專(zhuān)利名稱(chēng)：法呢轉(zhuǎn)移酶抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的苯并全氫異吲哚衍生物、它們的制備、含有它們的藥物組合物及其在制備藥物中的應(yīng)用。
法呢轉(zhuǎn)移酶蛋白質(zhì)是一種酶，它能夠催化焦磷酸法呢酯的法呢基團(tuán)轉(zhuǎn)移到許多蛋白質(zhì)，特別是表達(dá)致癌基因ras的p21Ras蛋白質(zhì)的四肽序列CAAX末端半胱氨酸殘基上。
人們知道，致癌基因ras(H-、N-或K-ras)在細(xì)胞信號(hào)作用通道和細(xì)胞分裂過(guò)程中起作關(guān)鍵作用。致癌基因ras突變或其過(guò)量表達(dá)往往與人的癌相關(guān)在許多人類(lèi)癌癥中，特別是在50％以上結(jié)腸癌和90％胰癌中發(fā)現(xiàn)了突變的p21Ras蛋白質(zhì)(Kohl等人，科學(xué)(Science)，260，1834-1837，1993)。
對(duì)法呢轉(zhuǎn)移酶的抑制，從而對(duì)p21Ras蛋白法呢化作用的抑制阻斷了突變p21Ras蛋白誘導(dǎo)細(xì)胞增殖和將正常細(xì)胞轉(zhuǎn)變成癌細(xì)胞的能力。另外，已證明法呢轉(zhuǎn)移酶的抑制劑對(duì)不表達(dá)突變的ras也不過(guò)量表達(dá)ras、但是具有致癌基因突變或過(guò)量表達(dá)癌蛋白的腫瘤細(xì)胞系也是活性的，其中癌蛋白的信號(hào)作用通道利用蛋白質(zhì)的法呢基化，如正常的ras(Nagasu等人，癌研究(Cancer Research)55，5310-5314，1995；Sepp-Lorenzino等人，癌研究55，5302-5309，1995)。
法呢轉(zhuǎn)移酶的抑制劑是細(xì)胞增殖抑制劑，因此是抗腫瘤和抗白血病劑。
現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)，也正是本發(fā)明的主題，下述通式(I)新產(chǎn)品非常驚奇地、令人意外地具有法呢轉(zhuǎn)移酶抑制活性，顯示出是顯著的抗腫瘤和抗白血病藥劑。
具體地講，根據(jù)本發(fā)明，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物的生物活性非常好，而這完全出人意料的是由于在苯并全氫異吲哚骨架9位存在特定基團(tuán)(下面用Ar表示)的取代。
具體地，相應(yīng)的化合物具有的活性大大高于直到現(xiàn)在使用結(jié)構(gòu)相近但不具有這些取代基Ar的化合物的活性。
本發(fā)明涉及通式I的新化合物
式中-Ar代表-被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的原子或基團(tuán)取代的苯基，所述原子或基團(tuán)選自鹵原子和含有1-4個(gè)碳原子的烷基如甲基、含有2-4個(gè)碳原子的鏈烯基、羥基、巰基、烷硫基、烷基磺酰基或烷基亞磺?；被?、烷基氨基、或二烷基氨基、甲?；⑼榛驶?、羧基、烷氧基羰基、氨基甲?；?、烷基氨基甲酰基或二烷基氨基甲?；⑶杌蛉谆?、含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基如甲氧基，其烷基部分任選地被全鹵化，如三氟甲氧基，或-與含有一個(gè)或多個(gè)雜原子、具有4-7鏈節(jié)的雜環(huán)縮合的苯基，其中雜原子選自氧、氮和硫，如此形成的雙環(huán)系統(tǒng)特別可以選自2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜英-6-基或2，3-二氫苯并呋喃-5-基或2，3-二氫苯并吡喃-6-基或-芳族或非芳族的多環(huán)基，如1-或2-萘基或5-(2，3-二氫化茚基)，或1，2，3，4-四氫萘-6-基，-含一個(gè)或多個(gè)雜原子的具有5-12鏈節(jié)的芳族或非芳族雜環(huán)基，其中雜原子選自氧、氮和硫原子，而雜環(huán)基通過(guò)碳-碳鍵與縮合環(huán)連接，所述的基團(tuán)如必要可以被一個(gè)或多個(gè)相同的或不同的原子或基團(tuán)取代，這些原子或基團(tuán)選自鹵原子和烷基、含有2-4個(gè)碳原子的鏈烯基、羥基、含有1-4個(gè)碳原子烷氧基、巰基、烷硫基、烷基磺?；蛲榛鶃喕酋；?、氨基、烷基氨基或二烷基氨基、甲?；⑼榛驶?、羧基、烷氧基羰基、氨基甲?；?、烷基氨基甲酰基或二烷基氨基甲?；⑶杌蛉谆?，優(yōu)選地，Ar代表2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜英-6-基或2，3-二氫苯并呋喃-5-基，或在4位被取代的苯基，優(yōu)選地被甲基、三氟甲基或甲氧基取代的苯基；特別是2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜英-6-基；非常有利地，Ar代表在4位被甲基取代的苯基，其中所有這些基團(tuán)的烷基都含有1-4個(gè)碳原子，-R代表下述通式的基-(CH2)m-X1-(CH2)n-Z式中-X1代表單鍵或氧或硫原子，-m代表等于0或1的整數(shù)，-n代表等于0、1或2的整數(shù)，-一個(gè)或多個(gè)亞甲基可以被羧基、烷氧基羰基、氨基甲?；?、烷基氨基甲?；?、二烷基氨基甲?；?、氨基、烷基氨基、二烷基氨基取代，所有這些基團(tuán)的烷基含有1-4個(gè)碳原子，-Z代表-羧基，-COOR6基團(tuán)，其中R6代表含有1-3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，如甲基，或-式CON(R7)(R8)基團(tuán)，式中-R7代表氫原子或含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，-R8代表-氫原子，-羥基，-芳基磺?；?，如苯基磺酰基，任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的原子或基團(tuán)取代的芳基磺酰基，其中原子或基團(tuán)選自鹵原子和烷基、烷氧基，所有這些基團(tuán)的烷基含有1-4個(gè)碳原子，
-含一個(gè)或多個(gè)雜原子的具有5-7鏈節(jié)的雜環(huán)，其中雜原子選自氮、氧或硫原子，所述的雜環(huán)可以通過(guò)雜原子連接，-任選地被一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的基團(tuán)取代的氨基，所述基團(tuán)選自-含有1-4個(gè)碳原子的烷基，-芳基，如苯基，任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的基團(tuán)取代的芳基，所述基團(tuán)選自烷基、烷氧基，所有這些基團(tuán)的烷基含有1-4個(gè)碳原子，-含有一個(gè)或多個(gè)選自氮、氧或硫原子的雜原子并具有5-7鏈節(jié)的雜環(huán)基，-芳基羰基，如苯甲酰基，任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的基團(tuán)取代，該基團(tuán)選自烷基、烷氧基，所有這些基團(tuán)的烷基含有1-4個(gè)碳原子，-任選地被苯基取代的含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，-含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，如甲基，任選地被下列基團(tuán)取代氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基、含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基、巰基、烷硫基、烷氧基羰基、羧基、氰基、任選取代的具有5-12鏈節(jié)的含有或不含一個(gè)或多個(gè)雜原子的單環(huán)或多環(huán)芳基，所述雜原子選自氧、氮和硫原子，所述的芳基特別可以是2-或3-或4-吡啶基，優(yōu)選3-吡啶基或4-吡啶基，或N-氧化吡啶，或還可以是任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵原子或被一個(gè)或多個(gè)羥基、氨基或三氟甲基取代的苯基，或被一個(gè)或多個(gè)烷基或鏈烯基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、烷基羰基或C2-C4烷氧基羰基、氨基甲?；⑼榛糠质荂1-C8的烷基氨基甲?；蚨榛被柞；?、甲酰基或1-萘基或2-萘基取代的苯基，優(yōu)選地，R代表羧基，或-COOMe基團(tuán)或-CON(R7)(R8)基團(tuán)，其中R7代表氫原子時(shí)，R8代表被3-吡啶基取代的甲基；非常有利地，R代表羧基；
特別有意義地，R代表-CON(R7)(R8)基團(tuán)，其中R7代表氫原子時(shí)，R8代表被3-吡啶基取代的甲基；-Z代表-PO(OR9)2基團(tuán)，其中R9代表氫原子或含有1-6碳原子的直鏈或支鏈烷基，或-NH-CO-T基團(tuán)，其中T代表氫原子或任選地被氨基、羧基、烷氧基羰基、羥基、烷氧基、巰基或烷硫基取代的含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，或
其反離子為陰離子，如三氟甲磺酸根離子，在Z定義中提出的所有這些具有烷基的基團(tuán)中，烷基含有1-4個(gè)碳原子。
-R1和R2相同或不同，它們代表氫原子、鹵原子或烷基、烷氧基，如甲氧基，每一個(gè)基團(tuán)任選地被二烷基氨基取代，其中每個(gè)烷基部分含有1-4個(gè)碳原子或與氮原子構(gòu)成有5或6個(gè)鏈節(jié)的飽和雜環(huán)，或代表烷硫基、烷氧基羰基，或R1和R2彼此為鄰位，它們構(gòu)成含有1或2個(gè)雜原子的飽和或未飽和的雜環(huán)，其雜原子選自氮和氧，任選地被鹵原子取代或被烷基或烷氧基取代，優(yōu)選地，符號(hào)R1和R2中的一個(gè)代表氫原子，而另外一個(gè)代表甲氧基，更有利地是位于苯環(huán)鄰位的甲氧基，在R1和R2定義中提出的所有這些具有烷基的基團(tuán)中，烷基含有1-4個(gè)碳原子。
-R3和R4相同或不同，它們代表氫原子、鹵原子或烷基、羥基、烷氧基、烷基羰氧基、巰基、烷硫基、烷基磺酰基或烷基亞磺?；?、氨基、烷基氨基或二烷基氨基、烷氧基羰基氨基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基或二烷基氨基甲?；?、甲酰基、烷基羰基、氰基或三氟甲基，優(yōu)選地，或R3和R4每個(gè)都代表氫原子，或R3和R4中的一個(gè)代表氫原子，而R3和R4中的另外一個(gè)代表甲氧基，更有利地是在苯并全氫異吲哚核的5位；非常有利地，R3和R4每個(gè)都代表氫原子；在R3和R4定義中提出的所有具有烷基的基團(tuán)中，烷基含有1-4個(gè)碳原子。
-R5代表氫原子或烷基、烷硫基，在R5定義中，烷基含有1-4個(gè)碳原子；優(yōu)選地，R5代表氫原子或甲基；非常有利地，R5代表氫原子；-X代表氧原子或硫原子或-NH-、-CO-、亞甲基、鏈烯-1，1-二基，如乙烯二基或含有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷-1，1-二基，優(yōu)選地，X代表亞甲基或乙烯二基，特別有利地，X代表乙烯二基，和-Y代表氧原子或硫原子，優(yōu)選地，Y代表氧原子，通式(I)產(chǎn)品呈外消旋形式或它們的旋光異構(gòu)體以及通式(I)產(chǎn)品的鹽。
在前面定義和下面的定義中，-“含有1-8個(gè)碳原子的烷基”，或“C1-C8烷基”的基團(tuán)或部分規(guī)定為甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基和相應(yīng)的iso異構(gòu)體，-”含有1-6個(gè)碳原子的烷基”，或“C1-C6烷基”的基團(tuán)或部分規(guī)定為甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基和相應(yīng)的iso、sec、tert異構(gòu)體，-“含有1-4個(gè)碳原子的烷基”，或“C1-C4烷基”的基團(tuán)或部分規(guī)定為甲基、乙基、丙基、丁基和相應(yīng)的iso、sec、tert異構(gòu)體，-“含有2-4個(gè)碳原子的鏈烯基”規(guī)定為乙烯基、烯丙基、丙烯-2-基、丁烯-1-基或-2-基或-3-基和相應(yīng)的iso異構(gòu)體，-“含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基”規(guī)定為甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基和相應(yīng)的iso、sec、tert異構(gòu)體，-“C2-C4烷氧基羰基”規(guī)定為甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基和相應(yīng)的iso、sec、tert異構(gòu)體，優(yōu)選地，本發(fā)明的化合物具有通式(I)，式中Ar代表2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜英-6-基或2，3-二氫-1，4-苯并呋喃-5-基，或優(yōu)選地被甲基、三氟甲基、甲氧基在4位取代的苯基，R代表羧基，或-COOMe基團(tuán)，或-CON(R7)(R8)基團(tuán)，其中R7代表氫原子，R8代表被3-吡啶基取代的甲基，符號(hào)R1或R2中的一個(gè)代表氫原子，另外一個(gè)符號(hào)代表甲氧基，更有利地，代表在苯環(huán)鄰位的甲氧基，或符號(hào)R3或R4中的每一個(gè)都代表氫原子，或符號(hào)R3或R4中的一個(gè)代表氫原子，符號(hào)R3或R4中另外一個(gè)代表甲氧基，更有利地，代表在苯并全氫異吲哚環(huán)5位的甲氧基，R5代表氫原子或甲基，X代表亞甲基或乙烯二基，Y代表氧原子；通式(I)化合物呈外消旋形式或它們的旋光異構(gòu)體以及它們的鹽。
根據(jù)本發(fā)明，通式(I)化合物優(yōu)選地呈右旋異構(gòu)體形式。
由于這里提出化合物的技術(shù)效果，即生物活性，可能與如前面定義的Ar取代基的特定性質(zhì)相關(guān)，所以本發(fā)明的化合物特別是其中R、R1、R2、R3、R4、R5、X和Y如前面所定義的通式(I)化合物，其特征在于Ar代表-被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的原子或基團(tuán)取代的苯基，所述原子或基團(tuán)選自鹵原子和含有1-4個(gè)碳原子的烷基如甲基、含有2-4個(gè)碳原子的鏈烯基、羥基、巰基、烷硫基、烷基磺酰基或烷基亞磺?；?、氨基、烷基氨基或二烷基氨基、甲?；⑼榛驶?、羧基、烷氧基羰基、氨基甲?；⑼榛被柞；蚨榛被柞；?、氰基或三氟甲基、含有1-4個(gè)碳原子烷氧基，如甲氧基，其烷基部分任選地被全鹵化，如三氟甲氧基，或-含有一個(gè)或多個(gè)雜原子的具有4-7鏈節(jié)的雜環(huán)縮合的苯基，所述雜原子選自氧、氮和硫原子，如此生成的雙環(huán)系統(tǒng)特別可以選自2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜英-6-基或2，3-二氫苯并呋喃-5-基或2，3-二氫苯并吡喃-6-基或-芳族或非芳族多環(huán)基團(tuán)，如1-或2-萘基，或5-(2，3-二氫化茚基)或1，2，3，4-四氫萘-6-基，-含一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子的具有5-12鏈節(jié)的芳族或非芳族雜環(huán)基，該基團(tuán)通過(guò)碳-碳鍵與縮合環(huán)連接，所述的基團(tuán)如果必要可被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的原子或基團(tuán)取代，所述原子或基團(tuán)選自鹵原子和烷基、含有2-4個(gè)碳原子的鏈烯基、羥基、含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基、巰基、烷硫基、烷基磺酰基或烷基亞磺?；?、氨基、烷基氨基或二烷基氨基、甲?；?、烷基羰基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲?；?、烷基氨基甲?；蚨榛被柞；?、氰基或三氟甲基，優(yōu)選地，Ar代表2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜英-6-基或2，3-二氫苯并呋喃-5-基，或優(yōu)選地被甲基、三氟甲基或甲氧基在4位取代的苯基；更優(yōu)選2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜英-6-基；非常有利地，Ar代表被甲基在4位取代的苯基。
以下通式I化合物具有非常特殊的意義，式中-Ar代表
-被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的原子或基團(tuán)取代的苯基，所述原子或基團(tuán)選自鹵原子和烷基、含有2-4個(gè)碳原子的鏈烯基、羥基、含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基、巰基、烷硫基、烷基磺?；蛲榛鶃喕酋；?、氨基、烷基氨基或二烷基氨基、甲?；?、烷基羰基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲?；?、烷基氨基甲酰基或二烷基氨基甲?；⑶杌蛉谆?，或-多環(huán)芳基，如1-或2-萘基或5-(2，3-二氫化茚基)，或-含一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和硫原子的雜原子的具有5-12鏈節(jié)的芳族雜環(huán)基，其通過(guò)碳-碳鍵與縮合環(huán)連接，所述的基團(tuán)如果必要可被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的原子或基團(tuán)取代，所述原子或基團(tuán)選自鹵原子和烷基、含有2-4個(gè)碳原子的鏈烯基、羥基、含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基、巰基、烷硫基、烷基磺酰基或烷基亞磺?；?、氨基、烷基氨基或二烷基氨基、甲?；?、烷基羰基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲?；?、烷基氨基甲?；蚨榛被柞；?、氰基或三氟甲基，所有這些基團(tuán)的烷基含有1-4個(gè)碳原子，-R代表下述通式的基團(tuán)-(CH2)m-X1-(CH2)n-Z式中-X1代表單鍵或氧或硫原子，-m代表等于0或1的整數(shù)，-n代表等于0、1或2的整數(shù)，-亞甲基可以被羧基、烷氧羰基、氨基甲?；⑼榛被柞；?、二烷基氨基甲酰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基取代，所有這些基團(tuán)的烷基含有1-4個(gè)碳原子，-Z代表-羧基，-COOR6基團(tuán)，其中R6代表含有1-3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，或
-式CON(R7)(R8)基團(tuán)，式中-R7代表氫原子或含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，-R8代表-氫原子，-羥基，-氨基、烷基氨基或二烷基氨基，其烷基含有1-4個(gè)碳原子，-含有1-6個(gè)碳原子的任選地被苯基取代的直鏈或支鏈烷氧基，-含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，優(yōu)選亞甲基，任選地被以下基團(tuán)取代氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基、含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基、巰基、烷硫基、烷氧基羰基、羧基、氰基、必要時(shí)被取代的具有5-12鏈節(jié)的含或不含一個(gè)或多個(gè)雜原子的單-或多環(huán)芳基，所述雜原子選自氧、氮和硫原子，該芳基可以是被一個(gè)或多個(gè)鹵原子或被羥基、氨基或三氟甲基取代的苯基，或被烷基或鏈烯基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、烷基羰基或C2-C4烷氧基羰基、氨基甲酰基、C1-C8烷基氨基甲?；蚨﨏1-C8烷基氨基甲酰基、甲酰基或萘-1-基或萘-2-基取代的苯基，-Z代表-PO(OR9)2基團(tuán)，其中R9代表氫原子或含有1-6碳原子的直鏈或支鏈烷基，或-NH-CO-T基團(tuán)，其中T代表氫原子或任選地被氨基、羧基、烷氧基羰基、羥基、烷氧基、巰基或烷硫基取代的含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，或
在定義Z時(shí)提出所有具有烷基的基團(tuán)中，烷基具有1-4個(gè)碳原子。
-R1和R2相同或不同，它們代表氫原子、鹵原子或烷基，任選地被二烷基氨基取代的烷氧基(其中每個(gè)烷基部分含有1-4碳原子或與氮原子構(gòu)成有5或6個(gè)鏈節(jié)的飽和雜環(huán))、烷硫基、烷氧基羰基，或R1和R2彼此為鄰位，它們構(gòu)成含有1或2個(gè)選自氮和氧雜原子的飽和或未飽和的雜環(huán)，該雜環(huán)任選地被鹵原子取代或被烷基或烷氧基取代，所有這些在R1和R2定義中提出的具有烷基的基團(tuán)中，烷基含有1-4個(gè)碳原子。
-R3和R4相同或不同，它們代表鹵原子或烷基、羥基、烷氧基、烷基羰氧基、巰基、烷硫基、烷基磺酰基或烷基亞磺?；?、氨基、烷基氨基或二烷基氨基、烷基羰氧基氨基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲?；?、烷基氨基甲?；蚨榛被柞；?、甲酰基、烷基羰基、氰基或三氟甲基，在R3和R4定義中提出的所有具有烷基的基團(tuán)中，烷基含有1-4碳原子。
-R5代表氫原子-X代表氧原子或硫原子或-NH-、-CO-、亞甲基、鏈烯-1，1-二基如乙烯二基或含有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷-1，1-二基，-Y代表氧原子或硫原子，通式(I)產(chǎn)品呈外消旋形式或它們的旋光異構(gòu)體。
作為本發(fā)明的優(yōu)選化合物，更具體列舉其中R代表下述化學(xué)式的通式I化合物-(CH2)m-X1-(CH2)n-CONH-CH2-Ar′其中m、n、X1如前面所定義，而Ar′優(yōu)選地代表任選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代的苯基，所述基團(tuán)選自含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基、三氟甲基、1-或2-萘基、2-或3-呋喃基或2-或3-噻吩基或2-或3-吡咯基或2-或3-吲哚基或2-或3-或4-喹啉基或1-或3-或4-異喹啉基，2-或3-苯并呋喃基，2-或3-苯并噻吩基，2-或4-或5-嘧啶基，2-或3-吡嗪基，2-或4-喹唑啉，1-酞嗪基，2-或3-或4-(1，5-二氮雜萘基)，2-或4-咪唑基，2-或4-噻唑基或2-或3-或4-吡啶基、2，3-二氫化茚基、苯并二氫吡喃基或硫代苯并二氫吡喃基。
作為要求保護(hù)的化合物的非限制性實(shí)例，可以更具體地列舉下述化合物(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-9-(4-甲苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；?9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[(2-甲氧基苯基)乙酰基]-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(4-甲氧基苯基)-2-[(2-甲氧基苯基)乙?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[(2-甲氧基苯基)乙?；鵠-9-(4-甲硫基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(4-氟苯基)-2-[(2-甲氧基苯基)乙酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[(2-甲氧基苯基)乙?；鵠-9-(3-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(3-甲氧基苯基)-2-[(2-甲氧基苯基)乙?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(3，4-二甲苯基)-4，9-橋亞乙基-2-[(2-甲氧基苯基)乙?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(3，4-二甲苯基)-4，9-橋亞乙基-2-[(2-甲氧基苯基)乙酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-3a-N-芐基氨基甲酰基-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-3a-氨基甲?；?4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-9-(4-甲苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-異羥肟酸芐酯，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-9-(4-甲苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-異羥肟酸，上述化合物呈外消旋形式以及它們的旋光異構(gòu)體。
根據(jù)本發(fā)明，還可以列舉選自如下的任何通式(I)化合物(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-9-(4-甲苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基-9-(4-甲苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[(2-甲氧基苯基)乙?；鵠-9-(4-甲苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(4-甲氧基苯基)-2-[(2-甲氧基苯基)乙?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[(2-甲氧基苯基)乙?；鵠-9-(4-甲硫基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(4-氟苯基)-2-[(2-甲氧基苯基)乙?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[(2-甲氧基苯基)乙酰基]-9-(3-甲苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(3-甲氧基苯基)-2-[(2-甲氧基苯基)乙?；?2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(3，4-二甲苯基)-4，9-橋亞乙基-2-[(2-甲氧基苯基)乙?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(3，4-二甲基苯基)-4，9-橋亞乙基-2-[(2-甲氧基苯基)乙酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-3a-N-芐基氨基甲?；?4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-9-(4-甲苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚，
(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-3a-氨基甲?；?4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-9-(4-甲苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-甲苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-異羥肟酸芐酯，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-9-(4-甲苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-異羥肟酸，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-9-(4-甲苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-N-(3-吡啶基甲基)-甲酰胺，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-9-(4-甲苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-N-(4-吡啶基甲基)-甲酰胺，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-甲苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-異羥肟酸甲酯，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-甲苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-N′，N′-二甲基甲酰肼，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-9-(4-甲苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-N′-苯基甲酰肼，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-甲苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-N′，N′-五亞甲基甲酰肼，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(甲氧基苯基)丙烯?；鵠-9-(4-甲苯基)-3a-苯基磺?；被驶?2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-9-(4-甲苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-N-(N-氧代-3-吡啶基)甲基-甲酰胺，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-9-(4-甲苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-N′-(4-甲氧基苯基)甲酰肼，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-9-(4-甲苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-N′-甲基-N′-苯基甲酰肼，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-9-(4-甲苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-N′-(2-甲苯基)甲酰肼，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜英-6-基)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜英-6-基)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜英-6-基)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-[N-(3-吡啶基甲基)甲酰胺，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜英-6-基)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-N-(2-噻吩基甲基)甲酰胺，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[(2-甲氧基苯基)乙?；鵠-9-(3，4，5-三甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-9-(2-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-9-(4-三氟甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-9-(4-三氟甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-9-(4-三氟甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-N-(4-吡啶基甲基)-甲酰胺，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-三氟甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-N′-苯甲?；?甲酰肼，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-三氟甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-N′-苯基-甲酰肼，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(2-萘基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(2-萘基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(5-甲基-2-噻吩基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(5-甲基-2-噻吩基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸，
(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(4-溴代苯基)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(4-溴苯基)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(3，4-二氯苯基)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-9-(4-氯苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(4-氯苯基)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(3-吲哚基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(4-異丙基苯基)-2-[(2-甲氧基苯基)乙酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(4-異丙基苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(3-噻吩基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(4-乙基苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(4-乙基苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-N-(3-吡啶基甲基)甲酰胺，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(4-氟苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(4-氟苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(4-氯-3-氟苯基)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(4-氯-3-氟苯基)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-9-(3-甲苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-9-(3-甲苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(1，3-苯并二氧雜茂-5-基)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(3，4-二甲基苯基)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(3，4-二甲基苯基)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(4-甲氧基苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(4-甲氧基苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(4-甲氧基苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-N-(3-吡啶基甲基)-甲酰胺，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(4-甲氧基苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-N′-苯基甲酰肼，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(4-甲氧基苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1R-苯并[f]異吲哚-3a-異羥肟酸，
(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(4-甲氧基苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a--N′-(3-吡啶基)甲酰肼，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(4-甲氧基苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a--N-(3-噻吩基甲基)甲酰胺，(RS)和(SR)-2-{(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(4-甲氧基苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羰基氨基}苯基乙酸，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-9-(4-三氟甲氧基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(3-溴苯基)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(3-溴苯基)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(3-氟苯基)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(3-氟苯基)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(3-氟苯基)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-N-(3-吡啶基甲基)甲酰胺，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(3-氯苯基)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(3-氯苯基)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(3-氯苯基)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-N-(3-吡啶基甲基)甲酰胺，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(3-N，N-二甲基氨基苯基)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(3-N，N-二甲基氨基苯基)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(3-氨基苯基)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯鹽酸鹽，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(4-N，N-二甲基氨基苯基)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(4-氰基苯基)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(3-氰基苯基)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-5-甲氧基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-5-甲氧基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-4-甲基-9-(4-甲氧基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸，上述化合物呈外消旋形式或它們的旋光異構(gòu)體以及它們的鹽。
在上文與下文中，術(shù)語(yǔ)“旋光異構(gòu)體”或光學(xué)活性形式定義為所述旋光異構(gòu)體的純形態(tài)或任選地“富集”的旋光異構(gòu)體混合物，即主要含有所述的旋光異構(gòu)體或所述的形態(tài)。
更優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明，還可以列舉選自下述的任何通式(I)化合物(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-N-(3-吡啶基甲基)-甲酰胺，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜英-6-基)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-N-(3-吡啶基甲基)-甲酰胺，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-三氟甲基-苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-N-(3-吡啶基甲基)-甲酰胺，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(4-甲氧基苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-5-甲氧基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)-2-丙烯?；鵠-4-甲基-9-(4-甲氧基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸，呈外消旋形式或它們的旋光異構(gòu)體以及它們的鹽。
作為本發(fā)明通式(I)化合物任何特別有利的旋光異構(gòu)體，可以列舉選自如下的化合物(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸右旋對(duì)映體，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a--N-(3-吡啶基甲基)-甲酰胺右旋對(duì)映體，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a--N-(3-吡啶基甲基)-甲酰胺左旋對(duì)映體，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜英-6-基)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a--N-(3-吡啶基甲基)-甲酰胺右旋對(duì)映體，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜英-6-基)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a--N-(3-吡啶基甲基)-甲酰胺左旋對(duì)映體，
(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-三氟甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸右旋對(duì)映體，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(4-甲氧基苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸右旋對(duì)映體，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-5-甲氧基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸右旋對(duì)映體，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)-2-丙烯?；鵠-4-甲基-9-(4-甲氧基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸右旋對(duì)映體或它們的鹽。
特別可以列舉(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸右旋對(duì)映體或其鹽。
本申請(qǐng)人在下面非限制性地提出可用于制備通式(I)化合物的各種不同的操作方案以及反應(yīng)中間體。當(dāng)然，借鑒這些方案和/或中間體而制定獲得這些同樣化合物的類(lèi)似方法都是本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員所能及的。
根據(jù)本發(fā)明，要求保護(hù)的新的通式(I)產(chǎn)品，式中-Y代表氧或硫原子，-X代表-CO-基團(tuán)、亞甲基、鏈烯-1，1-二基如乙烯二基，或含有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷-1，1-二基，可以由下述通式(II)的酸、這種酸的甲酯或衍生物如酰鹵或酸酐，
式中-R1、R2如通式I定義，而X如前面所定義，-Y代表氧或硫原子，與下述通式(III)產(chǎn)品反應(yīng)得到，
式中-Ar、R、R3、R4和R5如通式I定義，-G1代表氫原子(當(dāng)G1代表芐基或芐氧基羰基時(shí)，在如鈀/碳之類(lèi)的催化劑存在下，采用氫解，或當(dāng)G1代表叔-丁氧基羰基、乙烯氧基羰基或芐氧基羰基時(shí)，在酸性介質(zhì)中采用水解，由其中G1代表如芐基、芐氧基羰基、叔-丁氧基羰基或乙烯氧基羰基之類(lèi)的氨基官能保護(hù)基團(tuán)的通式(III)產(chǎn)品得到該產(chǎn)品)。
在下面，G1代表芐基的定義只是作為說(shuō)明性給出的，采用如芐基、芐氧基羰基、叔-丁氧基羰基或乙烯氧基羰基之類(lèi)的其他氨基官能保護(hù)基團(tuán)的方案，對(duì)于本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員來(lái)說(shuō)都是顯而易見(jiàn)。
一般地，在如二氯甲烷之類(lèi)的鹵代脂族烴等有機(jī)溶劑中，在如1-乙基-3-[3-(二甲氨基)丙基]碳化二亞胺鹽酸鹽、1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺或六氟磷酸苯并三唑-1-基氧三(二甲氨基)膦鎓之類(lèi)的縮合劑存在下，和任選地如羥基苯并三唑之類(lèi)的活化劑存在下，在0℃至反應(yīng)混合物回流溫度下操作，讓呈酸形式的通式(II)產(chǎn)品與通式(III)產(chǎn)品進(jìn)行反應(yīng)。
一般地，在如二噁烷或像二氯甲烷之類(lèi)的鹵代脂族烴等有機(jī)溶劑中，在0℃至反應(yīng)混合物回流溫度下操作，讓呈甲酯形式的通式(II)產(chǎn)品與通式(III)產(chǎn)品進(jìn)行反應(yīng)。
一般地，在如像二氯甲烷之類(lèi)的鹵代脂族烴等有機(jī)溶劑中，在堿(叔脂族胺)存在下，在0℃至反應(yīng)混合物回流溫度下操作，讓呈酰鹵形式的通式(II)產(chǎn)品與通式(III)產(chǎn)品進(jìn)行反應(yīng)。
一般地，在如像二氯甲烷之類(lèi)的鹵代脂族烴等有機(jī)溶劑中，在堿(叔脂族胺、吡啶或4-二甲基氨基吡啶)存在下，在溫度0-50℃下操作，讓呈酸酐形式的通式(II)產(chǎn)品與通式(III)產(chǎn)品進(jìn)行反應(yīng)。
另外，在II與III反應(yīng)之后，任選地可以如下進(jìn)行當(dāng)R代表或含有-COOR6或-PO(OR9)2，而R6和R9代表烷基時(shí)，-所得到的產(chǎn)物進(jìn)行皂化反應(yīng)以得到其中R代表或含有羧基的通式(I)產(chǎn)物，或-借助親核試劑轉(zhuǎn)化所得到的產(chǎn)物，以得到其中R代表或含有-PO3H2的通式(I)產(chǎn)物。
一般地，借助如氫氧化鈉或碳酸鉀或碳酸鈉之類(lèi)的無(wú)機(jī)堿，在如像甲醇或乙醇之類(lèi)的醇或如像二噁烷之類(lèi)的醚的有機(jī)溶劑中，在20℃至溶劑回流溫度下，讓其中R代表或含有通式-COOR6酯的通式(I)產(chǎn)品皂化成其中R代表或含有羧基的通式(I)產(chǎn)品。
一般地，在三烷基鹵代甲硅烷(三甲基氯代甲硅烷、三甲基溴代甲硅烷)存在下，在如四氯化碳或乙腈之類(lèi)的溶劑中，在溫度0-50℃下，通過(guò)如三烷基甲硅烷基(三甲基甲硅烷基)鹵化物(碘化物)或鈉或鋰鹵化物(碘化鈉)之類(lèi)的親核試劑的作用，或通過(guò)與堿金屬鹵化物(碘化鈉)一起加熱，接著水解，將其R代表或含有通式-PO(OR9)2基團(tuán)的通式(I)產(chǎn)品轉(zhuǎn)化成其R代表或含有PO3H2的通式(I)產(chǎn)品。
本發(fā)明還涉及下述通式(III)產(chǎn)品
式中-Ar、R、R3、R4和R5按照通式I定義-G1代表氫原子或如芐基之類(lèi)的氨基保護(hù)基團(tuán)。
根據(jù)本發(fā)明，新的通式(I)產(chǎn)品式中-Y代表氧或硫原子，-X代表氧原子可以由下述通式(IV)的鹵代甲酸酯或鹵代硫代甲酸酯，與通式(III)的產(chǎn)品反應(yīng)得到，
式中-Y代表氧或硫原子，-R1，R2如前面所定義，-Hal代表鹵原子。
一般地，在如二噁烷-水混合物之類(lèi)的有機(jī)介質(zhì)或含水有機(jī)介質(zhì)中，在無(wú)機(jī)堿(氫氧化鈉)或有機(jī)堿(三乙胺)存在下，在溫度0-50℃下，讓通式(IV)鹵化物與通式(III)產(chǎn)品進(jìn)行反應(yīng)。
以與前面同樣的方式，當(dāng)R代表或含有-COOR6或-PO(OR9)2時(shí)，可以使所得到的產(chǎn)物進(jìn)行皂化，以得到其R代表或含有羧基的通式(I)產(chǎn)品，或借助親核試劑將所得到的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成其R代表或含有PO3H2基團(tuán)的通式(I)產(chǎn)品。
根據(jù)本發(fā)明，新的通式(I)產(chǎn)品式中-Y代表氧或硫原子，-X代表NH基可以由下述通式(V)的異氰酸酯或異硫氰酸酯，與如前面定義的通式(III)產(chǎn)品反應(yīng)得到，
式中-Y代表氧或硫原子，-R1和R2如通式(I)定義。
一般地，在如四氫呋喃或甲苯之類(lèi)的惰性有機(jī)溶劑中，在如4-二甲基氨基-吡啶或4-吡咯烷基-吡啶之類(lèi)的活化劑存在下，在溫度0-50℃下讓通式(V)產(chǎn)品與通式(III)產(chǎn)品進(jìn)行反應(yīng)。
V與II反應(yīng)之后，當(dāng)R代表或含有-COOR6或-PO(OR9)2時(shí)，其中R6或R9代表烷基，任選地接著進(jìn)行所得到產(chǎn)物的皂化反應(yīng)，以得到其R代表或含有羧基的通式(I)產(chǎn)品，或接著借助親核試劑轉(zhuǎn)化所得到的產(chǎn)物，以得到其R代表或含有PO3H2基團(tuán)的通式(I)產(chǎn)品。在上述的條件下，-COOR6或-PO(OR9)2分別任選轉(zhuǎn)化成羧基和PO3H2基團(tuán)。
根據(jù)本發(fā)明，新的通式(I)產(chǎn)品，其中-R代表下述通式的基-(CH2)m-X1-(CH2)n-Z其中X1、m和n如前面所定義，Z代表-COOR6基，而R6代表含有1-3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，可以由其Z代表羧基的通式(I)產(chǎn)品經(jīng)酯化反應(yīng)得到。
一般地，在如二甲基甲酰胺之類(lèi)的有機(jī)溶劑中，在溫度0-50℃下操作，在酸性介質(zhì)中借助R6如前面所定義的通式R6-OH醇，或在堿性介質(zhì)(堿金屬碳酸鹽或堿土金屬碳酸鹽，如碳酸銫)中借助其Hal代表鹵原子(碘)的通式R6-Hal烷基鹵化物，進(jìn)行皂化反應(yīng)。
根據(jù)本發(fā)明，新的通式(I)產(chǎn)品，其中R代表下述通式的基團(tuán)-(CH2)m-X1-(CH2)n-Z其中X1、m和n如前面所定義，Z代表-CON(R7)(R8)基團(tuán)，其中R7代表氫原子或含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，R8代表氫原子或含有1-6個(gè)碳原子的任選地被下列基團(tuán)取代的直鏈或支鏈烷基氨基、含有1-4個(gè)碳原子的烷基氨基、其每個(gè)烷基部分含有1-4個(gè)碳原子的二烷基氨基、含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基、含有1-4個(gè)碳原子的烷硫基、其烷基部分含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基羰基、羧基、氰基、任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的基團(tuán)取代的苯基，所述基團(tuán)選自含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基或三氟甲基、1-或2-萘基、2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、4-或5-咪唑基或4-或5-噻唑基、2-或3-或4-吡啶基，或2，3-二氫化茚基或苯并二氫吡喃基，或R7代表氫原子或含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，R8代表羥基、氨基、含有1-6個(gè)碳原子的任選地被苯基取代的直鏈或支鏈烷氧基、烷基部分含有1-4個(gè)碳原子的的烷基氨基或二烷基氨基，或優(yōu)選地其中R7代表氫原子或含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，R8代表-氫原子-羥基
-芳基磺?；?，如苯基磺?；?，任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的原子或基團(tuán)取代，所述原子或基團(tuán)選自鹵原子和烷基、烷氧基，這些烷基都含有1-4個(gè)碳原子，-含一個(gè)或多個(gè)雜原子的具有5-7鏈節(jié)的雜環(huán)，所述雜原子選自氮、氧或硫原子，所述雜環(huán)通過(guò)雜原子連接，-任選地被一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的基團(tuán)取代的氨基，所述基團(tuán)選自下述的基-含有1-4個(gè)碳原子的烷基，-芳基，如苯基，任選地被一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的基團(tuán)取代，所述基團(tuán)選自烷基、烷氧基，這些烷基都含有1-4個(gè)碳原子，-含有一個(gè)或多個(gè)雜原子的具有5-7鏈節(jié)的雜環(huán)，所述雜原子選自氮、氧或硫原子，-芳基羰基，如苯甲?；芜x地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的基團(tuán)取代，所述基團(tuán)選自烷基、烷氧基，這些烷基都含有1-4個(gè)碳原子，-任選地被苯基取代的含有1-6個(gè)碳原子直鏈或支鏈烷氧基，--含有1-6個(gè)碳原子直鏈或支鏈烷基，如甲基，任選地被下列基團(tuán)取代氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基、含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基、巰基、烷硫基、烷氧基羰基、羧基、氰基、任選取代的含或不含一個(gè)或多個(gè)雜原子的具有5-12鏈節(jié)的單環(huán)或多環(huán)芳基，其雜原子選自氧、氮和硫原子，所述芳基特別可以是2-或3-或4-吡啶基，優(yōu)選3-吡啶基或4-吡啶基，或N-氧化吡啶，或還可以是任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵原子或被一個(gè)或多個(gè)羥基、氨基或三氟甲基取代的苯基，或被一個(gè)或多個(gè)烷基或鏈烯基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、C2-C4烷基羰基或烷氧基羰基、氨基甲酰基、其烷基部分是C1-C8的烷基氨基甲?；蚨榛被柞；?、甲?；?-萘基或2-萘基取代的苯基，
優(yōu)選地R7代表氫原子，R8代表被3-吡啶基取代的甲基，所述化合物可以通過(guò)下述通式的產(chǎn)品HN(R7)(R8)式中R7、R8如上述所定義與其Z代表羧基的通式(I)產(chǎn)品反應(yīng)得到。
特別有利的是-或者首先讓草酰氯與其R代表羧基的通式(I)化合物在二氯甲烷中的溶液里進(jìn)行反應(yīng)，以生成中間產(chǎn)物酰氯，然后任選地在如三乙胺之類(lèi)的堿存在下，讓通式HN(R7)(R8)化合物進(jìn)行反應(yīng)，-或者，在如醇(乙醇)之類(lèi)的有機(jī)溶劑，或如二氯甲烷之類(lèi)的含鹵素溶劑中，在如N，N′-羰基二咪唑、1，1-二環(huán)己基碳化二亞胺、1-乙基-3-[-(二甲氨基)丙基]碳化二亞胺鹽酸鹽、六氟磷酸苯并-三唑-1-基氧三(二甲氨基)膦鎓之類(lèi)的縮合劑存在下，在溫度0-50℃下，讓通式HN(R7)(R8)化合物與其R代表羧基的通式(I)化合物直接進(jìn)行反應(yīng)。
當(dāng)符號(hào)R7和R8中至少一個(gè)被氨基取代時(shí)，特別有利的是在通式HN(R7)(R8)胺與合適的酸縮合之前，使用如叔-丁氧基羰基、芐氧基羰基或芐基之類(lèi)的保護(hù)基團(tuán)保護(hù)其氨基，然后例如當(dāng)保護(hù)基團(tuán)是芐基或芐氧基羰基時(shí)，在如在碳上沉積的鈀之類(lèi)的催化劑存在下，借助氫通過(guò)氫解用氫原子置換保護(hù)基團(tuán)，或當(dāng)保護(hù)基團(tuán)是叔-丁氧基羰基或芐氧基羰基時(shí)，在酸性介質(zhì)中通過(guò)水解用氫原子置換保護(hù)基團(tuán)。
當(dāng)符號(hào)R7和R8中至少一個(gè)被羧基取代時(shí)，特別有利的是在通式HN(R7)(R8)胺與合適的酸縮合之前，使用如任選地被苯基取代的烷基如芐基之類(lèi)的保護(hù)基團(tuán)保護(hù)其羧基，然后例如在如在碳上沉積的鈀之類(lèi)的催化劑存在下，借助氫通過(guò)氫解用氫原子置換保護(hù)基團(tuán)，或在上述的條件下，通過(guò)皂化反應(yīng)用氫原子置換保護(hù)基團(tuán)。
當(dāng)在通式(I)產(chǎn)品中R7代表氫原子或含有1-6個(gè)碳原子的烷基，而R8代表被苯基取代的烷氧基時(shí)，可按如下方法用羥基置換被苯基取代的烷氧基-或者在如在碳上沉積的鈀之類(lèi)的催化劑存在下通過(guò)氫解，-或者當(dāng)被苯基取代的烷基是芐基時(shí)，在如硝基甲烷之類(lèi)的有機(jī)溶劑中，在溫度為-20℃至室溫下，在茴香醚存在下，使用氯化鋁進(jìn)行處理，這種置換能夠得到其R7代表氫原子或含有1-4個(gè)碳原子的烷基，而R8代表羥基的通式(I)產(chǎn)品。
根據(jù)本發(fā)明，新的通式(I)產(chǎn)品，其中-R代表下述通式-NHCO-T式中T代表氫原子或任選地被氨基、羧基、烷氧基羰基、羥基、烷氧基、巰基或烷硫基取代的烷基(1-6個(gè)碳原子)，可以通過(guò)下述通式的酸T-CO-OH式中T如上所定義，與下述通式VI產(chǎn)品反應(yīng)得到
式中Ar、R1、R2、R3、R4、R5、X和Y如通式(I)定義。
一般地，在如像二氯甲烷之類(lèi)的鹵代脂族烴的有機(jī)溶劑中，在如1-乙基-3-[3-(二甲氨基)丙基]碳化二亞胺鹽酸鹽、1，1-二環(huán)己基碳化二亞胺或六氟磷酸苯并三唑-1-基氧三(二甲氨基)膦鎓之類(lèi)的縮合劑存在下，和任選地如羥基苯并三唑之類(lèi)的活化劑存在下，在0-50℃溫度下操作，讓呈酸形式的通式T-CO-OH酸與通式(VI)產(chǎn)品進(jìn)行反應(yīng)。
一般地，在如像二氯甲烷之類(lèi)的鹵代脂族烴的有機(jī)溶劑中，在堿(叔脂族胺)存在下，在0-50℃溫度下操作，讓其T不為氫原子的呈酰鹵形式的通式T-CO-OH酸與通式(VI)產(chǎn)品進(jìn)行反應(yīng)。
一般地，在如像二氯甲烷之類(lèi)的鹵代脂族烴的有機(jī)溶劑中，在堿(叔脂族胺、吡啶或4-二甲基氨基吡啶)存在下，在0-50℃溫度下操作，讓呈酸酐形式的通式T-CO-OH酸與通式(VI)產(chǎn)品進(jìn)行反應(yīng)。
在T-CO-OH化合物與化合物VI反應(yīng)之后，可以任選地接著在上述條件下，用羧基或氨基置換由T分別帶有的保護(hù)的酯官能團(tuán)或胺官能團(tuán)。
當(dāng)T被氨基取代時(shí)，特別有利的是，在通式T-CO-OH酸與合適的胺縮合之前，使用如芐氧基羰基或叔-丁氧基羰基之類(lèi)的保護(hù)基團(tuán)保護(hù)氨基，然后例如在碳上沉積的鈀之類(lèi)的催化劑存在下，借助氫通過(guò)氫解由氫原子置換保護(hù)基團(tuán)，或在酸性介質(zhì)中通過(guò)水解由氫原子置換保護(hù)基團(tuán)。
當(dāng)T被羧基取代時(shí)，特別有利的是，在通式T-CO-OH酸與合適的胺縮合之前，使用如甲基、乙基或芐基之類(lèi)的保護(hù)基團(tuán)保護(hù)羧基，然后例如在碳上沉積的鈀之類(lèi)的催化劑存在下，借助氫通過(guò)氫解由氫原子置換保護(hù)基團(tuán)，或在上述條件下通過(guò)皂化作用由氫原子置換保護(hù)基團(tuán)。
根據(jù)本發(fā)明，新的通式(I)產(chǎn)品，其中R代表下述通式的基團(tuán)
可以由過(guò)量吡啶和強(qiáng)酸或這種酸的衍生物與下述通式產(chǎn)品反應(yīng)得到
式中Ar、R1、R2、R3、R4、R5、X和Y如通式(I)定義。
優(yōu)選地，強(qiáng)酸是三氟甲磺酸，任選地存在三氟甲磺酸酐。
根據(jù)本發(fā)明，其Y代表硫原子的新的通式(I)產(chǎn)品可以由其Y代表氧原子的通式(I)產(chǎn)品經(jīng)硫化作用得到。
一般地，在如四氫呋喃之類(lèi)的有機(jī)溶劑中，在溫度0-50℃下操作，借助五硫化磷在通常的條件下進(jìn)行硫化作用。
根據(jù)本發(fā)明，其R1或R2中一個(gè)代表烷基羰氧基的通式(I)產(chǎn)品，可以在通常的酯化條件下，使用脂族酸或這種酸的衍生物如酰鹵或酸酐，使其中R1或R2中的一個(gè)代表羥基的通式(VI)產(chǎn)品酰化得到。
關(guān)于上述中間產(chǎn)物，我們?cè)谙旅孢€提出用于制備它們的操作方案和化合物。
通常，其R代表羧基或通式COOR6基團(tuán)的通式(III)產(chǎn)品，可以通過(guò)三氟甲磺酸與下述通式(VIII)產(chǎn)品反應(yīng)得到
式中-Ar、R3、R4和R5如前面所定義，-G1代表芐基，
-R6代表含有1-3個(gè)碳原子的烷基，接著采用下述方法用氫原子置換G1基團(tuán)-或者，在上述條件下通過(guò)氫解，然后視情況用叔-丁氧基羰基置換氫原子，在有機(jī)溶劑中通過(guò)叔-丁氧基羰基酸酐作用，或用芐氧基羰基置換氫原子，在有機(jī)溶劑中通過(guò)芐氧基羰基氯化物作用，-或者，在如二氯甲烷之類(lèi)的有機(jī)溶劑中，在0℃至室溫的溫度下，通過(guò)如氯代甲酸乙烯酯或氯代甲酸乙酯或氯代甲酸-2-氯乙酯或氯代甲酸2，2，2-三氯乙酯之類(lèi)的氯代甲酸烷基酯的作用，接著任選在如甲醇或乙醇之類(lèi)的醇，或如四氫呋喃或二噁烷之類(lèi)的醚這樣的有機(jī)溶劑中，一般借助1-6M鹽酸水溶液，酸解中間生成的氨基甲酸酯。
一般地，任選地在催化量三氟甲磺酸酐存在下，或者任選地在以相繼添加方式加入催化量三氟甲磺酸酐的條件下，在如二氯甲烷之類(lèi)的有機(jī)溶劑中，在0℃至回流溫度下操作幾分鐘到幾天，在如三氟甲磺酸之類(lèi)的過(guò)量(3-15摩爾當(dāng)量)強(qiáng)酸作用下，可以將通式(VIII)產(chǎn)物經(jīng)Friedel-Crafts型分子內(nèi)環(huán)化作用生成通式(III)的產(chǎn)物。還可以在如二氯甲烷或硝基甲烷或硝基苯之類(lèi)的溶劑中，通過(guò)如氯化鋁或四氯化鈦或三氟化硼(任選地呈與乙醚的配合物形式)之類(lèi)的路易斯酸的作用，進(jìn)行Friedel-Crafts型的分子內(nèi)環(huán)化作用。
在這個(gè)反應(yīng)之后，任選地接著讓所得到產(chǎn)物進(jìn)行皂化作用，任選地接著根據(jù)情況用氫原子置換芐基。
通常地，在常用的條件下，由通式Ar-Mg-X有機(jī)鎂衍生物，其中Ar如前面所定義，而X代表鹵原子，或通式Ar-Li有機(jī)鋰衍生物，其中Ar如前面所定義，與如下的通式(IX)產(chǎn)品反應(yīng)，可以得到通式(III)產(chǎn)物
式中R3、R4、R5、R6和G1如前面所定義。
一般地，在如乙醚或四氫呋喃之類(lèi)的有機(jī)溶劑中，在溫度0℃至反應(yīng)混合物回流溫度之間操作幾分鐘至24小時(shí)，將任選地在無(wú)水氯化鈰(III)存在下，在Imamoto描述的條件下(四面體通訊(TetrahedronLett.)，1985年，第4763頁(yè))常規(guī)得到的芳基鎂，與通式(IX)酮衍生物進(jìn)行反應(yīng)。但是，發(fā)現(xiàn)在甲苯中，任選地與乙醚或四氫呋喃的混合物中操作是特別有利的。
一般地，在如乙醚或四氫呋喃之類(lèi)的有機(jī)溶劑中，在溫度-78℃至-20℃下操作幾分鐘至4小時(shí)，讓常規(guī)得到的芳基鋰，與通式(IX)酮衍生物進(jìn)行反應(yīng)。但是，發(fā)現(xiàn)在甲苯中，任選地與乙醚或四氫呋喃的混合物中操作是特別有利的。
有利地，在本發(fā)明范圍內(nèi)提供了一種由通式(IX)化合物出發(fā)，通過(guò)生成穩(wěn)定的并具有通式(XV)特性的中間產(chǎn)物，能夠得到通式(III)化合物的制備方法，而中間產(chǎn)物的特征在于在7位存在芳基年乙烯官能團(tuán)。
更確切地，通式III化合物
式中R3、R4、R5、Ar和R如通式I中所定義，而G1代表芐基，可由下述通式(IX)化合物通過(guò)生成下述通式(XV)中間產(chǎn)物得到
式中R3、R4、R5、R6和G1如前面所定義，
式中R3、R4、R5、R6、Ar和G1如前面所定義。
操作方案涉及下述相繼步驟-或者，通式(IX)酮衍生物與肼在7位縮合，得到腙，接著與碘作用得到(根據(jù)Barton反應(yīng)(化學(xué)學(xué)會(huì)雜志(J.Chem.Soc.)1962年，第470頁(yè))碘代乙烯衍生物；然后鈀與通式Ar-B(OH)2的芳基硼酸的偶合反應(yīng)，即Suzuki反應(yīng)(四面體通訊，1979年第3437頁(yè))，或者任選地與芳基硼酸的三聚酸酐反應(yīng)，其中Ar如前面所定義，或與通式Ar-SnMe3d芳基錫烷反應(yīng)，即Stille反應(yīng)(Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，1986年，第508頁(yè))，其中Ar如前面所定義，得到這種通式(XV)的芳基乙烯中間產(chǎn)物，通過(guò)Friedel-Crafts型分子內(nèi)成環(huán)作用，該中間產(chǎn)物轉(zhuǎn)化得到所期望的通式(III)產(chǎn)物，-或者，通式(IX)的酮衍生物與三氟甲磺酸酐反應(yīng)，得到在7位烯醇的三氟甲磺酸酯(有機(jī)合成(Org.Synth.)1990年，第116頁(yè))；然后鈀與通式Ar-B(OH)2的芳基硼酸的偶合反應(yīng)，即Suzuki反應(yīng)(四面體通訊，1979年第3437頁(yè))，其中Ar如前面所定義，或者與通式Ar-SnMe3d芳基錫烷反應(yīng)，即Stille反應(yīng)(Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，1986年，第508頁(yè))，其中Ar如前面所定義，得到這種通式(XV)的芳基乙烯中間產(chǎn)物，通過(guò)Friedel-Crafts型分子內(nèi)成環(huán)作用，該中間產(chǎn)物轉(zhuǎn)化得到所期望的通式(III)產(chǎn)物。
一般地，用3-20摩爾當(dāng)量的過(guò)量肼水合物，在如乙醇之類(lèi)的溶劑中回流幾分鐘至幾小時(shí)處理通式(IX)酮衍生物。如此得到的腙，在如三乙胺之類(lèi)的脂族叔胺存在下，在溫度約20℃，與過(guò)量碘一起攪拌幾小時(shí)，得到碘代乙烯衍生物。
一般地通式(IX)酮衍生物經(jīng)受如下處理-或者，根據(jù)Stang(合成，1980年，第283頁(yè))，在如二氯甲烷之類(lèi)的溶劑中，在接近室溫的溫度下，在如2，6-二-叔-丁基-4-甲基吡啶之類(lèi)的有機(jī)堿存在下，采用三氟磺酸酐處理幾小時(shí)，-或者，在如二氯甲烷或1，2-二甲氧基乙烷之類(lèi)的有機(jī)溶劑中，在如二異丙基氨基鋰之類(lèi)的堿存在下，采用雙(三氟甲磺?；?酰胺處理，如按照Mac Murry(四面體通訊，1983年，第979頁(yè))采用N，N-雙(三氟甲磺酰基)苯胺處理，或按照Comins(四面體通訊，1992年，第979頁(yè))采用2-[N，N-雙(三氟甲磺?；?氨基]吡啶處理，得到烯醇三氟甲磺酸酯。
一般地，在由有機(jī)溶劑，優(yōu)選地甲苯與甲醇的混合物，和堿性含水溶液，優(yōu)選地2N碳酸鈉溶液構(gòu)成的兩相系統(tǒng)中，在催化量的鈀(O)衍生物，優(yōu)選四(三苯基膦)鈀存在下，在接近回流的溫度下攪拌幾小時(shí)，使碘代乙烯衍生物或前面得到的烯醇三氟甲磺酸酯，與常規(guī)得到的并以三聚酸酐形式分離的芳基硼酸進(jìn)行偶合，得到通式(XV)芳基乙烯化合物。
一般地，在由極性非質(zhì)子有機(jī)溶劑中，優(yōu)選地在二甲基甲酰胺或N-甲基-吡咯烷酮中，在催化量的鈀(O)衍生物，優(yōu)選地四(三苯基膦)鈀存在下，在50-100℃攪拌幾小時(shí)，使碘代乙烯衍生物或前面得到的烯醇三氟甲磺酸酯，與常規(guī)得到的芳基錫烷進(jìn)行偶合，得到通式(XV)芳基乙烯化合物。
一般地，在前面描述的通式(VIII)產(chǎn)物的分子內(nèi)成環(huán)作用的條件下，將通式(XV)化合物經(jīng)Friedel-Crafts型分子內(nèi)成環(huán)作用生成通式(III)產(chǎn)物。
有利地，在本發(fā)明范圍內(nèi)還提供了第二種制備方法，這種方法是由通式(IX)化合物，通過(guò)生成任選可分離的通式(XV)中間產(chǎn)物，得到通式(III)化合物。當(dāng)Ar基代表在對(duì)位或間-對(duì)位或間-對(duì)-間位被供電子基團(tuán)取代的苯環(huán)時(shí)，或代表自然富含電子的雜環(huán)基或被供電子基團(tuán)適當(dāng)取代的雜環(huán)基時(shí)，這第二種方法是特別有利的，這第二種方法在于在有機(jī)溶劑中，在如三氟磺酸之類(lèi)的過(guò)量強(qiáng)酸存在下，或任選地在如氯化鋁之類(lèi)的過(guò)量路易斯酸存在下，按分子間、然后分子內(nèi)Friedel-Crafts型成環(huán)反應(yīng)的方式，芳族烴或雜環(huán)烴Ar-H與通式(IX)化合物直接進(jìn)行反應(yīng)。
操作方式在于，在如二氯甲烷之類(lèi)的有機(jī)溶劑中，在接近室溫的溫度下，通式(IX)產(chǎn)物與過(guò)量三氟甲磺酸(5-20摩爾當(dāng)量)進(jìn)行縮合反應(yīng)幾小時(shí)至幾天。根據(jù)摩爾當(dāng)量數(shù)和三氟甲磺酸濃度以及Ar基及其所帶取代基的性質(zhì)，這個(gè)反應(yīng)或者可直接得到通式(III)化合物，或者得到通式(XV)中間化合物，這些化合物如前面所描述可環(huán)化成通式(III)化合物。
另外，應(yīng)用或采用通常已知的官能化的方法，如作為實(shí)例官能團(tuán)取代反應(yīng)(例如通過(guò)與鈀偶合由氰基置換氫原子)，去烷基化反應(yīng)(例如用BBr3)、烷基化反應(yīng)(特別通過(guò)BBr2作用烷基化-成環(huán)作用反應(yīng))，通過(guò)對(duì)通式(I)或(III)化合物的芳族環(huán)Ar的取代基官能化作用，可以得到相應(yīng)的通式(I)或(III)化合物。
本發(fā)明另外一個(gè)內(nèi)容還涉及通式(XV)這些化合物
式中R3、R4、R5和Ar如通式I中所定義，G1代表芐基，而R6代表含1-3個(gè)碳原子的烷基，這些化合物呈外消旋以及它們的旋光異構(gòu)體形式。
呈外消旋以及它們的旋光異構(gòu)體形式的通式(IX)產(chǎn)物，其中R3、R4、R5、R6和Ar如通式I中所定義，G1代表芐基，可以由帶如芐基之類(lèi)的胺官能保護(hù)基團(tuán)的N-三烷基甲硅烷基甲基-N-烷氧基甲基-胺，如N-三甲基甲硅烷基甲基-N-正丁氧基甲基-芐基胺(它可在Chem.Pharm.Bull.，276(1895)描述的條件下制備得到)，與下述通式環(huán)己烯酮衍生物反應(yīng)得到
R3、R4、R5和R6如前面所定義，這些化合物呈外消選或其旋光異構(gòu)體形式。
一般地，在如像二氯甲烷之類(lèi)的鹵代脂族烴的有機(jī)溶劑中，在如三氟乙酸之類(lèi)的強(qiáng)酸存在下，在0℃至反應(yīng)混合物回流溫度下進(jìn)行該反應(yīng)。
在選自四氫呋喃、二甲基甲酰胺、丙酮或二噁烷的溶劑中操作，在如鹽酸或硫酸之類(lèi)的無(wú)機(jī)酸存在下，在0℃至反應(yīng)混合物回流溫度下，借助含有1-3個(gè)碳原子的脂族醇，或者在如1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]十一碳-7-烯之類(lèi)的有機(jī)堿或如碳酸銫之類(lèi)的無(wú)機(jī)堿存在下，借助烷基鹵化物(碘化物)，可由其中R3、R4、R5如前面所定義的3-氧代-6-苯基-環(huán)己-1-烯-1-甲酸酯化得到通式(X)產(chǎn)物。
其中R3、R4、R5如前面所定義的3-氧代-6-苯基-環(huán)己-1-烯-1-甲酸，可采用在溫度接近190℃下加熱(根據(jù)“有機(jī)化學(xué)雜志”，1971年，第3707頁(yè))，或在對(duì)甲苯磺酸存在下在甲苯中加熱回流，通過(guò)熱脫水作用，或者通過(guò)在溫度0-50℃下如氫氧化鈉之類(lèi)的無(wú)機(jī)堿的作用，由其中R3、R4、R5如前面所定義的3-氧代-6-苯基-環(huán)己-1-醇-1-甲酸得到。
其中R3、R4、R5如前面所定義的3-氧代-6-苯基-環(huán)己-1-醇-1-甲酸，一般地在如甲醇-水混合物之類(lèi)的水醇溶液的介質(zhì)中，在如氫氧化鈉之類(lèi)的無(wú)機(jī)堿存在下，可以由苯基丙酮酸，或任選地相應(yīng)的酯，更優(yōu)選地在R5不代表氫原子，其苯環(huán)任選地被R3和R4定義的取代基取代的情況下，與甲基乙烯基酮反應(yīng)得到(根據(jù)“有機(jī)化學(xué)雜志”，1971年，第3707頁(yè))。
苯基丙酮酸，其苯環(huán)任選地被R3和R4定義的取代基取代，更優(yōu)選地在R5不代表氫原子的情況下，可以根據(jù)“有機(jī)合成”，1943年，第519頁(yè)，采用在鹽酸中加熱，通過(guò)水解相應(yīng)的a-乙酰氨基肉桂酸，或者根據(jù)Org.Synth.Coll.第V卷，第627頁(yè)，采用在20％氫氧化鈉溶液中加熱，通過(guò)水解相應(yīng)的亞芐基乙內(nèi)酰脲得到。
a-乙酰氨基肉桂酸，其苯環(huán)任選地被R3和R4定義的取代基取代，可根據(jù)“有機(jī)合成”，1939年第1頁(yè)由相應(yīng)的亞芐基醛制得在乙酸鈉存在下，在乙酸酐回流的條件下，通過(guò)N-乙?；拾彼嶙饔茫缓?，在含水丙酮中加熱回流，將如此得到的中間體吖內(nèi)酯水解成a-乙酰氨基肉桂酸。
亞芐基乙內(nèi)酰脲，其苯環(huán)任選地被R3和R4定義的取代基取代，根據(jù)Org.Synth.Coll.第V卷，第627頁(yè)，可以在如哌啶之類(lèi)的有機(jī)堿存在下，在溫度接近130℃下，將相應(yīng)的苯甲醛與乙內(nèi)酰脲加熱得到。
苯基丙酮酸，其苯環(huán)任選地被R3和R4定義的取代基取代，更優(yōu)選地在R5不代表氫原子，而代表烷基或烷硫基的情況下，可以由其中苯基任選地被R3和R4定義的取代基取代的2-苯基烷酸通過(guò)相應(yīng)二陰離子的作用得到，一般在“四面體通訊”，1981年，第2439-42頁(yè)中描述的條件下操作，在接近-70℃溫度下，讓如正-丁基鋰之類(lèi)的有機(jī)堿與酸、與草酸乙酯反應(yīng)得到所述二陰離子。
通式(III)產(chǎn)品
式中R代表下述基團(tuán)(CH2)m-X1(CH2)n-Z式中m等于0，X1代表一個(gè)鍵，n等于0，和Z代表-COOR6或-CON(R7)(R8)可由其中R代表羧基的通式(VIII)產(chǎn)物，在上述條件下經(jīng)酯化反應(yīng)或酰胺化反應(yīng)，接著在上述條件下通過(guò)三氟甲磺酸的作用成環(huán)得到。
式中R代表下述基團(tuán)的通式(III)產(chǎn)品(CH2)m-X1(CH2)n-Z式中m等于1，X1代表一個(gè)鍵，n等于0，和Z代表-COOR6或-CON(R7)(R8)或PO(OR9)2可以由下述通式產(chǎn)品得到
式中Ar、R3、R4和R如前面所定義，G1代表氨基保護(hù)基團(tuán)(芐基、芐氧基羰基或叔丁氧基羰基)、G2代表如三氟甲基磺酰氧基之類(lèi)的離去基團(tuán)。
更優(yōu)選地，為了得到其中R代表下述基團(tuán)的通式(III)產(chǎn)品(CH2)m-X1(CH2)n-Z式中m等于1，X1代表一個(gè)鍵，n等于0，和Z代表羧基、-COOR6，其中R6代表烷基，或-CON(R7)(R8)，特別有利的是借助于相應(yīng)的腈得到上述產(chǎn)品，在如二甲基亞砜之類(lèi)的極性有機(jī)溶劑中，在溫度0-50℃下操作，通過(guò)堿金屬氰化物與通式(XI)產(chǎn)物反應(yīng)可以得到所述的腈，它水解生成相應(yīng)的酸，該酸可以在通常的條件下進(jìn)行酯化或酰胺化。
更優(yōu)選地，為了得到其中R代表下述基團(tuán)的通式(III)產(chǎn)品(CH2)m-X1(CH2)n-Z式中m等于1，X1代表一個(gè)鍵，n等于0，和Z代表PO(OR9)2特別有利的是讓三烷基亞磷酸酯與通式(XI)產(chǎn)物進(jìn)行反應(yīng)，然后任選地將所得到的膦酸酯轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的膦酸。
如下通式(III)產(chǎn)品
式中-R代表(CH2)m-X1(CH2)n-Z，m等于1，X1代表一個(gè)氧原子或硫原子，n等于1或2，而Z代表羧基、-COOR6，其中R6代表烷基，或-CON(R7)(R8)，-G1代表胺官能團(tuán)保護(hù)基團(tuán)可以在如二噁烷之類(lèi)的有機(jī)溶劑中，在如氫化鈉之類(lèi)的堿金屬氫化物存在下，由下述通式酯或酰胺H-X1-(CH2)n-Z其中X1、n和Z如前面所定義，與通式(XI)產(chǎn)物反應(yīng)得到，任選地根據(jù)情況接著進(jìn)行如此得到的通式(III)產(chǎn)品的皂化反應(yīng)。
如下通式(III)產(chǎn)品，式中-m等于1，-X1代表一個(gè)鍵，-n等于1，而亞甲基可以被羧基或烷氧羰基或氨基甲?；蛲榛被柞；蚨榛被柞；〈?G1代表胺官能團(tuán)保護(hù)基團(tuán)，和-Z代表羧基、-COOR6，其中R6代表烷基，或-CON(R7)(R8)，可以在如二噁烷之類(lèi)的有機(jī)溶劑中，在如氫化鈉之類(lèi)的堿金屬氫化物存在下，在0℃至反應(yīng)混合物回流溫度的溫度下，讓預(yù)先陰離子化的丙二酸，或丙二酸衍生物，優(yōu)選地是二酯，與通式(XI)產(chǎn)物反應(yīng)得到，任選地根據(jù)情況接著將如此得到的通式(III)產(chǎn)品進(jìn)行皂化反應(yīng)、酯化反應(yīng)、酰胺化反應(yīng)或去羧基化反應(yīng)。
R代表-NH-CO-T而T如上述定義的通式(III)產(chǎn)品可以在上述酰胺化通式(VI)產(chǎn)物的條件下，借助通式T-CO-OH酸，通過(guò)酰胺化下述通式(III)產(chǎn)品得到，式中-R3如上述定義，-G1代表胺官能保護(hù)基團(tuán)，和-R代表氨基。
其式中R代表氨基通式(III)產(chǎn)品或通式(VI)產(chǎn)物，可以根據(jù)能夠?qū)Ⅳ然D(zhuǎn)化成氨基而不涉及分子其余部分的方法得到。
一般地，可以通過(guò)異氰酸酯將通式(III)或(I)產(chǎn)物的羧基轉(zhuǎn)化成氨基，而異氰酸酯可以通過(guò)?；B氮水解得到，酰基疊氮本身可以通過(guò)堿金屬疊氮化物與相應(yīng)的酰鹵反應(yīng)得到。通常地，如此得到的中間異氰酸酯可與苯甲醇縮合，然后在上述條件下，或者采用氫解，或者采用酸解，將得到的氨基甲酸芐基酯轉(zhuǎn)化成氨基。
其中R代表下式基團(tuán)的通式(III)產(chǎn)品，
可以由吡啶和強(qiáng)酸或這種酸的衍生物與通式(XII)產(chǎn)品反應(yīng)得到，其中
式中Ar、R3、R4和R5如上述定義，而G1代表胺官能團(tuán)保護(hù)基團(tuán)。
通式(VII)產(chǎn)品或通式(XII)產(chǎn)品可以分別通過(guò)還原通式(I)產(chǎn)品或通式(III)產(chǎn)品得到，其中R代表通式-COOR6，而R6優(yōu)選地代表含有1-3個(gè)碳原子烷基。
一般地，在如像四氫呋喃之類(lèi)的醚有機(jī)溶劑中，在溫度0-50℃下，借助鋰和鋁的雙氫化物進(jìn)行還原。
根據(jù)本發(fā)明，其中Ar、R1、R2、R3、R4、R5、X和Y如上述定義，R代表-COOR6基，而R6如上述定義的通式(I)產(chǎn)品，也可以由通式(IX)產(chǎn)物得到，其式中R3、R4、R5、R6如上述定義，而G1代表氫原子。
根據(jù)本發(fā)明，通式(IX)產(chǎn)物
式中G1代表氫原子，在上述制備其G1代表氫原子的通式(III)產(chǎn)物的條件下，可以由其中G1代表氨基官能團(tuán)保護(hù)基團(tuán)的通式(IX)產(chǎn)物得到。
其中G1代表氫原子的通式(IX)產(chǎn)物向下述通式產(chǎn)物的轉(zhuǎn)化
式中R1、R2、R3、R4、R5、X和Y如上述定義，根據(jù)X和Y的意義按下述方式操作
-其中Y代表氧或硫原子，而X代表-CO-基、亞甲基、乙烯二基、鏈烯-1，1-二基或環(huán)烷-1，1-二基的通式(XIII)產(chǎn)物，可以在上述通式(II)產(chǎn)物與其中G1代表氫原子的通式(III)產(chǎn)物反應(yīng)的條件下操作，通過(guò)通式(II)的酸，或其酰氯，或其酸酐與其中G1代表氫原子的通式(IX)產(chǎn)物反應(yīng)得到，-其中Y代表氧或硫原子，而X代表氧原子的通式(XIII)產(chǎn)物，可以在上述通式(IV)產(chǎn)物與其中G1代表氫原子的通式(III)產(chǎn)物反應(yīng)的條件下操作，通過(guò)通式(IV)的鹵代甲酸酯或鹵代硫代甲酸酯與其中G1代表氫原子的通式(IX)產(chǎn)物反應(yīng)得到，-其中Y代表氧或硫原子，而X代表NH基團(tuán)的通式(XIII)產(chǎn)物，可以在上述通式(V)產(chǎn)物與其中G1代表氫原子的通式(III)產(chǎn)物反應(yīng)的條件下操作，通過(guò)通式(V)的異氰酸酯或異硫氰酸酯與其中G1代表氫原子的通式(IX)產(chǎn)物反應(yīng)得到。
通式(XIII)產(chǎn)品可通過(guò)下述方法轉(zhuǎn)化成下述通式的產(chǎn)品
式中Ar、R1、R2、R3、R4、R5、R6、X和Y如上述所定義在上述通式Ar-Mg-X或Ar-Li有機(jī)鎂或有機(jī)鋰衍生物與通式(IX)產(chǎn)物反應(yīng)的條件下操作，讓其中X代表鹵原子的通式Ar-Mg-X或Ar-Li的金屬衍生物與通式(XIII)產(chǎn)物作用。
在上述三氟甲磺酸或路易斯酸與通式(VIII)產(chǎn)物反應(yīng)的條件下操作，讓三氟甲磺酸或路易斯酸與通式(XIV)產(chǎn)物作用，可以使通式(XIV)產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成其中Ar、R1、R2、R3、R4、R5、R6、X和Y如上述所定義的通式(I)產(chǎn)物。
如上述所定義的芳烴或芳族雜環(huán)Ar-H，在三氟甲磺酸或路易斯酸存在下，與其中Ar、R1、R2、R3、R4、R5、R6、X和Y如上述所定義的通式(XIII)產(chǎn)物反應(yīng)，得到通式(I)產(chǎn)物，其式中Ar如上述所定義，而R代表COOR6基，其中R6代表具有1-3個(gè)碳原子的烷基。
根據(jù)本發(fā)明，通式(I)產(chǎn)物，其中-Ar、R1、R2、R3、R4、R5、R6、X和Y如上述所定義和-R代表下述基團(tuán)(CH2)m-X1(CH2)n-Z式中m、n、X1和Z如上述所定義，可以在上述由通式(XI)產(chǎn)物制備通式(III)產(chǎn)物的條件下，由通式(VII)產(chǎn)物開(kāi)始，在用如三氟甲烷磺酰氧基之類(lèi)的離去基團(tuán)置換通式(VII)產(chǎn)物的羥基之后得到。
采用上述不同方法得到的反應(yīng)混合物可以按照通常的物理方法(例如蒸發(fā)、萃取、蒸餾、色譜、結(jié)晶法)或化學(xué)方法(例如成鹽)進(jìn)行處理。
在如醇、酮、醚或含氯溶劑之類(lèi)有機(jī)溶劑中，可以用無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸作用，將通式(I)化合物任選地轉(zhuǎn)化成加成鹽。
根據(jù)通常的分離方法，由相應(yīng)的外消旋產(chǎn)物可以得到通式(I)化合物的旋光異構(gòu)體。特別有利的是可以采用高效液相色譜法，使用改性的Pirkle型手性固定相，用適合的溶劑洗脫進(jìn)行所述的分離。
作為優(yōu)選的可以使用的手性固定相，是其中手性選擇劑(優(yōu)選地是3，5-二硝基-苯基丙氨酸)通過(guò)固定在氨基丙基二氧化硅的胺官能上的含有3-14個(gè)碳原子的氨基烷基臂與二氧化硅分開(kāi)的，而其游離硅烷醇官能團(tuán)被三烷基甲硅烷基阻斷。
這種手性相可以用下述結(jié)構(gòu)定義
式中符號(hào)R′相同或不同，R″相同或不同，它們代表含有1-10個(gè)碳原子的烷基，G3代表吸電子基團(tuán)，而n代表包括3和13在內(nèi)的3-13的整數(shù)，其孔隙度為約100埃。
該手性相可以按照如下方法制備讓氨基丙基二氧化硅與含有4-14個(gè)碳原子的氨基鏈烷酸的酸酐反應(yīng)，而所述酸酐的胺官能團(tuán)被如叔丁氧基羰基之類(lèi)的保護(hù)基團(tuán)保護(hù)，接著用如上述所定義的Si(R′)3基團(tuán)阻斷部分硅烷醇官能團(tuán)，然后在除去胺官能團(tuán)保護(hù)基之后，借助下述通式氨基酸進(jìn)行酰胺化反應(yīng)
式中G3如上述所定義，最后采用如上述所定義的Si(R″)3基團(tuán)阻斷殘留的硅烷醇官能團(tuán)。
一般地，在如二甲基甲酰胺之類(lèi)的無(wú)水有機(jī)溶劑中，在溫度約20℃下操作，讓保護(hù)的氨基鏈烷酸的酸酐與氨基丙基二氧化硅進(jìn)行反應(yīng)。
在如二氯甲烷之類(lèi)的有機(jī)溶劑中，在如吡啶之類(lèi)的堿性試劑存在下，讓鹵代三烷基甲硅烷與用氨基鏈烷殘基接枝的氨基丙基二氧化硅反應(yīng)，由如上述所定義的Si(R′)3基團(tuán)阻斷硅烷醇官能團(tuán)。
一般地，當(dāng)保護(hù)基團(tuán)是叔丁氧基羰基時(shí)，在如二氯甲烷之類(lèi)的有機(jī)溶劑中，通過(guò)三氟乙酸的作用，從氨基鏈烷基除去保護(hù)基團(tuán)。
在如二甲基甲酰胺之類(lèi)的無(wú)水有機(jī)溶劑中操作，在如N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1，2-二氫-喹啉之類(lèi)縮合劑的存在下，借助胺官能團(tuán)被保護(hù)的苯丙氨酸進(jìn)行酰胺化。
一般地，在如二氯甲烷之類(lèi)的有機(jī)溶劑中操作，借助三烷基甲硅烷基咪唑，用如上述所定義的-Si(R″)3基團(tuán)阻斷殘留的硅烷醇官能團(tuán)。
氨基丙基二氧化硅可以在如像甲苯之類(lèi)的芳烴的無(wú)水有機(jī)溶劑中，在咪唑存在下操作，通過(guò)氨基丙基三乙氧基甲硅烷與二氧化硅作用，其中二氧化硅孔隙度為約100埃，可以制備出氨基丙基二氧化硅。
正如下面實(shí)施例所表明的，新的通式(I)產(chǎn)品抑制法呢轉(zhuǎn)移酶和蛋白質(zhì)Ras的法呢化作用，具有顯著的抗腫瘤和抗白血病的性質(zhì)。
本發(fā)明還有一個(gè)目的是任何含有至少一種通式(I)產(chǎn)品和一種或多種惰性或生物學(xué)活性的、藥學(xué)上可接受的稀釋劑或添加劑的組合物。
新的通式(I)產(chǎn)品可以呈非毒性的和藥學(xué)可接受的鹽的形式。根據(jù)通式(I)化合物的性質(zhì)，這些非毒性鹽包括與無(wú)機(jī)酸生成的鹽(鹽酸、硫酸、氫溴酸、磷酸、硝酸)，或與有機(jī)酸生成的鹽(乙酸、丙酸、琥珀酸、馬來(lái)酸、羥基馬來(lái)酸、苯甲酸、富馬酸、甲磺酸、三氟乙酸或草酸)，或與無(wú)機(jī)堿生成的鹽(氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈣)，或與有機(jī)堿生成的鹽(叔胺，如三乙胺、哌啶、苯甲胺)。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明通式(I)化合物用于制備用于抑制法呢轉(zhuǎn)移酶，更特別地抑制致癌基因ras法呢化作用的藥物組合物的用途。特別地，本發(fā)明涉及本發(fā)明通式(I)化合物用于制備用于通過(guò)抑制法呢轉(zhuǎn)移酶治療與細(xì)胞增殖相關(guān)的疾病的藥物組合物，特別特別是用于治療與過(guò)量表達(dá)任何一種致癌蛋白質(zhì)HRas、N-Ras或K-Ras或具有任何一種相應(yīng)致癌基因ras突變的細(xì)胞增殖相關(guān)的疾病的藥物組合物。
本發(fā)明特別地涉及本發(fā)明通式(I)化合物用于制備用于治療與不同組織和/或器官細(xì)胞的惡性或良性細(xì)胞增殖相關(guān)疾病的藥物組合物，其中組織和/或器官包括肌肉、骨或結(jié)締組織、皮膚、大腦、肺、性器官、淋巴系統(tǒng)或腎系統(tǒng)、乳房細(xì)胞或血液細(xì)胞、肝、消化器官、結(jié)腸、胰和甲狀腺或腎上腺，還包括下述疾病牛皮癬、再狹窄、實(shí)體腫瘤、Kaposi肉瘤、癌、膽管癌、絨毛癌、成交感神經(jīng)細(xì)胞瘤、Wilms瘤、霍金氏病、黑色素瘤、畸胎癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、多發(fā)性骨髓瘤、慢性淋細(xì)胞白血病、急性或慢性粒細(xì)胞淋巴瘤，和如胰癌、結(jié)腸癌、肺癌、卵巢癌、乳腺癌、腦癌、前列腺癌、肝癌、胃癌、膀胱癌或睪丸癌之類(lèi)的癌。
本發(fā)明尤其涉及本發(fā)明的通式(I)化合物，優(yōu)選實(shí)施例3中描述的化合物，用于制備用于治療如胰癌、結(jié)腸癌、肺癌、卵巢癌、乳腺癌、腦癌、前列腺癌、肝癌、胃癌、膀胱癌或睪丸癌之類(lèi)的癌，更有利地用于治療結(jié)腸癌、胰癌，尤其是結(jié)腸癌的藥物組合物。
本發(fā)明的化合物也可用于制備用于治療和/或預(yù)防與法呢轉(zhuǎn)移酶相關(guān)細(xì)胞信號(hào)作用通道、或與它們的后果或癥狀相關(guān)的疾病的藥物。
有利地，可以使用本發(fā)明的化合物制備用于治療和/或預(yù)防與Ras相聯(lián)系的細(xì)胞信號(hào)作用通道相關(guān)疾病的藥物。因此，可以使用本發(fā)明的化合物制備用于治療和/或預(yù)防移植物排斥(如同種異體移植)(O′Donnel等人，1995年，Kidney International，第48卷，補(bǔ)編52，第S29-33頁(yè))。
同樣，本發(fā)明的化合物可用于制備用于抑制血管生成和對(duì)腫瘤生長(zhǎng)起作用的藥物(J.Rak等人，癌研究，55，4575-4580，1995)，這些抗血管生成性質(zhì)對(duì)于治療某些與視網(wǎng)膜血管化相關(guān)的視覺(jué)缺失也可能是有利的；本發(fā)明的化合物也可用于制備用于治療和/或預(yù)防下述疾病的藥物-特別包括上述癌的與細(xì)胞凋亡功能障礙(促-或抗-凋亡)相關(guān)的疾病；-δ肝炎和相關(guān)的病毒(J.S.Glenn等人，科學(xué)，256，1331-1333，1992)，以及非限制性地，皰疹病毒、痘病毒、E-B病毒、新培斯病毒和腺病毒；-炎癥和/或自身免疫疾病，如非限制性地，多關(guān)節(jié)炎、多關(guān)節(jié)風(fēng)濕癥、腸炎、肺水腫、心肌梗塞、纖維化、紅斑狼瘡，如Kaposi病、免疫性腎小球腎炎、自身免疫性糖尿?。?心血管疾病(動(dòng)脈硬化或其他動(dòng)脈損害)、動(dòng)脈成形術(shù)或血管外科手術(shù)之后的再狹窄；-骨疾病、骨代謝調(diào)節(jié)疾病，例如Paget病、高鈣血、骨轉(zhuǎn)移瘤、骨質(zhì)疏松癥；-與高膽固醇相關(guān)的疾病，如血膽固醇過(guò)多癥、血脂過(guò)多癥、血蛋白過(guò)多、腎病血脂過(guò)多癥或動(dòng)脈粥樣硬化(Massy等人，Lancet，347，102-3，1996)；-神經(jīng)變性疾病，如Pakinson氏病、Alzheimer病、肌萎縮性側(cè)索硬化、與病毒疾病相關(guān)的神經(jīng)疾病，如愛(ài)滋病、視網(wǎng)膜炎、脊髓小腦萎縮或退化；以及用于預(yù)防和/或治療下述疾病尤其是愛(ài)滋病，還有多囊性腎(D.L.Schaffiner等人，美國(guó)病理學(xué)雜志(American Journal ofPathology)，142，1051-1060，1993)、神經(jīng)纖維瘤、肺纖維化、關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、腎小球腎炎、肥大性瘢痕形成、內(nèi)毒素休克；以及脊髓發(fā)育不良綜合征、再生障礙性貧血、與梗塞相關(guān)的局部缺血損傷、與腦血管意外相關(guān)的損傷，以及心律不齊、動(dòng)脈硬化、由于毒素或醇引起的肝臟疾病，特別包括慢性或再生障礙性貧血的血液病、特別包括骨質(zhì)疏松癥和關(guān)節(jié)炎的骨骼肌系統(tǒng)變性疾病、囊腫纖維化、多發(fā)性硬化、肝臟疾病、與癌相關(guān)的疼痛。
可以通過(guò)抑制腫瘤生長(zhǎng)，尤其是通過(guò)抑制法呢轉(zhuǎn)移酶，或者通過(guò)抑制表達(dá)活化的致癌基因ras的腫瘤生長(zhǎng)進(jìn)行所述的治療。
還可以同時(shí)使用其他的治療方法進(jìn)行這種治療，其中包括抗腫瘤藥、單克隆抗體、免疫治療或放射性治療或生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑。反應(yīng)調(diào)節(jié)劑非限制性地包括淋巴因子和細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素、(α、β或δ)干擾素和TNF。在治療由于細(xì)胞非正常增殖而引起的疾病時(shí)，其他的有效化學(xué)治療劑非限制性地包括，如氮芥之類(lèi)的烷基化劑，如雙氯乙基甲胺、環(huán)磷酰胺、苯丙氨酸氮芥和苯丁酸氮芥，磺酸烷基酯，如二甲磺酸丁酯，亞硝基脲，如卡氮芥、羅氮芥、司莫司汀和鏈佐星，三氮烯，如達(dá)卡巴嗪，抗代謝物，如葉酸類(lèi)似物，像氨甲蝶呤，嘧啶類(lèi)似物，如氟尿嘧啶和阿糖孢苷，嘌呤類(lèi)似物，如巰嘌呤和硫鳥(niǎo)嘌呤，天然產(chǎn)物，如長(zhǎng)春花生物堿，如長(zhǎng)春花堿、長(zhǎng)春新堿和vendesine，表鬼臼毒素，如依托泊苷和替尼泊苷，抗生素，如更生霉素、柔紅霉素、阿霉素、博萊霉素、普卡霉素和絲裂霉素，酶，如L-天門(mén)冬酰胺酶，其他藥劑，如鉑的配位復(fù)合物，如順鉑，取代脲，如羥基脲，甲基肼衍生物，如丙卡巴肼，腎上腺皮質(zhì)抑制劑，如米托坦和氨基導(dǎo)眠能，激素和拮抗劑，如腎上腺皮質(zhì)類(lèi)固醇，如強(qiáng)的松，黃體酮，如己酸羥基黃體酮酯、乙酸甲氧基黃體酮酯和乙酸甲地孕酮酯，雌激素，如二乙基己烯雌酚和乙炔基雌二醇，抗雌激素，如他莫昔芬，雄激素，如丙酸睪酮酯和氟羥甲基睪丸素。
本發(fā)明另外一個(gè)目的是將通式(I)產(chǎn)品與一種或多種藥學(xué)活性的相容化合物和/或放射性治療的任何配合，以便達(dá)到協(xié)同治療效果，所述化合物是已知具有抑制細(xì)胞增殖活性、特別是治療癌的活性的活性組分；它們優(yōu)選地是在致癌基因ras信號(hào)途徑的某些階段起作用的抗增殖化合物，如酪氨酸激酶抑制劑，或其他的法呢轉(zhuǎn)移酶抑制劑，或HMG-Co-還原酶抑制劑，或在治療癌時(shí)通常使用的細(xì)胞毒素化合物。
本發(fā)明的產(chǎn)品可以用于預(yù)防或延緩疾病癥狀出現(xiàn)或再出現(xiàn)，或用于治療這些疾病癥狀。
本發(fā)明可以采用口服、胃腸道外用藥或腹膜內(nèi)或直腸用藥，優(yōu)選地采用口服。
口服組合物包括片劑、丸劑、粉劑或顆粒劑。在這些組合物中，可將本發(fā)明活性產(chǎn)品與一種或多種惰性稀釋劑混合，如蔗糖、乳糖或淀粉。這些組合物可以含有除稀釋劑之外的物質(zhì)，例如像硬脂酸鎂之類(lèi)的潤(rùn)滑劑。
作為口服的液體組合物，可以使用藥學(xué)上接受的乳液、溶液、懸浮液、糖漿、含有如水或石蠟油之類(lèi)的惰性稀釋劑的酏劑。
這些組合物還可以含有除稀釋劑之外的物質(zhì)，例如潤(rùn)濕劑、甜味劑或芳香劑。
本發(fā)明組合物的胃腸道外用藥可以是滅菌的含水或不含水的溶液、懸浮液或乳液。作為溶劑或載體，可以使用丙二醇、聚乙二醇、植物油，尤其是橄欖油或可注射的有機(jī)酯，例如油酸乙酯。這些組合物還可以含有添加劑，特別是潤(rùn)濕劑、乳化劑和分散劑?？梢圆捎枚喾N方式滅菌，例如采用細(xì)菌過(guò)濾，同時(shí)在該組合物中加入滅菌劑，或采用加熱滅菌。它們還可以制成滅菌固體組合物形式，在使用時(shí)，可以將這些組合物溶解于水中或任何其他可注射的滅菌介質(zhì)中。
直腸用藥的組合物是拴劑，除了活性產(chǎn)品之外，它可以含有如椰子油之類(lèi)的賦形劑。
用于實(shí)施本發(fā)明方法的劑量是這樣的，這種劑量使預(yù)防治療或治療反應(yīng)最大。其劑量可以隨用藥方式、所選擇的特定產(chǎn)品與待治療對(duì)象本身的特性而定。一般地，這些劑量應(yīng)是對(duì)治療因非正常細(xì)胞增殖引起的疾病、尤其是對(duì)抑制細(xì)胞的治療是有效的。可以按所要達(dá)到的治療效果所需要的頻率和持續(xù)時(shí)間服用本發(fā)明的產(chǎn)品。
一般，人的劑量是每天為0.1-10000毫克/千克，優(yōu)選是每天為100-2000毫克/千克，優(yōu)選口服。選擇最適合的劑量時(shí)應(yīng)當(dāng)考慮用藥方法、病人體重、一般的健康狀況、年齡和任何可能對(duì)治療效果產(chǎn)生影響的因素。
一般，根據(jù)年齡、體重和任何其他待治療對(duì)象的特有因素，醫(yī)生將能決定合適的劑量。
實(shí)施例105說(shuō)明本發(fā)明的組合物。
下述實(shí)施例說(shuō)明性而非限制性地說(shuō)明本發(fā)明。
實(shí)施例1制備(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯步驟A向428克(1.98摩爾)(RS)-3-氧代-6-苯基環(huán)己-1-烯-1-甲酸(可以根據(jù)“有機(jī)化學(xué)雜志”，1971，36，3707得到)在4.5厘米3丙酮中的溶液中相繼加入358克(2.52摩爾)碘甲烷和361克(2.38摩爾)1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]十一碳-7-烯，然后升溫回流5小時(shí)。然后蒸去丙酮，再將殘余物與2.5分米3水一起攪拌。在冷卻到10℃后，將生成的沉淀脫水，用冰水洗滌，然后在30℃干燥。這樣得到423克(93％)(RS)-3-氧代-6-苯基環(huán)己-1-烯-1-甲酸甲酯，呈黃色粉末狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝66℃-NMR譜(300MHz，CDCl3，以ppm表示δ)2.1-2.4(mt，4H在4和5位的H)，3.72(s，3HCH3)；4.25(dt，1H6位H)；6.88(s，1H2位H)；7.2-7.52(mt，5H芳族)。
步驟B將170克(0.77摩爾)(RS)-3-氧代-6-苯基環(huán)己-1-烯-1-甲酸甲酯和0.9厘米3三氟乙酸在880厘米3二氯甲烷中的溶液升溫回流?；亓?5分鐘時(shí)添加256.3克(0.913摩爾)N-正丁氧基甲基-[(三甲基甲硅烷基)甲基-芐基胺，后者可以根據(jù)Chem.Pharm.Bull.，1985，276得到。這時(shí)將反應(yīng)介質(zhì)冷卻到20℃。在加入20厘米3飽和碳酸氫鈉水溶液后，傾析有機(jī)相，用水洗滌，然后與900克二氧化硅(63-200目)一起攪拌30分鐘。過(guò)濾二氧化硅，再用1.5厘米3二氯甲烷洗滌。在減壓下濃縮溶劑之后，得到270克棕色油，該油用800厘米3環(huán)己烷和770厘米31M甲磺酸水溶液溶解。在傾析之后，有機(jī)相每次用200厘米3水洗滌兩次。合并的水相每次用200厘米3環(huán)己烷洗滌兩次，然后添加碳酸氫鈉中和，再用400厘米3乙酸乙酯萃取，然后每次用200厘米3乙酸乙酯萃取兩次。合并的有機(jī)相再用半飽和的氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，再在減壓下濃縮。于是得到248克(90％)(3aRS，4SR，7aRS)-2-芐基-7-氧代-4-苯基八氫異吲哚-3a-甲酸甲酯，呈橙色油狀，其特征如下
-NMR譜(300MHz，CDCl3，以ppm表示d)2.4-2.65(mt，4H5和6位H)，2.85(2dt，2H1位H)；3.02(2dt，2H3位H)；3.2(2dt，1H4位H)；3.35(mt，1H7a位H)；3.5(2dt，2H芐基H)；7-7.3(mt，10H芳族)。
步驟C將5.1厘米34-溴代甲苯和1克切削鎂在100厘米3乙醚中加熱回流一小時(shí)。添加100厘米3甲苯，介質(zhì)在氮?dú)饬飨卤患訜岬?0℃。在冷卻到接近5℃時(shí)，加入10克(3aRS，4SR，7aRS)2-芐基-7-氧代-4-苯基八氫異吲哚-3a-甲酸甲酯在80厘米3甲苯中的溶液。該反應(yīng)混合物在溫度約20℃下攪拌1小時(shí)，然后用100厘米3飽和氯化銨水溶液進(jìn)行水解。采用傾析法分離水相，并每次用75厘米3乙酸乙酯萃取二次。合并有機(jī)相，并相繼用100厘米3蒸餾水和100厘米3飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，再在減壓下濃縮。在用硅膠柱快速層析純化，用環(huán)己烷-乙酸乙酯混合物(以體積計(jì)80-20)洗脫之后，得到9克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-芐基-7-羥基-7-(4-甲基苯基)-4-苯基八氫異吲哚-3a-甲酸甲酯，呈白色固體狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝164℃-1HNMR譜(250MHz，CDCl3，以ppm表示d)1.84和2.60(d mt和mt，J＝12.5Hz，各1H5位CH2)；2.05-2.20(mt，2H1位CH2的1H和6位CH2的1H)；2.32(s3HArCH3)；2.40和2.95(2d，J＝10.5Hz，各1H3位CH2)；2.45(mt，1H6位CH2的另一個(gè)H)；2.64(mt，1H1位CH2的另一個(gè)H)；2.85(mt，1H7a位H)；3.32(s，3HCOOCH3)；3.4和3.70(2d，J＝12.5Hz，各1HNCH2Ar)；3.50(dd，J＝12.5和3Hz，1H4位H)；6.68(s；1H7位OH)；7.00-7.50(mt，10H4位芳族H和芐基芳族H)；7.12和7.40(2d，J＝8Hz，各2H7位芳族鄰位和間位H)。
步驟D往保持在0℃的20克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-芐基-7-羥基-7-(4-甲基苯基)-4-苯基八氫異吲哚-3a-甲酸甲酯在200厘米3二氯甲烷中的溶液里，滴加29厘米3三氟甲磺酸和100厘米3二氯甲烷的混合物。該反應(yīng)混合物在溫度約0℃下攪拌30分鐘，在溫度約20℃攪拌2小時(shí)，然后冷卻到約0℃。這時(shí)加入50厘米3蒸餾水，再用4N氫氧化鈉水溶液將水相的pH調(diào)整到8-9。采用傾析法分離有機(jī)相，用100厘米3蒸餾水和100厘米3飽和氯化鈉水溶液相繼洗滌，用硫酸鎂干燥并在減壓下濃縮。在異丙醇中重結(jié)晶之后得到18.2克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-芐基-4，9-橋亞乙基-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]-異吲哚-3a-甲酸甲酯，呈白色固體狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝158℃-1HNMR譜(250MHz，CDCl3，以ppm表示d)1.61-1.90和2.67(3mts分別為1H-1H和2HCH2CH2)；2.50-2.60(mt，2H1位CH2的1H和3位CH2的1H)；2.57(s 3HArCH3)；2.95(2d，J＝10Hz，1位CH2的另一H)；3.37(d，J＝10Hz，3位CH2的另一H)；3.44(寬d，J＝10Hz，1H9a位H)；3.54和3.85(2d，J＝12.5Hz，各1HNCH2Ar)；3.57(寬s，1H4位H)；3.72(s，3HCOOCH3)；6.70(寬d；J＝7，5Hz，1H8位H)；7.10-7.60(mt，12H5位H-6位H-7位H-9位芳族鄰位和間位H和芐基芳族氫)。
步驟E18克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-芐基-4，9-橋亞乙基-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]-異吲哚-3a-甲酸甲酯在250厘米3甲醇中的溶液，在2克10％(重量/重量)鈀/碳存在下，用7.8克甲酸銨在加熱回流2小時(shí)的條件下進(jìn)行還原。在冷卻后，過(guò)濾分離催化劑，每次用50厘米3甲醇沖洗3次，并在減壓下濃縮濾液。將殘余物溶于200厘米3乙酸乙酯中，有機(jī)相相繼地用100厘米3飽和碳酸氫鈉水溶液、100厘米3蒸餾水和100厘米3飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥并在減壓下濃縮。在100厘米3戊烷中攪拌，得到的油結(jié)晶。經(jīng)過(guò)濾得到13.2克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]-異吲哚-3a-甲酸甲酯，呈白色固體狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝118℃
-1HNMR譜(250MHz，CDCl3，以ppm表示d)1.56-1.78和2.24(3mts分別為1H-1H和2HCH2CH2)；2.42(s，3HArCH3)；2.79和2.96(2dd，分別為J＝12.5Hz和5.5Hz和J＝12.5和8Hz，各1H1位CH2)；3.10和3.39(2d，J＝12.5Hz，各1H3位CH2)；3.30(mt，1H9位H)；3.51(寬s，1H4位H)；3.60(s，3HCOOCH3)；6.56(寬d；J＝7，5Hz，1H8位H)；6.95-7.45(mt，7H5位H-6位H-7位H和9位芳族鄰位和間位H)。
步驟F將36.6克(2-甲氧基苯基)乙酸在110厘米3雙(二甲基氨基)甲烷中的懸浮液冷卻到溫度0℃。滴加110厘米3乙酸酐，使反應(yīng)介質(zhì)的溫度不超過(guò)40℃。反應(yīng)混合物在約20℃攪拌24小時(shí)，然后冷卻到約0℃。這時(shí)添加500厘米3蒸餾水，在溫度約0℃繼續(xù)攪拌2小時(shí)。過(guò)濾分離所得到的固體，每次用100厘米3蒸餾水洗滌三次，在40℃減壓下干燥。這樣得到23克2-(2-甲氧基苯基)丙烯酸，呈奶色固體狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝145℃-1HNMR譜(200MHz，DMSO d6，以ppm表示d)3.74(s，3HArOCH3)；5.71和6.15(2d，J＝0.5Hz，各1H＝CH2)；6.90-7.50(mt，4H芳族H)；11.5-13.5(非常寬的mf，1HCOOH)。
步驟G往含有5滴N，N-二甲基甲酰胺的6.31克2-(2-甲氧基苯基)丙烯酸在150厘米3二氯甲烷中的溶液里，滴加3.05克厘米3草酰氯在150厘米3二氯甲烷中的溶液。反應(yīng)混合物在溫度約20℃下攪拌2小時(shí)，然后冷卻到溫度約0℃，并滴加到12.3克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]-異吲哚-3a-甲酸甲酯在250厘米3二氯甲烷和10厘米3三乙胺中的溶液里，溶液溫度保持約0℃。然后該反應(yīng)混合物在溫度約0℃下攪拌1小時(shí)，再在溫度約20℃下攪拌1小時(shí)，并倒入200厘米3蒸餾水中。采用傾析法分離有機(jī)相，每次用200厘米3蒸餾水洗滌兩次，再用200厘米3飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥并在減壓下濃縮。在用硅膠(230-400目)快速層析純化，用環(huán)己烷-乙酸乙酯混合物(乙體積計(jì)70-30)洗脫之后，得到14.9克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]-異吲哚-3a-甲酸甲酯，呈白色固體，其特征如下-熔點(diǎn)＝152℃-1HNMR譜(250MHz，DMSO d6，溫度383K，以ppm表示d)1.44-1.68和2.00-2.30(3mts，分別為1H-1H和2HCH2CH2)；2.40(s，3HArCH3)；3.35-3.50(mt，3H1位CH2和9a位H)；3.46(mt，1H4位H)；3.55(s，3HCOOCH3)；3.60和4.10(2d，J＝12.5Hz，各1H3位CH2)；3.73(s，3H；ArOCH3)；5.54和5.70(2s，各1H＝CH2)；6.46(寬d；J＝7，5Hz，1H8位H)；6.90-7.40(mt，11H5位H-6位H-7位H和9位芳族鄰位和間位H和OCH3鄰位、間位和對(duì)位芳族H)。
實(shí)施例2制備(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]-異吲哚-3a-甲酸在400厘米3乙醇中，在43.5厘米31M氫氧化鈉水溶液存在下，將14.7克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]-異吲哚-3a-甲酸甲酯加熱回流六小時(shí)。反應(yīng)混合物然后在減壓下濃縮，并將殘余物溶解在250厘米3蒸餾水中。水相每次用200厘米3乙醚洗滌三次，然后用4N鹽酸水溶液酸化到pH約2。過(guò)濾分離得到的晶體，每次用400厘米3蒸餾水洗滌三次，再用200厘米3石油醚洗滌，在40℃減壓干燥，這樣得到12.6克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]-異吲哚-3a-甲酸，呈白色固體狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝142℃-1HNMR譜(250MHz，DMSO d6，溫度383K，以ppm表示d)1.42-1.65-2.00和2.15(4mts，各1HCH2CH2)；2.40(s，3HArCH3)；3.20-3.40(mt，3H1位CH2和9a位H)；3.55(mt1H，4位H)；3.60和4.06(2d，J＝12.5Hz，各1H3位CH2)；3.68(s，3H；OCH3)；5.53和5.70(2s，各1H＝CH2)；6.45(寬d；J＝7，5Hz，1H8位H)；6.95(寬t，J＝7.5Hz，1HOCH3對(duì)位芳族H)；7.03(寬d，J＝7.5Hz，1HOCH3鄰位芳族H)；6.90-7.30(mt，9H5位H-6位H-7位H和OCH3間位芳族H和9位芳族鄰位和間位芳族H)。
實(shí)施例3(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]-異吲哚-3a-甲酸右旋對(duì)映體的分離500毫克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]-異吲哚-3a-甲酸用手性二氧化硅柱，即(3，5-二硝基苯甲?；?-S-苯基丙氨酸接枝載體分離，用二氯甲烷、異丙醇和正庚烷混合物(以體積計(jì)85-10-5)洗脫?；厥盏诙菹疵擆s分(保留時(shí)間60分鐘)，在減壓下濃縮后得到220毫克右旋對(duì)映體，其特征如下-熔點(diǎn)＝225℃-質(zhì)譜(IE)M/Z＝493(M+)和449(M+-CO2)-旋光度[α]36520＝+63.3+/-1.0°(c＝0.5/甲醇)。
手性二氧化硅可按下述方法制備在6分米3三口瓶中，將948克氨基丙基二氧化硅(100埃-10μm-NH2；Macherey-Nagel)懸浮在36分米3N，N-二甲基甲酰胺中。加入180克N-叔-丁氧基羰基氨基-11-十一烷酸酐，并在溫度約20℃下攪拌反應(yīng)混合物18小時(shí)。過(guò)濾分離二氧化硅，相繼地每次用2500厘米3二氯甲烷洗滌兩次，再每次用2500厘米3N，N-二甲基甲酰胺洗滌兩次。將這樣洗滌的二氧化硅再懸浮到3升N，N-二甲基甲酰胺中，并加入再加入180克N-叔-丁氧基羰基氨基-11-十一烷酸酐，并在溫度約20℃下攪拌反應(yīng)混合物18小時(shí)。過(guò)濾分離二氧化硅，相繼地每次用2500厘米3二氯甲烷洗滌兩次，每次用2500厘米3四氫呋喃洗滌兩次，再每次用2500厘米3甲醇洗滌兩次和每次用2500厘米3乙醚洗滌兩次，然后在溫度約20℃減壓下干燥。這樣得到971克稱(chēng)為“BOC-C11-C3-二氧化硅”的二氧化硅，呈白色粉末狀，其結(jié)構(gòu)采用紅外光譜證實(shí)，而元素分析結(jié)果(測(cè)定值)是C％＝9.85；H％＝2.05；N％＝1.05。
在6分米3三口瓶中，將971克“BOC-C11-C3-二氧化硅”二氧化硅懸浮在2500厘米3二氯甲烷和470克咪唑中。滴加850厘米3二甲基辛基氯代甲硅烷，反應(yīng)混合物在溫度約20℃下攪拌16小時(shí)。過(guò)濾分離所得到的固體，相繼地每次用2500厘米3二氯甲烷洗滌兩次，每次用2500厘米3甲醇洗滌兩次，每次用2500厘米3四氫呋喃洗滌兩次，每次用2500厘米3二氯甲烷洗滌兩次和每次用2500厘米3乙醚洗滌兩次，然后在溫度約20℃減壓下干燥。這樣得到1179克用名稱(chēng)“BOC-C11-C3-二氧化硅-O-Si(CH3)2(CH2)7CH3”表示的二氧化硅，呈白色粉末狀，其結(jié)構(gòu)采用紅外光譜證實(shí)，而元素分析結(jié)果(測(cè)定值)是C％＝13.9；H％＝2.83；N％＝1.16。
在6分米3三口瓶中，將1178克“BOC-C11-C3-二氧化硅-O-Si(CH3)2(CH2)7CH3”二氧化硅懸浮在2500厘米35％(體積)三氟乙酸在二氯甲烷中的溶液中。20℃下攪拌。過(guò)濾分離二氧化硅，相繼地每次用2500厘米3二氯甲烷洗滌兩次，每次用2500厘米3二氯甲烷-二異丙基乙基胺混合物(以體積計(jì)70-30)洗滌兩次，每次用2500厘米3二氯甲烷洗滌兩次，每次用2500厘米3四氫呋喃洗滌兩次，每次用2000厘米3甲醇洗滌兩次，和每次用2000厘米3乙醚洗滌兩次，然后在溫度約50℃減壓下干燥。這樣得到1080.5克用名稱(chēng)“C11-C3-二氧化硅-O-Si(CH3)2(CH2)7CH3”表示的二氧化硅，呈白色粉末狀，其結(jié)構(gòu)采用紅外光譜證實(shí)，而元素分析結(jié)果(測(cè)定值)是C％＝12.6；H％＝2.44；N％＝1.05。
在6分米3三口瓶中，將1080克“C11-C3-二氧化硅-O-Si(CH3)2(CH2)7CH3”二氧化硅懸浮在2500厘米3用4埃分子篩干燥的N，N-二甲基甲酰胺中。加入108克N-苯甲?；?3，5-二硝基-L-苯基丙氨酸和75克N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1，2-二氫喹啉。將反應(yīng)混合物攪拌1夜。用燒結(jié)玻璃過(guò)濾器過(guò)濾分離二氧化硅，然后相繼地每次用2500厘米3二氯甲烷洗滌兩次，每次用2500厘米3四氫呋喃洗滌兩次，每次用2500厘米3N，N-二甲基甲酰胺洗滌兩次和每次用2500厘米3二氯甲烷洗滌兩次。然后將如此洗滌的二氧化硅再懸浮到2500厘米3N，N-二甲基甲酰胺。相繼加入108克N-苯甲?；?3，5-二硝基-L-苯基丙氨酸和75克N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1，2-二氫喹啉，然后在20℃攪拌1夜。用燒結(jié)玻璃過(guò)濾器過(guò)濾分離二氧化硅，然后相繼地每次用2500厘米3二氯甲烷洗滌兩次，每次用2500厘米3四氫呋喃洗滌兩次，每次用2500厘米3甲醇洗滌兩次和每次用2500厘米3乙醚洗滌兩次。在溫度約60℃減壓(2.7千帕)下干燥后，得到1093.6克用名稱(chēng)“DNB-L-Phe-C11-C3-(二氧化硅)-O-Si(CH3)2(CH2)7CH3”表示的二氧化硅，呈淡黃色粉末狀，其結(jié)構(gòu)采用紅外光譜證實(shí)，而元素分析結(jié)果(測(cè)定值)是C％＝14.5；H％＝2.4；N％＝1.68。
在4分米3三口瓶中，將519克“DNB-L-Phe-C11-C3-(二氧化硅)-O-Si(CH3)2(CH2)7CH3”二氧化硅懸浮到3000厘米3用4埃分子篩干燥的N，N-二甲基甲酰胺中。在15分鐘內(nèi)加入450厘米3三甲基甲硅烷基咪唑，然后攪拌1夜。過(guò)濾分離二氧化硅，并相繼地每次用1500厘米3四氫呋喃洗滌兩次，每次用1500厘米3甲醇洗滌兩次，每次用1500厘米3丙酮洗滌兩次和每次用1500厘米3二氯甲烷乙醚洗滌兩次。在溫度約60℃減壓(2.7千帕)下干燥后，得到519克用名稱(chēng)“DNB-L-Phe-C11-C3-(二氧化硅)-[O-Si(CH3)2(CH2)7CH3]-[O-Si(CH3)3]”表示的二氧化硅，呈淡黃色粉末狀，其結(jié)構(gòu)采用紅外光譜證實(shí)，而元素分析結(jié)果(測(cè)定值)是C％＝15.3；H％＝1.8；N％＝2.6。
可以按下述方法制備N(xiāo)-叔丁氧基羰基-11-氨基-十一烷酸酐將30.1克N-叔-丁氧基羰基-11-氨基-十一烷酸溶于480厘米3乙酸乙酯中。將該溶液冷卻到5℃，然后同時(shí)保持在這個(gè)溫度，在10分鐘內(nèi)添加10.63克1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺在120厘米3乙酸乙酯中的溶液。在5℃攪拌該反應(yīng)混合物1小時(shí)，然后在約20℃下攪拌16小時(shí)。過(guò)濾分離所生成的沉淀，并用30厘米3乙酸乙酯洗滌。在溫度約30℃減壓(2.7千帕)下濃縮濾液。所得到的固體在20℃減壓(2.7千帕)下進(jìn)行干燥。這樣得到31克N-叔丁氧基羰基-11-氨基-十一烷酸酐，產(chǎn)率約100％。
可以根據(jù)有機(jī)化學(xué)雜志，41，1350(1976)制備N(xiāo)-叔丁氧基羰基-11-氨基-十一烷酸。
實(shí)施例4(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]-異吲哚-3a-甲酸左旋對(duì)映體的分離500毫克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]-異吲哚-3a-甲酸用手性二氧化硅柱，即(3，5-二硝基苯甲?；?-S-苯基丙氨酸接枝載體分離，用二氯甲烷、異丙醇和正庚烷混合物(以體積計(jì)85-10-5)洗脫。回收第一份洗脫餾分(保留時(shí)間47分鐘)，在減壓下濃縮后得到240毫克左旋對(duì)映體，其特征如下-熔點(diǎn)＝225℃-質(zhì)譜(IE)M/Z＝493(M+)和449(M+-CO2)-旋光度[α]36520＝-76.0+/-1.2°(c＝0.5/甲醇)。
實(shí)施例5制備(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[(2-甲氧基苯基)乙?；鵠-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]-異吲哚-3a-甲酸步驟A向755毫克(2.17毫摩爾)在實(shí)施例1步驟E得到的(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]-異吲哚-3a-甲酸甲酯在20厘米3二氯甲烷中的溶液里，相繼加入362毫克(2.17摩爾)2-甲氧基苯基乙酸、456毫克(2.38毫摩爾)1-乙基-3-[(3-二甲氨基)丙基]碳化二亞胺鹽酸鹽和59毫克(0.43毫摩爾)N-羥基苯并三唑水合物。在室溫下攪拌一夜后加入15厘米3二氯甲烷，每次用15厘米3水洗滌兩次，再用硫酸鎂干燥，在減壓下蒸去溶劑。在用硅膠(230-400目)快速層析純化，用環(huán)己烷-乙酸乙酯混合物(以體積計(jì)90-10)洗脫之后，減壓蒸去溶劑之后得到820毫克(76％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[(2-甲氧基苯基)乙?；鵠-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]-異吲哚-3a-甲酸甲酯，呈白色粉末狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝189℃-質(zhì)譜(IE)M/Z＝495(M+)步驟B如實(shí)施例2一樣操作，但是使用819毫克(1.65毫摩爾)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[(2-甲氧基苯基)乙酰基]-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]-異吲哚-3a-甲酸甲酯，在17厘米31M氫氧化鈉水溶液和17厘米3甲醇中回流18小時(shí)，在25厘米3異丙醚中重結(jié)晶之后得到720毫克(74％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[(2-甲氧基苯基)乙酰基]-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]-異吲哚-3a-甲酸，呈白色粉末狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝182℃-1HNMR譜(400MHz，DMSO d6，溫度423K，以ppm表示d)1.40-1.64-1.95和2.10(4mts，各1HCH2CH2)；2.41(s，3HArCH3)；3.30-3.65(mt，6H1位CH2-NH2Ar-3位CH2的1H和9a位H)；3.48(mt，1H4位H)；3.75(s，3HOCH3)；4.18(d，J＝12.5Hz，1H3位CH2的另一H)；6.46(寬d，J＝7.5Hz，1H8位H)；6.90(寬t，J＝7.5Hz，1HOCH3對(duì)位的芳香H；6.96(寬d，J＝7.5Hz，1HOCH3鄰位的芳香H)；7.00-7.35(mt，5H5位H-6位H-7位H-OCH3間位的芳香H)；7.30(AB，4H9位芳基鄰位和間位的芳香H)。
實(shí)施例6制備(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(4-甲氧基苯基)-2-[(2-甲氧基苯基)乙?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]-異吲哚-3a-甲酸步驟A將2.07厘米3(16.5毫摩爾)4-溴代茴香醚和402毫克(16.5毫摩爾)切削鎂在20厘米3乙醚中的溶液在氬氣氛下加熱回流三小時(shí)。在冷卻到0℃之后，添加1.36克(5.5毫摩爾)無(wú)水氯化鈰，然后在溫度約5℃在氬氣氛下滴加2克在實(shí)施例1步驟B得到的(5.5毫摩爾)(3aRS，4SR，7aRS)-2-芐基-7-氧代-4-苯基八氫異吲哚-3a-甲酸甲酯在5厘米3無(wú)水乙醚中的溶液。反應(yīng)混合物在約0℃下攪拌1小時(shí)，然后在室溫下攪拌一夜。在冷卻到0℃之后，用15厘米3飽和氯化銨水溶液水解該反應(yīng)介質(zhì)。采用傾析法分離水相，每次用50厘米3乙酸乙酯萃取兩次。合并有機(jī)相，相繼地用25厘米3蒸餾水和25厘米3飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，再在減壓下濃縮。在采用硅膠(230-400目)快速層析純化，用環(huán)己烷-乙酸乙酯混合物(以體積計(jì)60-40)洗脫之后，得到1.345克(51％)(3aRS，4SR，7RS，7aRS)-2-芐基-7-羥基-7-(4-甲氧基苯基)-4-苯基八氫異吲哚-3a-甲酸甲酯，呈白色固體狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝136℃步驟B
如實(shí)施例1步驟D一樣操作，但是使用1.343克(2.85毫摩爾)(3aRS，4SR，7RS，7aRS)-2-芐基-7-羥基-7-(4-甲氧基苯基)-4-苯基八氫異吲哚-3a-甲酸甲酯和4.56厘米3三氟甲磺酸在65厘米3二氯甲烷中的溶液，在溫度約0℃下30分鐘，然后在室溫下一夜，在采用硅膠(230-400目)快速層析純化，用環(huán)己烷-乙酸乙酯混合物(以體積計(jì)90-10)洗脫之后，得到863毫克(67％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-芐基-4，9-橋亞乙基-9-(4-甲氧基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，呈白色固體狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝127℃步驟C如實(shí)施例1步驟E一樣操作，但是使用839毫克(1.85毫摩爾)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-芐基-4，9-橋亞乙基-9-(4-甲氧基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯和0.35克(5.5毫摩爾)甲酸銨，在0.27克10％(重量/重量)鈀/碳存在下，在20厘米3甲醇中，加熱回流3小時(shí)，在30厘米3戊烷中攪拌所得到的蛋白酥皮樣物質(zhì)之后，得到559毫克(83％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(4-甲氧基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，呈白色固體狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝112℃步驟D如實(shí)施例5步驟A一樣操作，但是使用548毫克(1.51毫摩爾)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(4-甲氧基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯、251毫克(1.51毫摩爾)2-甲氧基苯基乙酸、318毫克(1.66毫摩爾)1-乙基-3-[(3-二甲氨基)丙基]碳化二亞胺鹽酸鹽和41毫克(0.3毫摩爾)N-羥基苯并三唑水合物在15厘米3二氯甲烷中的溶液，在采用硅膠(230-400目)快速層析純化，用環(huán)己烷-乙酸乙酯混合物(以體積計(jì)90-10)洗脫之后，得到575毫克(75％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(4-甲氧基苯基)-2-[(2-甲氧基苯基)乙酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，呈白色粉末狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝169℃-質(zhì)譜(IE)M/Z＝511(M+)步驟E如實(shí)施例2一樣操作，但是使用566毫克(1.1毫摩爾)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(4-甲氧基苯基)-2-[(2-甲氧基苯基)乙?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，在11.5厘米31M氫氧化鈉水溶液和7.5厘米3甲醇中回流18小時(shí)，在10厘米3異丙醚中重結(jié)晶之后，得到385毫克(75％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(4-甲氧基苯基)-2-[(2-甲氧基苯基)乙?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸，呈白色粉末狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝163℃-1HNMR譜(400MHz，DMSO d6，溫度393K，以ppm表示d)1.36-1.61-1.90和2.07(4mts，各1HCH2CH2)；3.30-3.65(mt，6H1位CH2-NCOCH2Ar-3位CH2的1H和9a位H)；3.46(mt，1H4位H)；3.73(寬s，3HOCH3)；3.80(s，3H9位芳族OCH3)；4.15(d，J＝12.5Hz，1H3位CH2的另一H)；6.45(寬d；J＝7，5Hz，1H8位H)；6.90(寬t，J＝7.5Hz，1HOCH3對(duì)位芳族H)；6.96(寬d，J＝7.5Hz，1HOCH3鄰位芳族H)；7.06(d，J＝8Hz，2H9位芳族OCH3鄰位H)；7.00-7.30(mt，5H5位H-6位H-7位H和OCH3間位芳族H)；7.30(d，J＝8Hz，2H9位芳族OCH3間位芳族H)。
實(shí)施例7制備(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[(2-甲氧基苯基)乙?；鵠-9-(4-甲硫基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]-異吲哚-3a-甲酸步驟A
如實(shí)施例6步驟A一樣操作，但是使用1.34克(6.6毫摩爾)4-溴代硫代茴香醚和161毫克(6.6毫摩爾)切削鎂在4厘米3乙醚中的溶液加熱回流三小時(shí)，然后相繼加入543毫克(2.2毫摩爾)無(wú)水氯化鈰，和800毫克(2.2毫摩爾)在實(shí)施例1步驟B得到的(3aRS，4SR，7aRS)-2-芐基-7-氧代-4-苯基八氫異吲哚-3a-甲酸甲酯在2厘米3乙醚中的溶液。在采用硅膠(230-400目)快速層析純化，用環(huán)己烷-乙酸乙酯混合物(以體積計(jì)80-20)洗脫之后，得到679毫克(63％)(3aRS，4SR，7RS，7aRS)-2-芐基-7-羥基-7-(4-甲硫基苯基)-4-苯基八氫異吲哚-3a-甲酸甲酯，呈白色固體狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝124-6℃步驟B如實(shí)施例1步驟D一樣操作，但是使用676毫克(1.39毫摩爾)(3aRS，4SR，7RS，7aRS)-2-芐基-7-羥基-7-(4-甲硫基苯基)-4-苯基八氫異吲哚-3a-甲酸甲酯和2.22厘米3三氟甲磺酸在34厘米3二氯甲烷中的溶液，在溫度約0℃下30分鐘，然后在室溫下70小時(shí)，在采用硅膠(230-400目)快速層析純化，用環(huán)己烷-乙酸乙酯混合物(以體積計(jì)90-10)洗脫之后，得到366毫克(56％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-芐基-4，9-橋亞乙基-9-(4-甲硫基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，呈白色固體狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝105-7℃步驟C將246毫克(0.52毫摩爾)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-芐基-4，9-橋亞乙基-9-(4-甲硫基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯在10厘米3二氯甲烷中的溶液在氬氣氛下冷卻到0℃。這時(shí)加入115毫克(0.79毫摩爾)氯代甲酸2-氯乙酯，然后在室溫下攪拌一夜。在減壓下濃縮溶劑之后，殘余物在10厘米3含有1.5厘米31M鹽酸甲醇溶液的甲醇中加熱回流4小時(shí)。將生成的晶體脫水，每次用1厘米3冰冷甲醇洗滌兩次，然后在10厘米30.1M氫氧化鈉溶液中攪拌中和。在用二氯甲烷萃取和濃縮至干之后，得到145毫克(62％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(4-甲硫基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，呈白色蛋白酥皮樣物質(zhì)狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝90-4℃步驟D如實(shí)施例5步驟A一樣操作，但是使用145毫克(0.38毫摩爾)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(4-甲硫基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯、64毫克(0.38毫摩爾)2-甲氧基苯基乙酸、91毫克(0.42毫摩爾)1-乙基-3-[(3-二甲氨基)丙基]碳化二亞胺鹽酸鹽和10毫克(0.076毫摩爾)N-羥基苯并三唑水合物在5厘米3二氯甲烷中的溶液，在采用硅膠(230-400目)快速層析純化，用環(huán)己烷-乙酸乙酯混合物(以體積計(jì)先80-20，后70-30)洗脫之后，得到182毫克(90％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[(2-甲氧基苯基)乙?；鵠-9-(4-甲硫基苯基)--2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，呈白色粉末狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝137℃-質(zhì)譜(IE)M/Z＝527(M+)步驟E如實(shí)施例2一樣操作，但是使用180毫克(0.34毫摩爾)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[(2-甲氧基苯基)乙?；鵠-9-(4-甲硫基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，在3.7厘米31M氫氧化鈉水溶液和3.7厘米3甲醇中回流18小時(shí)，在5厘米3異丙醚中重結(jié)晶之后，得到144毫克(81％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[(2-甲氧基苯基)乙?；鵠-9-(4-甲硫基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸，呈白色粉末狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝145℃
-1HNMR譜(250MHz，DMSO d6，溫度393K，以ppm表示d)1.40-1.63-1.92和2.10(4mts，各1HCH2CH2)；2.59(s，3HSCH3)；3.30-3.70(mt，6H1位CH2-NCOCH2Ar-3位CH2的1H和9a位H)；3.50(mt，1H4位H)；3.73(寬s，3HOCH3)；4.18(d，J＝12.5Hz，1H3位CH2的另一H)；6.48(寬d；J＝7，5Hz，1H8位H)；6.92(寬d，J＝7.5Hz，1HOCH3對(duì)位芳族H)；7.00(寬d，J＝7.5Hz，1HOCH3鄰位芳族H)；7.05-7.35(mt，5H5位H-6位H-7位H和OCH3間位芳族H)；7.35和7.45(2個(gè)寬d，J＝8Hz，每個(gè)2H9位芳族鄰和間位芳族H)。
實(shí)施例8制備(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(4-氟苯基)-2-[(2-甲氧基苯基)乙?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]-異吲哚-3a-甲酸步驟A如實(shí)施例6步驟A一樣操作，但是使用6.1厘米31M4-溴代苯基溴化鎂在乙醚中的溶液，然后相繼加入1.36克(5.5毫摩爾)無(wú)水氯化鈰，和2克在實(shí)施例1步驟B所得到的(3aRS，4SR，7aRS)-2-芐基-7-氧代-苯基八氫異吲哚-3a-甲酸甲酯在20厘米3乙醚中的溶液，在采用硅膠(230-400目)快速層析純化，先用環(huán)己烷，后用環(huán)己烷-乙酸乙酯混合物(以體積計(jì)60-40)洗脫之后，得到507克(20％)(3aRS，4SR，7RS，7aRS)-2-芐基-7-(4-氟苯基)-7-羥基-4-苯基八氫異吲哚-3a-甲酸甲酯，呈白色固體狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝163℃步驟B如實(shí)施例1步驟D一樣操作，但是使用433毫克(0.94毫摩爾)(3aRS，4SR，7RS，7aRS)-2-芐基-7-(4-氟苯基)-7-羥基-4-苯基八氫異吲哚-3a-甲酸甲酯和1.51厘米3三氟甲磺酸在20厘米3二氯甲烷中的溶液，在溫度約0℃下30分鐘，然后在室溫下70小時(shí)，在采用硅膠(230-400目)快速層析純化，先用環(huán)己烷，后用環(huán)己烷-乙酸乙酯混合物(以體積計(jì)90-10)洗脫之后，得到360毫克(86％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-芐基-4，9-橋亞乙基-9-(4-氟苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，呈白色固體狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝157℃步驟C如實(shí)施例1步驟E一樣操作，但是使用358毫克(0.81毫摩爾)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-芐基-4，9-橋亞乙基-9-(4-氟苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯和153毫克(2.43毫摩爾)甲酸銨，在120毫克10％(重量/重量)鈀/碳存在下，在20厘米3甲醇中，加熱回流3小時(shí)，在15厘米3戊烷中攪拌所得到的蛋白酥皮樣物質(zhì)之后，得到236毫克(83％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(4-氟苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，呈白色固體狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝163℃步驟D如實(shí)施例5步驟A一樣操作，但是使用235毫克(0.67毫摩0爾)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(4-氟苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯、112毫克(0.67毫摩爾)2-甲氧基苯基乙酸、142毫克(0.74毫摩爾)1-乙基-3-[(3-二甲氨基)丙基]碳化二亞胺鹽酸鹽和19毫克(0.076毫摩爾)N-羥基苯并三唑水合物在10厘米3二氯甲烷中的溶液，在采用硅膠(230-400目)快速層析純化，用環(huán)己烷-乙酸乙酯混合物(以體積計(jì)先90-10，后80-20)洗脫之后，得到230毫克(68％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(4-氟苯基)-2-[(2-甲氧基苯基)乙?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，呈白色粉末狀，其特征如下
-熔點(diǎn)＝216℃-質(zhì)譜(IE)M/Z＝499(M+)步驟E如實(shí)施例2一樣操作，但是使用228毫克(0.45毫摩爾)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(4-氟苯基)-2-[(2-甲氧基苯基)乙?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，在4.7厘米31摩爾氫氧化鈉水溶液和5厘米3甲醇中回流18小時(shí)，在5厘米3異丙醚中重結(jié)晶之后，得到171毫克(77％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(4-氟苯基)-2-[(2-甲氧基苯基)乙酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸，呈白色粉末狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝250℃-1HNMR譜(400MHz，DMSO d6，溫度393K，以ppm表示d)1.40-1.64-1.95和2.10(4mts，各1HCH2CH2)；2.41(s，3HArCH3)；3.30-3.65(mt，6H1位CH2-NCOCH2Ar-3位CH2的1H和在9a位H)；3.48(mt，1H4位H)；3.75(s，3HOCH3)；4.18(d，J＝12.5Hz，1H3位CH2的另一H)；6.46(寬d；J＝7，5Hz，1H8位H)；6.90(寬t，J＝7.5Hz，1HOCH3對(duì)位芳族H)；6.96(寬d，J＝7.5Hz，1HOCH3鄰位芳族H)；7.00-7.35(mt，5H5位H-6位H-7位H和OCH3間位芳族H)；7.30(限制AB，4H9位芳族鄰位和間位芳族H)。
實(shí)施例9制備(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[(2-甲氧基苯基)乙?；鵠-9-(3-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]-異吲哚-3a-甲酸步驟A如實(shí)施例6步驟A一樣操作，但是使用2.42厘米31M間甲苯基溴化鎂在四氫呋喃中的溶液，然后相繼添加543毫克(2.2毫摩爾)無(wú)水氯化鈰，和800毫克(2.2毫摩爾)在實(shí)施例1步驟B得到的(3aRS，4SR，7aRS)2-芐基-7-氧代-4-苯基八氫異吲哚-3a-甲酸甲酯在10厘米3無(wú)水乙醚中的溶液。在采用硅膠(230-400目)快速層析純化，先用環(huán)己烷，后用環(huán)己烷-乙酸乙酯混合物(以體積計(jì)80-20)洗脫之后，得到505毫克(50％)(3aRS，4SR，7RS，7aRS)-2-芐基-7-羥基-7-(3-甲基苯基)-4-苯基八氫異吲哚-3a-甲酸甲酯，呈白色固體狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝117-9℃步驟B如實(shí)施例1步驟D一樣操作，但是使用669毫克(1.47毫摩爾)(3aRS，4SR，7RS，7aRS)-2-芐基-7-羥基-7-(3-甲基苯基)-4-苯基八氫異吲哚-3a-甲酸甲酯和2.35厘米3三氟甲磺酸在33厘米3二氯甲烷中的溶液，在溫度約0℃下30分鐘，然后在室溫下48小時(shí)，在采用硅膠(230-400目)快速層析純化，用環(huán)己烷-乙酸乙酯混合物(以體積計(jì)90-10)洗脫之后，得到582毫克(90％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-芐基-4，9-橋亞乙基-9-(3-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，呈白色固體狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝113-5℃步驟C如實(shí)施例1步驟E一樣操作，但是使用578毫克(1.27毫摩爾)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-芐基-4，9-橋亞乙基-9-(3-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯和241毫克(3.82毫摩爾)甲酸銨，在185毫克10％(重量/重量)鈀/碳存在下，在20厘米3甲醇中，加熱回流3小時(shí)，在10厘米3戊烷中攪拌所得到的蛋白酥皮樣物質(zhì)之后，得到412毫克(93％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(3-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，呈白色固體狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝103℃步驟D
如實(shí)施例6步驟A一樣操作，但是使用409毫克(1.18毫摩爾)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(3-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯、196毫克(1.18毫摩爾)2-甲氧基苯基乙酸、248毫克(1.29毫摩爾)1-乙基-3-[(3-二甲氨基)丙基]碳化二亞胺鹽酸鹽和32毫克(0.076毫摩爾)N-羥基苯并三唑水合物在12厘米3二氯甲烷中的溶液，在采用硅膠(230-400目)快速層析純化，先用環(huán)己烷，后用環(huán)己烷-乙酸乙酯混合物(以體積計(jì)90-10)洗脫之后，得到509毫克(86％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[(2-甲氧基苯基)乙?；鵠-9-(3-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，呈白色粉末狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝132℃-質(zhì)譜(IE)M/Z＝495(M+)步驟E如實(shí)施例2一樣操作，但是使用506毫克(1.02毫摩爾)-(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[(2-甲氧基苯基)乙?；鵠-9-(3-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，在10.3厘米31M氫氧化鈉水溶液和7厘米3甲醇中回流18小時(shí)，在5厘米3異丙醚中重結(jié)晶之后，得到424毫克(87％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[(2-甲氧基苯基)乙?；鵠-9-(3-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸，呈白色粉末狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝138℃-1HNMR譜(250MHz，DMSO d6，溫度393K，以ppm表示d)1.40-1.66-1.95和2.10(4mts，各1HCH2CH2)；2.43(s，3HArCH3)；3.30-3.65(mt，6H1位CH2-NCOCH2Ar-3位CH2的1H和9a位H)；3.48(mt，1H4位H)；3.73(寬s，3HOCH3)；4.18(d，J＝12.5Hz，1H3位CH2的另一H)；6.45(寬d；J＝7，5Hz，1H8位H)；6.92(寬t，J＝7.5Hz，1HOCH3對(duì)位芳族H)；6.98(寬d，J＝7.5Hz，1HOCH3鄰位芳族H)；7.00-7.35(mt，8H5位H-6位H-7位H-9位芳基OCH3間位芳族H和CH3鄰位和對(duì)位芳族H)；7.40(t，J＝8Hz，1H9位芳基CH3間位芳族H)。
實(shí)施例10制備(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(3-甲氧基苯基)-2-[(2-甲氧基苯基)乙酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]-異吲哚-3a-甲酸步驟A如實(shí)施例6步驟A一樣操作，但是使用1.56厘米3(12.4毫摩爾)3-溴代茴香醚和302毫克(12.4毫摩爾)切削鎂在5厘米3無(wú)水乙醚中回流一小時(shí)，然后相繼加入1.02克(4.13毫摩爾)無(wú)水氯化鈰，和1.5克(4.13毫摩爾)在實(shí)施例1步驟B得到的(3aRS，4SR，7aRS)-2-芐基-7-氧代-4-苯基八氫異吲哚-3a-甲酸甲酯在8厘米3乙醚中的溶液。在采用硅膠(230-400目)快速層析純化，先用環(huán)己烷，再用環(huán)己烷-乙酸乙酯混合物(以體積計(jì)80-20)洗脫之后，得到945毫克(48％)-(3aRS，4SR，7RS，7aRS)-2-芐基-7-羥基-7-(3-甲氧基苯基)-4-苯基八氫異吲哚-3a-甲酸甲酯，呈白色固體狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝118℃步驟B如實(shí)施例1步驟D一樣操作，但是使用941克(1.99毫摩爾)-(3aRS，4SR，7RS，7aRS)-2-芐基-7-羥基-7-(3-甲氧基苯基)-4-苯基八氫異吲哚-3a-甲酸甲酯和3.19厘米3三氟甲磺酸在45厘米3二氯甲烷中的溶液，在溫度約0℃下30分鐘，然后在室溫下48小時(shí)，在采用硅膠(230-400目)快速層析純化，用環(huán)己烷，然后用環(huán)己烷-乙酸乙酯混合物(以體積計(jì)90-10)洗脫之后，得到755毫克(83％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-芐基-4，9-橋亞乙基-9-(3-甲氧基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，呈白色固體狀，其特征如下
-熔點(diǎn)＝117℃步驟C如實(shí)施例1步驟E一樣操作，但是使用747毫克(1.65毫摩爾)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-芐基-4，9-橋亞乙基-9-(3-甲氧基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯和311毫克(4.94毫摩爾)甲酸銨，在240毫克10％(重量/重量)鈀/碳存在下，在18厘米3甲醇中加熱回流3小時(shí)，在10厘米3戊烷中攪拌所得到的蛋白酥皮樣物質(zhì)之后，得到501毫克(83％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(3-甲氧基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，呈白色固體狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝96-8℃步驟D如實(shí)施例5步驟A一樣操作，但是使用500毫克(1.38毫摩爾)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-9-(3-甲氧基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯、229毫克(1.38毫摩爾)2-甲氧基苯基乙酸、2 91毫克(1.52毫摩爾)1-乙基-3-[(3-二甲氨基)丙基]碳化二亞胺鹽酸鹽和37毫克(0.27毫摩爾)N-羥基苯并三唑水合物在14厘米3二氯甲烷中的溶液，在采用硅膠(230-400目)快速層析純化，用環(huán)己烷，然后用環(huán)己烷-乙酸乙酯混合物(以體積計(jì)80-20)洗脫之后，得到451毫克(64％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(3-甲氧基苯基)-2-[(2-甲氧基苯基)乙?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，呈白色粉末狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝128℃-質(zhì)譜(IE)M/Z＝511(M+)步驟E如實(shí)施例2一樣操作，但是使用450毫克(0.88毫摩爾)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(3-甲氧基苯基)-2-[(2-甲氧基苯基)乙酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，在4.7厘米31M氫氧化鈉水溶液和5厘米3甲醇中回流18小時(shí)，在10厘米3異丙醚中重結(jié)晶之后，得到391毫克(89％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(3-甲氧基苯基)-2-[(2-甲氧基苯基)乙酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸，呈白色粉末狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝135℃-1HNMR譜(250MHz，DMSO d6，溫度393K，以ppm表示d)1.40-1.63-1.94和2.10(4mts，各1HCH2CH2)；3.35-3.70(mt，6H1位CH2-NCOCH2Ar-3位CH2的1H和9a位H)；3.50(mt，1H4位H)；3.73(寬s，3HOCH3)；3.87(s，3H9位芳族OCH3)；4.18(d，J＝12.5Hz，1H3位CH2的另一H)；6.48(寬d；J＝7，5Hz，1H8位H)；6.85-7.35(mt，10H5位H-6位H-7位H和OCH3鄰位、間位和對(duì)位芳族H和9位芳基OCH3鄰位和對(duì)位芳族H)；7.43(t，J＝8Hz，1H9位芳基OCH3間位芳族H)。
實(shí)施例11制備(3aRS，4SR，9SR，9aRS)9-(3，4-二甲基苯基)-4，9-橋亞乙基-2-[(2-甲氧基苯基)乙?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]-異吲哚-3a-甲酸甲酯步驟A將2.3厘米34-溴-鄰二甲苯和0.42克切削鎂在20厘米3乙醚和20厘米3四氫呋喃混合物中的溶液加熱回流一小時(shí)。在冷卻到-7℃之后，添加3.11克(3aRS，4SR，7aRS)2-芐基-7-氧代-4-苯基八氫異吲哚-3a-甲酸甲酯在20厘米3乙醚中的溶液。將反應(yīng)混合物在溫度約25℃下攪拌4小時(shí)，然后用50厘米3飽和氯化銨水溶液水解。采用傾析法分離水相，并用25厘米3乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)相，用硫酸鎂干燥，再在減壓下濃縮。在采用硅膠(230-400目)快速層析純化，用環(huán)己烷-乙酸乙酯混合物(以體積計(jì)80-20)洗脫之后，得到1.995克(3aRS，4SR，7RS，7aRS)-2-芐基-7-羥基-7-(4-二甲基苯基)-4-苯基八氫異吲哚-3a-甲酸甲酯，其原樣用于下述步驟，特征如下-質(zhì)譜(IE)＝M/Z＝469(M+)和410(M+-CO2)。
步驟B如實(shí)施例1步驟D一樣操作，但是使用1.99克上述步驟得到的混合物在100厘米3二氯甲烷中保持在約-5℃的溶液，和3.7厘米3三氟甲磺酸，在約25℃下攪拌72小時(shí)，得到1.63克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-芐基-9-(3，4-二甲基苯基)-4，9-橋亞乙基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，呈黃色油狀，原樣用于下述步驟，其特征如下-質(zhì)譜(IE)＝M/Z＝451(M+)步驟C如實(shí)施例1步驟E一樣操作，但是使用1.63克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-芐基-9-(3，4-二甲基苯基)-4，9-橋亞乙基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯在40厘米3甲醇中的溶液，和0.68克甲酸銨，在0.41克10％(重量/重量)鈀/碳存在下加熱回流2小時(shí)，得到0.79克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(3，4-二甲基苯基)-4，9-橋亞乙基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，呈白色固體狀，其特征如下-質(zhì)譜(IE)＝M/Z＝361(M+)步驟D如實(shí)施例5步驟A一樣操作，但是使用0.79克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(3，4-二甲基苯基)-4，9-橋亞乙基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯、0.44克2-甲氧基苯基乙酸、0.5克1-乙基-3-[(3-二甲氨基)丙基]碳化二亞胺鹽酸鹽和0.35克N-羥基苯并三唑水合物在35厘米3二氯甲烷中的溶液，在采用37克硅膠(230-400目)快速層析純化，用純二氯甲烷，再用二氯甲烷-乙醇混合物(以體積計(jì)99-1)洗脫之后，得到0.7克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(3，4-二甲基苯基)-4，9-橋亞乙基-2-[(2-甲氧基苯基)乙?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，呈蛋白酥皮狀，其按如下重結(jié)晶將該蛋白酥皮樣物質(zhì)溶解在5厘米3無(wú)水乙醇中，加入水直到出現(xiàn)渾濁，冷卻一小時(shí)至約0℃。這樣得到0.16g黃色粉狀的(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(3，4-二甲基苯基)-4，9-橋亞乙基-2-[(2-甲氧基苯基)乙?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，其特征如下-熔點(diǎn)＝88℃-質(zhì)譜(IE)M/Z＝509(M+)實(shí)施例12制備(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(3，4-二甲基苯基)-4，9-橋亞乙基-2-[(2-甲氧基苯基)乙?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸如實(shí)施例2一樣操作，但是使用637毫克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(3，4-二甲基苯基)-4，9-橋亞乙基-2-[(2-甲氧基苯基)乙?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，在1.9厘米31M氫氧化鈉水溶液和60厘米3乙醇中回流18小時(shí)，在5厘米3異丙醚中重結(jié)晶之后，得到176毫克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(3，4-二甲基苯基)-4，9-橋亞乙基-2-[(2-甲氧基苯基)乙?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸，呈白色粉末狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝257℃-質(zhì)譜(IE)M/Z＝495(M+)和451(M+-CO2)。
實(shí)施例13制備(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-3a-N-芐基氨基甲?；?4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚在1克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸在10厘米3含有1滴N，N-二甲基甲酰胺的二氯甲烷中的溶液中，滴加0.19厘米3草酰氯在5厘米3二氯甲烷中的溶液。將反應(yīng)混合物在溫度約20℃攪拌2小時(shí)，然后冷卻到溫度約0℃，并滴加到0.22厘米3苯甲胺在10厘米3二氯甲烷和0.57厘米3三乙胺中的溶液中，同時(shí)保持溫度約0℃。將反應(yīng)混合物在溫度約0℃攪拌15分鐘，然后在溫度約20℃攪拌2小時(shí)，再倒入50厘米3蒸餾水中。采用傾析法分離有機(jī)相，用50厘米3蒸餾水洗滌，再用50厘米3飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥并在減壓下濃縮。在采用硅膠(230-400目)快速層析純化，用環(huán)己烷-乙酸乙酯混合物(以體積計(jì)50-50)洗脫之后，得到0.8克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-3a-N-芐基氨基甲?；?4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-甲氧基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚，呈白色粉末狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝227℃-1HNMR譜(300MHz，DMSO d6，溫度413K，以ppm表示d)1.40-1.64-2.02和2.15(4mts，各1HCH2CH2)；2.39(s，3HArCH3)；3.31和3.40(分別為mt和寬d，J＝13Hz，各1H1位CH2)；3.50和4.20(分別為mt和寬d，J＝13Hz，各1H3位CH2)；3.59(mt，1H9a位H)；3.61(寬s，1H4位H)；3.71(s，3HArOCH3)；4.22(限制AB，2HCH2NAr)；5.52和5.67(2s，各1H＝CH2)；6.44(寬d；J＝7，5Hz，1H8位H)；6.95(寬t，J＝7.5Hz，1HOCH3對(duì)位芳族H)；7.01(寬d，J＝7.5Hz，1HOCH3鄰位芳族H)；6.95-7.35(mt，14H5位H-6位H-7位H-OCH3間位芳族H-9位芳族鄰位和間位芳族H和芐基芳族H)；7.75(mf，1HCHNH)。
實(shí)施例14制備(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-異羥肟酸芐基酯如實(shí)施例13一樣操作，但是使用2.49克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸在20厘米3含有2滴N，N-二甲基甲酰胺的二氯甲烷中的溶液，0.48厘米3草酰氯在5厘米3二氯甲烷中的溶液和0.8克O-芐基羥胺鹽酸鹽在2.1厘米3三乙胺和20厘米3二氯甲烷混合物中的溶液。得到2.4克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-甲氧基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-異羥肟酸芐基酯，呈白色固體狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝227℃-1HNMR譜(300MHz，DMSO d6，溫度413K，以ppm表示d)1.38-1.61-1.98和2.10(4mts，各1HCH2CH2)；2.39(s，3HArCH3)；3.26和3.38(分別為dd和非常寬d，J＝13Hz和9Hz和J＝13Hz，各1H1位CH2)；3.46和4.14(分別為d和寬d，J＝13Hz，各1H3位CH2)；3.52(dt，J＝9和3Hz，1H9a位H)；3.72(s，3HArOCH3)；4.63和4.70(2d，J＝11Hz，各1HOCH2Ar)；5.52和5.68(分別為s和寬s，各1H＝CH2)；6.44(寬d；J＝7，5Hz，1H8位H)；6.95(寬t，J＝7.5Hz，1HOCH3對(duì)位芳族H)；7.00-7.40(mt，14H5位H-6位H-7位H-OCH3間位和鄰位芳族H-9位芳族鄰位和間位H和芐基芳族H)；10.83(mf，1HCHNH)。
實(shí)施例15制備(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-3a-氨基甲?；?4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚在1.24克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸在10厘米3含有1滴N，N-二甲基甲酰胺的二氯甲烷中的溶液中，滴加0.24厘米3草酰氯在5厘米3二氯甲烷中的溶液。將反應(yīng)混合物在溫度約20℃攪拌2小時(shí)，然后減壓濃縮。將殘余物溶解在10厘米3二噁烷中，再滴加到10厘米32.5N氨水溶液中，同時(shí)保持溫度約0℃。將反應(yīng)混合物在溫度約0℃再攪拌1小時(shí)，然后過(guò)濾。相繼地每次用50厘米3蒸餾水洗滌三次，再用50厘米3異丙醚洗滌，然后在溫度約40℃減壓下干燥。在甲醇中重結(jié)晶后于是得到0.85克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-3a-氨基甲?；?4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚，呈白色固體狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝＞260℃-1HNMR譜(300MHz，DMSO d6，溫度413K，以ppm表示d)1.38-1.60-1.98和2.12(4mts，各1HCH2CH2)；2.39(s，3HArCH3)；3.26和3.36(分別為dd和非常寬d，J＝13Hz和9Hz和J＝13Hz，各1H1位CH2)；3.48和4.16(分別為d和寬d，J＝13Hz，各1H3位CH2)；3.50(dt，J＝9和3Hz，1H9a位H)；3.56(mt，1H4位H)；3.72(s，3HArOCH3)；5.52和5.68(分別為s和寬s，各1H＝CH2)；6.42(寬d；J＝7，5Hz，1H8位H)；6.70(mf，2HCONH2)；6.95(寬t，J＝7.5Hz，1HOCH3對(duì)位芳族H)；7.03(寬d，J＝7.5Hz，1HOCH3鄰位芳族H)；7.00-7.40(mt，9H5位H-6位H-7位H-OCH3間位芳族H和9位芳族鄰位和間位H)。
實(shí)施例16制備(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-異羥肟酸在冷卻到約-15℃的1.3克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-異羥肟酸芐基酯在10厘米3硝基甲烷和10厘米3二氯甲烷混合物中的溶液里，加入0.61厘米3茴香醇，再加入0.72克氯化鋁。將反應(yīng)混合物在溫度約20℃攪拌一小時(shí)，然后在減壓下濃縮。將殘余物用50厘米31M鹽酸水溶液溶解，再每次用50厘米3二氯甲烷萃取2次。合并萃取液，相繼地用50厘米3蒸餾水、50厘米3飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥并在在減壓下濃縮。殘余物采用硅膠(230-400目)快速層析純化，用二氯甲烷-甲醇混合物(以體積計(jì)90-10)洗脫。在乙腈中重結(jié)晶后，得到0.75克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-異羥肟酸，呈乳油狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝252℃-1HNMR譜(300MHz，(CD3)2SO d6，溫度413K，以ppm表示d)1.36-1.60-1.98和2.08(4mts，各1HCH2CH2)；2.39(s，3HArCH3)；3.26和3.30-3.45(分別為dd和mt，J＝13Hz和9Hz，各1H1位CH2)；3.43和4.12(分別為d和寬d，J＝13Hz，各1H3位CH2)；3.50(dt，J＝9和3Hz，1H9a位H)；3.56(mt，1H4位H)；3.72(s，3HArOCH3)；5.52和5.68(分別為s和寬s，各1H＝CH2)；6.42(寬d；J＝7，5Hz，1H8位H)；6.95(寬t，J＝7.5Hz，1HOCH3對(duì)位芳族H)；7.03(寬d，J＝7.5Hz，1HOCH3鄰位芳族H)；7.00-7.40(mt，9H5位H-6位H-7位H-OCH3間位芳族H-9位芳族鄰位和間位H)。在室溫下，我們觀察到可交換的信號(hào)8.70(mf，1HCONH)；10.65(mf，1HOH)。
實(shí)施例17制備(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-N-(3-吡啶基甲基)-甲酰胺在1.24克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸在10厘米3二氯甲烷和一滴N，N-二甲基甲酰胺中的溶液里，滴加0.24厘米3草酰氯在5厘米3二氯甲烷中的溶液。反應(yīng)混合物在溫度約20℃攪拌二小時(shí)，然后冷卻到溫度約0℃，并倒入冷卻到溫度約0℃的0.26厘米33-(氨甲基)吡啶和0.7厘米3三乙胺在10厘米3二氯甲烷中的溶液中。反應(yīng)混合物在溫度約0℃下攪拌十五分鐘，然后在溫度約20℃攪拌兩小時(shí)，再倒入100厘米3蒸餾水中。采用傾析方法分離水相，并每次用50厘米3二氯甲烷萃取兩次。合并有機(jī)相，先用50厘米3蒸餾水，后用50厘米3飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，再在減壓下濃縮。殘余物采用硅膠(230-400目)快速層析純化，用二氯甲烷-甲醇混合物(以體積計(jì)95-5)洗脫，在異丙醇中回流結(jié)晶后，得到1.0克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-N-(3-吡啶基甲基)-甲酰胺，其特征如下-熔點(diǎn)＝234℃-1HNMR譜(250MHz，(CD3)2SO d6，溫度393K，以ppm表示d)1.40-1.62和1.90-2.20(3mts，分別為1H-1H和2HCH2CH2)；2.39(s，3HArCH3)；3.20-3.40(限制AB，2H1位CH2)；3.44(d，J＝12.5Hz，1H3位CH2的1H)；3.55-3.65(mt，2H4位CH，9a位CH)；3.68(s，3HArOCH3)；4.10-4.35(mt，3H3位CH2的另一H和NCH2Ar)；5.51和5.68(2s，各1H＝CH2)；6.42(寬d；J＝7.5Hz，1H8位H)；6.90-7.50(mt，13H5位H-6位H-7位H-2-甲氧基苯基的芳族H-4-甲基苯基的芳族H-吡啶基4位的H和吡啶基5位的H)；8.05((mf，1HCONH)；8.39(寬s，1H吡啶基2位H)；8.44(寬d，J＝5Hz，1H吡啶基6位H)。
實(shí)施例18(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-N-(3-吡啶基甲基)-甲酰胺右旋對(duì)映體的分離按每次1克注射12次，將12克實(shí)施例17得到的(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-N-(3-吡啶基甲基)-甲酰胺注射到Whelk 01(SS)手性硅膠柱進(jìn)行分離，用正庚烷-二氯甲烷-丙醇(以體積計(jì)50-50-2)洗脫。回收第一個(gè)洗脫餾分(保留時(shí)間42分鐘)，在減壓下濃縮溶劑之后得到4.78克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-N-(3-吡啶基甲基)-甲酰胺右旋對(duì)映體，其特征如下-熔點(diǎn)＝210℃-質(zhì)譜(IE)＝M/Z＝583(M+)-旋光度[a]36520+104.6+/-1.6°(c＝0.5/甲醇)。
實(shí)施例19(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-N-(3-吡啶基甲基)-甲酰胺左旋對(duì)映體的分離按每次1克注射12次，將12克實(shí)施例17得到的(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-N-(3-吡啶基甲基)-甲酰胺，注射到Whelk 01(SS)手性硅膠柱進(jìn)行分離，用正庚烷-二氯甲烷-丙醇(以體積計(jì)50-50-2)洗脫。回收第二個(gè)洗脫餾分(保留時(shí)間65分鐘)，在減壓下濃縮溶劑之后得到4.86克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-N-(3-吡啶基甲基)-甲酰胺左旋對(duì)映體，其特征如下-熔點(diǎn)＝210℃-質(zhì)譜(IE)＝M/Z＝583(M+)-旋光度[a]36520＝+102.2.6+/-1.5°(c＝0.5/甲醇)。
實(shí)施例20制備(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-N-(4-吡啶基甲基)-甲酰胺如實(shí)施例17一樣操作，但是使用1.24克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸、1滴N，N-二甲基甲酰胺、0.24厘米3草酰氯、0.26厘米34-(氨甲基)吡啶和0.7厘米3三乙胺。在異丙醇和異丙醚等體積混合物中結(jié)晶之后，得到0.7克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-N-(4-吡啶基甲基)-甲酰胺，其特征如下-熔點(diǎn)＝202℃實(shí)施例21制備(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-異羥肟酸甲酯在1.24克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸在10厘米3二氯甲烷和一滴N，N-二甲基甲酰胺的溶液里，滴加0.24厘米3草酰氯在5厘米3二氯甲烷中的溶液。其反應(yīng)混合物在溫度約20℃下攪拌2小時(shí)，然后倒入冷卻到溫度0℃的0.21克O-甲基-羥胺在1.05厘米3三甲胺和10厘米3二氯甲烷混合物的溶液中。將反應(yīng)混合物在溫度約0℃攪拌30分鐘，然后在溫度約20℃攪拌一小時(shí)，再倒入50厘米3蒸餾水中。采用傾析方法分離有機(jī)相，再每次用50厘米3蒸餾水洗滌兩次，每次用20厘米31摩爾氫氧化鈉水溶液洗滌兩次，用50厘米3蒸餾水、50厘米3飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥并在在減壓下濃縮。在20厘米3異丙醇中回流重結(jié)晶之后，得到0.95克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-異羥肟酸甲酯，其特征如下-熔點(diǎn)＝256℃-1HNMR譜(250MHz，(CD3)2SO d6，溫度383K，以ppm表示d)1.38-1.62和1.90-2.20(3mts，分別為1H-1H和2HCH2CH2)；2.40(s，3HArCH3)；3.15-3.45(分別為dd和mt，J＝12Hz和9Hz，2H1位CH2)；3.30-3.60(mt，3H9a位CH-4位CH和3位CH2的1H)；3.48(s，3HNOCH3)；3.71(s，3HArOCH3)；4.14(寬d，J＝12.5Hz，1H3位CH2的另一H〕；5.52和5.69(2s，各1H＝CH2)；6.43(寬d；J＝7，5Hz，1H8位H)；6.90-7.40(mt，11H5位H-6位H-7位H-2-甲氧基苯基的芳族H和4-甲基苯基的芳族H)。
實(shí)施例22制備(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-N′，N′二甲基甲酰肼在1.24克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸在10厘米3二氯甲烷和一滴N，N-二甲基甲酰胺的溶液里，滴加0.24厘米3草酰氯在5厘米3二氯甲烷中的溶液。其反應(yīng)混合物在溫度約20℃下攪拌2小時(shí)，然后倒入冷卻到溫度0℃的0.2厘米3N，N-二甲基肼和0.7厘米3三乙胺在10厘米3二氯甲烷中的溶液里。將反應(yīng)混合物在溫度約0℃攪拌30分鐘，然后在溫度約20℃攪拌一小時(shí)，再倒入50厘米3蒸餾水中。采用傾析方法分離有機(jī)相，再用50厘米3蒸餾水洗滌，每次用25厘米31摩爾氫氧化鈉水溶液洗滌兩次，用50厘米3蒸餾水、50厘米3飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥并在在減壓下濃縮。在采用硅膠(230-400目)快速層析純化，用二氯甲烷-甲醇混合物(以體積計(jì)97.5-2.5)洗脫，并在50厘米3異丙醇-異丙醚混合物(以體積計(jì)1-9)中重結(jié)晶之后，得到0.95克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-N′，N′二甲基甲酰肼，其特征如下-熔點(diǎn)＝230℃-1HNMR譜(250MHz，(CD3)2SO d6，溫度383K，以ppm表示d)1.38-1.60和1.90-2.20(3mts，分別為1H-1H和2HCH2CH2)；2.40(s，3HArCH3)；2.47(s，6HN(CH3)2)；3.21和3.35(分別為dd和mt，J＝12Hz和9Hz，各1H1位CH2)；3.40和4.19(分別為d和寬d，J＝13Hz，各1H3位CH2)；3.50-3.65(mt，2H9a位CH和4位CH)；3.71(s，3HArOCH3)；5.51和5.69(2s，各1H＝CH2)；6.42(寬d；J＝7，5Hz，1H8位H)；6.90-7.40(mt，11H5位H-6位H-7位H-2-甲氧基苯基的芳族H和4-甲基苯基的芳族H)；8.41(mf，1HCONH)。
實(shí)施例23制備(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-N′-苯基甲酰肼如實(shí)施例22一樣操作，但是使用0.5克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸、一滴N，N-二甲基甲酰胺，0.095厘米3草酰氯、0.098厘米3N-苯基肼和0.28厘米3三乙胺，在10厘米3異丙醚中重結(jié)晶之后，得到0.22克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-N′-苯基甲酰肼，其特征如下-熔點(diǎn)＝220℃
實(shí)施例24制備(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-N′，N′-五亞甲基甲酰肼如實(shí)施例22一樣操作，但是使用0.5克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸、一滴N，N-二甲基甲酰胺，0.095厘米3草酰氯、0.095厘米31-氨基哌啶和0.28厘米3三乙胺，在采用硅膠(230-400目)快速層析純化，用乙酸乙酯洗脫，在異丙醚中重結(jié)晶之后，得到0.06克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-N′，N′-五亞甲基甲酰肼，其特征如下-熔點(diǎn)＝220℃實(shí)施例25制備(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-甲基苯基)-3a-苯磺?；被驶?2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚在0.5克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸在5厘米3二氯甲烷和一滴N，N-二甲基甲酰胺中的溶液里，滴加0.096厘米3草酰氯在0.5厘米3二氯甲烷中的溶液。將反應(yīng)混合物在溫度約20℃下攪拌2小時(shí)，然后倒入0.12克60％氫化鈉在凡士林中的懸浮液和0.31克苯磺酰胺在5厘米3N，N-二甲基甲酰胺中的混合物里。將反應(yīng)混合物在溫度約20℃下攪拌3天。然后加入10厘米3蒸餾水，該混合物每次用20厘米3二氯甲烷萃取兩次。合并有機(jī)相，再用20厘米3蒸餾水洗滌，然后用20厘米3飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥并在在減壓下濃縮。在采用硅膠(230-400目)快速層析純化，用二氯甲烷-甲醇混合物(以體積計(jì)98-2)洗脫，并在異丙醚中重結(jié)晶之后，得到0.005克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(甲氧基苯基)丙烯?；鵠-9-(4-甲基苯基)--3a-苯磺?；被驶?2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚，其特征如下-熔點(diǎn)＝約166℃-1HNMR譜(400MHz，(CD3)2SO d6，溫度393K，以ppm表示d)1.35-1.58-1.97和2.09(4mts，各1HCH2CH2)；2.39(s，3HArCH3)；3.20和3.31(分別為dd和寬d，J＝12.5Hz和9Hz和J＝12.5Hz，各1H1位CH2)；3.40-3.50(mt，1H9a位CH)；3.45和4.14(分別為dd和寬d，J＝13Hz，各1H3位CH2)；3.59(mt，1H4位CH)；3.66(s，3HArOCH3)；5.45和5.65(2s，各1H＝CH2)；6.35(mt，1H8位H)；6.85-7.60(mt，14H5位H-6位H-7位H-2-甲氧基苯基的芳族H-4-甲基苯基的芳族H-苯磺?；g位芳族H和苯基磺酰基對(duì)位芳族H)；7.77(d，J＝8Hz，2H苯磺?；徫环甲錒)；8.00(寬s，1HCONH)。
實(shí)施例26制備(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-N-(N-氧代-3-吡啶基)甲基甲酰胺在0.29克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-N-(3-吡啶基甲基)-甲酰胺在8厘米3氯仿中的溶液里，加入0.20克碳酸鈉和6厘米3蒸餾水。將反應(yīng)混合物冷卻到溫度約0℃，添加0.11克間氯過(guò)苯甲酸。將反應(yīng)混合物在溫度約2℃下攪拌1小時(shí)，然后在溫度約20℃下攪拌22小時(shí)。再加入0.22克間氯過(guò)苯甲酸，將反應(yīng)混合物在溫度約20℃下攪拌4小時(shí)，然后用10厘米3二氯甲烷稀釋。采用傾析方法分離有機(jī)相，每次用5厘米310％亞硫酸鈉水溶液洗滌三次，每次用5厘米310％飽和碳酸氫鈉水溶液和用5厘米3蒸餾水洗滌三次，用硫酸鎂干燥并在在減壓下濃縮。殘余物在8厘米3乙酸異丙酯中重結(jié)晶之后，得到0.25克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-N-(N-氧代-3-吡啶基)甲基甲酰胺，其特征如下-熔點(diǎn)＝250℃-1HNMR譜(250MHz，(CD3)2SO d6，溫度383K，以ppm表示d)1.40-1.62和1.90-2.25(3mts，分別為1H1H和2HCH2CH2)；2.40(s，3HArCH3)；3.20-3.50(限制AB，2H1位CH2)；3.44(d，J＝12.5Hz，1H3位CH2的1H)；3.50-3.65(mt，1H9a位CH)；3.57(mt，1H4位CH)；3.70(s，3HArOCH3)；4.00-4.30(mt，3H3位CH2的另一H和NCH2Ar)；5.51和5.68(2s，各1H＝CH2)；6.41(寬d，J＝7.5Hz，1H8位H)；6.90-7.40(mt，13H5位H-6位H-7位H-2-甲氧基苯基的芳族H-N-氧代吡啶基4位H-N-氧代吡啶基5位H和4-甲基苯基芳族H)；8.00(寬s，1HN-氧代吡啶基2位H)；8.05(寬d，J＝5Hz，1HN-氧代吡啶基6位H)；8.11(寬t，J＝5Hz，1HCONH)。
實(shí)施例27制備(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-N′-(4-甲氧基苯基)甲酰肼在0.49克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸在10厘米3二氯甲烷中的溶液里，相繼加入0.21克4-甲氧基苯基肼鹽酸鹽、0.23克1-乙基-3-[(二甲基氨基)丙基]碳化二亞胺鹽酸鹽、0.08克N-羥基苯并三唑水合物和0.17克三乙胺。反應(yīng)混合物在溫度約20℃下攪拌20小時(shí)，然后用10厘米3二氯甲烷稀釋。有機(jī)相每次用10厘米3蒸餾水洗滌三次，在3S黑存在下用硫酸鎂干燥并在在減壓下濃縮。通過(guò)在10厘米3乙酸異丙酯中重結(jié)晶之后，得到0.36克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-N′-(4-甲氧基苯基)甲酰肼，其特征如下-熔點(diǎn)＝180℃-1HNMR譜(250MHz，(CD3)2SO d6，溫度383K，以ppm表示d)1.40-1.62和1.90-2.25(3mts，分別為1H1H和2HCH2CH2)；2.38(s，3HArCH3)；3.25(dd，J＝12和9Hz，1H1位CH2的1H)；3.39(寬d，J＝12Hz，1H1位CH2的另一H)；3.48和4.22(分別為d和寬d，J＝12.5Hz，各1H3位CH2)；3.56(mt，1H9a位CH)；3.60-3.75(mt，1H4位CH)；3.68(s，6H2個(gè)ArOCH3)；5.52和5.69(2s，各1H＝CH2)；6.42(寬d，J＝7.5Hz，1H8位H)；6.56和6.69(2d，J＝8Hz，各2HOCH3鄰位和間位芳族H)；6.80(寬s，1HArNH)；6.90-7.40(mt，11H5位H-6位H-7位H-2-甲氧基苯基的芳族H和4-甲基苯基的芳族H)；9.46(寬s，1H-CONH)。
實(shí)施例28制備(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-N′-甲基-N′-苯基甲酰肼如實(shí)施例27一樣操作，但是使用0.49克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸、0.14厘米3N-甲基-N-苯基肼、0.23克1-乙基-3-[(二甲基氨基)丙基]碳化二亞胺鹽酸鹽、80毫克N-1-羥基苯并三唑水合物和0.17克三乙胺。在5厘米3異丙醇中重結(jié)晶之后，得到0.22克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-N′-甲基-N′-苯基甲酰肼，其特征如下-熔點(diǎn)＝240℃
實(shí)施例29制備(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-N′-(2-甲基苯基)甲酰肼如實(shí)施例27一樣操作，但是使用0.4克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸、0.16克N-(2-甲基苯基)肼鹽酸鹽、0.19克1-乙基-3-[(二甲基氨基)丙基]碳化二亞胺鹽酸鹽、60毫克N-1-羥基苯并三唑水合物和0.14克三乙胺。在7.5厘米3乙酸異丙酯中重結(jié)晶之后，得到0.28克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-N′-(2-甲氧基苯基)甲酰肼，其特征如下-熔點(diǎn)＝235℃。
實(shí)施例30(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)乙?；鵠-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸右旋對(duì)映體的分離如實(shí)施例3一樣操作，用載帶N-(3，5-二硝基苯甲?；?-苯丙氨酸接枝的手性二氧化硅柱，分離在實(shí)施例5得到的(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)乙酰基]-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸?；厥沼枚燃淄椤惐己驼榛旌衔?以體積計(jì)85-10-5)所洗脫的第二餾分，在減壓下濃縮之后得到70毫克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)乙酰基]-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸右旋對(duì)映體，其特征如下
-熔點(diǎn)＝205℃-質(zhì)譜(IE)＝M/Z＝481(M+)-旋光度[a]36520＝+59.5.6+/-0.9°(c＝0.5/甲醇)。
實(shí)施例31制備(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜英-6-基)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯步驟A在用戊烯穩(wěn)定的6.3克(3aRS，4SR，7aRS)-2-芐基-7-氧代-4-苯基八氫異吲哚-3a-甲酸甲酯在60厘米3中的溶液中，在氬氣氛下加入7.1厘米31，4-苯并二噁烷；該溶液用冰水浴冷卻，并在5分鐘內(nèi)倒入10.7厘米399％三氟甲磺酸。在冷浴中攪拌之后，將溫度再升到約20℃，在此溫度下在氬氣氛下攪拌21小時(shí)。這時(shí)倒入200厘米3蒸餾水，然后300厘米3乙酸乙酯。采用傾析方法分離有機(jī)相，再每次用180厘米31N氫氧化鈉水溶液洗滌三次，再用240厘米3飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后用硫酸鎂干燥。在過(guò)濾后，在減壓下蒸發(fā)有機(jī)相，得到10.8克油。這種油用直徑8厘米的裝有430克硅膠(230-400目)的柱進(jìn)行快速層析純化，相繼用1分米3環(huán)己烷-乙酸乙酯混合物(以體積計(jì)98-2)，再用2分米3環(huán)己烷-乙酸乙酯混合物(以體積計(jì)95-5)，然后環(huán)己烷-乙酸乙酯混合物(以體積計(jì)90-10)洗脫，回收每個(gè)餾分為30厘米3的多個(gè)餾分。在減壓下濃縮溶劑之后，得到5.41克不純的(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-芐基-9-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜英-6-基)-4，9-橋亞乙基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，呈白色蛋白酥皮狀，可原樣用于下述步驟，其特征如下-質(zhì)譜(IE)＝M/Z＝481(M+)-1HNMR譜(300MHz，CDCl3，以ppm表示d)1.45-1.65和2.40-2.55(3mts，分別為1H1H和2HCH2CH2)；2.31和3.20(2d，J＝10Hz，各1H3位CH2)；2.35-2.45(mt，1H1位CH2的1H)；2.81(d，J＝10，1H1位CH2的另一H)；3.00-3.20(mt，1H9a位CH)；3.30-3.45和3.71(分別為mt和寬d，J＝13Hz，各1HNCH2Ar)；3.39(寬d，1H4位CH)；3.55(s，3HCOOCH3)；4.31(s，4HOCH2CH2O)；6.63(寬d，J＝7.5Hz，1H8位H)；6.85-7.40(mt，11H5位H-6位H-7位H-芐基芳族H和1-4-苯并二噁烷的芳族H)。
步驟B如實(shí)施例1步驟E一樣操作，但是使用5.4克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-芐基-9-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜英-6-基)-4，9-橋亞乙基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯、2.16克甲酸銨、1.35克10％(重量/重量)氫氧化鈀/碳，在80厘米3甲醇中回流5小時(shí)，得到4克不純的3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜英-6-基)-4，9-橋亞乙基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，呈白色蛋白酥皮狀，可原樣用于下述步驟，其特征如下-質(zhì)譜(DCI)M/Z＝392(M+H+)步驟C如實(shí)施例1步驟G一樣操作，但是使用0.275克2-(2-甲氧基苯基)丙烯酸在5厘米3含有4滴N，N-二甲基甲酰胺的二氯甲烷中的溶液，滴加0.2厘米3草酰氯在7厘米3二氯甲烷中的溶液。反應(yīng)混合物在溫度約20℃下攪拌2小時(shí)，然后冷卻到溫度約0℃；這時(shí)在20分鐘內(nèi)加入0.73克不純的(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜英-6-基)-4，9-橋亞乙基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯在15厘米3二氯甲烷中的溶液，然后加入0.4厘米3三乙胺。反應(yīng)混合物在相同溫度下攪拌一小時(shí)，倒入100厘米3蒸餾水；用二氯甲烷稀釋以便使有機(jī)相達(dá)到約200厘米3。通過(guò)加入10厘米332％氨水溶液將pH升到11，傾析水相，然后有機(jī)相相繼地用100厘米31N鹽酸水溶液洗滌，然后用100厘米3蒸餾水洗滌，再用100厘米3飽和氯化鈉水溶液洗滌。在用硫酸鎂干燥之后，蒸去有機(jī)相，得到0.75克油，該油用硅膠(230-400目)快速層析純化，用環(huán)己烷-乙酸乙酯混合物(以體積計(jì)60-40)洗脫，回收每個(gè)餾分為10厘米3的多個(gè)餾分。將含有良好產(chǎn)物的餾分(140-650厘米3)合并，并蒸發(fā)，但不蒸發(fā)至干，得到一種油，再將該油溶解在異丙醚中，這樣得到465毫克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜英-6-基)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)苯基]-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，呈白色粉末狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝184℃，-質(zhì)譜(IE)M/Z＝551(M+)-1HNMR譜(400MHz，(CD3)2SO d6，溫度403K，以ppm表示d)1.40-1.58-1.96和2.12(4mts，各1HCH2CH2)；3.25-3.45(mt，3H1位CH2和9a位CH)；3.42(mt，1H4位CH)；3.52(s，3HCOOCH3)；3.60和4.06(分別為d和寬d，J＝13Hz，各1H3位CH2)；3.73(s，3HArOCH3)；4.31(s，4HOCH2CH2O)；5.54和5.68(2s，各1H＝CH2)；6.51(寬d，J＝7.5Hz，1H8位H)；6.75-7.35(mt，10H5位H-6位H-7位H-2-甲氧基苯基芳族H和1-4-苯并二噁烷基芳族H)。
實(shí)施例32制備(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜英-6-基)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸如實(shí)施例2一樣操作，但是使用在上述實(shí)施例得到的5.43克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜英-6-基)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，和40厘米31M氫氧化鈉水溶液，在150厘米3二噁烷中回流16小時(shí)，然后添加50厘米31M氫氧化鈉水溶液，回流4小時(shí)，再加入3.5厘米310N氫氧化鈉水溶液，回流16小時(shí)，在異丙醚中溶解之后得到3.76克淺灰褐色固體。通過(guò)溶于50厘米3無(wú)水乙醇中，然后用12.5厘米3蒸餾水稀釋?zhuān)玫?.64克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜英-6-基)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸，呈白色粉末狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝78℃-質(zhì)譜(IE)＝M/Z＝537(M+)-1HNMR譜(250MHz，(CD3)2SO，溫度383K，以ppm表示d)1.38-1.57-1.94和2.11(4mts，各1HCH2CH2)；3.20-3.45(mt，3H1位CH2和9a位CH)；3.42(mt，1H4位CH)；3.59和4.06(分別為d和寬d，J＝13Hz，各1H3位CH2)；3.73(s，3HArOCH3)；4.31(s，4HOCH2CH2O)；5.54和5.69(2s，各1H＝CH2)；6.50(寬d，J＝7.5Hz，1H8位H)；6.75-7.40(mt，10H5位H-6位H-7位H-2-甲氧基苯基芳族H和1-4-苯并二噁烷芳族H)。
實(shí)施例33制備(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜英-6-基)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-N-(3-吡啶基甲基)甲酰胺如實(shí)施例13一樣操作，但是使用0.5克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜英-6-基)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸、0.24厘米3草酰氯、0.5厘米3N，N-二甲基甲酰胺，在20厘米3二氯甲烷中2小時(shí)，然后蒸發(fā)至干，溶解于20厘米3二氯甲烷中，添加0.09厘米33-氨基甲基吡啶和0.26厘米3三乙胺在15厘米3二氯甲烷中的溶液；然后在溫度約20℃下攪拌18小時(shí)之后，相繼倒入50厘米3蒸餾水和40厘米31M氫氧化鈉水溶液；用200厘米3二氯甲烷稀釋?zhuān)粌A析并每次用100厘米31M鹽酸水溶液洗滌有機(jī)相兩次，再用200厘米3飽和氯化鈉水溶液洗滌，最后用硫酸鎂干燥，得到0.38克黃-綠色蛋白酥皮樣物質(zhì)，它在異丙醚中重結(jié)晶得到249毫克黃色固體，該固體再用MERCK 60F254硅膠制備板純化，用二氯甲烷-甲醇混合物(以體積計(jì)90-10)洗脫。這樣得到橙色油，將它溶解于異丙醚中，得到165毫克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜英-6-基)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-N-(3-吡啶基甲基)酰胺，呈白色粉末狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝228℃-質(zhì)譜(IE)＝M/Z＝627(M+)-1HNMR譜(250MHz，(CD3)2SOd6，溫度373K，以ppm表示d)1.38-1.56-1.93和2.10(4mts，各1HCH2CH2)；3.20-3.55(mt，3H1位CH2和9a位CH)；3.43(d，J＝12.5Hz，1H3位CH2的1H)；3.57(寬s，1H4位CH)；3.71(s，3HArOCH3)；4.05-4.30(mt，3H3位CH2的另一H和NCH2Ar)；4.31(s，4HOCH2CH2O)；5.52和5.70(2s，各1H＝CH2)；6.48(mt，1H8位H)；6.75-7.45(mt，12H5位H-6位H-7位H-2-甲氧基苯基芳族H-1-4-苯并二噁烷芳族H-吡啶基4位H和吡啶基5位H)；8.10(mt，1HCONH)；8.38(寬s，1H吡啶基2位H)；8.45(寬d，J＝5Hz，1H吡啶基6位H)。
實(shí)施例34(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜英-6-基)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-N-(3-吡啶基甲基)甲酰胺右旋對(duì)映體的分離如實(shí)施例18一樣操作，但是使用17克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜英-6-基)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-N-(3-吡啶基甲基)甲酰胺，分10次相繼注射到Whelk 01(SS)手性硅膠柱上，用正庚烷-乙醇-三乙胺混合物(以體積計(jì)70-30-0.05)洗脫，并分離出第一個(gè)洗脫餾分(保留時(shí)間＝45分鐘)，在減壓下濃縮溶劑之后得到8.4克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜英-6-基)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-N-(3-吡啶基甲基)甲酰胺右旋對(duì)映體，呈白色粉末狀，其特征如下-質(zhì)譜(IE)＝M/Z＝627(M+)-旋光度[a]36520＝+103.2+/-1.5°(c＝0.5/甲醇)。
實(shí)施例35(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜英-6-基)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-N-(3-吡啶基甲基)甲酰胺左旋對(duì)映體的分離如實(shí)施例19一樣操作，但是使用17克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜英-6-基)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-N-(3-吡啶基甲基)甲酰胺，分10次相繼注射到Whelk 01(SS)手性硅膠柱上，用正庚烷-乙醇-三乙胺混合物(以體積計(jì)70-30-0.05)洗脫，并分離出第二個(gè)洗脫餾分(保留時(shí)間＝67分鐘)，在減壓下濃縮溶劑之后得到6.6克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜英-6-基)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-N-(3-吡啶基甲基)甲酰胺左旋對(duì)映體，呈白色粉末狀，其特征如下-質(zhì)譜(IE)＝M/Z＝627(M+)-旋光度[a]36520＝-102+/-1.5°(c＝0.5/甲醇)。
實(shí)施例36制備(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜英-6-基)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-N-(2-噻吩基甲基)甲酰胺如實(shí)施例33一樣操作，但是使用在20厘米3二氯甲烷中的0.5克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜英-6-基)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸、0.24厘米3草酰氯、0.1厘米3N，N-二甲基甲酰胺，然后加入在15厘米3二氯甲烷中的0.1厘米32-(氨甲基)噻吩、0.26厘米3三乙胺，在凍干之后得到29毫克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜英-6-基)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-N-(3-噻吩基甲基)甲酰胺，呈粉末狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝134℃-質(zhì)譜(IE)＝M/Z＝632(M+)。
實(shí)施例37制備(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[(2-甲氧基苯基)乙?；鵠-9-(3，4，5-三甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸步驟A如實(shí)施例31步驟A一樣操作，但是使用在戊烯穩(wěn)定下的3.49克(3aRS，4SR，7aRS)-2-[(2-甲氧基苯基)乙?；鵠-7-氧代-4-苯基八氫異吲哚-3a-甲酸甲酯在40厘米3二氯甲烷中的溶液、3.34厘米31，2，3-三甲基苯和5.1厘米3三氟甲磺酸；在溫度約20℃下攪拌18小時(shí)后，添加2.8厘米3三氟甲磺酸酐，再攪拌18小時(shí)。這樣得到263毫克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[(2-甲氧基苯基)乙?；鵠-9-(3，4，5-三甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，呈白色粉末狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝159℃，-質(zhì)譜(IE)＝M/Z＝523(M+)。
步驟B如實(shí)施例2一樣操作，但是使用192毫克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[(2-甲氧基苯基)乙酰基]-9-(3，4，5-三甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，在0.55厘米31N氫氧化鈉水溶液和20厘米3乙醇中回流18小時(shí)，在5厘米3異丙醇中重結(jié)晶之后得到69.3毫克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[(2-甲氧基苯基)乙?；鵠-9-(3，4，5-三甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸，呈白色粉末狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝＞260℃，-質(zhì)譜(IE)＝M/Z＝509(M+)。
實(shí)施例38制備(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(2-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸步驟A如實(shí)施例1步驟C一樣操作，但是使用1.33厘米32-溴代甲苯、0.27克切削鎂和2克(3aRS，4SR，7aRS)2-芐基-7-氧代-4-苯基八氫異吲哚-3a-甲酸甲酯，在采用硅膠(230-400目)快速層析純化，用環(huán)己烷-乙酸乙酯混合物(以體積計(jì)90-10)洗脫之后得到2.2克(3aRS，4SR，7RS，7aRS)-2-芐基-7-羥基-7-(2-甲基苯基)-4-苯基八氫異吲哚-3a-甲酸甲酯，呈可原樣用于以后合成的淡黃色蛋白酥皮樣物質(zhì)狀。
步驟B在保持溫度0℃的2.2克(3aRS，4SR，7RS，7aRS)-2-芐基-7-羥基-7-(2-甲基苯基)-4-苯基八氫異吲哚-3a-甲酸甲酯在20厘米3二氯甲烷中的溶液里，滴加3.2厘米3三氟甲磺酸和3厘米3二氯甲烷混合物。將反應(yīng)混合物在溫度0℃下攪拌30分鐘，然后在溫度20℃下攪拌20小時(shí)，再冷卻到溫度0℃。通過(guò)加入1M氫氧化鈉水溶液將混合物的pH調(diào)到8。采用傾析方法分離水相，每次用50厘米3二氯甲烷萃取3次。合并有機(jī)相，再每次用100厘米3蒸餾水洗滌3次、100厘米3飽和氯化鈉水溶液洗滌3次，用硫酸鎂干燥并在減壓下濃縮。這樣得到1.9克(3aRS，4SR)-2-芐基-7-(2-甲基苯基)-4-苯基-1，3，3a，4，5，6-六氫異吲哚-3a-甲酸甲酯，呈油狀，可原樣用于以后的合成，其特征如下-1HNMR譜(250MHz，CDCl3加幾滴CD3COODd4，以ppm表示d)1.90(mt，1H5位CH2的1H)；2.17(s，3HArCH3)；2.40-2.55(mt，2H5位CH2的另一H和在6位CH2的1H)；2.66(mt，1H6位CH2的另一H)；3.08(dd，J＝11和2.5Hz，1H4位CH)；3.32(mt，1H1位CH2的1H)；3.63(s，3HCOOCH3)；3.60-3.70(mt，1H3位CH3的1H)；3.75(d，J＝11.5Hz，在1位CH2的另一H)；3.92(d，J＝10Hz，3位CH2的另一H)；3.98和4.32(2d，J＝11Hz，各1HNCH2Ar)；6.90-7.40(mt，14H苯基芳族H-芐基芳族H和2-甲基苯基芳族H)。
步驟C向保持在0℃的1.9克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-芐基-7-(2-甲基苯基)-4-苯基-1，3，3a，4，5，6-六氫異吲哚-3a-甲酸甲酯在50厘米3二氯甲烷中的溶液里，滴加5.8厘米3三氟甲磺酸和5厘米3二氯甲烷的混合物。反應(yīng)混合物在溫度約0℃下攪拌1小時(shí)，然后在溫度約20℃下攪拌96小時(shí)，然后冷卻到溫度0℃。通過(guò)加1M氫氧化鈉水溶液將混合物的pH調(diào)到8。采用傾析方法分離有機(jī)相，用100厘米3蒸餾水、100厘米3飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥并在減壓下濃縮。在采用硅膠(230-400目)快速層析純化，用環(huán)己烷-乙酸乙酯混合物(以體積計(jì)95-5)洗脫之后得到0.85克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-芐基-4，9-橋亞乙基-9-(2-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，呈油狀，可原樣用于以后的合成。
步驟D如實(shí)施例1步驟E一樣操作，但是使用0.85克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-芐基-4，9-橋亞乙基-9-(2-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯、0.37克甲酸銨和0.15克10％(重量/重量)鈀/碳，在采用硅膠(230-400目)快速層析純化，用環(huán)己烷-乙酸乙酯混合物(以體積計(jì)70-30)洗脫之后得到0.6克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(2-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，呈無(wú)色油狀，可原樣用于以后的合成。
步驟E如實(shí)施例1步驟G一樣操作，但是使用0.6克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(2-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯、0.31克2-(2-甲氧基苯基)丙烯酸和0.15厘米3草酰氯，在采用硅膠(230-400目)快速層析純化，用環(huán)己烷-乙酸乙酯混合物(以體積計(jì)70-30)洗脫之后，得到0.51克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-9-(2-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，呈微白色蛋白酥皮狀，可原樣用于以后的合成步驟F如實(shí)施例2一樣操作，但是使用0.51克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-9-(2-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯1.5厘米31M氫氧化鈉水溶液和15厘米3乙醇，在異丙醇中重結(jié)晶之后，得到0.22克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-9-(2-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸，其特征如下-熔點(diǎn)＞260℃-1HNMR譜(250MHz，(CD3)2SO d6，溫度393K，以ppm表示d)1.15-1.50和2.05-2.35(2mts，各2HCH2CH2)；2.25(s，3HArCH3)；3.13(dd，J＝12和9Hz，1H1位CH2的1H)；3.31(寬d，J＝12Hz，1H1位CH2的另一H)；3.44(mt，1H4位CH)；3.60和4.05(分別為d和寬d，J＝12.5Hz，各1H3位CH2)；3.75(s，3HArOCH3)；5.54和5.69(mt，11H5位H-6位H-7位H-2-甲氧基苯基芳族H和2-甲基苯基芳族H)。
實(shí)施例39
制備(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-9-[(4-三氟甲基)苯基]-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯步驟A在7.2克4-三氟甲基-溴苯在40厘米3無(wú)水乙醚中的溶液里，加入0.8克切削鎂。反應(yīng)混合物自發(fā)升溫回流10分鐘，然后加熱回流20分鐘。然后將反應(yīng)介質(zhì)冷卻，并在15分鐘內(nèi)在溫度約10℃下加5.6克(3aRS，4SR，7aRS)2-芐基-7-氧代-4-苯基八氫并吲哚-3a-甲酸甲酯在40厘米3無(wú)水乙醚中的溶液。將反應(yīng)混合物在溫度約10℃下攪拌10分鐘，然后倒入150厘米3飽和氯化銨水溶液中。采用傾析方法分離水相，每次用75厘米3乙醚萃取三次。合并有機(jī)相，相繼地每次用75厘米3蒸餾水洗滌三次，在3S黑存在下用硫酸鎂干燥并在減壓下濃縮。在25厘米3戊烷中重結(jié)晶之后，得到5.2克(3aRS，4SR，7RS，7aRS)-2-芐基-7-羥基-7-[(4-三氟甲基)苯基]-4-苯基八氫異吲哚-3a-甲酸甲酯，呈米色固體狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝164℃。
步驟B在冷卻到0℃的20厘米3三氟甲磺酸中，加入4克(3aRS，4SR，7RS，7aRS)-2-芐基-7-羥基-7-[(4-三氟甲基)苯基]-4-苯基八氫異吲哚-3a-甲酸甲酯。將反應(yīng)混合物在溫度約20℃下攪拌3小時(shí)，然后冷卻到溫度約10℃。這時(shí)添加50厘米3蒸餾水，然后通過(guò)加入30％氫氧化鈉水溶液將其水相的pH調(diào)到8-9，同時(shí)用裝有乙醇-干冰混合物的冷浴將其溫度始終保持在約10-15℃。采用傾析方法分離水相，每次用75厘米3乙酸乙酯萃取3次。合并有機(jī)相，再每次用75厘米3蒸餾水洗滌3次，在3S黑存在下用硫酸鎂干燥并在減壓下濃縮。在石油醚中重結(jié)晶之后，這樣兩次得到的3.4克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-芐基-4，9-橋亞乙基-9-[(4-三氟甲基)苯基]-2，3，3a，4，9，9-六氫異吲哚-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，呈白色固體狀，其特征如下
-熔點(diǎn)132℃。
步驟C如實(shí)施例1步驟E一樣操作，但是使用3.4克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-芐基-4，9-橋亞乙基-9-[(4-三氟甲基)苯基]-2，3，3a，4，9，9-六氫異吲哚-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯、1.3克甲酸銨和0.4克10％(重量/重量)鈀/碳。得到2.2克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-[(4-三氟甲基)苯基]-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，呈白色固體狀，其特征如下-熔點(diǎn)172℃步驟D如實(shí)施例1步驟G一樣操作，但是使用1.4克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-[(4-三氟甲基)苯基]-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯、0.62克2-(2-甲氧基苯基)丙烯酸、0.94厘米3三乙胺和0.3厘米3草酰氯，在采用硅膠(230-400目)快速層析純化，用環(huán)己烷-乙酸乙酯混合物(以體積計(jì)50-50)洗脫，和在異丙醚中結(jié)晶之后，得到1.3克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-[(4-三氟甲基)苯基]-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，其特征如下-熔點(diǎn)163℃。
-1HNMR譜(250MHz，(CD3)2SO d6，溫度373K下，以ppm表示d)1.45-1.72和1.95-2.25(3mts，分別為1H1H和2HCH2CH2)；3.20-3.45(mt，，3H1位CH2和9a位CH)；3.48(mt，1H4位CH)；3.55(s，3HCOOCH3)；3.61和4.11(分別為d和寬d，J＝12.5Hz，各1H3位CH2)；3.70(s，3HArOCH3)；5.55和5.68(2S，各1H＝CH2)；6.36(寬d，J＝7.5Hz，1H8位H)；6.90-7.40(mt，7H5位H-6位H-7位H-2-甲氧基苯基芳族H)；7.59和7.83(2寬d，J＝8Hz，各2H4-三氟甲基苯基的芳族H)。
實(shí)施例40制備(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-9-[(4-三氟甲基)苯基]-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸如實(shí)施例2一樣操作，但是使用1.1克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-[(4-三氟甲基)苯基]-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯、9.8厘米31M氫氧化鈉水溶液和20厘米3甲醇，在異丙醚中結(jié)晶之后，通過(guò)酸性基質(zhì)并在異丙醚中重結(jié)晶，得到0.65克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-9-[(4-三氟甲基)苯基]-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸，其特征如下-熔點(diǎn)＝153℃。
實(shí)施例41(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-9-[(4-三氟甲基)苯基]-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸右旋對(duì)映體分離將實(shí)施例40得到的11克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-9-[4-(三氟甲基)苯基]-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸，分4次相繼注射到載有(R)N-(3，5-二硝基苯甲?；?-苯基丙氨酸接枝的手性硅膠柱上，用正庚烷、二氯甲烷和乙醇混合物(以體積計(jì)50-50-1)洗脫，在減壓下濃縮后得到5克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-9-[(4-三氟甲基)苯基]-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸右旋對(duì)映體，呈白色粉末狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝228℃，-質(zhì)譜(IE)＝M/Z＝547(M+)-旋光度[a]36520＝+63.1+/-1.2°(c＝0.5/甲醇)。
載有(R)-N-(3，5-二硝基苯甲酰基)-苯基丙氨酸接枝的手性固定相可以根據(jù)實(shí)施例3描述的合成方法制備，但用(R)N-(3，5-二硝基苯甲?；?-苯基丙氨酸代替(S)N-(3，5-二硝基苯甲?；?-苯基丙氨酸。
實(shí)施例42制備(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-9-[(4-三氟甲基)苯基]-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-N-(3-吡啶基甲基)-甲酰胺在1.1克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-9-[(4-三氟甲基)苯基]-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸在20厘米3二氯甲烷中的溶液里，相繼加入0.24厘米33-(氨甲基)吡啶、0.46克1-乙基-3-[(3-二甲氨基)丙基]碳化亞二胺鹽酸鹽和0.16克N-羥基苯并三唑水合物。反應(yīng)混合物在溫度約20℃攪拌48小時(shí)。有機(jī)相每次用10厘米3蒸餾水洗滌三次，再用硫酸鎂干燥并在減壓下濃縮。在15厘米3異丙醇中重結(jié)晶后，得到0.95克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-9-[(4-三氟甲基)苯基]-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-N-(3-吡啶基甲基)-甲酰胺，其特征如下-熔點(diǎn)＝214℃。
實(shí)施例43制備(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-9-[(4-三氟甲基)苯基]-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-N′-苯甲?；?甲酰肼在0.55克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-9-[(4-三氟甲基)苯基]-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸在10厘米3二氯甲烷中的溶液里，相繼加入0.16克苯甲?；?、0.23克1-乙基-3-[(3-二甲氨基)丙基]碳化亞二胺鹽酸鹽和81毫克N-羥基苯并三唑水合物。反應(yīng)混合物在溫度約20℃攪拌20小時(shí)，然后用燒結(jié)玻璃過(guò)濾器過(guò)濾。沉淀相繼地每次用1.5厘米3二氯甲烷洗滌3次，然后用2.5厘米3蒸餾水洗滌三次。這樣得到0.34克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-[(4-三氟甲基)苯基]-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-N′-苯甲?；?甲酰肼，其特征如下-熔點(diǎn)＝275℃。
-1HNMR譜(250MHz，(CD3)2SO d6，溫度383K下，以ppm表示d)1.44-1.70-2.01和2.18(4mts，各1HCH2CH2)；3.20-3.40(限制AB，2H1位CH2)；3.55-3.85(mt，3H3位CH2的1H-9a位CH和4位CH)；3.72(s，3HArOCH3)；4.36(寬d，J＝12.5Hz，3位HCH2的另一H)；5.57和5.70(2s，各1H＝CH2)；6.34(寬d，J＝7.5Hz，1H8位H)；6.85-7.60(mt，10H5位H-6位H-7位H-苯甲酰基酰肼間位芳族H-苯甲?；ｋ聦?duì)位芳族H和2-甲氧基苯基芳族H)；7.60和7.85(2d，J＝8Hz，每個(gè)2H4-三氟甲基苯基的芳族H)；9.66和9.91(2寬s，各1HCONHNHCO)。
實(shí)施例44制備(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-9-(4-三氟甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-N′-苯基-甲酰肼在0.55克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-9-(4-三氟甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸在10厘米3二氯甲烷中的溶液里，相繼加入0.12克苯基肼、0.23克1-乙基-3-[(3-二甲氨基)丙基]碳化亞二胺鹽酸鹽和81毫克N-羥基苯并三唑水合物。反應(yīng)混合物在溫度約20℃攪拌20小時(shí)。將反應(yīng)混合物用15厘米3二氯甲烷稀釋?zhuān)看斡?5厘米3蒸餾水洗滌三次，在3S黑存在下用硫酸鎂干燥并在減壓下濃縮。在10厘米3異丙醇中重結(jié)晶后，得到0.21克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-9-(4-三氟甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-N′-苯基-甲酰肼，其特征如下
-熔點(diǎn)＝226℃。
-1HNMR譜(250MHz，(CD3)2SO d6，溫度383K下，以ppm表示d)1.44-1.69和1.95-2.25(3mts，分別為1H-1H和2HCH2CH2)；3.20-3.45(限制AB，2H1位CH2)；3.52和4.26(分別為d和寬d，J＝12.5Hz，各1H3位CH2)；3.63(mt，1H9a位CH)；3.69(s，3HArOCH3)；3.75(mt，1H4位CH)；5.55和5.68(2s，各1H＝CH2)；6.35(寬d，J＝7.5Hz，1H8位H)；6.60(d，J＝7，5Hz，2H苯基酰肼鄰位芳族H)；6.70(t，J＝7.5Hz，1H苯基酰肼對(duì)位芳族H)；6.90-7.45(mt，10H5位H-6位H-7位H-苯基酰肼間位芳族H-2-甲氧基苯基芳族H和ArNH)；7.61和7.82(2d，J＝8Hz，各2H4-三氟甲基苯基的芳族H)；9.52(寬s，1HCONH)。
實(shí)施例45制備(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-9-(2-萘基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯步驟A在40克實(shí)施例1步驟B得到的2-芐基-7-氧代-4-苯基八氫異吲哚-3a-甲酸甲酯在300厘米3乙醇中的溶液中，加入21.4克肼水合物，然后升溫回流2小時(shí)30分鐘。在減壓下濃縮溶劑之后，用水溶解其殘余物并用二氯甲烷萃取。傾析有機(jī)相，用水洗滌并用硫酸鎂干燥。在減壓下濃縮之后，得到38.73克(93％)(3aRS，4SR，7aRS)-2-芐基-7-亞肼基-4-苯基八氫異吲哚-3a-甲酸甲酯，呈棕色油狀，其特征如下-質(zhì)譜(IE)M/Z＝377(M+)-IR光譜(以二氯甲烷溶液形式)3400cm-1n NH3080、3060、3045、3030cm-1n芳族CH2950、2800cm-1n脂族CH2730cm-1n CHN(CH2)3
1720cm-1n甲酯C＝O1605、1495、1455、1435cm-1芳族環(huán)呼吸振動(dòng)1435cm-1ds甲酯CH31220cm-1n甲酯O-C＝O步驟B在37.75克(3aRS，4SR，7aRS)-2-芐基-7-亞肼基-4-苯基八氫異吲哚-3a-甲酸甲酯在200厘米3四氫呋喃和43厘米3三乙胺中的溶液里，滴加52.07克碘在250厘米3四氫呋喃中的溶液。在加完之后，在室溫下保持?jǐn)嚢?小時(shí)。這時(shí)添加1分米3水和1分米3乙酸乙酯。采用傾析方法分離有機(jī)相，相繼地用飽和亞硫酸氫鈉溶液洗滌，然后用飽和氯化鈉溶液洗滌并用硫酸鎂干燥。在減壓下濃縮溶劑之后。其殘余物采用硅膠(230-400目)快速層析純化，用環(huán)己烷和乙酸乙酯混合物(以體積計(jì)95-5)洗脫。這樣得到22.25克(47％)(3aRS，4SR，7aRS)-2-芐基-7-碘-2，3，3a，4，5，7a-六氫-1H-異吲哚-3a-甲酸甲酯，呈黃色糊固體狀，其特征如下-質(zhì)譜(IE)M/Z＝473(M+)-IR光譜(以四氯化碳溶液形式)3080、3060、3030cm-1n芳族CH2950、2800cm-1n脂族CH2730cm-1n CHN(CH2)31730cm-1n甲酯C＝O1600、1495、1455、1435cm-1芳族環(huán)呼吸振動(dòng)1435cm-1ds甲酯CH31210cm-1n甲酯O-C＝O700cm-1g芳族CH步驟C向2克(3aRS，4SR，7aRS)-2-芐基-7-碘-2，3，3a，4，5，7a-六氫-1H-異吲哚-3a-甲酸甲酯在40厘米3甲苯中的溶液里，加入240毫克四(三苯基膦)鈀，然后加入0.69克以三聚物酸酐形式分離的2-萘基硼酸在20厘米3甲醇中的溶液。滴加45厘米32N碳酸鈉水溶液，并升溫回流4小時(shí)。在冷卻之后添加80厘米3水和60厘米3乙酸乙酯。采用傾析方法分離有機(jī)相，用水洗滌直到中性并用硫酸鎂干燥。在減壓下濃縮溶劑之后，其殘余物采用硅膠(230-400目)快速層析純化，用環(huán)己烷-乙酸乙酯混合物(以體積計(jì)90-10)洗脫。這樣得到1.33克(67％)(3aRS，4SR，7aRS)-2-芐基-7-(2-萘基)-4-苯基-2，3，3a，4，5，7a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，呈白色蛋白酥皮樣物質(zhì)，其特征如下-質(zhì)譜(IE)M/Z＝473(M+)。
步驟D如實(shí)施例38步驟C一樣操作，但是使用1.66克(3aRS，4SR，7aRS)-2-芐基-7-(2-萘基)-4-苯基-2，3，3a，4，5，7a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯和1.9厘米3三氟甲磺酸在20厘米3無(wú)水二氯甲烷中的溶液，在室溫下四小時(shí)，在采用硅膠(230-400目)快速層析純化，用環(huán)己烷-乙酸乙酯混合物(以體積計(jì)95-5)洗脫之后，分離出1.22克(51％)主要含有(以NMR測(cè)定約90％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-芐基-4，9-橋亞乙基-9-(2-萘基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，可原樣用于以后的合成，其特征如下-1HNMR譜(300MHz，CDCl3，以ppm表示d)1.40-2.0和2.52(mts，各2HCH2CH2)；2.20-2.40(mt，2H1位CH2的1H和3位CH2的1H)；2.68(寬d，J＝10Hz，1H1位CH2的另一H)；3.21(寬d，J＝10Hz，3位CH2的另一H)；3.31和3.67(d，J＝12.5Hz，2HNCH2Ar)；3.36(mt，1H9a位CH)；3.45(寬d，1H4位CH)；3.58(s，3HCOOCH3)；6.61(寬d，J＝7，5Hz，1H8位H)；6.91-8.00(mt，15H5位H-6位H-7位H-萘基芳族和芐基芳族H)。
步驟E1.2克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-芐基-4，9-橋亞乙基-9-(2-萘基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯在50厘米3甲醇溶液和2厘米32M氯化氫甲醇溶液，在115毫克10％(重量/重量)鈀/碳存在下，在大氣壓氫氣下，在50℃攪拌5小時(shí)。在過(guò)濾催化劑之后，減壓下濃縮溶劑。這樣得到0.96克(91％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(2-萘基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，呈米色粉末狀，其特征如下-熔點(diǎn)＞260℃-質(zhì)譜(IE)M/Z383(M+)步驟F如實(shí)施例1步驟G一樣操作，但是使用0.96克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(2-萘基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯鹽酸鹽、0.41克2-(2-甲氧基苯基)丙烯酸、0.2厘米3草酰氯和0.64厘米3三乙胺在60厘米3二氯甲烷中的溶液，在室溫下20小時(shí)，在采用硅膠(230-400目)快速層析純化，用環(huán)己烷-乙酸乙酯混合物(以體積計(jì)70-30)洗脫之后，得到1.15克(78％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-9-(2-萘基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，呈白色粉末狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝140-2℃-質(zhì)譜(IE)M/Z＝473(M+)。
實(shí)施例46制備(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-9-(2-萘基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸鈉鹽如實(shí)施例2一操作，但是使用1.15克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-9-(2-萘基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，在6.3厘米31M氫氧化鈉水溶液和40厘米3乙醇中回流5小時(shí)，在采用硅膠(230-400目)快速層析純化，用二氯甲烷和甲醇混合物(以體積計(jì)95-5)洗脫，然后用接枝C18 Waters硅膠進(jìn)行高效液相色譜純化，用水和乙腈(以體積計(jì)70-30)洗脫之后，得到50毫克(4.8％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(2-萘基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸鈉鹽，呈白色固體狀，其特征如下-熔點(diǎn)＞260℃-質(zhì)譜(IE)M/Z＝529(M+)。
實(shí)施例47制備(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-9-(5-甲基-2-噻吩基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯步驟A如實(shí)施例31步驟A一樣操作，但是使用2克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-芐基-7-氧代-4-苯基八氫異吲哚-3a-甲酸甲酯、0.8厘米32-甲基噻吩和3厘米3三氟甲磺酸，在30厘米3二氯甲烷中在室溫下5小時(shí)，在采用硅膠(230-400目)快速層析純化，用環(huán)己烷和乙酸乙酯混合物(以體積計(jì)先95-5，后90-10)洗脫，得到0.49克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-芐基-4，9-橋亞乙基-9-(5-甲基-2-噻吩基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，呈白色粉末狀，其特征如下-1HNMR譜(300MHz，CDCl3，以ppm表示d)1.14-1.66和2.35-2.55(3mts，分別為1H1H和2HCH2CH2)；2.29和3.18(d，J＝10Hz，各1H3位CH2)；2.35-2.55和3.00(分別為mt和d，J＝10Hz，各1H1位CH2)；2.52(s，3HArCH3)；3.10(寬d，J＝8Hz，1H9a位CH)；3.30-3.40(mt，2H4位H和NCH2Ar的1H)；3.54(s，3HCOOCH3)；3.74(d，J＝12.5Hz，1HNCH2Ar的另一H)；6.71(mt，1H8位H)；6.71和6.74(分別為mt和d，J＝4Hz，各1H噻吩基芳族H)；6.95-7.45(mt，8H5位H-6位H-7位H和芐基芳族H)。
步驟B
0.48克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-芐基-4，9-橋亞乙基-9-(5-甲基-2-噻吩基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯和0.17厘米3氯代甲酸乙烯酯在5厘米3二氯己烷中的溶液在室溫下攪拌18小時(shí)。在減壓下濃縮溶劑之后，其殘余物采用硅膠快速層析純化，用環(huán)己烷和乙酸乙酯混合物(以體積計(jì)先85-15)洗脫，得到0.37克蛋白酥皮狀產(chǎn)物，將該產(chǎn)物溶解在7厘米3甲醇中。這時(shí)加入1.65厘米31M鹽酸水溶液，并升溫回流3小時(shí)。在濃縮溶劑之后，將殘余物在異丙醇和異丙醚混合物(以體積計(jì)50-50)中重結(jié)晶。這樣得到0.3克(70％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(5-甲基-2-噻吩基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯鹽酸鹽，呈淡綠色固體狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝226-30℃-質(zhì)譜(IE)M/Z＝353(M+)。
步驟C如實(shí)施例1步驟G一樣操作，但是使用0.58克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(5-甲基-2-噻吩基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯鹽酸鹽、0.27克2-(2-甲氧基苯基)丙烯酸、0.13厘米3草酰氯和0.42厘米3三乙胺在35厘米3二氯甲烷中的溶液，在室溫下20小時(shí)，在采用硅膠(230-400目)快速層析純化，用環(huán)己烷和乙酸乙酯混合物(以體積計(jì)80-20)洗脫之后，得到0.53克(69％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-9-(5-甲基-2-噻吩基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，呈米色粉末狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝112-5℃-質(zhì)譜(IE)M/Z＝513(M+)。
實(shí)施例48制備(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-9-(5-甲基-2-噻吩基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸如實(shí)施例2一樣操作，但是使用0.45克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-9-(5-甲基-2-噻吩基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，在2.6厘米31M氫氧化鈉水溶液和15厘米3乙醇中回流5小時(shí)，在異丙醚中重結(jié)晶純化之后，得到285毫克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-9-(5-甲基-2-噻吩基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸，呈米色固體狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝164-6℃-質(zhì)譜(IE)M/Z＝499(M+)。
實(shí)施例49制備(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(4-溴苯基)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯步驟A如實(shí)施例45步驟C一樣操作，但是使用1克(3aRS，4SR，7aRS)-2-芐基-7-碘-4-苯基-2，3，3a，4，5，7a-六氫異吲哚-3a-甲酸甲酯在20厘米3甲苯中的溶液、120毫克四(三苯基膦)鈀、0.46克4-溴苯基硼酸在10厘米3甲醇中的溶液和15厘米32N碳酸鈉水溶液，加熱回流18小時(shí)。在采用硅膠(230-400目)快速層析純化，用環(huán)己烷和乙酸乙酯混合物(以體積計(jì)90-10)洗脫之后，得到0.77克(73％)(3aRS，4SR，7aRS)-2-芐基-7-(4-溴苯基)-4-苯基-2，3，3a，4，5，7a-六氫-1H-異吲哚-3a-甲酸甲酯，呈白色蛋白酥皮狀，其特征如下-質(zhì)譜(IE)M/Z＝502(M+)。
步驟B如實(shí)施例38步驟C一樣操作，但是使用0.77克(3aRS，4SR，7aRS)-2-芐基-7-(4-溴苯基)-4-苯基-2，3，3a，4，5，7a-六氫-1H-異吲哚-3a-甲酸甲酯和1.18厘米3三氟甲磺酸在20厘米3二氯甲烷中的溶液，在室溫下18小時(shí)，得到0.71克(92％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-芐基-9-(4-溴苯基)-4，9橋亞乙基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-異吲哚-3a-甲酸甲酯，呈米色粉末狀，可原樣用于下面的合成，其特征如下-質(zhì)譜(IE)M/Z＝502(M+)。
步驟C如實(shí)施例47步驟B一樣操作，但是使用0.71克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-芐基-9-(4-溴苯基)-4，9-橋亞乙基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-異吲哚-3a-甲酸甲酯和0.4厘米3氯代甲酸乙烯酯在20厘米3二氯甲烷中的溶液。在室溫下72小時(shí)，然后將濃縮物溶解在40厘米3甲醇和5厘米36M氯化氫在二噁烷中的溶液里，回流3小時(shí)，在異丙醚中結(jié)晶之后，得到0.45克(77％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(4-溴苯基)-4，9橋亞乙基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-異吲哚-3a-甲酸甲酯鹽酸鹽，呈白色晶體狀，其特征如下-質(zhì)譜(IE)M/Z＝412(M+)。
步驟D如實(shí)施例1步驟G一樣操作，但是使用0.45克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(4-溴苯基)-4，9-橋亞乙基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-異吲哚-3a-甲酸甲酯鹽酸鹽、0.21克2-(2-甲氧基苯基)丙烯酸、0.10厘米3草酰氯和0.33厘米3三乙胺在30厘米3二氯甲烷中的溶液，在室溫下20小時(shí)，在采用硅膠(230-400目)快速層析純化，用環(huán)己烷和乙酸乙酯混合物(以體積計(jì)70-30)洗脫之后，得到0.25克(40％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(4-溴苯基)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-異吲哚-3a-甲酸甲酯，呈淺米色粉末狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝190-2℃-質(zhì)譜(IE)M/Z＝572(M+)。
實(shí)施例50制備(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(4-溴苯基)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸如實(shí)施例2一樣操作，但是使用0.19克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(4-溴苯基)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，在0.44厘米31M氫氧化鈉水溶液和10厘米3乙醇中回流3小時(shí)，在異丙醚中重結(jié)晶純化之后，得到120毫克(66％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(4-溴苯基)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸，呈白色固體狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝169℃-質(zhì)譜(IE)M/Z＝558(M+)。
實(shí)施例51制備(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(3，4-二氯苯基)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸步驟A如實(shí)施例39步驟A一樣操作，但是使用3.6克3，4-二氯-溴苯、在20厘米3乙醚中的0.4克切削鎂、2.9克(3aRS，4SR，7aRS)-2-芐基-7-氧代-4-苯基八氫異吲哚-3a-甲酸甲酯在20厘米3乙醚中的溶液，在35厘米3異丙醇中重結(jié)晶之后，得到1.8克(3aRS，4SR，7RS，7aRS)-2-芐基-7-(3，4-二氯苯基)-7-羥基-4-苯基八氫異吲哚-3a-甲酸甲酯，呈白色固體狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝144℃用異丙醚將弄至無(wú)水的濾液結(jié)晶能夠額外得到0.6克。采用硅膠(230-400目)快速層析純化這第二批濾液，用環(huán)己烷和乙酸乙酯混合物(以體積計(jì)80-20)洗脫，在異丙醚中結(jié)晶之后能夠得到0.25克。
步驟B如實(shí)施例1步驟D一操作，但是使用1.2克(3aRS，4SR，7RS，7aRS)-2-芐基-7-(3，4-二氯苯基)-7-羥基-4-苯基-1，3，3a，4，5，6-六氫異吲哚-3a-甲酸甲酯、3厘米3三氟甲磺酸和45厘米3二氯甲烷，得到1.1克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-芐基-9-(3，4-二氯苯基)-4，9-橋亞乙基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，呈白色蛋白酥皮狀原樣可用于下面的合成。
步驟C在0.7克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-芐基-9-(3，4-二氯苯基)-4，9-橋亞乙基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯在7.5厘米3二氯甲烷中的溶液里，加入0.18厘米3氯代甲酸乙烯酯。將反應(yīng)混合物在溫度約20℃下攪拌20小時(shí)，然后在減壓下濃縮。其殘余物用7.5厘米3甲醇稀釋。在這種溶液中，添加14厘米31M氯化氫氣體在乙醚中的溶液。反應(yīng)混合物在溫度約20℃下攪拌20小時(shí)，然后在減壓下濃縮。殘余物溶解于25厘米3二氯甲烷和20厘米3飽和碳酸氫鈉水溶液的混合物中。采用傾析分離水相，并每次用15厘米3乙醚萃取2次。合并有機(jī)相，每次用15厘米3蒸餾水洗滌3次，用硫酸鎂干燥并在減壓下濃縮。在采用硅膠(230-400目)快速層析純化，用環(huán)己烷和乙酸乙酯混合物(以體積計(jì)80-20)洗脫和在5厘米3異丙醚中結(jié)晶之后，于是得到0.21克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(3，4-二氯苯基)-4，9-橋亞乙基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，呈白色固體狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝185℃。
步驟D如實(shí)施例1步驟G一樣操作，但是使用0.20克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(3，4-二氯苯基)-4，9-橋亞乙基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯、0.1克2-(2-甲氧基苯基)丙烯酸、0.04厘米3草酰氯和0.14厘米3三乙胺，在異丙醚中結(jié)晶后，得到0.19克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(3，4-二氯苯基)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，呈白色固體狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝150℃。
步驟E如實(shí)施例2一樣操作，但是使用0.16克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(3，4-二氯苯基)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯、1.4厘米31M氫氧化鈉水溶液和3厘米3甲醇，在2.5厘米3乙酸異丙酯中重結(jié)晶，得到0.1克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(3，4-二氯苯基)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸，其特征如下-熔點(diǎn)＝168℃。
實(shí)施例52制備(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-氯苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯步驟A如實(shí)施例1步驟C一樣操作，但是使用9.58克4-氯-溴苯、1.2克切削鎂和9.1克(3aRS，4SR，7aRS)2-苯基-7-氧代-4-苯基八氫異吲哚-3a-甲酸甲酯，在25厘米3異丙醇中重結(jié)晶之后，得到7.9克(3aRS，4SR，7RS，7aRS)-2-芐基-7-(4-氯苯基)-7-羥基-4-苯基八氫異吲哚-3a-甲酸甲酯，呈白色固體狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝189℃步驟B如實(shí)施例1步驟D一樣操作，但是使用7.5克(3aRS，4SR，7RS，7aRS)-2-芐基-7-(4-氯苯基)-7-羥基-4-苯基-2，3，3a，4，5，6-六氫異吲哚-3a-甲酸甲酯、25厘米3三氟甲磺酸和80厘米3二氯甲烷，在100厘米3異丙醇中結(jié)晶之后，得到6.35克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-芐基-9-(4-氯苯基)-4，9-橋亞乙基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，呈白色固體狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝142℃步驟C
如實(shí)施例51步驟C一樣操作，但是使用2.29克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-芐基-9-(4-氯苯基)-4，9-橋亞乙基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯和0.98厘米3氯代甲酸乙烯酯在7.5厘米3二氯甲烷中的溶液，然后用8.5厘米36M氯化氫氣體在二噁烷中的溶液處理稀釋在25厘米3甲醇中的中間產(chǎn)物。在采用硅膠(230-400目)快速層析純化，用二氯甲烷-甲醇混合物(以體積計(jì)98-2)洗脫，得到0.8克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(4-氯苯基)-4，9-橋亞乙基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，呈蛋白酥皮狀，可原樣用于下面的合成。
步驟D如實(shí)施例1步驟G一樣操作，但是使用0.75克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(4-氯苯基)-4，9-橋亞乙基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯、0.36克2-(2-甲氧基苯基)丙烯酸、0.17厘米3草酰氯和0.57厘米3三乙胺，得到0.8克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(4-氯苯基)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，其特征如下-熔點(diǎn)＝90℃。
實(shí)施例53制備(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(4-氯苯基)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸如實(shí)施例2一樣操作，但是使用0.7克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(4-氯苯基)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯、2厘米31M氫氧化鈉水溶液和30厘米3乙醇，在采用硅膠(230-400目)快速層析純化，用二氯甲烷-甲醇混合物(以體積計(jì)98-2)洗脫之后，得到0.45克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(4-氯苯基)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸，其特征如下-熔點(diǎn)約160℃。
實(shí)施例54制備(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-9-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸步驟A如實(shí)施例31步驟A一樣操作，但是使用2克(3aRS，4SR，7aRS)2-芐基-7-氧代-4-苯基八氫異吲哚-3a-甲酸甲酯、2克2-甲基茴香醚和2.9厘米3三氟甲磺酸在30厘米3二氯甲烷中的溶液，在采用硅膠(230-400目)快速層析純化，用環(huán)己烷-乙酸乙酯混合物(以體積計(jì)90-10)洗脫之后，得到2.3克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-芐基-4，9-橋亞乙基-9-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，呈微白色蛋白酥皮樣物質(zhì)，可原樣用于下面的合成。
步驟B如實(shí)施例1步驟E一樣操作，但是使用2.3克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-芐基-4，9-橋亞乙基-9-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯、0.93克甲酸銨和0.5克10％(重量/重量)鈀/碳，在采用硅膠(230-400目)快速層析純化，用二氯甲烷-甲醇混合物(以體積計(jì)99-1)洗脫和在20厘米3異丙醇中重結(jié)晶之后，得到0.5克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，呈白色固體狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝123℃。
步驟C如實(shí)施例1步驟G一樣操作，但是使用1.1克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯、0.52克2-(2-甲氧基苯基)丙烯酸、0.25厘米3草酰氯和0.82厘米3三乙胺，在采用硅膠(230-400目)快速層析純化，用二氯甲烷-甲醇混合物(以體積計(jì)99-1)洗脫和在5厘米3異丙醇中重結(jié)晶之后，得到0.85克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-9-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，其特征如下-熔點(diǎn)＝125℃。
步驟D如實(shí)施例2一樣操作，但是使用0.8克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-9-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯、2.25厘米31M氫氧化鈉水溶液和40厘米3乙醇，在采用硅膠(230-400目)快速層析純化，用二氯甲烷-甲醇混合物(以體積計(jì)97.5-2.5)洗脫之后，得到0.45克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸，呈無(wú)定形白色固體狀。
-質(zhì)譜(IE)M/Z＝523(M+)。
實(shí)施例55制備(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(3-吲哚基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯步驟A如實(shí)施例31步驟A一樣操作，但是使用3.63克(3aRS，4SR，7aRS)-2-芐基-7-氧代-4-苯基八氫異吲哚-3a-甲酸甲酯、3.85克1-苯基磺?；胚岷?.3厘米3三氟甲磺酸在30厘米3二氯甲烷中的溶液，在采用硅膠(230-400目)快速層析純化，用環(huán)己烷-乙酸乙酯混合物(以體積計(jì)80-20)洗脫之后，得到2.1克粗產(chǎn)物，將該粗產(chǎn)物與用同樣量進(jìn)行的第二批試驗(yàn)的粗產(chǎn)物合并。采用硅膠(230-400目)快速層析純化這種混合物，用環(huán)己烷-乙酸乙酯混合物(以體積計(jì)95-5)洗脫，得到1克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-芐基-4，9-橋亞乙基-9-(3-吲哚基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，呈微白色蛋白酥皮樣物質(zhì)，可原樣用于下面的合成，其特征如下-1HNMR譜(300MHz，CDCl3，以ppm表示d)1.30-1.60和2.55(2mts，各2HCH2CH2)；2.11和2.65(分別為dd和d，J＝10和9Hz和10Hz，各1H1位CH2)；2.31和3.21(2d，J＝10Hz，各1H3位CH2)；3.37-3.51(2d，J＝12，5Hz，各1HNCH2Ar)；3.42(寬s，1H4位CH)；3.50-3.70(mt，1H9a位CH)；3.59(s，3HCOOCH3)；6.81(寬d，J＝7.5Hz，1H8位H)；6.90-7.60(mt，13H5位H-6位H-7位H-吲哚芳族H和芐基芳族H)；8.11(寬s，1HNH)。
步驟B如實(shí)施例51步驟C一樣操作，但是使用1克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-芐基-4，9-橋亞乙基-9-(3-吲哚基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯和0.285厘米3氯代甲酸乙烯酯在20厘米3二氯甲烷中的溶液，然后用21.4厘米31M氯化氫氣體在乙醚中的溶液處理溶解在20厘米3甲醇中的中間產(chǎn)物，在采用硅膠(230-400目)快速層析純化這種混合物，用二氯甲烷-甲醇混合物(以體積計(jì)97.5-2.5)洗脫之后，得到0.3克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(3-吲哚基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，呈橙色蛋白酥皮樣物質(zhì)，可原樣用于下面的合成。
步驟C如實(shí)施例1步驟G一樣操作，但是使用0.3克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(3-吲哚基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯、0.145克2-(2-甲氧基苯基)丙烯酸和0.07厘米3草酰氯，在采用硅膠(230-400目)快速層析純化，用環(huán)己烷-乙酸乙酯混合物(以體積計(jì)50-50)洗脫和在異丙醚中結(jié)晶之后，得到0.16克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(3-吲哚基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，其特征如下-質(zhì)譜(IE)M/Z＝532(M+)-1HNMR譜(250MHz，(CD3)2SO d6，溫度383K，以ppm表示d)1.46和2.16(2mts，各2HCH2CH2)；3.30-3.80(mt，4H1位CH2-9a位CH和3位CH2的1H)；3.47(mt，1H4位CH)；3.57(s，3HCOOCH3)；3.71(s，3HArOCH3)；4.10(寬d，J＝12.5Hz，1H3位CH2的另一H)；5.52和5.67(2s，各1H＝CH2)；6.65(寬d，J＝7.5Hz，1H8位H)；6.90-7.88(mt，12H5位H-6位H-7位H-吲哚芳族H和2-甲氧基苯基芳族H)。
實(shí)施例56制備(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(4-異丙基苯基)-2-[(2-甲氧基苯基)乙?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸步驟A如實(shí)施例1步驟A一樣操作，但是使用6克(3aRS，4SR，7aRS)-2-芐基-7-氧代-4-苯基八氫異吲哚-3a-甲酸甲酯在60厘米3無(wú)水乙醚中的溶液，和由4克4-溴-異丙基苯和0.52克切削鎂在7厘米3乙醚中即時(shí)配制的4-異丙基苯基溴化鎂的溶液，在室溫下18小時(shí)，在采用硅膠(230-400目)快速層析純化，用環(huán)己烷-乙酸乙酯混合物(以體積計(jì)98-2至80-20)洗脫之后，得到3.3克(41％)(3aRS，4SR，7RS，7aRS)-2-芐基-7-(4-異丙基苯基)-7-羥基-4-苯基八氫異吲哚-3a-甲酸甲酯，呈黃色油狀，其特征如下-質(zhì)譜(IE)M/Z＝483(M+)步驟B如實(shí)施例1步驟D一樣操作，但是使用1.7克(3aRS，4SR，7RS，7aRS)-2-芐基-7-(4-異丙基苯基)-7-羥基-4-苯基八氫異吲哚-3a-甲酸甲酯和2.3厘米3三氟甲磺酸，在22厘米3二氯甲烷中在室溫下3小時(shí)，得到1.44克(90％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-芐基-4，9-橋亞乙基-9-(4-異丙基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，呈棕色粘稠油狀，可原樣用于下面的合成，其特征如下-質(zhì)譜(IE)M/Z＝465(M+)。
步驟C如實(shí)施例45步驟C一樣操作，但是使用1.4克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-芐基-4，9-橋亞乙基-9-(4-異丙基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，和140毫克10％(重量/重量)鈀/碳，在125厘米3甲醇和3.3厘米31M鹽酸水溶液中，在大氣壓氫氣與室溫下4小時(shí)，在異丙醚中結(jié)晶之后得到1.03克(86％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(4-異丙基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯鹽酸鹽，呈米色粉末狀，其特征如下-質(zhì)譜(IE)M/Z＝375(M+)。
步驟D如實(shí)施例5步驟A一樣操作，但是在55厘米3二氯甲烷中使用500毫克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(4-異丙基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯鹽酸鹽、240毫克2-甲氧基苯基乙酸、280毫克1-乙基-3-[(3-二甲氨基)丙基]碳化二亞胺鹽酸鹽、16毫克N-1-羥基苯并三唑水合物和0.2厘米3三乙胺，在采用硅膠(230-400目)快速層析純化，用環(huán)己烷-乙酸乙酯混合物(以體積計(jì)70-30)洗脫之后，得到460毫克(76％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(4-異丙基苯基)-2-[(2-甲氧基苯基)乙?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，呈白色粉末狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝85-7℃-質(zhì)譜(IE)M/Z＝523(M+)。
步驟E如實(shí)施例2一操作，但是使用0.379克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(4-異丙基苯基)-2-[(2-甲氧基苯基)乙?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，在0.85厘米31M氫氧化鈉水溶液和15厘米3乙醇中回流3小時(shí)，在硅膠(230-400目)存在下在乙酸乙酯中攪拌純化，然后在戊烷中重結(jié)晶之后，得到170毫克(47％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(4-異丙基苯基)-2-[(2-甲氧基苯基)乙?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸，呈白色固體狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝135-6℃-質(zhì)譜(IE)M/Z＝509(M+)。
實(shí)施例57制備(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(4-異丙基苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸如實(shí)施例1步驟G一樣操作，但是使用0.53克實(shí)施例56步驟C得到的(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(4-異丙基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯鹽酸鹽、0.25克2-(2-甲氧基苯基)丙烯酸、0.12厘米3草酰氯和0.4厘米3三乙胺在30厘米3二氯甲烷中的溶液，在室溫下20小時(shí)，在采用硅膠(230-400目)快速層析純化，用環(huán)己烷-乙酸乙酯混合物(以體積計(jì)98-2至70-30)梯度洗脫和在異丙醚中結(jié)晶之后，得到0.375克(54％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(4-異丙基苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，呈白色粉末狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝98-100℃-質(zhì)譜(IE)M/Z＝535(M+)。
如實(shí)施例2一樣操作，但是使用0.32克(54％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(4-異丙基苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，在0.71厘米31M氫氧化鈉水溶液和15厘米3乙醇中回流2小時(shí)，在硅膠(230-400目)存在下在乙酸乙酯中攪拌純化，然后在戊烷中重結(jié)晶之后，得到190毫克(59％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(4-異丙基苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸，呈白色粉末狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝168-70℃-質(zhì)譜(IE)M/Z＝521(M+)。
實(shí)施例58制備(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-9-(3-噻吩基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯步驟A如實(shí)施例45步驟C一樣操作，但是使用1.2克(3aRS，4SR，7aRS)-2-芐基-7-碘-4-苯基-2，3，3a，4，5，7a-六氫異吲哚-3a-甲酸甲酯在30厘米3甲苯中的溶液、150毫克四(三苯基膦)鈀、0.35克3-噻吩基硼酸。在15厘米3甲醇和28厘米32N碳酸鈉水溶液中回流3小時(shí)。在采用硅膠(230-400目)快速層析純化，用環(huán)己烷-乙酸乙酯混合物(以體積計(jì)85-15)洗脫之后，得到0.99克(93％)(3aRS，4SR，7aRS)-2-芐基-4-苯基-7-(3-噻吩基)-2，3，3a，4，5，7a-六氫-1H-異吲哚-3a-甲酸甲酯，呈黃色油狀，其特征如下-質(zhì)譜(IE)M/Z＝429(M+)。
步驟B如實(shí)施例38步驟C一樣操作，但是使用1.1克(3aRS，4SR，7aRS)-2-芐基-4-苯基-7-(3-噻吩基)-2，3，3a，4，5，7a-六氫-1H-異吲哚-3a-甲酸甲酯和1.4厘米3三氟甲磺酸，在15厘米3二氯甲烷中在室溫下10小時(shí)，得到0.62克(56％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-芐基-4，9-橋亞乙基-9-(3-噻吩基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，呈米色粉末狀，可原樣用于下面的合成，其特征如下-質(zhì)譜(IE)M/Z＝429(M+)。
步驟C如實(shí)施例47步驟B一樣操作，但是使用0.62克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-芐基-4，9-橋亞乙基-9-(3-噻吩基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯和0.19厘米3氯代甲酸乙烯酯，在10厘米3二氯甲烷中在室溫下72小時(shí)，然后將濃縮物溶解在20厘米3甲醇和2.7厘米35M氫氯酸在異丙醇中的溶液中，回流兩小時(shí)，在異丙醚中結(jié)晶之后得到0.48克(89％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(3-噻吩基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯鹽酸鹽，呈白色固體狀，其特征如下-質(zhì)譜(IE)M/Z＝339(M+)。
步驟D如上述1步驟G一樣操作，但是使用0.48克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(3-噻吩基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯鹽酸鹽、0.27克2-(2-甲氧基苯基)丙烯酸、0.12厘米3草酰氯和0.36厘米3三乙胺在35厘米3二氯甲烷中的溶液，在室溫下20小時(shí)，在采用硅膠(230-400目)快速層析純化，用環(huán)己烷-乙酸乙酯混合物(以體積計(jì)60-40)洗脫，接著在異丙醚中重結(jié)晶之后，得到0.40克(63％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-9-(3-噻吩基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，呈白色固體狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝174℃-質(zhì)譜(IE)M/Z＝499(M+)。
步驟E如實(shí)施例2一樣操作，但是使用0.35克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(3-噻吩基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，在2.1厘米31M氫氧化鈉水溶液和12厘米3乙醇中回流3小時(shí)，在石油醚(40-65℃)中重結(jié)晶純化之后，得到340毫克(88％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-9-(3-噻吩基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸，呈白色固體狀，其特征如下
-熔點(diǎn)＝170℃-質(zhì)譜(IE)M/Z＝485(M+)。
實(shí)施例59制備(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(4-乙基苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯步驟A如實(shí)施例45步驟C一樣操作，但是使用1.35克(3aRS，4SR，7aRS)-2-芐基-7-碘-4-苯基-2，3，3a，4，5，7a-六氫異吲哚-3a-甲酸甲酯在20厘米3甲苯中的溶液、340毫克四(三苯基膦)鈀、0.38克4-乙基苯基硼酸三聚酸酐在10厘米3甲醇和15厘米32N碳酸鈉水溶液中回流18小時(shí)。在采用硅膠(230-400目)快速層析純化，用環(huán)己烷-乙酸乙酯混合物(以體積計(jì)90-10)洗脫之后，得到0.92克(72％)(3aRS，4SR，7aRS)-2-芐基-7-(4-乙基苯基)-4-苯基-2，3，3a，4，5，7a-六氫-1H-異吲哚-3a-甲酸甲酯，呈黃色粘稠油狀，其特征如下-質(zhì)譜(IE)M/Z＝451(M+)。
步驟B如實(shí)施例38步驟C一樣操作，但是使用0.92克(3aRS，4SR，7aRS)-2-芐基-7-(4-乙基苯基)-4-苯基-2，3，3a，4，5，7a-六氫-1H-異吲哚-3a-甲酸甲酯和1.18厘米3三氟甲磺酸，在18厘米3二氯甲烷中在室溫下6小時(shí)，在采用硅膠(230-400目)快速層析純化，用環(huán)己烷-乙酸乙酯混合物(以體積計(jì)95-5)洗脫之后，得到0.68克(74％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-芐基-4，9-橋亞乙基-9-(4-乙基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，呈黃色粘稠油狀，其特征如下-質(zhì)譜(IE)M/Z＝451(M+)。
步驟C如實(shí)施例1步驟E一樣操作，但是使用0.68克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-芐基-4，9-橋亞乙基-9-(4-乙基苯基)--2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯和0.27克甲酸銨，在40厘米3甲醇中，在200毫克3％(重量/重量)鈀/碳的存在下回流4小時(shí)，得到0.47克(87％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(4-乙基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，呈黃色糊狀固體，其特征如下-質(zhì)譜(IE)M/Z＝461(M+)。
步驟D如實(shí)施例5步驟A一樣操作，但是使用0.47克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(4-乙基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯、0.23克2-(2-甲氧基苯基)丙烯酸、0.3克1-乙基-3-[(3-二甲氨基)丙基]碳化亞二胺鹽酸鹽、20毫克N-1-羥基苯并三唑水合物，在30厘米3二氯甲烷中在室溫下6小時(shí)，在采用硅膠(230-400目)快速層析純化，用環(huán)己烷-乙酸乙酯混合物(以體積計(jì)70-30)洗脫，得到0.26克(38％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(4-乙基苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，呈白色粉末狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝90-2℃-質(zhì)譜(IE)M/Z＝521(M+)。
實(shí)施例60制備(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(4-乙基苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸如實(shí)施例2一樣操作，但是使用0.18克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(4-乙基苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，在0.43cm31M氫氧化鈉水溶液和10厘米3甲醇中回流3小時(shí)，在石油醚中重結(jié)晶純化之后得到59毫克(34％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(4-乙基苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸，呈白色固體狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝141℃-質(zhì)譜(IE)M/Z＝507(M+)。
實(shí)施例61制備(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯步驟A如實(shí)施例31步驟A一樣操作，但是使用2.5克(3aRS，4SR，7aRS)-2-芐基-7-氧代-4-苯基八氫異吲哚-3a-甲酸甲酯在250厘米3二氯甲烷中的溶液、2.4厘米32，3-二氫苯并呋喃和4.25厘米3三氟甲磺酸；在溫度約20℃下攪拌18小時(shí)之后，得到1.56克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-芐基-9-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-4，9-橋亞乙基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，呈橙黃色油狀，可原樣用于下述步驟，其特征如下-質(zhì)譜(IE)M/Z＝465(M+)。
步驟B如實(shí)施例1步驟E一樣操作，但是使用1.56克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-芐基-9-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-4，9-橋亞乙基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯、0.63克甲酸銨和0.2克10％(重量/重量)鈀/碳，在30厘米3甲醇中回流5小時(shí)，得到0.995克不純的(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-4，9-橋亞乙基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，呈橙色漆狀，可原樣用于下述步驟，其特征如下-質(zhì)譜(DCI)M/Z＝376(M++H+)。
步驟C如實(shí)施例1步驟G一樣操作，但是使用0.45克2-(2-甲氧基苯基)丙烯酸在20厘米3含有4滴N，N-二甲基甲酰胺的二氯甲烷中的溶液、0.54厘米3草酰氯，在溫度約20℃下一夜后，蒸發(fā)至干并再溶解于20厘米3二氯甲烷中，然后將這種溶液倒入在20厘米3二氯甲烷中并補(bǔ)加了0.31厘米3三乙胺的在前面步驟得到的0.99克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-4，9-橋亞乙基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯的溶液中，得到39毫克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，呈米色固體狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝200℃(分解)-質(zhì)譜(IE)M/Z＝535(M+)。
實(shí)施例62制備(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸如實(shí)施例2一樣操作，但是使用7.21克上述實(shí)施例制備的(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯、50厘米31M氫氧化鈉水溶液和100厘米3二噁烷，回流3小時(shí)，在80厘米3乙醇-水混合物(以體積計(jì)75-25)中結(jié)晶后，得到3.44克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸，呈白色結(jié)晶粉末狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝241℃-質(zhì)譜(IE)M/Z＝521(M+)。
實(shí)施例63制備(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-N-(3-吡啶基甲基)甲酰胺如實(shí)施例42一樣制備，但是在15厘米3二氯甲烷中使用522毫克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸、0.122厘米33-(氨甲基)吡啶、0.23克1-乙基-3-[3-(二甲氨基)丙基]-碳化亞二胺鹽酸鹽和80毫克N-1-羥基苯并三唑水合物，得到462毫克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-N-(3-吡啶基甲基)甲酰胺，呈白色粉末狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝238℃(分解)-質(zhì)譜(IE)M/Z＝611(M+)。
-1HNMR譜(400MHz，(CD3)2SO d6，溫度383K，以ppm表示d)1.40-1.60-1.99和2.14(4mts，各2HCH2CH2)；3.29和3.41(分別為dd和寬的d，J＝12和9Hz和J＝12Hz，各1H1位CH2)；3.26(寬t，J＝8，5Hz，2H2-3二氫苯并呋喃的ArCH2)；3.47和4.17(2d，J＝12.5Hz，各1H3位CH2)；3.53(mt，1H9a位CH)；3.56(寬s，1H4位CH)；3.70(s，3HArOCH3)；4.22(AB，J＝15和6Hz，2HNCH2Ar)；4.60(t，J＝8.5Hz，2H2-3二氫苯并呋喃的CH2O)；5.52和5.68(2s，各1H＝CH2)；6.48(mt，1H8位H)；6.75-7.50(mt，12H5位H-6位H-7位H-2-甲氧基苯基芳族H-2-3二羥基苯并呋喃芳族H-吡啶基4位H和吡啶基3位H)；7.96(mt，1HCONH)；8.38(寬s，1H吡啶基2位H)；8.44(寬d，J＝5和1.5Hz，1H吡啶基6位H)。
實(shí)施例64制備(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(4-氟苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯步驟A
如實(shí)施例39步驟A一樣操作，但是使用2.8克4-氟-溴苯、在20厘米3乙醚中的0.4克切削鎂和在20厘米3乙醚中的2.9克(3aRS，4SR，9RS，9aRS)-2-芐基-7-氧代-4-苯基八氫異吲哚-3a-甲酸甲酯，在異丙醇-異丙醚混合物(以體積計(jì)50-50)中結(jié)晶之后，得到1.2克(3aRS，4SR，7RS，7aRS)-2-芐基-7-(4-氟苯基)-7-羥基-4-苯基八氫異吲哚-3a-甲酸甲酯，呈白色固體狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝130℃。
采用硅膠(230-400目)快速層析純化這種濾液，用環(huán)己烷-乙酸乙酯混合物(以體積計(jì)80-20)洗脫能夠另外得到1.2克產(chǎn)物。
步驟B如實(shí)施例38步驟C一樣操作，但是使用2.2克(3aRS，4SR)-2-芐基-7-(4-氟苯基)-7-羥基-4-苯基-2，3，3a，4，5，6-六氫異吲哚-3a-甲酸甲酯、6.3厘米3三氟甲磺酸和21厘米3二氯甲烷，在24厘米3異丙醚中重結(jié)晶之后得到1.0克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-芐基-4，9-橋亞乙基-9-(4-氟苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，呈白色固體狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝135℃。
通過(guò)濃縮該濾液和在25厘米3石油醚中結(jié)晶，另外得到0.75克產(chǎn)物。
步驟C如實(shí)施例1步驟E一樣操作，但是使用1.5克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-芐基-4，9-橋亞乙基-9-(4-氟苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯、0.64克甲酸銨和0.2克10％(重量/重量)鈀/碳，得到1.0克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(4-氟苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，呈白色固體狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝145℃。
步驟D
如實(shí)施例1步驟G一樣操作，但是使用1.0克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(4-氟苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯、0.51克2-(2-甲氧基苯基)丙烯酸、0.24厘米3草酰氯和0.79厘米3三乙胺，在16厘米3異丙醇中結(jié)晶之后，得到0.7克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(4-氟苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，呈白色固體狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝165℃。
實(shí)施例65制備(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(4-氟苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸如實(shí)施例2一樣操作，但是使用0.85克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(4-氟苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯、8.5厘米31M氫氧化鈉水溶液和15厘米3甲醇，在酸性含水介質(zhì)中結(jié)晶之后得到0.65克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(4-氟苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸，其特征如下-熔點(diǎn)＝170℃。
實(shí)施例66制備(3aRS.4SR.9SR，9aRS)-9-(4-氯-3-氟苯基)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯步驟A如實(shí)施例1步驟C一樣操作，但是使用6.3克4-氯-3-氟-溴苯、0.73克切削鎂和5.45克(3aRS，4SR，7aRS)-2-芐基-7-氧代-4-苯基八氫異吲哚-3a-甲酸甲酯，采用硅膠(230-400目)快速層析純化，用環(huán)己烷-乙酸乙酯混合物(以體積計(jì)95-5)洗脫并在75厘米3異丙醇中重結(jié)晶之后，得到4.8克(3aRS，4SR，7RS，7aRS)-2-芐基-7-(4-氯-3-氟苯基)-7-羥基-4-苯基八氫異吲哚-3a-甲酸甲酯，呈白色固體狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝175℃。
步驟B如實(shí)施例1步驟D一樣操作，但是使用4.6克(3aRS，4SR，7RS，7aRS)-2-芐基-7-(4-氯-3-氟苯基)-7-羥基-4-苯基八氫異吲哚-3a-甲酸甲酯、12.4厘米3三氟甲磺酸和50厘米3二氯甲烷，在25厘米3異丙醇中結(jié)晶之后，得到3克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-芐基-9-(4-氯-3-氟苯基)-4，9-橋亞乙基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，呈白色固體狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝136℃。
步驟C如實(shí)施例51步驟C操作一樣，但是使用在40厘米3二氯甲烷中的2.8克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-芐基-9-(4-氯-3-氟苯基)-4，9-橋亞乙基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯和1.95厘米3氯代甲酸乙烯酯，然后用59厘米31M氯化氫氣體在乙醚中的溶液處理溶解在40厘米3甲醇中的中間產(chǎn)物，在采用硅膠(230-400目)快速層析純化，用二氯甲烷-甲醇混合物(以體積計(jì)97.5-2.5)洗脫之后，得到1克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(4-氯-3-氟苯基)-4，9-橋亞乙基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，呈黃色蛋白酥皮樣物質(zhì)，可原樣用于下面的合成。
步驟D如實(shí)施例1步驟G一樣操作，但是使用1.4克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(4-氯-3-氟苯基)-4，9-橋亞乙基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯、0.67克2-(2-甲氧基苯基)丙烯酸、0.33厘米3草酰氯和1.06厘米3三乙胺，在采用硅膠(230-400目)快速層析純化，用環(huán)己烷-乙酸乙酯混合物(以體積計(jì)70-30)洗脫，和在異丙醇-異丙醚混合物(以體積計(jì)1-1)中重結(jié)晶之后，得到1.5克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(4-氯-3-氟苯基)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，其特征如下-熔點(diǎn)＝173℃。
實(shí)施例67制備(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(4-氯-3-氟苯基)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸如實(shí)施例2一樣操作，但是使用1.2克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(4-氯-3-氟苯基)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯、3.3厘米3lM氫氧化鈉水溶液和20厘米3乙醇，在5厘米3異丙醇中重結(jié)晶之后得到1.15克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(4-氯-3-氟苯基)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸，其特征如下-熔點(diǎn)＝170℃實(shí)施例68制備(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(3-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯步驟A如實(shí)施例1步驟C一樣操作，但是使用3.68厘米33-溴甲苯、0.73克切削鎂和5.45克(3aRS，4SR，7aRS)-2-芐基-7-氧代-4-苯基八氫異吲哚-3a-甲酸甲酯，采用硅膠(230-400目)快速層析純化，用環(huán)己烷-乙酸乙酯混合物(以體積計(jì)95-5)洗脫并在75厘米3異丙醇中重結(jié)晶之后，得到4.2克(3aRS，4SR，7RS，7aRS)-2-芐基-7-羥基-7-(3-甲基苯基)-4-苯基八氫異吲哚-3a-甲酸甲酯，呈橙黃色蛋白酥皮樣物質(zhì)，可原樣用于下面的合成。
步驟B
如實(shí)施例38步驟C一樣操作，但是使用4.2克(3aRS，4SR，7RS，7aRS)-2-芐基-7-羥基-7-(3-甲基苯基)-4-苯基八氫異吲哚-3a-甲酸甲酯、12.4厘米3三氟甲磺酸和42厘米3二氯甲烷，得到4克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-芐基-4，9-橋亞乙基-9-(3-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，呈橙色蛋白酥皮樣物質(zhì)，可原樣用于下面的合成。
步驟C如實(shí)施例1步驟E一樣操作，但是使用4克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-芐基-4，9-橋亞乙基-9-(3-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯、1.73克甲酸銨和0.75克10％(重量/重量)鈀/碳，得到3克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(3-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，呈黃色蛋白酥皮樣物質(zhì)，可原樣用于下面的合成。
步驟D如實(shí)施例1步驟G一樣操作，但是使用3克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(3-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯、1.54克2-(2-甲氧基苯基)丙烯酸、0.74厘米3草酰氯和2.45厘米3三乙胺，在采用硅膠(230-400目)快速層析純化，用環(huán)己烷-乙酸乙酯混合物(以體積計(jì)50-50)洗脫，和在10厘米3異丙醇中重結(jié)晶之后，得到2.5克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-9-(3-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，其特征如下-熔點(diǎn)＝142℃。
實(shí)施例69制備(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-9-(3-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸如實(shí)施例2一樣操作，但是使用2.2克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(3-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯、8.7厘米31M氫氧化鈉水溶液和22厘米3乙醇，在50厘米3異丙醇中重結(jié)晶之后得到1.75克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-9-(3-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸，其特征如下-熔點(diǎn)＝252℃實(shí)施例70制備(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(1，3-苯并二氧雜茂-5-基)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸步驟A如實(shí)施例31步驟A一樣操作，但是使用在26厘米3二氯甲烷中的5.9克(3aRS，4SR，7aRS)-2-芐基-7-氧代-4-苯基八氫異吲哚-3a-甲酸甲酯、2.5厘米3鄰二甲氧基苯和6.3厘米3三氟甲磺酸，在采用硅膠(230-400目)快速層析純化，用環(huán)己烷-乙酸乙酯混合物(以體積計(jì)90-10)洗脫之后，得到1.8克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-芐基-9-(3，4-二甲氧基苯基)-4，9-橋亞乙基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，呈無(wú)色油狀，可原樣用于下面的合成。
步驟B在22.3厘米3冷卻到溫度約-50℃的三溴化硼中，加入1.8克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-芐基-9-(3，4-二甲氧基苯基)-4，9-橋亞乙基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯在20厘米3二氯甲烷中的溶液。將反應(yīng)混合物在約-50℃的溫度下攪拌1小時(shí)，然后加入75厘米3飽和碳酸氫鈉水溶液。采用傾析方法分離水相，并每次用25厘米3二氯甲烷萃取2次。合并有機(jī)相，再每次用15厘米3蒸餾水洗滌3次，用硫酸鎂干燥并在減壓下濃縮。其殘余物采用硅膠(230-400目)快速層析純化，用二氯甲烷-甲醇混合物(以體積計(jì)97.5-2.5)洗脫。這樣得到0.8克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-芐基-9-(3，4-二羥基苯基)-4，9-橋亞乙基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，呈橙色油狀，可原樣用于下面的合成，和1.0克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-芐基-4，9-橋亞乙基-9-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯和(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-芐基-4，9-橋亞乙基-9-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯的混合物，呈橙色油狀，可原樣用于下面的合成。
步驟C在0.58克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-芐基-9-(3，4-二羥基苯基)-4，9-橋亞乙基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯在4厘米3二氯甲烷中的溶液中，加入1.8克碳酸鉀在4厘米3蒸餾水中的溶液，然后加入60毫克Adogen 464。反應(yīng)混合物在攪拌下加熱回流90分鐘，然后冷卻到溫度約20℃，用25厘米3二氯甲烷稀釋。采用傾析方法分離水相，并每次用15厘米3二氯甲烷萃取2次。合并有機(jī)相，再每次用15厘米3蒸餾水洗滌3次，用硫酸鎂干燥并在減壓下濃縮。這樣得到0.8克粗產(chǎn)物，將該粗產(chǎn)物與第2批試驗(yàn)的0.4克粗產(chǎn)物合并。采用硅膠(230-400目)快速層析純化這種混合物，用環(huán)己烷-乙酸乙酯混合物(以體積計(jì)90-10)洗脫，得到0.45克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(1，3-苯并二氧雜茂-5-基)-2-芐基-4，9-橋亞乙基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，呈白色蛋白酥皮樣物質(zhì)，可原樣用于下面的合成，其特征如下-1HNMR譜(400MHz，CDCl3，溫度333K，以ppm表示d)1.43-1.65和2.47(3mts，分別為1H1H和2HCH2CH2)；2.25-2.40(mt，1H1位CH2的1H)；2.36(d，J＝10Hz，1H3位CH2的1H)；2.77(寬d，J＝9.5Hz，1H1位CH2的另一H)；3.15-3.25(mt，1H9a位CH)；3.21(d，J＝10Hz，1H3位CH2的另一1H)；3.39(寬s，1H4位CH)；3.43和3.67(2d，J＝13Hz，各1HNCH2Ar)；3.55(s，3HCOOCH3)；5.98(限制AB，，2HOCH2O)；6.63(寬d，J＝7.5Hz，1H8位H)；6.85和6.91(2寬d，J＝8.5Hz，，各1H6位H和1-3苯并二氧雜茂基7位H)；6.96(寬s，1H1-3苯并二氧雜茂基4位H)；7.00-7.35(mt，8H5位H-6位H-7位H和芐基芳族H)。
步驟D如實(shí)施例1步驟E一樣操作，但是使用0.5克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(1，3-苯并二氧雜茂-5-基)2-芐基-4，9-橋亞乙基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯、0.21克甲酸銨和70毫克10％(重量/重量)鈀/碳，得到0.25克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(1，3-苯并二氧雜茂-5-基)-4，9-橋亞乙基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，呈白色固體狀，可原樣用于下面的合成。
步驟E如實(shí)施例1步驟G一樣操作，但是使用0.25克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(1，3-苯并二氧雜茂-5-基)-4，9-橋亞乙基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯、0.12克2-(2-甲氧基苯基)丙烯酸、0.06厘米3草酰氯和0.19厘米3三乙胺，在采用硅膠(230-400目)快速層析純化，用二氯甲烷-甲醇混合物(以體積計(jì)97.5-2.5)洗脫之后，得到0.26克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(1，3-苯并二氧雜茂-5-基)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，呈白色蛋白酥皮樣物質(zhì)，可原樣用于下面的合成。
步驟F如實(shí)施例2一樣操作，但是使用0.26克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(1，3-苯并二氧雜茂-5-基)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，2.4厘米31M氫氧化鈉水溶液和5厘米3甲醇，在采用硅膠(230-400目)快速層析純化，用二氯甲烷-甲醇混合物(以體積計(jì)97.5-2.5)洗脫并在2.5厘米3異丙醚中結(jié)晶之后，得到80毫克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(1，3-苯并二氧雜茂-5-基)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸，其特征如下-熔點(diǎn)＝204℃實(shí)施例71制備(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(3，4-二甲基苯基)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯步驟A如實(shí)施例31步驟A一樣操作，但是使用在40厘米3二氯甲烷中的10.34克(3aRS，4SR，7aRS)-2-芐基-7-氧代-4-苯基八氫異吲哚-3a-甲酸甲酯、50厘米3鄰二甲苯、24厘米399％三氟甲磺酸和6.5厘米3三氟甲磺酸酐，在氬氣氣氛下在溫度約20℃下23小時(shí)，得到7.27克不純的(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-芐基-9-(3，4-二甲基苯基)-4，9-橋亞乙基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，可原樣用于下面的步驟，呈無(wú)色油狀，其特征如下-質(zhì)譜(DCI)M/Z＝452(M+H+)步驟B如實(shí)施例1步驟E一樣操作，但是在150厘米3甲醇和100厘米3二噁烷中使用9.51克如上述步驟得到的(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-芐基-9-(3，4-二甲基苯基)-4，9-橋亞乙基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯、4克甲酸銨、0.5克10％(重量/重量)鈀/碳，在溫度約50℃下六小時(shí)，在采用500克硅膠快速層析純化，相繼地用1分米3純二氯甲烷、1分米3二氯甲烷-乙醇混合物(以體積計(jì)98-2)、1分米3二氯甲烷-乙醇混合物(以體積計(jì)95-5)、1分米3二氯甲烷-乙醇混合物(以體積計(jì)90-10)、二氯甲烷-乙醇混合物(以體積計(jì)80-20)洗脫，得到5.79克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(3，4-二甲基苯基)-4，9-橋亞乙基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，可原樣用于下面的步驟，呈稍微覆有蛋白酥皮樣物質(zhì)的無(wú)色漆狀，其特征如下-質(zhì)譜(DCI)M/Z＝361(M+)。
步驟C如實(shí)施例1步驟G一樣操作，但是使用2.67克2(2-甲氧基苯基)丙烯酸在50厘米3二氯甲烷中的溶液，該溶液含有2滴N，N-二甲基甲酰胺，在兩小時(shí)內(nèi)加入1.31厘米3草酰氯，和5.075克上述步驟得到的(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(3，4-二甲基苯基)-4，9-橋亞乙基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯和4.4厘米3三乙胺在100厘米3二氯甲烷中的溶液，在1小時(shí)后倒入100厘米3水，得到3.4克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(3，4-二甲基苯基)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，呈白色粉末狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝163℃(分解)-質(zhì)譜(IE)M/Z＝521(M+)。
實(shí)施例72制備(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(3，4-二甲基苯基)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸如實(shí)施例2一樣操作，但是使用4.736克上述步驟得到的(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(3，4-二甲基苯基)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，和36厘米31M氫氧化鈉水溶液，在50厘米3乙醇和100厘米3二噁烷中，在溫度約70℃下16小時(shí)，得到3.375克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(3，4-二甲基苯基)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸，呈白色粉末狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝200℃，然后245℃，-NMR譜No.127748-質(zhì)譜(IE)M/Z＝507(M+)。
實(shí)施例73制備(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(4-甲氧基苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯步驟A如實(shí)施例31步驟A一樣操作，但是使用在120厘米3二氯甲烷中的11.5克(3aRS，4SR，7aRS)-2-芐基-7-氧代-4-苯基八氫異吲哚-3a-甲酸甲酯、13.1厘米3茴香醚和21.2厘米3三氟甲磺酸，在采用硅膠(230-400目)快速層析純化，用環(huán)己烷-乙酸乙酯混合物(以體積計(jì)70-30)洗脫后得到12克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-芐基-4，9-橋亞乙基-9-(4-甲氧基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，其特征如下-熔點(diǎn)＝150℃。
步驟B如實(shí)施例1步驟E一樣操作，但是使用11.4克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-芐基-4，9-橋亞乙基-9-(4-甲氧基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯、4.76克甲酸銨和1克10％(重量/重量)鈀/碳，得到9克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(4-甲氧基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，可原樣用于下面的合成。
步驟C如實(shí)施例1步驟G一樣操作，但是8.9克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(4-甲氧基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯、4.36克2-(2-甲氧基苯基)丙烯酸、2.1厘米3草酰氯和6.9厘米3三乙胺，在采用硅膠(230-400目)快速層析純化，用環(huán)己烷-乙酸乙酯混合物(以體積計(jì)50-50)洗脫之后，得到0.47克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(4-甲氧基苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，呈白色蛋白酥皮樣物質(zhì)狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝90℃。
實(shí)施例74制備(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(4-甲氧基苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸如實(shí)施例2一樣操作，但是使用11克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(4-甲氧基苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯、42厘米31M氫氧化鈉水溶液和100厘米3甲醇，在采用硅膠(230-400目)快速層析純化，用二氯甲烷-甲醇混合物(以體積計(jì)100-0至98-2)洗脫之后，得到2.15克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(4-甲氧基苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸，其特征如下-熔點(diǎn)＝165℃。
實(shí)施例75制備(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(4-甲氧基苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸右旋對(duì)映體分離9.2克在實(shí)施例74得到的(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(4-甲氧基苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸，相繼5次注射注到帶有(R)-N-(3，5-二硝基苯甲?；?-苯基丙氨酸接枝的手性二氧化硅柱上，用正庚烷-二氯甲烷-甲醇混合物(以體積計(jì)50-50-3)洗脫進(jìn)行分離?；厥盏谝粋€(gè)洗脫餾分(保留時(shí)間42分鐘)，在減壓下濃縮溶劑之后得到3.51克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(4-甲氧基苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸右旋對(duì)映體，呈白色粉末狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝203℃-質(zhì)譜(IE)M/Z＝507(M+)，
-旋光度[a]36520＝+71.7+/-1.2°(c＝0.5/甲醇)。
實(shí)施例76制備(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(4-甲氧基苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-N-(3-吡啶基甲基)-甲酰胺如實(shí)施例42一樣操作，但是使用1克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(4-甲氧基苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸、0.24厘米33-(氨甲基)吡啶、0.46克1-乙基-3-[(3-二甲氨基)丙基]碳化亞二胺鹽酸鹽和0.16克N-1-羥基苯并三唑水合物，在11厘米3異丙醇-異丙醚(以體積計(jì)10-90)中結(jié)晶后，得到0.72克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(4-甲氧基苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-N-(3-吡啶基甲基)-甲酰胺，其特征如下-熔點(diǎn)＝121℃。
實(shí)施例77制備(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(4-甲氧基苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-N′-苯基甲酰肼如實(shí)施例27一樣操作，但是使用1克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(4-甲氧基苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸、0.25厘米3N-苯基肼、0.45克1-乙基-3-[(3-二甲氨基)丙基]碳化亞二胺鹽酸鹽和0.16克N-1-羥基苯并三唑水合物，在11厘米3異丙醇-異丙醚(以體積計(jì)10-90)中結(jié)晶后，得到0.9克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(4-甲氧基苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-N′-苯基甲酰肼，其特征如下-熔點(diǎn)＝180℃。
實(shí)施例78制備(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(4-甲氧基苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-異羥肟酸步驟A在2.2克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(4-甲氧基苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸、1克1-乙基-3-[(3-二甲氨基)丙基]碳化亞二胺和0.35克N-1-羥基苯并三唑水合物在10厘米3二氯甲烷中的溶液里，加入0.83克O-芐基羥基胺和0.73厘米3三乙胺在10厘米3二氯甲烷中的溶液。將反應(yīng)混合物在溫度約20℃下攪拌24小時(shí)，然后加入15厘米3蒸餾水。采用傾析分離有機(jī)相，用20厘米3蒸餾水洗滌，用硫酸鎂干燥并在減壓下濃縮。其殘余物在25厘米3異丙醇-異丙醚(以體積計(jì)20-80)中結(jié)晶。這樣得到2.03克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(4-甲氧基苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-異羥肟酸芐基酯，呈白色固體狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝201℃。
步驟B如實(shí)施例16一樣操作，但是使用1.84克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(4-甲氧基苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-異羥肟酸芐基酯、1克氯化鋁和0.98厘米3茴香醚，在采用硅膠(230-400目)快速層析純化，用二氯甲烷-甲醇混合物(以體積計(jì)90-10)洗脫之后，得到0.5克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(4-甲氧基苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-異羥肟酸，呈白色固體狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝165℃。
實(shí)施例79制備(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(4-甲氧基苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-N′-(3-吡啶基)甲酰肼如實(shí)施例27一樣操作，但是使用1克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(4-甲氧基苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸、0.26克N-(3-吡啶基)肼、0.45克1-乙基-3-[(3-二甲氨基)丙基]碳化亞二胺鹽酸鹽和0.16克N-1-羥基苯并三唑水合物，在采用硅膠(230-400目)快速層析純化，用二氯甲烷-甲醇混合物(以體積計(jì)95-5，然后90-10)洗脫并在異丙醇中重結(jié)晶之后，得到0.6克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(4-甲氧基苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-N′-(3-吡啶基)甲酰肼，其特征如下-熔點(diǎn)＝180℃。
實(shí)施例80制備(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(4-甲氧基苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-N-(3-噻吩基甲基)甲酰胺如實(shí)施例42一樣操作，但是使用1克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(4-甲氧基苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸、0.2克3-氨基甲基噻吩、0.45克1-乙基-3-[(3-二甲氨基)丙基]碳化亞二胺鹽酸鹽和0.16克N-1-羥基苯并三唑水合物，在11厘米3異丙醇-異丙醚混合物(以體積計(jì)10-90)中重結(jié)晶之后，得到1克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(4-甲氧基苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-N-(3-噻吩基甲基)甲酰胺，其特征如下-熔點(diǎn)＝130℃。
實(shí)施例81制備2-{(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(4-甲氧基苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羰基氨基}苯基乙酸步驟A如實(shí)施例42一樣操作，但是使用1.27克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(4-甲氧基苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸、0.61克苯基甘氨酸甲酯鹽酸鹽、0.59克1-乙基-3-[(3-二甲氨基)丙基]碳化亞二胺鹽酸鹽、0.42厘米3三乙胺和0.2克N-1-羥基苯并三唑水合物，在采用硅膠(230-400目)快速層析純化，用二氯甲烷-甲醇混合物(以體積計(jì)99-1)洗脫之后，得到1克(RS)和(SR)-2-{(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(4-甲氧基苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羰基氨基}苯基乙酸甲酯混合物，可原樣用于下面的合成，呈蛋白酥皮樣物質(zhì)。
步驟B如實(shí)施例2一樣操作，但是使用在1.83厘米31M氫氧化鈉水溶液和20厘米3乙醇中的0.6克(RS)和(SR)-2-{(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(4-甲氧基苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羰基氨基}苯基乙酸甲酯混合物，得到0.5克粗產(chǎn)物，該粗產(chǎn)物與第二批另試驗(yàn)的0.65克粗產(chǎn)物合并。通過(guò)在50厘米3異丙醇-異丙醚混合物(以體積計(jì)50-50)中重結(jié)晶純化這種混合物，得到1.05克(RS)和(SR)-2-{(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(4-甲氧基苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羰基氨基}苯基乙酸等摩爾混合物，其特征如下-熔點(diǎn)＝196℃，-1HNMR譜(250MHz，(CD3)2SO d6，溫度383K，以ppm表示d)。我們觀察到兩種非對(duì)映異構(gòu)體的混合物，其比例為50/50。
*1.38-1.60-1.98和2.14(4mts，各1HCH2CH2)；3.15-3.80(mt，5H1位CH2-3位CH2的1H-9a位CH和4位CH)；3.64-3.71和3.84(3s，共6H2個(gè)ArOCH3)；4.20-4.55(mt，1H3位CH2的另一H)；5.19(mt，1HNCHAr)；5.47-5.51-5.66和5.69(4個(gè)寬s，共2H＝CH2)；6.42(mt，1H8位H)；6.80-7.50(mt，16H5位H-6位H-7位H-4-甲氧基苯基芳族H-2-甲氧基苯基芳族H和苯基芳族H)；7.98和8.02(2個(gè)寬s，共1HCONH)。
實(shí)施例82制備(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-9-(4-三氟甲氧基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸步驟A如實(shí)施例45步驟C一樣操作，但是使用1.51克(3aRS，4SR，7aRS)-2-芐基-7-碘--4-苯基-2，3，a，4，5，7a-六氫異吲哚-3a-甲酸甲酯、0.17克四(三苯基膦)鈀、0.73克如在DE4218614專(zhuān)利中操作以三聚物酸酐形式得到的4-三氟甲氧基苯基硼酸和1.5克碳酸鈉，在15厘米3甲苯和13厘米3甲醇中回流2小時(shí)，在采用硅膠(230-400目)快速層析純化，用環(huán)己烷-乙酸乙酯混合物(以體積計(jì)80-20)洗脫之后，得到1.2克(79％)(3aRS，4SR，7aRS)-2-芐基-4-苯基-7-(4-三氟甲氧基苯基)-2，3，3a，4，5，7a-六氫-1H-異吲哚-3a-甲酸甲酯，呈淺黃色油狀，其特征如下-質(zhì)譜(IE)M/Z＝507(M+)。
步驟B如實(shí)施例38步驟C一樣操作，但是使用0.48克(3aRS，4SR，7aRS)-2-芐基-4-苯基-7-(4-三氟甲氧基苯基)-2，3，3a，4，5，7a-六氫-1H-異吲哚-3a-甲酸甲酯和1.18厘米3三氟甲磺酸，在2厘米3二氯甲烷中在室溫下2小時(shí)，在采用硅膠(230-400目)快速層析純化，用環(huán)己烷-乙酸乙酯混合物(以體積計(jì)90-10)洗脫之后，得到1.43克(89％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-芐基-4，9-橋亞乙基-9-(4-三氟甲氧基苯基)-2，3，3a，4，5，7a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，可原樣用于下述步驟，呈米色糊狀，其特征如下-質(zhì)譜(IE)M/Z＝507(M+)步驟C如實(shí)施例47步驟B一樣操作，但是使用0.83克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-芐基-4，9-橋亞乙基-9-(4-三氟甲氧基苯基)-2，3，3a，4，5，7a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯和0.29厘米3氯代甲酸乙烯酯，在10厘米3二氯甲烷中在室溫下18小時(shí)，然后將其濃縮物溶解于20厘米31M氯化氫氣體在異丙醇中的溶液中回流1小時(shí)，在用1M氫氧化鈉水溶液中和之后，然后用二氯甲烷萃取并在減壓下濃縮溶劑，得到0.59克(75％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(4-三氟甲氧基苯基)-2，3，3a，4，5，7a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，可原樣用于下述步驟，呈白色蛋白酥皮狀，其特征如下-質(zhì)譜(IE)M/Z＝417(M+)步驟D如實(shí)施例5步驟E一樣操作，但是使用0.59克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(4-三氟甲氧基苯基)-2，3，3a，4，5，7a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯、0.25克2-(2-甲氧基苯基)丙烯酸、0.2克1-乙基-3-[(3-二甲氨基)丙基]碳化亞二胺鹽酸鹽和27毫克N-1-羥基苯并三唑水合物，在15厘米3二氯甲烷中在室溫下18小時(shí)，在采用硅膠(230-400目)快速層析純化，用環(huán)己烷-乙酸乙酯混合物(以體積計(jì)60-40)洗脫之后，得到0.41克(53％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-9-(4-三氟甲氧基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，可原樣用于下述步驟，呈淺米色糊狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝86℃，
-質(zhì)譜(IE)M/Z＝577(M+)。
步驟E如實(shí)施例2一樣操作，但是使用0.38克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-9-(4-三氟甲氧基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，在13厘米30.1M氫氧化鈉水溶液和13厘米3甲醇中回流4小時(shí)，在戊烷中重結(jié)晶之后得到200毫克(54％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-三氟甲氧基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸，呈白色固體狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝160℃，-質(zhì)譜(IE)M/Z＝563(M+)。
實(shí)施例83制備(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(3-溴苯基)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯步驟A如實(shí)施例45步驟C一樣操作，但是使用11.61克(3aRS，4SR，7aRS)-2-芐基-7-碘--4-苯基-2，3，a，4，5，7a-六氫異吲哚-3a-甲酸甲酯、1.13克四(三苯基膦)鈀、5.46克以三聚物酸酐形式得到的3-溴苯基硼酸，和11.5克碳酸鈉，在70厘米3甲苯和50厘米3甲醇中回流2小時(shí)，在采用硅膠(230-400目)快速層析純化，用環(huán)己烷-乙酸乙酯混合物(以體積計(jì)80-20)洗脫之后，得到8.5克(75％)(3aRS，4SR，7aRS)-2-芐基-7-(3-溴苯基)-4-苯基-2，3，3a，4，5，7a-六氫-1H-異吲哚-3a-甲酸甲酯，呈淺黃色油狀，其特征如下-質(zhì)譜(IE)M/Z＝502(M+)。
步驟B如實(shí)施例38步驟C一樣操作，但是使用8.6克(3aRS，4SR，7aRS)-2-芐基-7-(3-溴苯基)-4-苯基-2，3，3a，4，5，7a-六氫-1H-異吲哚-3a-甲酸甲酯和25厘米3三氟甲磺酸，在25厘米3二氯甲烷中在室溫2小時(shí)，在采用硅膠(230-400目)快速層析純化，用環(huán)己烷-乙酸乙酯混合物(以體積計(jì)90-10)洗脫之后，得到4.58克(64％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-芐基-9-(3-溴苯基)-4，9-橋亞乙基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，呈米色粉末狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝74℃，-質(zhì)譜(IE)M/Z＝502(M+)。
步驟C如實(shí)施例47步驟B一樣操作，但是使用1.88克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-芐基-9-(3-溴苯基)-4，9-橋亞乙基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯和0.6厘米3氯代甲酸乙烯酯，在15厘米3二氯甲烷中在室溫下2小時(shí)，然后將其濃縮物于30厘米32M氯化氫氣體在甲醇中的溶液中回流3小時(shí)，在異丙醚中結(jié)晶之后得到1.72克(76％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(3-溴苯基)-4，9-橋亞乙基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯鹽酸鹽，呈白色晶體狀，其特征如下-質(zhì)譜(IE)M/Z＝412(M+)。
步驟D如實(shí)施例5步驟E一樣操作，但是使用1.72克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(3-溴苯基)-4，9-橋亞乙基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯鹽酸鹽、0.68克2-(2-甲氧基苯基)丙烯酸、0.73克1-乙基-3-[(3-二甲氨基)丙基]碳化亞二胺鹽酸鹽、50毫克N-1-羥基苯并三唑水合物和0.54厘米3三乙胺，在15厘米3二氯甲烷中在室溫下18小時(shí)，在采用硅膠(230-400目)快速層析純化，用環(huán)己烷-乙酸乙酯混合物(以體積計(jì)70-30)洗脫之后，得到0.58克(27％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(3-溴苯基)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，呈淺米色粉末狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝184-5℃，-質(zhì)譜(IE)M/Z＝572(M+)。
實(shí)施例84制備(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(3-溴苯基)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸如實(shí)施例2一樣操作，但是使用0.50克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(3-溴苯基)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，在70厘米30.1M氫氧化鈉水溶液和70厘米3甲醇中回流4小時(shí)，在水和乙醇混合物(以體積計(jì)90-10)中重結(jié)晶純化之后，得到170毫克(35％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(3-溴苯基)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸，呈白色固體狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝164℃，-質(zhì)譜(IE)M/Z＝558(M+)。
實(shí)施例85制備(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(3-氟苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯步驟A如實(shí)施例1步驟C一樣操作，但是使用2克切削鎂、9.1厘米33-氟-溴代苯，在60厘米3乙醚中，然后在20厘米3甲苯中，再使用15克在60厘米3甲苯中的(3aRS，4SR，7aRS)-2-芐基-7-氧代--4-苯基八氫異吲哚-3a-甲酸甲酯，得到21.29克不純的(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-芐基-7-(3-氟苯基)-7-羥基-4-苯基八氫異吲哚-3a-甲酸甲酯，呈棕色油狀，可原樣用于下述步驟，其特征如下
-質(zhì)譜(DCI)M/Z＝460(M+H+)。
步驟B如實(shí)施例1步驟D一樣操作，但是使用21.29克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-芐基-7-(3-氟苯基)-7-羥基-4-苯基八氫異吲哚-3a-甲酸甲酯和40厘米399％三氟甲磺酸，在300厘米3二氯甲烷中，在氬氣氛中在溫度約20℃下達(dá)43小時(shí)，得到14.38克不純的(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-芐基-4，9-橋亞乙基-9-(3-氟苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，呈棕色油狀，可原樣用于下述步驟，其特征如下-質(zhì)譜(IE)M/Z＝441(M+)。
步驟C如實(shí)施例1步驟E一樣操作，但是使用14.38克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-芐基-4，9-橋亞乙基-9-(3-氟苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，5.53克甲酸銨和1.8克10％(重量/重量)鈀/碳，在200厘米3甲醇中回流16小時(shí)，得到10.36克不純的(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(3-氟苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，呈棕色油狀，可原樣用于下述步驟，其特征如下-質(zhì)譜(IE)M/Z＝351(M+)。
步驟D如實(shí)施例1步驟G一樣操作，但是使用5.66克2-(2-甲氧基苯基)丙烯酸在50厘米3二氯甲烷中的溶液，該溶液含有2滴N，N-二結(jié)晶甲酰胺、2.75厘米3草酰氯，在兩小時(shí)內(nèi)再加入10.36克在上述步驟中得到的(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(3-氟苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯和7.3厘米3三乙胺在100厘米3二氯甲烷中的溶液，然后在石油醚(40-60℃)中結(jié)晶之后，得到3.59克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(3-氟苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，呈米色粉末狀，其特征如下
-熔點(diǎn)＝151℃，-1HNMR譜(250MHz，(CD3)2SO，以ppm表示d)1.43-1.67-2.00和2.14(4mts，1HCH2CH2)；3.30-3.45(mt，3H1位CH2和9a位CH)；3.46(mt，1H4位CH)；3.54(s，3HCOOCH3)；3.61和4.09(分別為d和寬d，J＝12.5Hz，各1H3位CH2)；3.71(s，3HArOCH3)；5.5和5.68(2s，各1HCH2)；6.41(寬d，J＝7.5Hz，1H8位H)；6.90-7.40(mt，10H6位H-7位H-3-氟苯基芳族H)；7.54(寬q，J＝7.5Hz，1H3-氟苯基5位的H)。
-質(zhì)譜(IE)M/Z＝511(M+)實(shí)施例86制備(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(3-氟苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸如實(shí)施例2一樣操作，但是使用在上述步驟得到的1.02克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(3-氟苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，和24厘米31M氫氧化鈉水溶液，在30厘米3二噁烷中回流18小時(shí)，得到0.71克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(3-氟苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸，呈白色粉末狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝161℃，-質(zhì)譜(IE)M/Z＝497(M+)。
實(shí)施例87制備(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(3-氟苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-N-(3-吡啶基甲基)-甲酰胺如實(shí)施例42一樣操作，但是使用0.52克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(3-氟苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸、0.128厘米33-(氨甲基)吡啶、0.24克1-乙基-3-[(3-二甲氨基)丙基]碳化亞二胺鹽酸鹽和85毫克N-1-羥基苯并三唑水合物，在30厘米3二氯甲烷中，在溫度約20℃下16小時(shí)后，得到183.6毫克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(3-氟苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-N-(3-吡啶基甲基)-甲酰胺，呈本色粉末狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝223℃。
-質(zhì)譜(IE)M/Z＝587(M+)。
實(shí)施例88制備(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(3-氯苯基)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯步驟A如實(shí)施例1步驟C一樣操作，但是使用2克切削鎂、9.75厘米33-氯-溴代苯，在60厘米3乙醚中，然后在20厘米3甲苯中，再使用15克在60厘米3甲苯中的(3aRS，4SR，7aRS)-2-芐基-7-氧代--4-苯基八氫異吲哚-3a-甲酸甲酯，得到31.2克不純的(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-芐基-7-(3-氯苯基)-7-羥基-4-苯基八氫異吲哚-3a-甲酸甲酯，呈黃色油狀，可原樣用于下述步驟，其特征如下-質(zhì)譜(DCI)M/Z＝476(M+H+)。
步驟B如實(shí)施例1步驟D一樣操作，但是使用31.2克在上述步驟中得到的(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-芐基-7-(3-氯苯基)-7-羥基-4-苯基八氫異吲哚-3a-甲酸甲酯和40厘米399％三氟甲磺酸，在300厘米3二氯甲烷中，在氬氣氛中在溫度約20℃下4天，得到23.88克不純的(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-芐基-9-(3-氯苯基)-4，9-橋亞乙基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，呈油狀，可原樣用于下述步驟，其特征如下-質(zhì)譜(IE)M/Z＝457(M+)。
步驟C如實(shí)施例47步驟B一樣操作，但是使用23.88克不純的(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-芐基-9-(3-氯苯基)-4，9-橋亞乙基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯、5.4厘米3氯代甲酸乙烯酯和11.5克碳酸鉀，在200厘米3二氯甲烷中，在溫度約20℃下16小時(shí)，得到24.4克不純的(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(3-氯苯基)-2-乙烯氧基羰基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，呈油狀可原樣用于下述步驟，其特征如下-質(zhì)譜(IE)M/Z＝437(M+)。
將這種油放在6N氯化氫氣體在二噁烷中的溶液中達(dá)18小時(shí)之后，得到18.28克不純的(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-7-(3-氯苯基)-4，9-橋亞乙基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯鹽酸鹽，呈棕色濃油狀，可原樣用于下述步驟，其特征如下-質(zhì)譜(IE)M/Z＝368(M+)。
步驟D如實(shí)施例1步驟G一樣操作，但是使用8.76克2-(2-甲氧基苯基)丙烯酸在50厘米3二氯甲烷中的溶液，該溶液含有2滴N，N-二甲基甲酰胺和4.21厘米3草酰氯，2小時(shí)30分鐘后，再加入18.5克在上述步驟得到的(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-7-(3-氯苯基)-4，9-橋亞乙基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯鹽酸鹽和11.5厘米3三乙胺在100厘米3二氯甲烷中的溶液，在42小時(shí)之后倒入100厘米3水，得到0.95克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(3-氯苯基)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，呈米色粉末狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝159℃，-質(zhì)譜(IE)M/Z＝527(M+)。
實(shí)施例89
制備(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(3-氯苯基)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸如實(shí)施例2一樣操作，但是使用如在上述步驟中得到的795毫克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(3-氯苯基)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯、30厘米31N氫氧化鈉水溶液和30厘米3二噁烷，回流18小時(shí)，得到0.77克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(3-氯苯基)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸，呈白色粉末狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝170℃，-質(zhì)譜(IE)M/Z＝513(M+)。
實(shí)施例90制備(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(3-氯苯基)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-N-(3-吡啶基甲基)-甲酰胺如實(shí)施例42一樣操作，但是使用0.46克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(3-氯苯基)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸、0.11厘米33-(氨甲基)吡啶、0.21克1-乙基-3-[(3-二甲氨基)丙基]碳化亞二胺鹽酸鹽和70毫克N-1-羥基苯并三唑水合物，在30厘米3二氯甲烷中，在溫度約20℃下16小時(shí)后，得到269.8毫克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(3-氯苯基)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-N-(3-吡啶基甲基)-甲酰胺，呈碎白色粉末狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝244℃。
-質(zhì)譜(IE)M/Z＝603(M+)。
實(shí)施例91制備(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(3-N，N-二甲氨基苯基)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯步驟A如實(shí)施例45步驟C一樣操作，但是使用2.5克(3aRS，4SR，7aRS)-2-芐基-7-碘-4-苯基-2，3，3a，4，5，7a-六氫異吲哚-3a-甲酸甲酯、0.30克四(三苯基膦)鈀、0.77克以三聚物酸酐形式得到的3-N，N-二甲氨基苯基硼酸和20厘米32M碳酸鈉水溶液，在20厘米3甲苯和10厘米3甲醇中回流7小時(shí)。采用硅膠(230-400目)快速層析純化，用環(huán)己烷-乙酸乙酯混合物(以體積計(jì)90-10)洗脫，這樣得到2.09克(85％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-芐基-7-(3-N，N-二甲氨基苯基)-4，9-橋亞乙基-2，3，3a，4，5，7a-六氫-1H-異吲哚-3a-甲酸甲酯，呈橙色糊狀固體，可原樣用于下述步驟，其特征如下-質(zhì)譜(IE)M/Z＝466(M+)。
步驟B如實(shí)施例39步驟B一樣操作，但是使用2.09克(3aRS，4SR，7aRS)-2-芐基-7-(3-N，N-二甲氨基苯基)-4-苯基-2，3，3a，4，5，7a-六氫-1H-異吲哚-3a-甲酸甲酯和20厘米3純?nèi)谆撬?，在室溫?天。在二氯甲烷存在下，在用30％氫氧化鈉水溶液中和之后，傾析有機(jī)相，再用水洗滌，用硫酸鎂干燥，然后與20克硅膠(230-400目)一起攪拌1小時(shí)。在減壓下濃縮溶劑之后，得到1.74克(83％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-芐基-9-(3-N，N-二甲氨基苯基)-4，9-橋亞乙基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，呈黃色糊狀固體，可原樣用于下述步驟，其特征如下-質(zhì)譜(IE)M/Z＝466(M+)。
步驟C如實(shí)施例47步驟B一樣操作，但是使用2.21克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-芐基-9-(3-N，N-二甲氨基苯基)-4，9-橋亞乙基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-異吲哚-3a-甲酸甲酯、3厘米3氯代甲酸乙烯酯和4.6厘米3三乙胺，在20厘米3二氯甲烷中在室溫下7小時(shí)。在水解之后，傾析有機(jī)相并在減壓下濃縮。在采用硅膠(230-400目)快速層析純化，用環(huán)己烷-乙酸乙酯混合物(以體積計(jì)85-15)洗脫之后，得到0.27克(27％)(3aRS，4SR，7aRS)-9-(3-N，N-二甲氨基苯基)-4，9-橋亞乙基-2-乙烯氧基羰基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-異吲哚-3a-甲酸甲酯，將其在厘米3甲醇中制成溶液，并在5厘米35M氯化氫氣體在二噁烷中的溶液存在下，加熱回流5小時(shí)。在異丙醚中結(jié)晶之后，這樣得到0.68克(98％)(3aRS，4SR，7aRS)-9-(3-N，N-二甲氨基苯基)-4，9-橋亞乙基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-異吲哚-3a-甲酸甲酯二鹽酸鹽，呈白色固體狀，其特征如下-質(zhì)譜(IE)M/Z＝376(M+)。
步驟D如實(shí)施例5步驟E一樣操作，但是使用0.68克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(3-N，N-二甲氨基苯基)-4，9-橋亞乙基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯二鹽酸鹽、0.29克2-(2-甲氧基苯基)丙烯酸、0.38克1-乙基-3-[(3-二甲氨基)丙基]碳化亞二胺鹽酸鹽、20毫克N-1-羥基苯并三唑水合物和0.42厘米3三乙胺，在15厘米3二氯甲烷中，在室溫下24小時(shí)，在采用硅膠(230-400目)快速層析純化，用環(huán)己烷-乙酸乙酯混合物(以體積計(jì)70-30)洗脫之后，然后在戊烷中重結(jié)晶，得到0.27克(33％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(3-N，N-二甲氨基苯基)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，呈白色固體狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝95℃，-質(zhì)譜(IE)M/Z＝536(M+)。
實(shí)施例92制備(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(3-N，N-二甲氨基苯基)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸如實(shí)施例2一樣操作，但是使用(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(3-N，N-二甲氨基苯基)-4，9-橋亞乙基-2[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，在2厘米31M氫氧化鈉水溶液和5厘米3乙醇中回流5小時(shí)，在二氯甲烷和戊烷混合物(以體積計(jì)50-50)中重結(jié)晶純化之后，得到(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(3-N，N-二甲氨基苯基)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸，呈白色固體狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝194℃，-質(zhì)譜(IE)M/Z＝522(M+)。
實(shí)施例93制備(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(3-氨基苯基)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯鹽酸鹽步驟A如實(shí)施例45步驟C一樣操作，但是使用2.5克(3aRS，4SR，7aRS)-2-芐基-7-碘-4-苯基-2，3，3a，4，5，7a-六氫異吲哚-3a-甲酸甲酯、0.30克四(三苯基膦)鈀、0.72克3-氨基苯基硼酸，和20厘米32M碳酸鈉水溶液，在20厘米3甲苯和10厘米3甲醇中回流7小時(shí)。采用硅膠(230-400目)快速層析純化，用環(huán)己烷-乙酸乙酯混合物(以體積計(jì)80-20)洗脫，得到1.60克(70％)(3aRS，4SR，7aRS)-7-(3-氨基苯基)-2-芐基-4-苯基-2，3，3a，4，5，7a-六氫-1H-異吲哚-3a-甲酸甲酯，呈橙色固體狀，可原樣用于下述步驟，其特征如下-質(zhì)譜(IE)M/Z＝438(M+)。
步驟B如實(shí)施例39步驟B一樣操作，但是使用0.20克(0.4毫摩爾)(3aRS，4SR，7aRS)-7-(3-氨基苯基)-2-芐基-4-苯基-2，3，3a，4，5，7a-六氫-1H-異吲哚-3a-甲酸甲酯和5厘米3純?nèi)谆撬幔谑覝叵?天。在二氯甲烷存在下，在用30％氫氧化鈉水溶液中和之后，傾析有機(jī)相，然后用水洗滌，再用硫酸鎂干燥，與20克硅膠(230-400目)一起攪拌1小時(shí)。在減壓下濃縮溶劑之后得到0.16克(80％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-芐基-9-(3-氨基苯基)-4，9-橋亞乙基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，呈黃色油狀，可原樣用于下述步驟，其特征如下-質(zhì)譜(IE)M/Z＝438(M+)。
步驟C如實(shí)施例45步驟E一樣操作，但是使用1.5克(3aRS，4SR，9RS，9aRS)-9-(3-氨基苯基)-2-芐基-4，9-橋亞乙基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-異吲哚-3a-甲酸甲酯、0.6克10％(重量/重量)鈀/碳，在100厘米3甲醇和3.5厘米31M氯化氫氣體在甲醇中的溶液中，在氫氣氛下在50℃8小時(shí)，在異丙醚中結(jié)晶之后，得到1.27克(79％)(3aRS，4SR，9RS，9aRS)-9-(3-氨基苯基)-4，9-橋亞乙基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-異吲哚-3a-甲酸甲酯二鹽酸鹽，呈白色固體狀，其特征如下-質(zhì)譜(IE)M/Z＝348(M+)。
步驟D如實(shí)施例1步驟G一樣操作，但是使用0.74克(3aRS，4SR，9RS，9aRS)-9-(3-氨基苯基)-4，9-橋亞乙基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯二鹽酸鹽、0.41克2-(2-甲氧基苯基)丙烯酸、0.22厘米3草酰氯和0.76厘米3三乙胺，在室溫下在10厘米3二氯甲烷中20小時(shí)，在采用硅膠(230-400目)快速層析純化，用環(huán)己烷-乙酸乙酯混合物(以體積計(jì)50-50)洗脫，然后在異丙醚中重結(jié)晶之后，得到0.20克(21％)(3aRS，4SR，9RS，9aRS)-9-(3-氨基苯基)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯鹽酸鹽，呈白色粉末狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝186℃，-質(zhì)譜(IE)M/Z＝508(M+)。
實(shí)施例94制備(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(4-N，N-二甲基氨基苯基)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯步驟A如實(shí)施例45步驟C一樣操作，但是使用1.15克(3aRS，4SR，7aRS)-2-芐基-7-碘-4-苯基-2，3，3a，4，5，7a-六氫異吲哚-3a-甲酸甲酯、0.12克四(三苯基膦)鈀、0.44克4-N，N-二甲基氨基苯基硼酸和15厘米32M碳酸鈉水溶液，在20厘米3甲苯和10厘米3甲醇中回流4小時(shí)。采用硅膠(230-400目)快速層析純化，用環(huán)己烷-乙酸乙酯混合物(以體積計(jì)80-20)洗脫之后，得到0.93克(82％)(3aRS，4SR，7aRS)-2-芐基-7-(4-N，N-二甲基氨基苯基)-4-苯基-2，3，3a，4，5，7a-六氫-1H-異吲哚-3a-甲酸甲酯，呈橙色油狀，可原樣用于下述步驟，其特征如下-質(zhì)譜(IE)M/Z＝466(M+)。
步驟B如實(shí)施例39步驟B一樣操作，但是使用0.53克(3aRS，4SR，7aRS)-2-芐基-7-(4-N，N-二甲基氨基苯基)-4-苯基-2，3，3a，4，5，7a-六氫-1H-異吲哚-3a-甲酸甲酯和10厘米3純?nèi)谆撬幔谑覝叵?天。在二氯甲烷存在下，在用30％氫氧化鈉水溶液中和之后，傾析有機(jī)相，然后用水洗滌，再用硫酸鎂干燥。在減壓下濃縮溶劑之后，其殘余物采用硅膠(230-400目)快速層析純化，用環(huán)己烷-乙酸乙酯混合物(以體積計(jì)90-10)洗脫之后，得到0.34克(64％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-芐基-9-(4-N，N-二甲基氨基苯基)-4，9-橋亞乙基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，呈無(wú)色油狀，其特征如下-質(zhì)譜(IE)M/Z＝466(M+)。
步驟C如實(shí)施例45步驟E一樣操作，但是使用0.34克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-芐基-9-(4-N，N-二甲基氨基苯基)-4，9-橋亞乙基-2，3，3a，4，5，7a-六氫-1H-異吲哚-3a-甲酸甲酯、0.15克10％(重量/重量)鈀/碳，在20厘米3甲醇、10厘米3氯仿和1.5厘米31M氯化氫氣體在甲醇中的溶液中，在氫氣氛下在40℃5小時(shí)，在異丙醚中結(jié)晶之后，得到0.31克(96％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(4-N，N-二甲基氨基苯基)-4，9-橋亞乙基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-異吲哚-3a-甲酸甲酯二鹽酸鹽，呈淡綠色固體狀，其特征如下-質(zhì)譜(IE)M/Z＝376(M+)。
步驟D如實(shí)施例1步驟G一樣操作，但是使用0.30克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(4-N，N-二甲基氨基苯基)-4，9-橋亞乙基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯二鹽酸鹽、0.13克2-(2-甲氧基苯基)丙烯酸、0.07厘米3草酰氯和0.3厘米3三乙胺，在室溫下在5厘米3二氯甲烷中18小時(shí)，在采用硅膠(230-400目)快速層析純化，用環(huán)己烷-乙酸乙酯-28％氨溶液混合物(以體積計(jì)60-40-0.2)洗脫之后，得到0.18克(50％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(4-N，N-二甲基氨基苯基)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，呈白色粉末狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝86-90℃，-質(zhì)譜(IE)M/Z＝536(M+)。
實(shí)施例95制備(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(4-氰基苯基)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸步驟A在保持在氬氣氛下的實(shí)施例49步驟B中得到的5.02克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-芐基-9-(4-溴苯基)-4，9-橋亞乙基-2，3，3a，4，，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯在50厘米3二甲基甲酰胺中的溶液里，加入1.15克四(三苯基膦)鈀和5.84克氰化鋅，升溫回流5小時(shí)，然后始終在氬氣氛中，在室溫下再攪拌18小時(shí)。在加水和乙酸乙酯之后，傾析有機(jī)相，有機(jī)相用水洗滌，用硫酸鎂干燥并在減壓下濃縮。殘余物采用硅膠(230-400目)快速層析純化，用環(huán)己烷-乙酸乙酯混合物(以體積計(jì)95-5)洗脫之后，得到3.09克(69％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-芐基-9-(4-氰基苯基)-4，9-橋亞乙基-2，3，3a，4，，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，呈白色粉末狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝158℃，-1HNMR譜(300MHz，CDCl3，以ppm表示d)1.46-1.70和2.49(3mts，分別為1H1H，2HCH2CH2)；2.25-2.40和2.63(分別為mt和d，J＝10Hz，各1H1位CH2)；2.31和3.21(2d，J＝10Hz，各1H3位CH2)；3.23(mt，1H9a位CH)；3.41和3.63(2d，J＝12.5Hz，各1HNCH2Ar)；3.45(寬s，1H4位CH)；3.55(s，3HCOOCH3)；6.43(d，J＝7.5Hz，1H8位H)；6.95-7.80(mt，12H5位H-6位H-7位H-4-氰基苯基芳族H和芐基芳族H)。
-質(zhì)譜(IE)M/Z＝448(M+)。
步驟B如實(shí)施例47步驟B一樣操作，但是使用0.80克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-芐基-9-(4-氰基苯基)-4，9-橋亞乙基-2，3，3a，4，，9，9a-六氫-1H-異吲哚-3a-甲酸甲酯和1厘米3氯代甲酸乙烯酯，在20厘米3二氯甲烷中在室溫下24小時(shí)。在水解之后，傾析有機(jī)相，并在減壓下濃縮。采用硅膠(230-400目)快速層析純化，用環(huán)己烷-乙酸乙酯混合物(以體積計(jì)90-10)洗脫之后，得到0.69克(91％)(3aRS，4SR，7aRS)-9-(4-氰基苯基)-4，9-橋亞乙基-2-乙烯氧基羰基-2，3，3a，4，，9，9a-六氫-1H-異吲哚-3a-甲酸甲酯，將其在20厘米3甲醇中制成溶液，并在5厘米35M氯化氫氣體在二噁烷中的溶液存在下，加熱回流5小時(shí)。這樣在異丙醚中結(jié)晶之后得到0.62克(98％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(4-氰基苯基)-4，9-橋亞乙基-2，3，3a，4，，9，9a-六氫-1H-異吲哚-3a-甲酸甲酯鹽酸鹽，呈白色固體狀，其特征如下-質(zhì)譜(IE)M/Z＝358(M+)。
步驟C如實(shí)施例1步驟G一樣操作，但是使用0.72克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(4-氰基苯基)-4，9-橋亞乙基-2，3，3a，4，，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯鹽酸鹽、0.32克2-(2-甲氧基苯基)丙烯酸、0.175厘米3草酰氯和0.55厘米3三乙胺，在室溫下在20厘米3二氯甲烷中18小時(shí)，在采用硅膠(230-400目)快速層析純化，用環(huán)己烷-乙酸乙酯混合物(以體積計(jì)70-30)洗脫之后，得到0.52克(55％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(4-氰基苯基)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，呈白色粉末狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝90-2℃，-質(zhì)譜(IE)M/Z＝518(M+)。
步驟D如實(shí)施例2一樣操作，但是使用0.50克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(4-氰基苯基)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，在1.1厘米31M氫氧化鈉水溶液和20厘米3乙醇中回流5小時(shí)，在采用硅膠(230-400目)快速層析純化，用環(huán)己烷-乙酸乙酯混合物(以體積計(jì)95-5至50-50)梯度洗脫之后，得到220毫克(45％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(4-氰基苯基)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸，呈白色固體狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝182℃，-質(zhì)譜(IE)M/Z＝504(M+)。
實(shí)施例96制備(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(3-氰基苯基)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯步驟A如實(shí)施例95步驟A一樣操作，但是使用2.69克在實(shí)施例83步驟B中得到的(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-芐基-9-(3-溴苯基)-4，9-橋亞乙基-2，3，3a，4，，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯、0.62克四(三苯基膦)鈀和3.14克氰化鋅，在50厘米3二甲基甲酰胺中回流5小時(shí)，然后在室溫與氬氣氛下再回流18小時(shí)，在采用硅膠(230-400目)快速層析純化，用環(huán)己烷-乙酸乙酯混合物(以體積計(jì)90-10)洗脫之后，得到2.0克(83％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-芐基-9-(3-氰基苯基)-4，9-橋亞乙基-2，3，3a，4，，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，呈白色粉末狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝88℃，-質(zhì)譜(IE)M/Z＝448(M+)。
步驟B如實(shí)施例47步驟B一樣操作，但是使用2.0克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-芐基-9-(3-氰基苯基)-4，9-橋亞乙基-2，3，3a，4，，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯和0.6厘米3氯代甲酸乙烯酯，在20厘米3二氯甲烷中在室溫下4小時(shí)，然后讓其濃縮物在20厘米3甲醇和10厘米31M氯化氫氣體在異丙醇中的溶液里回流2小時(shí)，在用5N氫氧化鈉水溶液中和及用乙醚萃取之后，得到1.22克(77％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(3-氰基苯基)-4，9-橋亞乙基-2，3，3a，4，，9，9a-六氫-1H-異吲哚-3a-甲酸甲酯，呈白色蛋白酥皮樣物質(zhì)，可原樣用于下述步驟，其特征如下-質(zhì)譜(IE)M/Z＝358(M+)。
步驟C如實(shí)施例1步驟G一樣操作，但是使用1.22克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(3-氰基苯基)-4，9-橋亞乙基-2，3，3a，4，，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯、0.61克2-(2-甲氧基苯基)丙烯酸、0.3厘米3草酰氯和0.96厘米3三乙胺，在25厘米3二氯甲烷中在室溫下2小時(shí)，在采用硅膠(230-400目)快速層析純化，用環(huán)己烷-乙酸乙酯混合物(以體積計(jì)95-5然后80-20)洗脫之后，得到0.75克(48％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(3-氰基苯基)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，呈白色粉末狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝176-8℃，-質(zhì)譜(IE)M/Z＝518(M+)。
實(shí)施例97制備(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸步驟A如實(shí)施例1步驟E一樣操作，但是使用在實(shí)施例70步驟B中得到的3.1克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-芐基-4，9-橋亞乙基-9-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-2，3，3a，4，，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯與(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-芐基-4，9-橋亞乙基-9-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-2，3，3a，4，，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯的混合物、1.25克甲酸銨和0.4克10％(重量/重量)鈀/碳，得到2.1克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-2，3，3a，4，，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯與(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-2，3，3a，4，，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯的混合物，呈無(wú)色油狀可原樣用于下述合成。
步驟B如實(shí)施例1步驟G一樣操作，但是使用2.1克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-2，3，3a，4，，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯與(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-2，3，3a，4，，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯的混合物、1.0克2-(2-甲氧基苯基)丙烯酸、0.47厘米3草酰氯和1.5厘米3三乙胺，在采用硅膠(230-400目)快速層析純化，第一次用二氯甲烷-甲醇混合物(以體積計(jì)96.5-3.5)洗脫，第二次用二氯甲烷-甲醇混合物(以體積計(jì)99-1)洗脫，第三次用二氯甲烷-甲醇混合物(以體積計(jì)99.5-0.5)洗脫，并在25厘米3乙腈中重結(jié)晶之后，得到0.4克含有5％(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯的(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，其特征如下-熔點(diǎn)＝242℃。
步驟C如實(shí)施例2一樣操作，但是使用0.35克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯、3.25厘米31M氫氧化鈉水溶液和5厘米3甲醇，在6厘米3異丙醇中重結(jié)晶之后，得到0.24克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸，其特征如下-熔點(diǎn)＝278℃，-1HNMR譜(250MHz，(CD3)2SO d6，溫度383K，以ppm表示d)1.38-1.56-1.96和2.12(4mts，各1HCH2CH2)；3.20-3.50(mt，3H1位CH2，9a位CH)；3.42(mt，1H4位CH)；3.59和4.06(分別為d和寬d，J＝12.5Hz，各1H3位CH2)；3.73和3.86(2s，各3H2個(gè)ArOCH3)；5.54和5.69(分別為d和寬s，J＝1Hz，各1H＝CH2)；6.52(寬d，J＝7.5Hz，1H8位H)；6.73(dd，J＝8和2Hz，1H3-羥基-4-甲氧基苯基6位H)；6.86(d，J＝2Hz，1H3-羥基-4-甲氧基苯基2位H)；6.90-7.40(mt，8H5位H-6位H-7位H-3-羥基-4-甲氧基苯基5位H和2-甲氧基苯基芳族H)；8.20-8.90(寬mf，1HArOH)。
實(shí)施例98制備(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-5-甲氧基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯步驟A在冷卻到0℃的178克(0.917摩爾)(2-甲氧基苯基)丙酮酸(可以根據(jù)“有機(jī)合成”，1939，19，1-3中描述的方法得到)在970厘米3甲醇中的溶液中，相繼加入77.5克(1.1摩爾)甲基乙烯酮和1.1分米31M氫氧化鈉水溶液，然后在溫度約20℃下攪拌2小時(shí)。在用1.1分米31M鹽酸水溶液中和及濃縮甲醇之后，生成的沉淀脫水，用水洗滌，然后在20℃干燥，這樣得到189.7克(78％)6-(2-甲氧基苯基)-3-氧代-環(huán)己-1-醇-1-甲酸，呈黃色粉末狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝204℃，-1HNMR譜(250MHz，CDCl3，以ppm表示d)1.20(t，J＝7Hz，3H乙基的CH3)；1.47(d，J＝7Hz，3HCH3)；4.17(q，J＝7Hz，2H乙基的OCH2)；4.49(q，J＝7Hz，1HArCH)；7.15-7.45(mt，5H芳族H)。
步驟B將396.7克(1.5摩爾)6-(2-甲氧基苯基)-3-氧代-環(huán)己-1-醇-1-甲酸，在39.7克對(duì)甲苯磺酸存在下，在13.3分米3甲苯中加熱回流2小時(shí)。將反應(yīng)混合物再在減壓下濃縮，過(guò)濾生成的沉淀，用異丙醚洗滌，然后在50℃干燥。這樣得到288克(78％)(RS)-6-(2-甲氧基苯基)-3-氧代-環(huán)己烯-1-甲酸，呈栗色固體，其特征如下-熔點(diǎn)＝177℃，-質(zhì)譜(IE)M/Z＝246(M+)，-1HNMR譜(300MHz，CDCl3，以ppm表示d)2.10-2.50(mt，4HCH2CH2)；3.70(s，3HCOOCH3)；3.90(s，3HArOCH3)；4.61(mt，1HArCH)；6.80-7.00和7.25(2mt，共5H＝CH和芳族H)。
步驟C在288克(1.17摩爾)(RS)-6-(2-甲氧基苯基)-3-氧代-環(huán)己烯-1-甲酸在2.5分米3丙酮中的溶液，相繼地滴加235克(1.66摩爾)甲基碘和212克(1.39摩爾)1.8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯，然后升溫回流1小時(shí)。再濃縮丙酮，殘余物與1分米3水一起攪拌。在冷卻到10℃之后，生成的沉淀脫水，用石油醚洗滌，再在50℃干燥。這樣得到289克(95％)(RS)-6-(2-甲氧基苯基)-3-氧代-環(huán)己烯-1-甲酸甲酯，呈芥末色粉末，其特征如下-熔點(diǎn)＝76℃，-質(zhì)譜(IE)M/Z＝260(M+)步驟D將6克(0.023摩爾)(RS)-6-(2-甲氧基苯基)-3-氧代-環(huán)己烯-1-甲酸甲酯和0.3厘米3三氟乙酸在185厘米3二氯甲烷中的溶液升溫回流。這時(shí)滴加7.7克(0.0275摩爾)N-正丁氧基甲基-N-三甲基甲硅烷基甲基-芐基胺，該胺可根據(jù)“化學(xué)藥物通報(bào)”(Chem.Pharm.Bull.)，1985，276中報(bào)道的方法得到，并升溫回流3小時(shí)。將反應(yīng)介質(zhì)冷卻到20℃。在與約5克碳酸鉀一起攪拌1小時(shí)之后，濃縮有機(jī)相，得到的黃色油采用硅膠(230-400目)快速層析純化，用環(huán)己烷-乙酸乙酯混合物(以體積計(jì)95-5)洗脫，這樣得到6.1克(68％)(3aRS，4SR，7aRS)2-芐基-4-(2-甲氧基苯基)-7-氧代-八氫異吲哚-3a-甲酸甲酯，呈黃色油狀，其特征如下-質(zhì)譜(IE)M/Z＝393(M+)。
步驟E將166.6克(0.424摩爾)(3aRS，4SR，7aRS)-2-芐基-4-(2-甲氧基苯基)-7-氧代-八氫異吲哚-3a-甲酸甲酯和84.5克(1.69摩爾)肼水合物在2.8分米3甲醇中的溶液升溫回流2小時(shí)。在減壓下濃縮甲醇之后，殘余物用2分米3二氯甲烷溶解，每次用1分米3蒸餾水洗滌4次，用硫酸鎂干燥并在減壓下濃縮。這樣得到175.2克(3aRS，4SR，7aRS)-2-芐基-7-亞肼基-4-(2-甲氧基苯基)-八氫-異吲哚-3a-甲酸甲酯，呈黃色油狀，其特征如下-質(zhì)譜(IE)M/Z＝407(M+)。
步驟F在85克(0.209摩爾)(3aRS，4SR，7aRS)-2-芐基-7-亞肼基-4-(2-甲氧基苯基)-八氫-異吲哚-3a-甲酸甲酯在2分米3四氫呋喃中的溶液里，滴加106.1克(0.418摩爾)碘在1.1分米3四氫呋喃中的溶液。在加入2分米3乙酸乙酯之后，有機(jī)相每次用1分米3飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌2次，每次用1分米3飽和硫代硫酸鈉水溶液洗滌2次，再用硫酸鎂干燥并在減壓下濃縮。在采用硅膠(230-400目)快速層析純化，用環(huán)己烷-乙酸乙酯混合物(以體積計(jì)95-5)洗脫之后，得到51克(48％)(3aRS，4SR，7aRS)-2-芐基-7-碘-4-(2-甲氧基苯基)-1，2，3，4，5，7a-六氫-異吲哚-3a-甲酸甲酯，呈栗色油狀，其特征如下-質(zhì)譜(IE)M/Z＝503(M+)。
步驟G在1.37克(2.7毫摩爾)(3aRS，4SR，7aRS)-2-芐基--7-碘-4-(2-甲氧基苯基)-1，2，3，4，5，7a-六氫-異吲哚-3a-甲酸甲酯和0.15(0.13毫摩爾)四(三芐基膦)鈀在30厘米3甲苯中的溶液里，相繼加入0.41克(2.99毫摩爾)4-甲基苯基硼酸在13厘米3甲醇中的溶液和30厘米32N碳酸鈉水溶液，然后升溫回流2小時(shí)。在溫度回到約20℃之后，反應(yīng)混合物用100厘米3乙酸乙酯萃取，每次用50厘米3蒸餾水洗滌2次，用硫酸鎂干燥，然后在減壓下濃縮。所得到的栗色殘余物采用硅膠(230-400目)快速層析純化，用環(huán)己烷-乙酸乙酯混合物(以體積計(jì)95-5)洗脫，這樣得到1.2克(93％)(3aRS，4SR，7aRS)-2-芐基-4-(2-甲氧基苯基)-7-(4-甲基苯基)-1，2，3，4，5，7a-六氫-異吲哚-3a-甲酸甲酯，呈黃色油狀，其特征如下-質(zhì)譜(IE)M/Z＝467(M+)。
步驟H
在溫度保持在約0℃的66.4克(0.142摩爾)(3aRS，4SR，7aRS)-2-芐基-4-(2-甲氧基苯基)-7-(4-甲基苯基)-1，2，3，4，5，7a-六氫-異吲哚-3a-甲酸甲酯在750厘米3二氯甲烷中的溶液中，滴加94厘米3三氟甲磺酸。將反應(yīng)混合物在溫度約20℃下攪拌3小時(shí)，然后冷卻到溫度約0℃。這時(shí)添加700厘米3飽和碳酸鉀水溶液。采用傾析方法分離有機(jī)相，相繼地每次用150厘米3蒸餾水洗滌3次，每次用100厘米3飽和氯化鈉水溶液洗滌2次，用硫酸鎂干燥并在減壓下濃縮。然后在異丙醚中洗滌之后，得到54.9克(82％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-芐基-4，9-橋亞乙基-5-甲氧基-9-(4-甲基苯基)-2，3，3，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，呈碎白色固體狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝129℃，-1HNMR譜(250MHz，CDCl3，以ppm表示d)1.41-1.73和2.40-2.60(3mts，分別為1H-1H和2HCH2CH2)；2.30-2.40(mt，2H1位CH2的1H，3位CH2的1H)；2.39(s，3HArCH3)；2.75(寬d，J＝10Hz，1H1位CH2的另一H)；3.23(d，J＝9.5Hz，1H3位CH2的另一H)；3.26(mt，1H9a位CH)；3.41和3.65(2d，J＝12.5Hz，各1HNCH2Ar)；3.55(s，3HCOOCH3)；3.81(s，3HArOCH3)；3.96(mt，1H4位CH)；6.21(d，J＝7.5Hz，1H8位H)；6.71(d，J＝7.5Hz，1H6位H)；6.99(t，J＝7.5Hz，1H7位H)；7.15-7.40(mt，9H4-甲基苯基芳族H和芐基芳族H)。
步驟I使用0.54克(1.1毫摩爾)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-芐基-4，9-橋亞乙基-5-甲氧基-9-(4-甲基苯基)-2，3，3，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯在100厘米3甲醇中的溶液，在54毫克10％(重量/重量)鈀/碳存在下，在大氣壓的氫氣及溫度40℃下攪拌1小時(shí)，在過(guò)濾催化劑及在減壓下濃縮之后，得到0.5克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-5-甲氧基-9-(4-甲基苯基)-2，3，3，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯鹽酸鹽，呈米色固體狀，其特征如下
-熔點(diǎn)＞260 ℃，-IR譜(KBr)3050-2250cm-1nN+H+n芳族與脂族CH2833cm-1nCHOCH31738cm-1n甲基酯C＝O1603、1584、1514、1477cm-1芳環(huán)呼吸振動(dòng)1258cm-1n甲基酯O-C＝O+na醚C-O824cm-1g對(duì)位取代的苯基芳族CH776、755cm-1g三取代的苯基芳族CH步驟J在0.12克2-(2-甲氧基苯基)丙烯酸在5厘米3二氯甲烷中的溶液(該溶液含有3滴N，N-二甲基甲酰胺)中，滴加0.058厘米3草酰氯在5厘米3二氯甲烷中的溶液。將反應(yīng)混合物在溫度約20℃下攪拌2小時(shí)，然后冷卻到溫度約0℃，并滴加到0.25克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-5-甲氧基-9-(4-甲基苯基)-2，3，3，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯鹽酸鹽在7厘米3二氯甲烷和0.19厘米3三乙胺中的溶液里，同時(shí)保持溫度約0℃。將反應(yīng)混合物在溫度約0℃攪拌1小時(shí)，然后在20℃下攪拌1夜，并倒入15厘米3蒸餾水中。采用傾析方法分離有機(jī)相，每次用15厘米3蒸餾水洗滌2次，再用飽和氯化鈉水溶液洗滌2次，用硫酸鎂干燥并在減壓下濃縮。在采用硅膠(230-400目)快速層析純化，用環(huán)己烷-乙酸乙酯混合物(以體積計(jì)70-30)洗脫之后，得到0.17克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-5-甲氧基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-甲基苯基)-2，3，3，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，呈白色固體狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝185℃，-質(zhì)譜(IE)M/Z＝537(M+)，實(shí)施例99制備(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-5-甲氧基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸將0.365克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-5-甲氧基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-9-(4-甲基苯基)-2，3，3，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯在0.82厘米31M氫氧化鈉水溶液存在下，在30厘米3乙醇中加熱回流3小時(shí)。將反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，殘余物溶解于10厘米3蒸餾水中。水相每次用10厘米3二氯甲烷洗滌2次，用1M鹽酸水溶液酸化直到pH約為2，用30厘米3二氯甲烷萃取，用蒸餾水洗滌，用硫酸鎂干燥，然后在減壓下濃縮。所得到的橙色固體采用硅膠(230-400目)快速層析純化，用二氯甲烷-甲醇-乙酸混合物(以體積計(jì)98-1.5-0.5)洗脫，這樣得到0.09克(26％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-5-甲氧基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸，呈白色固體狀，其特征如下-熔點(diǎn)＞260℃-1HNMR譜(250MHz，(CD3)2SO d6，溫度383K，以ppm表示d)1.32-1.60和1.85-2.20(3mts，分別為1H-1H和2HCH2CH2)；2.38(s，3HArCH3)；3.34(mt，3H1位CH2和9a位CH)；3.62和4.04(2d，J＝12.5Hz，各1H3位CH2)；3.72和3.81(2s，各3HArOCH3)；3.93(mt，1H4位CH)；5.52和5.66(2個(gè)寬s，各1H＝CH2)；6.06(d，J＝7.5Hz，1H8位H)；6.82(d，J＝7.5Hz，1H6位H)；6.90-7.10(mt，3H7位H和2-甲氧基苯基芳族2H)；7.20-7.40(mt，6H2-甲氧基苯基芳族2H和4-甲氧基苯基芳族H)。
實(shí)施例100制備(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-5-甲氧基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸右旋對(duì)映體的分離分4次相繼地將6.5克實(shí)施例99所得到的(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-5-甲氧基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸注入載有(R)-N-(3，5-二硝基苯甲?；?苯基丙氨酸接枝的手性硅膠柱上，并用正庚烷-二氯甲烷-乙醇混合物(以體積計(jì)50-50-1)洗脫?；厥盏谝粋€(gè)洗脫餾分(保留時(shí)間30分鐘)，在減壓下濃縮之后，得到2.81克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-5-甲氧基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸右旋對(duì)映體，呈白色粉末狀，其特征如下-質(zhì)譜(IE)M/Z＝523(M+)，-旋光度[a]36520＝+36.5+/-1°(c＝0.5/二氯甲烷)。
實(shí)施例101制備(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-4-甲基-9-(4-甲氧基苯基)-2，3，3a，4，，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸步驟A在冷卻到-70℃的33克(0.220摩爾)(RS)-2-苯基-丙酸在220厘米3四氫呋喃和44厘米3N，N′-四甲基乙二胺中的溶液里，滴加1.6N正丁基鋰在己烷中的溶液。在-70℃攪拌3小時(shí)之后，再返回到溫度20℃，將得到的溶液倒入75厘米3(0.55摩爾)草酰氯在110厘米3四氫呋喃中的溶液，同時(shí)保持溫度約-75℃達(dá)1小時(shí)。反應(yīng)混合物用800厘米3飽和碳酸氫鈉水溶液進(jìn)行水解，用100厘米3乙酸乙酯萃取3次，每次用50厘米31M鹽酸水溶液洗滌3次，用硫酸鈉干燥并在減壓下濃縮。這樣得到44克(97％)(RS)-2-氧代-3-苯基-丁酸乙酯，呈橙色油狀，其特征如下-1HNMR譜(250MHz，CDCl3，以ppm表示d)1.20(t，J＝7Hz，乙基的CH3)；1.47(d，J＝7Hz，3HCH3)；4.17(q，J＝7Hz，2H乙基的CH2)；4.49(q，J＝7Hz，1HArCH)；7.15-7.45(mt，5H芳族H)。
步驟B在冷卻到7℃的6.7克(32.5毫摩爾)(RS)-2-氧代-3-苯基-丁酸乙酯在68厘米3乙醇中的溶液里，相繼地加入3.5厘米3(39毫摩爾)甲基乙烯基酮和72厘米3(71.5毫摩爾)1M氫氧化鈉水溶液，然后在溫度約20℃下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻到15℃，加入72厘米31M鹽酸水溶液。在濃縮乙醇之后，將生成的沉淀脫水，用水洗滌，然后在50℃干燥。這樣得到4.4克(50％)(1RS，2RS)-2-甲基-5-氧代-2-苯基-環(huán)己-1-醇-甲酸，呈米色粉末狀，其特征如下-1HNMR譜(300MHz，CDCl3，以ppm表示d)1.79(s，3HCH3)；2.00-2.25和2.25-2.55(2mts，各2HCH2CH2)；3.59(s，3HCOOCH3)；6.72(s，1H＝CH)；7.15-7.35(mt，5H芳族H)。
步驟C將4.4克(17.6毫摩爾)(1RS，2RS)-2-甲基-5-氧代-2-苯基-環(huán)己-1-醇-甲酸在100厘米3甲苯中，在0.34克對(duì)甲苯磺酸存在下加熱回流1小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻到0℃，生成的沉淀被過(guò)濾，用乙醚洗滌，然后在50℃下干燥。這樣得到2.8克(69％)(RS)-2-甲基-5-氧代-2-苯基-環(huán)己烯-1-醇-甲酸，呈玫瑰色固體狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝206℃-質(zhì)譜(IE)M/Z＝230(M+)。
步驟D在2.3克(10毫摩爾)(RS)-2-甲基-5-氧代-2-苯基-環(huán)己烯-1-醇-甲酸在20厘米3丙酮中的溶液里，相繼地滴加0.88厘米3(14毫摩爾)碘甲烷和1.8厘米3(12毫摩爾)1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯然后將反應(yīng)混合物加熱回流2小時(shí)。然后濃縮丙酮，再將殘余物與100厘米3水一起攪拌，然后每次用30厘米3乙酸乙酯萃取3次。在用硫酸鎂干燥及減壓下濃縮之后，得到2.3克(94％)(RS)-2-甲基-5-氧代-2-苯基-環(huán)己烯-1-甲酸甲酯，呈橙色油狀，其特征如下-質(zhì)譜(IE)M/Z＝224(M+)。
步驟E將18.3克(0.075毫摩爾)(RS)-2-甲基-5-氧代-2-苯基-環(huán)己烯-1-甲酸甲酯和0.57厘米3三氟乙酸在145厘米3二氯甲烷中的溶液加熱回流。然后滴加31.4克(0.112摩爾)N-正丁氧基甲基-N-三甲基甲硅烷基甲基-芐基胺，該胺可根據(jù)“化學(xué)藥物通報(bào)”，1985，276中報(bào)道的方法得到，并升溫回流4小時(shí)。然后將反應(yīng)介質(zhì)冷卻到20℃。在與約15克碳酸鉀一起攪拌1小時(shí)之后，濃縮有機(jī)相，得到的黃色油在戊烷中結(jié)晶。在過(guò)濾之后得到19克(67％)(3aRS，4SR，7aRS)-2-芐基-4-甲基-7-氧代-4-苯基-八氫異吲哚-3a-甲酸甲酯，呈黃色固體狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝115℃，-質(zhì)譜(IE)M/Z＝377(M+)。
步驟F將3克(7.95毫摩爾)(3aRS，4SR，7aRS)-2-芐基-4-甲基-7-氧代-4-苯基-八氫異吲哚-3a-甲酸甲酯和1.55厘米3(31.8毫摩爾)肼水合物在30厘米3甲醇中的溶液升溫回流2小時(shí)。在減壓下濃縮甲醇之后，殘余物用二氯甲烷溶解，每次用30厘米3蒸餾水洗滌3次，用硫酸鎂干燥并在減壓下濃縮。這樣得到2.8克(89％)(3aRS，4SR，7aRS)-2-芐基-7-亞肼基-4-甲基-4-苯基-八氫異吲哚-3a-甲酸甲酯，呈栗色油狀，其特征如下-1HNMR譜(300MHz，CDCl3，以ppm表示d)1.33(s，3HCH3)；1.86-2.24-2.48和2.84(4mts，各1H5位CH2和6位CH2)；2.43和3.47(2d，J＝9Hz，各1H3位CH2)；2.67和3.19(2t，J＝8.5Hz，各1H1位CH2)；3.10(s，3HCOOCH3)；3.53和3.71(2d，J＝13Hz，各1HNCH2Ar)；3.78(t，J＝8.5Hz，1H7a位H)；4.98(寬s，2HNH2)；7.10-7.35(mt，10H苯基芳族H和芐基芳族H)。
步驟G在2.8克(7毫摩爾)(3aRS，4SR，7aRS)-2-芐基-7-亞肼基-4-甲基-4-苯基-八氫異吲哚-3a-甲酸甲酯在80厘米3四氫呋喃中的溶液里，加入2.95厘米3三乙胺并滴加3.6克(14.1毫摩爾)碘在40厘米3四氫呋喃中的溶液。在加乙酸乙酯之后，每次用50厘米3碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌2次，每次用50厘米3飽和硫代硫酸鈉水溶液洗滌2次，然后用硫酸鎂干燥并在減壓下濃縮。采用硅膠(230-400目)快速層析純化，用環(huán)己烷-乙酸乙酯混合物(以體積計(jì)85-15)洗脫之后，得到2.4克(69％)(3aRS，4SR，7aRS)-2-芐基-7-碘-4-(2-甲氧基苯基)-1，2，3，4，5，7a-六氫-異吲哚-3a-甲酸甲酯，呈黃色油狀，其特征如下-質(zhì)譜(IE)M/Z＝487(M+)。
步驟H在58.6克(0.12摩爾)(3aRS，4SR，7aRS)-2-芐基-7-碘-4-(2-甲氧基苯基)-1，2，3，4，5，7a-六氫-異吲哚-3a-甲酸甲酯和7克四(三甲基膦)鈀在30厘米3甲苯中的溶液里，相繼地加入20.1克(0.132摩爾)4-甲氧基苯基硼酸在580厘米3甲醇的溶液和1170厘米32N碳酸鈉水溶液，然后升溫回流24小時(shí)。在返回到溫度約20℃之后，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取，用蒸餾水洗滌，用硫酸鎂干燥，然后在減壓下濃縮。得到的殘余物采用硅膠(230-400目)快速層析純化，用環(huán)己烷-乙酸乙酯混合物(以體積計(jì)98-2)洗脫，這樣得到29克(52％)(3aRS，4SR，7aRS)-2-芐基-7-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-4-苯基-1，2，3，4，5，7a-六氫-異吲哚-3a-甲酸甲酯，呈栗色粉末狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝132℃，-1HNMR譜(250MHz，CDCl3，以ppm表示d)1.60(s，3H4位CH3)；2.03(dd，J＝9和5Hz，1H5位CH2的1H)；2.40-2.90(mt，1H5位CH2的另一H)；3.56(s，3HCOOCH3)；3.40-3.95(mt，2HNCH2Ar)；3.79(mt，1H7a位CH)；3.83(s，3HArOCH3)；6.08(mt，1H6位＝CH)；6.75-7.45(mt，14H4-甲氧基苯基芳族H-芐基芳族H和苯基芳族H)。
步驟I在保持在溫度約5℃的54.7(0.117摩爾)(3aRS，4SR，7aRS)-2-芐基-7-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-4-苯基-1，2，3，4，5，7a-六氫-異吲哚-3a-甲酸甲酯在700厘米3二氯甲烷中的溶液里，滴加105厘米3三氟甲磺酸。將反應(yīng)混合物在溫度約20℃下攪拌3小時(shí)，然后冷卻到溫度約0℃。這時(shí)加入100厘米310N氫氧化鈉水溶液。分離有機(jī)相，相繼地每次用100厘米3蒸餾水洗滌3次，用硫酸鎂干燥并在減壓下濃縮。這樣在石油醚中洗滌之后得到50克(92％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-芐基-4，9-橋亞乙基-9-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，呈灰色固體狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝143℃，-1HNMR譜(400MHz，CDCl3，以ppm表示d)1.21-1.79-2.36和2.53(4mts，各1HCH2CH2)；1.41(s，3HCH3)；2.37和2.55(2mts，各1H1位CH2)；2.74和3.14(2d，J＝10Hz，各1H3位CH2)；3.19(mt，1H9a位CH)；3.44(s，3HCOOH3)；3.47和3.61(2d，J＝13Hz，各1HNCH2Ar)；3.86(s，3HArOCH3)；6.59(d，J＝7，5Hz，1H8位H)；6.96(寬d，J＝7，5Hz，2HOCH3鄰位芳族H)；7.05-7.25(mt，3H5位H-6位H-7位H)；7.25-7.45(mt，7HOCH3間位芳族H和芐基芳族H)。
步驟J使用13克(0.028摩爾)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-芐基-4，9-橋亞乙基-9-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯在260厘米3甲醇中的溶液，在1.7克10％(重量/重量)鈀/碳存在下，在40℃、大氣壓力的氫氣下攪拌4小時(shí)，過(guò)濾催化劑并在減壓下濃縮之后，得到10.2克(97％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯鹽酸鹽，呈黃色固體狀，其特征如下-IR譜(KBr)3050-2250cm-1n N+H+n芳族與脂族CH2842cm-1nCHOCH31737cm-1n甲基酯C＝O1611、1571、1516、1460cm-1芳族環(huán)呼吸振動(dòng)1253cm-1n甲基酯O-C＝O+na醚C-O
825cm-1g對(duì)位雙取代的苯基芳族CH768cm-1g鄰位雙取代的苯基芳族CH步驟K在4.62克(0.026摩爾)2-(2-甲氧基苯基)丙烯酸在100厘米3二氯甲烷中的溶液其中含有2滴N，N-二甲基甲酰胺中，滴加3.1厘米3草酰氯在50厘米3二氯甲烷中的溶液。將反應(yīng)混合物在溫度約20℃下攪拌2小時(shí)，然后冷卻到溫度約0℃，并滴加到8.3克(0.024摩爾)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯鹽酸鹽在100厘米3二氯甲烷和6.1厘米3三乙胺中的溶液里，同時(shí)保持溫度約0℃。將反應(yīng)混合物在溫度約0℃攪拌1小時(shí)，然后在20℃下攪拌1夜。在每次用100厘米3蒸餾水洗滌2次之后，采用傾析方法分離有機(jī)相，相繼地每次用100厘米31M鹽酸水溶液洗滌2次，再每次用100毫升1M氫氧化鈉水溶液洗滌2次，用硫酸鎂干燥并在減壓下濃縮。在采用硅膠(230-400目)快速層析純化，用環(huán)己烷-乙酸乙酯混合物(以體積計(jì)70-30)洗脫之后，得到9.1克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-4-甲基-9-(4-甲氧基苯基)-2，3，3，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，呈橙色固體狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝141℃，-1HNMR譜(300MHz，(CD3)2SO d6，以ppm表示d)0.95-1.25和1.55-2.10(2mts，共4HCH2CH2)；1.38和1.46(s，共3HCH3)；3.05-3.35(mt，3H1位CH2和9a位CH)；3.30-3.40和3.41(分別為mt和s，共3HCOOCH3)；3.62-3.72-3.80和3.83(4s，共6HArOCH3)；3.80-4.20(mt，2H3位CH2)；5.43-5.56-5.60和5.78(4s，共2H＝CH2)；6.39和6.42(2d，J＝7.5Hz，共1H8位H)；6.85-7.45(mt，11H5位H-6位H-7位H-4-甲氧基苯基芳族H和2-甲氧基苯基芳族H)。
步驟L
將13.4克(0.025摩爾)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-4-甲基-9-(4-甲氧基苯基)-2，3，3，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，在52厘米31M氫氧化鈉水溶液存在下，在250乙醇中加熱回流3小時(shí)。然后反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，殘余物溶解于250厘米3蒸餾水中。水相每次用100厘米3乙醚洗滌2次，用60厘米31M鹽酸水溶液酸化，每次用150厘米3二氯甲烷萃取2次，用硫酸鎂干燥，然后在減壓下濃縮。得到的白色固體在100厘米3戊烷中洗滌進(jìn)行純化。這樣得到10.8克(83％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-9-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-2，3，3，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸，呈白色固體狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝157℃，-質(zhì)譜(IE)M/Z＝523(M+)。(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-9-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-2，3，3，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸右旋對(duì)映體的分離分4次將17.6克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-9-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-2，3，3，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸注入Whelk 01(SS)手性硅膠柱上進(jìn)行分離，用含有0.05％三氟乙酸的正庚烷-二氯甲烷-丙醇混合物(以體積計(jì)50-48-2)洗脫?；厥盏谝粋€(gè)洗脫餾分(保留時(shí)間38分鐘)，在減壓下濃縮之后得到7.01克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-2，3，3，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸右旋對(duì)映體，呈白色粉末狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝238℃，-質(zhì)譜(IE)M/Z＝523(M+)。
旋光度[a]36520＝+74.4+/-1.3°(c＝0，5/甲醇)。
實(shí)施例102
本發(fā)明化合物的法呢轉(zhuǎn)移酶活性的評(píng)價(jià)法呢轉(zhuǎn)移酶活性可通過(guò)K-ras底物或相應(yīng)于其C-端部分該肽衍生得到的底物的法呢基化的量測(cè)定，法呢基團(tuán)由法呢焦磷酸酯(FPP)所提供。
確切地，所使用的具有代表性的K-ras的生物素化底物BIOT-(βA)3-S-K-D-G-(K)6-S-K-T-K-C-V-I-M，在[3H]FPP存在下通過(guò)法呢轉(zhuǎn)移酶在其半胱氨酸C上進(jìn)行[3H]法呢基化。然后讓其與PVT*-鏈抗生物素蛋白珠(AMERSHAM)接觸，并借助鏈抗生物素蛋白/生物素相互作用，通過(guò)在氚與PVT珠之間的接近閃爍(SPA測(cè)定)進(jìn)行定量測(cè)定。
在試驗(yàn)上，為了進(jìn)行這種測(cè)定，將根據(jù)附上的方案純化的法呢轉(zhuǎn)移酶稀釋到這樣一個(gè)濃度，即底物消耗低于30％。每種底物的最終摩爾濃度都調(diào)節(jié)到它們各自的Km生物素化的肽K ras為50nM，F(xiàn)PP為120nM，體積為20微升，用pH7.5 50mM HEPES、5mM MgCl2、40mMKCl、5mM二硫蘇糖醇、0.01％Triton X100緩沖液將反應(yīng)混合物終體積調(diào)為100微升。
將開(kāi)始溶解在適合溶劑(DMF或DMSO)中的1mM待試驗(yàn)抑制劑稀釋在測(cè)定緩沖液中，并以10微升(一式3份)和10倍于終濃度的濃度加入到反應(yīng)混合物中。
加入酶啟動(dòng)在OPTIPLATES 96微滴定板中的反應(yīng)，并在37℃下保持60分鐘?？赏ㄟ^(guò)加入150微升含有200微克PVT-鏈抗生物素蛋白珠的、由0.2M H3PO4、1.5mM MgCl2、0.5％(重量/體積)BSA、0.05％(重量/體積)疊氮化鈉構(gòu)成的pH4終止緩沖液混合物停止該反應(yīng)。
在緩慢攪拌30分鐘(除去化學(xué)發(fā)光)之后，對(duì)于由一克衰減閃爍的有色劑(淬滅)將其轉(zhuǎn)化成[3H]DPM的微板TOP COUNT(PACKARD)，用閃爍計(jì)算機(jī)以[3H]CPM閱讀這些板。
在減去任何只含有底物和緩沖液的空白抑制百分?jǐn)?shù)值之后，計(jì)算出相對(duì)于沒(méi)有抑制劑的緩沖液的抑制百分?jǐn)?shù)。
使用Enzfitter或Grafit軟件用由9個(gè)不同的濃度所得到的抑制作用計(jì)算或測(cè)定出IC50。結(jié)果中列出的IC50是兩次IC50測(cè)定和計(jì)算的平均值。所得到的結(jié)果匯集在表I中。
表I<
實(shí)施例103由所述化合物抑制來(lái)自人的腫瘤系的克隆在瓊脂中生長(zhǎng)的本領(lǐng)也可以評(píng)價(jià)本發(fā)明化合物的活性。例如，由ATCC提供的人的結(jié)腸癌系細(xì)胞在含有2mM L-谷氨酰胺、200U/毫升青霉素、200微克/毫升鏈霉素、補(bǔ)充有10％(體積)熱失活胎牛血清的培養(yǎng)基(Dubelcco改性的Eagle培養(yǎng)基)中生長(zhǎng)。以指數(shù)生長(zhǎng)的細(xì)胞進(jìn)行胰蛋白酶消化，用PBS洗滌并稀釋到最后濃度為在完全培養(yǎng)基中5000個(gè)細(xì)胞/毫升。在前面制備的2.5毫升細(xì)胞懸浮液中，添加50微升待試驗(yàn)抑制劑或?qū)φ杖軇?，然后加?.4毫升保持在45℃的瓊脂(Noble Difco)溶液，然后混合。這樣得到的培養(yǎng)基立刻注入到Petri培養(yǎng)皿中，保持在4℃5分鐘，然后在5％CO2氣氛下在37℃進(jìn)行培育。在5％CO2氣氛下在37℃培育12天之后計(jì)數(shù)細(xì)胞克隆(＞50細(xì)胞)數(shù)。以瓊脂中最終濃度10、1、0.1、0.01和0.001微克/毫升重復(fù)試驗(yàn)了每種抑制劑。這些結(jié)果以相對(duì)于未處理對(duì)照的克隆生成抑制百分?jǐn)?shù)表示。由每個(gè)濃度所得到的值的半對(duì)數(shù)平均值圖解確定抑制劑量IC50。
本發(fā)明的產(chǎn)品在0.1nM-100nM間的濃度抑制50％蛋白質(zhì)Ras的法呢化作用。
實(shí)施例104還可以根據(jù)通常采用的試驗(yàn)與方法(Corbett等人，癌研究，42，1707-1715(1982)；Corbett等人，癌治療報(bào)告，66，1187-1200(1982)；Corbett等人，40，2660-2680(1977))，采用在小鼠體內(nèi)的試驗(yàn)證明本發(fā)明化合物的抗腫瘤活性。
研究了給鼠施用本發(fā)明化合物對(duì)在這些鼠的皮下接種的人癌生長(zhǎng)的影響。
在試驗(yàn)第0天，用套管針在兩側(cè)皮下注入腫瘤片段(30-60毫克)。兩側(cè)植入腫瘤保證每只鼠的腫瘤重量比較均勻，這樣能夠減少每組的動(dòng)物數(shù)量。然后將這些鼠分為處理與不處理的不同組中。
將產(chǎn)品在水溶液中制成懸浮液，其濃度是0.01-1200毫克/毫升，相應(yīng)于劑量為0.1-10000毫克/千克。
每天采用口服治療或給予它們的任選性賦形劑，最大體積為0.2毫升，服用期限取決于腫瘤倍增時(shí)間。
借助游標(biāo)卡尺按照以毫米計(jì)進(jìn)行兩種測(cè)量，每周測(cè)量腫瘤2-3次，然后根據(jù)下式將其測(cè)量結(jié)果轉(zhuǎn)化成腫瘤重量腫瘤重量(毫克)＝長(zhǎng)度(毫米)×寬度2(毫米2)/2活性產(chǎn)品是在施用之后能夠限制腫瘤生長(zhǎng)的產(chǎn)品。
可舉出下述實(shí)例以說(shuō)明本發(fā)明而非限制本發(fā)明
使用由ATCC提供的人的結(jié)腸腫瘤系HCT116(Brattain等人，癌研究，41，1751-1756(1981))在皮下接種的鼠，通過(guò)口服實(shí)施例3的產(chǎn)品，其劑量為400毫克/千克次，可達(dá)到腫瘤的穩(wěn)定化作用。
實(shí)施例105實(shí)施例A根據(jù)常規(guī)技術(shù)制備劑量為50毫克活性產(chǎn)品的具有下述組成的膠囊-活性產(chǎn) 50毫克-纖維素 18毫克-乳糖 55毫克-膠體二氧化硅 1毫克-羧甲基淀粉鈉 10毫克-滑石粉 10毫克-硬脂酸鎂 1毫克實(shí)施例B根據(jù)常規(guī)技術(shù)制備劑量為50毫克活性產(chǎn)品的具有下述組成的片劑-活性產(chǎn)品 50毫克-乳糖 104毫克-纖維素 40毫克-聚乙烯吡咯烷酮 10毫克-羧甲基淀粉鈉 22毫克-滑石粉 10毫克-硬脂酸鎂 2毫克-膠體二氧化硅 2毫克-羥甲基纖維素、甘油、二氧化鈦混合物(72-3.5-24.5)適量至1個(gè)片劑為245毫克實(shí)施例C制備含有50毫克活性產(chǎn)品的具有下述組成的溶液-活性產(chǎn)品 50毫克-苯甲酸 80毫克-苯甲醇 0.06毫升-苯甲酸鈉 80毫克-95％乙醇 0.4毫升-氫氧化鈉 24毫克-丙二醇 1.6毫升-水適量至 4毫升
權(quán)利要求
1.通式I的化合物
式中-Ar代表-被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的原子或基團(tuán)取代的苯基，所述原子或基團(tuán)選自鹵原子和含有1-4個(gè)碳原子的烷基，如甲基，含有2-4個(gè)碳原子的鏈烯基、羥基、巰基、烷硫基、烷基磺?；蛲榛鶃喕酋；?、氨基、烷基氨基、或二烷基氨基、甲?；?、烷基羰基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲?；?、烷基氨基甲?；蚨榛被柞；⑶杌蛉谆?、含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基，如甲氧基，其烷基部分任選地被全鹵化，如三氟甲氧基，或-與含有一個(gè)或多個(gè)雜原子的具有4-7個(gè)鏈節(jié)的雜環(huán)縮合的苯基，其中雜原子選自氧、氮和硫，-芳族或非芳族的多環(huán)基，-含一個(gè)或多個(gè)雜原子的具有5-12個(gè)鏈節(jié)的芳族或非芳族雜環(huán)基，其中雜原子選自氧、氮和硫原子，而雜環(huán)基通過(guò)碳-碳鍵與縮合環(huán)連接，所述的基團(tuán)可以被一個(gè)或多個(gè)相同的或不同的原子或基團(tuán)取代，這些原子或基團(tuán)選自鹵原子和烷基、含有2-4個(gè)碳原子的鏈烯基、羥基、含有1-4個(gè)碳原子烷氧基、巰基、烷硫基、烷基磺?；蛲榛鶃喕酋；?、氨基、烷基氨基或二烷基氨基、甲?；⑼榛驶?、羧基、烷氧基羰基、氨基甲?；?、烷基氨基甲?；蚨榛被柞；⑶杌蛉谆?，其中所有這些基團(tuán)中的烷基都含有1-4個(gè)碳原子，-R代表下述通式的基團(tuán)-(CH2)m-X1-(CH2)n-Z式中-X1代表單鍵或氧或硫原子，-m代表等于0或1的整數(shù)，-n代表等于0、1或2的整數(shù)，-一個(gè)或多個(gè)亞甲基可以被羧基、烷氧基羰基、氨基甲?；?、烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲?；?、氨基、烷基氨基、二烷基氨基取代，所有這些基團(tuán)中的烷基含有1-4個(gè)碳原子，-Z代表-羧基，-COOR6基，其中R6代表含有1-3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，如甲基，或-式CON(R7)(R8)基團(tuán)，式中-R7代表氫原子或含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，-R8代表-氫原子，-羥基，-芳基磺?；绫交酋；?，其任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的原子或基團(tuán)取代，其中原子或基團(tuán)選自鹵原子和烷基、烷氧基，所有這些基團(tuán)的烷基含有1-4個(gè)碳原子，-含一個(gè)或多個(gè)雜原子的具有5-7個(gè)鏈節(jié)的雜環(huán)，其中雜原子選自氮、氧或硫原子，所述的雜環(huán)可以通過(guò)雜原子連接，-任選地被一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的基團(tuán)取代的氨基，所述基團(tuán)選自-含有1-4個(gè)碳原子的烷基，-芳基，如苯基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的基團(tuán)取代，所述基團(tuán)選自烷基、烷氧基，所有這些基團(tuán)的烷基含有1-4個(gè)碳原子，-含有一個(gè)或多個(gè)選自氮、氧或硫原子的雜原子并具有5-7個(gè)鏈節(jié)的雜環(huán)基，-芳基羰基，如苯甲?；?，其任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的基團(tuán)取代，該基團(tuán)選自烷基、烷氧基，所有這些基團(tuán)的烷基含有1-4個(gè)碳原子，-任選地被苯基取代的含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，-含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，如甲基，其任選地被以下基團(tuán)取代氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基、含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基、巰基、烷硫基、烷氧基羰基、羧基、氰基、任選取代的具有5-12個(gè)鏈節(jié)的含或不含一個(gè)或多個(gè)雜原子的單-或多環(huán)芳族基團(tuán)，所述雜原子選自氧、氮和硫原子，或還可以是任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵原子或被一個(gè)或多個(gè)羥基、氨基或三氟甲基取代的苯基，或被一個(gè)或多個(gè)烷基或鏈烯基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、烷基羰基或C2-C4烷氧基羰基、氨基甲?；⑵渲型榛糠质荂1-C8的烷基氨基甲?；蚨榛柞；⒓柞；⒒?-萘基或2-萘基取代的苯基，-Z代表-PO(OR9)2基團(tuán)，其中R9代表氫原子或含有1-6碳原子的直鏈或支鏈烷基，或-NH-CO-T基團(tuán)，其中T代表氫原子或任選地被氨基、羧基、烷氧基羰基、羥基、烷氧基、巰基或烷硫基取代的含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，或
其反離子為陰離子，如三氟甲磺酸酯離子，所有在Z定義中提出的基團(tuán)中的烷基都含有1-4個(gè)碳原子，-R1和R2相同或不同，它們代表氫原子、鹵原子或烷基、烷氧基，如甲氧基，每一個(gè)基團(tuán)任選地被二烷基氨基取代，其每個(gè)烷基部分含有1-4個(gè)碳原子或與氮原子構(gòu)成有5或6個(gè)鏈節(jié)的飽和雜環(huán)，烷硫基、烷氧基羰基或位于鄰位的R1和R2構(gòu)成含有1或2個(gè)雜原子的飽和或未飽和的雜環(huán)，其中雜原子選自氮和氧，任選地被鹵原子取代或被烷基或烷氧基取代，所有在R1和R2定義中提出的基團(tuán)中的烷基都含有1-4個(gè)碳原子，-R3和R4相同或不同，它們代表氫原子、鹵原子或烷基、羥基、烷氧基、烷基羰氧基、巰基、烷硫基、烷基磺酰基或烷基亞磺?；?、氨基、烷基氨基或二烷基氨基、烷氧基羰基氨基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲?；⑼榛被柞；蚨榛被柞；?、甲?；⑼榛驶?、氰基或三氟甲基，所有在R3和R4定義中提出的基團(tuán)中的烷基都含有1-4個(gè)碳原子，-R5代表氫原子或烷基、烷硫基，而在R5定義中，烷基含有1-4個(gè)碳原子，-X代表氧原子或硫原子或-NH-、-CO-、亞甲基、鏈烯-1，1-二基，如乙烯二基，或含有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷-1，1-二基，和-Y代表氧原子或硫原子，通式(I)產(chǎn)品呈外消旋或它們的旋光異構(gòu)體形式以及通式(I)產(chǎn)品的鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于Ar代表2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜英-6-基、2，3-二氫苯并呋喃-5-基，2，3-二氫苯并吡喃-6-基，1-或2-萘基、5-(2，3-二氫化茚基)或1，2，3，4-四氫萘-6-基或被甲基、三氟甲基或甲氧基在4位取代的苯基。
3.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于R代表羧基，或-COOMe基團(tuán)或-CON(R7)(R8)基團(tuán)，其中R7代表氫原子，而R8代表被2-、3-或4-吡啶基或N-氧化吡啶取代的甲基。
4.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于Ar代表2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜英-6-基或2，3-二氫苯并呋喃-5-基，或被甲基、三氟甲基或甲氧基在4位取代的苯基。
5.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于R代表羧基，或-COOMe基團(tuán)，或-CON(R7)(R8)基團(tuán)，其中R7代表氫原子，而R8代表被3-吡啶基取代的甲基。
6.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于符號(hào)R1或R2中的一個(gè)代表氫原子，而另外一個(gè)代表甲氧基。
7.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于R3或R4每個(gè)都代表氫原子，或R3或R4中的一個(gè)代表氫原子，而R3或R4中的另外一個(gè)代表甲氧基。
8.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于R5代表氫原子或甲基。
9.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于X代表亞甲基或乙烯二基。
10.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于Y代表氧原子。
11.化合物，其特征在于它獨(dú)自選自下述化合物(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯基]-9-(4-甲苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-(2-甲氧基苯基)丙烯基-9-(4-甲苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[(2-甲氧基苯基)乙?；鵠-9-(4-甲苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(4-甲氧基苯基)-2-[(2-甲氧基苯基)乙?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[(2-甲氧基苯基)乙酰基]-9-(4-甲硫基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(4-氟苯基)-2-[(2-甲氧基苯基)乙?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[(2-甲氧基苯基)乙?；鵠-9-(3-甲基苯基)2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(3-甲氧基苯基)-2-[(2-甲氧基苯基)乙酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(3，4-二甲苯基)-4，9-橋亞乙基-2-[(2-甲氧基苯基)乙?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(3，4-二甲苯基)-4，9-橋亞乙基-2-[(2-甲氧基苯基)乙?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-3a-N-芐基氨基甲酰基-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-3a-氨基甲酰基-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-異羥肟酸芐酯，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-異羥肟酸，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-N-(3-吡啶基甲基)-甲酰胺，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-N-(4-吡啶基甲基)-甲酰胺，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-異羥肟酸甲酯，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-N′，N′-二甲基甲酰肼，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-N′-苯基甲酰肼，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-N′，N′-五亞甲基甲酰肼，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(甲氧基苯基)丙烯?；鵠-9-(4-甲基苯基)-3a-苯基磺?；被驶?2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-N-(N-氧代-3-吡啶基甲基)-甲酰胺，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-N′-(4-甲氧基苯基)甲酰肼，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-N′-甲基-N′-苯基甲酰肼，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-N′-(2-甲基苯基)甲酰肼，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜英-6-基)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜英-6-基)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜英-6-基)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-[N-(3-吡啶基甲基)甲酰胺，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜英-6-基)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-N-(2-噻吩基甲基)甲酰胺，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[(2-甲氧基苯基)乙?；鵠-9-(3，4，5-三甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲基苯基)丙烯?；鵠-9-(2-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-三氟甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-9-(4-三氟甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-9-(4-三氟甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-N-(4-吡啶基甲基)-甲酰胺，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-三氟甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-N′-苯甲?；?甲酰肼，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-9-(4-三氟甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-N′-苯基-甲酰肼，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(2-萘基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-9-(2-萘基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(5-甲基-2-噻吩基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-9-(5-甲基-2-噻吩基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(4-溴苯基)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(4-溴苯基)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(3，4-二氯苯基)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-9-(4-氯苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(4-氯苯基)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-9-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-9-(3-吲哚基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(4-異丙基苯基)-2-[(2-甲氧基苯基)乙?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(4-異丙基苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-9-(3-噻吩基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(4-乙基苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(4-乙基苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-N-(3-吡啶基甲基)甲酰胺，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(4-氟苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(4-氟苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(4-氯-3-氟苯基)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(4-氯-3-氟苯基)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-9-(3-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-9-(3-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(1，3-苯并二氧雜茂-5-基)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(3，4-二甲基苯基)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(3，4-二甲基苯基)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(4-甲氧基苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(4-甲氧基苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(4-甲氧基苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-N-(3-吡啶基甲基)-甲酰胺，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(4-甲氧基苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-N′-苯基甲酰肼，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(4-甲氧基苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-異羥肟酸，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(4-甲氧基苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a--N′-(3-吡啶基)甲酰肼，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(4-甲氧基苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-N-(3-噻吩基甲基)甲酰胺，(RS)和(SR)-2-{(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(4-甲氧基苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羰基氨基}苯基乙酸，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-三氟甲氧基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(3-溴苯基)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(3-溴苯基)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(3-氟苯基)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(3-氟苯基)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(3-氟苯基)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-N-(3-吡啶基甲基)甲酰胺，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(3-氯苯基)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(3-氯苯基)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(3-氯苯基)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-N-(3-吡啶基甲基)甲酰胺，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(3-N，N-二甲基氨基苯基)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(3-N，N-二甲基氨基苯基)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(3-氨基苯基)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯鹽酸鹽，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(4-N，N-二甲基氨基苯基)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(4-氰基苯基)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(3-氰基苯基)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-5-甲氧基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸甲酯，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-5-甲氧基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-4-甲基-9-(4-甲氧基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸，上述化合物呈外消旋或它們的旋光異構(gòu)體形式以及它們的鹽。
12.化合物，其特征在于它為(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸，呈外消旋或它們的旋光異構(gòu)體形式以及它們的鹽。
13.化合物，其特征在于它為(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-N-(3-吡啶基甲基)-甲酰胺，呈外消旋或它們的旋光異構(gòu)體形式以及它們的鹽。
14.化合物，其特征在于它為(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜英-6-基)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-N-(3-吡啶基甲基)-甲酰胺，呈外消旋或它們的旋光異構(gòu)體形式以及它們的鹽。
15.化合物，其特征在于它為(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-9-(4-三氟甲基-苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸，呈外消旋或它們的旋光異構(gòu)體形式以及它們的鹽。
16.化合物，其特征在于它為(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-N-(3-吡啶基甲基)-甲酰胺，呈外消旋或它們的旋光異構(gòu)體形式以及它們的鹽。
17.化合物，其特征在于它為(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-9-(4-甲氧基苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸，呈外消旋或它們的旋光異構(gòu)體形式以及它們的鹽。
18.化合物，其特征在于它為(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，-9橋亞乙基-5-甲氧基-2-[2-(2-甲氧基苯基)一丙烯?；鵠-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸，呈外消旋或它們的旋光異構(gòu)體形式以及它們的鹽。
19.化合物，其特征在于它為(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)-2-丙烯酰基]-4-甲基-9-(4-甲氧基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸，呈外消旋或它們的旋光異構(gòu)體形式以及它們的鹽。
20.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于它們呈右旋形式。
21.化合物，其特征在于它為(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯?；鵠-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酸右旋對(duì)映體。
22.化合物，其特征在于它為(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜英-6-基)-4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a--N-(3-吡啶基甲基)-甲酰胺右旋對(duì)映體。
23.權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)的通式(I)化合物的制備方法，其中Y代表氧或硫原子，而X代表-CO-基團(tuán)、亞甲基、鏈烯-1，1-二基，如乙烯二基，或含有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷-1，1-二基，其特征在于由下述通式(II)的酸、這種酸的甲酯或衍生物，如酰鹵或酸酐，
式中R1，R2如權(quán)利要求1所定義，而X如前面所定義，Y代表氧或硫原子，與下述通式(III)產(chǎn)品反應(yīng)得到，
式中Ar、R、R3、R4和R5如權(quán)利要求1所定義，而G1代表氫原子。
24.權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)的通式(I)化合物的制備方法，其中Y代表氧或硫原子，而X代表氧原子，其特征在于讓下述通式(IV)的鹵代甲酸酯或鹵代硫代甲酸酯，與如權(quán)利要求23限定的通式(III)的產(chǎn)品反應(yīng)，
式中Y代表氧或硫原子，R1，R2如權(quán)利要求1所定義，Hal代表鹵原子。
25.權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)的通式(I)化合物的制備方法，其中Y代表氧或硫原子，而X代表NH基團(tuán)，其特征在于讓下述通式(V)的異氰酸酯或異硫氰酸酯，與如權(quán)利要求23限定的通式(III)產(chǎn)品反應(yīng)，
式中Y代表氧或硫原子，而R1和R2如權(quán)利要求1所定義。
26.權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)的通式(I)化合物的制備方法，其式中R代表下述通式的基團(tuán)-(CH2)m-X1-(CH2)n-Z其中X1、m和n如前面所定義，Z代表-CON(R7)(R8)基團(tuán)，R7代表氫原子或含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，R8代表-氫原子-羥基-芳基磺?；?，如苯基磺?；?，其任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的原子或基團(tuán)取代，所述原子或基團(tuán)選自鹵原子和烷基、烷氧基，這些基團(tuán)中烷基都含有1-4個(gè)碳原子，-含一個(gè)或多個(gè)雜原子的具有5-7個(gè)鏈節(jié)的雜環(huán)，所述雜原子選自氮、氧或硫原子，所述雜環(huán)可以通過(guò)雜原子連接，-任選地被一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的基團(tuán)取代的氨基，所述基團(tuán)選自下述的基團(tuán)-含有1-4個(gè)碳原子的烷基，-芳基，如苯基，其任選地被一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的基團(tuán)取代，所述基團(tuán)選自烷基、烷氧基，這些基團(tuán)中烷基都含有1-4個(gè)碳原子，-含有一個(gè)或多個(gè)雜原子的具有5-7個(gè)鏈節(jié)的雜環(huán)，所述雜原子選自氮、氧或硫原子，-芳基羰基，如苯甲?；淙芜x地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的基團(tuán)取代，所述基團(tuán)選自烷基、烷氧基，這些基團(tuán)中烷基都含有1-4個(gè)碳原子，-任選地被苯基取代的含有1-6個(gè)碳原子直鏈或支鏈烷氧基，-含有1-6個(gè)碳原子直鏈或支鏈烷基，如甲基，其任選地被下列基團(tuán)取代氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基、含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基、巰基、烷硫基、烷氧基羰基、羧基、氰基、任選取代的含或不含一個(gè)或多個(gè)雜原子的具有5-12個(gè)鏈節(jié)的單環(huán)或多環(huán)芳族基團(tuán)，其雜原子選自氧、氮和硫原子，或還可以是任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵原子或被一個(gè)或多個(gè)羥基、氨基或三氟甲基取代的苯基，或被一個(gè)或多個(gè)烷基或鏈烯基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、C2-C4烷基羰基或烷氧基羰基、氨基甲酰基、其烷基部分是C1-C8的烷基氨基甲?；蚨榛被柞；?、甲?；?-萘基或2-萘基取代的苯基，其特征在于讓下述通式的產(chǎn)品HN(R7)(R8)式中R7、R8如上述所定義與其中Z代表羧基的通式(I)產(chǎn)品反應(yīng)。
27.權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)的通式(I)化合物的制備方法，其中R代表通式-NHCO-T基團(tuán)，式中T代表氫原子或任選地被氨基、羧基、烷氧基羰基、羥基、烷氧基、巰基或烷硫基取代的烷基(1-6個(gè)碳原子)，其特征在于讓通式T-CO-OH的酸，式中T如上所定義，與下述通式(VI)產(chǎn)品反應(yīng)
式中Ar、R1、R2、R3、R4、R5、X和Y如權(quán)利要求1所定義。
28.權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)的通式(I)化合物的制備方法，其式中R代表下述通式的基團(tuán)
其特征在于讓過(guò)量的吡啶和強(qiáng)酸或這種酸的衍生物與下述通式產(chǎn)品反應(yīng)
式中Ar、R1、R2、R3、R4、R5、X和Y如權(quán)利要求1所定義。
29.由通式(IX)化合物制備通式(III)化合物的方法
式中R3、R4、R5、Ar和R如權(quán)利要求1中所定義，而G1代表芐基，
式中R3、R4、R5、R6和G1如前面所定義，其特征在于通過(guò)生成下述通式(XV)中間產(chǎn)物
式中R3、R4、R5、R6、Ar和G1如前面所定義，通過(guò)Friedel-Crafts型分子內(nèi)成環(huán)作用，該中間產(chǎn)物轉(zhuǎn)化得到如權(quán)利要求23中限定的通式(III)產(chǎn)物。
30.化合物，其特征在于它由下述通式(XV)表示
式中R3、R4、R5、和Ar如權(quán)利要求1中所限定，G1代表芐基，而R6代表含有1-3個(gè)碳原子的烷基，其化合物呈外消旋以及它們的旋光異構(gòu)體形式。
31.權(quán)利要求29的通式(XV)化合物的制備方法，其特征在于通式(IX)化合物
式中R3、R4、R5、和Ar如權(quán)利要求1中所限定，G1代表芐基，而R6代表含有1-3個(gè)碳原子的烷基，通過(guò)Barton反應(yīng)在7位或者轉(zhuǎn)化成碘代乙烯衍生物，或者轉(zhuǎn)化成烯醇的三氟甲磺酸酯，然后進(jìn)行與鈀的偶合反應(yīng)，與芳基硼酸進(jìn)行所謂的Suzuki反應(yīng)或與芳基錫烷進(jìn)行所謂的Stille反應(yīng)。
32.制備權(quán)利要求23所述的通式(III)化合物的方法，其中Ar優(yōu)選地代表-被供電子基團(tuán)在對(duì)位、間位-對(duì)位或間位-對(duì)位-間位取代的苯環(huán)，-富含電子的雜環(huán)基，-被供電子基團(tuán)適當(dāng)取代的雜環(huán)基其特征在于在有機(jī)溶劑中，在過(guò)量強(qiáng)酸或過(guò)量路易斯酸存在下，通過(guò)Friedel-Crafts型的分子間環(huán)化成環(huán)反應(yīng)，然后分子內(nèi)成環(huán)反應(yīng)，芳族烴或雜環(huán)烴Ar-H與通式(IX)化合物進(jìn)行反應(yīng)，其中R3、R4、R5、和Ar如權(quán)利要求1中所限定，G1代表芐基，而R6代表含有1-3個(gè)碳原子的烷基。
33.下述通式(III)化合物的制備方法
其中R3、R4、R5、和Ar如權(quán)利要求1中所限定，G1代表芐基，R代表羧基或通式COOR6基團(tuán)，而R6代表含有1-3個(gè)碳原子的烷基，其特征在于通過(guò)Friedel-Crafts型的分子內(nèi)成環(huán)反應(yīng)，讓三氟甲磺酸與下述通式(VIII)產(chǎn)品進(jìn)行反應(yīng)
式中Ar、R3、R4和R5如權(quán)利要求1所定義，G1代表芐基，R6代表含有1-3個(gè)碳原子的烷基，接著或者通過(guò)氫解，然后任選地在有機(jī)溶劑中，通過(guò)叔丁氧基羰基酸酐作用用叔丁氧基羰基置換氫原子，或通過(guò)芐氧基羰基氯的作用用芐氧基羰基置換氫原子，或者通過(guò)氯代甲酸烷基酯的作用，接著酸解中間生成的氨基甲酸酯用氫原子置換G1基團(tuán)，任選地接著皂化所得到的產(chǎn)物。
34.通式(VIII)化合物的制備方法，其式中Ar、R3、R4、R5、R6和G1如權(quán)利要求33所限定，其特征在于由下述通式(IX)化合物
式中R3、R4、R5、R6和G1如權(quán)利要求32中所限定，或者在有機(jī)溶劑中，在溫度0℃至反應(yīng)混合物回流溫度之間，在無(wú)水氯化鈰(III)存在下，通過(guò)通式Ar-Mg-X有機(jī)鎂衍生物的作用，其中Ar如前面所定義，而X代表鹵原子，或者在有機(jī)溶劑中，在溫度-78℃至-20℃下，通過(guò)通式Ar-Li有機(jī)鋰衍生物的作用。
35.如權(quán)利要求31或34所限定的通式(IX)化合物的制備方法，其式中R3、R4、R5和Ar如權(quán)利要求1所限定，G1代表芐基，R6代表含有1-3個(gè)碳原子的烷基，其特征在于讓帶有胺官能保護(hù)基團(tuán)的N-三烷基甲硅烷基甲基-N-烷氧基甲基-胺與下述通式的環(huán)己烯酮反應(yīng)
式中R3、R4、R5如權(quán)利要求1所限定，而R6代表含有1-3個(gè)碳原子的烷基。
36.藥物組合物，其特征在于它含有與一種或多種惰性的或生物活性的藥學(xué)上可接受的稀釋劑或添加劑相配合的至少一種根據(jù)上述權(quán)利要求1-22中項(xiàng)所述的產(chǎn)物。
37.根據(jù)權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)的化合物用于制備抑制法呢轉(zhuǎn)移酶的藥物組合物的用途。
38.根據(jù)權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)的化合物用于制備治療下列疾病的藥物組合物的用途與不同組織和/或器官細(xì)胞的惡性或良性細(xì)胞增殖相關(guān)的疾病，其中組織和器官包括肌肉、骨或結(jié)締組織、皮膚、大腦、肺、性器官、淋巴系統(tǒng)或腎系統(tǒng)、乳房細(xì)胞或血液細(xì)胞、肝、消化器官、結(jié)腸、胰和甲狀腺或腎上腺，包括下述疾病牛皮癬、再狹窄、實(shí)體腫瘤、Kaposi肉瘤、癌、膽管癌、絨毛癌、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、Wilms瘤、霍金氏病、黑色素瘤、畸胎癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、多發(fā)性骨髓瘤、慢性淋細(xì)胞白血病、急性或慢性粒細(xì)胞淋巴瘤，和如胰癌、結(jié)腸癌、肺癌、卵巢癌、乳腺癌、腦癌、前列腺癌、肝癌、胃癌、膀胱癌或睪丸癌之類(lèi)的癌。
39.根據(jù)權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)的通式(I)化合物用于制備通過(guò)抑制法呢轉(zhuǎn)移酶治療與細(xì)胞增殖相關(guān)的疾病的藥物組合物的用途。
40.根據(jù)權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)的通式(I)化合物用于制備治療癌的藥物組合物的用途。
41.根據(jù)權(quán)利要求21所述的化合物用于制備治療癌的藥物組合物的用途。
42.根據(jù)權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)的通式(I)化合物用于制備治療結(jié)腸癌的藥物組合物的用途。
43.根據(jù)權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)的通式(I)化合物用于制備治療胰癌的藥物組合物的用途。
44.根據(jù)權(quán)利要求21所述的化合物用于制備治療結(jié)腸癌的藥物組合物的用途。
45.根據(jù)權(quán)利要求21所述的化合物用于制備治療胰癌的藥物組合物的用途。
46.根據(jù)權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)所述的產(chǎn)品與一種或多種藥理活性的相容化合物和/或與放射性治療相配合，以便達(dá)到協(xié)同治療效果。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(Ⅰ)新產(chǎn)品、它們的制備、含有它們的藥物組合物及其在制藥中的應(yīng)用。在所述通式中,Ar代表取代或縮合苯基或多環(huán)或雜環(huán)芳基;R代表通式－(CH
文檔編號(hào)C07D209/72GK1242000SQ97180944
公開(kāi)日2000年1月19日 申請(qǐng)日期1997年12月23日 優(yōu)先權(quán)日1997年12月23日
發(fā)明者J－D·博扎特, A·科姆康, N·德利, P·梅列特, F·索尼格－湯普森, J－P·馬丁, M·卡佩特, M·切夫 申請(qǐng)人:羅納-布朗克羅萊爾股份有限公司