，多重峰)。
2(b)1-[(2′-叔丁氧基羰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-羥甲基咪唑-5-羧酸乙酯以例1(b)描述的類似方法，但使用15.0g的1-[2′-叔丁氧基羰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-丁基咪唑-4，5-二羧酸二乙酯(其制備如上述步驟(a)中所述)和3.9ml的二異丁基氫化鋁(1.5M的甲苯溶液)。得到1.1g的樹膠狀的標(biāo)題化合物。NMR(CDCl3)δppm0.90(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.24(9H，單峰)；1.30(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.1-2.0(4H，多重峰)，2.68(2H，三重峰，J＝7Hz)；3.60(1H，寬單峰，)；4.24(2H，四重峰，J＝7Hz)；4.84(2H，單峰，)；5.57(2H，單峰)；6.9-7.85(8H，多重峰)；實(shí)施例32-丁基-1-[(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基]-4-羥甲基咪唑-5-羧酸甲酯(第1-5號(hào)化合物)含0.36g 1-[(2′-叔丁氧基羰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-羥基甲基咪唑-5-羧酸甲酯(其制備描述于實(shí)施例1中)于4ml 4N氯化氫的二噁烷溶液中在室溫保持4小時(shí)。其后，將反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)濃縮，殘留物以乙酸乙酯研制得晶體，過濾收集到0.35g標(biāo)題化合物鹽酸鹽，熔點(diǎn)192-195℃(分解)。NMR(CDCl3)δppm0.81(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.22-1.35(2H，多重峰)；1.43-1.56(2H，多重峰)，3.00(2H，三重峰，J＝7Hz)；3.82(3H，單峰)；4.81(2H，單峰)；5.77(2H，單峰)；7.18-7.75(8H，多重峰)。
實(shí)施例41-[(2′-叔丁氧基羰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-羥甲基咪唑-5-羧酸(第1-96號(hào)化合物)將2.01g單水合氫氧化鋰于97ml水中的溶液加到4.78g 1-[(2′-叔將2.01g單水合氫氧化鋰于97ml水中的溶液加到4.78g 1-[(2′-叔丁氧基羰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-羥基甲基咪唑-5-羧酸甲酯(其制備描述于實(shí)施例1)的48ml二噁烷溶液中，所得的混合物在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。其后，減壓蒸餾，從反應(yīng)混合物中除去二噁烷，向余下的含水殘留物中加入47.6ml 1N鹽酸，通過過濾收集沉淀的晶體，然后依次用水和乙醚洗滌，得到4.26g標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)187℃(分解)。NMR(CDCl3)δppm0.85(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.24(9H，單峰)；1.1-1.9(4H，多重峰)；2.80(2H，三重峰，J＝7Hz)；5.05(2H，單峰)；5.93(2H，單峰)；7.0-7.85(8H，多重峰)。
實(shí)施例52-丁基1-[(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基]-4-羥甲基咪唑-5-羧酸(第1-2號(hào)化合物)0.12g 1-[(2′-叔丁氧基羰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-羥基甲基咪唑-5-羧酸(其制備如實(shí)施例4所述)于2ml 4N氯化氫二噁烷溶液中的溶液室溫保持5小時(shí)。然后減壓蒸餾去掉溶劑，將余下殘物用乙酸乙酯研制，得0.11g標(biāo)題化合物的鹽酸鹽，熔點(diǎn)130-140℃(軟化)。NMR(DMSO-d6)δppm0.80(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.2-1.33(2H，多重峰)；1.4-1.53(2H，多重峰)；2.98(2H，三重峰，J＝7Hz)；4.84(2H，單峰)；5.81(2H，單峰)；7.17-7.74(8H，多重峰)。
實(shí)施例61-[(2′-叔丁氧基羰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-羥基甲基咪唑-5-羧酸新戊酰基氧基甲酯(化合物1-97)將以350mg碳酸鉀加到含552mgl-[(2′-叔丁氧基羰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-羥基甲基咪唑-5-羧酸(制備見實(shí)施例4)和220mg新戊?；趸谆鹊?ml N，N-二甲基乙酰胺溶液中，將所得的混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。其后，將反應(yīng)混合物與乙酸乙酯和水混合，分出乙酸乙酯層，用無水硫酸鎂干燥；減壓蒸餾除去溶劑。殘留物用硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯作洗脫劑，得漿狀0.62g標(biāo)題化合物。NMR(CDCl3)δppm0.91(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.18(9H，單峰)；1.21(9H，單峰)；1.1-2.0(4H，多重峰)，2.72(2H，三重峰，J＝7Hz)；3.35(1H，寬峰)；4.85(2H，雙重峰，J＝2Hz)；5.61(2H，單峰)；5.90(2H，單峰)；6.95-7.9(8H，多重峰)。
實(shí)施例72-丁基-1-[(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基]4-羥基甲基咪唑-5-羧酸新戊?；趸柞?化合物1-98)將含0.62g 1-[(2′-叔丁氧基羰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-羥基甲基咪唑-5-羧酸新戊酰基氧基甲酯(其制備描述于實(shí)施例6)于10ml 4N氯化氫的二噁烷溶液在室溫保持4小時(shí)，其后減壓蒸發(fā)濃縮。將漿狀殘留物于二乙醚中攪拌，然后傾析去掉溶劑，將殘留物真空干燥，得到0.46g粉末狀標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。NMR(CDCl3)δppm0.85(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.19(9H，單峰)；1.25-1.45(2H，多重峰)；1.65-1.80(2H，多重峰)；2.99(2H，三重峰，J＝7Hz)；5.01(2H，單峰)；5.70(2H，單峰)；5.89(2H，單峰)；7.05-7.97(8H，多重峰)。
實(shí)施例81-[(2′-叔丁氧基羰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-(甲氧基甲基)咪唑-5-羧酸甲酯(化合物1-99)將0.057g氫化鈉(以55％重量比分散于礦物油中)加到含0.478g1-[(2′-叔丁氧基羰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-羥甲基咪唑-5-羧酸甲酯(其制備描述于實(shí)施例1)的5ml N，N-二甲基乙酰胺溶液中，在室溫下將所得到的混合物攪拌30分鐘。其后，加入O.125ml碘甲烷，在50℃將反應(yīng)混合物攪拌3小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物與乙酸乙酯和水混合，分離出乙酸乙酯層，以無水硫酸鎂干燥；減壓蒸餾去掉溶劑。得到的殘留物經(jīng)硅膠柱色譜純化，以1∶1體積比的乙酸乙酯和二氯甲烷混合溶劑作洗脫劑，得到0.30g樹膠狀的標(biāo)題化合物。NMR(CDCl3)δppm0.90(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.24(9H，單峰)；1.1-2.0(4H，多重峰)；2.71(2H，三重峰，J＝7Hz)；3.46(3H，單峰)；3.80(3H，單峰)；4.68(2H，單峰)；5.60(2H，單峰)；6.9-7.9(8H，多重峰)。
實(shí)施例92-丁基-1-[(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基]-4-(甲氧基甲基)咪唑-5-羧酸甲酯(化合物1-121)3ml 4N氯化氫二噁烷溶液含0.30g 1-[(2′-叔丁氧基羰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-(甲氧基甲基)咪唑-5-羧酸甲酯(其制備描述于實(shí)施例8)的溶液于室溫保持5小時(shí)，其后，減壓蒸餾去掉溶劑。將漿狀殘存物以乙酸研制，通過過濾收集到0.26g標(biāo)題化合物鹽酸鹽，熔點(diǎn)106-110℃(軟化)。NMR(DMSO-d6)δppm0.81(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.2-1.35(2H，多重峰)；1.45-1.6(2H，多重峰)；2.97(2H，三重峰，J＝7Hz)；3.39(3H，單峰)；3.82(3H，單峰)；4.72(2H，單峰)；5.75(2H，單峰)；7.16-7.74(8H，多重峰)。
實(shí)施例102-丁基-1-[(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基]-4-[(1-羥基-1-甲基)乙基]咪唑-5-羧酸(化合物1-31)10(a)1-[(2′-叔丁氧基羰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-丁基-5-氰基-4-[(1-羥基-1-甲基)乙基]咪唑在室溫，氮?dú)獗Ｗo(hù)下邊攪拌邊將48mg氫化鈉(以重量比55％分散于礦物油中)加到含207mg 2-丁基-5-氰基-4-[(1-羥基-1-甲基)乙基]唑咪(其制備描述于制備例7)的10ml N，N-二甲基乙酰胺溶液中，將所得的混合物攪拌30分鐘；接著加入347mg 4′-溴甲基聯(lián)苯基-2-羧酸叔丁酯。然后于室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物2小時(shí)，完畢后將其傾入冰和氯化鈉的混合物中，以乙酸乙酯提取。提取液以無水硫酸鎂干燥，減壓下蒸發(fā)濃縮得到油狀粗產(chǎn)物。用1∶1體積比的己烷和乙酸乙酯混合物作洗脫劑，經(jīng)硅膠柱色譜純化粗產(chǎn)品得462mg標(biāo)題化合物。NMR(CDCl3)δppm0.90(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.1-2.1(4H，多重峰)；1.21(9H，單峰)；1.61(6H，單峰)；2.70(2H，三重峰，J＝7Hz)；3.40(1H，單峰)；5.22(2H，單峰)；7.0-8.0(8H，多重峰)。
10(b)2-丁基-1-[(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基]-5-氰基-4-[(1-羥基-1-甲基)乙基]咪唑10ml 4N氯化氫二噁烷溶液中含462mg 1-[(2′-叔丁氧基羰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-丁基-5-氰基-4-[(1-羥基-1-甲基)乙基]咪唑[其制備描述于上述步驟(a)中]的溶液于室溫放置過夜。其后，將反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)濃縮，將濃縮物溶于二氯甲烷中。過濾收集淀積的沉淀，干燥得到457mg無色粉末狀標(biāo)題化合物鹽酸鹽。熔點(diǎn)209-210℃。NMR(DMSO-d6)δppm0.85(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.0-1.8(4H，多重峰)；1.58(6H，單峰)；3.00(2H，三重峰，J＝7Hz)；5.51(1H，單峰)；7.1-8.0(8H，多重峰)。
10(c)2-丁基-1-[(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基]-4-[(1-羥基-1-甲基)乙基]咪唑-5-羧酸314mg 2-丁基-1-[(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基]-5-氰基-4-[(1-羥基-1-甲基)乙基]咪唑鹽酸鹽(制備描述于上述步驟(b)中)于5ml水和460mg氫氧化鈉組成的水溶液中的溶液在保持100℃的油浴中攪拌5小時(shí)。其后，冷卻反應(yīng)混合物，以1N的鹽酸調(diào)節(jié)其pH值至3至4。通過過濾收集積沉下來的無色沉淀，水洗，用無水硫酸鎂干燥得244mg標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)139-141℃。NMR(DMSO-d6)δppm0.86(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.0-1.9(4H，多峰)；1.60(6H，單峰)；2.66(2H，三重峰，J＝7Hz)；5.70(1H，單峰)；6.9-7.9(8H，多重峰)。
實(shí)施例112-丁基-1-[(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基]-4-(1-羥基乙基)咪唑-5-羧酸(化合物1-25)11(a)4-乙?；?1-[(2′-叔丁氧基羰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-丁基-5-氰基咪唑?qū)?.87g碳酸鉀和2.4g4′-溴甲基聯(lián)苯基-2-羧酸叔丁酯加到1.2g 4-乙酰基-2-丁基-5-氰基咪唑(其制備描述于制備例5)的12ml N，N-二甲基乙酰胺溶液中，所得的混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。其后，反應(yīng)混合物以10ml的乙酸乙酯稀釋，用飽和氯化鈉水溶液洗滌。再一次用50ml乙酸乙酯萃取含水層，用飽和的氯化鈉水溶液洗滌合并的萃取層。減壓蒸餾脫去溶劑，以3∶1體積比的己烷和乙酸乙酯混合物作洗脫劑，經(jīng)硅膠柱色譜純化所得的殘留物，得1.31g標(biāo)題化合物。NMR(CDCl3)δppm0.93(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.1-2.1(4H，多重峰)；1.23(9H，單峰)；2.58(3H，單峰)；2.75(2H，三重峰，J＝7Hz)；5.32(3H，單峰)；7.0-8.0(8H，多重峰)。
11(b)4-乙?；?2-丁基-1-[(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基]-5-氰基咪唑1.3g 4-乙酰基-1-[(2′-叔丁氧基羰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-丁基-5-氰基咪唑[其制備如上述步驟(a)]于30ml 4N氯化氫二噁烷溶液中的溶液于室溫下保持過夜，其后，減壓蒸發(fā)濃縮。以10∶1體積比的二氯甲烷和甲醇的混合物作洗脫劑，將濃縮物經(jīng)硅膠柱色譜純化得一無色無定形固體。此固體于己烷中研制，過濾干燥，收集到1.1g標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)大于55℃(軟化)。NMR(CDCl3)δppm0.84(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.0-2.0(4H，多重峰)；2.54(3H，單峰)；2.66(2H，三重峰，J＝7Hz)；5.17(2H，單峰)；6.8-7.0(8H，多重峰)。
11(c)2-丁基-1-[(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基]-5-氰基-4-(1-羥乙基)咪唑?qū)?8mg硼氫鈉加到718mg 4-乙?；?2-丁基-1-[(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基]-5-氰基咪唑[其制備描述于上述步驟(b)中]于20ml異丙醇和10ml乙醇混合物中的溶液中，所得到混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。其后，通過加入1N的鹽酸調(diào)節(jié)反應(yīng)混合物的pH值至3，而后減壓蒸餾去掉溶劑，將得到的殘存物與二氯甲烷和水混合，分離出二氯甲烷層。水層以二氯甲烷提取三次，將合并的提取液干燥減壓下蒸發(fā)濃縮，將得到的殘留物溶于10ml乙酸乙酯，讓其于室溫下放置，沉積的固體通過過濾收集和干燥，得398mg標(biāo)題化合物無色粉末，熔點(diǎn)200-201℃。NMR(DMSO-d6)δppm0.88(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.0-2.0(4H，多重峰)；1.54(3H，雙重峰，J＝7Hz)；2.68(2H，三重峰，J＝7Hz)；4.91(2H，四重峰，J＝7Hz)；5.21(2H，單峰)；7.0-8.0(8H，多重峰)。
11(d)2-丁基-1-[(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基]-4-(1-羥乙基)咪唑-5-羧酸300mg 2-丁基-1-[(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基]-5-氰基-4-(1-羥乙基)咪唑[其制備如上述步驟(c)]和3ml 1N氫氧化鈉水溶液的混合物在80℃的油浴中攪拌3小時(shí)。其后，冷卻反應(yīng)混合物，然后用鹽酸酸化至弱酸性；二氯甲烷提取四次每次用30ml。將合并的提取液干燥，減壓蒸發(fā)濃縮至干得一非晶形固體，此固體經(jīng)硅膠柱色譜，以體積比為10∶1至3∶1范圍內(nèi)的二氯甲烷和甲醇混合溶劑作洗脫純化。從洗脫液中得到的固體在乙醚中研制。所得的粉末經(jīng)過濾收集，干燥后得72.3mg的標(biāo)題化合物無色粉末，熔點(diǎn)168-170℃(140以上軟化)。NMR(DMSO-d6)δppm0.84(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.0-2.0(4H，多重峰)；1.52(3H，雙重峰，J＝7Hz)；2.3-2.8(2H，與二甲亞砜峰重疊)；4.93(2H，四重峰，J＝7Hz)；5.60(2H，寬單峰)；6.8-7.8(8H，多重峰)。
實(shí)施例122-丁基-1-[(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基]-4-(2-羥基芐基)咪唑-5-羧酸(化合物1-80)12(a)4-苯甲?；?1-[(2′-叔丁氧基羰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-丁基-5-氰基咪唑用1.27g 4-苯甲酰基-2-丁基-5-氰基咪唑(其制備如制備例6所述)，1.74g 4′-溴甲基聯(lián)苯基-2-羧酸叔丁酯，0.69g的碳酸鉀和20ml的N，N-二甲基乙酰胺，以例11(a)描述的類似方法，然后經(jīng)硅膠柱色譜純化，使用的洗脫劑為體積比為2∶1的己烷和乙酸乙酯的混合物，得到2.1g標(biāo)題化合物。NMR(CDCl3)δppm0.93(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.0-2.1(4H，多重峰)；1.23(9H，單峰)；2.79(2H，三重峰，J＝7Hz)；5.38(2H，單峰)；7.1-8.0(11H，多重峰)；8.3-8.7(2H，多重峰)。
12(b)1-[(2′-叔丁氧基羰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-丁基-5-氰基-4-(α-羥基芐基)咪唑?qū)?0.5mg的硼氫化鈉加到691mg 4-苯甲酰基-1-[2′-叔丁氧基羰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-丁基-5-氰基咪唑[其制備如上述步驟(a)]于10ml乙醇的溶液中，所得的混合物于室溫下攪拌1小時(shí)，然后反應(yīng)混合物以鹽酸中和，其后，將其與乙酸乙酯和飽和氯化鈉水溶液混合。分離乙酸乙酯層，用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)濃縮。殘物用體積比為1∶1的己烷和乙酸乙酯混合物作洗脫劑經(jīng)硅膠柱色譜純化，得589mg的標(biāo)題化合物無色非晶形固體。NMR(CDCl3)δppm0.89(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.0-2.0(4H，多重峰)；2.68(2H，三重峰，J＝7Hz)；5.18(2H，單峰)；5.89(1H，單峰)；7.0-8.0(13H，多重峰)。
12(c)2-丁基-1-[(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基]-5-氰基-4-(α-羥基芐基)咪唑589mg 1-[(2′-叔丁氧基羰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-丁基-5-氰基-4-(α-羥基芐基)咪唑[其制備如上述步驟(b)]于20ml 4N氯化氫二噁烷溶液的溶液在室溫下保持過夜，然后減壓蒸發(fā)濃縮。將殘留物于己烷中研制，過濾收集到439mg標(biāo)題化合物鹽酸鹽，為無色粉末，熔點(diǎn)95-97℃(軟化)。NMR(DMSO-d6)δppm0.88(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.0-2.0(4H，多重峰)；3.00(2H，三重峰，J＝7Hz)；5.47(2H，單峰)；6.09(1H，單峰)；7.0-8.0(13H，多重峰)。
12(d)2-丁基-1-[(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基]-4-(α-羥基芐基)咪唑鹽酸鹽[其制備如上述步驟(c)]和20ml 1N氫氧化鈉水溶液的混合物在100℃的油浴中攪拌7小時(shí)。其后，冷卻反應(yīng)混合物，加入鹽酸調(diào)節(jié)其pH值至3-4。過濾收集所得的無色沉淀，水洗，干燥得到331mg標(biāo)題化合物，為無色粉末，熔點(diǎn)192-194℃。NMR(DMSO-d6)δppm0.80(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.0-2.0(4H，多重峰)；2.69(2H，三重峰，J＝7Hz)；5.69(2H，單峰)；6.32(1H，單峰)；6.9-7.9(13H，多重峰)。
實(shí)施例131-[(2′-叔丁氧基羰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-(1-羥基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸乙酯(化合物1-118)除用0.92g 2-丁基-4-(1-羥基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸乙酯(其制備如制備例8)和1.28g 4′-溴甲基聯(lián)苯基-2-羧酸叔丁酯外，以實(shí)施例1(a)中描述的類似方法得到1.23g標(biāo)題化合物晶體，熔點(diǎn)92-93℃。NMR(CDCl3)δppm0.90(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.23(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.26(9H，單峰)；1.2-2.05(4H，多重峰)；1.65(6H，單峰)；2.69(2H，三重峰，J＝7Hz)；4.24(2H，四重峰，J＝7Hz)；5.52(2H，單峰)；5.73(1H，單峰)；6.88-7.9(8H，多重峰)。
實(shí)施例142-丁基-1-[(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基]-4-(1-羥基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸乙酯(化合物1-32)除用0.50g 1-[(2′-叔丁氧基羰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-(1-羥基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸乙酯(其制備如實(shí)施例13中所述)和4N氯化氫的二噁烷溶液外，用類似于實(shí)施例7描述的方法制得到0.45g標(biāo)題化合物鹽酸鹽，為一非晶形粉末，熔點(diǎn)大于80℃(軟化)。NMR(DMSO-d6)δppm0.82(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.14(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.2-1.35(2H，多重峰)；1.41-1.55(2H，多重峰)；1.60(6H，單峰)；3.00(2H，三重峰，J＝7Hz)；4.21(2H，四重峰，J＝7Hz)；5.63(2H，單峰)；7.14(8H，多重峰)。
實(shí)施例151-[(2′-叔丁氧基羰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯(化合物1-119)
除用0.845g 4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯(其制備如制備例9)和1.22g 4′-溴甲基聯(lián)苯基-2-羧酸叔丁酯，以類似于實(shí)施例1(a)描述的方法制得到1.31g樹脂狀標(biāo)題化合物。此化合物在室溫放置過夜，產(chǎn)生結(jié)晶，然后用異丙醚和己烷的混合物重結(jié)晶得純的標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)90-91℃。NMR(CDCl3)δppm0.97(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.23(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.25(9H，單峰)；1.60(6H，單峰)；1.82(2H，六重峰，J＝7Hz)；2.67(2H，三重峰，J＝7Hz)；2.24(2H，四重峰，J＝7Hz)；5.51(2H，單峰)；5.72(1H，單峰)；6.87-7.85(8H，多重峰)。
實(shí)施例161-[(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基]-4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯(化合物1-50)除用0.80g 1-[(2′-叔丁氧基羰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯(其制備如實(shí)施例15中所述)和4N氯化氫的二噁烷溶液外，以類似于實(shí)施例7的方法制得0.67g標(biāo)題化合物鹽酸鹽，為非晶形粉末。NMR(DMSO-d6)δppm0.88(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.14(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.50-1.65(2H，多重峰)；1.60(6H，單峰)；3.00(2H，三重峰，J＝7Hz)；4.20(2H，四重峰，J＝7Hz)；5.63(2H，單峰)；7.13-7.75(8H，多重峰)。
實(shí)施例171-[(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基]-4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸(化合物1-49)在84mg一水合氫氧化鋰溶于5ml水的溶液中含0.20g 1-[(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基]-4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯鹽酸鹽(其制備描述于實(shí)施例16)的溶液在室溫?cái)嚢?小時(shí)。其后，滴加2ml 1N的鹽酸溶液于反應(yīng)混合物中，過濾收集所得到的沉淀，得0.17g標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)176-179℃(分解)。NMR(DMSO-d6)δppm0.88(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.5-1.65(2H，多重峰)；1.56(6H，單峰)；2.66(2H，三重峰，J＝7Hz)；5.69(2H，單峰)；7.03-7.72(8H，多重峰)。
實(shí)施例184-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯(化合物2-7)18(a)4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯將48mg氫化鈉(55％重量比分散于礦物油中)加至0.26g 4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯(其制備見制備例9)于5mlN，N-二甲基甲酰胺的溶液中，所得的混合物于室溫?cái)嚢?0分鐘。然后向其中加入0.72g 4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]芐基溴于5ml N，N-二-甲基甲酰胺的溶液，將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后于60℃下攪拌4小時(shí)，其后，將其溶于乙酸乙酯，溶液用水洗三次。然后用無水硫酸鈉將此溶液干燥，干燥后通過蒸餾除去溶液。殘留物通過硅膠柱色譜純化，洗脫劑為體積比是1∶1的己烷和乙酸乙酯的混合物。得到0.62g標(biāo)題化合物非晶形固體。將其用異丙醚重結(jié)晶得標(biāo)題化合物晶體，熔點(diǎn)167-168℃(分解)。NMR(CDCl3)δppm0.88(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.08(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.5-1.8(2H，多重峰)；1.64(6H，單峰)；2.52(2H，三重峰，J＝8Hz)；4.12(2H，四重峰，J＝7Hz)；5.38(2H，單峰)；5.78(1H，單峰)；6.7-7.6(2H，多重峰)；7.8-8.1(1H，多重峰)。
18(b)4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯將在5ml 4N氯化氫二噁烷溶液中含0.50g 4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯[其制備述于實(shí)施例18(a)]的溶液于室溫保持過夜，其后，減壓蒸發(fā)反應(yīng)混合物。所得的殘存物于異丙醚中研制再用異丙醚洗滌，從而制得0.34g標(biāo)題化合物鹽酸鹽，熔點(diǎn)100-103℃。NMR(CDCl3)δppm0.97(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.24(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.50-1.65(2H，多重峰)；1.70(6H，單峰)；3.00(2H，三重峰，J＝8Hz)；4.30(2H，四重峰，J＝7Hz)；5.70(2H，單峰)；6.9-7.8(8H，多重峰)。
實(shí)施例194-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸(化合物2-1)將3.65ml 1N的氫氧化鈉水溶液加到0.31g 4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯[其制備如例實(shí)施18(b)所述]于6ml甲醇的溶液中，所得的混合物于室溫保持過夜。其后。減壓蒸發(fā)濃縮反應(yīng)混合物以除去甲醇。濃縮物以水稀釋，加入稀鹽酸調(diào)節(jié)其pH值至3，然后用乙酸乙酯提取。有機(jī)提取液以無水硫酸鈉干燥，然后減壓蒸發(fā)濃縮。所得的殘留物以異丙醚研制，得0.15g標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)166-169℃。NMR(DMSO-d6)δppm0.85(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.54(6H，單峰)；1.4-1.6(2H，多重峰)；2.58(2H，三重峰，J＝8Hz)；5.64(2H，單峰)；6.94(2H，雙重峰，J＝8.5Hz)；7.06(2H，雙重峰，J＝8.5Hz)；7.75-7.7(2H，多重峰)。
實(shí)施例204-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸新戊酰基氧基甲酯(化合物2-15)20(a)4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基1苯基}甲基咪唑-5-羧酸新戊?；趸柞ハ?.76g 4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯[其制備描述于實(shí)施例18(a)]于30ml甲醇的溶液中先后加入5.30ml 1N的氫氧化鈉水溶液和5ml四氫呋喃。所得的混合物于室溫下攪拌8小時(shí)。反應(yīng)混合物然后進(jìn)行減壓蒸發(fā)濃縮除去甲醇和四氫呋喃。向濃縮物中加入水，冰冷下加入稀鹽酸調(diào)節(jié)混合物的pH值為4?；旌衔锶缓笥靡宜嵋阴ヌ崛?。提取液用無水硫酸鈉干燥，并蒸發(fā)濃縮至干。殘留物溶于10ml的二甲乙酰胺，向所得的溶液中加入0.23g碳酸鉀和0.13ml新戊酰基氧基甲基氯。然后于50℃下攪拌此混合物4小時(shí)，其后，加入0.06ml新戊?；趸谆?，再攪拌混合物2小時(shí)。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，用水洗三次。分離有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)濃縮。用體積比為1∶1的己烷和乙酸乙酯混合物為洗脫劑，將濃縮物經(jīng)硅膠柱色譜純化得0.23g標(biāo)題化合物非晶形固體。NMR(CDCl3)δppm0.86(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.12(9H，單峰)；1.62(6H，單峰)；1.4-1.9(2H，多重峰)；2.51(2H，三重峰，J＝7Hz)；5.37(1H，寬單峰)；5.40(2H，單峰)；5.72(2H，單峰)；6.6-8.1(2H，多重峰)。
20(b)4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸新戊?；趸柞?ml 4N的氯化氫二噁溶液加到0.20g 4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸新戊酰基氧基甲酯[其制備如實(shí)施例20(a)]中，所得的混合物于室溫保持過夜。其后，減壓蒸發(fā)反應(yīng)混合物以濃縮至干。所得的殘留物于異丙醚中研制產(chǎn)生結(jié)晶，得0.13g標(biāo)題化合物鹽酸鹽晶體，熔點(diǎn)104-107℃。NMR(DMSO-d6)δppm0.84(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.09(9H，單峰)；1.35-1.50(2H，多重峰)；1.56(6H，單峰)；2.88(2H，三重峰，J＝8Hz)；5.58(2H，單峰)；5.85(2H，單峰)；7.05(2H，雙重峰，J＝8.5Hz)；7.10(2H，雙重峰，J＝8.5Hz)；7.5-7.7(4H，多重峰)。
實(shí)施例212-丁基-4-(1-乙基-1-羥丙基)-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸(化合物2-40)20(a)2-丁基-4-(1-乙基-1-羥丙基)-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯除使用0.75g 2-丁基-4-(1-乙基-1-羥丙基)咪唑-5-羧酸乙酯[其制備如制備例13]，0.12g的氫化鈉(以重量為55％分散于礦物油中)和1.51g的4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]芐基溴外，用實(shí)施例18(a)類似的方法制得1.05g非晶形固體標(biāo)題化合物。NMR(CDCl3)δppm0.83(6H，三重峰，J＝7.5Hz)；0.85(3H，三重峰，J＝6Hz)；1.11(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.23-1.32(2H，多重峰)；1.56-1.65(2H，多重峰)；1.80-1.89(2H，多重峰)；2.03-2.14(2H，多重峰)；2.55(2H，三重峰，J＝8Hz)；4.12(2H，四重峰，J＝7.5Hz)；5.37(2H，單峰)；5.64(1H，寬單峰)；6.70(2H，雙重峰，J＝8.5Hz)；6.9-7.0(6H，多重峰)；7.10(2H，雙重峰，J＝8.5Hz)；7.2-7.4(10H，多重峰)；7.4-7.5(2H，多重峰)；7.85-7.90(1H，多重峰)。
20(b)2-丁基-4-(1-乙基-1-羥基丙基)-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸將1.71ml 1N的鹽酸加到0.65g 2-丁基-4-(1-乙基-1-羥基丙基)-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯[制備如上述步驟(a)]的10ml甲醇溶液中，所得的混合物于室溫保持過夜。其后，減壓蒸餾去掉溶劑，濃縮物再溶于10ml甲醇。所得的溶液與4.28ml 1N的氫氧化鈉水溶液混合，然后將其于室溫放置過夜。反應(yīng)混合物然后減壓蒸發(fā)濃縮以除去甲醇。加入稀鹽酸調(diào)節(jié)濃縮物的pH值至3，過濾收集沉淀的結(jié)晶，將所得的結(jié)晶懸浮于異丙醚中，然后再過濾收集并干燥而得到0.35g標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)181-183℃。NMR(DMSO-d6)δppm0.74(6H，三重峰，J＝7.5Hz)；0.79(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.1-1.3(2H，多重峰)；1.40-1.55(2H，多重峰)；1.67-1.80(2H，多重峰)；1.90-2.05(2H，多重峰)；2.59(2H，三重峰，J＝7.5Hz)；5.67(2H，單峰)；6.88(2H，雙重峰，J＝8.5Hz)；7.05(2H，雙重峰，J＝8.5Hz)；7.5-7.7(4H，多重峰)。
實(shí)施例22
2-丁基-4-(1-羥基-1-甲基乙基)-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸(化合物2-2)22(a)2-丁基-4-(1-羥基-1-甲基乙基)-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯以類似于實(shí)施例18(a)的方法，用0.26g 2-丁基-4-(1-羥基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸乙酯(制備如制備例8所述)，45.5mg的氫化鈉(重量比為55％分散于礦物油中)和0.63g 4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]芐基溴，得到0.28g的油狀標(biāo)題化合物。NMR(CDCl3)δppm0.85(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.09(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.64(6H，單峰)；1.3-1.8(4H，多重峰)；2.56(2H，三重峰，J＝8Hz)；4.14(2H，四重峰，J＝7Hz)；5.38(1H，單峰)；5.78(1H，單峰)；6.6-7.6(22H，多重峰)；7.7-8.1(1H，多重峰)。
22(b)2-丁基-4-(1-羥基-1-甲基乙基)-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸以例21(b)描述的類似方法，用0.42ml 1N的鹽酸水溶液處理0.28g2-丁基-4-(1-羥基-1-甲基乙基)-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯[其制備如上述步驟(a)]，然后用1.70ml 1N的氫氧化鈉水溶液處理產(chǎn)物，得到78mg的標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)138℃-141℃。NMR(DMSO-d6)δppm0.81(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.15-1.35(2H，多重峰)；1.4-1.6(2H，多重峰)；1.53(6H，單峰)；2.58(2H，三重峰，J＝8.5Hz)；5.64(2H，單峰)；6.94(2H，雙重峰，J＝8.5Hz)；7.06(2H，雙重峰，J＝8.5Hz)；7.15-7.70(4H，多重峰)。
實(shí)施例232-丁基-4-(1-羥基-1-甲基乙基)-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸(化合物2-38)23(a)2-丁基-5-氰基-4-(1-羥基-1-甲基丙基)-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑用465mg 2-丁基-5-氰基-4-(1-羥基-1-甲基丙基)咪唑[制備描述于制備例19]，92mg氫化鈉(以重量比為55％分散于礦物油中)，和1.11g的4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]芐基溴，以類似于實(shí)施例18(a)描述的方法得到樹膠狀標(biāo)題化合物1.00g。NMR(CDCl3)δppm0.86(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；0.87(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.21-1.34(2H，多重峰)；1.54-1.66(2H，多重峰)；1.60(3H，單峰)；1.82-1.97(2H，多重峰)；2.51(2H，三重峰，J＝7.5Hz)；3.22(1H，單峰)；5.04(2H，單峰)；6.87-7.52(22H，多重峰)；7.93-7.96(1H，多重峰)。
23(b)2-丁基-5-氰基-4-(1-羥基-1-甲基丙基)-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑1.00g 2-丁基-5-氰基-4-(1-羥基-1-甲基丙基)-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑[其制備描述于上述步驟(a)]和25ml體積比為20％的乙酸水溶液的混合物于60℃攪拌2小時(shí)，然后減壓蒸餾去掉溶劑。殘存的水和乙酸作為甲苯的共沸物經(jīng)減壓蒸餾除去，所得殘留物用1∶9到1∶4體積比的甲醇和二氯甲烷混合物作洗脫劑經(jīng)硅膠柱色譜純化得到0.65g似玻璃體的標(biāo)題化合物。NMR(CDCl3)δppm0.83(3H，三重峰，J＝7Hz)；0.88(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.23-1.37(2H，多重峰)；1.57(3H，單峰)；1.55-1.70(2H，多重峰)；1.82-1.89(2H，多重峰)；2.64(2H，三重峰，J＝7Hz)；5.12(2H，單峰)；6.9-7.1(4H，多重峰)；7.29-7.60(3H，多重峰)。7.87(1H，雙重峰，J＝7.5Hz)。
23(c)2-丁基-4-(1-羥基-1-甲基丙基)-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸360g 2-丁基-5-氰基-4-(1-羥基-1-甲基丙基)-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑[其制備描述于上述步驟(b)]，266mg一水合氫氧化鋰和3.6ml水的混合物于保持115℃的油浴中攪拌16小時(shí)。其后，冷卻反應(yīng)混合物，冰冷下向其中加入1N的鹽酸水溶液6.4ml。過濾收集析出的晶體，得302mg標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)152-154℃。NMR(DMSO-d6)δppm0.79(3H，三重峰，J＝7Hz)；0.82(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.20-1.34(2H，多重峰)；1.44-1.55(2H，多重峰)；1.55(3H，單峰)；1.71-1.95(2H，多重峰)；2.62(2H，三重峰，J＝7.5Hz)；5.68(2H，AB-四重峰Δδ＝0.10ppm，J＝17Hz)；6.86-7.10(4H，雙重峰)；7.53-7.72(4H，雙重峰)。
實(shí)施例244-(1-羥基-1-甲基丙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸(化合物2-37)24(a)5-氰基-4-(1-羥基-1-甲基丙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑使用380mg 5-氰基-4-(1-羥基-1-甲基丙基)-2-丙基咪唑(其制備如制備如實(shí)施例20所述)，88mg氫化鈉(重量比為55％分散在礦物油中)和1.07g 4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]芐基溴，以實(shí)施例18(a)描述的類似方法得到0.97g標(biāo)題化合物非晶體固體。NMR(CDCl3)δppm0.86(3H，三重峰，J＝8Hz)；0.87(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.60(3H，單峰)；1.60-175(2H，多重峰)；1.80-2.00(2H，多重峰)；2.48(2H，三重峰，J＝8Hz)；5.04(2H，單峰)；6.88(2H，雙重峰，J＝8.5Hz)；6.9-7.0(4H，多重峰)；7.14(2H，雙重峰，J＝8.5Hz)；7.2-7.4(14H，多重峰)；7.45-755(1H，多重峰)；24(b)5-氰基-4-(1-羥基-1-甲基丙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑用體積比為75％的乙酸水溶液處理0.51g的5-氰基-4-(1-羥基-1-甲基丙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑[其制備如上述步驟(a)]，類似于例23(b)描述的方法制得0.32g的標(biāo)題化合物晶體，熔點(diǎn)141-145℃。NMR(CD3OD)δppm0.84(3H，三重峰，J＝8Hz)；0.90(3H，三重峰，J＝8.5Hz)；1.52(3H，單峰)；1.5-1.7(2H，多重峰)；1.75-1.90(2H，多重峰)；2.65(2H，三重峰，J＝8Hz)；5.27(2H，單峰)；7.03(2H，雙重峰，J＝8.5Hz)；7.14(2H，雙重峰，J＝8.5Hz)；7.45-7.63(4H，多重峰)；24(c)4-(1-羥基-1-甲基丙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸用類似于實(shí)施例23(c)描述的方法，0.15g一水合氫氧化鋰處理0.19g 5-氰基-4-(1-羥基-1-甲基丙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑(其制備如上述步驟(b)]，得到0.14g標(biāo)題化合物粉末，熔點(diǎn)174-177℃。NMR(CD3OD)δppm0.88(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；0.94(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.50-1.65(2H，多重峰)；1.63(3H，單峰)；1.85-2.05(2H，多重峰)；2.76(2H，三重峰，J＝7.5Hz)；5.80(2H，AB-四重峰Δδ＝0.14ppm，J＝16.5Hz)；7.01(2H，雙重峰，J＝8.5Hz)；7.11(2H，雙重峰，J＝8.5Hz)；7.48-7.75(4H，多重峰)；實(shí)施例251-[2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基]-4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-咪唑-5-羧酸新戊酰基氧基甲酯(化合物3-1)25(a)1-[(2′-叔丁氧基羰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯冰冷卻下，將3.00g叔丁醇鉀加入6g 4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯(制備如制備例9描述)于40ml N，N-二甲基乙酰胺的溶液中，所得的混合物攪拌10分鐘，其后，向其中加入9.00g 4′-溴甲基聯(lián)苯基-2-羧酸叔丁酯于40ml的N，N-二甲基乙酰胺溶液。反應(yīng)混合物依次于室溫?cái)嚢?小時(shí)、50℃攪拌2小時(shí)后，將其與水混合，乙酸乙酯提取。提取液以無水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾去掉溶劑，此后，將殘留物用體積比1∶1的己烷和乙酸乙酯混合物作洗脫劑，經(jīng)硅膠柱色譜純化得11.6g標(biāo)題化合物固體，大于85℃時(shí)軟化。NMR(CDCl3)δppm0.97(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.23(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.25(9H，單峰)；1.60(6H，單峰)；1.82(2H，六重峰，J＝7Hz)；2.67(2H，三重峰，J＝7Hz)；4.24(2H，四重峰，J＝7Hz)；5.51(2H，單峰)；5.72(1H，單峰)；6.87-7.85(8H，多重峰)。
25(b)1-[(2′-叔丁氧基羰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸將含4.8g一水合氫氧化鋰的100ml水溶液加到11.6g 1-[2′-叔丁氧基羰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯[制備如上述步驟(a)]于60ml的二噁烷，將所得到的混合物在室溫?cái)嚢?6小時(shí)。在減壓下蒸除二噁烷，再將濃縮物與冰水和乙酸乙酯混合，然后加入114ml 1N鹽酸水溶液。分出乙酸乙酯層，用無水硫酸鎂干燥，并減壓蒸去溶劑。晶狀殘余物在異丙醚中研制并過濾收集，給出9.09g標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)155-157℃。NMR(CDCl3)δppm0.85(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.23(9H，單峰)；1.53-1.65(2H，多重峰)；1.65(6H，單峰)；2.91(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；5.90(2H，單峰)；7.09(2H，雙重峰，J＝8Hz)；7.21-7.48(5H，多重峰)；7.75(1H，雙重峰，J＝9Hz)；25(c)1-[(2′-叔丁氧基羰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸新戊?；趸柞?.13ml新戊酸氯甲酯和3.99g碳酸鉀加到6g 1-[2′-叔丁氧基羰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸[如上面步驟(b)所述制備]于70ml N，N-二甲基乙酰胺的溶液中，產(chǎn)生混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后于50℃攪拌2小時(shí)。之后，將其與乙酸乙酯和水混合。分出乙酸乙酯層，用無水硫酸鎂干燥，然后減壓蒸去溶劑。所得殘余物通過硅膠色譜柱純化，用1∶1體積比的乙酸乙酯和己烷混合物作洗脫劑，給出6.80g標(biāo)題化合物晶體，熔點(diǎn)106-107℃。NMR(CDCl3)δppm1.07(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.25(9H，單峰)；1.32(9H，單峰)；1.71(6H，單峰)；1.79-1.90(2H，多重峰)；2.75(2H，三重峰，J＝8Hz)；5.50(1H，單峰)；5.59(2H，單峰)；5.92(2H，單峰)；7.05(1H，雙重峰，J＝8Hz)；7.34-7.56(5H，多重峰)；7.85(1H，雙重峰，J＝7Hz)。
25(d)1-[(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基]-4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸新戊?；趸柞?.6g 1-[2′-叔丁氧基羰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸新戊?；趸柞其制備如上步驟(c)]和57ml4N氯化氫于二噁烷的溶液的混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。其后，減壓蒸發(fā)濃縮反應(yīng)混合物，殘留物于乙酸乙酯中研制而結(jié)晶，得6.32g標(biāo)題化合物鹽酸鹽，熔點(diǎn)170-173℃。NMR(DMSO-d6)δppm0.87(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.10(9H，單峰)；1.45-160(2H，多重峰)；1.58(6H，單峰)；2.96(2H，三重峰，J＝7.5Hz)；5.65(2H，單峰)；5.87(2H，單峰)；7.17(2H，雙重峰，J＝8Hz)；7.33(2H，雙重峰，J＝8Hz)；7.43-7.60(3H，多重峰)；7.74(1H，雙重峰，J＝8Hz)；施例261-[2′-羧酸聯(lián)苯-4-基)甲基]-4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸異丙氧羰基氧基甲酯(化合物3-13)26(a)1-[(2′-叔丁氧基羰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸異丙氧羰基氧基甲酯以與實(shí)施例25(c)所述相似的方法，通過在室溫將包含0.5g 1-[2′-叔丁氧基羰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸[如實(shí)施例25(b)所述制備]，0.19g異丙氧羰基氧甲基氯和0.33g碳酸鉀于6ml N，N-二甲基乙酰胺中的混合物攪拌3小時(shí)，得0.58g標(biāo)題化合物晶體，熔點(diǎn)85-87℃。NMR(CDCl3)δppm0.99(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.23(9H，單峰)；1.29(6H，雙重峰，J＝6Hz)；1.63(6H，單峰)；1.70-1.85(2H，多重峰)；2.68(2H，三重峰，J＝8Hz)；4.89(1H，五重峰，J＝6Hz)；5.38(1H，單峰)；5.51(2H，單峰)；5.82(2H，單峰)；6.97(2H，雙重峰，J＝8Hz)；7.26-7.48(5H，多重峰)；7.77(1H，雙重峰，J＝8Hz)。26(b)1-[(2′-叔丁氧基羰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸異丙氧羰基氧基甲酯以類似于實(shí)施例25(d)描述的方法，用4N氯化氫于二噁烷中的溶液處理0.46g 1-[(2′-叔丁氧基羰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸異丙氧羰基氧基甲酯[其制備如上述步驟(a)]，得0.36g標(biāo)題化合物鹽酸鹽，為非晶形粉末，熔點(diǎn)153-155℃。NMR(CDCl3)δppm0.98(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.29(6H，雙重峰，J＝6Hz)；1.50-1.65(2H，多重峰)；1.76(6H，單峰)；3.13(2H，三重峰，J＝7Hz)；4.90(1H，五重峰，J＝6Hz)；5.55(2H，單峰)；5 82(2H，單峰)；7.02(2H，雙重峰，J＝6.5Hz)；7.21-7.57(5H，多重峰)；7.77(1H，雙重峰，J＝8Hz)。
實(shí)施例271-[2′-羧酸聯(lián)苯-4-基)甲基]-4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙氧基羰基氧基甲酯(化合物3-9)27(a)1-[(2′-叔丁氧基羰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙氧基羰基氧基甲酯用0.55g 1-[2′-叔丁氧基羰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸[其制備如實(shí)施例25(b)所述]，0.30g乙氧基羰基氧基甲基氯和0.50g的碳酸鉀，以類似于實(shí)施例25(c)的方法，得到0.69g的標(biāo)題化合物油狀物。NMR(CDCl3)δppm0.99(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.23(9H，單峰)；1.29(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.64(6H，單峰)；1.74-1.85(2H，多重峰)；2.69(2H，三重峰，J＝7.5Hz)；4.21(2H，四重峰，J＝7Hz)；5.39(1H，單峰)；5.52(2H，單峰)；5.83(2H，單峰)；6.97(2H，雙重峰，J＝8Hz)；7.26-7.51(5H，多重峰)；7.77(1H，雙重峰，J＝6.5Hz)。
27(b)1-[(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基]-4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙氧基羰基氧基甲酯用4N氯化氫的二噁烷溶液處理0.69g的1-[(2′-叔丁氧基羰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙氧基羰基氧基甲酯[其制備如上述步驟(a)]，以類似于實(shí)施例25(d)描述的方法得到0.48g標(biāo)題化合物鹽酸鹽，為非晶體粉末，70℃以上軟化。NMR(DMSO-d6)δppm0.88(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.19(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.5-1.65(2H，多重峰)；1.59(6H，單峰)；2.96(2H，三重峰，J＝7.5Hz)；4.15(2H，四重峰，J＝7Hz)；5.64(2H，單峰)；5.84(2H，單峰)；7.18(2H，雙重峰，J＝8Hz)；7.32-7.61(5H，多重峰)；7.74(1H，雙重峰，J＝7Hz)。
實(shí)施例28l-[2′-羧酸聯(lián)苯-4-基)甲基]-4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸-1-(異丙氧基羰基氧基)乙酯(化合物3-14)28(a)1-[(2′-叔丁氧基羰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸-1-(異丙氧基羰基氧基)乙酯以類似于實(shí)施例25(c)的方法，在60℃，將0.5g 1-[(2′-叔丁氧基羰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸[其制備如實(shí)施例25(b)]，0.21g 1-(異丙氧基羰基氧基)乙基氯與0.40g碳酸鉀于60ml N，N-二甲基乙酰胺的溶液攪拌16小時(shí)，得到0.60樹膠狀的標(biāo)題化合物。NMR(CDCl3)δppm0.97(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.26(2H，單峰)；1.5-1.27(6H，雙重峰，J＝4.5和6Hz)；1.42(3H，雙重峰J＝5.5Hz)；1.64(6H，雙重峰，J＝3Hz)；1.75-1.80(2H，多重峰)；2.65(2H，雙重峰，J＝7.5Hz))；4.86(1H，五重峰，J＝6Hz)；5.50(2H，單峰)；6.90(1H，四重峰，J＝5.5Hz)；6.97(2H，雙重峰，J＝8.5Hz)；7.26-7.50(5H，多重峰)；7.78(1H，雙重峰，J＝8Hz)。
28(b)l-[(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基]-4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸-1-(異丙氧基羰基氧基)乙酯以類似于實(shí)施例25(d)描述的方法，用4N氯化氫的二噁溶液處理0.6g 1-[(2′-叔丁氧基羰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸-1-(異丙氧基羰基氧基)乙酯[其制備如上述步驟(a)]，得0.41g無晶形粉末的標(biāo)題化合物鹽酸鹽，熔點(diǎn)94-96℃。NMR(CDCl3)δppm0.94(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.27(6H，雙重峰，J＝6.5和11Hz)；1.47(3H，雙重峰J＝5.5Hz)；1.50-1.65(2H，多重峰)；1.76(6H，雙重峰，J＝8.5Hz)；3.08(2H，寬三重峰，J＝8Hz))；4.86(1H，七重峰，J＝6Hz)；5.56(2H，單峰)；6.87(1H，四重峰，J＝5.5Hz)；7.04(2H，雙重峰，J＝7.5Hz)；7.27-7.65(5H，多重峰)；7.97(1H，雙重峰，J＝8Hz)。
實(shí)施例291-[(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基]-4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1.3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲酯(化合物3-25)29(a)1-[(2′-叔丁氧基羰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1.3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲酯以類似于實(shí)施例25(c)描述的方法，用0.50g 1-[(2′-叔丁氧基羰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸[其制備如實(shí)施例25(b)所述]，0.27g(5-甲基-2-氧代-1.3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基溴和0.3g的碳酸鉀于6ml N，N-二甲基乙酰胺的溶液，制得0.65g樹膠狀的標(biāo)題化合物。NMR(CDCl3)δppm0.99(3H，三重峰，J＝6.5Hz)；1.28(9H，單峰)；1.64(6H，單峰)；1.55-1.90(2H，多重峰)；2.07(3H，單峰)；2.70(2H，三重峰，J＝7Hz)；4.90(2H，單峰)；5.47(2H，單峰)；5.51(1H，單峰)；6.91(2H，雙重峰，J＝8.5Hz)；7.2-7.9(6H，多重峰，J＝8Hz)。
29(b)1-[(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基]-4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1.3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲酯以類似于實(shí)施例25(d)的方法，用4N氯化氫的二噁烷溶液處理0.65g 1-[(2′-叔丁氧基羰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1.3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲酯[其制備如上述步驟(a)]，得0.54g標(biāo)題化合物鹽酸鹽非晶形粉末。熔點(diǎn)90-93℃。NMR(CDCl3)δppm0.88(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.5-1.7(2H，多重峰)；1.59(6H，單峰)；2.11(3H，單峰)；3.00(2H，三重峰，J＝7.5Hz)；5.13(2H，單峰)；5.63(2H，單峰)；7.13(2H，雙重峰，J＝8.5Hz)；7.26-7.75(6H，多重峰)。
實(shí)施例301-[2′-羥基聯(lián)苯-4-基)甲基]-4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸新戊?；趸柞?化合物3-1)30(a)1-[(2′-叔丁氧基羰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸新戊酰基氧基甲酯以類似于實(shí)施例25(a)的方法，以500mg 4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸新戊?；趸柞其制備如制備例22(ii)]和560mg 4′-溴甲基聯(lián)苯基-2-羧酸叔丁酯制得0.81g標(biāo)題化合物。產(chǎn)物的熔點(diǎn)和NMR與實(shí)施例25(c)制得的化合物相同。
30(b)1-[2’-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基]-4-(1-羧基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸新戊?；趸柞ヒ灶愃朴趯?shí)施例25(d)描述的方法，用0.5g 1-[2’-叔丁氧基羰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸新戊?；趸柞其制備描述于上述步驟(a)中]制得0.45g標(biāo)題化合物鹽酸鹽晶體。其熔點(diǎn)和NMR與實(shí)施例25(d)制得的化合物同。
實(shí)施例312-丁基-1-[2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基]-4-(1-羥基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸新戊?；趸柞?化合物3-27)31(a)1-[2′-叔丁氧基羰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-(1-羥基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸甲酯用2.00g 2-丁基-4-(1-羥基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸甲酯(其制備如制備例21)和3.03g 4′-溴甲基聯(lián)苯基-2-羧酸叔丁酯，類似于實(shí)施例25(a)的方法制得3.45g糊漿狀的標(biāo)題化合物。NMR(CDCl3)δppm0.92(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.25(9H，單峰)；1.33-1.46(2H，多重峰)；1.64(6H，單峰)；1.68-1.78(2H，多重峰)；2.70(2H，三重峰，J＝8Hz)；3.78(3H，單峰)；5.50(2H，單峰)；5.70(1H，單峰)；6.97(2H，雙重峰，J＝8.5Hz)；7.26-7.33(3H，多重峰)；7.37-7.54(2H，多重峰)；7.76-7.81(1H，多重峰)。
31(b)1-[2′-叔丁氧基羰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-(1-羥基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸用類似于實(shí)施例25(b)的方法，以1.37g一水合氫氧化鋰將3.31g1-[2′-叔丁氧基羰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-(1-羥基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸甲酯(其制備如上述步驟(a))水解得2.46g標(biāo)題化合物晶體，于158-159℃熔化。NMR(CDCl3)δppm0.84(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.23(9H，單峰)；1.25-1.38(2H，多重峰)；1.52-1.65(2H，多重峰)；1.68(6H，單峰)；2.83(2H，三重峰，J＝6.5Hz)；5.81(2H，單峰)；7.07(2H，雙重峰，J＝8.0Hz)；7.22-7.28(3H，多重峰)；7.34-7.50(2H，多重峰)；7.74-7.78(1H，多重峰)。
31(c)1-[2′-叔丁氧基羰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-(1-羥基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸新戊酰基氧基甲酯以類似于實(shí)施例25(c)的方法，用新戊酸氯甲酯和碳酸鉀將0.40g1-[2’-叔丁氧基羰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-(1-羥基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸[其制備如上述步驟(b)]酯化得到0.48g糊漿狀的標(biāo)題化合物。NMR(CDCl3)δppm0.92(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.17(9H，單峰)；1.24(9H，單峰)；1.32-1.47(2H，多重峰)；1.63(6H，單峰)；1.66-1.79(2H，多重峰)；2.69(2H，三重峰，J＝8Hz)；5.4l(1H，單峰)；5.51(2H，單峰)；5.83(2H單峰)；6.97(2H雙重峰，J＝8Hz)；7.25-72.8(3H，多重峰)；7.38-7.51(2H，多重峰)；7.75-7.79(1H，多重峰)。
31(d)2-丁基-1-[2’-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基]-4-(1-羥基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸新戊?；趸柞ヒ灶愃朴趯?shí)施例25(d)的方法，用4N氯化氫的二噁烷溶液處理0.48g 1-[2′-叔丁氧基羰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-(1-羥基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸新戊酰基氧基甲酯[其制備如上述步驟(c)]制得0.45g標(biāo)題化合物鹽酸鹽非晶體固體。NMR(DMSO-d6)δppm0.80(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.10(9H，單峰)；1.21-1.35(2H，多重峰)；1.39-1.50(2H，多重峰)；1.58(6H，單峰)；2.96(2H，三重峰，J＝7.5Hz)；5.64(2H，單峰)；5.88(2H，單峰)；7.17(2H，雙重峰，J＝8.5Hz)；7.32-7.34(3H，多重峰)；7.43-7.49(1H，多重峰)；7.55-7.61(1H，多重峰)；7.73-7.75(1H，多重峰)。
實(shí)施例322-丁基-1-[2’-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基]-4-(1-羥基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸異丙氧基羰基氧基甲酯(化合物3-39)32(a)1-[2′-叔丁氧基羰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-(1-羥基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸異丙氧基羰基氧基甲酯以類似于實(shí)施例25(c)描述的方法，從0.40g的1-[2′-叔丁氧基羰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-(1-羥基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸[其制備描述于實(shí)施例31(b)]，0.15g異丙氧基羰基氧基甲基氯和0.31g的碳酸鉀制得0.46g標(biāo)題化合物晶體。熔點(diǎn)91-93℃。NMR(CDCl3)δppm0.92(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.23(9H，單峰)；1.29(6H，雙重峰，J＝6Hz)；1.35-1.45(2H，多重峰)；1.63(6H，單峰)；1.65-1.80(2H，多重峰)；2.71(2H，三重峰，J＝7.5Hz)；4.90(1H，七重峰，J＝6Hz)；5.39(1H，單峰)；5.51(2H單峰)；5.82(2H，單峰)；6.98(2H，雙重峰，J＝8Hz)；7.25-7.30(3H，多重峰)；7 35-7.52(2H，多重峰)；7.75-7.809(1H，多重峰)。
32(b)2-丁基-1-[2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基]-4-(1-羥基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸異丙氧基羰基氧基甲酯以相以于實(shí)施例25(d)的方法，以4N氯化氫的二噁溶液處理0.40g的1-[2′-叔丁氧基羰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-(1-羥基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸異丙氧基羰基氧基甲酯[其制備描述于上述步驟(a)中]制得0.39g標(biāo)題化合物鹽酸鹽晶體，熔點(diǎn)154-156℃。NMR(DMSO-d6)δppm0.81(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.21(6H，雙重峰，J＝6.5Hz)；1.23-1.36(2H，多重峰)；1.38-1.52(2H，多重峰)；1.59(6H，單峰)；2.98(2H，三重峰，J＝6.5Hz)；4.79(1H，七重峰，J＝6.5Hz)；5.65(2H，單峰)；5.85(2H，單峰)；7.18(2H，雙重峰，J＝8Hz)；7.30-7.38(3H，多重峰)；7.42-7.62(2H，多重峰)；7.74(1H，雙重峰，J＝7.5Hz)。
實(shí)施例332-丁基-1-[2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基]-4-(1-羥基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲酯(化合物3-51)33(a)1-[2′-叔丁氧基羰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-(1-羥基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲酯以類似于實(shí)施例25(c)的方法，用0.40g 1-[2′-叔丁氧基羰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-(1-羥基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸[其制備描述于實(shí)施例31(b)]，0.22g(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基溴和0.26g碳酸鉀于5ml N，N-二甲基乙酰胺的溶液，制得0.43g標(biāo)題化合物晶體，熔點(diǎn)156-175℃。NMR(CDCl3)δppm0.92(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.27(9H，單峰)；130-1.45(2H，多重峰)；1.62(6H，單峰)；1.65-1.80(2H，多重峰)；2.07(3H，單峰)；2.70(2H，三重峰，J＝7.5Hz)；4.89(2H，單峰)；5.46(2H，單峰)；5.55(1H，單峰)；6.91(2H，雙重峰，J＝8.5Hz)；7.26-7.50(5H，多重峰)；7.76(1H雙重峰，J＝6.5Hz)。
33(b)2-丁基-1-[2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基]-4-(1-羥基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲酯以類似于實(shí)施例25(d)描述的方法，以4N氯化氫的二噁烷溶液處理0.32g 1-[2′-叔丁氧基羰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-4-(1-羥基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲酯[其制備描述于上述步驟(a)]得0.26g標(biāo)題化合物鹽酸鹽，為一粉末。熔點(diǎn)大于70℃(軟化)。NMR(DMSO-d6)δppm0.82(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.20-1.40(2H，多重峰)；1.40-1.60(2H，多重峰)；1.59(6H，單峰)；2.12(3H，單峰；2.98(2H，三重峰，J＝7.5Hz)；5.14(2H，單峰)；5.63(2H，單峰)；7.13(2H，雙重峰，J＝7.5Hz)；7.30-7.60(5H，多重峰)；7.74(1H，雙重峰，J＝7.5Hz)。
實(shí)施例342-苯并[c]呋喃酮基1-[2′-叔丁氧基羰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-4-(1-羥基-1-甲基乙基)2-丙基咪唑-5-羧酸酯(化合物3-36)34(a)2-苯并[c]呋喃酮基1-[2′-叔丁氧基羰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸酯以類似于實(shí)施例25(c)的方法，用0.50g 1-[2′-叔丁氧基羰基聯(lián)苯基)甲基]-4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸[其制備描述于實(shí)施例25(b)]，0.25g 3-溴-2-苯并[c]呋喃酮和0.3g碳酸鉀于6ml N，N-；甲基乙酰胺的溶液制得0.62g標(biāo)題化合物晶體，熔點(diǎn)144℃。NMR(CDCl3)δppm0.97(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.25(9H，單峰)；1.62(6H，單峰)；1.75(2H，六重峰J＝7.5Hz)；2.66(2H，三重峰，J＝6.5Hz)；5.38(2H，AB四重峰，Δδ＝0.10ppm，J＝17Hz)；5.42(1H，單峰)；6.69(2H，雙重峰，J＝7.5Hz)；7.15(2H，雙重峰J＝7.5Hz)；7.28-7.89(9H，多重峰)。
34(b)2-苯并[c]呋喃酮基1-[2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基]-4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸酯以類似于實(shí)施例25(d)描述的方法，用4N氯化氫的二噁烷溶液處理0.45g 2-苯并[c]呋喃酮基1-[2′-叔丁氧基羰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸酯[其制備描述于上述步驟(a)中]，制得0.37g的標(biāo)題化合物鹽酸鹽非晶體粉末，熔點(diǎn)142-144℃。NMR(DMSO-d6)δppm0.92(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.50-1.70(2H，多重峰)；1.59(6H，單峰)；3.00(2H，三重峰，J＝7.5Hz)；5.65(2H，單峰)；7.01(2H，雙峰，J＝8Hz)；7.27(2H，雙重峰，J＝8Hz)；7.36-7.89(9H，多重峰)。
實(shí)施例354-羥基甲基-2-丙基-1-{4-[(2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯(化合物4-3)35(a)2-丙基-1-{4-[(2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑4，5-二羧酸二乙酯將0.441g叔丁醇鉀加到1.00g 2-丙基咪唑-4，5-二羧酸二乙酯(其制備描述于制備例12)于15ml N，N-二甲基乙酰胺的溶液中，所得的混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。在室溫下，將2.19g 4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]芐基溴于15ml N，N-二甲基乙酰胺的溶液滴加到反應(yīng)混合物中，此反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。其后，以水稀釋，然后用乙酸乙酯提取。提取液以無水硫酸鎂干燥。然后經(jīng)蒸餾去掉溶劑。將殘留物用體積比為1∶1的己烷和乙酸乙酯混合物作洗脫劑，經(jīng)硅膠柱色譜純化得2.24g標(biāo)題化合物非晶體固體。NMR(CDCl3)δppm0.88(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.20(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；139(3H，三重峰J＝7.5Hz)；1.59(6H，單峰)；1.61-1.72(2H，多重峰)；2.55(2H，三重峰，J＝7.5Hz)；4.20(2H，四重峰，J＝7.5Hz)；4.39(2H，四重峰，J＝7.5Hz)；5.30(2H，單峰)；6.78(2H，雙重峰，J＝8Hz)；6.92-7.52(20H，多重峰)；7.90(1H，雙重峰，J＝7.5Hz)。
35(b)4-羥基甲基-2-丙基-1-{4-[(2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯于-20℃，氮?dú)夥罩?，?0ml 1.5M二異丁基氫化鋁的甲苯溶液滴加到4.27g 2-丙基-1-{4-[(2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-4，5-二羧酸二乙酯[其制備描述于上述步驟(a)]的50ml四氫呋喃溶液中。所得的混合物在0℃保持16小時(shí)。然后以乙酸乙酯和飽和氯化銨水溶液與其混合，然后于室溫?cái)嚢?小時(shí)。濾去所產(chǎn)生的沉淀，分離乙酸乙酯層，用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾去掉溶劑。結(jié)晶的殘留物以異丙醚洗滌，得4.03g標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)135-138℃。NMR(CDCl3)δppm0.94(6H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.29(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.67-1.77(2H，多重峰)；2.56(2H，三重峰，J＝7.5Hz)；3.43(1H，寬三重峰，J＝4Hz)；4.25(2H，四重峰，J＝7Hz)；4.91(2H，雙重峰，J＝4Hz)；5.49(2H，單峰)；6.82(2H，雙重峰，J＝7.5Hz)；6.98-7.57(20H，多重峰)；7.94(1H，雙重峰，J＝7Hz)。
35(c)4-羥甲基-2-丙基-1-{4-[(2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯將0.28g 4-羥甲基-2-丙基-{4-[(2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯[其制備描述于上述步驟(b)]于4ml 75％V/V的乙酸水溶液中組成的溶液于60℃攪拌2小時(shí)。反應(yīng)混合物然后減壓蒸發(fā)濃縮，殘存物溶于甲苯。所得的溶液再次減壓濃縮盡可能除去水和乙酸。殘留物然后經(jīng)硅膠柱色譜純化，使用的洗脫劑為9∶1和4∶1(體積比)的二氯甲烷和甲醇的混合物，得0.20g標(biāo)題化合物非晶體固體。NMR(CDCl3)δppm0.80(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.20(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；145-1.65(2H，多重峰)；2.44(2H，三重峰，J＝7.5Hz)；4.20(2H，四重峰，J＝7.5Hz)；4.58(2H，單峰)；5.43(2H，單峰)；6.78(2H，雙重峰，J＝7.5Hz)；6.98(2H，雙重峰，J＝7.5Hz)；7.38-7.60(3H，多重峰)；7.79(1H，雙重峰，J＝7.5Hz)。
實(shí)施例364-羥基甲基-2-丙基-1-{4-[(2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸(化合物4-1)0.20g 4-羥基甲基-2-丙基-1-{4-[(2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯[其制備描述于上述例35(c)]和0.10g一水合氫氧化鋰于3ml水的混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，其后，可在同樣溫度放置16小時(shí)。反應(yīng)混合物然后與2.38ml 1N鹽酸水溶液混合，過濾收集所得的沉淀，得150mg標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)233℃(分解)。NMR(DMSO-d6)δppm0.88(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.59(2H，六重峰，J＝7.5Hz)；2.58(2H，三重峰，J＝7.5Hz)；4.64(2H，單峰)；5.62(2H，單峰)；6.98(2H，雙重峰，J＝8Hz)；7.08(2H，雙重峰，J＝8Hz)；7.39-7.69(4H，多重峰)。
實(shí)施例374-羥基甲基-2-丙基-1-{4-[(2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸新戊酰基氧基甲酯37(a)4-羥甲基-2-丙基-1-{4-[(2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸將0.66g一水合氫氧化鋰于20ml水中的溶液加到1.22g 4-羥基甲基-2-丙基-{4-[(2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯[其制備描述于上述實(shí)施例35(b)]于5ml二噁烷中的溶液中，所得的混合物攪拌5小時(shí)。其后，反應(yīng)混合物減壓蒸餾除去二噁烷，殘留的水溶液與冰和乙酸乙酯混合；然后加入15.7ml 1N鹽酸水溶液。析出標(biāo)題化合物，過濾收集，水洗。從濾液中分出乙酸乙酯層，用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾脫去溶劑。殘留物以乙醚洗滌，制得標(biāo)題化合物粉末。將兩份標(biāo)題化合物合并，共重0.98g，它們可立刻用于下一步酯化中而不需進(jìn)一步純化或鑒定。
37(b)4-羥基甲基-2-丙基-1-{4-[(2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸新戊?；趸柞?.30g碳酸鉀和0.24g的新戊?；趸谆燃拥?.98g 4-羥基甲基-2-丙基-1-{4-[(2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸[其制備如上述步驟(a)]的10ml，N-二甲基乙酰胺溶液中，所得的混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。其后，反應(yīng)混合物與乙酸乙酯和水混合。乙酸乙酯層分出，無水硫酰鎂干燥，減壓蒸餾除掉溶劑。所得的殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，以體積比為2∶1的乙酸乙酯和己烷為洗脫劑，得0.91g樹膠狀的標(biāo)題化合物。NMR(CDCl3)δppm0.89(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；11.8(9H，單峰，)；1.70(1H，六重峰，J＝7.5Hz)；2.52(2H，三重峰，J＝8Hz)；3.35(1H，寬單峰)；4.83(2H，單峰)；5.42(2H，單峰)；5.80(2H，單峰)；6.76(2H，雙重峰，J＝8Hz)；6.92-7.51(20H，多重峰)；7.90(1H，雙重峰，J＝7.5Hz)。
37(c)4-羥甲基-2-丙基-1-{4-[(2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸新戊酰氧基甲酯以類似于實(shí)施例35(c)描述的方法，用75％V/V的乙酸水溶液將0.91g 4-羥基甲基-2-丙基-1-{4-[(2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸新戊?；趸柞其制備描述于上述步驟(b)]進(jìn)行去三苯甲基化得0.42g標(biāo)題化合物粉末，熔點(diǎn)大于60℃(軟化)。NMR(CDCl3)δppm0.94(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.14(9H，單峰，)；1.72(2H，六重峰，J＝7.5Hz)；2.61(2H，三重峰，J＝7.5Hz)；2.90(2H，寬單峰)；4.77(2H，單峰)；5.49(2H，單峰)；5.84(2H，單峰)；6.94(2H，雙重峰，J＝8Hz)；7.15(2H，雙重峰，J＝8Hz)；7.26-7.61(3H，多重峰)；8.07(1H，雙重峰，J＝7.5Hz)。
實(shí)施例382-丁基-4-羥甲基-1-{4-[(2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸甲酯(化合物4-47)38(a)2-丁基-1-{4-[(2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-4，5-二羧酸二甲酯以類似于實(shí)施例35(a)描述的方法，但使用0.50g 2-丁基咪唑-4，5-二羧酸二甲酯[其制備描述于制備例4]和1.17g 4-[(2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]芐基溴，得到0.51g標(biāo)題化合物非晶體固體。NMR(CDCl3)δppm0.85(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.20-1.80(4H，多重峰，)；2.59(2H，三重峰，J＝8.0Hz)；3.73(3H，單峰)；3.92(3H，單峰)；5.30(2H，單峰)；6.6-7.6(22H，多重峰)；7.8-8.0(1H，多重峰)。
38(b)2-丁基-4-羥甲基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸甲酯以實(shí)施例35(b)類似的方法，用0.99ml在甲苯中的1.5M二異丁基氫化鋁溶液還原0.51g的2-丁基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-4，5-二羧酸二甲酯[其制備如前述步驟(a)所示]得0.44g油狀的標(biāo)題化合物。NMR(CDCl3)δppm0.86(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.23-1.36(2H，多重峰)；1.58-1.70(2H，多重峰)；1.80-1.95(1H，多重峰)，2.54(2H，三重峰，J＝8.0Hz)；3.72(3H，單峰)；4.85(2H，雙重峰，J＝6.0Hz)；5.43(2H，單峰)；6.77(2H，雙重峰，J＝8.5Hz)；6.92-6.95(4H，多重峰)；7.08(2H，雙重峰，J＝8.5Hz)；7.22-7.51(14H，多重峰)；7.87-7.90(1H，多重峰)。
38(c)2-丁基-4-羥甲基-1-{4-[(2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸甲酯將0.44g 2-丁基-4-羥基甲基-1-{4-[(2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸甲酯[其制備描述于上述步驟(b)]于10ml甲醇和0.70ml 1N鹽酸水溶液中的溶液保持室溫過夜。其后，減壓蒸餾濃縮反應(yīng)混合物至干。殘留物以乙醚研制得0.30g標(biāo)題化合物鹽酸鹽固體。NMR(DMSO-d6)δppm0.81(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.19-1.32(2H，多重峰，)；1.38-1.51(2H，多重峰)；2.95(2H，三重峰；J＝7.5Hz)；4.80(2H，單峰)；5.71(2H，單峰)；7.20-7.75(8H，多重峰)。
實(shí)施例392-丁基-4-羥甲基-1-{4-[(2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸(化合物4-46)以類以于實(shí)施例36的方法，用0.30g 2-丁基-4-羥基甲基-1-{4-[(2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸甲酯[其制備描述于實(shí)施例38(c)]和2.50ml 1N氫氧化鈉水溶液中，得到95mg標(biāo)題化合物晶體，熔點(diǎn)215-217℃。NMR(DMSO-d6)δppm0.82(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.27(2H，多重峰，)；1.52(2H，多重峰)；2.56(2H，三重峰，J＝7.5Hz)；4.60(2H，單峰)；5.58(2H，單峰)；6.94(2H，雙重峰；J＝8.5Hz)；7.06(2H，雙重峰；J＝8.5Hz)；7.50-7.70(4H，多重峰)。
實(shí)施例404-(1-羥乙基)-2-丙基-1-{4-[(2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯(化合物4-30)40(a)4-甲酰基-1-丙基-1-{4-[(2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯6g被活化的二氧化錳加到2g 4-羥甲基-2-丙基-1-{4-[(2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯[其制備描述于實(shí)施例35(b)]于40ml二氯甲烷的溶液中，所得的混合物于室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。其后，濾去二氧化錳，濾液減壓蒸發(fā)濃縮。所得的殘留物經(jīng)硅膠柱色譜純化，用1∶1(體積比)的乙酸乙酯和己烷的混合物作為洗脫劑，得1.45g標(biāo)題化合物晶體，熔點(diǎn)177-179℃(分解)。NMR(CDCl3)δppm0.88(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.29(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.74(2H，六重峰，J＝7.5H[z)；2.57(2H，三重峰；J＝7.5Hz)；4.29(2H，四重峰；J＝7Hz)；5.49(2H，單峰)；6.76(2H，雙重峰，J＝8.5Hz)；6.92-7.88(20H，多重峰)；7.90(1H，雙重峰，J＝7.5Hz)；10.42(1H，單峰)。
40(b)4-(1-羥乙基)-2-丙基-1-{4-[(2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯于-10℃，將4.0ml 1M的甲基溴化鎂的四氫呋喃溶液滴加到1.2g4-甲酰基-2-丙基-1-{4-[(2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯[其制備描術(shù)于上述步驟(a)]的5ml四氫呋喃溶液中，所得到的混合物于-10℃到0℃下攪拌3小時(shí)。其后，反應(yīng)混合物與乙酸乙酯和氯化銨水溶液混合，此混合物于室溫下攪拌20分鐘。然后分離乙酸乙酯層，將無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除去溶劑，用體積比為1∶4和1∶2的乙酸乙酯和二氯甲烷作洗脫劑，將殘存物經(jīng)硅膠柱色譜純化，得1.23g如粘油狀的標(biāo)題化合物。NMR(CDCl3)δppm0.87(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.22(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.54(3H，雙重峰，J＝7Hz)；1.68(2H，六重峰；J＝7.5Hz)；2.50(2H，三重峰；J＝7.5Hz)；3.82(1H，雙重峰，J＝8Hz)；4.18(2H，四重峰，J＝7Hz)；5.23(1H，五重峰，J＝7Hz)；5.42(1H，單峰)；6.76(2H，雙重峰，J＝8Hz)；6.93-7.52(20H，多重峰)；7.88(1H，雙重峰，J＝7.5Hz)。
40(c)4-(1-羥基乙基)-2-丙基-1-{4-[(2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯以類似于實(shí)施例35(c)的方法，用75％V/V的乙酸水溶液處理1.23g 4-(1-羥基乙基)-2-丙基-1-{4-[(2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯[其制備描述于上述步驟(b)]，得0.82g非晶形固體標(biāo)題化合物。NMR(CDCl3)δppm0.85(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.24(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.42(3H，雙重峰，J＝6Hz)；1.59(2H，六重峰，J＝7.5Hz)；2.50(2H，三重峰，J＝7Hz)；4.22(2H，四重峰，J＝7Hz)；5.13-5.20(1H，多重峰)；5.44(2H，AB-四重峰，Δδ＝0.12ppm，J＝16.5Hz)；6.78(2H，雙重峰，J＝8Hz)；6.99(2H，雙重峰，J＝8Hz)；7.38-7.59(3H，多重峰)；7.76(1H，雙重峰，J＝7.5Hz)。
實(shí)施例414-(1-羥基乙基)-2-丙基-1-{4-[(2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸
(化合物4-29)以類似于實(shí)施例36的方法，以0.43g一水合氫氧化鋰水解0.82g4-(1-羥基乙基)-2-丙基-1-{4-[(2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯[其制備描述于實(shí)施例40(c)]，得0.50g標(biāo)題化合物粉末，熔點(diǎn)198-201℃。NMR(DMSO-d6)δppm0.86(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.38(3H，雙重峰，J＝6.5Hz)；1.55(2H，六重峰J＝7.5Hz)；2.58(2H，三重峰；J＝8Hz)；5.21(2H，四重峰；J＝6.5Hz)；5.61(2H，單峰)；6.95-7.08(4H，多重峰)；7.51-7.70(4H，多重峰)。
實(shí)施例424-(1-羥基乙基)-2-丙基-1-{4-[(2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯(化合物4-30)42(a)4-(1-羥基乙基)-2-丙基-1-{4-[(2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯以類似于實(shí)施例35(a)的方法，用113mg 4-(1-羥基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯[其制備描述于制備例23(iii)]，280mg 4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]芐溴和60mg的叔丁醇鉀，得到255mg似粘油狀的標(biāo)題化合物。其NMR和實(shí)施例40(b)制得的化合物一致。
42(b)4-(1-羥基乙基)-2-丙基-1-{4-[(2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯以類似于實(shí)施例35(c)的方法，以75％V/V的乙酸水溶液處理255mg的4-(1-羥基乙基)-2-丙基-1-{4-[(2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯[其制備描述于上述步驟(a)]而除去三苯甲基，得170mg標(biāo)題化合物非晶形固體。其NMR與實(shí)施例40(c)制得的化合物一致。
實(shí)施例432-丁基-4-(1-羥乙基)-1-{4-[(2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯(化合物4-75)43(a)2-丁基-4-(1-羥乙基)-1-{4-[(2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯以類似于實(shí)施例35(a)描述的方法，但使用400mg 2-丁基-4-(1-羥乙基)咪唑-5-羧酸乙酯[其制備描述于制備例24(iii)]，1.00g的4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]芐基溴和197mg叔丁醇鉀，而得到0.94g粘性油狀的標(biāo)題化合物。NMR(CDCl3)δppm0.87(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.24(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.25-1.38(2H，多重峰)；1.55(3H，雙重峰，J＝6.5Hz)；1.60-1.72(2H，多重峰)；2.54(2H，三重峰；J＝8Hz)；3.84(1H，雙重峰；J＝6.5Hz)；4.20(4H，四重峰，J＝7Hz)；5.25(1H，五重峰，J＝6.5Hz)；5.44(2H，單峰)；6.78(2H，雙重峰，J＝8Hz)；6.94-7.54(20H，多重峰)；7.90(1H，雙重峰，J＝7.5Hz)。
43(b)2-丁基-4-(1-羥乙基)-1-{4-[(2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯以類似于實(shí)施例40(c)描述的方法，以75％V/V的乙酸水溶液處理0.84g 2-丁基-4-(1-羥乙基)-1-{4-[(2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯[其制備描述于上述步驟(a)]得0.54g標(biāo)題化合物非晶形固體。NMR(CDCl3)δppm0.78(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.15-1.30(2H，多重峰)；1.19(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.35(3H，雙重峰，J＝6.5Hz)；1.44-1.60(2H，多重峰)；2.49(2H，三重峰，J＝8Hz)；4.17(2H，四重峰；J＝7Hz)；5.09(1H，四重峰，J＝6.5Hz)；5.35和5.45(1H，1H，AB-四重峰，J＝16.5Hz)；6.89(2H，雙重峰，J＝8Hz)；6.96(2H，雙重峰，J＝8Hz)；7.30-7.50(3H，多重峰)；7.65(1H，雙重峰，J＝7.5Hz)。
實(shí)施例442-丁基-4-(1-羥乙基)-1-{4-[(2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸(化合物4-74)以類似于實(shí)施例36描述的方法，用245mg一水合氫氧化鋰將0.54g 2-丁基-4-(1-羥乙基)-1-{4-[(2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯[如實(shí)施例43(b)所述制備]水解，得0.43g標(biāo)題化合物粉末，熔點(diǎn)214-217℃。NMR(DMSO-d6)δppm0.82(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.27(2H，六重峰，J＝7.5Hz)；1.37(3H，雙重峰，J＝6.5Hz)；1.50(2H，五重峰，J＝7.5Hz)；2.58(2H，三重峰，J＝8Hz)；5.20(1H，四重峰；J＝6.5Hz)；5.61(2H，單峰)；6.96(2H，雙重峰，J＝8Hz)；7.06(2H，雙重峰，J＝8Hz)；7.50-7.66(4H，多重峰)。
實(shí)施例452-丁基-1-[(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基]-4-(1-羥乙基)咪唑-5-甲酰胺(化合物5-64)45(a)4-乙?；?1-[(2′-叔丁氧基羰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-丁基咪唑-5-腈將0.192克氫化鈉(以重量比為55％分散于礦物油中)加到0.843g4-乙?；?2-丁基咪唑-5-腈[其制備如制備例24(i)描述]的17ml N，N-二甲基乙酰胺溶液中，所得的混合物于室溫?cái)嚢?0分鐘，然后加入1.68g 4’-(溴甲基)聯(lián)苯基-2-羧酸叔丁酯，所得的混合物于55℃攪拌2.5小時(shí)。其后，向混合物中加入氯化鈉水溶液，以乙酸乙酯進(jìn)行提取。提取液用水洗，無水硫酸鎂干燥，然后將溶劑減壓蒸餾脫去。所得的油狀殘留物用硅膠柱色譜純化，用4∶1和2∶1(體積比)的己烷和乙酸乙酯混合物洗脫劑，得1.14g標(biāo)題化合物粘性油。NMR(CDCl3)δppm0.93(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.23(9H，單峰)；1.3-2.1(4H，多重峰)；2.58(3H，單峰)；2.75(2H，三重峰，J＝7Hz)；5.32(2H，單峰)；7.0-8.0(8H，多重峰)。
45(b)1-[(2′-叔丁氧羰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-(1-羥基乙基)咪唑-5-腈將0.098g硼氫化鈉加到含1.18g 4-乙?；?1-[(2′-叔丁氧基羰基聯(lián)苯-4-)甲基]-2-丁基咪唑-5-腈[其制備描述于上述步驟(a)中]的30ml乙醇溶液中，所得的混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入丙酮分解掉過量的硼氫化鈉，然后反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)濃縮。殘存物以氯化鈉水溶液稀釋，用乙酸乙酯提取。提取液減壓蒸發(fā)濃縮。油狀殘物經(jīng)硅膠柱色譜純化，以體積比為3∶2的乙酸乙酯和己烷混合物作洗脫劑，獲得1.18g標(biāo)題化合物粘性油。NMR(CDCl3)δppm0.92(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.25(9H，單峰)；1.3-1.5(2H，多重峰)；1.60(3H，雙重峰，J＝6.5Hz)；1.6-1.8(2H，多重峰)；2.6-2.8(2H，多重峰)；5.00(1H，四重峰；J＝6.5Hz)；5.22(2H，單峰)；7.1-7.9(8H，多重峰)。
45(c)1-[(2′-叔丁氧羰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-(1-羥基乙基)咪唑-5-甲酰胺將12ml 1N的氫氧化鈉水溶液加到含有0.52g 1-[(2′-叔丁氧羰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-(1-羥基乙基)咪唑-5-腈[其制備如上述步驟(b)]的3ml乙醇溶液中，所得的混合物加熱回流3小時(shí)。其后，反應(yīng)混合物加入稀鹽酸中和，乙酸乙酯提取。提取液用水洗，無水硫酸鎂干燥。然后，減壓蒸餾除去溶劑。所得的殘留物經(jīng)硅膠柱色譜純化，先以體積比為4∶1的乙酸乙酯和己烷的混合物，然后用乙酸乙酯作洗脫劑，得0.14g標(biāo)題化合物非晶形固體。NMR(CDCl3)δppm0.90(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.23(9H，單峰)；1.2-1.5(2H，多重峰)；1.6-1.8(2H，多重峰)；1.66(3H，雙重峰，J＝6.5Hz)；2.63(2H，三重峰，J＝8Hz)；5.11(1H，四重峰；J＝6.5Hz)；5.59和5.74(1H，1HAB-四重峰，J＝16Hz)；7.0-7.9(8H，多重峰)。
45(d)2-丁基-1-[(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基]-4-(1-羥基乙基)咪唑-5-甲酰胺將0.15g 1-[(2′-叔丁氧基羰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-(1-羥乙基)咪唑-5-甲酰胺[其制備如上述步驟(c)]溶于3ml 4N氯化氫二噁烷溶液的溶液保持室溫過夜。此溶液然后減壓蒸發(fā)濃縮。所得的殘留物于己烷中研制。過濾收集得到的粉末，得到0.105g標(biāo)題化合物鹽酸鹽非晶形固體。熔點(diǎn)212-214℃(分解)。NMR(CDCl3)δppm0.94(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.3-1.6(2H，多重峰)；1.59(H，雙重峰，J＝6.5Hz)；1.6-2.0(2H，多重峰)；3.0-3.4(2H，多重峰)；5.16(1H，四重峰；J＝6.5z)；541和5.58(1H，1H AB-四重峰，J＝15Hz)；7.1-7.9(8H，多重峰)。
實(shí)施例462-丁基-1-[(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基]-4-(1-羥基丙基)咪唑-5-甲酰胺(化合物5-65)46(a)1-[(2′-叔丁氧基羰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-丙?；溥?5-腈以類似于實(shí)施例45(a)描述的方法，用0.923g 2-丁基-4-丙?；溥?5-腈(其制備描述于制備例25)，1.56g 4′-(溴甲基)聯(lián)苯-2-羧酸叔丁酯和196mg的氫化鈉(以重量比為55％分散于礦物油中)于20ml N，N-二甲基乙酰胺中，得到1.84g標(biāo)題化合物粘性油。NMR(CDCl3)δppm0.91(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.0-2.1(4H，多重峰)；1.25(9H，單峰)；2.72(2H，三重峰，J＝7Hz)；3.02(2H，四重峰；J＝7Hz)；5.30(2H單峰)；7.0-8.0(8H，多重峰)。
46(b)1-[(2′-叔丁氧基羰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-(1-羥基丙基)咪唑-5-腈以類似于實(shí)施例45(b)描述的方法，但用451mg的1-(2′-叔丁氧基羰基聯(lián)苯-4-基)甲基-2-丁基-4-丙酰基咪唑-5-腈[其制備描述于上述步驟(a)]和36mg硼氫化鈉于10ml乙醇，得到369mg的標(biāo)題化合物粘性油。NMR(CDCl3)δppm0.91(3H，三重峰，J＝7Hz)；0.99(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.0-2.3(6H，多重峰)；1.25(9H，單峰)；2.70(2H，三重峰，J＝7Hz)；3.16(1H，雙重峰)，J＝6.5Hz)；4.74(1H，四重峰；J＝7Hz)；5.21(2H單峰)；7.0-8.0(8H，多重峰)。
46(c)1-[(2′-叔丁氧基羰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-(1-羥基丙基)咪唑-5-甲酰胺將20ml 1N的氫氧化鈉水溶液加到368mg 1-[(2′-叔丁氧基羰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-(1-羥基丙基)咪唑-5-腈[其制備描述于上述步驟(b)]溶于20ml乙醇的溶液中，所得的混合物加熱回流6小時(shí)。其后，反應(yīng)混合物以實(shí)施例45(c)描述的類似方法處理，得到316mg標(biāo)題化合物非晶形固體。NMR(CDCl3)δppm0.89(6H，三重峰，J＝7Hz)；1.0-2.3(6H，多重峰)；1.24(9H，單峰)；2.61(2H，三重峰，J＝7Hz)；4.76(1H，三重峰，J＝7Hz)；5.52和5.83(各為1H，AB-四重峰；J＝17Hz)；6.9-7.9(8H，多重峰)。
46(d)2-丁基-1-[(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基]-4-(1-羥基丙基)咪唑-5-甲酰胺以實(shí)施例45(d)類似的方法，而使用316mg 1-[(2′-叔丁氧基羰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-(1-羥基丙基)咪唑-5-甲酰胺[其制備如上述步驟(c)]和10ml 4N氯化氫的二噁烷溶液，得到148mg標(biāo)題化合物鹽酸鹽非晶體粉末，熔點(diǎn)大于120℃(軟化)。NMR(DMSO-d6)δppm0.80(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；0.87(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.1-2.0(6H，多重峰)；2.94(2H，三重峰，J＝7.5Hz)；4.85(1H，三重峰，J＝7Hz)；5.68(2H單峰)；7.0-8.0(8H，多重峰)。
實(shí)施例472-丁基-1-[(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基]-4-(1-羥基丁基)咪唑-5-甲酰胺(化合物5-66)47(a)1-[(2′-叔丁氧基羰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-丁?；溥?5-腈用類似于實(shí)施例45(a)描述的方法，但使用0.877g 2-丁基-4-丁酰咪唑-5-腈(其制備描述于制備例26)，1.53g 4’-(溴化甲基)聯(lián)苯基-2-羧酸叔丁酯和0.175g的氫化鈉(以55％重量比分散于礦物油中)于18mlN，N-二甲基乙酰胺中，得到0.99g標(biāo)題化合物粘性油。NMR(CDCl3)δppm0.93(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.01(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.28(9H，單峰)；1.4-2.1(6H，多重峰)；2.74(2H，三重峰，J＝7Hz)；3.00(2H，三重峰，J＝7Hz)；5.30(2H，單峰)；7.0-8.0(8H，多重峰)。
47(b)1-[(2′-叔丁氧基羰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-(1-羥基丁基)咪唑-5-腈以類似于實(shí)施例45(b)描述的方法，向使用0.99g 1-[(2′-叔丁氧基羰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-丁?；溥?5-腈(其制備描述于上述步驟(a)]和0.077g硼氫化鈉于20ml的乙醇，得到0.88g標(biāo)題化合物粘性油。NMR(CDCl3)δppm0.7-1.2(6H，多重峰)；1.2-2.1(8H，多重峰)；1.23(9H，單峰)；2.71(2H，三重峰，J＝7Hz)；4.28(1H，雙重峰，J＝6Hz)；4.82(1H，四重峰，J＝6Hz)；5.28(2H，單峰)；7.0-8.0(8H，多重峰)。
47(c)1-[(2′-叔丁氧基羰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-(1-羥基丁基)咪唑-5-甲酰胺將14ml 1N的氫氧化鈉水溶液加到含0.86g 1-[(2′-叔丁氧基羰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-(1-羥基丁基)咪唑-5-腈[其制備描述于上述步驟(b)]的14ml乙醇溶液，所得的混合物加熱回流10小時(shí)。其后，反應(yīng)混合物按實(shí)施例45(c)描述的方法處理，得到0.58g標(biāo)題化合物非晶形固體。NMR(CDCl3)δppm0.90(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；0.94(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.23(9H，單峰)；1.3-2.1(8H，多重峰)；2.63(2H，三重峰，J＝8Hz)；4.91(1H，三重峰，J＝7Hz)；5.56和5.77(各為1H，AB-四重峰，J＝16Hz)；7.0-7.8(8H，多重峰)。
47(d)2-丁基-1-[(2’-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基]-4-(1-羥基丁基)咪唑-5-甲酰胺以類似于實(shí)施例45(d)描述的方法，但是使用0.58g 1-[(2′-叔丁氧基羰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-(1-羥基丁基)咪唑-5-甲酰胺[其制備描述于上述步驟(c)]和13ml 4N氯化氫二噁烷溶液，得到0.55g標(biāo)題化合物鹽酸鹽非晶體形粉末。熔點(diǎn)大于110℃(軟化)。NMR(DMSO-d6)δppm0.80(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；0.89(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.1-1.9(8H，多重峰)；2.96(2H，三重峰，J＝7.5Hz)；4.96(1H，三重峰，J＝7.5Hz)；5.68(2H，單峰)；7.2-7.8(8H，多重峰)。
實(shí)施例482-丁基-1-[(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基]-4-(1-羥基-2-甲基丙基)咪唑-5-甲酰胺(化合物5-67)48(a)1-[(2′-叔丁氧基羰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-異丁酰基咪唑-5-腈以類似于實(shí)施例45(a)描述的方法，用0.85g 2-丁基-4-異丁?；溥?5-腈(其制備描述于制備例27)，1.34g 4′-(溴甲基)聯(lián)苯基-2-羧酸叔丁酯和170mg氫化鈉(以55％的重量比分散于礦物油中)于15ml N，N-二甲基乙酰胺，而制得1.62g標(biāo)題化合物粘性油。NMR(CDCl3)δppm0.93(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.0-2.1(4H，多重峰)；1.21(6H，雙重峰；J＝7Hz)；1.22(9H，單峰)；2.73(2H，三重峰，J＝7Hz)；3.66(1H，七重峰，J＝7Hz)；5.30(2H，單峰)；7.0-8.0(8H，多重峰)。
48(b)-1-[(2′-叔丁氧基羰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-(1-羥基-2-甲基丙基)咪唑-5-腈以類似于實(shí)施例45(b)描述的方法，用500mg 1-[(2′-叔丁氧基羰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-異丁酰基咪唑-5-腈[其制備描述于上述步驟(a)]和25mg硼氫化鈉于10ml的乙醇，而制得297mg標(biāo)題化合物粘性油。NMR(CDCl3)δppm0.7-1.2(9H，多重峰)；1.0-2.5(5H，多重峰)；1.27(9H，單峰)；2.70(2H，雙重峰J＝7Hz)；3.01(1H，雙重峰，J＝7Hz)；4.54(1H，三重峰，J＝7Hz)；5.23(2H，單峰)；7.0-8.0(8H，多重峰)。
48(c)1-[(2′-叔丁氧基羰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-(1-羥基-2-甲基丙基)咪唑-5-甲酰胺將20ml 1N的氫氧化鈉水溶液加到297mg 1-[(2′-叔丁氧基羰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-(1-羥基-2-甲基丙基)咪唑-5-腈[其制備描述于上述步驟(b)]的20ml乙醇溶液中，所得的混合物加熱回流8小時(shí)，其后，反應(yīng)混合物類似于實(shí)施例45(c)描述的方法處理，得到151mg標(biāo)題化合物非晶形固體。NMR(CDCl3)δppm0.66(3H，雙重峰，J＝7Hz)；0.85(3H，多重峰，J＝7Hz)；1.01(3H，雙重峰，J＝7Hz)；1.0-2.4(5H，多重峰)；1.22(9H，單峰)；2.59(2H，三重峰，J＝7Hz)；4.40(1H，雙重峰，J＝7 Hz)；5.53和5.83(各為1H，AB-四重峰，J＝17Hz)；6.9-7.9(8H，多重峰)。
48(d)2-丁基-1-[2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基]-4-(1-羥基-2-甲基丙基)咪唑-5-甲酰胺以類似于實(shí)施例45(d)描述的方法，使用151mg 1-[(2′-叔丁氧基羰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-(1-羥基-2-甲基丙基)-5-甲酰胺[其制備描述于上述步驟(c)]和5ml 4N氯化氫的二噁烷溶液，得到119mg標(biāo)題化合物鹽酸鹽非晶體粉末，熔點(diǎn)大于131℃(軟化)。NMR(DMSO-d6)δppm0.73(3H，雙重峰，J＝6.5Hz)；0.79(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；0.98(3H，雙重峰，J＝6.5Hz)；1.1-1.6(4H，多重峰)；1.9-2.1(1H，多重峰)；2.98(2H，三重峰，J＝7.5Hz)；4.65(1H，雙重峰，J＝8Hz)；5.69(2H，單峰)；7.1-7.8(8H，多重峰)。
實(shí)施例491-[(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基]-4-(1-羥基丁基)-2-丙基咪唑-5-甲酰胺(化合物5-4)49(a)1-[(2′-叔丁氧基羰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-4-丁?；?2-丙基咪唑-5-腈以類似于實(shí)施例45(a)描述的方法，使用含1.026g 4-丁?；?2-丙基咪唑-5-腈(其制備描述于制備例28)，1.91g 4′-(溴甲基)聯(lián)苯基-2-羧酸叔丁酯和0.209g氫化鈉(以55％的重量比分散于礦物油中)于20mlN，N-二甲基乙酰胺中，得到1.70g標(biāo)題化合物粘性油。NMR(CDCl3)δppm1.00(6H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.25(9H，單峰)；1.7-1.9(4H，多重峰)；2.70(2H，三重峰，J＝7.5Hz)；2.99(2H，三重峰，J＝7.5Hz)；5.31(2H，單峰)；7.1-7.9(8H，多重峰)。
49(b)1-[(2′-叔丁氧基羰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-4-(1-羥基丁基-2-丙基咪唑-5-腈以類似于實(shí)施例45(b)描述的方法，使用1.13g 1-[(2′-叔丁氧基羰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-4-丁酰基-2-丙基咪唑-5-腈[其制備描述于步驟(a)]和0.091g硼氫化鈉于23ml乙醇，得到1.07g標(biāo)題化合物粘性油。NMR(DMSO-d6)δppm0.87(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；0.90(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.17(9H，單峰)；1.2-1.4(2H，多重峰)1.5-1.7(4H，多重峰)；2.67(2H，三重峰，J＝7.5Hz)；4.58(1H，多重峰)；5.34(2H，單峰)；5.41(1H，雙峰，J＝4.5Hz)；7.1-7.7(8H，多重峰)。
49(c)1-[(2′-叔丁氧基羰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-4-(1-羥基丁基)-2-丙基咪唑-5-甲酰胺將16ml的1N氫氧化鈉水溶液加到1.07g 1-[(2′-叔丁氧基羰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-4-(1-羥基丁基)-2-丙基咪唑-5-腈[其制備描述于上述步驟(b)]的16ml乙醇溶液中，所得的混合物以實(shí)施例45(c)描述的類似方法處理，得到0.82g標(biāo)題化合物非晶形固體。NMR(CDCl3)δppm0.93(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；0.95(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.23(9H，單峰)；1.2-2.1(6H，多重峰)；2.60(2H，三重峰，J＝8Hz)；4.89(1H，三重峰J＝7.5Hz)；5.56和5.77(各1H，AB-四重峰，J＝16Hz)；7.0-7.8(8H，多重峰)。
49(d)1-[(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基]-4-(1-羥基丁基)-2-丙基咪唑-5-甲酰胺以類似于實(shí)施例45(d)描述的方法，但用0.82g 1-[(2′-叔丁氧基羰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-4-(1-羥基丁基)-2-丙基咪唑-5-甲酰胺[其制備描述于上述步驟(c)]于17ml 4N氯化氫二噁烷溶液中的溶液，得0.78g標(biāo)題化合物鹽酸鹽非晶形粉末，熔點(diǎn)118-121℃(軟化)。NMR(CDCl3)δppm0.90(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；0.93(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.1-1.5(2H，多重峰)；1.7-2.1(4H，多重峰)；2.9-3.1(2H，多重峰)；5.00(1H，三重峰，J＝7.5Hz)；5.46和5.56(各為1H，AB-四重峰，J＝15.5Hz)；7.1-7.9(8H，多重峰)。
實(shí)施例502-丁基-1-[(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基]-4-(1-羥基-1-甲基乙基)咪唑-5-甲酰胺(化合物5-69)50(a)1-[(2′-叔丁氧基羰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-(1-羥基-1-甲基乙基)咪唑-5-甲酰胺將10ml 1N的氫氧化鈉水溶液加到232mg 1-[(2′-叔丁氧基羰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-(1-羥基-1-甲基乙基)咪唑-5-腈[其制備描述于例10(a)]的10ml乙醇溶液中，所得的混合物加熱回流3小時(shí)。其后，反應(yīng)混合物以類似于實(shí)施例45(c)描述的方法處理，得到185mg標(biāo)題化合物非晶形固體。NMR(CDCl3)δppm0.89(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.0-2.04(4H，多重峰)；1.23(9H，單峰)；1.68(6H，單峰)；2.62(2H，三重峰，J＝7Hz)；5.63(2H，單峰)；6.9-7.9(8H，多重峰)。
50(b)2-丁基-1-[(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基]-4-(1-羥基-1-甲基乙基)咪唑-5-甲酰胺以類似于實(shí)施例45(d)描述的方法，但使用185mg 1-[(2′-叔丁氧基羰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-(1-羥基-1-甲基乙基)咪唑-5-甲酰胺[其制備描述于上述步驟(a)]和10ml 4N氯化氫的二噁溶液，得到88mg標(biāo)題化合物鹽酸鹽非晶形固體，熔點(diǎn)130-138℃(軟化)。NMR(DMSO-d6)δppm0.78(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.17-1.30(2H，多重峰，)；1.30-1.42(2H，多重峰)；1.61(6H，單峰)；2.69(2H，三重峰，J＝7.5Hz)；5.55(2H，單峰)；7.20-7.75(8H，多重峰)。
實(shí)施例512-丁基-1-[(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基]-4-[1-羥基-2-甲基)-1-(1-甲基乙基)丙基]咪唑-5-甲酰胺(化合物5-333)51(a)1-[(2′-叔丁氧羰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-(1-羥基-2-甲基-1-(1-甲基乙基)丙基]咪唑-5-甲酰胺以類似于實(shí)施例45(a)描述的方法，使用282mg 2-丁基-4-[1-羥基-2-甲基-1-(1-甲基乙基)丙基]咪唑-5-腈[其制備描述于制備例30]，409mg 4’-(溴甲基)聯(lián)苯基-2-羧酸叔丁酯和47mg氫化鈉(以55％的重量比分散于礦物油中)于5ml N，N-二甲基乙酰胺，得到513mg標(biāo)題化合物粘性油。NMR(CDCl3)δppm0.7-1.1(15H，多重峰)；1.0-2.0(4H，多重峰)；1.21(9H，單峰)；2.15-2.60(2H，多重峰)；2.68(2H，三重峰，J＝7Hz)；3.20(1H，單峰)；5.26(2H，單峰)；6.9-8.0(8H，多重峰)。
51(b)1-[(2′-叔丁氧羰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-[1-羥基-2-甲基-1-(1-甲基乙基)丙基]咪唑-5-甲酰胺將10ml 1N的氫氧化鈉水溶液加到500mg 1-[(2’-叔丁氧羰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-[1-羥基-2-甲基-1-(1-甲基乙基)丙基]咪唑-5-腈[其制備描述于上述步驟(a)]于10ml乙醇的溶液中。所得的混合物加熱回流20小時(shí)。其后，反應(yīng)混合物以實(shí)施例45(c)描述的類似方法處理，得220mg標(biāo)題化合物非晶形固體。NMR(CDCl3)δppm0.7-1.1(15H，多重峰)；1.0-2.1(4H，多重峰)；1.20(9H，單峰)；2.2-2.9(4H，多重峰)；5.59(2H，單峰)；6.8-7.9(8H，多重峰)。
51(c)2-丁基-1-(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基]-4-[1-羥基-2-甲基-1-(1-甲基乙基)丙基]咪唑-5-甲酰胺以類似于實(shí)施例45(d)描述的方法，使用220mg 1-[(2′-叔丁氧基羰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-[1-羥基-2-甲基-1-(1-甲基乙基)丙基]咪唑-5-甲酰胺[其制備描述于上述步驟(b)]和4.5ml 4N氯化氫的二噁烷溶液，得到201mg標(biāo)題化合物鹽酸鹽非晶形固體，熔點(diǎn)178-181℃。NMR(DMSO-d6)δppm0.76(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；0.8-0.9(12H，多重峰)；1.1-1.4(4H，多重峰)；2.2-2.4(2H，多重峰)；2.8-3.1(3H，多重峰)；5.51(2H，單峰)；7.2-7.8(8H，多重峰)。
實(shí)施例532-丁基-1-(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基]-4-羥基甲基咪唑-5-甲酰胺(化合物5-63)52(a)琥珀酰亞氨基1-[(2’-叔丁氧基羰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-羥基甲基咪唑-5-羧酰酯將206mg的N，N-二環(huán)己基碳化二亞胺加到464mg 1-[(2′-叔丁氧基羰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-羥基甲基咪唑-5-羧酸(其制備描述于實(shí)施例4)和140mlg N-羥基琥珀酰亞胺的10ml四氫呋喃懸浮液中，所得的混合物于室溫?cái)嚢?6小時(shí)。其后，濾去產(chǎn)生的沉淀，濾液減壓蒸發(fā)濃縮。濃縮物經(jīng)硅膠柱色譜純化，以體積比為1∶15的甲醇和二氯甲烷混合物作洗脫劑，得到0.52g標(biāo)題化合物晶體，溶點(diǎn)107-109℃。NMR(CDCl3)δppm0.89(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.0-2.0(4H，多重峰)；1.23(9H，單峰)；2.70(2H，三重峰，J＝7.5Hz)；2.69(4H，單峰)；4.10(1H，寬單峰)；4.96(2H，單峰)；5.56(2H，單峰)；7.00-7.90(8H，多重峰)。
52(b)1-[(2′-叔丁氧基羰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-羥基甲基咪唑-5-甲酰胺將0.5ml濃氨水加到0.60g琥珀亞氨基1-[(2′-叔丁氧基羰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-羥基甲基咪唑-5-羧酸酯(其制備描述于上述步驟(a)]的6ml四氫呋喃溶液中，立即分離標(biāo)題化合物。減壓蒸餾除去溶劑，所得的殘留物用乙醚和水洗，得到0.38g標(biāo)題化合物粉末，熔點(diǎn)222-224℃。NMR(DMSO-d6)δppm0.85(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.19(9H，單峰)；1.0-1.9(4H，多重峰)；2.57(2H，三重峰，J＝7.5Hz)；4.52(2H，雙重峰，J＝4.5Hz)；5.63(2H，單峰)；5.83(1H，三重峰，J＝4.5Hz)；6.95-7.8(8H，多重峰)。
52(c)2-丁基-1-[(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基]-4-羥基甲基咪唑-5-甲酰胺室溫下，將0.28g 1-[(2′-叔丁氧基羰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-羥基甲基咪唑-5-甲酰胺[其制備描述于上述步驟(b)]于3ml 4N氯化氫二噁烷溶液中的溶攪拌5小時(shí)，然后，減壓蒸發(fā)濃縮。濃縮物于乙酸乙酯和乙醚的混合物中研制，過濾收集固體的產(chǎn)品，得到0.26g標(biāo)題化合物鹽酸鹽，150℃以上軟化，完全分解于235℃。NMR(DMSO-d6)δppm0.80(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.20-1.31(2H，多重峰)；1.43-1.54(2H，多重峰)；2.96(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；4.68(2H，單峰)；5.71(2H，單峰)；7.21-7.75(8H，多重峰)。
實(shí)施例53N-甲基-2-丁基-1-[(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基]-4-羥基甲基咪唑-5-甲酰胺(化合物5-71)53(a)N-甲基-1-[(2′-叔丁氧基羰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-羥基甲基咪唑-5-甲酰胺室溫下，將0.4ml體積比為40％的甲胺水溶液加到0.278 g琥珀酰亞氨基1-[(2′-叔丁氧基羰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-羥基甲基咪唑-5-羧酸酯[其制備描述于實(shí)施例52(a)]于3ml二氯甲烷和2ml甲醇混合物的溶液中，所得的混合物于室溫保持16小時(shí)。其后，將溶液減壓蒸發(fā)濃縮，濃縮物溶于乙酸乙酯。所得的溶液依次用硫酸氫鉀和碳酸氫鈉水溶液洗滌后，以無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾去溶劑。以乙酸乙酯作洗脫劑，將殘物經(jīng)硅膠柱色譜純化，得176mg標(biāo)題化合物玻璃體。NMR(CDCl3)δppm0.85(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.23(9H，單峰)；1.0-2.0(4H，多重峰)；2.54(2H，三重峰，J＝7.5Hz)；2.91(3H，雙重峰，J＝5Hz)；4.70(2H，單峰)；5.62(2H，單峰)；6.9-7.85(8H，多重峰)；8.38(1H，四重峰，J＝5Hz)。
53(b)N-甲基-2-丁基-1-[(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基]-4-羥基甲基咪唑-5-甲酰胺N-甲基-1-[(2′-叔丁氧基羰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-羥基甲基咪唑-5-甲酰胺[其制備描述于上述步驟(a)]2ml 4N氯化氫二噁溶液中的溶液保持室溫16小時(shí)，然后減壓蒸發(fā)濃縮。所得的晶體殘留物以乙酸乙酯和乙醚的混合物洗滌，得到0.15g標(biāo)題化合物鹽酸鹽，熔點(diǎn)205-208℃(分解)。NMR(DMSO-d6)δppm0.81(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.25(2H，六重峰，J＝7.5Hz)；1.49(2H，五重峰，J＝7.5Hz)；2.75(3H，雙重峰，J＝4.5Hz)；2.96(2H，三重峰，J＝8Hz)；5.64(2H，單峰)；7.21-7.75(8H，多重峰)；8.91(1H，四重峰，J＝4.5Hz)。
實(shí)施例54N-乙氧基羰基甲基-2-丁基-1-[(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基]-4-羥基甲基咪唑-5-甲酰胺(化合物5-126)以類似于實(shí)施例53描述的方法，用0.307g琥珀酰亞氨基1-[(2′-叔丁氧基羰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-羥基甲基咪唑-5-羧酸酯[其制備描述于實(shí)施例52(a)]，89mg甘氨酸乙酯鹽酸鹽和0.089ml三乙胺，得0.202g一標(biāo)題化合物鹽酸鹽非晶形粉末，熔點(diǎn)大于80℃(軟化)。NMR(MDSO-d6)δppm0.80(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.18(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.20-1.33(2H，多重峰)；1.47(2H，五重峰，J＝7.5Hz)；2.94(2H，三重峰，J＝8Hz)；4.05(2H，雙重峰，J＝6Hz)；4.12(2H，四重峰，J＝7Hz)；4.72(2H，單峰)；5.63(2H，單峰)；7.24-7.75(8H，多重峰)；9.37(1H，三重峰，J＝6Hz)。
實(shí)施例55N-羧基甲基-2-丁基-1-[(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基]-4-羥基甲基咪唑-5-甲酰胺(化合物5-125)以類似于實(shí)施例53描述的方法，但使用0.32g的琥珀酰亞氨基1-[(2′-叔丁氧基羰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-羥基甲基咪唑-5-羧酸酯[其制備描述于例52(a)]，0.11g甘氨酸乙酯鹽酸鹽和0.80mg 4-二甲氨基吡啶，得到0.21g標(biāo)題化合物鹽酸鹽非晶體粉末，熔點(diǎn)大于110℃(軟化)。NMR(MDSO-d6)δppm0.81(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.25(2H，六重峰，J＝7.5Hz)；1.48(2H，五重峰，J＝7.5Hz)；2.95(2H，三重峰，J＝8Hz)；3.98(2H，雙重峰，J＝6Hz)；4.71(2H，單峰)；5.64(2H，單峰)；7.26-7.75(8H，多重峰)；9.22(1H，三重峰，J＝6Hz)。
實(shí)施例56N-[(S)-1-乙氧基羰基乙基]-2-丁基-1-[(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基]-4-羥基甲基咪唑-5-甲酰胺(化合物5-128)以類似于實(shí)施例53的方法，但使用0.39g的琥珀酰亞氨基1-[(2′-叔丁氧基羰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-羥基甲基咪唑-5-羧酸酯[其制備描述于例52(a)]，0.13g丙氨酸乙酯鹽酸鹽和0.21ml三乙胺，得到0.27g標(biāo)題化合物鹽酸鹽非晶固體。NMR(MDSO-d6)δppm0.82(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.17(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.20-1.35(2H，多重峰)；1.34(3H，雙重峰，J＝7Hz)；1.43-1.58(2H，多重峰)；2.98(2H，三重峰，J＝7.5Hz)，4.10(2H，四重峰，J＝7Hz)；4.44(2H，五重峰，J＝7Hz)；4.70(2H，單峰)；5.63(2H，AB-四重峰，Δδ＝0.10ppm，J＝16Hz)；7.24-7.76(8H，多重峰)；9.39(1H，雙重峰，J＝7.5Hz)。
實(shí)施例57N-[2-乙氧基羰基乙基]-2-丁基-1-[(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基]-4-羥甲基咪唑-5-甲酰胺(化合物5-130)以類似于實(shí)施例53描述的方法，用305mg琥珀酰亞氨基1-[(2′-叔丁氧基羰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-羥基甲基咪唑-5-羧酸酯[其制備描述于實(shí)施例52(a)]，96mg β-丙氨酸乙酯鹽酸鹽和0.088ml三乙胺，得到0.20g標(biāo)題化合物鹽酸鹽非晶固體。NMR(DMSO-d6)δppm0.82(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.16(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.20-1.38(2H，多重峰)；1.42-1.58(2H，多重峰)；2.97(2H，三重峰，J＝7.5Hz)；3.3-3.6(4H，多重峰)；4.04(2H，四重峰，J＝7Hz)；4.60(2H，單峰)；5.63(2H，單峰)；7.21-7.76(8H，多重峰)；9.01(1H，寬三重峰)。
實(shí)施例58(S)-N-{2-丁基-1-[(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基]-4-羥基甲基咪唑-5-羰基}脯氨酸甲酯(化合物5-335)
以類似于實(shí)施例53描述的方法，用529mg的琥珀酰亞氨基1-[(2′-叔丁氧基羰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-羥基甲基咪唑-5-羧酸酯[其制備描述于實(shí)施例52(a)]，180mg(S)-脯氨酸甲酯鹽酸鹽和0.2ml三乙胺，得到0.39g標(biāo)題化合物鹽酸鹽非晶體粉末，熔點(diǎn)大于120℃(軟化)。NMR(MDSO-d6)δppm0.88(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.34(2H，六重峰，J＝7.5Hz)；1.4-2.25(6H，多重峰)；2.9-3.7(2H，多重峰)；3.64(3H，單峰)；4.34(1H，三重峰，J＝7.5Hz)；4.55(2H，單峰)；5.25和5.56(各為1H，AB-四重峰，J-15.5Hz)；7.26-7.77(8H，多重峰)。
實(shí)施例592-丁基-1-[(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基]-4-(1-羥基2，2-二甲基丙基)咪唑-5-甲酰胺(化合物5-68)59(a)1-[(2′-叔丁氧基羰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-甲?；溥?5-羧酸甲酯于10°-15℃下，依次將5.07ml三乙胺和6.0g的三氧化硫/吡啶復(fù)合物加到3.0g 1-[(2′-叔丁氧基羰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-羥基甲基咪唑-4-羧酸甲酯[制備描述于實(shí)施例(b)]于18ml二甲亞砜的溶液中，所得的混合物于相同溫度下攪拌45分鐘。其后，反應(yīng)混合物與水混合，用乙酸乙酯提取。提取液依次用水和碳酸氫鈉水溶液洗滌，而后以無水硫酸鎂干燥，經(jīng)減壓蒸餾脫去溶劑。所得的殘留物于硅膠柱色譜上純化。以體積比為1∶1的己烷和乙酸乙酯混合物作洗脫劑。得2.88g標(biāo)題化合物非晶形固體。NMR(CDCl3)δppm0.90(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.25(9H，單峰)；1.1-2.1(4H，多重峰)；2.77(2H，三重峰，J＝8Hz)；3.91(3H，單峰)；5.65(2H，單峰)；6.9-7.9(8H，多重峰)；10.48(1H，單峰)。
59(b)1-[(2′-叔丁氧基羰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-(1-羥基-2，2-二甲基丙基)咪唑-5-羧酸甲酯于-55℃，氮?dú)夥罩?，?.77ml 2M叔丁基溴化鎂的四氫呋喃溶液加到1.32g 1-[(2′-叔丁氧基羰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-甲酰基咪唑-5-羧酸甲酯[其制備描述于上述步驟(a)]的26ml四氫呋喃溶液中，所得的混合物于-55至-50℃下攪拌30分鐘。其后，反應(yīng)混合物以50ml的乙酸乙酯和飽和氯化銨水溶液稀釋。分離有機(jī)層，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾去掉溶劑。殘留物經(jīng)硅膠柱色譜純化，用2∶1(體積比)的己烷和乙酸乙酯混合物作洗脫劑，得到0.87g標(biāo)題化合物非晶形固體。NMR(CDCl3)δppm0.90(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；0.93(9H，單峰)；1.0-2.0(4H，多重峰)；1.19(9H，單峰)；2.68(2H，三重峰，J＝7.5Hz)；3.41(1H，雙重峰，J＝10Hz)；3.74(3H，單峰)；4.92(1H，雙重峰，J＝10H)；5.59(2H，單峰)；6.9-7.9(8H，多重峰)。
59(c)1-[(2′-叔丁氧基羰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-(1-羥基-2，2-二甲基丙基)咪唑-5-羧酸以類似于實(shí)施例4描述的方法，用342mg一水合氫氧化鋰將0.87g 1-[(2′-叔丁氧基羰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-(1-羥基-2，2-二甲基丙基)咪唑-5-羧酸甲酯[其制備如上述步驟(b)]水解，得0.73g標(biāo)題化合物晶體，熔點(diǎn)199-201℃(分解)。NMR(DMSO-d6)δppm0.84(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；0.89(9H，單峰)；1.16(9H，單峰)；1.22-1.4(2H，多重峰)；1.58(2H，五重峰，J＝7.5Hz)；2.64(2H，三重峰)；4.78(1H，單峰)；5.68(2H，AB-四重峰，Δδ＝0.14ppm，J＝17Hz)；7.02(2H，雙重峰，J＝8Hz)；7.22-7.58(5H，多重峰)；7.65(1H，雙重峰，J＝7.5Hz)。
59(d)琥珀酰亞氨基1-[(2′-叔丁氧基羰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-(1-羥基-2，2-二甲基丙基)咪唑-5-羧酸酯以類似于實(shí)施例52(a)描述的方法，但使用600mg的1-[(2′-叔丁氧基羰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-(1-羥基-2，2-二甲基丙基)咪唑-5-羧酸[其制備描述于上述步驟(c)]，172mg的N-羥基琥珀酰亞胺和250mg的N，N-二環(huán)已基碳化二亞胺，得663mg標(biāo)題化合物非晶形固體。NMR(CDCl3)δppm0.92(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.01(9H，單峰)；1.21(9H，單峰)；1.38(2H，六重峰，J＝7.5Hz)；1.73(2H，五重峰，J＝7.5Hz)；2.71(2H，三重峰，J＝7.5Hz)；2.84(4H，單峰)；4.99(1H，雙重峰，J＝7.5Hz)；5.53(2H，單峰)；7.03(2H，雙重峰，J＝8.5Hz)；7.26-7.50(5H，多重峰)；7.77(1H，雙重峰，J＝8Hz)。
59(e)1-[(2′-叔丁氧基羰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-(1-羥基-2，2-二甲基丙基)咪唑-5-甲酰胺以類似于實(shí)施例52(b)描述的方法，使用0.66g的琥珀酰亞氨基1-[(2′-叔丁氧基羰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-(1-羥基-2，2-二甲基丙基)咪唑-5-羧酸酯[其制備描述于上述步驟(d)中]，得到0.33g標(biāo)題化合物非晶形固體。NMR(CDCl3)δppm0.89(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；0.96(9H，單峰)；1.22(9H，單峰)；1.34(2H，六重峰，J＝7.5Hz)；1.64(2H，五重峰，J＝7.5Hz)；2.62(2H，三重峰，J＝7.5Hz)；4.67(1H，雙重峰，J＝5.5Hz)；5.48和5.82(各為1H，AB-四重峰，J＝16Hz)；7.02(2H，雙重峰，J＝8.5Hz)；7.23-7.50(5H，多重峰)；7.76(1H，雙重峰，J＝6.5Hz)。
59(f)2-丁基-1-[(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基]-4-(1-羥基-2，2-二甲基丙基)咪唑-5-甲酰胺以類似于實(shí)施例52(c)描述的方法，用326mg 1-[(2′-叔丁氧基羰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-(1-羥基-2，2-二甲基丙基)咪唑-5-甲酰胺[其制備描述于上述步驟(e)]，得228mg標(biāo)題化合物鹽酸鹽粉末狀固體，熔點(diǎn)150-154℃(軟化)。NMR(DMSO-d6)δppm0.80(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；0.91(9H，單峰)；1.24(2H，六重峰，J＝7.5Hz)；1.45(2H，五重峰，J＝7.5Hz)；2.99(2H，三重峰，J＝7.5Hz)；4.78(1H，單峰)；5.69(2H，單峰)；7.21(2H，雙重峰，J＝8Hz)；7.33-7.61(5H，多重峰)；7.75(1H，雙重峰，J＝8Hz)。
實(shí)施例601-[(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基]-4-(1-羥基-2，2-二甲基丙基)2-丙基咪唑-5-甲酰胺(化合物5-6)60(a)1-[(2′-叔丁氧基羰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-丙基咪唑-4，5-二羧酸二乙酯以類似于實(shí)施例1(a)描述的方法，但用9.0g的2-丙基-咪唑-4，5-二羧酸二乙酯(其制備描述于制備例12)，12.3g 4′-溴甲基聯(lián)苯基-2-羧酸叔丁酯和4.1g作為堿的叔丁醇鉀，得到16.47g標(biāo)題化合物粘性油。NMR(CDCl3)δppm0.95(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.5-2.0(2H，多重峰)；1.23(9H，單峰)；1.25(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.37(3H，三重峰，J＝7Hz)；2.69(2H，三重峰，J＝7Hz)；4.26(2H，四重峰，J＝7Hz)；4.38(2H，四重峰，J＝7Hz)；5.48(2H，單峰)；7.0-7.9(8H，多重峰)。
60(b)1-[(2′-叔丁氧基羰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-4-羥基甲基-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯以類似于實(shí)施例1(b)描述的方法，但用44.4ml的1.5M二異丁基氫化鋁的四氫呋喃溶液還原16.47g的1-[(2′-叔丁氧基羰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-丙基咪唑-4，5-二羧酸二乙酯[其制備描述于上述步驟(a)]，得到10.83g標(biāo)題化合物晶體。熔點(diǎn)108-110℃。NMR(CDCl3)δppm0.98(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.23(9H，單峰)；1.31(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.97(2H，六重峰，J＝7.5Hz)；2.67(2H，三重峰，J＝7.5Hz)；4.27(2H，四重峰，J＝7Hz)；4.87(2H，單峰)；5.59(2H單峰)；7.00(2H，雙重峰，J＝8.5Hz)；7.24-7.75(5H，多重峰)；7.78(1H，雙重峰，J＝7Hz)。
60(c)1-[(2′-叔丁氧基羰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-4-甲?；?2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯以類似于實(shí)施例59(a)描述的方法，用4.6ml三乙胺和在17ml二甲基亞砜中的5.5g三氧化硫/吡啶復(fù)合物氧化2.71g 1-[(2′-叔丁氧基羰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-4-羥基甲基1-丙基咪唑-5-羧酸甲酯[制備描述于上述步驟(b)]，得到2.57g標(biāo)題化合物晶體，溶點(diǎn)117-119℃。NMR(CDCl3)δppm0.99(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.26(9H，單峰)；1.38(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.84(2H，六重峰，J＝7.5Hz)；2.73(2H，三重峰，J＝7.5Hz)；4.40(2H，四重峰，J＝7Hz)；5.67(2H，單峰)；7.02(2H，雙重峰，J＝8.5Hz)；7.29-7.54(5H，多重峰)；7.80(1H，雙重峰，J＝8Hz)；10.48(1H，單峰)。
60(d)1-[(2′-叔丁氧基羰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-4-(1-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸甲酯以類似于實(shí)施例59(b)描述的方法，將1.14g 1-[(2′-叔丁氧基羰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-4-甲?；?2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯[其制備描述于上述步驟(c)]與2.4ml 2M叔丁基溴化鎂的四氫呋喃溶液反應(yīng)，得0.78g標(biāo)題化合物粘性油。NMR(CDCl3)δppm0.97(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.00(9H，單峰)；1.25(9H，單峰)；1.35(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.77(2H，六重峰，J＝7.5Hz)；2.68(2H，三重峰，J＝7.5Hz)；3.46(1H，雙重峰，J＝9Hz)；4.29(2H，四重峰，J＝7Hz)；4.99(1H，雙重峰，J＝9Hz)；5.62(2H，單峰)；7.00(2H，雙重峰，J＝8Hz)；7.29-9.54(5H，多重峰)；7.80(1H，雙重峰，J＝7.5Hz)。
60(e)1-[(2′-叔丁氧基羰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-4-(1-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸以類似于實(shí)施例4描述的方法，用209mg的一水合氫化鋰將0.78g 1-[(2′-叔丁氧基羰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-4-(1-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯[其制備描述于上述步驟(d)]水解，得到0.62g標(biāo)題化合物晶體，熔點(diǎn)207℃。NMR(DMSO-d6)δppm0.88(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；0.89(9H，單峰)；1.15(9H，單峰)；1.63(2H，六重峰，J＝7.5Hz)；2.63(2H，三重峰，J＝7.5Hz)；4.79(1H，單峰)；5.63和5.76(各為1H，AB-四重峰，J＝18.5H)；7.02(2H，雙重峰，J＝8Hz)；7.22-7.67(6H，多重峰)。
60(f)琥珀酰亞氨基1-[(2′-叔丁氧基羰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-4-(1-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸酯以類似于實(shí)施例52(a)描述的方法，使用300mg的1-[(2′-叔丁氧基羰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-4-(1-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸[其制備描述于上述步驟(e)]，110mg N-羥基琥珀酰亞胺和130mg的N，N-二環(huán)己基碳化二亞胺，得321mg標(biāo)題化合物非晶形固體。NMR(CDCl3)δppm0.94(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；0.98(9H，單峰)；1.18(9H，單峰)；1.75(2H，六重峰，J＝7.5Hz)；2.64(2H，三重峰，J＝7.5Hz)；3.12(1H，雙重峰，J＝9.5Hz)；4.98(1H，雙重峰，J＝9.5H)；5.52(2H，單峰)；7.0-7.9(8H，多重峰)。
60(g)1-[(2′-叔丁氧基羰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-4-(1-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-丙基咪唑-5-甲酰胺以類似于實(shí)施例52(b)描述的方法，但使用了0.13g的琥珀酰亞胺基1-[(2′-叔丁氧基羰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-4-(1-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸酯[其制備描述于上述步驟(f)得0.12g標(biāo)題化合物玻璃體。NMR(CDCl3)δppm0.88(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；0.90(9H，單峰)；1.24(9H，單峰)；1.60(2H，六重峰，J＝7.5Hz)；2.58(2H，三重峰，J＝7.5Hz)；4.65(1H，雙重峰，J＝6Hz)；5.53和5.87(各為1H，AB-四重峰，J＝16Hz)；7.02(2H，雙重峰，J＝8Hz)；7.23-7.48(5H，多重峰)；7.78(1H，雙重峰，J＝6.5Hz)。
60(h)1-[(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基]-4-(1-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-丙基咪唑-5-甲酰胺以類似于實(shí)施例52(c)描述的方法，用139mg的1-[(2′-叔丁氧基羰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-4-(1-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-丙基咪唑-5-甲酰胺[其制備描述于上述步驟(g)]，得96mg標(biāo)題化合物鹽酸鹽粉末，熔點(diǎn)160℃以上(軟化)。NMR(DMSO-d6)δppm0.82(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；0.90(9H，單峰)；1.53(2H，六重峰，J＝7.5Hz)；2.97(2H，三重峰，J＝7.5Hz)；4.79(1H，單峰)；5.69(2H，單峰)；7.19-7.75(8H，多重峰)。
實(shí)施例614-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸-5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基甲酯(化合物2-17)61(a)4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲酯將0.97g碳酸鉀于100ml N，N-二甲基乙酰胺中的懸浮液加熱至60℃，然后攪拌下向其中滴加1.14g 4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲酯(其制備描述于制備例31)和2.35g 4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}芐基溴50mlN，N-二甲基乙酰胺溶液。反應(yīng)混合物60℃攪拌3.5小時(shí)，然后以乙酸乙酯稀釋。分離乙酸乙酯層，水洗，無水硫酸鎂干燥，然后減壓蒸餾脫去溶劑。所得的殘留物經(jīng)硅膠柱色譜純化，以體積比為1∶1的己烷和乙酸乙酯混合物作洗脫劑，得1.4g標(biāo)題化合物非晶形固體。此產(chǎn)物在異丙醚中結(jié)晶得純的標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)98-99℃(分解)。NMR(CDCl3)δppm0.89(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.62(6H，單峰)；1.6-1.75(2H，多重峰)；1.97(3H，單峰)；2.54(2H，三重峰，J＝8Hz)；4.70(2H，單峰)；5.30(2H單峰)；5.61(1H，單峰)；6.68(2H，雙重峰，J＝7.5Hz)；6.90-7.52(20H，多重峰)；7.87(1H，雙峰，J＝7.5Hz)。
61(b)4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲酯將1.4g 4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲酯[其制備描述于上述步驟(a)]和48ml 75％V/V乙酸水溶液混合物于60℃攪拌1小時(shí)。其后，減壓蒸發(fā)濃縮。殘存物溶于甲苯，所得的溶液減壓蒸餾濃縮；此操作進(jìn)一步重復(fù)以除去殘存的水和乙酸。這樣獲得的殘留物經(jīng)硅膠柱色譜純化，以1∶9和1∶4體積比的甲醇和二氯甲烷混合物作洗脫劑，得0.73g標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)170-172℃。NMR(CDCl3)δppm0.93(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.63(6H，單峰)；1.6-1.8(2H，多重峰)；2.19(3H，單峰)；2.70(2H，三重峰，J＝7.5Hz)；5.00(2H，單峰)；5.45(2H單峰)；6.83(2H，雙重峰，J＝8Hz)；7.10(2H，雙重峰，J＝8Hz)；7.42-7.63(3H，多重峰)；7.83(1H，雙重峰，J＝1和7.5Hz)。
實(shí)施例624-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸新戊?；趸柞?化合物2-15)62(a)4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸新戊?；趸柞ヒ灶愃朴趯?shí)施例61(a)描述的方法，用0.85g 4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸新戊酰氧基甲酯[其制備描述于制備例22(ii)]，1.52g 4-[(2-三苯甲基四唑-5-基)苯基]芐基溴和0.72g碳酸鉀，得到1.02g標(biāo)題化合物非晶形固體。
此化合物的核磁共振譜與實(shí)施例20(a)獲得的化合物一致。
62(b)4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸新戊?；趸柞ヒ灶愃朴趯?shí)施例61(a)描述的方法，將上述步驟(a)制備的4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸新戊?；趸柞ビ门c實(shí)施例20(b)相似的步驟除去三苯甲基化，得到的產(chǎn)率為80％的標(biāo)題化合物。
此化合物的熔點(diǎn)和核磁共振譜與實(shí)施例20(b)得到的化合物一致。
實(shí)施例632-苯并[c]呋喃酮基4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸酯(化合物2-65)63(a)2-苯并[c]呋喃酮基4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸酯以類似于實(shí)施例61(a)描述的方法，用0.456g 2-苯并[c]呋喃酮基4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸酯[其制備描述于制備例32]，0.736g的4-[2-三苯甲基四唑-5-基)苯基]芐基溴和0.366g碳酸鉀，得0.196g標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)為118-120℃。NMR (CDCl3)δppm0.95(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.66(6H，單峰)；1.65-1.80(2H，多重峰)；2.60(2H，三重峰，J＝7.5Hz)；5.90(2H，單峰)；6.92-7.56(27H，多重峰)；7.93(1H，雙雙重峰，J＝1和8Hz)。
63(b)2-苯并[c]呋喃酮基4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸酯以類似于實(shí)施例61(b)描述的方法，通過將0.916g 2-苯并[c]呋喃酮基4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸酯[其制備描述于上述步驟(a)]與75％V/V的乙酸水溶液加熱而脫三苯甲基化得到0.110g標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)168-170℃。NMR(CDCl3)δppm0.92(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.57(6H，單峰)；1.60-1.77(2H，多重峰)；2.65(2H，三重峰，J＝7.5Hz)；5.13(2H，單峰)；6.91-7.75(12H，多重峰)；7.80(1H，雙重峰，J＝7.5Hz)。
實(shí)施例644-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸異丙氧基羰基氧基甲酯(化合物2-21)64(a)4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸異丙氧基羰基氧基甲酯以類似于實(shí)施例61(a)描述的方法，使用656mg的4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸異丙氧基羰基氧基甲酯(其制備描述于制備例33)，1.20g的4-[2-(三苯甲基咪唑-5-基)苯基]芐基溴和0.51g的碳酸鉀，得到0.78g標(biāo)題化合物粘性液體。NMR(CDCl3)δppm0.87(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.24(6H，雙重峰，J＝6Hz)；1.63(6H，單峰)；1.65-1.80(2H，多重峰)；2.52(2H，三重峰，J＝7.5Hz)；4.87(1H，五重峰，J＝6Hz)；5.35(2H，單峰)；5.42(1H，單峰)；5.66(2H，單峰)；6.74-7.87(22H，多重峰)；7.87-7.96(1H，多重峰)。
64(b)4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸異丙氧基羰基氧基甲酯以類似于實(shí)施例61(b)描述的方法，將0.78g 4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲在咪唑-5-羧酸異丙氧基羰基氧基甲酯[其制備描述于上述步驟(a)]與75％V/V的乙酸水溶液加熱而將其去三苯甲基化，得0.48g標(biāo)題化合物非晶形固體。NMR(CDCl3)δppm0.96(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.21(6H，雙重峰，J＝6Hz)；1.63(6H，單峰)；1.72(2H，六重峰，J＝7.5Hz)；2.60(2H，三重峰，J＝7.5Hz)；4.72(1H，五重峰，J＝6.5Hz)；5.33(2H，單峰)；5.76(2H，單峰)；6.77(2H，雙重峰，J＝7.5Hz)；6.92(2H，雙重峰，J＝7.5Hz)；7.37-7.60(3H，多重峰)；7.87(1H，雙重峰，J＝7.5Hz)。
實(shí)施例651-[(2’-叔丁氧基羰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-乙基-4-(1-羥基-1-甲基乙基)咪唑-5-甲酸乙酯(化合物1-130)將0.337g叔丁醇鉀加到0.68g 2-乙基-4-(1-羥基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸乙酯(其制備描述于制備例37)的7ml N，N-二甲基乙酰胺溶液中，所得的混合物于室溫?cái)嚢?0分鐘。向所得的溶液中加入1.04g4’-溴甲基聯(lián)苯基-2-羧酸叔丁酯，反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。其后，將乙酸乙酯和水與其混合。分離乙酸乙酯層，用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)濃縮。所得殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，以1∶1體積比的乙酸乙酯和己烷混合物作洗脫劑，得1.32g樹膠狀的標(biāo)題化合物。NMR(CDCl3)δppm1.23(9H，單峰)；1.23(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.29(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.63(6H，單峰)；2.73(2H，四重峰，J＝7.5Hz)；4.26(2H，四重峰，J＝7.5Hz)；5.54(2H，單峰)；5.73(1H，單峰)；6.98(2H，雙重峰，J＝8.5Hz)；7.5-7.9(6H，多重峰)。
實(shí)施例661-[(2’-羰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-乙基-4-(1-羥基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸乙酯(化合物1-31)以類似于實(shí)施例7描述的方法，用1.32g 1-[(2’-叔丁氧基羰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-乙基-4-(1-羥基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸乙酯(其制備描述于實(shí)施例65)和4N氯化氫的二噁烷溶液，得到0.94g標(biāo)題化合物鹽酸鹽非晶形固體。NMR(DMSO-d6)δppm1.09(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.15(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.61(6H，單峰)；3.03(2H，四重峰，J＝7.5Hz)；4.22(2H，四重峰，J＝7.5Hz)，5.64(2H，單峰)；7.16(2H，雙重峰，J＝8.5Hz)；7.32-7.75(6H，多重峰)。
實(shí)施例671-[(2’-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-乙基-4-(1-羥基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸乙酯(化合物1-132)以類似于實(shí)施例17描述的方法，用0.40g 1-[(2’-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-乙基-4-(1-羥基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸乙酯鹽酸鹽(其制備描述于實(shí)施例66)和0.18g一水合氫氧化鋰，得到0.25g標(biāo)題化合物非晶體粉未。NMR(DMSO-d6)δppm117(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.64(6H，單峰)；2.85(2H，四重峰，J＝7.5Hz)；5.74(2H，單峰)；7.10(2H，雙重峰，J＝8Hz)；7.30-7.76(6H，多重峰)。
實(shí)施例682-乙基-4-(1-羥基-1-甲基乙基)-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯(化合物2-72)68(a)2-乙基-4-(1-羥基-1-甲基乙基)-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯將0.52g叔丁醇鉀加到1.00g 2-乙基-4-(1-羥基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸乙酯(其制備描述于制備例37)于26ml N，N-二甲基乙酰胺溶液中，所得的混合物于室溫?cái)嚢?0分鐘。然后向此溶液中滴加2.71g4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]芐基溴的35ml N，N-二甲基乙酰胺溶液，其后，所得的反應(yīng)混合物于50℃攪拌4小時(shí)。此后，反應(yīng)混合物按類似于實(shí)施例18(a)描述的方式處理，得2.01g標(biāo)題化合物晶體，熔點(diǎn)150-151℃。NMR(CDCl3)δppm1.10(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.18(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.65(6H，單峰)；2.52(2H，四重峰，J＝7.5Hz)；4.14(2H，四重峰，J＝7.5Hz)；5.35(2H，單峰)；5.80(1H，單峰)；6.73(2H，雙重峰，J＝8.5Hz)；6.93-7.52(20H，多重峰)；7.87(1H，雙重峰，J＝7.5Hz)。
68(b)2-乙基-4-(1-羥基-1-甲基乙基)-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯將1.9g 2-乙基-4-(1-羥基-1-甲基乙基)-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯[按上述步驟(a)的描述制備]于28ml 75％V/V乙酸水溶液中的溶液于60℃攪拌2小時(shí)，其后，反應(yīng)混合物以7ml水稀釋，冷至室溫。濾去析出的三苯甲醇，濾液減壓蒸發(fā)濃縮。漿狀殘留物于異丙醚中結(jié)晶，得1.21g標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)166-167℃。NMR(CDCl3)δppm1.14(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.20(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.48(6H，單峰)；2.52(2H，四重峰，J＝7.5Hz)；4.19(2H，四重峰，J＝7.5Hz)；5.41(2H，單峰)；6.79(2H，雙重峰，J＝8.5Hz)；7.09(2H，雙重峰，J＝8.5Hz)；7.41-7.62(3H，多重峰)；7.85(1H，雙重峰，J＝7.5Hz)。
實(shí)施例692-乙基-4-(1-羥基-1-甲基乙基)-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸(化合物2-68)將0.54g一水合氫氧化鋰于10ml水的溶液加到2-乙基-4-(1-羥基-1-甲基乙基)-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯[其制備描述于實(shí)施例68(b)]的10ml二噁烷溶液中，所得的混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。其后，減壓蒸發(fā)去掉二噁烷，向所殘存的水溶液中加入12.6ml的1N鹽酸水溶液。過濾收集析出的晶體，得0.93g標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)179-181℃。NMR(DMSO-d6)δppm1.09(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.55(6H，單峰)；2.63(2H，四重峰，J＝7.5Hz)；5.65(2H，單峰)；6.96(2H，雙重峰，J＝8.5Hz)；7.03(2H，雙重峰，J＝8.5Hz)；7.08-7.64(4H，多重峰)。
實(shí)施例704-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯(化合物2-7)70(a)1-(2’-氰基聯(lián)基-4-基)甲基-4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯仿效與實(shí)施例68(a)所述的相似過程，但用4.01g 4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯(如制備例9中所述制備)，5.0g 4’-溴甲基聯(lián)苯-2-腈和1.97g叔丁醇鉀，得到6.86g標(biāo)題化合物晶體，熔點(diǎn)92-93℃。NMR(CDCl3)δppm0.97(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.16(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.65(6H，單重峰)；1.74(2H，六重峰，J＝7.5Hz)；2.67(2H，三重峰，J＝7.5Hz)；4.24(2H，四重峰，J＝7Hz)；5.52(2H，單峰)；5.77(1H，單峰)；7.05(2H，雙重峰，J＝8.5Hz)；7.42-7.67(5H，多重峰)；7.76(1H，雙重峰，J＝8Hz)。
70(b)4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯2.00g 1-(2’-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基-4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯[如上面步驟(a)所述制備]和2.00g疊氮化三丁基錫于15ml甲苯的溶液在100℃攪拌5天。然后將反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)濃縮，將剩余物溶于30ml 4N氯化氫的噁烷溶液中。此溶液在室溫放置16小時(shí)，然后減壓蒸發(fā)濃縮。殘余物用二異丙基醚研制，給出2.00g標(biāo)題化合物鹽酸鹽。
此化合物的核磁共振譜與實(shí)施例18(b)所述得到的化合物的完全相同。
實(shí)施例714-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯(化合物號(hào)2-7)71(a)1-{4-[2-(叔丁基氨基羰基)苯基]苯基}甲基-4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯仿效與實(shí)施例68(a)所述相似的過程，但用4.16g 4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯(如制備例9所述制備)，6.00gN-叔丁基-4’-溴甲基聯(lián)苯基-2-甲酰胺(如制備例38所述制備)和2.14g叔丁醇鉀，得到5.87g標(biāo)題化合物晶體，熔點(diǎn)145-146℃。NMR(CDCl3)δppm0.97(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.12(9H，單重峰)；1.24(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.64(6H，單重峰)；1.75(2H，六重峰，J＝7.5Hz)；2.66(2H，三重峰，J＝7.5Hz)；4.25(2H，四重峰，J＝7Hz)；5.03(1H，單峰)；5.52(2H，單峰)；5.69(1H，單峰)；6.98(2H，雙重峰，J＝8.5Hz)。7.28-7.47(5H，多重峰)；7.65(1H，雙重峰，J＝7Hz)。
71(b)1-(2’-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基-4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯在冰冷卻下，將0.345ml草酰氯滴加到1.00g 1-{4-[2-(叔丁基氨基羰基)苯基]苯基}甲基-4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯[如上面步驟(a)所述制備]于10ml；氯甲烷的溶液中，并將混合物于同樣溫度下攪拌2小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物用碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯稀釋，分離出乙酸乙酯層，用無水硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)濃縮。殘余物通過硅柱色譜純化，用1∶1體積比的乙酸乙酯和己烷作洗脫劑，給出0.69g標(biāo)題化合物晶體。
此化合物的熔點(diǎn)和核磁共振譜與實(shí)施例70(a)所述得到的化合物的完全相同。
71(c)4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯仿效與實(shí)施例70(b)所述類似過程，但用1-(2’-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基-4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯[如上面步驟(b)所述制備]，得到91％產(chǎn)率的標(biāo)題化合物。
此化合物的核磁共振譜與實(shí)施例18(b)所述得到的化合物的完全相同。
實(shí)施例724-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯(化合物號(hào)2-7)72(a)1-[(2’-叔丁氧羰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯仿效與實(shí)施例68(a)所述類似的過程，但用4.80g 4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯(如制備例9所述制備)，6.94g 4’-溴甲基聯(lián)苯-2-羧酸叔丁酯和2.28g叔丁醇鉀，得到7.50g標(biāo)題化合物晶體，熔點(diǎn)90-91℃。NMR(CDCl3)δppm0.97(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.23(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.25(9H，單峰)；1.60(6H，單峰)；1.82(2H，六重峰，J＝7Hz)；2.67(2H，三重峰，J＝7Hz)；4.24(2H，四重峰，J＝7Hz)；5.5l(2H，單峰)；5.72(2H，單峰)；6.87-7.85(8H，多重峰)。
72(b)1-[(2’-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基]-4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯仿效與實(shí)施例18(b)所述類似的過程，但用0.80g 1-[(2’-叔丁氧羰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯[如上面步驟(a)所述制備]和4N氯化氫的二噁烷溶液，得到0.67g標(biāo)題化合物鹽酸鹽的無定形粉末。NMR(DMSO-d6)δppm0.88(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.14(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.50-1.65(2H，多重峰)；1.60(6H，單峰)；3.00(2H，三重峰，J＝7Hz)；4.20(2H，四重峰，J＝7Hz)；5.63(2H，單峰)；7.13-7.75(8H，多重峰)。
72(c)1-[(2’-氨基甲?；?lián)苯-4-基)甲基]-4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯在冰冷卻下，將3ml草酰氯滴加到4.00g 1-[(2’-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基]-4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯鹽酸鹽[如以上步驟(b)中所述制備]于40ml二氯甲烷的溶液中，產(chǎn)生的混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后，將混合物減壓蒸發(fā)濃縮。然后加苯到剩余物中，并將混合物再次減壓蒸發(fā)濃縮，以除去殘留的草酰氯。在冰冷卻下，將晶狀殘余物懸浮于100ml乙酸乙酯，并與15ml濃氨水混合，然后再將混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。將乙酸乙酯層分出，水洗，無水硫酸鎂干燥，并減壓蒸發(fā)濃縮。晶狀殘余物再用二異丙基醚洗滌，給出2.97g標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)148-151℃。NMR(CDCl3)δppm0.96(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.19(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.64(6H，單峰)；1.73(2H，六重峰，J＝7.5Hz)；2.65(2H，三重峰，J＝7.5Hz)；4.24(2H，四重峰，J＝7Hz)；5.36(1H，寬單峰)；5.49(2H，單峰，)；5.66(1H，寬單峰)；5.76(1H，單峰)；6.99(2H，兩重峰，J＝8Hz)；7.32-7.53(5H，多重峰)；7.71(1H，兩重峰，J＝6Hz)。
72(d)1-[(2’-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯在含有冰和氯化鈉的冷浴冷卻下，將264μl三氟乙酸酐加到0.70g 1-[(2’-氨基甲酰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯[如上面步驟(c)所述制備]和0.43ml三乙胺于7ml二氯甲烷的溶液中，產(chǎn)生的混合物在同樣溫度下攪拌30分鐘。然后，將反應(yīng)混合物用碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯稀釋，將乙酸乙酯層分出，用無水硫酸鎂干燥，并減壓蒸發(fā)濃縮。剩余物通過硅膠柱色譜純化，用1∶1體積比的乙酸乙酯和己烷的混合物作洗脫劑，給出0.60g標(biāo)題化合物晶體。
此化合物的熔點(diǎn)和核磁共振譜與實(shí)施例70(a)中所得到的化合物完全相同。
72(e)4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯仿效與實(shí)施例70(b)所述類似的過程，但用1-[(2’-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯[如上面步驟(d)所述制備]，以90％的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物。
此化合物的核磁共振譜與實(shí)施例18(b)中所述得到的化合物完全相同。
實(shí)施例734-(1-羥基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸新戊酰氧甲酯73(a)4-(1-羥基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸新戊酰氧甲酯將196mg氫氧化鋰一水合物于15ml水的溶液加到2.87g 4-(1-羥基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯[如實(shí)施例42(a)所述制備]于30ml二噁烷的溶液中，產(chǎn)生的混合物在室溫?cái)嚢?6小時(shí)。然后，往混合物中加入細(xì)小片狀干冰，將其減壓蒸發(fā)至干。殘余物溶于40ml N，N-二甲基乙酰胺，再往溶液中加入0.45g碳酸鉀和1.1ml新戊酰氧甲基氯。產(chǎn)生的混合物在50℃攪拌3小時(shí)。然后往反應(yīng)混合物中加入水和乙酸乙酯，將乙酸乙酯層分出，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)濃縮。殘留物通過硅膠柱色譜純化，用1∶1體積比乙酸乙酯和乙烷混合物作洗脫劑，給出2.41g標(biāo)題化合物無定形粉末。NMR(CDCl3)δppm0.88(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.17(9H，單峰)；1.50(3H，兩重峰，J＝6Hz)；1.69(2H，六重峰，J＝7.5Hz)；2.51(2H，三重峰，J＝7.5Hz)；3.62(1H，兩重峰，J＝8Hz)；5.17-5.29(1H，多重峰)；5.37(1H，兩重峰，J＝16.5Hz)；5.46(1H，兩重峰，J＝5.5Hz)；5.77(1H，雙重峰，J＝5.5Hz)；5.82(1H，雙重峰，J＝5.5Hz)；6.75(2H，兩重峰，J＝8.5Hz)；6 92-7.89(20H，多重峰)；7.90(1H，兩重峰，J＝7.5Hz)。
73(b)4-(1-羥基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸新戊酰氧甲酯仿效與實(shí)施例35(c)所述相似的過程，但用2.87g 4-(1-羥基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸新戊酰氧甲酯[如上面步驟(a)所述制備]，和75％V/V含水乙酸，得到1.21g標(biāo)題化合物粉末。NMR(CDCl3)δppm0.90(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.13(9H，單峰)；1.43(3H，兩重峰，J＝6.5Hz)；1.67(2H，六重峰，J＝7.5Hz)；2.55(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；5.16(1H，四重峰，J＝6.5Hz)；5.40(1H，兩重峰，J＝16.5Hz)；5.51(1H，兩重峰，J＝16.5Hz)；5.80(1H，兩重峰，J＝6Hz)；5.85(1H，兩重峰，J＝6Hz)；6.86(2H，兩重峰，J＝8Hz)；7.08(2H，兩重峰，J＝8Hz)；7.40-7.61(3H，多重峰)；7.92(1H，兩重峰，J＝7.5Hz)。
實(shí)施例744-(1-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-甲酰胺(化合物5-37)74(a)2-丙基-4-新戊酰基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-腈在冰冷卻下，將1.08g叔丁醇鉀加到2.00g 2-丙基-4-新戊酰基咪唑-5-腈(如制備41中所述制備)于20ml N，N-二甲基乙酰胺的溶液中，將產(chǎn)生的混合物在同樣溫度下攪拌10分鐘。然后往溶液中加入6.10g4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]芐基溴，產(chǎn)生的混合物在50℃攪拌4小時(shí)。然后，往混合物中加入乙酸乙酯和水，分出乙酸乙酯層，無水硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)濃縮。糖漿狀殘留物通過硅膠柱色譜純化，用1∶3和1∶2體積比的乙酸乙酯和己烷混合物作洗脫劑，給出5.44g標(biāo)題化合物晶體，熔點(diǎn)107-110℃。NMR(CDCl3)δppm0.92(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.42(9H，單重峰)；1.72(2H，六重峰，J＝7.5Hz)；2.50(2H，三重峰，J＝7.5Hz)；5.09(2H，單重峰)；6.92(2H，兩重峰，J＝8Hz)；7.13-7.53(20H，多重峰)；7.95(1H，兩重峰，J＝7Hz)。
74(b)4-(1-羥基-2，2-；甲基丙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-腈將108mg硼氫化鈉于20ml乙醇的溶液加到2.00g 2-丙基-4-新戊?；?1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-腈[如上面步驟(a)所述制備]于40ml四氫呋喃的溶液中，混合物在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)濃縮。殘留物溶于乙酸乙酯和水的混合物。將乙酸乙酯層分出，水洗，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)濃縮。糖漿狀殘余物在1∶4體積比的乙酸乙酯和己烷混合物中結(jié)晶，給出1.93g標(biāo)題化合物晶體，熔點(diǎn)115-117℃。NMR(CDCl3)δppm0.87(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；0.99(9H，單峰)；1.64(2H，六重峰，J＝7.5Hz)；2.49(2H，三重峰，J＝7.5Hz)；2.76(1H，兩重峰，J＝7.5Hz)；4.46(1H，兩重峰，J＝7.5Hz)；5.04(2H，單峰)；6.85-7.53(22H，多重峰)；7.95(1H，兩重峰，J＝7.5Hz)。
74(c)4-(1-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-腈1.65g 4-(1-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-腈[如上步驟(b)所述制備]于24ml 75％V/V含乙酸的懸浮液在60℃攪拌2小時(shí)。然后往反應(yīng)混合物中加6ml水，再用冰冷卻。過濾除去沉淀的三苯甲醇，將濾液減壓蒸發(fā)濃縮，給出1.07g標(biāo)題化合物玻璃體。NMR(CDCl3)δppm0.87(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；0.92(9H，單峰)；1.63(2H，六重峰，J＝7.5Hz)；2.58(2H，三重峰，J＝7.5Hz)；4.36(1H，單峰)；5.15(2H，單峰)；7.00(2H，兩重峰，J＝8Hz)；7.07(2H，兩重峰，J＝8Hz)；7.30-7.61(3H，兩重峰)；7.80(1H，兩重峰，J＝7.5Hz)。
74(d)4-(1-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-甲酰胺0.70g 4-(1-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-腈[如上面步驟(c)所述制備]于14ml 1N氫氧化鈉水溶液和7ml乙醇的混合物加熱回流2小時(shí)。然后，減壓蒸去反應(yīng)混合物中的乙醇，往剩余物中加入乙酸乙酯和14ml 1N鹽酸。分出乙酸乙酯層，用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)濃縮。給出0.45g標(biāo)題化合物粉末，熔點(diǎn)174-176℃。NMR(DMSO-d6)δppm0.83(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；0.88(9H，單重峰)；1.44-1.63(2H，多重峰)；2.46(2H，三重峰，J＝7.5Hz)；4.45(1H，單重峰)；5.39(1H，兩重峰，J＝16Hz)；5.77(1H，兩重峰，J＝16Hz)；6.20(2H，兩重峰，J＝4.5Hz)；6.91(2H，雙重峰，J＝8.5Hz)；7.04(2H，雙重峰，J＝8.5Hz)；7.47-7.63(4H，兩重峰)。
實(shí)施例752-丁基-4-(1-羥基-2，2-二甲基丙基)-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-甲酰胺(化合物號(hào)5-99)75(a)2-丁基-4-新戊酰基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-腈仿效與實(shí)施例74(a)所述相似的過程，但用2.04g 2-丁基-4-新戊酰基咪唑-5-腈(如制備例40所述制備)，5.6g 4-2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]芐基溴和1.06g叔丁醇鉀，得到5.43g標(biāo)題化合物晶體，熔點(diǎn)103-105℃。NMR(CDCl3)δppm0.88(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.32(2H，六重峰，J＝7.5Hz)；1.41(9H，單峰)；1.66(2H，五重峰，J＝7.5Hz)；2.53(2H，三重峰，J＝7.5Hz)；5.09(2H，單峰)；6.91-7.50(22H，多重峰)；7.96(1H，雙重峰，J＝7.5Hz)。
75(b)2-丁基-4-(1-羥基-2，2-二甲基丙基)-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-腈仿效與74(b)所述相似的過程，但是4.03g 2-丁基-4-新戊?；?1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-腈[如上面步驟(a)所述制備]和0.22g硼氫化鈉，得到3.79g標(biāo)題化合物晶體，熔點(diǎn)134-135℃。NMR(CDCl3)δppm0.85(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；0.99(9H，單峰，)；1.27(2H，六重峰，J＝7.5Hz)；2.52-2.67(2H，多重峰)；2.51(2H，三重峰，J＝7.5Hz)；2.74(1H，雙重峰，J＝7.5Hz)；4.45(1H，雙重峰，J＝7.5Hz)；5.04(2H，單峰)；6.85-7.53(22H，多重峰)；7.95(1H，雙重峰，J＝7.5Hz)。
75(c)2-丁基-4-(1-羥基-2，2-二甲基丙基)-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-腈仿效與實(shí)施例74(c)所述相似的過程，但用75％V/V含水乙酸中的1.00g 2-丁基-4-(1-羥基-2，2-二甲基丙基)-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-腈[如上面步驟(b)所述制備]，得到0.65g標(biāo)題化合物玻璃體。NMR(CDCl3)δppm0.91(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；0.96(9H，單峰，)；1.28-1.42(2H，多重峰)；1.58-1.74(2H，多重峰)；2.69(2H，三重峰，J＝7.5Hz)；4.40(1H，單峰)；5.21(2H，單峰)；7.10-7.32(4H，多重峰)；7.43-7.65(3H，多重峰)；8.06(1H，兩重峰，J＝8Hz)。
75(d)2-丁基-4-(1-羥基-2，2-二甲基丙基)-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-甲酰胺仿效與實(shí)施例74(d)相似的過程，但用在1N氫氧化鈉水溶液中的0.34g 2-丁基-4-(1-羥基-2，2-二甲基丙基)-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-腈[如上面步驟(c)所述制備]，得到0.30g標(biāo)題化合物粉末，熔點(diǎn)157-160℃。NMR(DMSO-d6)δppm0.79(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；0.88(9H，單峰，)；1.16-1.30(2H，多重峰)；1.39-1.54(2H，多重峰)；2.59(2H，多重峰，J＝7.5Hz)；4.51(1H，單峰)；5.46(1H，兩重峰，J＝16Hz)；5.73(1H，兩重峰，J＝16Hz)；6.21(1H，兩重峰，J＝4.5Hz)；6.97(2H，多重峰，J＝8.5Hz)；7.06(2H，兩重峰，J＝8.5Hz)；7.51-7.70(4H，多重峰)。
實(shí)施例764-(1-羥基-2-甲基丙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-甲酰胺(化合物號(hào)5-36)76(a)4-異丁酰基-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-腈仿效與實(shí)施例74(a)所述相似的過程，但用0.97g 4-異丁?；?2-丙基咪唑-5-腈(如制備例39所述制備)，2.90g 4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]芐基溴和0.56g叔丁醇鉀，得到1.90g標(biāo)題化合物晶體，熔點(diǎn)133-134℃。NMR(CDCl3)δppm0.91(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.22(6H，兩重峰，J＝6.5Hz)；1.69(2H，六重峰，J＝7.5Hz)；2.54(2H，三重峰，J＝7.5Hz)；3.64(1H，五重峰，J＝6.5Hz)；5.12(2H，單峰)；6.7-8.0(23H，多重峰)。
76(b)4-(1-羥基-2-甲基丙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-腈仿效與實(shí)施例74(b)所述相似的過程，但用1.60g 4-異丁?；?2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-腈[如上面步驟(a)所述制備]和0.13g硼氫化鈉，得到1.50g標(biāo)題化合物晶體，熔點(diǎn)154-155℃。NMR(CDCl3)δppm0.87(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；0.94(3H，兩重峰，J＝6.5Hz)；1.00(3H，兩重峰，J＝6.5Hz)；1.66(2H，六重峰，J＝7.5Hz)；2.12(1H，六重峰，J＝6.5Hz)；2.50(2H，三重峰，J＝7.5Hz)；4.54(1H，兩重峰，J＝6Hz)；5.04(2H，單峰)；6.85-6.95(6H，多重峰)；7.14(2H，兩重峰，J＝8.5Hz)；7.23-7.53(14H，多重峰)；7.94(1H，兩重峰，J＝7.5Hz)。
76(c)4-(1-羥基-2-甲基丙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-腈仿效與實(shí)施例74(c)所述相似的過程，但用在75％V/V含水乙酸中的1.36g 4-(1-羥基-2-甲基丙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-腈[如上面步驟(b)所述制備]，得到0.87g標(biāo)題化合物玻璃體。
NMR(CDCl3)δppm0.77(3H，兩重峰，J＝6.5Hz)；0.81(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；0.93(3H，兩重峰，J＝6.5Hz)；1.54(2H，六重峰，J＝7.5Hz)；1.92-2.07(1H，多重峰)；2.55(2H，三重峰，J＝7.5Hz)；4.33(1H，兩重峰，J＝7.5Hz)；5.12(2H，單峰)；6.96-6.99(4H，多重峰)；7.35-7.69(3H，多重峰)；7.71(1H，兩重峰，J＝7.5Hz)。
76(d)4-(1-羥基-2-甲基丙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-甲酰胺仿效與實(shí)施例74(d)所述相似的過程，但用在1N氫氧化鈉水溶液中0.90g 4-(1-羥基-2-甲基丙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-腈[如上面步驟(c)所述制備]，得到0.64g標(biāo)題化合物粉末，熔點(diǎn)153-157℃。
NMR(DMSO-d6)δppm0.69(3H，兩重峰，J＝6.5Hz)；0.81(3H，三重峰，J＝6.5Hz)；0.99(3H，三重峰，J＝6.5Hz)；1.49(2H，六重峰，J＝7.5Hz)；2.05(1H，五重峰，J＝6.5Hz)；2.68(2H，三重峰，J＝7.5Hz)；4.45(1H，兩重峰，J＝7.5Hz)；5.55(1H，兩重峰，J＝16.5Hz)；5.70(1H，兩重峰，J＝16.5Hz)；7.02(2H，兩重峰，J＝8.5Hz)；7.08(2H，兩重峰，J＝8.5Hz)；7.51-7.71(4H，多重峰)。
實(shí)施例772-丁基-4-(1-羥基-2-甲基丙基)-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-甲酰胺(化合物號(hào)5-98)77(a)2-丁基-4-異丁?；?1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-腈仿效與實(shí)施例74(a)所述相似的過程，但用1.42g 2-丁基異丁?；溥?5-腈(如制備例27所述制備)，4.49g 4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]芐基溴和0.76g叔丁醇鉀，得到3.04g標(biāo)題化合物晶體，熔點(diǎn)115-116℃。NMR(CDCl3)δppm0.87(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.22(6H，兩重峰，J＝6.5Hz)；1.31(2H，六重峰，J＝7.5Hz)；1.63(2H，五重峰，J＝7.5Hz)；2.57(2H，三重峰，J＝7.5Hz)；3.64(1H，七重峰，J＝7.5Hz)；5.11(2H，單峰)；6.90-7.52(22H，多重峰)；7.96(1H，兩重峰，J＝9Hz)；77(b)2-丁基-4-(1-羥基-2-甲基丙基)-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-腈仿效與實(shí)施例74(b)所述相似的過程，但用2.00g 2-丁基-4-異丁酰-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-腈(如上面步驟(a)所述制備)，和0.22g硼氫化鈉，得到1.68g標(biāo)題化合物晶體，熔點(diǎn)127-128℃。NMR(CDCl3)δppm0.85(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；0.93(3H，兩重峰，J＝6.5Hz)；1.00(3H，兩重峰，J＝6.5Hz)；1.26(2H，六重峰，J＝7.5Hz)；1.59(2H，五重峰，J＝7.5Hz)；2.13(1H，六重峰，J＝6.5Hz)；2.52(2H，三重峰，J＝7.5Hz)；4.53(1H，兩重峰，J＝6Hz)；5.04(2H，單峰)；6.85-7.52(22H，多重峰)；7.95(1H，兩重峰J＝9Hz)；77(c)2-丁基-4-(1-羥基-2-甲基丙基)-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-腈仿效與實(shí)施例74(c)所述相似的過程，但用在75％V/V含水乙酸中的1.29g 2-丁基-4-(1-羥基-2-甲基丙基)-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-腈(如上面步驟(b)所述制備)，得到0.83g標(biāo)題化合物玻璃體，NMR(CDCl3)δppm0.81(3H，兩重峰，J＝6.5Hz)；0.83(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；0.95(3H，兩重峰，J＝6.5Hz)；1.26(2H，六重峰，J＝7.5Hz)；1.54(2H，五重峰，J＝7.5Hz)；1.97-2.09(1H，多重峰)；2.59(2H，三重峰，J＝7.5Hz)；4.37(1H，兩重峰，J＝6.5Hz)；5.14(2H，單峰)；6.98(2H，兩重峰，J＝8.5Hz)；7.05(2H，兩重峰，J＝8.5Hz)；7.32-7.60(3H，多重峰)；7.77(1H，兩重峰J＝7.5Hz)。
77(d)2-丁基-4-(1-羥基-2-甲基丙基)-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-甲酰胺仿效與實(shí)施例74(d)所述相似的過程，但用于1N氫氧化鈉水溶液中的0.34g 2-丁基-4-(1-羥基-2-甲基丙基)-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-腈(如上面步驟(c)所述制備)，得到0.24g標(biāo)題化合物粉末，熔點(diǎn)155-157℃。NMR(DMSO-d6)δppm0.69(3H，兩重峰，J＝6.5Hz)；0.79(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；0.93(3H，兩重峰，J＝6.5Hz)；1.22(2H，六重峰，J＝7.5Hz)；1.45(2H，五重峰，J＝7.5Hz)；2.00-2.12(1H，多重峰)；2.65(2H，三重峰，J＝7.5Hz)；4.41(1H，兩重峰，J＝8Hz)；5.53(1H，兩重峰，J＝16Hz)；5.71(1H，兩重峰，J＝16Hz)；7.00(2H，兩重峰，J＝8.5Hz)；7.07(2H，兩重峰，J＝8.5Hz)；7.50-7.71(4H，多重峰)。
實(shí)施例784-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-2-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲酯(化合物號(hào)2-17)78(a)4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲酯在冰冷卻下，將2.65g氯氧化鋰一水合物于158ml水的溶液加到30g 4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯(如實(shí)施例18(a)所制備)于344ml二噁烷的溶液中，產(chǎn)生的混合物在5-10℃攪拌20小時(shí)。然后，在混合物中加入小片干冰，再減壓蒸發(fā)濃縮至約100ml的體積。往濃縮液中加入乙酸乙酯和氯化鈉，攪拌混合物。分出乙酸乙酯層，用無水硫酸鈉干燥，并減壓蒸發(fā)濃縮，給出4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸鋰玻璃體。在冰冷卻下，往整個(gè)這些羧酸鋰鹽于160ml N，N-二甲基乙酰胺的溶液中加入6.08g碳酸鉀，然后再在冰冷卻下往混合物中滴加11.2g 4-氯甲基-5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯(74％純度)于26ml N，N-二甲基乙酰胺的溶液。產(chǎn)生的混合物在50℃攪拌3小時(shí)。然后往反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯和水，分出乙酸乙酯層，用無水硫酸鎂干燥并減壓濃縮。剩余物在二異丙基醚中結(jié)晶，給出29.3g標(biāo)題化合物晶體，熔點(diǎn)98-100℃(分解)。
此化合物的核磁共振譜與實(shí)施例61(a)中所述獲得的化合物完成相同。
78(b)4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲酯將75ml水加到29.3g 4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基酯[如上面步驟(a)所述制備]于225ml乙酸的懸浮液中，產(chǎn)生的混合物在60℃攪拌1.5小時(shí)。然后往混合物中加入75ml水，然后冷卻。過濾除去沉淀三苯甲醇，將濾液減壓蒸發(fā)濃縮。往剩余中加入甲苯，將混合物再次減壓蒸發(fā)濃縮，以除去殘留的水和乙酸。剩余物在乙酸乙酯中結(jié)晶，給出16.6g標(biāo)題化合物晶體，熔點(diǎn)177-180℃(分解)。
此化合物的核磁共振譜與實(shí)施例61(b)中所述得到的化合物完全相同。
實(shí)施例794-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲酯79(a)4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯將1.00g 1-(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基-4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯(如實(shí)施例71(b)中所述制備)和1.00g疊氮化三丁基錫于7.5ml甲苯的溶液在100℃攪拌5天。然后往混合物中加入2.5g碳酸氫鈉和20ml水，產(chǎn)生的混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后，將混合物用乙酸乙酯稀釋，并用3N鹽酸酸化至pH值為3。分出乙酸乙酯層，用無水硫酸鎂干燥，并減壓蒸發(fā)濃縮，給出糖漿狀4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯。往整個(gè)這些糖漿狀物于15ml吡啶的溶液中加入0.80g三苯甲基氯，混合物在60℃攪拌4小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)濃縮，剩余物通過硅膠柱色譜純化，用1∶1體積比的乙酸乙酯和己烷的混合物作洗脫劑；然后在二異丙基醚中結(jié)晶，給出1.15g標(biāo)題化合物晶體。
此化合物有核磁共振譜與實(shí)施例18(a)中所述得到的化合物完全相同。
79(b)4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲酯仿效與實(shí)施例78(a)和78(b)中所述相似的過程，但用4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯(如上面步驟(a)中所述制備)，以71％的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物。
此化合物的核磁共振譜與實(shí)施例61(b)中所述得到的化合物完全相同。
實(shí)施例802-乙基-4-(1-羥基-1-甲基乙基)-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸新戊酰氧基甲酯80(a)2-乙基-4-(1-羥基-1-甲基乙基)-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸新戊酰氧基甲酯仿效與實(shí)施例78(a)所述相似的過程，但用2.25g 2-乙基-4-(1-羥基-1-甲基乙基)-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯(如實(shí)施例68(a)所述制備)，并用203mg氫氧化鋰一水合物水解，用0.9g新戊酰氧甲基氯酯化，得到2.53g標(biāo)題化合物玻璃體(通過硅膠柱色譜純化，用1∶1體積比的乙酸乙酯和己烷的混合物作洗脫劑)。NMR(CDCl3)δppm1.14(9H，單峰)；1.19(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.64(6H，兩重峰)；2.50(2H，四重峰，J＝7.5Hz)；5.34(2H，單峰)；5.43(1H，單峰)；5.72(2H，單峰)；6.73(2H，兩重峰，J＝8Hz)；6.92-7.49(20H，多重峰)；7.90(1H，兩重峰，J＝8.5Hz)。
80(b)2-乙基-4-(1-羥基-1-甲基乙基)-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸新戊酰氧基甲酯仿效與實(shí)施例78(b)所述相似的過程，但用2.53g 2-乙基-4-(1-羥基-1-甲基乙基)-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸新戊酰氧基甲酯(如上面步驟(a)所述制備)和28ml 75％V/V含水乙酸，得到1.70g標(biāo)題化合物玻璃體。NMR(CDCl3)δppm1.09(9H，單峰)；1.24(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.59(6H，單峰)；2.64(2H，四重峰，J＝7.5Hz)；5.41(2H，單峰)；5.79(2H，單峰)；6.86(2H，兩重峰，J＝8.5Hz)；7.11(2H，兩重峰，J＝8.5Hz)；7.42-7.62(4H，多重峰)。
實(shí)施例812-乙基-4-(1-羥基-1-甲基乙基)-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲酯(化合物號(hào)2-73)
81(a)2-乙基-4-(1-羥基-1-甲基乙基)-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲酯仿效與實(shí)施例78(a)所述相似的過程，但用2.25g 2-乙基-4-(1-羥基-1-甲基乙基)-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯(如實(shí)施例68(a)所述制備)，并用203mg氫氧化鋰一水合物水解，用0.95g 4-氯甲基-5-甲基-2-氧代-1，3-二氧環(huán)戊烯(74％純度)酯化，得到1.23g標(biāo)題化合物晶體，熔點(diǎn)145℃。NMR(CDCl3)δppm1.21(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.63(6H，單峰)；1.98(3H，單峰)；2.55(2H，四重峰，J＝7.5Hz)；4.73(2H，單峰)；5.30(2H，單峰)；5.59(1H，單峰)；6.69(2H，兩重峰，J＝8Hz)；6.90-7.53(20H，多重峰)；7.87(1H，兩重峰，J＝8Hz)。
81(b)2-乙基-4-(1-羥基-1-甲基乙基)-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-；氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲酯仿效與實(shí)施例78(b)所述相似的過程，但用1.90g 2-乙基-4-(1-羥基-1-甲基乙基)-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲酯[如上面步驟(a)所述制備]和20ml 75％V/V含水乙酸，得到1.23g標(biāo)題化合物狀粉末。NMR(CDCl3和DMSO-d6)δppm1.24(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.54(6H，單峰)；2.10(3H，單峰)；2.69(2H，五重峰，J＝7.5Hz)；4 99(2H，單峰)；5.44(2H，單峰)；6.86(2H，兩重峰J＝8.5Hz)；7.08(2H，兩重峰，J＝8.5Hz)；7.50-7.65(4H，多重峰)。
制備12-丁基咪唑-4，5-二腈51.4g二氨基順丁烯二腈(diammomaleonitrile)和85.6g原戊酸三甲酯于30ml乙腈中的懸浮液在油浴中保持85℃攪拌6小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)濃縮，濃縮物經(jīng)過硅膠短柱色譜純化，用1∶1體積比的乙酸乙酯和己烷的混合物作洗脫劑，給出99g 1-氨基-2-N-(1-甲氧基亞戊基)氨基丁二腈。將所有此化合物溶于300ml二甲苯，將產(chǎn)生的溶液在油浴中保持150℃攪拌8小時(shí)，然后將反應(yīng)混合物濃縮至原體積的一半，在室溫下放置。過濾收集沉淀出的晶體，并用少量二甲苯洗滌，給出55.2g標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)109-111℃。
制備2
2-丁基咪唑-4，5-二羧酸將100g 2-丁基咪唑-4，5-二腈(如制備l所述制備)于1升6N鹽酸的溶液加熱回流7小時(shí)，然后將反應(yīng)混合物在室溫放置過夜。然后過濾收集沉淀出的晶體，并用水和少量丙酮洗滌，給出84g標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)261-263℃。
制備32-丁基咪唑-4，5-二羧酸二乙酯在室溫，攪拌下，將干燥的氯化氫通入40g 2-丁基咪唑-4，5-二羧酸(如制備2所述制備)于600ml乙醇的懸浮液中，通氣2小時(shí)以產(chǎn)生溶液。此溶液在室溫放置18小時(shí)，然后將反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)濃縮。濃縮物再與乙酸乙酯和碳酸氫鈉水溶液混合，并加入粉狀碳酸氫鈉中和。分出乙酸乙酯層，用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸去溶劑。將產(chǎn)生的晶狀殘余物用二異丙基醚和己烷的混合物研磨，過濾收集，給出43g標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)82-84℃。
制備42-丁基咪唑-4，5-二羧酸二甲酯重復(fù)與制備3所述相似的過程，用40g 2-丁基咪唑-4，5-二羧酸，特別是用甲醇代替乙醇，給出41.6g標(biāo)題化合物晶體，熔點(diǎn)88℃。
制備54-乙?；?2-丁基-5-氰基咪唑5(i)2-丁基-1-三苯甲基咪唑-4，5-二腈在冰冷卻下，將1.25g氫化鈉(在礦物油中55％W/W的分散體)加到5g 2-丁基咪唑-4，5-二腈(如制備1所述制備)于50ml N，N-二-甲基甲酰胺的溶液中，將所得混合物攪拌15分鐘。然后加入10g三苯甲基氯，將反應(yīng)混合物在50℃攪拌6小時(shí)。之后，將其與乙酸乙酯和水混合，產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取，萃取液用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑。產(chǎn)生的剩余物通過硅膠柱色譜純化，用1∶5體積比的乙酸乙酯和己烷的混合物作洗脫劑，給出9.83g漿狀標(biāo)題化合物，將其靜置固化。固體熔點(diǎn)144-147℃(分解并在94-98℃變色)。NMR(CDCl3)δppm0.60(3H，三重峰，J＝7Hz)；0.5-1.4(4H，多重峰)；2.03(2H，三重峰，J＝7Hz)；7.0-7.6(15H，多重峰)。
5(ii)4-乙?；?2-丁基-5-氰基-1-三苯甲基咪唑在室溫，氮?dú)夥罩?，?1.1ml 2M碘化甲基鎂的二乙醚溶液慢慢滴加到4.5g 2-丁基-1-三苯甲基咪唑-4，5-二腈(如上面步驟(i)所述制備)于45ml四氫呋喃的溶液中，產(chǎn)生的混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后在冰冷卻下，往混合物中滴加入飽和氯化銨水溶液。分出四氫呋喃層，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，并減壓蒸發(fā)濃縮以得到濃縮物。水層再次用少量乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥并減壓蒸發(fā)濃縮。產(chǎn)生的萃取液與前面的濃縮液合并，產(chǎn)生的粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜純化，用3∶1體積比的己烷和乙酸乙酯的混合物作洗脫劑，產(chǎn)物用乙酸乙酯和己烷混合物重結(jié)晶，給出1.46g標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)159-160℃(分解)。NMR(CDCl3)δppm0.60(3H，三重峰，J＝7Hz)；0.5-1.5(4H，多重峰)；2.08(2H，三重峰，J＝7Hz)；2.58(3H，單峰)；7.1-7.6(15H，多重峰)。
5(iii)4-乙?；?2-丁基-5-氰基咪唑1.78g 4-乙酰基-2-丁基-5-氰基-1-三苯甲基咪唑(如上面步驟(ii)所制備)于80％V/V含水乙酸中的懸浮液在60℃攪拌1小時(shí)。將這樣得到的溶液減壓蒸發(fā)至干。產(chǎn)生的殘余物通過硅膠柱色譜純化，用3∶1體積比的己烷和乙酸乙酯混合物作洗脫劑，給出0.66g標(biāo)題化合物無色固體，熔點(diǎn)77-78℃。NMR(CDCl3)δppm0.93(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.0-2.1(4H，多重峰)；2.72(3H，單峰)；2.89(2H，三重峰，J＝7Hz)。
制備64-苯甲酰基-2-丁基-5-氰基咪唑6(i)4-苯甲酰基-2-丁基-5-氰基-1-三苯甲基咪唑仿效與制備5(ii)所述相似的過程，通過10g 2-丁基-1-三苯甲基咪唑-4，5-二腈(如制備5(i)所述制備)于100ml四氫呋喃的溶液與25ml2M碘化苯基鎂的乙醚溶液反應(yīng)，得到10.3g標(biāo)題化合物無定形固體。NMR(CDCl3)δppm0.67(3H，三重峰，J＝7Hz)；0.5-1.5(4H，多重峰)；2.11(2H，三重峰，J＝7Hz)；7.1-8.0(20H，多重峰)。
6(ii)4-苯甲?；?2-丁基-5-氰基咪唑?qū)?0.3g 4-苯甲?；?2-丁基-5-氰基-1-三苯甲基咪唑(如上面步驟(i)所述制備)于80％V/V含水乙酸中的懸浮液在60℃攪拌5小時(shí)。然后，將所得溶液減壓蒸發(fā)濃縮，濃縮物通過硅膠柱色譜純化，用2∶1體積比的己烷和乙酸乙酯混合物作洗脫劑。產(chǎn)生的油狀產(chǎn)物溶于四氯化碳，將該溶液在室溫放置，沉淀出晶體，將其過濾收集，給出4.46g標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)121-122℃。NMR(CDCl3)δppm0.90(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.0-2.3(4H，多重峰)；2.85(2H，三重峰，J＝7Hz)；7.2-8.0(5H，多重峰)；11.0-12.1(1H，寬峰)。
制備72-丁基-5-氰基-4-(1-羥基-1-甲基乙基)咪唑7(i)2-丁基-5-氰基-4-(1-羥基-1-甲基乙基)-1-三苯甲基咪唑在室溫，攪拌下，將1ml 2M碘化甲基鎂的四氫呋喃液滴加到840mg 4-乙?；?2-丁基-5-氰基-1-三苯甲基咪唑(如制備5(ii)所述制備)于15ml四氫呋喃的溶液中，將產(chǎn)生的混合物在40℃攪拌1小時(shí)。將混合物冷卻，然后往其中滴加飽和氯化銨水溶液。分出四氫呋喃層，并減壓蒸發(fā)濃縮。濃縮物通過硅膠柱色譜純化，用2∶1體積比的己烷和乙酸乙酯作洗脫劑，給出539mg標(biāo)題化合物無色固體，熔點(diǎn)151-152℃。NMR(CDCl3)δppm0.60(3H，三重峰，J＝7Hz)；0.6-1.5(4H，多重峰)；1.59(6H，單峰)；2.01(2H，三重峰，J＝7Hz)；3.78(1H，單峰)；7.0-7.6(15H，多重峰)。
7(ii)2-丁基-5-氰基-4-(1-羥基-1-甲基乙基)咪唑1.3g 2-丁基-5-氰基-4-(1-羥基-1-甲基乙基)-1-三苯甲基咪唑(如上面步驟(i)所述制備)和26ml 75％V/V含水乙酸的混合物在50℃攪拌3小時(shí)，然后減壓蒸去溶劑。產(chǎn)生的殘余物用四氯化碳洗滌，并通過硅膠柱色譜純化，用10∶1體積比的二氯甲烷和甲醇混合物作洗脫劑，產(chǎn)物在四氫化碳中結(jié)晶，給出0.6g標(biāo)題化合物無色晶體，熔點(diǎn)171-172℃。NMR(CDCl3+CD3OD)δppm0.90(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.0-2.0(4H，多重峰)；1.62(6H，單峰)；2.68(2H，三重峰，J＝7Hz)。
制備82-丁基-4-(1-羥基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸乙酯在氮?dú)夥罩?，?.36g 2-丁基咪唑-4，5-二羧酸二乙酯(如制備3中所述制備)于100ml四氫呋喃的溶液冷卻到-30℃，并在-30至-20℃將32ml溴化甲基鎂溶液(在四氫呋喃中2.5M)滴加到冷卻的溶液中。再將反應(yīng)混合物在0℃攪拌1.5小時(shí)，隨后與乙酸乙酯和氯化銨水溶液混合。將乙酸乙酯層分出，用無水硫酸鎂干燥，并減壓蒸去溶劑。剩余物通過硅膠柱色譜純化，用1∶20體積比的甲醇和二氯甲烷混合物作洗脫劑，給出5.01g油狀標(biāo)題化合物。NMR(CDCl3)δ ppm0.90(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.32(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.2-2.0(4H，多重峰)；1.64(6H，單峰)；2.70(2H，三重峰，J＝7Hz)；4.33(2H，四重峰，J＝7Hz)；5.97(1H，寬單峰)；10.2(1H，寬單峰)。
制備94-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯仿效與制備8所述相似的過程，通過3.10g 2-丙基咪唑-4，5-二羧酸二乙酯(如制備12所述制備)與16ml 2.5M溴化甲基鎂的四氫呋喃的溶液反應(yīng)得到2.34g油狀標(biāo)題化合物?；衔镌谑覝胤胖媒Y(jié)晶，給出熔點(diǎn)69-71℃的產(chǎn)物，再將其在二異丙基醚中重結(jié)晶，給出熔點(diǎn)101-102℃的產(chǎn)物。NMR(CDCl3)δppm0.96(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.35(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.64(6H，單峰)；1.81(2H，六重峰，J＝7Hz)；2.68(2H，三重峰，J＝7Hz)；4.35(2H，四重峰，J＝7Hz)；5.81(1H，單峰)；9.9(1H，寬單峰)。
制備102-丙基咪唑-4，5-二腈仿效與制備1所述相似的過程，但用16.0g二氨基順丁烯二腈(diaminomaleonitrile)和24g原丁酸三甲酯，得到18.7g標(biāo)題化合物晶體，熔點(diǎn)141-144℃。
制備112-丙基咪唑-4，5-二羧酸仿效與制備2所述相似的過程，但用18.2g 2-丙基咪唑-4，5-二腈(如制備10所制備)，得到9.95g標(biāo)題化合物晶體，熔點(diǎn)261-263℃。
制備122-丙基咪唑-4，5-二羧酸二乙酯仿效與制備3所述類似的過程，但用10.0g 2-丙基咪唑-4，5-二羧酸(如制備11中所述制備)，得到9.95g標(biāo)題化合物晶體，熔點(diǎn)81-83℃。
制備132-丁基-4-(1-乙基-1-羥基丙基)咪唑-5-羧酸乙酯仿效與制備8所述相似的過程，通過使2.68g 2-丁基咪唑-4，5-二羧酸二乙酯(如制備3所述制備)與3.0M溴化乙基鎂的二乙醚溶液反應(yīng)，得到2.68g標(biāo)題化合物晶體，熔點(diǎn)63-64℃。NMR(CDCl3)δppm0.82(6H，三重峰，J＝7Hz)；0.93(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.38(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.31-1.45(2H，多重峰)；1.65-1.76(2H，多重峰)；1.79-1.89(2H，多重峰)；1.97-2.11(2H，多重峰)；2.76(2H，三重峰，J＝7.5Hz)；4.36(2H，四重峰，J＝7Hz)；5.70(1H，寬單峰)。
制備142-丙基-1-三苯甲基咪唑-4，5-二腈仿效與制備5(i)相似的過程，但用7.8g 2-丙基咪唑-4，5-二腈(如制備10所述制備)，2.14g氫化鈉(在礦物油中55％W/W的分散體)和17.1g三苯甲基氯，得到14.6g標(biāo)題化合物晶體，熔點(diǎn)107℃(分解，并在102℃變黃)。NMR(CDCl3)δppm0.52(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.07-1.21(2H，多重峰)；2.03(2H，三重峰，J＝8Hz)；7.19-7.48(2H，多重峰)。
制備152-丁基-5-氰基-4-丙?；?1-三苯甲基咪唑在10℃，氮?dú)夥罩?，?4ml 3M溴化乙基鎂的乙醚溶液滴加到8.33g 2-丁基-1-三苯甲基咪唑-4，5-二腈(如制備5(i)所述制備)于83ml四氫呋喃的溶液中，產(chǎn)生的混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后在冰冷卻下往反應(yīng)混合物中加入飽和和氯化銨水溶液和乙酸乙酯的混合物。分出乙酸乙酯層，水洗并用無水硫酸鎂干燥。然后減壓蒸去溶劑。這樣得到的晶狀產(chǎn)品用二異丙基醚洗滌，給出4.56g標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)140-143℃(于83℃軟化)。NMR(CDCl3)δppm0.61(3H，三重峰，J＝7Hz)；0.84-1.14(4H，多重峰)；1.18(3H，三重峰，J＝8Hz)；2.08(2H，三重峰，J＝7Hz)；3.03(2H，四重峰，J＝7Hz)；7.22-7.42(15H，多重峰)。
制備165-氰基-4-丙酰基-2-丙基-1-三苯甲基咪唑仿效與制備15所述相似的過程，但用8.05g 2-丙基-1-三苯甲基咪唑-4，5-二腈(如制備14所述制備)和14ml 3M溴化乙基鎂的乙醚溶液，得到7.03g標(biāo)題化合物晶體，熔點(diǎn)96℃(87℃時(shí)軟化)。NMR(CDCl3)δppm0.52(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.05-1.3(2H，多重峰)；1.18(3H，三重峰，J＝7Hz)；2.05(2H，三重峰，J＝7Hz)；3.03(2H，四重峰，J＝7Hz)；7.20-7.40(15H，多重峰)。
制備172-丁基-5-氰基-4-(1-羥基-1-甲基丙基)-1-三苯甲基咪唑在10℃，氮?dú)夥罩?，?ml 1M溴化甲基鎂的四氫呋喃溶液滴加到2g 2-丁基-5-氰基-4-丙?；?1-三苯甲基咪唑(如制備15所述制備)于36ml四氫呋喃的溶液中，將產(chǎn)生的混合物在20℃攪拌1小時(shí)，接著在30℃再攪1小時(shí)。然后，往反應(yīng)混合物中加入飽和氯化銨水溶液和乙酸乙酯的混合物。再充分搖動(dòng)。分出乙酸乙酯層，用無水硫酸鎂干燥。濾除干燥劑后，然后蒸去溶劑。剩余物通過硅膠柱色譜純化，用1∶2體積比的乙酸乙酯和己烷混合物作洗脫劑，給出1.29g標(biāo)題化合物晶體，熔點(diǎn)90-93℃。NMR(CDCl3)δppm0.60(3H，三重峰，J＝7Hz)；0.80(3H，三重峰，J＝7Hz)；0.80-1.00(2H，多重峰)；1.00-1.13(2H，多重峰)；1.58(3H，單峰)；1.75-2.05(4H，多重峰)；3.90(1H，寬單峰)；7.23-7.43(15H，多重峰)。
制備185-氰基-4-(1-羥基-1-甲基丙基)-2-丙基-1-三苯甲基咪唑仿效與制備17所述相似的過程，但用5.00g 5-氰基-4-丙?；?2-丙基-1-三苯甲基咪唑(如制備16所述制備)和12.5ml 1M溴化甲基鎂的四氫呋喃溶液，得到3.32g標(biāo)題化合物晶狀粉末，熔點(diǎn)高于120℃(110℃軟化)。NMR(CDCl3)δppm0.50(3H，三重峰，J＝7Hz)；0.80(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.07-1.12(2H，多重峰)；1.58(3H，單峰)；1.74-2.00(4H，多重峰)；3.90(1H，寬單峰)；7.24-7.37(15H，多重峰)。
制備192-丁基-5-氰基-4-(1-羥基-1-甲基丙基)咪唑?qū)?.21g 2-丁基-5-氰基-4-(1-羥基-1-甲基丙基)-1-三苯甲基咪唑(如制備17所述制備)和20ml 75％V/V含水乙酸的混合物在50℃攪拌1小時(shí)。然后將混合物冷卻，通過過濾將沉淀的三苯甲醇除去。減壓蒸發(fā)濃縮濾液，殘留的水和乙酸以甲苯的共沸物減壓蒸去。剩余物通過硅柱色譜純化，用9∶1體積比的二氯甲烷和甲醇混合物作洗脫劑，給出0.47g標(biāo)題化合物晶狀粉末，熔點(diǎn)139-142℃。NMR(CDCl3)δppm0.74(3H，三重峰，J＝7Hz)；0.87(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.21-1.34(2H，多重峰)；1.49(3H，單峰)；1.53-1.64(2H，多重峰)；1.72(2H，四重峰，J＝7.5Hz)；2.56(2H，三重峰，J＝7.5Hz)；5.45(1H，單峰)。
制備205-氰基-4-(1-羥基-1-甲基丙基)-2-丙基咪唑仿效與制備19所述相似的方法，但用1.20g 5-氰基-4-(1-羥基-1-甲基丙基)-2-丙基-1-三苯甲基咪唑(如制備18所述制備)得到0.48g標(biāo)題化合物晶狀粉末，熔點(diǎn)157-159℃。NMR(CDCl3)δppm0.89(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；0.98(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.57(3H，單重峰)；1.76(2H，四重峰，J＝7.5Hz)；1.83-2.08(2H，多重峰)；2.00(1H，單重峰)；2.67(2H，三重峰，J＝7.5Hz)。
制備212-丁基-4-(1-羥基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸甲酯在氮?dú)夥罩?，?.73g 2-丁基咪唑-4，5-二羧酸二甲酯(如制備4中所述制備)于100ml四氫呋喃的溶液冷卻至-30℃，并在-30℃至-20℃下將162ml 1M溴化甲基鎂的四氫呋喃溶液滴加到此溶液中。產(chǎn)生的混合物在0℃攪拌2.5小時(shí)，然后往里面加入乙酸乙酯和氯化銨水溶液。分出乙酸乙酯層，用無水硫酸鎂干燥，然后減壓蒸去溶劑。產(chǎn)生的剩余物通過硅膠柱色譜純化，用1∶20體積比的甲醇和二氯甲烷混合物作洗脫劑，給出7.15g標(biāo)題化合物油狀物?；衔镌谑覝胤胖媒Y(jié)晶，給出熔點(diǎn)60-65℃的產(chǎn)物。NMR(CDCl3)δppm0.88(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.0-2.0(4H，多重峰)；1.64(6H，單峰)；2.69(2H，三重峰，J＝7.5Hz)；3.84(3H，單重峰)；7.35(2H，寬單峰)。
制備224-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸新戊酰氧基甲酯22(i) 4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸將0.28g氫氧化鋰一水合物于5ml水中的溶液加到0.48g4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯(如制備9中所述制備)于5ml甲醇的溶液中，將產(chǎn)生的混合物在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。然后，通過加入6.67ml 1N鹽酸將反應(yīng)混合物的pH值調(diào)到2.3，減壓蒸將混合物濃縮至體積約2ml。過濾收集沉淀的晶體給出0.20g標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)232℃(分解)。NMR(CDCl3)δppm0.87(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.48(6H，單峰)；1.65(2H，六重峰，J＝7.5Hz)；2.62(2H，三重峰，J＝7.5Hz)。
22(ii)4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸新戊酰氧基甲酯將1.76ml N，N-二異丙基乙基胺加到1.14g 4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸(如上面步驟(i)所述制備)于12ml N，N-二甲基乙酰胺的懸浮液中，所得混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘；然后加入1.36ml新戊酰氧甲基氯。反應(yīng)混合物在60℃攪拌4小時(shí)，然后將其與乙酸乙酯和水混合。將乙酸乙酯層分出，并減壓蒸發(fā)濃縮。沉淀出的晶體用二異丙基醚研磨，過濾收集給出1.53g標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)177℃。NMR(CDCl3)δppm0.99(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.22(9H，單峰)；1.62(6H，單峰)；1.76(2H，六重峰，J＝7.5Hz)；2.70(2H，三重峰，J＝7.5Hz)；5.15(1H，寬單峰)；5.95(2H，單峰)。
制備234-(1-羥基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯23(i) 4-乙?；?2-丙基咪唑-5-腈在10℃至15℃，氮?dú)夥罩?，?94ml 1M溴化甲基鎂的四氫呋喃溶液滴加到10g 2-丙基咪唑-4，5-二腈(如制備10所述制備)于100ml四氫呋喃的溶液中，產(chǎn)生的混合物在10℃至15℃攪拌30分鐘。然后將反應(yīng)混合物冷卻，力入200ml乙酸乙酯和100ml飽和氯化銨水溶液。混合物通過加入硫酸氫鉀酸化。分出有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸去溶劑。剩余物通過硅膠柱色譜純化，用1∶1體積比的乙酸乙酯和己烷的混合物作洗脫劑，給出9.18標(biāo)題化合物晶體，熔點(diǎn)93-95℃。NMR(CDCl3)δppm0.99(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.83(2H，六重峰，J＝7.5Hz)；2.71(3H，單峰)；2.82(2H，三重峰，J＝8Hz)。
23(ii)4-乙酰基-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯將4.0g 4-乙?；?2-丙基咪唑-5-腈(如上面步驟(i)所述制備)和60ml 6N鹽酸的混合物加熱回流攪拌8小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)濃縮，濃縮物溶于乙醇，然后用同樣方式再次濃縮。剩余物溶于乙醇并再次蒸掉溶劑。在這一系列的溶解和濃縮共進(jìn)行5次之后，剩余物溶于60ml乙醇。在室溫將氯化氫氣流鼓泡通入20分鐘，再將溶液在室溫放置16小時(shí)。再減壓蒸發(fā)濃縮。將濃縮物溶于乙酸乙酯和碳酸氫鈉水溶液，溶液通過加入碳酸氫鈉中和。分出乙酸乙酯層，用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸去溶劑，產(chǎn)生的殘余物通過硅膠柱色譜純化，用1∶1體積比的乙酸乙酯和己烷的混合物作洗脫劑，給出3.07g標(biāo)題化合物晶體，熔點(diǎn)76-78℃。NMR(CDCl3)δppm0.96(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.39(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.82(2H，六重峰，J＝7.5Hz)；2.75(3H，單峰)；2.80(2H，三重峰，J＝7.5Hz)；4.44(2H，四重峰，J＝7Hz)。
23(ii)4-(1-羥基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯將125mg硼氫化鈉加到1.50g 4-乙?；?2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯(如上面步驟(i)所述制備)于15m1乙醇的溶液中，產(chǎn)生的混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。加入2ml丙酮，混合物再續(xù)攪10分鐘。然后將反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)濃縮，濃縮物溶于甲醇。溶液再次減壓蒸發(fā)濃縮，剩余物通過硅膠柱色譜純化，用1∶20和1∶10體積比的二氯甲烷和甲醇的混合物作洗脫劑，給出1.32g標(biāo)題化合物晶體，熔點(diǎn)151-153℃。NMR(CDCl3+DMSO-d6)δppm0.95(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.38(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.48(3H，兩重峰，J＝6.5Hz)；1.74(2H，六重峰J＝7.5Hz)；2.67(2H，三重峰，J＝8Hz)；4.34(2H，四重峰，J＝7Hz)；5.28(1H，四重峰，J＝6.5Hz)；制備242-丁基4-(1-羥基乙基)咪唑-5-羧酸乙酯24(i) 4-乙酰基-2-丁基咪唑-5-腈仿效與制備23(i)所述相似的過程，但用10g 2-丁基咪唑-4，5-二腈(如制備1所述制備)，得到9.15g標(biāo)題化合物晶體，熔點(diǎn)77-78℃。NMR(CDCl3)δppm0.93(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.0-2.1(4H，多重峰)；2.72(3H，單峰)；2.89(2H，三重峰J＝7Hz)。
24(ii) 4-乙?；?2-丁基咪唑-5-羧酸乙酯仿效與制備23(ii)所述相似的過程，但用1.00g 4-乙?；?2-丁基咪唑-5-腈(如上面步驟(i)所述制備)，得到0.92g標(biāo)題化合物如粘性油。NMR(CDCl3)δppm0.88(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.1-2.1(4H，多重峰)，1.33(3H，三重峰，J＝7Hz)；2.74(3H，單峰)；2.82(2H，三重峰，J＝7.5Hz)；4.38(2H，四重峰，J＝7Hz)。
24(iii)2-丁基-4-(1-羥基乙基)咪唑-5-羧酸乙酯仿效與制備23(iii)所述相似的過程，但用0.64g 4-乙?；?2-丁基咪唑-5-羧酸乙酯(如上面步驟(ii)所述制備)，給出0.55g標(biāo)題化合物晶體。熔點(diǎn)149℃。NMR(CDCl3+DMSO-d6)δppm0.91(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.37(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.3-1.42(2H，多重峰)；1.50(3H，兩重峰，J＝6.5Hz)；1.69(2H，五重峰，J＝7.5Hz)；2.69(2H，三重峰，J＝8Hz)；4.34(2H，四重峰，J＝7Hz)；5.26(1H，四重峰，J＝6.5Hz)。
制備252-丁基4-丙?；溥?5-腈仿效與制備24(i)所述相似的過程，但用溴化乙基鎂代替溴化甲基鎂，以51.9％的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)84-85℃。NMR(CDCl3)δppm0.95(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.0-2.2(4H，多重峰)；1.28(3H，三重峰，J＝7.0Hz)；2.88(2H，三重峰，J＝7Hz)；3.15(2H，四重峰，J＝7Hz)。
制備262-丁基4-丁酰基咪唑-5-腈仿效與制備24(i)所述相似的過程，但用溴化丙基鎂代替溴化甲基鎂，以57.2％的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)91-92℃。NMR(CDCl3)δppm1.02(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.11(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.3-1.6(2H，多重峰)；1.7-2.0(4H，多重峰)；2.88(2H，三重峰，J＝8Hz)；3.13(2H，三重峰，J＝7.5Hz)。
制備272-丁基4-異丁酰基咪唑-5-腈仿效與制備24(i)所述相似的過程，但用溴化異丙基鎂代替溴化甲基鎂，以36.2％的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)88-89℃。NMR(CDCl3)δppm0.94(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.0-2.1(4H，多重峰)；1.30(6H，兩重峰，J＝7Hz)；2.91(2H，三重峰，J＝7Hz)；3.71(1H，七重峰，J＝7Hz)。
制備282-丁?；?-丙基咪唑-5-腈仿效與制備24(i)所述相似的過程，但用2-丙基咪唑-4，5-二腈(如制備10所述制備)和溴化丙基鎂，以49.8％的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)94-95℃。NMR(CDCl3)δppm1.00(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.04(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.7-1.9(4H，多重峰)；2.79(2H，三重峰，J＝7.5Hz)；3.06(2H，三重峰，J＝7.5Hz)。
制備292-丁基4-(1-羥基-1-甲基乙基)咪唑-5-腈仿效與制備23(i)所述相似的過程，但用4-乙?；?2-丁基咪唑-5-腈(如制備24(i)所述制備)和溴化甲基鎂的四氫呋喃溶液，以66.3％的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)171-172℃。NMR(CDCl3CD3OD)δppm0.91(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.0-2.1(4H，多重峰)；1.62(6H，單峰)；2.69(2H，三重峰，J＝7Hz)。
制備302-丁基4-[1-羥基-2-甲基-1-(1-甲基乙基)丙基]咪唑-5-腈仿效與制備23(i)所述相似的過程，但用2-丁基-4-異丁?；溥?5-腈(如制備27所述制備)和溴化異丙基鎂的四氫呋喃溶液，以87％的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)63-65℃。NMR(CDCl3)δppm0.7-1.0(3H，多重峰)；0.87(6H，兩重峰，J＝7Hz)；0.91(6H，兩重峰，J＝7Hz)；1.0-2.1(4H，多重峰)；2.0-2.9(2H，多重峰)；2.71(2H，三重峰，J＝7Hz)。
制備314-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲酯將1.76ml N，N-二異丙基乙胺加到1.06g 4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸(如制備22(i)所述制備)于10ml N，N-二甲基乙酰胺的懸浮液中，將產(chǎn)生的混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘，然后加入1.12g(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基氯，并將該混合物在60℃攪拌4小時(shí)。然后，將反應(yīng)混合物與乙酸乙酯和水混合。分出乙酸乙酯層，并減壓蒸發(fā)濃縮，濃縮物通過硅膠柱色譜純化，用1∶15體積比的甲醇和二氯甲烷的混合物作洗脫劑，給出1.14g粘性油狀的標(biāo)題化合物。NMR(CDCl3)δppm0.94(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.62(6H，單重峰)；1.6-1.8(2H，多重峰)；2.19(3H，單重峰)；2.67(2H，三重峰，J＝8Hz)；5.03(2H，單峰)。
制備324-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸2-苯并[c]呋喃酮基酯仿效與制備31所述相似的過程，但用1.06g 4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸(如制備22(i)所述制備)和1.15g 3-溴代苯并[c]呋喃酮，得到1.63g標(biāo)題化合物無定形固體。NMR(CDCl3)δppm0.92(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.64(4H，單峰)；1.6-1.75(2H，多重峰)；2.63(2H，三重峰，J＝7.5Hz)；7.63-7.79(4H，多重峰)；7.91(1H，兩重峰，J＝8.5Hz)。
制備334-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸異丙氧羰基氧基甲酯按照類似于制備22(ii)中所述方法，但使用1.06g4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸(如制備22(i)所述制備)和0.83g異丙氧基羰基氧甲基氯，得到1.22g標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)144-146℃。NMR(CDCl3)δppm0.98(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.32(6H，兩重峰，J＝6.5Hz)；1.62(6H，單峰)；1.76(2H，六重峰，J＝7.5Hz)；2.69(2H，三重峰，J＝7.5Hz)。4.93(1H，五重峰，J＝6.5Hz)；5.95(2H，單峰)。
制備342-乙基咪唑-4，5-二腈按照類似于制備1所述的方法，但使用53.3g二氨基順丁烯二腈(diaminomaleonitrile)和91.3g原丙酸三乙酯，得到59.9g標(biāo)題化合物晶體，熔點(diǎn)179-181℃。
制備352-乙基咪唑-4，5-二羧酸按照類似于制備2所述的方法，但使用45.0g 2-乙基咪唑-4，5-二腈(按制備34所述方法制備)，得到31.2g標(biāo)題化合物晶體，熔點(diǎn)265-268℃。
制備362-乙基咪唑-4，5-二羧酸二乙酯按照類似于制備3所述的方法，但使用35.0g 2-乙基咪唑-4，5-二羧酸(按制備35所述方法制備)，得到38.7g標(biāo)題化合物晶體，熔點(diǎn)83-84℃。
制備372-乙基-4-(1-羥基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸乙酯按照類似于制備8所述的方法，但使用3.60g 2-乙基咪唑-4，5-二羧酸二乙酯(按制備36所述方法制備)和60ml 1M溴化甲基鎂的四氫呋喃溶液，得到2.05g標(biāo)題化合物晶體，熔點(diǎn)181-184℃。NMR(六氘代二甲亞砜)δppm1.22(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.33(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.50(6H，單峰)；2.65(2H，四重峰，J＝7.5Hz)；3.30(1H，寬單峰)；4.31(2H，四重峰，J＝7.5Hz)。
制備38N-叔丁基-4′-溴甲基聯(lián)苯基-2-甲酰胺38(i)N-叔丁基-4′-溴甲基聯(lián)苯基-2-甲酰胺冷卻下，將5.7ml草酰氯滴加到6.91g 4′-甲基聯(lián)苯-2-羧酸的70ml二氯甲烷溶液中，室溫?cái)嚢杌旌衔?2小時(shí)。然后減壓蒸發(fā)濃縮混合物，并將殘余物溶于70ml四氫呋喃中。冷卻下，向混合物中滴加7.5ml叔丁胺的50ml四氫呋喃溶液，室溫?cái)嚢杌旌衔?0分鐘。攪拌完畢，反應(yīng)混合物用水和乙酸乙酯稀釋。分離乙酸乙酯層并用碳酸氫鈉水溶液隨后用氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥，并減壓蒸發(fā)農(nóng)縮，得到7.48g標(biāo)題化合物晶體，熔點(diǎn)105-106.5℃(在用乙酸乙酯和己烷重結(jié)后)。NMR(CDCl3)δppm1.12(1H，單峰)；2.41(3H，單峰)；5.04(1H，寬單峰)，7.2-7.5(7H，多重峰)；7.71(1H，兩重峰，J＝8Hz)。
38(ii)N-叔丁基-4′-溴甲基聯(lián)苯基-2-甲酰胺4.39g N-溴丁二酰亞胺和50mg過氧化苯甲酰加到6.00g N-叔丁基-4′-甲基聯(lián)苯基-2-甲酰胺(按制備38(i)所述方法制備)的90ml四氯化碳溶液中，將混合物加熱回流4小時(shí)?；亓魍戤?，冷卻反應(yīng)混合物至室溫，用水洗，用無水硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)濃縮。殘余物用柱色譜通過硅膠純化，體積比為1∶4的乙酸乙酯和己烷混合物作為洗脫劑，得到7.04g標(biāo)題化合物晶體，熔點(diǎn)124-126℃。NMR(CDCl3)δppm1.14(9H，單峰)；4.55(2H，單峰)；4.99(1H，寬重峰)；7.30-7.72(8H，多重峰)。
制備394-異丁?；?2-丙基咪唑-5-腈按照類似于制備23(i)所述的方法，但使用8.24g 2-丙基咪唑-4，5-二腈(按制備10所述的方法制備)和103ml 2M碘化異丙基鎂的乙醚溶液，得到45.0g標(biāo)題化合物晶體，熔點(diǎn)90.5-91℃。NMR(CDCl3)δppm1.01(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.29(6H，兩重峰，J＝6.5Hz)；1.82(2H，六重峰，J＝7.5Hz)；2.81(2H，三重峰，J＝7.5Hz)；3.66(1H，七重峰，J＝6.5Hz)。
制備402-丁基-4-新戊?；溥?5-腈在氮?dú)鈿夥罩校?0-15℃下將10.4g 2-丁基咪唑-4，5-二腈(按制備1的方法制備)和150ml二氯甲烷溶液滴加到100ml 2M氯化叔丁基鎂的乙醚溶液中，在同樣溫度下攪拌混合物1小時(shí)。然后向反應(yīng)混合物中滴加入200ml乙酸乙酯和100ml硫酸氫鉀溶液。室溫?cái)嚢杌旌衔镏械渭尤?00ml乙酸乙酯和100ml硫酸氫鉀溶液。室溫?cái)嚢杌旌衔?0分鐘。攪拌完畢，過濾除去不溶性物質(zhì)，分離有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，用1∶3體積比的乙酸乙酯和己烷混合液作為洗脫劑，得到7.95g標(biāo)題化合物晶體，熔點(diǎn)135-137℃。NMR(CDCl3)δppm0.95(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.42(2H，七重峰，J＝7.5Hz)；1.46(9H，單重峰)；1.75(2H，五重峰，J＝7.5Hz)；2.79(2H，三重峰，J＝7.5Hz)。
制備412-丙基-4-新戊?；溥?5-腈按照類似于制備40所述方法，但使用3.2g 2-丙基咪唑4，5-二腈(按制備10所述的方法制備)和33ml 2M氯化叔丁基鎂的乙醚溶液，得到2.35g標(biāo)題化合物晶體，熔點(diǎn)176-178℃。NMR(CDCl3)δppm0.93(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.36(9H，單重峰)；1.75(2H，六重峰，J＝7.5Hz)；2.68(2H，三重峰，J＝7.5Hz)。
權(quán)利要求
1.一種制備用于治療或預(yù)防高血壓的藥物組合物的方法，該方法包括將抗高血壓劑與藥物上的可接受的載體或稀釋劑混合，其中抗高血壓劑為至少一種如下所示的式(I)化合物或其可作藥用的鹽或酯，
其中R1代表具有1至6個(gè)碳原子的烷基；R2和R3相同或不同，且各自代表具有1至6個(gè)碳原子的烷基；R4代表氫原子；或具有1至6個(gè)碳原子的烷基；R5代表羧基、式COOR5a基團(tuán)或式-CONR8R9基團(tuán)，其中R8R9相同或不同并各自代表氫原子；含有1至6個(gè)碳原子的未被取代的烷基；含有1至6個(gè)碳原的被取代的烷基，該烷基被羧基取代或被其烷基部分含有1至6個(gè)碳原子的烷氧羰基取代；或R8和R9一起代表含有2至6個(gè)碳原子的被取代的亞烷基，該亞烷基被一個(gè)其烷基部分含有1至6個(gè)碳原子的烷氧羰基取代；以及其中的R5a代表含有1至6個(gè)碳原子的烷基；烷酰氧烷基，其中的烷酰基部分和烷基部分各自含有1至6個(gè)碳原子；烷氧羰基氧烷基，其中的烷氧基部分和烷基部分各自含有1至6個(gè)碳原子；(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基；或2-苯并[c]呋喃酮基；R6代表氫原子；和R7代表羧基或四唑-5-基。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備用于治療和預(yù)防高血壓的藥物組合物的方法,該藥物組合物含有以下所示的式(Ⅰ)化合物或其可做藥用的鹽或酯作為其活性或分,式中:R
文檔編號(hào)C07D405/04GK1188645SQ9712634
公開日1998年7月29日 申請(qǐng)日期1997年12月24日 優(yōu)先權(quán)日1991年2月21日
發(fā)明者柳澤宏明, 藤本光一, 雨宮由哉, 下地康雄, 金崎拓郎, 小池博之, 佐田登志夫 申請(qǐng)人:三共株式會(huì)社