專利名稱：使用順式－羥基依他康唑以避免依他康唑和羥基依他康唑的副作用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及采用順式-羥基依他康唑、順式-依他康唑的代謝衍生物及其衍生物用于治療細(xì)菌、微生物和真菌感染及其它病癥，同時避免與服用依他康唑有關(guān)的伴隨而來的不利副作用的治療方法。羥基依他康唑具有化學(xué)式4-(4-(4-(4-((2，4-二氯苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲氧基)苯基)-1-哌嗪基)苯基)-2，4-二氫-2-(2-羥基-1-甲基丙基)-3H-1，2，4-三唑-3-酮。(CAS登記號為112559-91-8)。本發(fā)明還涉及采用以下結(jié)構(gòu)的化合物的治療方法和藥物組合物
其中R為氫、-P(O)(OH)2或-SO3H。
2.本發(fā)明背景2.1依他康唑和羥基依他康唑依他康唑—一種具有式C35H38Cl2N8O4的化合物是商業(yè)上以SPORANOX銷售的合成抗真菌劑。依他康唑是四個非對映體(兩個對映體對)、每一個具有三個手性中心的1∶1∶1∶1外消旋混合物。依他康唑是一種具有口服活性、廣譜的抗真菌劑，并且在結(jié)構(gòu)上與咪康唑和克霉唑有關(guān)。
口服后，依他康唑被緩慢吸收。每天服用，15天后血漿水平達到峰值，而依他康唑的藥物動力學(xué)行為是非線性的。所述化合物最終通過生物活性的羥基依他康唑代謝為幾種非活性的代謝物。代謝顯然是通過肝的機制進行，并且在大多數(shù)情況下沒有代謝物經(jīng)尿排泄。參見Hardin等人，Antimicro.Agents and Chemotherapy，321310-1313(1988年)。
依他康唑被廣泛分布到親脂性的組織中，使?jié)舛冗_到對應(yīng)血漿濃度的2-20倍。在體外的各種研究已顯示，依他康唑抑制了麥角甾醇的基于細(xì)胞色素P450的合成，而這是真菌細(xì)胞膜的一個關(guān)鍵組分。這通常導(dǎo)致通透性的增加以及細(xì)胞內(nèi)成分的滲漏。在高濃度下，細(xì)胞的內(nèi)細(xì)胞器退化，過氧化物酶體增加，可能發(fā)生壞死的變化。在體外依他康唑表現(xiàn)出抑制皮炎芽生菌、莢膜組織孢漿菌、莢膜組織孢漿菌杜氏變種、黃曲霉、煙曲霉和新型隱球酵母的活性，以及對其它真菌種屬的散發(fā)性抑制活性。
禁忌依他康唑與西沙必利、丁苯哌丁醇或阿司咪唑一起服用。服用依他康唑的其它可能的各種禁忌包括特異體質(zhì)肝炎、心臟節(jié)律障礙，和在有些情況下的死亡。由于當(dāng)與依他康唑一起服用時，口服咪達唑侖或三唑侖也可導(dǎo)致血漿濃度的增加，因此這些藥物不應(yīng)與依他康唑一起使用。
依他康唑也是一種CYP3A4的有效抑制劑，CYP3A4與許多種藥物包括洛伐他汀的代謝有關(guān)。最近有人報道依他康唑顯著增加了這種降膽固醇藥的血漿濃度而導(dǎo)致毒性，即骨骼肌肉毒性或肌病。參見Neuvonen和Jalava，Clin.Pharmacol.Ther.，60(1)54-61(1996年)。
依他康唑在人體中通過肝臟代謝成各種代謝物。具體地說，依他康唑在仲丁基側(cè)鏈上被CYP3A4所羥基化生成3-羥基-2-丁基基團，得到活性的代謝物羥基依他康唑。(例如參見Mikami等人，“In VitroAntifungal Activities of Hydroxy-Itraconazole，An ActiveMetabolite of Itraconazole”，Chemotherapy，42290-296(1994年))。美國專利第4,791,111號公開了各種化合物(包括羥基依他康唑)的多血癥，并描述這些化合物在溫血動物中可用于抑制真菌和細(xì)菌。依他康唑具有3個立體化學(xué)(stereogenic)中心，而羥基依他康唑具有4個立體化學(xué)中心，提供16個立體異構(gòu)的形式8個順式-異構(gòu)體以及8個反式-異構(gòu)體。
對于抑制某些真菌種屬，羥基依他康唑的抗真菌活性已顯示可與依他康唑相比。(參見Physician’s Desk Reference，第1305-1307頁，第50版，Medical Economics Data Production Co.，N.J.，1996年)。還有人報道依他康唑通常比羥基依他康唑抑制真菌感染更為有效。(例如參見Mikami等人，“In Vitro Antifungal Activitiesof Hydroxy-Itraconazole，An Active Metabolite ofItraconazole”，Chemotherapy，42290-296(1994年))。然而對于吡咯抗真菌劑而言，在體外最小的抑制濃度與臨床數(shù)據(jù)之間尚未建立起關(guān)聯(lián)作用。羥基依他康唑與依他康唑兩者都是細(xì)胞色素P4503A4酶體系的抑制劑。因此，它們中每一個與主要被細(xì)胞色素P450 3A4酶體系所代謝的藥物一起服用時都將導(dǎo)致可增加或延長治療和不利影響如心律不齊的血漿濃度的增加。(參見Neuvonen和Jalava，“Itraconazole Drastically Increases Plasma Concentrations ofLovastatin and Lovastatin Acid”，Clin.Pharmaco.Ther.，60(1)54-61(1996年7月)(Lovastatin)；Honig等人，J.Clin.Pharmacol.，331201-1206(1993年)(與丁苯哌丁醇相互作用)。
在治療人體中真菌感染中使用依他康唑已經(jīng)顯示了某些不利的副作用，包括(但不限于此)異常的肝功能和毒性、心臟節(jié)律障礙、性欲降低、頭暈、水腫、疲勞、發(fā)燒、胃腸病癥，如惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛和厭食，頭痛、高血壓、低鉀血、陽痿、不適、瘙癢、皮疹和瞌睡。
在防止依他康唑各種缺點的一個進展中，美國專利第5,474,997號公開了采用旋光純的(2R，4S)-依他康唑的方法和組合物。所述方法涉及治療局部性和全身性的真菌、酵母菌和皮霉菌感染，而同時避免了與外消旋依他康唑有關(guān)的伴隨而來的各種不利作用。
我們還知道某些藥物，如酮康唑和/或紅霉素能干擾細(xì)胞色素P450，籍此抑制抗感染或抗炎的化合物如依他康唑的代謝。由于干擾依他康唑代謝，因此還存在著更多的依他康唑或其它公知抑制細(xì)胞色素P450的抗感染或抗炎的藥物之間潛在的不利相互作用。
我們知道依他康唑具有某些不利的作用，包括(但不限于此)上述的那些副作用。一個這種不利的作用為順式-依他康唑干擾或抑制幾種藥物的氧化代謝。這種抑制的生化基礎(chǔ)包括順式-依他康唑與細(xì)胞色素P450的藥物相互作用。這種細(xì)胞色素P450體系涉及各種藥物，包括(但不限于此)三環(huán)狀抗抑郁藥、非鎮(zhèn)靜抗組胺劑、抗心律失常藥和β-腎上腺素能阻斷劑的代謝。參見Stevens和Wrighton，J.Pharm.Exp.Therap.266(2)964-971(1993年)。依他康唑抑制藥物代謝對其臨床使用存在著一個重要的局限，因它具有改變隨后服用或一起服用的藥物的代謝及藥物動力學(xué)的潛在能力。結(jié)果該藥的相互作用限制了依他康唑和某些其它藥物(當(dāng)隨后服用或同時與依他康唑一起服用)的安全使用。(參見Physician’s DeskReference，第1305-1307頁，第50版，Medical Economics DataProduction Co.，N.J.，1996年)。2.2繼發(fā)感染和真菌病全身性的真菌疾病(全身真菌病)通常是慢性的，為被非正常情況下為病原體的機會病原真菌所誘發(fā)，非常緩慢發(fā)展的病癥。然而當(dāng)其進入被HIV、電離輻射、皮質(zhì)類固醇、癌癥、免疫抑制劑等所侵害的宿主時或在肺氣腫、支氣管擴張、糖尿病、白血病、燒傷等的病癥下它們可能會變?yōu)椴≡w。這種真菌疾病的癥狀通常是不強烈的，可能包括發(fā)燒、發(fā)冷、厭食和體重下降、不適和抑郁癥。真菌疾病通常被限制在典型的解剖學(xué)上的分布，許多涉及肺中的原發(fā)病灶，當(dāng)真菌從原發(fā)病灶傳播時具有更多具體的真菌感染特征表現(xiàn)。例如，球孢子菌病作為急性、良性、病程有限的呼吸疾病的原發(fā)形式發(fā)生，疾病逐漸從原發(fā)的狀態(tài)發(fā)展為慢性、通常是致命的皮膚感染、淋巴結(jié)感染、脾臟感染以及肝臟感染。類似地，芽生菌病主要涉及到肺，并偶而擴展至皮膚。其它感染性疾病如類球孢子菌病和念珠菌病具有不同的進程，取決于病因是否表現(xiàn)出幾種涉及皮膚、粘膜、淋巴結(jié)和內(nèi)部器官的形式。具體真菌疾病的診斷通過將致病性的真菌從痰、尿、血液或骨髓分離出來，或通過根據(jù)組織侵入的流行真菌形式來進行。
表面的真菌感染是由于涉及皮膚外層、毛發(fā)或指甲的皮霉菌或真菌所引起的。感染可能導(dǎo)致溫和的炎癥，并引起間歇的緩解以及逐漸傳播、擴大的加重、增加損傷。包括念珠菌病、口部念珠菌病(鵝口瘡)的酵母菌感染通常局限于皮膚和粘膜，癥狀隨感染部位的不同而異。一般而言，感染呈紅斑，通常會癢，在腋窩、臍部、腹股溝、腳趾之間和指蹼上呈滲出性的斑。口部鵝口瘡涉及炎癥的舌頭或頰粘膜，并呈白色滲出物斑，而慢性粘膜皮膚念珠菌病的特征為在前額或鼻子上呈紅色、起膿胞的、結(jié)硬皮的、加厚的損傷。
許多“康唑(conazole)”抗真菌劑(包括依他康唑)具有同樣不利的作用。這些不利的作用包括(但不限于此)惡心、嘔吐、貧血、血小板增多、超敏性反應(yīng)、肝細(xì)胞毒害性和一些中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性。人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)依他康唑的外消旋混合物引起惡心和嘔吐、厭食、頭痛和頭暈。肝細(xì)胞毒害性和超敏性反應(yīng)包括蕁麻疹，而血清肝酶的提高也與服用所述藥物有關(guān)。肝細(xì)胞毒害性是一種不太普遍、但更為嚴(yán)重的不利作用。實際上，因為存在潛在的肝細(xì)胞毒害性低影響的嚴(yán)重后果，通常我們是不贊同使用口服康唑作為第一線的抗真菌劑的。(例如參見Lavrijsen等人，Lancet 340251-252(1992年))。2.3 CNS的繼發(fā)感染通常在無免疫應(yīng)答的病人、特別是感染HIV的病人中，繼發(fā)感染固定于腦部或中樞神經(jīng)系統(tǒng)(“CNS”)的其它部位。這些類型的感染很難進行治療，因為活性劑無法通過血腦屏障并滲透到CNS。此外，可以有效或無效滲透血腦屏障的各種藥物通常會導(dǎo)致CNS中毒。因此很顯然需要一種具有顯著抗菌或抗真菌的活性并具有通過血腦屏障而不引起顯著毒性的活性劑。
雖然已經(jīng)有人就分子通過血腦屏障的能力做了一些預(yù)言，但這些預(yù)言至多僅是推測。一般人們考慮一種化合物進入腦部的速率和程度，主要通過其分配系數(shù)、電離常數(shù)和分子大小來加以確定。對于腦滲透沒有出現(xiàn)單一的分配溶劑體系作為普遍可應(yīng)用的模式(雖然辛醇水體系得到特別的關(guān)注)，而Hansch及其同事提出，對于進入CNS，在該體系中分配系數(shù)約為100是最適宜的。(參見Glave和Hansch，J.Pharm.Sci.，61589(1972年)；Hansch等人，J.Pharm.Sci.，76663(1987年))。但是，優(yōu)化一種化合物的結(jié)構(gòu)以改進腦部滲透可能導(dǎo)致其功效的降低。因此，根本的困難在于優(yōu)化血腦屏障的滲透性以及化合物的功能。
在開發(fā)一種藥物、特別是一種通常用于與其它療法結(jié)合的治療方案中的抗真菌劑時必須考慮許多因素。例如，配制藥物的各種物理性能、生物利用率、功效、藥物的相互作用、藥物代謝、毒性等。依他康唑的相對極性和不溶解性使其很難在非腸道溶液中進行制備。另外，由于依他康唑與細(xì)胞色素P-450之間的相互作用(肝代謝)以及由于這些藥物通常對其有效的真菌和細(xì)菌感染通常發(fā)現(xiàn)于CNS、特別是腦部，使得這些藥物的使用受到局限。類似地，由于依他康唑通常與抗病毒藥、抗菌素、抗組胺藥、抗抑郁藥、抗心律不齊藥、抗腫瘤藥、β-受體阻滯藥和低膽固醇血劑或其各種組合同時或聯(lián)合給予病人，故藥物之間的相互作用是一個主要的考慮因素。
特別需要開發(fā)各種組合物和方法用于治療上述細(xì)菌、真菌或其它微生物感染，而同時減少藥物代謝的抑制、減少不利的藥物相互作用、減少肝細(xì)胞毒害性以及改進選擇性、CNS滲透率和總的功效。
3.本發(fā)明概要我們現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)順式-羥基依他康唑是一種有效治療人體局部性和全身性感染的藥物，而同時顯著降低或避免各種不利的副作用，包括(但不限于此)肝細(xì)胞毒害性、抑制藥物代謝、藥物相互作用以及與Qt期間延長有關(guān)的心臟副作用。此外，我們還發(fā)現(xiàn)順式-羥基依他康唑是一種有效治療位于腦部或CNS其它部位的繼發(fā)機會致病性感染的藥物。順式-羥基依他康唑可以滲透血腦屏障并選擇性地與真菌細(xì)胞色素P450相互作用以通過最低的肝細(xì)胞毒害性和CNS毒性的代價根治所述真菌疾病。順式-羥基依他康唑的使用提供了一種有效治療局部性和全身性真菌、酵母菌和其它皮霉菌感染，而同時減少不利作用的方法。
本發(fā)明方法提供了一種治療人體中各種感染和炎癥，而同時避免通常與服用各種化合物如依他康唑有關(guān)的不利副作用的方法。這些不利的副作用包括(但不限于此)異常的肝功能、心臟節(jié)律障礙、性欲減低、頭暈、水腫、疲勞、發(fā)燒、胃腸病癥如惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛和厭食、頭痛、高血壓、低鉀血、陽痿、不適、QT期間延長、瘙癢、皮疹和瞌睡。
本發(fā)明還包括通過給所述病人服用治療有效量的順式-羥基依他康唑、磷酸鹽衍生物、硫酸鹽衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽來治療局部性或全身性的微生物感染，而同時避免與服用依他康唑有關(guān)的伴隨而來的各種不利副作用的方法。
本發(fā)明還包括治療局部性或全身性的微生物感染、細(xì)菌感染、真菌感染、酵母菌感染、皮霉菌感染或炎癥的各種方法，通過給所述病人服用治療有效量的順式-羥基依他康唑或其藥學(xué)上可接受的鹽，每一種方法都能達到其各自的目的而同時避免與服用順式-依他康唑有關(guān)的伴隨而來的各種不利副作用。
本發(fā)明的方法可以達到目的而同時基本上避免抑制其它藥物通過細(xì)胞色素P450途徑的代謝。順式-羥基依他康唑的治療有效量通常為約1.0毫克-約1000毫克/天，更優(yōu)選為約10毫克-約500毫克/天。所述量的順式-羥基依他康唑、磷酸鹽衍生物、硫酸鹽衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽可與藥學(xué)上可接受的載體一起服用。
本發(fā)明的方法包括治療細(xì)菌感染，包括(但不限于此)豬紅斑丹毒絲菌(Erysipelotric insidiosa)、葡萄球菌屬如溶血性葡萄球菌，或鏈球菌屬，如釀膿鏈球菌；和真菌、酵母菌和皮霉菌感染，包括(但不限于此)曲霉病、煙曲霉、芽生菌病、皮炎芽生菌、白假絲酵母病和口腔念珠菌病(鵝口瘡)、白色念珠菌、熱帶念珠菌、球孢子菌病、隱球菌病、新型隱球菌、櫛霉屬mentagrophytes、組織胞漿菌病、犬小孢子菌、毛霉菌屬各種、甲真菌病、巴西芽生菌、疣狀瓶霉、卵狀糠秕孢子菌、水霉屬各種、申克側(cè)孢、孢子絲菌屬schenckii、須發(fā)癬菌和紅色發(fā)癬菌。
本發(fā)明還涉及用于治療人體的藥物組合物，它包括藥學(xué)上可接受的載體和治療有效量的順式-羥基依他康唑或其藥學(xué)上可接受的鹽。
順式-羥基依他康唑在組合物中的量通常為約50毫克-約1200毫克，但在優(yōu)選的實施方案中其量為約100毫克-約1000毫克。所述組合物可以口服、非胃腸(靜脈內(nèi))或局部給藥。上述組合物可任選含有一種或一種以上其它的活性組分，包括抗真菌劑。
本發(fā)明還包括采用具有增強效力、改進溶解性、增強的生物利用率、具備滲透CNS的能力、選擇性抑制真菌細(xì)胞色素P450以及降低心臟副作用或不利的藥物的相互作用的治療全身性和局部性的細(xì)菌或真菌感染的改進方法。這些化合物具有下式
其中R選自氫、-P(O)(OH)2、-SO3H或其鹽。在這些化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)中有四個不對稱的碳(以星號表示)兩個在三唑酮的仲丁基側(cè)鏈上，兩個在二氧戊環(huán)上。這些化合物特別適用于治療無免疫應(yīng)答的病人、特別是感染HIV的病人的腦部的真菌感染。
本發(fā)明還包括通過給人服用治療有效量的下式化合物治療人體中樞神經(jīng)系統(tǒng)的念珠菌病感染的方法
其中R為氫、-P(O)(OH)2、-SO3H或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一個實施方案中，發(fā)現(xiàn)待治療的感染部位位于腦部。在一個優(yōu)選的實施方案中，避免了順式-羥基依他康唑與抑制細(xì)胞色素P450的藥物之間的相互作用。服用的順式-羥基依他康唑的量通常為約1毫克-約1000毫克/天。4.本發(fā)明詳述本發(fā)明包括在人體中治療或預(yù)防選自細(xì)菌、真菌、酵母菌或皮霉菌感染的感染，而同時避免與服用依他康唑有關(guān)的伴隨而來的各種不利副作用的方法，它包括給所述病人服用治療有效量的順式-羥基依他康唑或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明還包括治療或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)包括(但不限于此)腦部的細(xì)菌、真菌、酵母菌或皮霉菌感染，它包括給需要這種治療的病人服用有效量的順式-羥基依他康唑或其藥學(xué)上可接受的鹽。具體地說，本發(fā)明包括使用下式的化合物
其中R為-PO(OH)2、-SO3H或其鹽。這些順式-羥基依他康唑的衍生物由于其滲透CNS或通過血腦屏障和通過選擇性抑制真菌CP450的相互作用多于抑制人體CP450的相互作用從而抑制真菌感染的能力而顯得特別有利。
本發(fā)明還包括用于治療或預(yù)防上述正?；驘o免疫應(yīng)答或免疫抑制的病人的感染的藥物組合物，它包含藥學(xué)上可接受的載體和治療有效量的順式-羥基依他康唑，或磷酸鹽衍生物、硫酸鹽衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
如上所述，羥基依他康唑含有四(4)個不對稱的碳，能得到十六(16)個立體異構(gòu)體—八個順式和八個反式。本發(fā)明僅包括順式-羥基依他康唑，并包括外消旋順式-羥基依他康唑，以及八(8)個順式-羥基依他康唑的旋光純的異構(gòu)體和其任何可以分離或另外制備的組合。對于所權(quán)利要求的治療方法而言，本發(fā)明應(yīng)被本領(lǐng)域技術(shù)人員理解為具體包括使用含有這些異構(gòu)體或其混合物的組合物的方法。
我們發(fā)現(xiàn)，與依他康唑相比，當(dāng)順式-羥基依他康唑或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體給需要抗感染或抗炎治療的病人服用時，它有利地避免了與QT間期延長有關(guān)的伴隨而來的心臟副作用、賦予了增強的效力、增加了生物利用率、改進了通過血腦屏障的輸送能力、降低了細(xì)胞色素P450基的藥物-酶的相互作用、降低了肝細(xì)胞毒害性，以及使與真菌細(xì)胞色素P450的相互作用比與人體細(xì)胞色素P450相互作用更強。
我們相信，服用本治療方法中的順式-羥基依他康唑使治療醫(yī)生能更加容易地在同時或相繼采用順式-羥基依他康唑療法時使用其它療法。這樣使得可以有一個更好的完整和連續(xù)的治療計劃。采用順式-依他康唑不易做到這一點，因為醫(yī)生須考慮不利的藥物相互作用、短的半衰期以及組織分布，而這可源自依他康唑的抑制效果、一起服用的藥物，或兩者皆有。本發(fā)明不但使治療醫(yī)生在順式-羥基依他康唑治療后更快地介入到相繼另外一種藥物的服用，而且其它藥物可以與順式-羥基依他康唑組合或平行使用，因為我們相信后者不會干擾前者的代謝。這就是順式-羥基依他康唑明顯優(yōu)于順式-依他康唑之處。
順式-羥基依他康唑在治療劑量上并非同樣抑制細(xì)胞色素P450體系，因而可以更安全和更迅速地用于相繼或同時的協(xié)同療法中。因此其它藥物，如抗抑郁藥、抗心律失常藥、抗組胺劑、抗菌素、抗真菌劑以及此處所述的其它藥物都可以在繼順式-羥基依他康唑之后或與順式-羥基依他康唑組合使用。
因而，我們發(fā)現(xiàn)當(dāng)順式-羥基依他康唑與抑制或被細(xì)胞色素P450所代謝的藥物，包括(但不限于此)酮康唑、西沙必利、洛伐他汀、丁苯哌丁醇、氟西汀、阿司咪唑、氯雷他定、咪達唑侖、三唑侖以及本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的其它藥物同時服用時，與順式-依他康唑同時與所述藥物相比，其與所述藥物之間的相互作用得到減少。
因此，本發(fā)明也包括一種避免藥物與細(xì)胞色素P450體系之間的相互作用，而同時能治療人體中由于微生物所引起的感染(如細(xì)菌、真菌、皮霉菌)的方法，其中所述病人服用順式-羥基依他康唑或磷酸鹽衍生物、硫酸鹽衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
術(shù)語“不利作用”或“不利副作用”包括(但不限于此)異常的肝功能、肝細(xì)胞毒害性、心臟節(jié)律障礙、與QT間期延長有關(guān)的各種心臟副作用，如心臟心律不齊、不利的藥物相互作用、性欲降低、頭暈、水腫、疲勞、發(fā)燒、腸胃病癥、頭痛、高血壓、低鉀血、陽痿、不適、瘙癢、皮疹和瞌睡，或其各種綜合癥。術(shù)語“腸胃病癥”包括(但不限于此)惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛和厭食，及其各種綜合癥。有人報道服用某些康唑可能增加心臟心律不齊的危險。有報道說心律不齊是全身性的外消旋依他康唑的一種副作用，據(jù)報道，當(dāng)外消旋的依他康唑與丁苯哌丁醇同時服用時會發(fā)生一種特別亞型的心律不齊一扭轉(zhuǎn)型心動過速(Torsades de Pointes)。缺乏許多心律不齊或QT異常的臨床報道只不過反映了目前相對較少的患者人群。
短語“治療有效量”指在治療或控制感染及其它病癥中能提供治療益處的順式-羥基依他康唑的量。
術(shù)語“抗感染的”包括(但不限于此)抗細(xì)菌、抗微生物、抗真菌、抗各種酵母菌和抗皮霉菌或其各種組合。術(shù)語“感染”包括細(xì)菌感染、微生物感染、真菌感染、酵母菌感染和皮霉菌感染，或其各種組合。
順式-羥基依他康唑在急性和慢性的疾病控制中預(yù)防或治療劑量的大小將隨所治療病癥的嚴(yán)重程度及給藥途徑的不同而異。所述劑量和給藥頻率也將根據(jù)個別病人的年齡、體重和反應(yīng)而有所不同。一般而言，對于此處所述的各種病癥，總的日劑量為約0.1毫克至少于約10毫克，以單劑量或分次的劑量口服、局部、經(jīng)皮或通過吸入法局部給藥。例如，優(yōu)選的口服日劑量范圍應(yīng)為約0.1毫克至約5毫克、更優(yōu)選為約0.2毫克至約1毫克。
我們還推薦小孩、年齡超過65歲的病人以及那些腎功能或肝功能被損害的病人開始時接受低劑量，然后再根據(jù)其個別的反應(yīng)或血液水平逐漸增加(titrate)。在一些情況下需要使用這些范圍以外的劑量，這對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的。另外還應(yīng)注意，根據(jù)個別病人的反應(yīng)，臨床醫(yī)師或治療醫(yī)生應(yīng)懂得如何以及何時中斷、調(diào)整或終止治療。
術(shù)語“順式-羥基依他康唑或藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體的治療有效量”和“順式-羥基依他康唑或其藥學(xué)上可接受的鹽的治療有效量”包括在上述的給藥頻率和劑量內(nèi)。
可采用任何適宜的給藥途徑為病人提供有效劑量根據(jù)本發(fā)明的方法的順式-羥基依他康唑。例如，可采用口服、直腸、非胃腸、靜脈內(nèi)、局部、經(jīng)皮、皮下、肌內(nèi)等各種給藥的形式。藥劑的形式包括片劑、錠劑、分散液、懸浮液、溶液、膠囊、貼劑等。
用于本發(fā)明方法中的藥物組合物包含作為活性成分的順式-羥基依他康唑、順式-依他康唑的代謝衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，并可含有藥學(xué)上可接受的載體，以及任選的其它治療成分。
術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”指從藥學(xué)上可接受的、無毒性的酸或堿(包括無機或有機酸)中制備的鹽。這些無機酸的例子為鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸和磷酸。適宜的有機酸可選自，例如脂族類、芳族類、羧酸類和磺酸類的有機酸，其例子為甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、羥基乙酸、葡糖醛酸、馬來酸、糠酸、谷氨酸、苯甲酸、鄰氨基苯甲酸、水楊酸、苯乙酸、扁桃酸、embonic(樸酸)、甲磺酸、乙磺酸、泛酸、苯磺酸、硬脂酸、磺胺酸、algenic和半乳糖醛酸。這種無機堿(可與本發(fā)明的硫酸鹽或磷酸鹽化合物形成鹽)的例子包括從鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉和鋅中制得的金屬鹽。適宜的有機堿可選自如N，N-二芐基乙二胺、氯代普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、meglumaine(N-甲基葡糖胺)、賴氨酸和普魯卡因。
用于本發(fā)明方法中的組合物包括各種組合物，如懸浮液、溶液和酏劑、氣溶膠，或各種載體，如淀粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等，在口服固體制劑的情況中(如粉末、膠囊和片劑)，以口服固體制劑優(yōu)選于口服液體制劑。最優(yōu)選的口服固體制劑為片劑。
因片劑和膠囊易于服用，故其代表著最好的口服劑量單位的形式，在這些情況中使用固體藥用載體。如需要，可通過標(biāo)準(zhǔn)水溶液或非水溶液的技術(shù)將片劑包衣。
除了上述一般的劑量形式外，用于本發(fā)明方法中的化合物也可以通過控制釋放的方式和/或輸送裝置如美國專利3,845,770、3,916,899、3,536,809、3,598,123和4,008,719中所述(這些公開的內(nèi)容此處通過引用并入本文)進行給藥。
用于本發(fā)明方法中適合于口服給藥的藥物組合物可為獨立單位的形式，如膠囊、扁囊劑或片劑，或氣溶膠噴霧劑的形式，每一種含有預(yù)定量的為粉末或顆粒，或含水液體或非水液體中的溶液或懸浮液、水包油乳化液或油包水乳化液的活性成分。這些組合物可通過任何制藥方法進行制備，但所有方法都包括將活性成分與組成一種或一種以上所需成分的載體一起混合的步驟。一般而言，通過使活性成分與液體載體或細(xì)分的固體載體或兩者進行均勻和緊密的混合，然后如需要將產(chǎn)物做成所需的形式來制備所述組合物。
例如，通過壓制或模制，任選采用一種或一種以上助劑可制備片劑。壓制的片劑可通過在適宜的機器上壓縮自由流動形式如粉末或顆粒的活性成分，任選與粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、表面活性劑或分散劑混合來制備。模制的片劑可通過在適宜的機器上模制用惰性液體稀釋劑進行濕潤的粉末狀化合物的混合物來制得。最好每一個片劑含有約0.1毫克至不超過約10毫克的活性成分，每一個扁囊劑或膠囊含有約0.1毫克至不超過約10毫克的活性成分，即順式-羥基依他康唑。
可以采用微生物學(xué)和藥理學(xué)研究以確定具有抗許多真菌、酵母菌和皮霉菌的廣譜活性的、作為抗真菌劑的羥基依他康唑旋光純的對映體和外消旋混合物的相對效力以及特性分布。
關(guān)于上述各種化合物的抗微生物活性，所選擇的實驗用來說明描述有用的抗微生物活性，且在任何情況下對本發(fā)明都不構(gòu)成限制，包括易染的微生物的范疇。在體外可評價抗真菌康唑在幾種濃度(微克/毫升)下抗各種真菌和細(xì)菌性能。(參見Van Cutsem，Chemotherapy38 Suppl.13-11(1992年)和Van Cutsem等人，Rev.Infect.Dis.9 Suppl.1S15-S32(1987年))。抑制真菌的測試在16×160毫米試管中的Sabouraud氏液體(每100毫升蒸餾水中1克neopeptoneDifco和2克葡萄糖Difco)中進行，每一個含有4.5毫升已經(jīng)在120℃下高壓消毒5分鐘的液體介質(zhì)。將所試驗的化合物溶解于50％乙醇中，初始濃度為20毫克/毫升。隨后溶液用無菌的蒸餾水稀釋至濃度為10毫克/毫升。在蒸餾水中進行連續(xù)的十進制稀釋。將所述藥物的0.5毫升溶液加入到含有4.5毫升Sabouraud氏液體介質(zhì)的試管中，籍此得到1000、500、100、10和1微克/毫升介質(zhì)的濃度。通過將0.5毫升蒸餾水加到4.5毫升介質(zhì)中，加入乙醇以得到與含有1000和500微克藥物相同的濃度，從而制得對照試管。將絲狀的真菌在25℃的Sabouraud氏瓊脂中孵育2-3周。然后將2×2×2毫米的塊狀物接種到介質(zhì)中。所有的培養(yǎng)物都進行重復(fù)試驗，并在25℃孵育14天。羥基依他康唑的抗真菌活性在體外含10％鈍化的牛血清的Sabouraud培養(yǎng)液中得到增強，并取決于所用的試驗介質(zhì)。孵育14天后可以觀察到在Sabouraud培養(yǎng)液中完全或顯著抑制了以下菌種的生長狗小孢霉、須發(fā)癬菌、白假絲酵母、孢子絲菌schenckii、巴西芽生菌、皮炎芽生菌、組織胞漿菌屬spp.、曲霉屬spp.以及其它真菌和細(xì)菌?？梢员容^羥基依他康唑、其衍生物及標(biāo)準(zhǔn)藥物如咪康唑有關(guān)范圍和功效的濃度/反應(yīng)曲線。
羥基依他康唑在體內(nèi)的活性可與實驗的豚鼠中的皮膚念珠菌病(candidosis)和大鼠的陰道念珠菌病進行比較。通過采用白色念珠菌在卵巢切除和子宮切除的Wistar大鼠(100克)(每周用100微克芝麻油中的雌二醇十一酸酯進行皮下處理)誘發(fā)陰道感染來評估所述化合物在陰道念珠菌病中的體內(nèi)活性。假動情期的動物用固定濃度生理鹽水中的白色念珠菌進行陰道內(nèi)感染。在感染后固定的天數(shù)通過獲取陰道涂片來評價感染或治愈的對比?？梢越o出在毫克/千克的基礎(chǔ)上進行預(yù)防或治療的待評估和比較的藥物，通過比較每一個藥物組中陰性動物在總數(shù)中的比例來判斷其效力。在類似的研究中，抑制豚鼠皮膚念珠菌病的活性(Van Cutsem等人，Chemotherapy，17392(1972年))為測試本發(fā)明化合物提供了基礎(chǔ)。
通過檢查羥基依他康唑在人體、兔子和犬心臟中對心臟動作電位和收縮性的影響來評估促使心律不齊的電位。
扭轉(zhuǎn)型心動過速是一種公知的抗心律不齊的藥物，如奎尼定、索他洛爾和乙?；蒸斂ㄒ虬返母弊饔茫鼘?dǎo)致心臟再極化的延長。所有這些藥物共同具有阻斷被稱為延遲矯正器(IK)的細(xì)胞內(nèi)鉀通道的能力，并通常假定這在機械上與其誘發(fā)扭轉(zhuǎn)型心動過速綜合征的能力有關(guān)。(參見Zehender等人，Cardiovascular Drugs Ther.515-530(1991年))。
在離體的豚鼠或兔子心臟中QT持續(xù)時間和動作電位持續(xù)時間的增加可用來說明致心律不齊的作用。心臟用含有0.0、1.0、5.0、10.0或30.0微摩爾外消旋依他康唑的充氧的Tyrode氏溶液進行灌注。從心臟電極中測定QT持續(xù)時間和動作電位持續(xù)時間(APD)。在單獨的實驗中，將心臟分成3個接受依他康唑或羥基依他康唑的亞組以確定其各自對QT持續(xù)時間和APD的影響。
為了觀察體內(nèi)的影響將重5-20千克的兩種性別的雜種狗麻醉并通過標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)安裝用于測定血壓及EKG的裝置。將dP/dT的固態(tài)傳感器放置于左心室中，并放入心外膜電極。試驗化合物以逐漸增加的劑量注入，從2微克/千克/分開始達15分鐘，并逐漸增加直到發(fā)生心血管萎陷為止。所測量的參數(shù)有血壓、心率、dP/dT和QT間期。根據(jù)測試的化合物測量血液動力學(xué)和電活性。
在體外，在人肝的微粒體、人淋巴細(xì)胞和細(xì)胞培養(yǎng)體系中評價促使肝細(xì)胞毒害性的可能性。肝微粒體從人肝臟中制得。將組織解凍，然后在Polytron均化器中的0.15M的KCl中進行均化。將均漿離心，使沉淀物重新懸浮并均化于0.15M的KCl中。對等份試樣在-70℃下冷凍并貯存。將人淋巴細(xì)胞從新鮮、肝素化的人血液中無菌地分離出來。血液用Eagle的最小基本介質(zhì)進行稀釋，并在Ficoll-Paque上分層。將樣品離心，然后將淋巴細(xì)胞從水溶性的Ficoll界面中移出并懸浮于介質(zhì)(15Mm HEPES，pH＝7.4)中。然后將細(xì)胞離心，在HEPES介質(zhì)中洗滌一次，再重新進行懸浮。
通過3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基溴化四唑鎓(tetrazolim)(MTT)轉(zhuǎn)化為紫色甲來評價細(xì)胞毒性。MTT轉(zhuǎn)化為染料在多孔板上進行。制備后，肝微粒體或淋巴細(xì)胞單獨或與濃度為1-400微摩爾的所述試驗化合物一起在增濕的孵化器中37℃進行孵育。孵育后，微粒體/細(xì)胞用5％HEPES-緩沖介質(zhì)中的白蛋白洗滌并重新懸浮。然后這些微粒體/細(xì)胞在37℃下在增濕的孵育器中進行孵育。孵育后將125微克的MTT加入到每個孔中。使多孔板在37℃下孵育并進行離心。離心后，加入100微升異丙醇，孵育后采用自動板-讀數(shù)器測定光密度。
本發(fā)明通過參考以下詳細(xì)描述用于本發(fā)明方法中的化合物和組合物及其效用的實施例進一步得到解釋。對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，顯而易見可以進行許多在本發(fā)明范疇之內(nèi)的包括材料及方法上的修改。5.實施例5.1 實施例1順式-依他康唑和依他康唑代謝物的制備依他康唑可通過Heeres，J.等人在J.Med.Chem.27894-900(1984年)的文章中所公開的方法進行合成，而(2R，4S)-依他康唑可通過美國專利第5,474,997號中所公開的方法進行合成，此處特地通過引用這兩個公開的內(nèi)容用于制備依他康唑。通過本領(lǐng)域中常規(guī)的反應(yīng)步驟類似地制備羥基依他康唑。羥基依他康唑的制備見述于例如美國專利第4,791,111號中，此處特地通過引用此公開的內(nèi)容用于制備羥基依他康唑。
二氧戊環(huán)DTTT通過文獻方法從R-3-甲苯磺酰氧基(toxyloxy)-1，2-丙二醇或S-3-甲苯磺酰氧基-1，2-丙二醇，通過酸性催化縮酮化反應(yīng)提供DTTT來制備。
二氧硫代戊環(huán)(dioxothiolane)從合適構(gòu)型的丁二醇中，通過采用亞硫酰氯進行處理，隨后在三氯化釘?shù)拇嬖谙峦ㄟ^采用高碘酸鈉就地對所得的環(huán)狀亞硫酸酯進行氧化來制備。
通過美國專利4,267,179中實施例XVII的方法所制備的2，4-二氫-4-[4-[4-(4-甲氧基苯基)-哌嗪基]苯基]-3H-1，2，4-三唑-3-酮與二氧硫代戊環(huán)通過修改的Gao和Sharpless在J.Am.Chem.Soc.1107538(1988年)上的方法，在冠醚的存在下采用DMF中的氫化鉀進行反應(yīng)。所得的甲氧基-硫酸鹽通過在100-110℃下用48％的HBr進行加熱而裂解成酚-醇。
使所述甲苯磺酸酯與所述酚-醇在DMF中的氫氧化鉀的存在下進行反應(yīng)以得到產(chǎn)物。
當(dāng)需要R為硫酸鹽時，可以重排各步驟的次序使2，4-二氫-4-[4-[4-(4-甲氧基苯基)-哌嗪基]苯基]-3H-1，2，4-三唑-3-酮的甲氧基在殘余的仲丁基側(cè)鏈加成前進行裂解，并代以先加入二氧戊環(huán)DTTT，然后是二氧硫代戊環(huán)。
當(dāng)需要R為磷酸鹽時，甲氧基-硫酸鹽可在45-50℃下用48％的HBr進行部分水解以得到酚-醇的類似物(其中所述酚仍保持被甲基化)。然后根據(jù)PCT申請WO 94/17407(此處通過引用并入本文)的方法用二芐基二異丙基氨基磷酸酯(phosphoramidite)和叔丁基氫過氧化物進行處理。在鈀催化劑的存在下通過氫解使芐基保護基裂解后便得到上述的產(chǎn)物。5.2實施例2抗真菌活性Kirby-Bauer檢驗法如上在Van Cutsem的討論和在美國專利第5,474,997號中所述制備白色念珠菌、新型隱球菌和釀酒酵母的活性生長培養(yǎng)物。將培養(yǎng)物稀釋至0.5McFarland標(biāo)準(zhǔn)，然后涂到150毫米的Sabouraud氏葡糖瓊脂板上。采用圓盤分液器將紙盤(7毫米)置于瓊脂板上。接著將10微升的10毫克/毫升每個樣品羥基依他康唑溶液吸移到各自的紙盤上。然后各盤在30℃下孵育16個小時。然后以毫米為單位測量抑制區(qū)，匯總?cè)缦?
數(shù)據(jù)代表抑制區(qū)(毫米)；A和B為羥基依他康唑樣品。
羥基依他康唑和衍生物體內(nèi)的活性可比較其抗試驗的豚鼠皮膚念珠菌病和大鼠的陰道念珠菌病的情況。通過采用白色念珠菌在卵巢切除和子宮切除的Wistar大鼠(100克)(每周用100微克芝麻油中的雌二醇十一酸酯進行皮下處理)誘發(fā)陰道感染來評估這些化合物在陰道念珠菌病中的體內(nèi)活性。假動情期的動物用固定濃度生理鹽水中的白色念珠菌進行陰道內(nèi)感染。在感染后固定的天數(shù)，通過獲取陰道涂片來評價感染或治愈的對比?？梢越o出在毫克/千克的基礎(chǔ)上進行預(yù)防或治療的待評估和比較的藥物，通過比較每一個藥物組中陰性動物在總數(shù)中的比例來判斷其效力。在類似的研究中，抑制豚鼠皮膚念珠菌病的活性為比較提供了基礎(chǔ)(Van Cutsem等人，Chemotherapy，17392(1972年))。5.3實施例3細(xì)胞色素P450的抑制進行本研究以確定順式-依他康唑和順式-羥基依他康唑抑制人細(xì)胞色素P4503A4(CYP3A4)的程度。CYP3A4涉及許多藥-藥間相互作用，并且順式-依他康唑和順式-羥基依他康唑?qū)YP3A4的定量抑制表明了這種藥-藥間相互作用的可能性。采用定名為h3A4v3的人類淋巴母細(xì)胞系制備的微粒體中的模型底物睪酮和cDNA-衍生的CYP3A4測定抑制率。研究設(shè)計本抑制研究包括確定測試物50％的抑制濃度(IC50)。一式兩份測試單一的睪酮濃度(120微摩爾，約為表觀Km的兩倍)和十個測試物的濃度(相差約1/2個對數(shù)值)。通過6(β)-羥基睪酮代謝物的產(chǎn)生來分析睪酮的代謝情況。經(jīng)具有吸光度檢測的HPLC分離很容易將這種代謝物定量。測試物的貯存/制備并加入孵育液測試物將在室溫下下貯存。將測試物溶解于乙醇中以加入到孵育液中。對所有測試物的濃度而言，溶劑的濃度將是恒定的。IC50確定最終測試物的濃度為100、30、10、3、1、0.3、0.1、0.03、0.01、0.003和0微摩爾。每一種測試濃度將根據(jù)以下方法在雙份孵育液中進行測試方法將0.5毫升含有0.7毫克/毫升蛋白質(zhì)、1.3毫摩爾NADP+、3.3毫摩爾葡萄糖-6-磷酸酯、0.4U/毫升葡萄糖-6-磷酸酯脫氫酶、3.3毫摩爾氯化鎂和120微摩爾在100毫摩爾磷酸鉀(pH＝7.4)中的睪酮的反應(yīng)混合物在37℃下孵育30分鐘。加入已知量作為內(nèi)標(biāo)物的11(β)-羥基睪酮以校正提取期間的回收率。將所述反應(yīng)混合物用1毫升二氯甲烷進行提取。提取液經(jīng)無水硫酸鎂進行干燥并在真空下進行蒸發(fā)。將樣品溶解于甲醇中并注入到4.6×250毫米5u C18 HPLC柱中并在50℃下以流動相為甲醇/水以流速為1毫升/分進行分離。對6(β)-羥基的保留時間約為6分鐘，對11(～)-羥基的保留時間為8分鐘，對睪酮的保留時間為12分鐘。通過產(chǎn)物和內(nèi)標(biāo)物在254納米處的吸光度對其進行檢測，通過采用11(β)-羥基峰的吸光度校正提取效率并與6(β)-羥基睪酮標(biāo)準(zhǔn)曲線的吸光度相比較來進行定量。數(shù)據(jù)報告對于每一種測試物，測定了6(β)-羥基睪酮代謝物在每一種平行的孵育液中的濃度，計算相對于溶劑對照物的抑制百分?jǐn)?shù)。通過線性內(nèi)插法計算IC50。
用于本發(fā)明方法中給予所述化合物的有用藥劑形式可以說明如下5.4實施例4膠囊大量單位膠囊是通過填充標(biāo)準(zhǔn)兩節(jié)硬明膠膠囊來制得的，每一個膠囊裝有1-100毫克粉末狀活性成分、150毫克乳糖、50毫克纖維素和6毫克硬脂酸鎂。5.5實施例5軟明膠膠囊制備在可消化的油如豆油、卵磷脂、棉子油或橄欖油中的活性成分的混合物，并通過容積式泵注入到明膠中形成含有1-100毫克活性成分的軟明膠膠囊。洗滌膠囊并干燥。5.6實施例6片劑大量的片劑通過常規(guī)方法進行制備，使得劑量單位為1-100毫克活性成分、0.2毫克膠體二氧化硅、5毫克硬脂酸鎂、275毫克微晶纖維素、11毫克淀粉和98.8毫克乳糖?？梢酝扛策m當(dāng)?shù)陌乱栽黾舆m口性或延緩吸收。
除了此處示意和描述的那些內(nèi)容之外，本發(fā)明的各種修改對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說(從以上的描述)將是顯而易見的。這些修改將屬于所附權(quán)利要求書的范疇之內(nèi)。上述公開包括使本領(lǐng)域技術(shù)人員能實施所權(quán)利要求的本發(fā)明的所有最基本的資料。由于所引述的專利或公開內(nèi)容可以提供進一步有用的資料，因此這些引述的材料此處通過引用全部并入本文。
權(quán)利要求
1.治療或預(yù)防人全身性或局部性的細(xì)菌感染，而同時避免與服用外消旋依他康唑有關(guān)的伴隨而來的不利副作用的方法，它包括給予所述病人體治療有效量的順式-羥基依他康唑或其藥學(xué)上可接受的鹽。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述不利的副作用為QT間期延長、肝毒性或通過細(xì)胞色素P450途徑抑制藥物代謝。
3.權(quán)利要求1的方法，其中順式-羥基依他康唑的給藥量為約10毫克至約500毫克/天。
4.權(quán)利要求1的方法，其中所治療的細(xì)菌感染為豬紅斑丹毒絲菌(Erysipelotric insidiosa)、葡萄球菌屬或鏈球菌屬。
5.權(quán)利要求1的方法，其中所述量的順式-羥基依他康唑或其藥學(xué)上可接受的鹽與藥學(xué)上可接受的載體一起給藥。
6.權(quán)利要求1的方法，其中所述感染發(fā)現(xiàn)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中。
7.權(quán)利要求6的方法，其中所述感染發(fā)現(xiàn)于腦部。
8.治療或預(yù)防人全身性或局部性微生物感染，而同時避免與服用依他康唑有關(guān)的伴隨而來的不利副作用的方法，它包括給予所述病人治療有效量的順式-羥基依他康唑或其藥學(xué)上可接受的鹽。
9.權(quán)利要求8的方法，其中所述不利的副作用為QT間期延長、肝細(xì)胞毒害性或通過細(xì)胞色素P450途徑抑制藥物代謝。
10.權(quán)利要求8的方法，其中順式-羥基依他康唑的用量為約1毫克至約1000毫克/天。
11.權(quán)利要求10的方法，其中順式-羥基依他康唑的用量為約10毫克至約500毫克/天。
12.權(quán)利要求8的方法，其中所述量的順式-羥基依他康唑或其藥學(xué)上可接受的鹽與藥學(xué)上可接受的載體一起給藥。
13.權(quán)利要求8的方法，其中所述感染發(fā)現(xiàn)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中。
14.權(quán)利要求13的方法，其中所述感染發(fā)現(xiàn)于腦部。
15.治療或預(yù)防人局部性或全身性的真菌感染、酵母菌感染和皮霉菌感染，而同時避免與服用依他康唑有關(guān)的伴隨而來的不利副作用的方法，它包括給予所述病人治療有效量的順式-羥基依他康唑或其藥學(xué)上可接受的鹽。
16.權(quán)利要求15的方法，其中所述不利的副作用為QT間期延長、肝細(xì)胞毒害性或通過細(xì)胞色素P450途徑抑制藥物代謝。
17.權(quán)利要求15的方法，其中順式-羥基依他康唑的用量為約1毫克至約1000毫克/天。
18.權(quán)利要求17的方法，其中順式-羥基依他康唑的用量為約10毫克至約500毫克/天。
19.權(quán)利要求15的方法，其中所述真菌感染由曲霉病、煙曲霉、芽生菌病、皮炎芽生菌、白假絲酵母病、白色念珠菌、熱帶念珠菌、球孢子菌病、隱球菌病、新型隱球菌、櫛霉屬mentagrophytes、組織胞漿菌病、犬小孢子菌、毛霉菌屬各種、甲真菌病、巴西芽生菌、疣狀瓶霉、卵狀糠秕孢子菌、水霉屬各種、申克側(cè)孢、孢子絲菌屬schenckii、須發(fā)癬菌和紅色發(fā)癬菌所引起。
20.權(quán)利要求15的方法，其中所述量的順式-羥基依他康唑或其藥學(xué)上可接受的鹽與藥學(xué)上可接受的載體一起給藥。
21.權(quán)利要求15的方法，其中所述感染發(fā)現(xiàn)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中。
22.權(quán)利要求21的方法，其中所述感染發(fā)現(xiàn)于腦部。
23.治療或預(yù)防人炎癥，而同時避免與服用依他康唑有關(guān)的伴隨而來的不利副作用的方法，它包括給所述病人用治療有效量的順式-羥基依他康唑或其藥學(xué)上可接受的鹽。
24.權(quán)利要求23的方法，其中順式-羥基依他康唑的用量為約1毫克至約1000毫克/天。
25.權(quán)利要求24的方法，其中順式-羥基依他康唑的用量為約10毫克至約500毫克/天。
26.權(quán)利要求23的方法，其中所述量的順式-羥基依他康唑或其藥學(xué)上可接受的鹽與藥學(xué)上可接受的載體一起給藥。
27.用于治療需要進行抗感染治療的人的藥用組合物，它包含藥學(xué)上可接受的載體和治療有效量的順式-羥基依他康唑或其藥學(xué)上可接受的鹽。
28.權(quán)利要求27的組合物，其中順式-羥基依他康唑的用量為約50毫克至約1200毫克。
29.權(quán)利要求27的組合物，其中順式-羥基依他康唑的用量為約100毫克至約1000毫克。
30.權(quán)利要求27的組合物，其中所述組合物適用于口服、非胃腸或局部給藥。
31.治療或預(yù)防在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中感染的方法，它包括給予病人治療有效量的下式化合物
其中R選自氫、-P(O)(OH)2或-SO3H，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
32.權(quán)利要求31的方法，其中所述感染為選自細(xì)菌感染、真菌感染、酵母菌感染或皮霉菌感染的繼發(fā)機會致病性的微生物感染。
33.權(quán)利要求32的方法，其中所述感染被發(fā)現(xiàn)于腦部。
34.治療或預(yù)防人中的感染，而同時避免不利的藥物相互作用的方法，它包括給予治療有效量的下式化合物
其中R選自氫、-P(O)(OH)2或-SO3H，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
35.治療或預(yù)防人中樞神經(jīng)系統(tǒng)的念珠菌病感染的方法，它包括給予病人治療有效量的下式化合物
其中R選自氫、-P(O)(OH)2或-SO3H，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
36.權(quán)利要求35的方法，其中所述感染被發(fā)現(xiàn)于腦部。
37.權(quán)利要求35的方法，其中避免了順式-羥基依他康唑和抑制細(xì)胞色素P450的藥物之間的相互作用。
38.權(quán)利要求35的方法，其中順式-羥基依他康唑的用量為約1毫克至約1000毫克/天。
全文摘要
本發(fā)明涉及采用順式－羥基依他康唑、順式－依他康唑的代謝衍生物用于治療或預(yù)防微生物、特別是真菌感染和其它病癥,同時避免與服用順式－依他康唑有關(guān)的伴隨而來的不利副作用的預(yù)防方法和治療方法。同時還公開了在腦部和其它CNS區(qū)域治療或預(yù)防這類感染的方法。
文檔編號C07D405/00GK1244125SQ97181244
公開日2000年2月9日 申請日期1997年11月11日 優(yōu)先權(quán)日1996年11月12日
發(fā)明者J·R·麥庫洛, P·科克 申請人:塞普拉科有限公司