專利名稱：作為5－h(huán)t的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及碳環(huán)和雜環(huán)取代的吲哚化合物，包含此類化合物的藥物組合物和所述化合物的藥物用途，尤其是在治療CNS疾病中的藥物用途。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，提供了下式I的化合物和其立體異構(gòu)體、溶劑化物、水合物或可成藥鹽
其中A選自六元非芳族、取代或未取代的碳環(huán)和六元非芳族取代或未取代的雜環(huán)，其具有一個(gè)或兩個(gè)選自O(shè)、S、SO、SO2和NR4的雜原子；R1選自H和OH；根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)式允許，n為0或1；R2選自CR5R6CH2NR7R8或下式II、III或IV的基團(tuán)
R3選自H和苯甲?；籖4選自H、低級(jí)烷基、芐基、低級(jí)烷基羰基、低級(jí)烷基氨基羰基、低級(jí)烷基氨基硫代羰基、低級(jí)鏈烷酰基、低級(jí)烷基氨基酰亞氨基(loweralkylaminoimide)和低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)亞烷基；R5和R6獨(dú)立地選自H、低級(jí)烷氧基和羥基；R7和R8獨(dú)立地選自H和低級(jí)烷基，或者，R7和R8與和其相連的氮原子一起形成亞烷基橋，產(chǎn)生取代或未取代的3-6元環(huán)；一代表單鍵或雙鍵；并且R9、R10和R11獨(dú)立地選自H和低級(jí)烷基；其前提條件是當(dāng)A為環(huán)己烷，且R3為H時(shí)，而R2不為CH2CH2NH2。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了一種藥物組合物，其包含對(duì)刺激5-HTID樣受體有效量的式V化合物和可成藥載體
其中A選自六元非芳族、取代或未取代的碳環(huán)和六元非芳族取代或未取代的雜環(huán)，其具有一個(gè)或兩個(gè)選自O(shè)、S、SO、SO2和NR4的雜原子；R1選自H和OH；根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)式允許，n為0或1；R2選自CR5R6CH2NR7R8或下式II、III或IV的基團(tuán)
R3選自H和苯甲?；籖4選自H、低級(jí)烷基、芐基、低級(jí)烷基羰基、低級(jí)烷基氨基羰基、低級(jí)烷基氨基硫代羰基、低級(jí)鏈烷酰基、低級(jí)烷基氨基酰亞氨基和低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)亞烷基；R5和R6獨(dú)立地選自H、低級(jí)烷氧基和羥基；R7和R8獨(dú)立地選自H和低級(jí)烷基，或者，R7和R8與和其相連的氮原子一起形成亞烷基橋，產(chǎn)生取代或未取代的3-6元環(huán)；一代表單鍵或雙鍵；并且R9、R10和R11獨(dú)立地選自H和低級(jí)烷基。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了包含對(duì)治療CNS疾病和對(duì)治療偏頭痛有效量的本發(fā)明化合物的組合物，其中，指明了5-HTID樣配位體。下面，更詳細(xì)地描述本發(fā)明的這些方面和其它方面。發(fā)明詳述和優(yōu)選的實(shí)施方案術(shù)語“低級(jí)烷基”是指包含1-6個(gè)碳原子的直鏈或和支鏈烷基，包括甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基等。
術(shù)語“六元非芳族、取代或未取代的雜環(huán)基”是指包含0-1個(gè)雙鍵且包含1或2個(gè)選自O(shè)、NR4、S、SO和SO2雜原子的取代或未取代的環(huán)(包括二氫吡喃、四氫吡喃、氮雜環(huán)己烷、氮雜環(huán)己烯、二氫噻喃、四氫噻喃等)。
術(shù)語“六元、取代或未取代的非芳族碳環(huán)”是指包含或不包含一個(gè)雙鍵、取代或未取代的碳環(huán)，包括環(huán)己烷和環(huán)己烯。
“可藥用鹽”是指與患者的治療相容的酸加成鹽或堿加成鹽。
“可藥用酸加成鹽”是指由式I和V表示的堿性化合物或其任一種中間體的無毒有機(jī)或無機(jī)酸加成鹽?？尚纬蛇m宜的鹽的無機(jī)酸的實(shí)例包括鹽酸、氫溴酸、硫酸和磷酸，酸性金屬鹽如正磷酸一氫鈉和硫酸氫鉀?？尚纬蛇m宜的鹽的有機(jī)酸的實(shí)例包括一元、二元或三元羧酸。這種酸的代表是，例如乙酸、羥基乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯甲酸、羥基苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸、水楊酸、2-苯氧基苯甲酸、對(duì)甲苯磺酸和磺酸，如甲磺酸、2-羥基乙磺酸?？梢孕纬梢辉蚨猁}，這種鹽也可以水合物、溶劑化物或基本無水形式存在。通常，這些化合物的酸加成鹽在水和各種親水有機(jī)溶劑中更為穩(wěn)定，與其游離堿形式相比，顯示出更高的熔點(diǎn)。
“溶劑化物”是指適宜的溶劑分子摻入結(jié)晶晶格中的式I或V的化合物或式I或V的化合物的可成藥物。適宜的溶劑為作為溶劑化物在給藥劑量時(shí)是生理學(xué)上可以耐受的那些溶劑。
術(shù)語“立體異構(gòu)體”是僅在其原子的空間取向方面不同的單個(gè)分子的所有異構(gòu)體，包括映像異構(gòu)體(對(duì)映異構(gòu)體)、幾何(順/反)異構(gòu)體和具有多于一個(gè)手性中心的化合物的異構(gòu)體，其不是另一種(非對(duì)映體)鏡像。
術(shù)語“治療”是指暫時(shí)或永久性減緩癥狀和消除病因，或者防止或減緩所述紊亂或病癥的發(fā)生。
術(shù)語“治療有效量”是指化合物的用量應(yīng)有效地治療所述疾病或病癥。
術(shù)語“可成藥載體”是指無毒的溶劑、分散劑、賦形劑、助劑或其它與活性成分混合而形成藥物組合物即能給藥于患者的藥劑的物質(zhì)。這種載體的實(shí)例之一是通常用于腸胃外給藥的可藥用油。
式I和V化合物包括以下的化合物，其中，A選自六元非芳族、取代或未取代的碳環(huán)和六元非芳族、取代或未取代的雜環(huán)，所述雜環(huán)具有1或2個(gè)選自O(shè)、S、SO、SO2和NR4的雜原子。當(dāng)A被取代時(shí)，取代基可在適宜于其化學(xué)結(jié)構(gòu)的位置，可包含1-3個(gè)取代基，優(yōu)選1-2個(gè)，最好是1個(gè)取代基，所述取代基選自低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基和低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)亞烷基。在適宜的實(shí)施方案中，A上的取代基獨(dú)立地選自甲基、羥基、甲氧基和甲氧基亞甲基。應(yīng)當(dāng)指出，上述對(duì)A的取代基的定義并不包括基團(tuán)R1和R4。這些基團(tuán)已單獨(dú)涉及。
在本發(fā)明的實(shí)施方案中，A為取代或未取代的六元非芳族雜環(huán)，其具有1個(gè)選自O(shè)、S、SO、SO2和NR4的雜原子。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，A為未取代的六元非芳族雜環(huán)，其具有1個(gè)選自O(shè)、S、SO、SO2和NR4的雜原子。在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，A為具有1個(gè)選自O(shè)、S和NR4的雜原子的未取代雜環(huán)。在本發(fā)明的特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，A選自環(huán)己烷、環(huán)己烯、二氫吡喃、四氫吡喃、二氫噻喃、四氫噻喃、氮雜環(huán)己烷和氮雜環(huán)己烯。在首選的實(shí)施方案中，A選自氮雜環(huán)己烷-4-基、氮雜環(huán)己-3-烯-4-基、環(huán)己-1-烯-1-基、四氫噻喃-4-基、3，4-二氫噻喃-4-基、2，3-二氫吡喃-2-基、四氫吡喃-2-基、3，4-二氫吡喃-4-基和四氫吡喃-4-基。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，n為0或1，R1選自H和OH。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，n為0，即在與R1相連的碳與相鄰的節(jié)點(diǎn)間存在一個(gè)雙鍵。當(dāng)n為1時(shí)，R1優(yōu)選H。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R3選自H和苯甲酰基。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，R3為H。
式I和V的化合物包括R2選自CR5R6CH2NR7R8或式II、III或IV基團(tuán)的那些化合物
當(dāng)R2為CR5R6CH2NR7R8時(shí)，R5和R6選自H、OH和低級(jí)烷氧基，R7和R8選自H和低級(jí)烷基，或者R7和R8與和其相連的氮原子一起形成亞烷基橋，產(chǎn)生被1或2個(gè)基團(tuán)取代或未取代的的3-6元環(huán)，所述取代基選自低級(jí)烷基、羥基和低級(jí)烷氧基。優(yōu)選當(dāng)R5或R6之一為OH或低級(jí)烷氧基時(shí)，另一個(gè)為H，或者，更優(yōu)選R5和R6均為H。在其它優(yōu)選的實(shí)施方案中，R7和R8或者同時(shí)為甲基，或者與和其相連的氮原子一起形成3-6元，優(yōu)選5-6元未取代的飽和環(huán)。具體的環(huán)包括吡咯烷或哌啶。當(dāng)R2為式II、III或IV的基團(tuán)時(shí)，R9、R10和R11獨(dú)立地選自H和低級(jí)烷基，優(yōu)選甲基。在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，選擇R5、R6、R7和R8以提供
或CH2CH2NMe2。
在本發(fā)明的實(shí)施方案中，R4選自H、低級(jí)烷基、芐基、低級(jí)烷基羰基、低級(jí)烷基氨基羰基、低級(jí)烷基氨基硫代羰基、低級(jí)烷基氨基酰亞氨基、低級(jí)烷氧基羰基和低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)亞烷基。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，R4選自甲基、芐基和叔丁氧羰基。
在本發(fā)明的具體實(shí)施方案中，式I和V的化合物包括5-(環(huán)己-1-烯-1-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚；3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-5-(四氫吡喃-2-基)-1H-吲哚；(S)-5-(1-氮雜-1-叔丁氧羰基環(huán)己-3-烯-4-基)-3-[(N-甲基吡咯烷-2-基)甲基]-1H-吲哚；5-(1-氮雜-1-叔丁氧羰基環(huán)己-3-烯-4-基)-3-[2-N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚；5-(3，4-二氫吡喃-4-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚；5-(1-羥基環(huán)己-1-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚；5-(1-氮雜-1-芐基-4-羥基環(huán)己-4-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚；5-(1-氮雜-1-叔丁氧羰基-4-羥基環(huán)己-4-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚；5-(1-氮雜-1-甲基-4-羥基環(huán)己-4-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚；5-(1-氮雜-1-甲基-4-羥基環(huán)己-4-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚；5-(環(huán)己-1-烯-1-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚；5-(1-氮雜-1-芐基環(huán)己-3-烯-4-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚；5-(1-氮雜-1-甲基環(huán)己-3-烯-4-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚；5-(1-氮雜-1-甲基環(huán)己-3-烯-4-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚；5-環(huán)己基-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚；5-環(huán)己基-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚；5-(1-氮雜-1-芐基環(huán)己-4-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚；(S)-5-(1-氮雜-1-叔丁氧羰基環(huán)己-4-基)-3-[(N-甲基吡咯烷-2-基)甲基]-1H-吲哚；5-(1-氮雜-1-叔丁氧羰基環(huán)己-4-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚；3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-5-(四氫吡喃-4-基)-1H-吲哚；5-(1-氮雜環(huán)己-4-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚；5-(2，3-二氫吡喃-2-基)-3-(N-甲基吡咯烷-3-基)-1-苯甲酰基吲哚；5-(2，3-二氫吡喃-2-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1-苯甲?；胚?；(S)-5-(2，3-二氫吡喃-2-基)-3-[(N-甲基吡咯烷-2-基)甲基]-1-苯甲?；胚?；(R)-5-(2，3-二氫吡喃-2-基)-3-[(N-甲基吡咯烷-2-基)甲基]-1-苯甲?；胚幔?-(2，3-二氫吡喃-2-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1-苯甲?；胚?；3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-5-(3，4，6-三甲氧基己烯糖(glucal)-1-基)-1-苯甲?；胚幔?-(2-吡咯烷基乙基)-5-(3，4，6-三甲氧基己烯糖-1-基)-1-苯甲?；胚幔?-(2，3-二氫吡喃-2-基)-3-(N-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吲哚；5-(2，3-二氫吡喃-2-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚；5-(2，3-二氫吡喃-2-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚；(S)-5-(2，3-二氫吡喃-2-基)-3-[(N-甲基吡咯烷-2-基)甲基]-1H-吲哚；(R)-5-(2，3-二氫吡喃-2-基)-3-[(N-甲基吡咯烷-2-基)甲基]-1H-吲哚；3-(2-吡咯烷基乙基)-5-(3，4，6-三甲氧基己烯糖-1-基)-1H-吲哚；3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-5-(3，4，6-三甲氧基己烯糖-1-基)-1H-吲哚；3-(2-吡咯烷基乙基)-5-(四氫吡喃-2-基)-1H-吲哚；5-(2，3-二氫吡喃-2-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1-苯甲酰基吲哚；
5-(2，3-二氫吡喃-2-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1-苯甲?；胚幔?-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-5-(3，4，6-三甲氧基己烯糖-1-基)-1-苯甲?；胚幔?-(2-吡咯烷基乙基)-5-(3，4，6-三甲氧基己烯糖-1-基)-1-苯甲?；胚?；3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-5-(4-羥基四氫吡喃-4-基)-1H-吲哚；5-(4-羥基四氫吡喃-4-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚；3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-5-(4-羥基噻喃-4-基)-1H-吲哚；5-(4-羥基噻喃-4-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚；5-(3，4-二氫吡喃-4-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚；3-(2-吡咯烷基乙基)-5-(3，4-二氫噻喃-4-基)-1H-吲哚；3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-5-(3，4-二氫噻喃-4-基)-1H-吲哚；3-(2-吡咯烷基乙基)-5-(四氫吡喃-4-基)-1H-吲哚；3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-5-(1-硫雜環(huán)己-4-基)-1H-吲哚；3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-5-(4-羥基四氫吡喃-4-基)-1H-吲哚；5-(1-氮雜-1-甲基-4-羥基環(huán)己-4-基)-3-(1，2，3，6-四氫-1-甲基-4-吡啶基)-1H-吲哚；和5-(1-氮雜-1-甲基環(huán)己-4-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，式I和V的化合物包括5-(環(huán)己-1-烯-1-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚；3-[2-(N，N二甲氨基)乙基]-5-(四氫吡喃-2-基)-1H-吲哚；(S)-5-(1-氮雜-1-叔丁氧羰基環(huán)己-3-烯-4-基)-3-[(N-甲基吡咯烷-2-基)甲基]-1H-吲哚；5-(1-氮雜-1-叔丁氧羰基環(huán)己-3-烯-4-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚；5-(3，4-二氫吡喃-4-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚；5-(1-羥基環(huán)己-1-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚；5-(1-氮雜-1-甲基-4-羥基環(huán)己-4-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚；5-(環(huán)己-1-烯-1-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚；5-(1-氮雜-1-芐基環(huán)己-3-烯-4-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚；5-(1-氮雜-1-甲基環(huán)己-3-烯-4-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚；5-(1-氮雜-1-甲基環(huán)己-3-烯-4-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚；5-環(huán)己基-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚；5-環(huán)己基-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚；5-(1-氮雜-1-芐基環(huán)己-4-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚；(S)-5-(1-氮雜-1-叔丁氧羰基環(huán)己-4-基)-3-[(N-甲基吡咯烷-2-基)甲基]-1H-吲哚；5-(1-氮雜-1-叔丁氧羰基環(huán)己-4-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚；3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-5-(四氫吡喃-4-基)-1H-吲哚；5-(1-氮雜環(huán)己-4-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚；5-(2，3-二氫吡喃-2-基)-3-(N-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吲哚；5-(2，3-二氫吡喃-2-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚；5-(2，3-二氫吡喃-2-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚；(S)-5-(2，3-二氫吡喃-2-基)-3-[(N-甲基吡咯烷-2-基)甲基]-1H-吲哚；(R)-5-(2，3-二氫吡喃-2-基)-3-[(N-甲基吡咯烷-2-基)甲基]-1H-吲哚；3-(2-吡咯烷基乙基)-5-(四氫吡喃-2-基)-1H-吲哚；3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-5-(4-羥基四氫吡喃-4-基)-1H-吲哚；5-(4-羥基四氫吡喃-4-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚；3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-5-(4-羥基噻喃-4-基)-1H-吲哚；5-(4-羥基噻喃-4-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚；5-(3，4-二氫吡喃-4-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚；3-(2-吡咯烷基乙基)-5-(3，4-二氫噻喃-4-基)-1H-吲哚；
3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-5-(3，4-二氫噻喃-4-基)-1H-吲哚；3-(2-吡咯烷基乙基)-5-(四氫吡喃-4-基)-1H-吲哚；3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-5-(1-硫雜環(huán)己-4-基)-1H-吲哚；3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-5-(4-羥基四氫吡喃-4-基)-1H-吲哚；5-(1-氮雜-1-甲基-4-羥基環(huán)己-4-基)-3-(1，2，3，6-四氫-1-甲基-4-吡啶基)-1H-吲哚；和5-(1-氮雜-1-甲基環(huán)己-4-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚。
在本發(fā)明更優(yōu)選的實(shí)施方案中，式I和V的化合物包括5-(1-羥基環(huán)己-1-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚；5-(1-氮雜-1-甲基-4-羥基環(huán)己-4-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚；5-(1-氮雜-1-芐基環(huán)己-3-烯-4-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚；5-(1-氮雜-1-甲基環(huán)己-3-烯-4-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚；5-環(huán)己基-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚；5-(1-氮雜-1-芐基環(huán)己-4-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚；5-(1-氮雜-1-叔丁氧羰基環(huán)己-4-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚；5-(1-氮雜環(huán)己-4-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚；
5-(2，3-二氫吡喃-2-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚；5-(2，3-二氫吡喃-2-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚；(S)-5-(2，3-二氫吡喃-2-基)-3-[(N-甲基吡咯烷-2-基)甲基]-1H-吲哚；3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-5-(4-羥基噻喃-4-基)-1H-吲哚；5-(4-羥基噻喃-4-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚；5-(3，4-二氫吡喃-4-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚；3-(2-吡咯烷基乙基)-5-(3，4-二氫噻喃-4-基)-1H-吲哚；3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-5-(四氫呋喃-4-基)-1H-吲哚；3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-5-(3，4-二氫噻喃-4-基)-1H-吲哚；3-(2-吡咯烷基乙基)-5-(四氫吡喃-4-基)-1H-吲哚；5-(1-氮雜-1-甲基環(huán)己-4-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚；和3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-5-(4-羥基四氫吡喃-4-基)-1H-吲哚。
在本發(fā)明最優(yōu)選的實(shí)施方案中，式I和V的化合物包括5-(1-氮雜-1-甲基環(huán)己-3-烯-4-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚；5-(4-羥基噻喃-4-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚；5-(3，4-二氫吡喃-4-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚；
3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-5-(四氫吡喃-4-基)-1H-吲哚；3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-5-(3，4-二氫噻喃-4-基)-1H-吲哚；3-(2-吡咯烷基乙基)-5-(四氫吡喃-4-基)-1H-吲哚；和5-(1-氮雜-1-甲基環(huán)己-4-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚。
式I和V化合物的酸加成鹽適宜由可藥用酸形成，例如包括如下的酸加成鹽與無機(jī)酸如鹽酸、硫酸或磷酸形成的鹽；與有機(jī)酸如琥珀酸、馬來酸、乙酸或富馬酸形成的鹽。其它不可藥用鹽如草酸鹽例如可以用來在實(shí)驗(yàn)室中分離式I和V化合物，或用于以后轉(zhuǎn)化成可藥用酸加成鹽。本發(fā)明的保護(hù)范圍還包括本發(fā)明化合物的溶劑化物和水合物。
將給出的化合物鹽轉(zhuǎn)化成所需化合物鹽可采用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)來完成，其中，給出的鹽的水溶液用一種堿如碳酸鈉或氫氧化鉀的溶液進(jìn)行處理，釋放出游離堿，將這種游離堿萃取入適宜的溶劑如醚中。然后，使游離堿從水相中分離出來，干燥，再用需要的酸進(jìn)行處理以得到所需鹽。
本發(fā)明的某些化合物具有手性中心，例如，R5或R6為羥基或低級(jí)烷氧基的那些化合物，和R2為式II或III基團(tuán)的那些化合物。本發(fā)明延伸覆蓋各種化合物的所有結(jié)構(gòu)異構(gòu)體和旋光異構(gòu)體，以及其外消旋混合物。
本發(fā)明的化合物可采用本領(lǐng)域公知的類似方法制備。因而，一般說來，式I和V的化合物例如可通過兩條反應(yīng)路線之一制備。第一條反應(yīng)路線包括在如下反應(yīng)路線1中所示的標(biāo)準(zhǔn)鈀-交叉偶合條件下，用例如式C的乙烯基三烷基錫烷與式A或B的吲哚進(jìn)行偶合，其中，Y為適宜的離去基團(tuán)如鹵素或三氟甲磺酸根(triflate)(優(yōu)選溴)，X1和X2獨(dú)立地選自CH2、O、S、SO、SO2或NR4。在該反應(yīng)路線中，R2、R4、R7和R8如式I和V定義?？梢岳斫?，其它金屬偶合劑可用來替換乙烯基錫烷，如乙烯基硼酸、氯化鋅(chloro zinc)等。優(yōu)選的偶合條件包括在惰性溶劑如二甲基甲酰胺或甲苯中，在四(三苯膦)鈀(0)存在下，將吲哚和雜環(huán)金屬試劑回流。試劑A的兩個(gè)羰基的還原反應(yīng)可在偶合之前或之后采用金屬氫化物還原劑完成，例如采用氫化鋁鋰的四氫呋喃溶液。如果該還原反應(yīng)采用少量的還原劑，則可分離出R5和R6獨(dú)立地為羥基的式I和V化合物。然后，可采用標(biāo)準(zhǔn)條件(例如乙腈中的烷基鹵和碳酸鉀)將該羥基烷基化，得到R5和R6為烷氧基的式I和V化合物。在偶合后，試劑B的苯甲?；刹捎脴?biāo)準(zhǔn)脫保護(hù)條件如氫氧化鈉的甲醇溶液除去。
反應(yīng)路線1
反應(yīng)路線2示出了式I和V化合物的第二條反應(yīng)路線。式F的吲哚試劑(其中，R2如式I和V定義，Y為適宜的離去基團(tuán)如鹵素或三氟甲磺酸根(優(yōu)選溴))可用強(qiáng)堿和例如式G的酮(假設(shè)雜原子不在酮的α位)進(jìn)行處理，得到式I和V的化合物，其中，X為CH2、NR4、S、SO、SO2或O。該反應(yīng)是在-78℃至0℃下，在惰性溶劑如乙醚或四氫呋喃中進(jìn)行的。優(yōu)選的反應(yīng)條件是采用乙醚，并且，加入氫化鉀時(shí)溫度為0℃；加入叔丁基鋰時(shí)溫度為-78℃。這些化合物的脫水反應(yīng)在標(biāo)準(zhǔn)條件下進(jìn)行，例如，在惰性溶劑如四氫呋喃中，在堿性條件下或在酸如三氟乙酸存在下，形成甲磺酸根并消去，得到式J化合物。
反應(yīng)路線2
將式D、E或J化合物還原而得到完全飽和的雜環(huán)化合物可在標(biāo)準(zhǔn)氫化反應(yīng)條件下進(jìn)行或采用金屬氫化物還原劑進(jìn)行。優(yōu)選的氫化反應(yīng)條件為在室溫下，在氫氣氛下，于乙酸乙酯中，采用催化量的碳載鈀催化劑。優(yōu)選的金屬氫化物還原劑包括氫化鋁鋰或氰基硼氫化鈉。該反應(yīng)可在乙醚、四氫呋喃或乙醇/酸中進(jìn)行，溫度范圍為0-80℃。優(yōu)選的條件是室溫下，乙醇/HCl中，采用氰基硼氫化鈉。應(yīng)當(dāng)指出，當(dāng)雜原子位于式D或E化合物中與吲哚環(huán)相連的雜環(huán)位點(diǎn)的α位時(shí)，優(yōu)選通過金屬氫化物還原反應(yīng)實(shí)現(xiàn)氫化。
如反應(yīng)路線3所示，式A化合物(其中，R7和R8如式I和V定義，Y如前定義)可這樣制備使吲哚K與草酰氯反應(yīng)，再與適宜的胺反應(yīng)。這些反應(yīng)在惰性溶劑如乙醚(優(yōu)選)或二氯甲烷中進(jìn)行，溫度范圍為0-65℃，優(yōu)選25-65℃。
反應(yīng)路線3
式B或F化合物(其中，R2為式II基團(tuán))可如反應(yīng)路線4所示制備。在約65-155℃及酸性條件下，吲哚K(其中，Y如前定義)與馬來酰亞胺L(R9如式I和V定義)進(jìn)行縮合制得中間體M。優(yōu)選的條件是在約100-110℃的溫度及乙酸。在惰性溶劑如四氫呋喃、二噁烷或乙醚中，在約25-100℃下，通過例如采用氫化鋁鋰、硼氫化鋰或二硼烷作為還原劑進(jìn)行還原反應(yīng)，可將中間體M還原成所需的式B或F化合物。優(yōu)選在約65℃下，在四氫呋喃中，采用氫化鋁鋰進(jìn)行還原反應(yīng)。
反應(yīng)路線4
式B或F化合物(其中R2為式III基團(tuán))可如反應(yīng)路線5所示制備。試劑N(其中，R例如為芐基或叔丁基)可與吲哚K(其中Y如前定義)進(jìn)行縮合，通常，首先在惰性溶劑中，采用適宜的格利雅試劑如叔丁基或乙基溴化鎂進(jìn)行反應(yīng)而將吲哚轉(zhuǎn)化成鎂衍生物。然后，所形成的鎂衍生物可就地與式N的試劑反應(yīng)形成式O的中間體。適宜的溶劑包括四氫呋喃和乙醚(優(yōu)選)。反應(yīng)可在-30至65℃下進(jìn)行，優(yōu)選室溫。中間體O可采用氫化物還原劑直接還原成中間體P(其中，R10為甲基)。優(yōu)選的還原條件是溫度約65℃，在四氫呋喃中，采用氫化鋁鋰?；蛘?，中間體O可在標(biāo)準(zhǔn)條件下脫保護(hù)，例如采用氫氧化鈉的甲醇溶液，和在堿存在下，在惰性溶劑中，用R10-Z處理而使吡咯烷氮進(jìn)行烷基化，其中，R10如式I和V定義，Z為適宜的離去基團(tuán)如鹵素，從而分別得到中間體Q和S。合適的烷基化條件包括碳酸鉀的乙腈溶液或三乙胺的二氯甲烷溶液。溫度范圍可為25-85℃，優(yōu)選室溫。中間體S可如前所述還原成式P的化合物，其中，R10如式I和V定義。
反應(yīng)路線5
式I和V化合物(其中，R2為式IV的基團(tuán))可如反應(yīng)路線6所示制備。在堿存在下，在適宜的溶劑中，在25-100℃，優(yōu)選60-90℃下，試劑T(其中，R11為H或低級(jí)烷基)可與吲哚K縮合得到式U的化合物。適宜的堿包括有機(jī)胺如吡咯烷或三乙胺，適宜的溶劑包括甲醇、乙醇等。式U的化合物的哌啶環(huán)的雙鍵可采用標(biāo)準(zhǔn)氫化條件或采用如前所述的金屬氫化物還原劑還原。
反應(yīng)路線6
在惰性溶劑中，在堿與催化劑存在下，式I和V化合物(其中，R3為H)與苯甲酰氯反應(yīng)可制備式I和V化合物(其中，R3為苯甲?；?。適宜的溶劑包括二氯甲烷、氯仿或甲苯，堿可為任一種有機(jī)胺，且催化劑為吡啶衍生物。優(yōu)選的條件是采用三乙胺和二甲氨基吡啶(DMAP)，在二氯甲烷中進(jìn)行。反應(yīng)溫度為0-40℃，優(yōu)選室溫?；蛘?，苯甲酰基可在合成過程中中間引入，例如，采用上述過程以中間體A、F、K或M引入。
式C的環(huán)狀錫烷可采用標(biāo)準(zhǔn)過程制備。例如，采用Gilbertson等的方法(Tetrahedron Lett.1988，294795)，由烯醇三氟甲磺酸酯(enoltriflate)和由三丁基錫烷基鋰和氰化銅(I)產(chǎn)生的高級(jí)銅酸鹽可制備環(huán)己烯基錫烷。三氟甲磺酸酯可由相應(yīng)的酮制備，采用二異丙基氨基化鋰產(chǎn)生烯醇并用N-苯基三氟甲磺酰亞胺(N-phenyltriflimide)捕獲，如Zheng等所述(Tetrahedron Lett.1993，342253)。在強(qiáng)堿存在下，在惰性溶劑中，使三丁基錫烷基氯與相應(yīng)的二氫衍生物進(jìn)行反應(yīng)可制備雜環(huán)錫烷。適宜的強(qiáng)堿包括烷基鋰，適宜的溶劑包括四氫呋喃和其它醚。優(yōu)選條件為采用叔丁基鋰和四氫呋喃。溫度范圍為0至-80℃，優(yōu)選約-78℃。用選自低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基及低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)亞烷基的基團(tuán)取代的式C試劑可以類似的方式制備，采用適宜的被取代的原料，其中的一些易于以容易得到的葡萄烯糖類(glucals)形式得到?？梢岳斫猓T如羥基的官能團(tuán)可能需要在某些化學(xué)處理過程中采用本領(lǐng)域公知的標(biāo)準(zhǔn)保護(hù)基過程加以保護(hù)。
式G和T的酮、式K的吲哚和馬來酰亞胺L均或商購(gòu)或采用標(biāo)準(zhǔn)方法制備。
按照本發(fā)明的一個(gè)方面，提供了標(biāo)記形式的化合物，如放射性標(biāo)記形式的化合物，即通過在其結(jié)構(gòu)中引入3H或14C，或者與125I共軛。在本發(fā)明的另一個(gè)方面，標(biāo)記形式的化合物可用作競(jìng)爭(zhēng)性配位體以通過本領(lǐng)域公知的技術(shù)鑒別5-HTID樣受體配位體。這一點(diǎn)可這樣實(shí)現(xiàn)將受體或組織在候選配位體存在下進(jìn)行培養(yǎng)，然后將形成的制劑用等摩爾量的本發(fā)明放射性標(biāo)記的化合物進(jìn)行培養(yǎng)，所述本發(fā)明化合物例如為5-(1-氮雜-1-甲基環(huán)己-3-烯-4-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚。因而，當(dāng)本發(fā)明的放射性標(biāo)記化合物未顯著替換時(shí)，5-HTID樣受體配位體會(huì)顯示出來?；蛘撸?-HTID樣受體配位體候選者可這樣鑒別首先培養(yǎng)本發(fā)明的放射性標(biāo)記形式的化合物，然后，在候選配位體存在下，培養(yǎng)形成的制劑。更有潛力的5-HTID樣受體配位體(以等摩爾濃度)將代替本發(fā)明的放射性標(biāo)記的化合物。
本發(fā)明的化合物用作治療顯示出使用5-HTID樣配位體的各種疾病的藥物，如用于治療偏頭痛、簇性(cluster)頭痛和肝門緊張(portaltension)和以門靜脈血液流速增加和通常與肝硬化相關(guān)為特征的疾病。
作為醫(yī)藥作用時(shí)，本發(fā)明的化合物可以標(biāo)準(zhǔn)藥物組合物給藥。因而，另一方面，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，其包含可成藥載體和至少一種對(duì)所述疾病治療有效量的式I或V的化合物，或其可成藥鹽、溶劑化物或水合物。
本發(fā)明的化合物可通過任一種方便的給藥方式給藥，例如口服給藥、腸胃外給藥、頰給藥、舌下給藥、鼻給藥、直腸給藥或經(jīng)眼給藥，從而相應(yīng)配制藥物組合物。
用于口服給藥的式I和V的化合物和其立體異構(gòu)體、溶劑化物、水合物或可成藥鹽可配制成液體，例如糖漿液、懸浮液、溶液或乳液，或配制成固體形式，例如片劑、膠囊劑和錠劑，或者它們可以干產(chǎn)物存在，在使用前與水或其它適宜的載體組合。液體制劑通常由化合物或其可成藥鹽與懸浮劑(如山梨醇漿液、甲基纖維素或氫化食用脂肪)、防腐劑(如甲基或丙基對(duì)羥基苯甲酸酯或抗壞血酸)、矯味劑或著色劑在適宜的可藥用液體載體如乙醇、甘油、非水溶劑如聚乙二醇、油或水中的懸浮液或溶液組成。片劑形式的組合物可采用任何常規(guī)用于制備固體制劑的適宜藥用載體制備。這種載體的實(shí)例包括硬脂酸鎂、淀粉、乳糖、蔗糖和纖維素。膠囊劑形式的組合物可采用常規(guī)膠囊化過程制備。例如，包含活性成分的小丸可采用標(biāo)準(zhǔn)載體制備，然后，將其填充入硬明膠膠囊中；或者，采用任一種適宜的藥用載體如含水膠質(zhì)、纖維素、硅酸鹽或油制成分散體或懸浮體，再將分散體或懸浮體填充入軟明膠膠囊中。
本發(fā)明的化合物可配制成用于通過注射的腸胃外給藥制劑，包括采用常規(guī)的導(dǎo)管插入術(shù)或輸液技術(shù)。用于注射的制劑可與加入的防腐劑以單位劑量形式存在，如在安瓿中或配制在多劑量容器中。典型的腸胃外組合物由化合物或其可成藥鹽于無菌水載體或腸胃外可接受的油中的溶液或懸浮液組成，所述油例如為聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、卵磷脂、花生油或芝麻油，所述組合物可包含配制用試劑如懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑。或者，溶液可進(jìn)行冷凍干燥，然后與適宜的溶劑在給藥前復(fù)配。
用于鼻給藥的組合物通常配制成氣溶膠、滴劑、凝膠和粉末。氣溶膠制劑通常包含活性成分在生理上可接受的含水或非水溶劑中的溶液或微細(xì)懸浮液，并且，該制劑通常以單次劑量或多次劑量的無菌形式存在于密封容器中，該容器可選取具有霧化裝置的藥筒形式或再填滿形式使用?；蛘?，所述密封容器可為一體式分配裝置，如單次劑量鼻吸入器或配有計(jì)量閥的氣溶膠分配器，其可在使用后棄置。在劑量形式包含氣溶膠分配器時(shí)，其將包含一種能成為壓縮氣體如壓縮空氣或一種有機(jī)的如氟氯烴的推進(jìn)劑。氣溶膠劑量形式也可采用泵送霧化器形式。用于吸入器或霧化裝置中的例如明膠的膠囊和藥筒可配制成包含本發(fā)明化合物與適宜的粉末如乳糖或淀粉的粉末預(yù)混物。
適用于頰或舌下給藥的組合物包括片劑、錠劑和軟錠劑，其中，活性成分與一種載體如糖、阿拉伯膠、黃蓍膠或明膠和甘油混合。用于直腸給藥的組合物通常為栓劑或保留灌腸劑形式，其包含常規(guī)栓劑基質(zhì)如椰子油或其它甘油酯。
本發(fā)明用于口服、頰給藥、舌下給藥或直腸給藥于人體(約70kg體重)以治療偏頭痛的組合物的建議劑量為0.1-500mg，如0.5-100mg，優(yōu)選1-50mg的活性成分/劑量，其每天可給藥至多8次，通常為一天1-4次。應(yīng)當(dāng)指出，應(yīng)根據(jù)患者的年齡和體重以及治療的疾病的嚴(yán)重程度來改變劑量。應(yīng)當(dāng)理解，除非另有說明，劑量是以游離堿形式的化合物I或V的重量計(jì)算的。
以游離堿為基準(zhǔn)計(jì)算，通過注射給藥的每日總劑量為0.01-100mg，優(yōu)選0.1-50mg，如1-25mg的式I或V化合物或其可成藥鹽、溶劑化物或水合物，化合物每日的給藥劑量為1-4劑量。
氣溶膠制劑優(yōu)選設(shè)置為使每次計(jì)量的劑量或由加壓氣溶膠傳送的“一次噴出量”應(yīng)包含0.1-10mg本發(fā)明的化合物，經(jīng)吸入器中的膠囊和藥筒給藥的每次劑量包含0.1-50mg的本發(fā)明化合物。每日可給藥幾次，例如2-8次，例如每次1、2或3劑量。通過吸入法每日給藥劑量與口服給藥的劑量相似。
如果需要的話，本發(fā)明的化合物可與一種或多種其它治療劑如止痛劑、消炎劑和止惡心劑組合使用。
實(shí)施例1(a)5-溴-3-(1-吡咯烷基乙醛?；?glyoxyl))-1H-吲哚向冷卻至0℃的5-溴吲哚(3.92g，20mmol)的乙醚(50mL)溶液中滴加入草酰氯的二氯甲烷(2M，10mL)溶液。將形成的混合物在室溫下攪拌過夜，然后，冷卻至0℃，滴加入吡咯烷(6.7mL，80mmol)。在室溫下攪拌2小時(shí)后，將混合物倒入水(50mL)中，用二氯甲烷(3×100mL)萃取。合并后的有機(jī)萃取相用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)得到一種白色無定形固體，將其用乙酸乙酯(50mL)洗滌，得到標(biāo)題化合物(2.87g，45％)。mp 212-213℃；1H NMR(CDCl3，300MHz)d10.69(s，1H)，8.49(d，J＝1.5Hz，1H)，7.87(d，J＝3.0Hz，1H)，7.31(dd，J＝8.6，1.5Hz，1H)，7.17(d，J＝8.6Hz，1H)，3.59(m，4H)，1.94(m，4H).
以類似的方式，制備下述另一些化合物(b)5-溴-3-(N，N-二甲氨基乙醛?；?-1H-吲哚(由二甲胺制備)；1HNMR(CDCl3，300MHz)d10.05(s，1H)，8.48(d，J＝1.5Hz，1H)，7.71(d，J＝2.4Hz，1H)，7.35(dd，J＝1.5，8.5Hz，1H)，7.19(d，J＝8.6Hz，1H)，3.10(s，3H)，3.06(s，3H).實(shí)施例2(a)(R)-3-(N-芐氧羰基吡咯烷-2-基羰基)-5-溴-1H-吲哚向攪拌中的N-芐氧羰基-R-脯氨酸(2.5g，10.0mmol)的無水二氯甲烷溶液中加入草酰氯溶液(2M二氯甲烷溶液，7mL，15.0mmol)。將形成的混合物在室溫及氬氣氣氛下攪拌2小時(shí)。減壓蒸出溶劑和過量的草酰氯，粗產(chǎn)物用己烷(3×10mL)洗滌，蒸發(fā)至干，得到N-芐氧羰基-R-脯氨酸酰氯，其可直接用于下一反應(yīng)中。
將來自上述反應(yīng)的N-芐氧羰基-R-脯氨酸酰氯溶解于無水乙醚(30mL)中，并在0℃下加至5-溴吲哚(2.9g，15.0mmol)和叔丁基氯化鎂(2M乙醚溶液，8.3mL，16.5mmol)的無水乙醚(30mL)溶液中。將形成的混合物在室溫及氬氣氛下攪拌45分鐘，然后加入乙酸乙酯(150mL)和飽和碳酸氫鈉(30mL)。將有機(jī)層干燥，減壓蒸發(fā)，得到一種黃色油。用己烷/乙酸乙酯(9∶1)進(jìn)行結(jié)晶，得到白色固體狀標(biāo)題化合物(3.07g，72％)，mp 95-96℃。
以類似的方式，制備下述另一些化合物(b)(S)-3-(N-芐氧羰基吡咯烷-2-基羰基)-5-溴-1H-吲哚(由芐氧羰基-S-脯氨酸制備)；mp 95-96℃。實(shí)施例3(a)5-溴-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚將LAH(39mL，1M的THF溶液，39mmol)緩慢地加至冷卻(0℃)下的5-溴-3-(N，N-二甲氨基乙醛酰基)-1H-吲哚(實(shí)施例1b，2.82g，9.5mmol)的THF(100mL)溶液中。加完后，將反應(yīng)混合物回流攪拌過夜，然后用硫酸鈉十水合物使反應(yīng)驟熄。將產(chǎn)物吸收入乙酸乙酯中，過濾除去固體殘余物，真空蒸出溶劑。產(chǎn)物用于下一步反應(yīng)中。
以類似的方式，制備下述另一些化合物(b)5-溴-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚(72％)，由5-溴-3-(1-吡咯烷基乙醛?；?-1H-吲哚制備(實(shí)施例1a)(c)(S)-5-溴-3-[(N-甲基吡咯烷-2-基)甲基]-1H-吲哚(57％)，由(S)-3-(N-芐氧羰基吡咯烷-2-基羰基)-5-溴-1H-吲哚制備(實(shí)施例2b)(d)(R)-5-溴-3-[(N-甲基吡咯烷-2-基)甲基]-1H-吲哚(63％)，由(R)-3-(N-芐氧羰基吡咯烷-2-基羰基)-5-溴-1H-吲哚制備(實(shí)施例2a)實(shí)施例45-溴-3-(N-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吲哚向5-溴吲哚(5g，25.5mmol)的冰乙酸(60mL)溶液中加入N-甲基馬來酰亞胺(6.1g，56.11mmol)，將形成的混合物加熱回流4小時(shí)。蒸餾除去乙酸，將粗產(chǎn)物溶解于乙醚(500mL)中，用飽和碳酸氫鈉(2×100mL)和鹽水(3×100mL)洗滌。蒸出溶劑，將殘余物在硅膠上進(jìn)行層析，用己烷/乙酸乙酯(1∶1)作為洗脫液，得到3-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-N-甲基琥珀酰亞胺(5.85g，75％)，其為一種黃色固體，mp 194-195℃，其可直接用于下一反應(yīng)。
0℃下，向攪拌中的3-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-N-甲基琥珀酰亞胺(1.3g，4.2mmol)的無水四氫呋喃(12mL)溶液中加入氫化鋁鋰(1M四氫呋喃溶液，9.3mL，9.3mmol)。將反應(yīng)混合物在氬氣氛下加熱回流2小時(shí)，然后冷卻至0℃，用冷水(2mL)和氫氧化銨(15mL)使反應(yīng)驟熄。將形成的溶解在室溫下攪拌1小時(shí)，在塞里塑料(celite)上過濾。將濾液蒸發(fā)至干，粗產(chǎn)物用乙酸乙酯(250mL)萃取。再蒸發(fā)出溶劑，產(chǎn)物用硅膠色譜純化，用氯仿/氨(2M的甲醇溶液)(9∶1)作為洗脫液，得到白色固體狀標(biāo)題化合物(0.700g，64％)，mp 152-154℃；HRMS(FAB)MH+，對(duì)C13H1579BrN2的計(jì)算值279.0496，實(shí)測(cè)值279.0478。實(shí)施例5(a)5-溴-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1-苯甲?；胚釋⒈郊柞Ｂ?1.7mL，14.6mmol)加至包含三乙胺(4mL，28.7mmol)和DMAP(206mg，1.7mmol)的5-溴-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚(實(shí)施例3a，9.5mmol)的二氯甲烷(70mL)溶液中。將形成的溶液在室溫下攪拌20小時(shí)。用二氯甲烷稀釋(500mL)，再用水(200mL)和鹽水(150mL)洗滌，用硫酸鈉干燥，真空除去溶劑，進(jìn)行急驟層析(硅膠，3-5％的2M甲醇氨(methanolic ammonia)的二氯甲烷溶液洗脫)，得到5-溴-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1-苯甲?；胚?2.95g，84％)。
以類似的方式，制備下述另一些化合物(b)5-溴-3-(N-甲基吡咯烷-3-基)-1-苯甲?；胚?0.595g，58％)，由5-溴-3-(N-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吲哚(實(shí)施例4，0.749g，2.68mmol)、苯甲酰氯(0.42g，3.00mmol)、三乙胺(0.55g，5.44mmol)和DMAP(0.07g，0.54mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液制備；為黃色油。(c)5-溴-3-(2-吡咯烷基乙基)-1-苯甲?；胚?75％)，由5-溴-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚(實(shí)施例3b)制備(d)(S)-5-溴-3-[(N-甲基吡咯烷-2-基)甲基]-1-苯甲?；胚?39％)，由(S)-5-溴-3-[(N-甲基吡咯烷-2-基)甲基]-1H-吲哚(實(shí)施例3c)制備(e)(R)-5-溴-3-[(N-甲基吡咯烷-2-基)甲基]-1-苯甲?；胚?76％)，由(R)-5-溴-3-[(N-甲基吡咯烷-2-基)甲基]-1H-吲哚(實(shí)施例3d)制備實(shí)施例62-三丁基錫烷基-2，3-二氫吡喃于-78℃下，向2，3-二氫吡喃(2.0g，23.8mmol)的無水THF(50mL)溶液中加入叔丁基鋰(26.2mmol)，將形成的溶液在0℃下攪拌1小時(shí)。將混合物冷卻至-78℃，加入三丁基錫烷基氯(5.53g，17.0mmol)，繼續(xù)攪拌15分鐘，然后將反應(yīng)混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取三次。有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，濃縮。粗產(chǎn)物用硅膠塞子過濾，得到5.23g(59％)的標(biāo)題化合物，為澄清液體。實(shí)施例7三-O-甲氧基-D-己烯糖向三-O-乙?；?D-己烯糖(5.05g，18.6mmol)的甲醇(15mL)溶液中加入氨(2M的甲醇溶液)(5mL)，將混合物攪拌6小時(shí)。然后，蒸出溶劑，加入無水THF(25mL)，再加入氫化鈉(1.43g，59.4mmol)。將混合物加熱回流1小時(shí)，然后冷卻至室溫。加入甲基碘(8.43g，59.4mmol)，將混合物攪拌過夜。加入水，將產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取三次。用鹽水洗滌有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，濃縮。粗產(chǎn)物用柱色譜純化(5％氨的二氯甲烷溶液)，得到黃色液體狀標(biāo)題化合物(1.82g，52％)。實(shí)施例81-三丁基錫烷基-三-O-甲氧基-D-己烯糖在-78℃下，向叔丁氧鉀(0.42g，3.75mmol)的無水THF(10mL)溶液中加入BuLi(4.13mmol)。15分鐘后，加入三-O-甲氧基-D-己烯糖(實(shí)施例7，0.194g，1.03mmol)的THF(5mL)溶液。在攪拌1小時(shí)后，加入三丁基錫烷基氯，將混合物升溫至室溫，再將其冷卻至0℃，用飽和氯化銨驟熄反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取三次。有機(jī)層用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，得到標(biāo)題化合物(0.24g，49％)，為澄清液體。實(shí)施例9(a)5-(環(huán)己-1-烯-1-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚方法1將5-溴-3-(N，N-二甲氨基乙醛酰基)-1H-吲哚(實(shí)施例1b，103.9mg，0.35mmol)、1-三丁基錫烷基環(huán)己-1-烯(130mg，0.35mmol)和四三苯膦鈀(39mg，0.034mmol)的無水DMF(3mL)溶液在100-105℃下攪拌3天。在冷卻至室溫后，將產(chǎn)物吸收入乙酸乙酯中，用塞里塑料過濾，用水(2次)和鹽水(1次)洗滌，用硫酸鈉干燥，真空蒸出溶劑。在硅膠上進(jìn)行急驟層析(65-100％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到5-(環(huán)己-1-烯-1-基)-3-(N，N-二甲氨基乙醛酰基)-1H-吲哚(35mg)。
將LAH(0.25mL，1M的THF溶液，0.25mmol)緩慢地加至冷卻(0℃)的乙醛?；０?35mg，0.12mmol)的THF(2.5mL)溶液中。加入完成后，將反應(yīng)混合物回流下攪拌2小時(shí)，加入硫酸鈉十水合物驟熄。將產(chǎn)物吸收進(jìn)入乙酸乙酯中，過濾除去固體殘余物，真空蒸出溶劑。用制備薄層硅膠色譜進(jìn)行純化，用5％2M甲醇氨的二氯甲烷溶液洗脫，得到5-(環(huán)己-1-烯-1-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚(12mg，兩步收率13％)；對(duì)C18H24N2的HRMS-FAB+MH+計(jì)算值269.20178，實(shí)測(cè)值269.20097。方法2將5-溴-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1-苯甲?；胚?實(shí)施例5a，109.8mg，0.30mmol)、1-三丁基錫烷基環(huán)己-1-烯(111mg，0.30mmol)和四三苯膦鈀(80mg，0.07mmol)的甲苯(2mL)溶液在100-110℃下攪拌過夜。真空除去溶劑后，在硅膠上進(jìn)行急驟層析(2-10％2M甲醇氨的二氯甲烷溶液)，得到5-(環(huán)己-1-烯-1-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1-苯甲?；胚?31mg，28％)。
將氫氧化鈉水溶液(2M，0.75mL，1.5mmol)加至5-(環(huán)己-1-烯-1-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1-苯甲?；胚?31mg，0.08mmol)的乙醇溶液(1.5mL)中，將形成的溶液回流下攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)混合物用水洗滌，真空除去甲醇。產(chǎn)物萃取入二氯甲烷(5×)中，然后用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，真空除去溶劑。進(jìn)行制備薄層硅膠色譜(7％2M甲醇氨的二氯甲烷溶液)，得到5-(環(huán)己-1-烯-1-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚(9.7mg，43％)。
以類似的方式，制備下述另一些化合物(b)3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-5-(四氫吡喃-2-基)-1H-吲哚按照方法1，將5-溴-3-(N，N-二甲氨基乙醛?；?-1H-吲哚(實(shí)施例1b，150mg，0.52mmol)、2-三丁基錫烷基-2，3-二氫吡喃(240mg，0.64mmol)和四三苯膦鈀(60mg，0.05mmol)的無水DMF(3mL)溶液在100-105℃下攪拌過夜。在硅膠上進(jìn)行急驟層析(5％2M甲醇氨的二氯甲烷溶液)，得到5-(2，3-二氫吡喃-2-基)-3-(N，N-二甲氨基乙醛?；?-1H-吲哚(34.6mg，24％)。
將LAH(0.42mL，1M的THF溶液，0.42mmol)緩慢地加至冷卻(0℃)的5-(2，3-二氫吡喃-2-基)-3-(N，N-二甲氨基乙醛?；?-1H-吲哚(30mg，0.11mmol)的THF(1mL)溶液中。急驟層析(硅膠，5％2M甲醇氨的二氯甲烷溶液)得到3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-5-(四氫吡喃-2-基)-1H-吲哚(3.6mg，13％)。實(shí)施例10(S)-5-(1-氮雜-1-叔丁氧羰基環(huán)己-3-烯-4-基)-3-[(N-甲基吡咯烷-2-基)甲基]-1H-吲哚將(S)-5-溴-3-[(N-甲基吡咯烷-2-基)-1-苯甲?；胚?實(shí)施例5d，149.8mg，0.38mmol)、4-三丁基錫烷基-1-氮雜-1-叔丁氧羰基環(huán)己-3-烯(108mg，0.23mmol)和四三苯膦鈀(41mg，0.035mmol)的甲苯(2mL)溶液在100-110℃下攪拌。1小時(shí)后，加入第二部分四三苯膦鈀，繼續(xù)加熱過夜。真空除去溶劑后，硅膠上的急驟層析(5-10％2M甲醇氨的二氯甲烷溶液)得到(S)-5-(1-氮雜-1-叔丁氧羰基環(huán)己-3-烯-4-基)-3-[(N-甲基吡咯烷-2-基)甲基]-1-苯甲?；胚?60mg，52％)。
將氫氧化鈉水溶液(2M，1mL，2mmol)加至(S)-5-(1-氮雜-1-叔丁氧羰基環(huán)己-3-烯-4-基)-3-[(N-甲基吡咯烷-2-基)甲基]-1-苯甲?；胚?55mg，0.11mmol)的甲醇(2mL)溶液中，將形成的溶液回流下攪拌15小時(shí)。將反應(yīng)混合物用水(10mL)稀釋，真空除去甲醇。產(chǎn)物萃取入二氯甲烷(5×)中，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥。急驟層析(硅膠，7％2M甲醇氨的二氯甲烷溶液)得到(S)-5-(1-氮雜-1-叔丁氧羰基環(huán)己-3-烯-4-基)-3-[(N-甲基吡咯烷-2-基)甲基]-1H-吲哚(18.2mg，42％)。對(duì)C24H33N3O2的HRMS-FAB+MH+計(jì)算值396.26511，實(shí)測(cè)值396.26355。實(shí)施例115-(1-氮雜-1-叔丁氧羰基環(huán)己-3-烯-4-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚將5-溴-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1-苯甲?；胚?實(shí)施例5a，310mg，0.84mmol)、4-三丁基錫烷基-1-氮雜-1-叔丁氧羰基環(huán)己-3-烯(400mg，0.85mmol)和四三苯膦鈀(200mg，0.17mmol)的甲苯(6mL)溶液在100-110℃下攪拌過夜。在真空除去溶劑后，在硅膠上的急驟層析(2-10％2M甲醇氨的二氯甲烷溶液)得到5-(1-氮雜-1-叔丁氧羰基環(huán)己-3-烯-4-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1-苯甲酰基吲哚(77.2mg，19％)。
將氫氧化鈉水溶液(2M，1.5mL，3mmol)加至5-(1-氮雜-1-叔丁氧羰基環(huán)己-3-烯-4-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1-苯甲酰基吲哚(77mg，0.16mmol)的甲醇(3mL)溶液中，將形成的溶液回流下攪拌17小時(shí)。將反應(yīng)混合物用水(10mL)稀釋，真空除去甲醇。將產(chǎn)物萃取入二氯甲烷(5×)中，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并真空除去溶劑。進(jìn)行制備薄層色譜(硅膠，7％2M甲醇氨的二氯甲烷溶液)，得到5-(1-氮雜-1-叔丁氧羰基環(huán)己-3-烯-4-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚(30.8mg，52％)。對(duì)C22H21N3O2的HRMS-FAB+MH+計(jì)算值370.24945，實(shí)測(cè)值370.24866。實(shí)施例125-(3，4-二氫吡喃-4-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚將5-溴-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1-苯甲?；胚?實(shí)施例5a，180mg，0.48mmol)、4-三丁基錫烷基-3，4-二氫吡喃(180mg，0.48mmol)和四三苯膦鈀(118mg，0.1mmol)的甲苯(3mL)溶液在100-110℃下攪拌。在1小時(shí)后，加入第二部分催化劑，繼續(xù)攪拌過夜。在真空除去溶劑后，在硅膠上的急驟層析(2-6％2M甲醇氨的二氯甲烷溶液)得到5-(3，4-二氫吡喃-4-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1-苯甲?；胚?30.5mg，17％)。
將氫氧化鈉水溶液(2M，1mL，2mmol)加至5-(3，4-二氫吡喃-4-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1-苯甲?；胚?30mg，0.08mmol)的甲醇(2mL)溶液中，將形成的溶液在室溫下攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)混合物在水與乙酸乙酯間分配，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，真空除去溶劑。進(jìn)行制備薄層色譜(硅膠，10％2M甲醇氨的二氯甲烷溶液)，得到5-(3，4-二氫吡喃-4-基)-3-[2-N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚(15.3mg，70％)。對(duì)C17H22N2O的HRMS-FAB+MH+計(jì)算值271.18103，實(shí)測(cè)值271.18177。實(shí)施例13(a)5-(1-羥基環(huán)己-1-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚0℃下，將5-溴-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚(實(shí)施例3b，303mg，1.03mmol)的乙醚(12.5mL)溶液加至KH(42.9mg，1.07mmol)中。在0℃下攪拌20分鐘后，將反應(yīng)混合物冷卻至-78℃，滴加入叔丁基鋰的戊烷溶液(1.7M，0.22mL，2.1mmol)。將反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌30分鐘，然后加入環(huán)己酮(0.22mL，2.1mmol)。加入pH7的緩沖液使反應(yīng)驟熄，并將產(chǎn)物萃取入乙酸乙酯中，用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥。在真空除去溶劑后，進(jìn)行急驟層析(硅膠，5-10％2M甲醇氨的二氯甲烷溶液)，得到5-(1-羥基環(huán)己-1-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚(116.4mg，36％)。對(duì)C20H28N2O的HRMS-FAB+MH+計(jì)算值313.22800，實(shí)測(cè)值313.23151。
以類似的方式，制備下述另一些化合物(b)5-(1-氮雜-1-芐基-4-羥基環(huán)己-4-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚322.2mg，37％)，由5-溴-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚(實(shí)施例3b，632mg，2.16mmol)、KH(86.4mg，2.15mmol)在乙醚(25mL)和THF(5mL)中與叔丁基鋰戊烷溶液(1.7M，2.77mL，4.7mmol)和N-芐基哌啶酮(0.87mL，4.7mmol)制備。為米色固體，mp 143-147℃；對(duì)C26H33N3O的HRMS-FAB+MH+計(jì)算值404.27020，實(shí)測(cè)值404.26676。(c)5-(1-氮雜-1-叔丁氧羰基-4-羥基環(huán)己-4-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚(147.9mg，21％)；由5-溴-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚(實(shí)施例3b，503.4mg，1.72mmol)、KH(69.3mg，1.73mmol)在乙醚(15mL)和THF(5mL)中與叔丁基鋰戊烷溶液(1.7M，2.22mL，3.8mmol)和N-叔丁氧羰基哌啶酮(753mg，3.8mmol)制備。對(duì)C24H35N3O3的HRMS-FAB+MH+計(jì)算值414.27567，實(shí)測(cè)值414.27300。(d)5-(1-氮雜-1-甲基-4-羥基環(huán)己-4-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚(166.1mg，37％)，由5-溴-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚(實(shí)施例3b，403mg，1.37mmol)、KH(55.1mg，1.37mmol)在THF(5mL)中與叔丁基鋰戊烷溶液(1.7M，2.0mL，3.4mmol)和N-甲基哌啶酮(0.40mL，3.2mmol)制備。為白色固體，在155℃會(huì)發(fā)生分解或相變化，清晰熔點(diǎn)(sharp mp)179-182℃。(e)5-(1-氮雜-1-甲基-4-羥基環(huán)己-4-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚(522mg，20％)，由5-溴-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚(實(shí)施例3a，2.39g，8.9mmol)、KH(377mg，9.4mmol)在THF(40mL)中與叔丁基鋰戊烷溶液(1.7M，12.5mL，21.2mmol)和N-甲基哌啶酮(3mL，24.4mmol)制備，只是從二氯甲烷中過濾代替該實(shí)施例中的急驟層析純化。為米色固體，在120℃會(huì)發(fā)生分解或相變化，清晰熔點(diǎn)170-175℃；對(duì)C18H27N3O的HRMS-FAB+MH+計(jì)算值302.22375，實(shí)測(cè)值302.22538。(f)3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-5-(4-羥基四氫吡喃-4-基)-1H-吲哚(30％)，由5-溴-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基-1H-吲哚(實(shí)施例3a)制備；mp 166-168℃(在145-148℃發(fā)生變化)；對(duì)C17H25N2O2的HRMS-FAB+MH+計(jì)算值289.19159，實(shí)測(cè)值289.19074。(g)5-(4-羥基四氫吡喃-4-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚(35％)，由5-溴-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚(實(shí)施例3b)制備；mp 49-52℃；對(duì)C19H27N2O2的HRMS-FAB+MH+計(jì)算值315.20724，實(shí)測(cè)值315.20968。(h)3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-5-(4-羥基噻喃-4-基)-1H-吲哚(34％)，由5-溴-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚(實(shí)施例3a)制備；mp 156-159℃(同時(shí)分解，在137℃下會(huì)發(fā)生變化)；對(duì)C17H25N2OS的HRMS-FAB+MH+計(jì)算值305.16876，實(shí)測(cè)值305.17147。(i)5-(4-羥基噻喃-4-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚(56％)，由5-溴-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚(實(shí)施例3b)制備；mp 66-78℃；對(duì)C19H27N2OS的HRMS-FAB+MH+計(jì)算值331.18442，實(shí)測(cè)值331.18568。實(shí)施例14(a)5-(環(huán)己-1-烯-1-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚在0℃下，將甲磺酰氯(0.042mL，0.54mmol)加至5-(1-羥基環(huán)己-1-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚(實(shí)施例13a，50.6mg，0.16mmol)和三乙胺(0.15mL，1.06mmol)的二氯甲烷(2.5mL)中。將反應(yīng)緩慢地升溫至室溫，繼續(xù)攪拌過夜。將反應(yīng)混合物用二氯甲烷(100mL)稀釋，依次用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，真空除去溶劑。進(jìn)行急驟層析(硅膠，5-8％2M甲醇氨的二氯甲烷溶液)，得到5-(環(huán)己-1-烯-1-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚(21.8mg，46％)；對(duì)C20H26N2的HRMS-FAB+MH+計(jì)算值295.21744，實(shí)測(cè)值295.21953。
以類似的方式，制備下述另一些化合物(b)5-(1-氮雜-1-芐基環(huán)己-3-烯-4-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚(30mg，31％)，由5-(1-氮雜-1-芐基-4-羥基環(huán)己-4-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚(實(shí)施例13b，100.1mg，0.25mmol)、三乙胺(0.23mL，1.65mmol)和在二氯甲烷(7mL)中的MsCl(0.065mL，0.84mmol)制備。
(c)5-(1-氮雜-1-甲基環(huán)己-3-烯-4-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚(17.6mg，13％)，由5-(1-氮雜-1-甲基-4-羥基環(huán)己-4-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚(實(shí)施例13d，145mg，0.44mmol)、三乙胺(0.95mL，6.8mmol)、MsCl(0.25mL，3.2mmol)在二氯甲烷(3.5mL)和THF(7mL)中制備，只是反應(yīng)在溫和回流下過夜，萃取溶劑由二氯甲烷、氯仿和乙酸乙酯的混合物組成。也回收起始原料(17mg)。此時(shí)的產(chǎn)物被轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽，其可溶于甲醇中；對(duì)C20H27N3的HRMS-FAB+MH+計(jì)算值310.22833，實(shí)測(cè)值310.22650。實(shí)施例15(a)5-(1-氮雜-1-芐基環(huán)己-3-烯-4-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚在0℃下，將三氟乙酸(0.21mL，2.7mmol)加至5-(1-氮雜-1-芐基-4-羥基環(huán)己-4-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚(實(shí)施例13d，103.9mg，0.26mmol)的四氫呋喃(5mL)懸浮液中。將反應(yīng)混合物在60℃下攪拌過夜。在冷卻至室溫后，真空除去溶劑，向產(chǎn)物的甲醇溶液(pH9-10)中加入Amberlite 400(OH-)。濾除樹脂后，真空除去溶劑。急驟層析(硅膠，5-8％2M甲醇氨的二氯甲烷溶液)，得到5-(1-氮雜-1-芐基環(huán)己-3-烯-4-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚(82mg，82％，由NMR和TLC確認(rèn)經(jīng)甲磺酰化產(chǎn)生的產(chǎn)物)。
以類似的方式，制備下述另一些化合物(b)5-(3，4-二氫吡喃-4-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚(51％)，由5-(4-羥基四氫吡喃-4-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚(實(shí)施例13g)制備；對(duì)C19H25N2O的HRMS-FAB+MH+計(jì)算值297.19669，實(shí)測(cè)值297.19657。(c)3-(2-吡咯烷基乙基)-5-(3，4-二氫噻喃-4-基)-1H-吲哚(46％)，由5-(4-羥基噻喃-4-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚(13i)制備；對(duì)C19H25N2S的HRMS-FAB+MH+計(jì)算值313.17386，實(shí)測(cè)值313.17947。(d)3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-5-(3，4-二氫噻喃-4-基)-1H-吲哚(50％)，由3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-5-(4-羥基噻喃-4-基)-1H-吲哚(實(shí)施例13h)制備；對(duì)C19H25N2S的HRMS-FAB+MH+計(jì)算值287.15820，實(shí)測(cè)值287.16092。實(shí)施例165-(1-氮雜-1-甲基環(huán)己-3-烯-4-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚將LAH(0.15mL，1M的THF溶液，0.15mmol)緩慢地加至5-(1-氮雜-1-叔丁氧羰基環(huán)己-3-烯-4-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚(實(shí)施例11，13.6mg，0.037mmol)的THF(1.5mL)溶液中。一旦加入完成后，將反應(yīng)混合物回流下攪拌3小時(shí)，加入硫酸鈉十水合物使反應(yīng)驟熄。將產(chǎn)物吸收進(jìn)入乙酸乙酯中，過濾除去固體殘余物，真空蒸出溶劑。急驟層析(硅膠，5-10％2M甲醇氨的二氯甲烷溶液)得到5-(1-氮雜-1-甲基環(huán)己-3-烯-4-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚(5.3mg，50％)；對(duì)C18H25N3的HRMS-FAB+MH+計(jì)算值284.21268，實(shí)測(cè)值284.21389。實(shí)施例17(a)5-環(huán)己基-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚將包含Pd/C(10％)刮片末端(spatula tip)的5-(環(huán)己-1-烯-1-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚(實(shí)施例9a，8.4mg，0.031mmol)的乙酸乙酯(2mL)溶液在室溫及氫氣氛下攪拌5小時(shí)。通過塞里塑料過濾濾出粗產(chǎn)物，用10％2M甲醇氨的二氯甲烷溶液淋洗。真空蒸出溶劑，得到5-環(huán)己基-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚(6.8mg，81％)；對(duì)C18H26N2的HRMS-FAB+MH+計(jì)算值271.21744，實(shí)測(cè)值271.21692。
以類似的方式，制備下述另一些化合物(b)5-環(huán)己基-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚(8.0mg，75％)，由5-(環(huán)己-1-烯-1-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚(實(shí)施例14a，10.7mg，0.036mmol)的乙酸乙酯(3mL)溶液制備；對(duì)C20H28N2的HRMS-FAB+MH+計(jì)算值297.23306，實(shí)測(cè)值297.23120。(c)5-(1-氮雜-1-芐基環(huán)己-4-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚(4.5mg，21％)，由5-(1-氮雜-1-芐基環(huán)己-3-烯-4-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚(實(shí)施例14b，21.1mg，0.055mmol)的乙酸乙酯(2mL)和乙醇(2mL)溶液制備。(d)(S)-5-(1-氮雜-1-叔丁氧羰基環(huán)己-4-基)-3-[(N-甲基吡咯烷-2-基)甲基]-1H-吲哚(9.8mg，91％)，由(S)-5-(1-氮雜-1-叔丁氧羰基環(huán)己-3-烯-4-基)-3-[(N-甲基吡咯烷-2-基)甲基]-1H-吲哚(實(shí)施例10，10.6mg，0.027mmol)的乙酸乙酯(2mL)溶液制備；對(duì)C24H35N3O2的HRMS-FAB+MH+計(jì)算值398.28076，實(shí)測(cè)值398.28090。(e)5-(1-氮雜-1-叔丁氧羰基環(huán)己-4-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚(11.1mg，85％)，由5-(1-氮雜-1-叔丁氧羰基環(huán)己-3-烯-4-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚(實(shí)施例11，12.9mg，0.035mmol)的乙酸乙酯(2mL)溶液制備；對(duì)C22H33N3O2的HRMS-FAB+MH+計(jì)算值372.26511，實(shí)測(cè)值372.26070。(f)3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-5-(四氫吡喃-4-基)-1H-吲哚(7mg，78％)，由5-(3，4-二氫吡喃-4-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚(實(shí)施例12，9mg，0.033mmol)的乙酸乙酯(3mL)和甲醇(1mL)溶液制備。(g)5-(1-氮雜環(huán)己基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚(3.0mg，18％)作為副產(chǎn)品，由5-(1-氮雜-1-芐基環(huán)己-3-烯-4-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚(實(shí)施例14b，21.1mg，0.055mmol)的乙酸乙酯(2mL)和乙醇(2mL)溶液制備。(h)5-(四氫吡喃-4-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚(87％)，由5-(3，4-二氫吡喃-4-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚(實(shí)施例15a)制備；對(duì)C19H27N2O的HRMS-FAB+MH+計(jì)算值299.21234，實(shí)測(cè)值299.21344。(i)3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-5-(1-硫雜環(huán)己-4-基)-1H-吲哚(65％，采用2M甲醇氨溶劑，H2，Pd/C)，由3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-5-(3，4-二氫噻喃-4-基)-1H-吲哚(實(shí)施例15c)制備；對(duì)C17H25N2S的HRMS-FAB+MH+計(jì)算值289.17386，實(shí)測(cè)值289.17609。(j)5-(1-氮雜-1-甲基環(huán)己-4-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚(74％)，由5-(1-氮雜-1-甲基環(huán)己-3-烯-4-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚(實(shí)施例16)制備；對(duì)C18H28N3的HRMS-FAB+MH+計(jì)算值286.22833，實(shí)測(cè)值286.22703。實(shí)施例18(a)5-(2，3-二氫吡喃-2-基)-3-(N-甲基吡咯烷-3-基)-1-苯甲?；胚嵩跀嚢柘拢?-叔丁基錫烷基-23，-二氫吡喃(實(shí)施例6，0.41g，0.11mmol)的無水甲苯(15mL)溶液中加入5-溴-3-(N-甲基吡咯烷基-3-基)-1-苯甲酰基吲哚(實(shí)施例5b，0.280g，0.729mmol)和Pd[PPh3]4(0.09g，0.076mmol)。將混合物加熱回流6.5小時(shí)，冷卻，用塞里塑料過濾，減壓濃縮。粗產(chǎn)物用柱色譜純化(95∶5二氯甲烷∶氨(2M甲醇溶液))，得到標(biāo)題化合物(0.241g，85％)，為黃色油；對(duì)C25H26N2O2的HRMS-FAB+MH+計(jì)算值387.2072，實(shí)測(cè)值387.2092。
以類似的方式，制備下述另一些化合物(b)5-(2，3-二氫吡喃-2-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1-苯甲酰基吲哚(75％)，由5-溴-3-(2-吡咯烷基乙基)-1-苯甲?；胚?實(shí)施例5c)制備。(c)(S)-5-(2，3-二氫吡喃-2-基)-3-[(N-甲基吡咯烷-2-基)甲基]-1-苯甲?；胚?39％)，由(S)-5-溴-3-[(N-甲基吡咯烷-2-基)甲基]-1-苯甲?；胚?實(shí)施例5d)制備；對(duì)C26H28N2O2的HRMS-FAB+MH+計(jì)算值401.2229，實(shí)測(cè)值401.2196。(d)(R)-5-(2，3-二氫吡喃-2-基)-3-[(N-甲基吡咯烷-2-基)甲基]-1-苯甲?；胚?76％)，由(R)-5-溴-3-[(N-甲基吡咯烷-2-基)甲基]-1-苯甲酰基吲哚(實(shí)施例5e)制備；對(duì)C26H28N2O2的HRMS-FAB+MH+計(jì)算值401.2229，實(shí)測(cè)值401.2293。(e)5-(2，3-二氫吡喃-2-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1-苯甲?；胚?63％)，由5-溴-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1-苯甲?；胚?實(shí)施例5a)制備。(f)3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-5-(3，4，6-三甲氧基己烯糖-1-基)-1-苯甲?；胚幔?70％)，由5-溴-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1-苯甲?；胚?實(shí)施例5a)和2-三丁基錫烷基-三-O-甲氧基-D-己烯糖(實(shí)施例8)制備。(g)3-(2-吡咯烷基乙基)-5-(3，4，6-三甲氧基己烯糖-1-基)-1-苯甲?；胚?80％)，由5-溴-3-(2-吡咯烷基乙基)-1-苯甲?；胚?實(shí)施例5c)和2-三丁基錫烷基-三-O-甲氧基-D-己烯糖(實(shí)施例8)制備。實(shí)施例195-(2，3-二氫吡喃-2-基)-3-(N-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吲哚向5-(2，3-二氫吡喃-2-基)-3-(N-甲基吡咯烷-3-基)-1-苯甲?；胚?實(shí)施例18a，0.158g，0.409mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入2N氫氧化鈉(6.8mmol)，將混合物加熱回流2小時(shí)。將溶液冷卻至室溫，蒸出溶劑，產(chǎn)物用二氯甲烷萃取(3次)。干燥有機(jī)層，減壓濃縮，用柱色譜純化[10％氨(2M甲醇溶液)的二氯甲烷溶液]，得到黃色泡沫狀標(biāo)題化合物(0.035g，30％)；對(duì)C18H22N2O的HRMS-FAB+MH+計(jì)算值283.1810，實(shí)測(cè)值283.1839。實(shí)施例20(a)5-(2，3-二氫吡喃-2-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚向5-(2，3-二氫吡喃-2-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1-苯甲?；胚?實(shí)施例18e，0.048g，0.129mmol)中加入5％氫氧化鉀的甲醇(5mL)溶液，再加入甲醇(5mL)。將溶液加熱回流3小時(shí)。此時(shí)，使溶液冷卻，過濾，減壓濃縮。將粗產(chǎn)物用柱色譜純化[7％氨(2M甲醇溶液)的二氯甲烷溶液]，得到黃色油狀標(biāo)題化合物(19.6mg，56％)；對(duì)C17H22N2O的HRMS-FAB+MH+計(jì)算值271.1810，實(shí)測(cè)值271.1826。
以類似的方式，制備下述另一些化合物(b)5-(2，3-二氫吡喃-2-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚(74％)，由5-(2，3-二氫吡喃-2-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1-苯甲?；胚?實(shí)施例18b)；mp 142-148℃；對(duì)C19H24N2O的HRMS-FAB+MH+計(jì)算值297.1967，實(shí)測(cè)值297.1953。(c)(S)-5-(2，3-二氫吡喃-2-基)-3-[(N-甲基吡咯烷-2-基)甲基]-1H-吲哚(57％)，由(S)-5-(2，3-二氫吡喃-2-基)-3-[(N-甲基吡咯烷-2-基)甲基]-1-苯甲?；胚?實(shí)施例18c)；mp 48-54℃；對(duì)C19H24N2O的HRMS-FAB+MH+計(jì)算值297.1967，實(shí)測(cè)值297.1979。(d)(R)-5-(2，3-二氫吡喃-2-基)-3-[(N-甲基吡咯烷-2-基)甲基]-1H-吲哚(25％)，由(R)-5-(2，3-二氫吡喃-2-基)-3-[(N-甲基吡咯烷-2-基)甲基]-1-苯甲?；胚?實(shí)施例18d)；對(duì)C19H24N2O的HRMS-FAB+MH+計(jì)算值297.1967，實(shí)測(cè)值297.1989。(e)3-(2-吡咯烷基乙基)-5-(3，4，6-三甲氧基己烯糖-1-基)-1-H-吲哚(52％)，由3-(2-吡咯烷基乙基)-5-(3，4，6-三甲氧基己烯糖-1-基)-1-苯甲酰基吲哚(實(shí)施例18g)；對(duì)C23H32N2O4的HRMS-FAB+MH+計(jì)算值401.2440，實(shí)測(cè)值401.2475。(f)3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-5-(3，4，6-三甲氧基己烯糖-1-基)-1H-吲哚(42％)，由3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-5-(3，4，6-三甲氧基己烯糖-1-基)-1-苯甲?；胚?實(shí)施例18f)；對(duì)C21H30N2O4的HRMS-FAB+MH+計(jì)算值375.2284，實(shí)測(cè)值375.2292。實(shí)施例213-(2-吡咯烷基乙基)-5-(四氫吡喃-2-基)-1H-吲哚向5-(2，3-二氫吡喃-2-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚(實(shí)施例20b，0.049g，0.165mmol)的無水乙醇(5mL)溶液中交替地加入NaBH3CN(0.496mmol)和甲醇HCl溶液[由乙酰氯(2mL)和甲醇(10mL)制備]。將混合物攪拌3小時(shí)，然后用飽和碳酸氫鈉使反應(yīng)驟熄，產(chǎn)物用二氯甲烷萃取三次。用硫酸鈉對(duì)有機(jī)層進(jìn)行干燥，過濾，濃縮。將粗產(chǎn)物用柱色譜純化(7％氨的二氯甲烷溶液)，得到澄清油狀標(biāo)題化合物(0.029g，59％)；對(duì)C19H26N2O的HRMS-FAB+MH+計(jì)算值299.2123，實(shí)測(cè)值299.2159。實(shí)施例22成鹽的一般方法鹽酸將酸(4摩爾當(dāng)量，1M的乙醚溶液)加至基質(zhì)(1摩爾當(dāng)量)的二氯甲烷(約0.1M溶液)溶液中，將混合物攪拌20分鐘。真空除去溶劑和過量的酸，粗產(chǎn)物用甲醇-乙醚進(jìn)行重結(jié)晶。
其它鹽將適宜的酸(2摩爾當(dāng)量，固體酸)加至基質(zhì)(1摩爾當(dāng)量)的甲醇(0.14M溶液)中，將混合物攪拌過夜。真空除去溶劑，粗產(chǎn)物如所指明進(jìn)行純化。
使用上述方法，制備下述化合物。(a)5-(1-氮雜-1-甲基環(huán)己-4-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚二鹽酸鹽，由5-(1-氮雜-1-甲基環(huán)己-4-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚(實(shí)施例17j)制備；mp 210-213℃，對(duì)C18H29N3Cl2的元素分析(干燥前1.33H2O)，計(jì)算值％C 60.33，％H 8.16，％N 11.73，％Cl 19.79；實(shí)測(cè)值％C 59.93，％H 8.43，％N 11.43，％Cl 18.82。(b)5-(1-氮雜-1-甲基環(huán)己-3-烯-4-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚二鹽酸鹽(99％)，由5-(1-氮雜-1-甲基環(huán)己-3-烯-4-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚(實(shí)施例16)制備；mp 278-280℃，對(duì)C18H27N3Cl2的元素分析，計(jì)算值％C 60.67，％H 7.64，％N 11.79，％Cl19.90；實(shí)測(cè)值％C 60.61，％H 7.30，％N 11.54，％Cl 19.52。(c)5-(1-氮雜-1-甲基環(huán)己-3-烯-4-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚二琥珀酸鹽(79％，未重結(jié)晶，吸濕)，由5-(1-氮雜-1-甲基環(huán)己-3-烯-4-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚(實(shí)施例16)制備；對(duì)C26H37N3O8的元素分析，計(jì)算值％C 60.10，％H 7.18，％N 8.09；實(shí)測(cè)值％C 59.09，％H 6.95，％N 7.51。(d)5-(1-氮雜-1-甲基環(huán)己-3-烯-4-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚二草酸鹽(86％，由反應(yīng)混合物中結(jié)晶)，由5-(1-氮雜-1-甲基環(huán)己-3-烯-4-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚(實(shí)施例16)制備；mp194-197℃(伴隨熔化過程會(huì)有氣體釋放)；對(duì)C22H29N3O8的元素分析，計(jì)算值％C 57.01，％H 6.31，％N 9.07；實(shí)測(cè)值％C 56.35，％H 6.31，％N 8.73。(e)5-(1-氮雜-1-甲基環(huán)己-3-烯-4-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚二苯甲酸鹽(39％，由甲醇和乙醚重結(jié)晶)，由5-(1-氮雜-1-甲基環(huán)己-3-烯-4-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚(實(shí)施例16)制備；mp 105-108℃；對(duì)C32H37N3O4的元素分析，計(jì)算值％C 72.84，％H7.07，％N 7.96；實(shí)測(cè)值％C 72.69，％H 7.04，％N 7.94。(f)5-(1-氮雜-1-甲基環(huán)己-3-烯-4-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚二富馬酸鹽(63％，由甲醇和乙醚重結(jié)晶)，由5-(1-氮雜-1-甲基環(huán)己-3-烯-4-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚(實(shí)施例16)制備；mp 115-119℃；對(duì)C26H33N3O6的元素分析，計(jì)算值％C 60.57，％H6.45，％N 8.15；實(shí)測(cè)值％C 61.88，％H 6.70，％N 8.73。實(shí)施例235-(1-氮雜-1-甲基-4-羥基環(huán)己-4-基)-3-(1，2，3，6-四氫-1-甲基-4-吡啶基)-1H-吲哚使5-溴吲哚(4.31g，22mmol)、1-甲基-4-哌啶酮(2.46mL，20mmol)和吡咯烷(17mL，200mmol)與乙醇(30mL)混合，并回流72小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，通過過濾收集形成的固體，用甲醇洗滌，干燥，得到5-溴-3-(1，2，3，6-四氫-1-甲基-4-吡啶基)-1H-吲哚，為白色固體(4.40g，76％)，mp＞230℃(分解)。
采用實(shí)施例13的方法，使5-溴-3-(1，2，3，6-四氫-1-甲基-4-吡啶基)-1H-吲哚與1-甲基-4-哌啶酮反應(yīng)，制得標(biāo)題化合物。
例舉的式I和V化合物的概述
實(shí)施例24激動(dòng)劑實(shí)驗(yàn)通過測(cè)試本發(fā)明化合物在收縮兔隱靜脈中模擬舒馬曲坦(一種市售的抗偏頭痛藥)的程度(Perez，M等，J.Med.Chem.1995，383602-3607)來體外評(píng)估本發(fā)明化合物的5-HTID樣受體激動(dòng)劑活性。
從由大劑量戊巴比妥處死的雄性新西蘭大白兔(約3-4kg)獲得組織。將左右兩側(cè)的隱靜脈除去脂肪和結(jié)締組織，將其放置在Krebs溶液中(118mM氯化鈉、11mM葡萄糖、25mM碳酸氫鈉、4.7mM氯化鉀、2.5mM氯化鈣二水合物、1.2mM磷酸二氫鉀和1.2mM硫酸鎂七水合物)。切下一段環(huán)狀靜脈(4-5mm長(zhǎng))，小心地除去內(nèi)皮。將該段封藏在10mL含Krebs緩沖液的浴鍋中，并不斷地用95％氧氣/5％二氧化碳?xì)怏w充氣，并保持在37℃和pH7.4下，以記錄等長(zhǎng)張力。施以2.5g的靜息張力，使組織平衡90分鐘，每隔15-20分鐘洗滌一次。平衡期后，隔20分鐘洗滌周期，分開加入兩份等分的氯化鉀(最后濃度為80mM)使環(huán)去極化。然后，使組織置于哌唑嗪、咪唑克生和吲哚美辛(最終濃度均為1mM)中30分鐘，以分別排除a1-和a2-腎上腺素能受體和前列腺素受體的作用。然后，構(gòu)造用于舒馬曲坦和受試化合物的累積濃度-效果曲線。響應(yīng)值以80mM氯化鉀引起的最大收縮的百分?jǐn)?shù)進(jìn)行計(jì)算。每一次實(shí)驗(yàn)僅測(cè)試一種化合物。
下表說明了本發(fā)明化合物對(duì)由兔分離出的隱靜脈的體外活性。EC50值代表由于化合物的作用而引起50％最大收縮時(shí)的濃度。
實(shí)施例25蛋白質(zhì)外滲的抑制本發(fā)明化合物阻斷神經(jīng)性炎癥的能力通過對(duì)蛋白質(zhì)外滲的抑制作用來評(píng)價(jià)，采用三叉神經(jīng)刺激實(shí)驗(yàn)，如以下文獻(xiàn)所述Markowitz等，J.Neurosci.1987，74129和Lee等，Brain Res，1993，626303。據(jù)信，該實(shí)驗(yàn)可以表明化合物作為5-HT1Da和/或5-HT1F受體激動(dòng)劑的能力。
將豚鼠用戊巴比妥鈉麻醉(60mg kg-1i.p.)。將動(dòng)物放置在趨實(shí)體性(stereotaxic)支架上(DKI 900，David Kopf Instruments，Tujunga，CA，U.S.A.)。暴露出右股骨靜脈并輸注[125I]-BSA(50mCi kg-1)作為團(tuán)造影劑。切牙條設(shè)置在距水平線-1.5mm處，通過中線切口暴露出顱蓋。在前囟后部3.7mm和矢狀縫外側(cè)3.2mm處鉆兩個(gè)對(duì)稱的圓頭鉆孔(直徑2mm)。將雙極電極(50mm柄，Rhodes Medical Instruments，Woodland Hills，美國(guó)加州)放置進(jìn)入三叉神經(jīng)節(jié)內(nèi)，距硬腦膜的深度為9.5mm，壓在腦背面上。刺激右側(cè)的三叉神經(jīng)節(jié)5分鐘(0.6mA，5ms，5Hz)(Pulsemaster A300和刺激隔離器(Stimulus isolator)A365，WorldPrecision Instruments，San Carlos，美國(guó)加州，示波器(Oscilloscope)V-134，Hitachi Densi，日本東京)。為了完全除去血管腔內(nèi)的碘化白蛋白，以100mmHg的穩(wěn)定壓力，經(jīng)左心室向豚鼠灌注2分鐘的鹽水。在開顱后，取出腦。將硬腦膜漂洗并從兩側(cè)切開。采用γ計(jì)數(shù)器(Micromedic 4/600，Micromedic System，Inc.，Huntsville，AL，美國(guó))對(duì)兩側(cè)進(jìn)行放射性測(cè)量，如前所述(Markowitz等，1987和Lee等，1993)。
下表顯示出參考化合物舒馬曲坦和實(shí)施例16的化合物的該實(shí)驗(yàn)的結(jié)果，以ID50值(nM/kg藥物)表示。
實(shí)施例26藥物實(shí)施例片劑通過常規(guī)方法如濕造粒法或直接壓制法制備片劑。
A、直接壓制法 mg/片活性成分 10.0微晶纖維素USP 188.5硬脂酸鎂BP 1.5壓制重量 200.0
活性成分通過適宜的篩子篩選，與賦形劑混合，并采用7mm直徑的沖壓機(jī)壓制。其它強(qiáng)度的片劑可通過改變壓制重量及采用適宜的沖壓力機(jī)制備。
B、濕造粒法 mg/片活性成分 10.0乳糖BP 143.5淀粉BP 30.0預(yù)糊化玉米淀粉BP 15.0硬脂酸鎂BP 1.5壓制重量 200.0活性成分通過適宜的篩子篩選，與乳糖、淀粉和預(yù)糊化玉米淀粉混合。加入適宜體積的純化水，使粉末成粒。干燥后，將顆粒篩分，并與硬脂酸鎂混合。然后，采用7mm直徑的沖壓機(jī)將顆粒壓制成片。
C、頰給藥制劑mg/片活性成分 10.0乳糖BP 86.8蔗糖BP 86.7羥丙基甲基纖維素 15.0硬脂酸鎂BP 1.5壓制重量 200.0活性成分通過適宜的篩子篩選，與乳糖、淀粉和羥丙基甲基纖維素混合。加入適宜體積的純化水，使粉末成粒。干燥后，將顆粒篩分，并與硬脂酸鎂混合。然后，采用適宜的沖壓機(jī)將顆粒壓制成片。
采用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)，用適宜的成膜材料如羥丙基甲基纖維素使藥片被膜?；蛘邔⑺幤蕴且?。
膠囊 mg/膠囊活性成分 10.0*淀粉1500 89.0硬脂酸鎂BP 1.0填充重量 100.0*直接壓制淀粉形式篩分出活性成分并與賦形劑混合。采用適宜的機(jī)械將混合物填充入2號(hào)硬明膠膠囊中。通過改變填充重量可制備其它藥劑，并且，如果需要的話，可改變膠囊大小。
糖漿 mg/5mL劑量活性成分 10.0蔗糖BP 2750.0甘油BP 500.0緩沖劑 需要量矯味劑 需要量著色劑 需要量防腐劑 需要量加蒸餾水至 5.0mL將活性成分、緩沖劑、矯味劑、著色劑和防腐劑溶解于部分水中，加入甘油。將其余的水加熱以溶解蔗糖，然后冷卻。將兩部分溶液合并，調(diào)整體積并混合。將產(chǎn)生的糖漿通過過濾凈化。
栓劑活性成分 10.0mg加*Witepsol H15至1.0g*專賣藥級(jí)Adeps Solidus Ph.Eur制備活性成分于熔化的Witepsol中的懸浮液，并采用適宜的機(jī)械填充于1g尺寸的栓劑模具中。
用于靜脈給藥的注射液％w/v活性成分 0.2氯化鈉BP 需要量加注射用水BP至 100.00加入氯化鈉調(diào)節(jié)溶液的張力，用酸或堿調(diào)節(jié)pH值至活性成分達(dá)到最佳穩(wěn)定性和/或便利使用的溶液?；蛘?，可以使用適宜的緩沖鹽。制備溶液，澄清，并充入適宜尺寸的安瓿中，將玻璃熔化而密封。通過在高壓釜中采用一次可接受周期的加熱，對(duì)注射液進(jìn)行消毒?；蛘?，將溶液通過過濾殺菌，并在無菌條件下填充入無菌安瓿中。在氮?dú)饣蚱渌m宜的氣體的惰性氣氛下對(duì)溶液進(jìn)行包裝。
吸入藥筒mg/藥筒粉碎的活性成分 1.0乳糖BP 39.0在流體能量磨中將活性成分微粉化(Microniser為注冊(cè)商標(biāo))至細(xì)顆粒，然后與常規(guī)制片級(jí)乳糖在高能混合機(jī)中摻混。采用適宜的裝膠囊機(jī)，將粉末摻混物充入3號(hào)硬明膠膠囊中。采用粉末吸入器如Glaxo Rotahaler(注冊(cè)商標(biāo))將藥筒的內(nèi)容物給藥。
計(jì)量的劑量加壓氣溶膠 mg/計(jì)量的劑量 每罐活性成分 0.500 120.0mg微粉化的油酸BP0.050 12.0mg三氯氟甲烷BP 22.250 5.34mg二氯氟甲烷BP 62.214.92g將活性成分在流體能量磨中微粉化至細(xì)顆粒。將油酸與三氯氟甲烷在10-15℃下混合。將粉碎后的藥物在高剪切混合機(jī)中混入溶液中。將懸浮液計(jì)量加入鋁氣溶膠罐中，適宜的計(jì)量閥(標(biāo)記85mg懸浮液計(jì)量數(shù)量)擠壓在罐上，通過閥將二氯二氟甲烷加壓填充入罐中。
權(quán)利要求
1.一種式I的化合物
其中A選自六元非芳族、取代或未取代的碳環(huán)和六元非芳族取代或未取代的雜環(huán)，其具有一個(gè)或兩個(gè)選自O(shè)、S、SO、SO2和NR4的雜原子；R1選自H和OH；根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)式允許，n為0或1；R2選自CR5R6CH2NR7R8或下式II、III或IV的基團(tuán)
R3選自H和苯甲酰基；R4選自H、低級(jí)烷基、芐基、低級(jí)烷基羰基、低級(jí)烷基氨基羰基、低級(jí)烷基氨基硫代羰基、低級(jí)鏈烷?；?、低級(jí)烷基氨基酰亞氨基和低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)亞烷基；R5和R6獨(dú)立地選自H、低級(jí)烷氧基和羥基；R7和R8獨(dú)立地選自H和低級(jí)烷基，或者，R7和R8與和其相連的氮原子一起形成亞烷基橋，產(chǎn)生取代或未取代的3-6元環(huán)；—代表單鍵或雙鍵；并且R9、R10和R11獨(dú)立地選自H和低級(jí)烷基；其前提條件是當(dāng)A為環(huán)己烷，且R3為H時(shí)，而R2不為CH2CH2NH2。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中，A為取代或未取代的、六元非芳族雜環(huán)，所述雜環(huán)具有1或2個(gè)選自O(shè)、S、SO、SO2和NR4的雜原子。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中，A為未取代的六元雜環(huán)，所述雜環(huán)具有1個(gè)選自O(shè)、S、SO、SO2和NR4的雜原子。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中，A為未取代的六元雜環(huán)，所述雜環(huán)具有1個(gè)選自O(shè)、S和NR4的雜原子。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中，A為選自環(huán)己烷、環(huán)己烯、二氫吡喃、四氫吡喃、二氫噻喃、四氫噻喃、氮雜環(huán)己烷和氮雜環(huán)己烯的六元非芳族、取代或未取代的碳環(huán)和六元非芳族、取代或未取代的雜環(huán)。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中，A為選自1-R4-氮雜環(huán)己烷-4-基、1-R4-氮雜環(huán)己-3-烯-4-基、環(huán)己-1-烯-1-基、四氫噻喃-4-基、3，4-二氫噻喃-4-基、2，3-二氫吡喃-2-基、四氫吡喃-2-基、3，4-二氫吡喃-4-基和四氫吡喃-4-基的六元非芳族、未取代的碳環(huán)和六元非芳族、未取代的雜環(huán)。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其中，n為0，A為1-R4-氮雜環(huán)己-3-烯-4-基。
8.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其中，n為1，R1為H，A為1-R4-氮雜環(huán)己-4-基。
9.根據(jù)權(quán)利要求7和8任一項(xiàng)的化合物，其中，R4為低級(jí)烷基。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的化合物，其中，R4為甲基。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)的化合物，其中，R3為H。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，其中，R2為CR5R6CH2NR7R8，R5和R6之一選自低級(jí)烷氧基或羥基時(shí)，另一個(gè)為H。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其中，R5和R6均為H。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的化合物，其中，R7和R8均為低級(jí)烷基。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的化合物，其中，R7和R8均為甲基。
16.根據(jù)權(quán)利要求13的化合物，其中，R7和R8形成亞烷基橋，其與和其相連的氮原子一起形成取代或未取代的3-6元環(huán)。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的化合物，其中，R7和R8形成亞烷基橋，其與和其相連的氮原子一起形成取代或未取代的5或6元環(huán)。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的化合物，其中，R7和R8，與和其相連的氮原子一起形成未取代的吡咯烷環(huán)。
19.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，其中，R2為式II的基團(tuán)。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的化合物，其中，R9為甲基。
21.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，其中，R2為式III的基團(tuán)。
22.根據(jù)權(quán)利要求21的化合物，其中，R10為甲基。
23.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，其中，R2為式IV的基團(tuán)。
24.根據(jù)權(quán)利要求23的化合物，其中，R11為甲基。
25.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其選自5-(環(huán)己-1-烯-1-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚；3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-5-(四氫吡喃-2-基)-1H-吲哚；(S)-5-(1-氮雜-1-叔丁氧羰基環(huán)己-3-烯-4-基)-3-[(N-甲基吡咯烷-2-基)甲基]-1H-吲哚；5-(1-氮雜-1-叔丁氧羰基環(huán)己-3-烯-4-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚；5-(3，4-二氫吡喃-4-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚；5-(1-羥基環(huán)己-1-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚；5-(1-氮雜-1-芐基-4-羥基環(huán)己-4-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚；5-(1-氮雜-1-叔丁氧羰基-4-羥基環(huán)己-4-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚；5-(1-氮雜-1-甲基-4-羥基環(huán)己-4-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚；5-(1-氮雜-1-甲基-4-羥基環(huán)己-4-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚；5-(環(huán)己-1-烯-1-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚；5-(1-氮雜-1-芐基環(huán)己-3-烯-4-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚；5-(1-氮雜-1-甲基環(huán)己-3-烯-4-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚；5-(1-氮雜-1-甲基環(huán)己-3-烯-4-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚；5-環(huán)己基-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚；5-環(huán)己基-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚；5-(1-氮雜-1-芐基環(huán)己-4-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚；(S)-5-(1-氮雜-1-叔丁氧羰基環(huán)己-4-基)-3-[(N-甲基吡咯烷-2-基)甲基]-1H-吲哚；5-(1-氮雜-1-叔丁氧羰基環(huán)己-4-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚；3-[2-N，N-二甲氨基)乙基]-5-(四氫吡喃-4-基)-1H-吲哚；5-(1-氮雜環(huán)己-4-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚；5-(2，3-二氫吡喃-2-基)-3-(N-甲基吡咯烷-3-基)-1-苯甲酰基吲哚；5-(2，3-二氫吡喃-2-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1-苯甲酰基吲哚；(S)-5-(2，3-二氫吡喃-2-基)-3-[(N-甲基吡咯烷-2-基)甲基]-1-苯甲酰基吲哚；(R)-5-(2，3-二氫吡喃-2-基)-3-[(N-甲基吡咯烷-2-基)甲基]-1-苯甲?；胚幔?-(2，3-二氫吡喃-2-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1-苯甲?；胚幔?-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-5-(3，4，6-三甲氧基己烯糖-1-基)-1-苯甲?；胚?；3-(2-吡咯烷基乙基)-5-(3，4，6-三甲氧基己烯糖-1-基)-1-苯甲?；胚幔?-(2，3-二氫吡喃-2-基)-3-(N-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吲哚；5-(2，3-二氫吡喃-2-基)-3-[2-(N-N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚；5-(2，3-二氫吡喃-2-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚；(S)-5-(2，3-二氫吡喃-2-基)-3-[(N-甲基吡咯烷-2-基)甲基]-1H-吲哚；(R)-5-(2，3-二氫吡喃-2-基)-3-[(N-甲基吡咯烷-2-基)甲基]-1H-吲哚；3-(2-吡咯烷基乙基)-5-(3，4，6-三甲氧基己烯糖-1-基)-1H-吲哚；3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-5-(3，4，6-三甲氧基己烯糖-1-基)-1H-吲哚；3-(2-吡咯烷基乙基)-5-(四氫吡喃-2-基)-1H-吲哚；5-(2，3-二氫吡喃-2-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1-苯甲?；胚?；5-(2，3-二氫吡喃-2-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1-苯甲?；胚?；3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-5-(3，4，6-三甲氧基己烯糖-1-基)-1-苯甲?；胚?；3-(2-吡咯烷基乙基)-5-(3，4，6-三甲氧基己烯糖-1-基)-1-苯甲?；胚?；3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-5-(4-羥基四氫吡喃-4-基)-1H-吲哚；5-(4-羥基四氫吡喃-4-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚；3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-5-(4-羥基噻喃-4-基)-1H-吲哚；5-(4-羥基噻喃-4-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚；5-(3，4-二氫吡喃-4-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚；3-(2-吡咯烷基乙基)-5-(3，4-二氫噻喃-4-基)-1H-吲哚；3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-5-(3，4-二氫噻喃-4-基)-1H-吲哚；3-(2-吡咯烷基乙基)-5-(四氫吡喃-4-基)-1H-吲哚；3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-5-(1-硫雜環(huán)己-4-基)-1H-吲哚；3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-5-(4-羥基四氫吡喃-4-基)-1H-吲哚；5-(1-氮雜-1-甲基-4-羥基環(huán)己-4-基)-3-(1，2，3，6-四氫-1-甲基-4-吡啶基)-1H-吲哚；和5-(1-氮雜-1-甲基環(huán)己-4-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚。
26.根據(jù)權(quán)利要求25的化合物，其選自5-(環(huán)己-1-烯-1-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚；3-[2-(N，N二甲氨基)乙基]-5-(四氫吡喃-2-基)-1H-吲哚；(S)-5-(1-氮雜-1-叔丁氧羰基環(huán)己-3-烯-4-基)-3-[(N-甲基吡咯烷-2-基)甲基]-1H-吲哚；5-(1-氮雜-1-叔丁氧羰基環(huán)己-3-烯-4-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚；5-(3，4-二氫吡喃-4-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚；5-(1-羥基環(huán)己-1-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚；5-(1-氮雜-1-甲基-4-羥基環(huán)己-4-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚；5-(環(huán)己-1-烯-1-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚；5-(1-氮雜-1-芐基環(huán)己-3-烯-4-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚；5-(1-氮雜-1-甲基環(huán)己-3-烯-4-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚；5-(1-氮雜-1-甲基環(huán)己-3-烯-4-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚；5-環(huán)己基-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚；5-環(huán)己基-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚；5-(1-氮雜-1-芐基環(huán)己-4-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚；(S)-5-(1-氮雜-1-叔丁氧羰基環(huán)己-4-基)-3-[(N-甲基吡咯烷-2-基)甲基]-1H-吲哚；5-(1-氮雜-1-叔丁氧羰基環(huán)己-4-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚；3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-5-(四氫吡喃-4-基)-1H-吲哚；5-(1-氮雜環(huán)己-4-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚；5-(2，3-二氫吡喃-2-基)-3-(N-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吲哚；5-(2，3-二氫吡喃-2-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚；5-(2，3-二氫吡喃-2-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚；(S)-5-(2，3-二氫吡喃-2-基)-3-[(N-甲基吡咯烷-2-基)甲基]-1H-吲哚；(R)-5-(2，3-二氫吡喃-2-基)-3-[(N-甲基吡咯烷-2-基)甲基]-1H-吲哚；3-(2-吡咯烷基乙基)-5-(四氫吡喃-2-基)-1H-吲哚；3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-5-(4-羥基四氫吡喃-4-基)-1H-吲哚；5-(4-羥基四氫吡喃-4-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚；3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-5-(4-羥基噻喃-4-基)-1H-吲哚；5-(4-羥基噻喃-4-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚；5-(3，4-二氫吡喃-4-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚；3-(2-吡咯烷基乙基)-5-(3，4-二氫噻喃-4-基)-1H-吲哚；3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-5-(3，4-二氫噻喃-4-基)-1H-吲哚；3-(2-吡咯烷基乙基)-5-(四氫吡喃-4-基)-1H-吲哚；3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-5-(1-硫雜環(huán)己-4-基)-1H-吲哚；3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-5-(4-羥基四氫吡喃-4-基)-1H-吲哚；5-(1-氮雜-1-甲基-4-羥基環(huán)己-4-基)-3-(1，2，3，6-四氫-1-甲基-4-吡啶基)-1H-吲哚；和5-(1-氮雜-1-甲基環(huán)己-4-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚。
27.根據(jù)權(quán)利要求26的化合物，其選自5-(1-羥基環(huán)己-1-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚；5-(1-氮雜-1-甲基-4-羥基環(huán)己-4-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚；5-(1-氮雜-1-芐基環(huán)己-3-烯-4-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚；5-(1-氮雜-1-甲基環(huán)己-3-烯-4-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚；5-環(huán)己基-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚；5-(1-氮雜-1-芐基環(huán)己-4-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚；5-(1-氮雜-1-叔丁氧羰基環(huán)己-4-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚；5-(1-氮雜環(huán)己-4-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚；5-(2，3-二氫吡喃-2-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚；5-(2，3-二氫吡喃-2-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚；(S)-5-(2，3-二氫吡喃-2-基)-3-[(N-甲基吡咯烷-2-基)甲基]-1H-吲哚；3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-5-(4-羥基噻喃-4-基)-1H-吲哚；5-(4-羥基噻喃-4-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚；5-(3，4-二氫吡喃-4-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚；3-(2-吡咯烷基乙基)-5-(3，4-二氫噻喃-4-基)-1H-吲哚；3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-5-(四氫呋喃-4-基)-1H-吲哚；3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-5-(3，4-二氫噻喃-4-基)-1H-吲哚；3-(2-吡咯烷基乙基)-5-(四氫吡喃-4-基)-1H-吲哚；5-(1-氮雜-1-甲基環(huán)己-4-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚；和3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-5-(4-羥基四氫吡喃-4-基)-1H-吲哚。
28.根據(jù)權(quán)利要求27的化合物，其選自5-(1-氮雜-1-甲基環(huán)己-3-烯-4-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚；5-(4-羥基噻喃-4-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚；5-(3，4-二氫吡喃-4-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚；3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-5-(四氫吡喃-4-基)-1H-吲哚；3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-5-(3，4-二氫噻喃-4-基)-1H-吲哚；3-(2-吡咯烷基乙基)-5-(四氫吡喃-4-基)-1H-吲哚；和5-(1-氮雜-1-甲基環(huán)己-4-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚。
29.根據(jù)權(quán)利要求28的化合物，其為5-(1-氮雜-1-甲基環(huán)己-3-烯-4-基)-3-[2-N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚。
30.根據(jù)權(quán)利要求28的化合物，其為5-(1-氮雜-1-甲基環(huán)己-4-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚。
31.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中，A選自六元非芳族、取代或未取代的碳環(huán)和六元非芳族雜環(huán)，所述雜環(huán)具有1或2個(gè)選自O(shè)、S、SO、SO2和NR4的雜原子，其中，取代基為1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基和低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)亞烷基的基團(tuán)。
32.一種藥物組合物，其包含可藥用載體和刺激5-HTID樣受體有效量的權(quán)利要求1-31任一項(xiàng)的化合物。
33.根據(jù)權(quán)利要求32的藥物組合物，其中，所述的化合物為5-(1-氮雜-1-甲基環(huán)己-3-烯-4-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚。
34.根據(jù)權(quán)利要求32的藥物組合物，其中，所述的化合物為5-(1-氮雜-1-甲基環(huán)己-4-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚。
35.一種藥物組合物，其包含可藥用載體和刺激5-HTID樣受體有效量的3-(2-氨基乙基)-5-(環(huán)己基)-1H-吲哚。
36.一種對(duì)患有適用于用5-HTID樣受體激動(dòng)劑治療的疾病的患者進(jìn)行治療的方法，包括向患者施用權(quán)利要求32-35任一項(xiàng)的藥物組合物。
37.根據(jù)權(quán)利要求36的的治療方法，其中，所述疾病為偏頭痛。
38.一種放射性標(biāo)記形式的權(quán)利要求1-31任一項(xiàng)的化合物。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種對(duì)5－HT
文檔編號(hào)C07D405/14GK1245491SQ97181512
公開日2000年2月23日 申請(qǐng)日期1997年11月24日 優(yōu)先權(quán)日1996年11月26日
發(fā)明者阿卜杜勒－馬利克·希拉斯, 路易絲·愛德華茲, 孟慶長(zhǎng), 舒曼納茨·拉基特 申請(qǐng)人:艾里利克斯生物藥物公司