專利名稱：N－取代3－羥基吡唑類的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備通式I的N-取代3-羥基吡唑的方法
其中R1是未取代或被取代的烷基，鏈烯基，炔基，環(huán)烷基，芳基或雜芳基和R2，R3是氫，氰基，鹵素和未取代或取代的烷基，鏈烯基，炔基，環(huán)烷基，芳基或雜芳基，它是通過氧化通式II的吡唑烷-3-酮來實(shí)現(xiàn)的。
文獻(xiàn)中公開了N-取代3-羥基吡唑是通過氧化相應(yīng)的吡唑烷酮而獲得[USSR普通化學(xué)雜志，英文譯本J.Gen.Chem.USSR，Engl.Trans.)31(1961)1770；雜環(huán)化合物化學(xué)(Chem.Heterocycl.Comp.)5(1969)527；實(shí)用化學(xué)雜志(J.Prakt.Chem.)313(1971)115；J.Prakt.Chem.318(1976)253；藥物化學(xué)雜志(J.Med.Chem.)34(1991)1560；J.Prakt.Chem.313(1971)1118；DE-A 34 15 385；PCT/EP 96/02，891]。
作為這些方法中的氧化劑，可以使用-元素硫[J.Gen.Chem.USSR，Engl.Trans.31(1961)1770)，-元素鹵素[Chem.Heterocycl.Comp.5(1969)527；J.Prakt.Chem.318(1976)253；J.Prakt.Chem.313(1971)1118]，-過氧化物[J.Med.Chem.34(1991)1560；DE-A 34 15 385)和-空氣中的氧[J.Prakt.Chem.313(1971)115；J.Prakt.Chem.313(1971)1118；PCT/EP 96/02，891]。
對(duì)于3-羥基吡唑的工業(yè)制備，用元素硫進(jìn)行的氧化具有以下缺點(diǎn)形成大量的硫還原產(chǎn)物，它需要復(fù)雜的后處理和廢棄處理工藝。
元素鹵素的使用同樣不適合3-羥基吡唑的工業(yè)合成，因?yàn)楫a(chǎn)率還有很大的提高余地而且分離出大量的副產(chǎn)物顯得復(fù)雜。此外，大量元素鹵素作為氧化劑的使用從環(huán)境和成本兩方面考慮都是不足的。
使用過氧化物的已知氧化方法一方面需要復(fù)雜的提純和另一方面使用昂貴試劑僅僅獲得不令人滿意的產(chǎn)率，因此從工業(yè)合成角度考慮它們是不合適的。
空氣中氧作為氧化劑的使用[J.Prakt.Chem.313(1971)115和J.Prakt.Chem.313(1971)1118]所面臨的缺點(diǎn)是反應(yīng)必須在強(qiáng)酸性介質(zhì)中進(jìn)行。這將導(dǎo)致在后處理過程中消耗大量的堿，導(dǎo)致產(chǎn)生大量的鹽，這從生態(tài)上考慮是不希望的。
PCT/EP 96/02，891描述了在鐵鹽和銅鹽存在下通過使用空氣中氧所進(jìn)行的氧化。然而，在該方法中氧化劑空氣會(huì)形成爆炸性空氣/溶劑蒸汽混合物，這必然要考慮安全問題而且對(duì)加強(qiáng)安全的方法有嚴(yán)格的要求。
本發(fā)明的目的是提供一種經(jīng)濟(jì)和技術(shù)上安全的、簡(jiǎn)單的制備3-羥基吡唑的方法。
我們發(fā)現(xiàn)，這一目的可通過氧化通式II的吡唑烷-3-酮
制備通式I的N-取代3-羥基吡唑的方法來實(shí)現(xiàn)
其中R1是未取代或取代的烷基，鏈烯基，炔基，環(huán)烷基，芳基或雜芳基和R2，R3是氫，氰基，鹵素和未取代或取代的烷基，鏈烯基，炔基，環(huán)烷基，芳基或雜芳基，該方法包括使用氧氣作為氧化劑在堿存在下在水中進(jìn)行反應(yīng)。
在吡唑烷酮II的氧化中，一般以這樣的方式進(jìn)行該操作，即將空氣或純氧通入II的堿水溶液。
合適的堿是pka高于7的無機(jī)或有機(jī)堿。
本發(fā)明的方法不需要化合物II的完全去質(zhì)子。對(duì)于化合物II的非完全去質(zhì)子來說，反應(yīng)介質(zhì)的pH值是低于7。特別理想地，該方法是在pH＞7的條件下進(jìn)行。在該方法中堿至少以相對(duì)化合物II等摩爾量加入。
添加堿將會(huì)提高吡唑烷酮的溶解度，使之能夠在水中參與反應(yīng)。為了將反應(yīng)廢水的碳含量保持非常低，無機(jī)堿是優(yōu)選的，如堿金屬或堿土金屬的氫氧化物或碳酸鹽，如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鎂、碳酸鉀或碳酸鈉。為了避免在用氧氣處理時(shí)溶液中堿的減少，非揮發(fā)性堿是優(yōu)選的。
有機(jī)堿同樣是合適的。在這種情況下，在反應(yīng)條件下非揮發(fā)性的堿是優(yōu)選的，這不僅在于上述理由而且在于安全方面的原因。
該方法能夠以這種一種方式進(jìn)行，即反應(yīng)混合物的氧化可通過添加催化量的金屬鹽來促進(jìn)。在大多數(shù)情況下這還將提高選擇性。
合適的金屬鹽是，尤其處于二價(jià)或三價(jià)氧化態(tài)下的的鐵的鹽類(例如氯化亞鐵，氯化鐵，硫酸亞鐵，硫酸鐵，六氰基亞鐵酸鉀(II)和六氰基鐵酸鉀(III))，處于一價(jià)或二價(jià)氧化態(tài)下的銅的鹽(例如氯化亞銅，氯化銅，硫酸亞銅和硫酸銅)，處于二價(jià)或三價(jià)氧化態(tài)下的鈷的鹽(例如乙酸鈷(II)，氯化鈷(II)和氟化鈷(III))，以及主族或過渡金屬的相應(yīng)鹽類。幾種鹽類可以一起作混合物形式使用。
金屬鹽一般以基于II的0.01mol％-20mol％、優(yōu)選0.3mol％-10mol％、尤其0.5-5mol％的量使用。
本發(fā)明方法的優(yōu)選實(shí)施方案是使用純氧氣的氧化。在這種情況下，金屬鹽催化是不需要的。
該氧化反應(yīng)通常是在0℃-反應(yīng)混合物的沸點(diǎn)范圍內(nèi)的溫度下，優(yōu)選在20-100℃范圍內(nèi)進(jìn)行。當(dāng)該方法是在加壓下進(jìn)行，甚至更高的溫度也是可能的。
該方法能夠在1-200巴的壓力下進(jìn)行。所述壓力能夠通過壓縮空氣或純氧氣或它們的混合物來實(shí)現(xiàn)。1-50巴的壓力是有利的。尤其，1-20巴的壓力是合適的。
反應(yīng)混合物按照常規(guī)方式進(jìn)行后處理，例如通過中和反應(yīng)溶液使產(chǎn)物沉淀，必要時(shí)萃取，相分離和必要時(shí)粗產(chǎn)物的色譜提純。一些中間體和最終產(chǎn)物以無色或稍顯棕色、粘稠的油形式產(chǎn)生，它們被提純或在減壓下和在稍升高的溫度下脫除揮發(fā)性級(jí)分。如果中間體和最終產(chǎn)物是以固體形式獲得，提純能夠通過重結(jié)晶或浸提來進(jìn)行。
本發(fā)明的方法不限于按照所定義方式被取代的化合物，只要取代基在反應(yīng)條件下是惰性的。脂族基團(tuán)可以是未支化或支化的。取代基的鏈長(zhǎng)對(duì)于本發(fā)明的方法來說不是關(guān)鍵的，但從技術(shù)角度考慮，具有至多10個(gè)碳原子的基團(tuán)是常常選擇的。因此，烷基一般含有1-10個(gè)碳原子；鏈烯基和炔基通常包括2-10個(gè)碳原子；和環(huán)烷基含有3-10環(huán)單元。
芳基例如是苯基或萘基；雜芳基例如是呋喃基，噻吩基，吡咯基，異噁唑基，異噻唑基，吡唑基，噁唑基，咪唑基，吡啶基，噠嗪基，嘧啶基或三嗪基；鹵素是氯，氟，溴或碘。
取代基能夠攜帶在反應(yīng)條件下呈惰性的其它基團(tuán)；這些基團(tuán)的例子是鹵素，氰基，SO3H，COOH，烷基，鏈烯基，炔基，芳基或雜芳基。
由本發(fā)明方法獲得的3-羥基吡唑適合在藥物或植物保護(hù)領(lǐng)域中作為制備染料或活性化合物的中間體。
對(duì)比例子1.吡唑烷酮用FeCl3的氧化[J.prakt.Ch 313(1991)1118]在約25℃下將23g(0.142mol)FeCl3在40ml水中的溶液滴加到14g(0.071mol)1-(4-氯苯基)吡唑烷-3-酮和100ml 1NHCl的混合物中。在攪拌一夜之后，分批加入24g NaOH；混合物被加熱至90℃并趁熱抽濾。沉淀物用沸水洗滌。
在將濾液酸化至pH5-6和然后用氯仿萃取之后，從有機(jī)相中獲得了少量深色殘余物；在該殘余物中沒有檢測(cè)出任何產(chǎn)物。
從水相中和從過濾中所得到的固體中不能分離出純度足以定量或定性表征的產(chǎn)物。
2.吡唑烷酮用CuCl2的氧化[J.prakt.Ch.213(1971)115]2.1. 在50℃下經(jīng)8小時(shí)將氧氣通入19.6g(0.1mol)1-(4-氯苯基)吡唑烷-3-酮，200ml 1N HCl和0.05g CuCl2×2H2O(0.293mmol)的混合物中?；旌衔锶缓蟊粩嚢枰灰?，所得到的棕色固體進(jìn)行抽濾。獲得了17.7g吡唑啉酮和吡唑烷酮按4∶1比例的混合物。
計(jì)算產(chǎn)率73％。2.2 在50℃下經(jīng)24小時(shí)通入氧氣的類似實(shí)驗(yàn)得到了17.8g混合物，它的光譜和物理數(shù)據(jù)與2.1下所獲得的那些相同。在反應(yīng)過程中進(jìn)行的薄層色譜分析揭示了隨著時(shí)間的推移，副產(chǎn)物的量持續(xù)增加。所以沒有研究反應(yīng)時(shí)間進(jìn)一步增加的情況。
3.使用氯氣的氧化將49.2g 1-(4-氯苯基)吡唑烷-3-酮溶于300ml二氯甲烷中。18g氯氣被緩慢地導(dǎo)入到處在10℃下的溶液中，并用冰浴冷卻。根據(jù)HPLC(％峰面積)，反應(yīng)溶液含有大約70％1-(4-氯苯基)-3-羥基吡唑，15％起始原料和15％4-氯-1-(4-氯苯基)-3-羥基吡唑。
4.用溴的氧化[Chem.Heterocycl.Comp.5(1969)527]
將49.2g 1-(4-氯苯基)吡唑烷-3-酮溶于300ml二氯甲烷中。40g溴被緩慢地滴加到處在10℃下的溶液中，并用冰浴加以冷卻。根據(jù)HPLC(％峰面積)，反應(yīng)溶液含有大約76％1-(4-氯苯基)-3-羥基吡唑，8％起始原料和21％4-溴-1-(4-氯苯基)-3-羥基吡唑。
本發(fā)明的方法的例子5.用Co(II)催化，通過使用空氣來制備1-(4-氯苯基)-3-羥基-4-甲基吡唑?qū)?2g 1-(4-氯苯基)-4-甲基吡唑烷-3-酮和1.3g乙酸鈷(II)×4H2O溶于700ml水和43.1g氫氧化鉀(85％)的混合物中。混合物在攪拌下加熱，并在80℃下經(jīng)7小時(shí)通入空氣。在冷卻之后，過濾出反應(yīng)混合物，用乙酸酸化至pH5.5；抽濾沉淀物，用水洗滌和在減壓下干燥。獲得78.9g淺色固體，m.p.214℃。
6.用六氰基鐵(III)酸鉀催化，通過使用空氣來制備1-(4-氯苯基)-3-羥基吡唑?qū)?8.3g 1-(4-氯苯基)吡唑烷-3-酮溶于641.3g水和33.75g氫氧化鉀的混合物中，然后添加0.98g六氰基鐵(III)酸鉀。混合物被加熱至80℃，同時(shí)經(jīng)毛細(xì)管通入強(qiáng)的空氣流，然后在該溫度下進(jìn)一步氧化。在冷卻之后，混合物用濃硫酸酸化至pH2。沉淀的固體被抽濾，用水和二異丙基醚洗滌，然后干燥。留下76g淺棕色固體。
7.用Fe(III)催化，使用空氣來制備1-(4-氯苯基)-3-羥基吡唑?qū)?.06kg 1-(4-氯苯基)吡唑烷-3-酮溶于3.87kg氫氧化鉀和73.6g水的混合物中，然后添加90g氯化鐵(III)?；旌衔锉患訜嶂?0-85℃，通入強(qiáng)的空氣流。在約3小時(shí)后，反應(yīng)結(jié)束和獲得一種溶液，根據(jù)定量HPLC分析的結(jié)果顯示它含有8.72wt％(對(duì)應(yīng)于7.53kg)的1-(4-氯苯基)-3-羥基吡唑8.不用催化，在加壓下使用純氧氣來制備1-(4-氯苯基)-3-羥基吡唑?qū)?.75g 1-(4-氯苯基)吡唑烷-3-酮在150g水中的溶液加入到300ml壓力釜中。然后壓入15巴的氧氣；混合物被加熱至50℃并在該溫度下保持6小時(shí)?；旌衔锉焕鋮s下來，通過添加乙酸調(diào)節(jié)pH值至pH5。沉淀出來的固體進(jìn)行抽濾，在60℃下在水中浸提30分鐘，再次抽濾，干燥。留下9.4g無色粉末狀的產(chǎn)物，含量為95.4％。
9.不用催化，使用純氧氣來制備1-(4-甲基苯基)-3-羥基吡唑?qū)?5.8g 1-(4-甲基苯基)吡唑烷-3-酮溶于10.3g氫氧化鉀和196g水的混合物中。在60℃下，氧氣以這樣一種方式通入，即剛好完全吸收。在約90分鐘后，氧氣不再吸收，反應(yīng)混合物被冷卻至室溫。產(chǎn)物用乙酸沉淀，抽濾，用水洗滌和干燥。留下21.6g無色固體，m.p.135-137℃。
10.不用催化，使用純氧氣來制備1-(3，4-二氯苯基)-3-羥基吡唑?qū)?1.8g 1-(3，4-二氯苯基)吡唑烷-3-酮溶于5.9g氫氧化鉀和113g水的混合物中。在60℃下，將氧氣通入，并由HPLC跟蹤反應(yīng)。反應(yīng)在約60分鐘后結(jié)束；混合物被冷卻至室溫，產(chǎn)物用6g乙酸沉淀，抽濾，用水洗滌和干燥。留下7.3g無色固體，m.p.168-170℃。
11.不用催化，使用純氧氣來制備1-(3-氯-4-氟苯基)-3-羥基吡唑?qū)?7.9g 1-(3-氯-4-氟苯基)吡唑烷-3-酮加入到21.55g氫氧化鉀在409g水中的溶液中，然后通入氧氣在70℃下進(jìn)行氧化。在約40分鐘后，反應(yīng)結(jié)束，混合物被冷卻至室溫，添加23g乙酸。沉淀出糊狀固體，依次在水和二異丙基醚中浸提，進(jìn)行抽濾。在干燥后，留下39g固體物，使用環(huán)己烷作為洗脫劑在硅膠柱上進(jìn)行柱色譜提純。獲得21g產(chǎn)物，m.p.157-159℃。
12.不用催化，使用純氧氣來制備1-(4-氯苯基)-3-羥基吡唑?qū)?50g的由1-(4-氯苯基)吡唑烷-3-酮溶于5％氫氧化鉀水溶液中所得到的7.4％溶液加熱至60℃。以一種剛好被完全吸收的方式經(jīng)毛細(xì)管向溶液中通入氧氣。在約90分鐘后，根據(jù)HPLC的監(jiān)控來結(jié)束反應(yīng)。獲得855g溶液，它的1-(4-氯苯基)-3-羥基吡唑含量為7.3％。
13.用Co(II)催化，使用純氧氣來制備1-(4-氯苯基)-3-羥基吡唑?qū)?00g的由1-(4-氯苯基)吡唑烷-3-酮溶于5％氫氧化鉀水溶液中的6.9％溶液與600mg乙酸鈷(II)混合，然后在室溫下以一種剛好被完全吸收的方式經(jīng)毛細(xì)管將氧氣通入溶液中。在約30分鐘后，根據(jù)HPLC的監(jiān)控來結(jié)束反應(yīng)，溫度提高至40℃。獲得908g溶液，它的1-(4-氯苯基)-3-羥基吡唑含量為6.7％。
權(quán)利要求
1.制備通式I的N-取代3-羥基吡唑的方法
其中R1是未取代或被取代的烷基，鏈烯基，炔基，環(huán)烷基，芳基或雜芳基和R2，R3是氫，氰基，鹵素和未取代或取代的烷基，鏈烯基，炔基，環(huán)烷基，芳基或雜芳基，它是通過氧化通式II的吡唑烷-3-酮來實(shí)現(xiàn)的，
其特征在于使用氧氣作為氧化劑，在堿存在下在水中進(jìn)行反應(yīng)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中堿具有pka＞7。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中使用無機(jī)堿。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中II的氧化是在金屬鹽存在下進(jìn)行的。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中金屬鹽以催化量添加。
6.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中金屬鹽是鐵鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中金屬鹽是銅鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中金屬鹽是鈷鹽。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中II是通過使用純氧氣作為氧化劑來實(shí)施氧化。
10.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中II是通過使用空氣中的氧作為氧化劑來實(shí)施氧化。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中II是在1-50巴的壓力下氧化。
全文摘要
這里描述了制備通式Ⅰ的N－取代3－羥基吡唑的方法:其中R
文檔編號(hào)C07D231/20GK1240433SQ97180756
公開日2000年1月5日 申請(qǐng)日期1997年12月4日 優(yōu)先權(quán)日1996年12月17日
發(fā)明者U·J·沃戈?duì)柊蛷? M·凱爾, R·克林茨, J·瓦爾, H·溫格特, H·科尼格, M·拉克, R·高茨, J·H·泰利斯 申請(qǐng)人:巴斯福股份公司