專利名稱：具有生理作用的膽汁酸金屬鹽及其在治療中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有治療活性的膽汁酸金屬鹽。
本發(fā)明還涉及含有所述膽汁酸金屬鹽的醫(yī)藥組合物和獸藥組合物。
有多種金屬陽離子在體內(nèi)起生理作用除了作為血紅蛋白組分的鐵以外，不同含量的鋅、銅、硒、鉬、鈷、錳等微量元素是酶和生理系統(tǒng)行使正常功能所必須的。這些元素通常是通過飲食吸收的，但是對于由于病理或飲食導(dǎo)致的這些元素的缺乏，就需要通過將適當(dāng)?shù)柠}或復(fù)合物給藥來進(jìn)行藥物補(bǔ)充或飲食補(bǔ)充。
對于鐵，該問題尤其突出，經(jīng)常需要將鐵給藥來治療缺鐵性貧血。為了治療鐵缺乏，目前正在使用鹽例如葡萄糖酸亞鐵或硫酸亞鐵或鐵與丁二?；鞍椎膹?fù)合物。
現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，上述膽汁酸金屬鹽能使金屬陽離子選擇性地在腸肝循環(huán)內(nèi)高度、逐步地吸收。
使用膽汁酸作為鐵或微量元素的載體被證明特別有效，并且能克服影響現(xiàn)有技術(shù)化合物的一些缺陷。
實(shí)際上作為腸粘膜屏障滲透因子的膽汁酸能提供較高的生物利用度，這是因為它們經(jīng)過腸肝循環(huán)的再循環(huán)作用，以及因此所具有的逐步吸收動力學(xué)。此外，尤其是對于鐵鹽，使用膽汁酸作為載體能避免產(chǎn)生將這些化合物口服給藥所帶來的通常副作用，例如便秘、胃腸道反應(yīng)、腹?jié)q、上腹部痛。
依據(jù)常規(guī)方法，用天然膽汁酸或其衍生物與金屬氫氧化物反應(yīng)，或者用合適的金屬鹽與膽汁酸的堿金屬鹽或堿土金屬鹽進(jìn)行交換反應(yīng)，可制得本發(fā)明膽汁酸金屬鹽。
天然膽汁酸的實(shí)例包括膽酸、脫氧膽酸、鵝脫氧膽酸、鵝膽酸、烏索脫氧膽酸、烏索膽酸、豬脫氧膽酸、以及相應(yīng)的?；?tauro-)和甘氨共軛物(glyco-conjugates)。
可任選地將天然膽汁酸衍生化，例如通過與二元羧酸或多元羧酸如琥珀酸酸、戊二酸酸、環(huán)己烷二甲酸的酸酐反應(yīng)，來引入其它可成鹽的酸性基團(tuán)。
所述衍生物有一些是已知的，并且可依據(jù)常規(guī)方法制得，例如在意大利專利第1.163.090號中公開的方法。
一種不同方法是，用酒石酸將膽汁酸分子上的酮基縮酮化，用酮基丙二酸(ketomalonic acid)將豬膽酸縮酮化。
當(dāng)出于治療和應(yīng)用目的而需要增加金屬陽離子/膽汁酸的摩爾比時，在每個膽汁酸分子上存在更易于成鹽的基團(tuán)可實(shí)現(xiàn)這一點(diǎn)。
依據(jù)本發(fā)明，用選自下述的金屬可將天然或半合成膽汁酸成鹽化鐵(II)、鐵(III)、銅(I)、銅(II)、鋅、鈷、鉬、鉑、金、錳、釩、硒、錫、鎳。
特別優(yōu)選可用于在人和動物中治療鐵缺乏的亞鐵鹽或三價鐵鹽，尤其是三價鐵鹽。
對于治療應(yīng)用或其它應(yīng)用，可依據(jù)常規(guī)技術(shù)，用賦形劑[例如在《Remington’s藥物科學(xué)手冊》(Remington’s PharmaceuticalSciences Handbook)，Mack.Pub.，N.Y.，U.S.A.中描述的賦形劑]將本發(fā)明膽汁酸金屬鹽配制成藥物組合物。
所述組合物的實(shí)例包括膠囊、片劑、糖漿劑或可飲用溶液劑、胃釋和/或緩釋劑型等。當(dāng)然，日劑量取決于陽離子的類型對于鐵，本發(fā)明膽汁酸金屬鹽的日給藥劑量可以為100mg-3g，每日給藥1-4次。
此外，本發(fā)明膽汁酸金屬鹽也可以包含在飲食配方或人用或獸用營養(yǎng)制劑中，其可任選性地與具有補(bǔ)充或任何具有有用活性的其它組分一起使用。
利用下述實(shí)施例來進(jìn)一步舉例說明本發(fā)明。
實(shí)施例1制備膽汁酸鐵(II)鹽將10g酸溶于含有少量氫氧化鈉(＝10％，對于能釋放琥珀酸鹽的膽汁酸為20％)、PH為8的7.5體積水中。
溶解完全后，在35℃及攪拌下，將FeCl36H2O水溶液加到該混合物中，其中所述FeCl36H2O水溶液是通過將2.42g(對于膽酸或脫氫膽酸，為化學(xué)計量+10％過量)、2.53g(對于鵝脫氧膽酸或烏索脫氧膽酸，為化學(xué)計量+10％過量)、或5.02g(對于能釋放琥珀酸鹽的膽汁酸，為化學(xué)計量+10％過量)三價鐵鹽緩慢地溶于25ml而預(yù)先制得的。
將所得混合物攪拌至沉淀完全，然后洗滌沉淀直至不含有氯化物。產(chǎn)率95％以上。
所得鹽的特征如下所述鹽 熔點(diǎn) 鐵含量膽酸鐵 237-239℃4.07-4.67(3α，7α，12α-三羥基-5β-膽烷酸鐵)脫氧膽酸鐵 218-219℃4.24-4.84(3α，12α-二羥基-5β-膽烷酸鐵)脫氫膽酸鐵 216-218℃4.13-4.73(3，7，12，5β-三酮膽烷酸鐵)鵝脫氧膽酸鐵 214-218℃4.24-4.84(3α，7α-二羥基-5β-膽烷酸鐵)烏索脫氧膽酸鐵 200℃4.24-4.84(3α，7α，-二羥基-5β-膽烷酸鐵)豬脫氧膽酸 193℃4.24-4.84(3α，6α-二羥基-5β-膽烷酸鐵)二琥珀酰烏索脫氧膽酸鐵 268-270℃8.05-9.25(能生物釋放琥珀酸鹽的3α，7α-二羥基-5β-膽烷酸鐵)實(shí)施例2附

圖1和2表示，將19.2mg鐵/天以烏索脫氧膽酸鐵的形式對兩名鐵缺乏病人給藥后，所獲得的血清鐵含量結(jié)果。
權(quán)利要求
1.具有生理作用的膽汁酸金屬鹽。
2.權(quán)利要求1的鹽，其中所述金屬選自鐵(II)、鐵(III)、銅(I)、銅(II)、鋅、鈷、鉬、鉑、金、錳、釩、硒、錫、鎳。
3.權(quán)利要求1的鹽，其中所述金屬是鐵。
4.權(quán)利要求1-3任一項的鹽，其中所述膽汁酸選自膽酸、脫氧膽酸、鵝脫氧膽酸、鵝膽酸、烏索膽酸、烏索脫氧膽酸、豬脫氧膽酸、以及相應(yīng)的?；呛透拾惫曹椢铩?br> 5.權(quán)利要求1-4的鹽，其中膽酸上引入了其它可成鹽基團(tuán)。
6.權(quán)利要求5的鹽，其中所述可成鹽基團(tuán)選自二元羧酸或多元羧酸，優(yōu)選琥珀酸、戊二酸、環(huán)己烷二甲酸。
7.權(quán)利要求1-4任一項的鹽，其中用酒石酸將任一酮基縮酮化。
8.權(quán)利要求1-7任一項的鹽在制備用于治療微量元素缺乏的藥物中的應(yīng)用。
9.權(quán)利要求1-7任一項的鐵(II)鹽在制備用于鐵治療的藥物中的應(yīng)用。
10.含有至少一種權(quán)利要求1-7任一項所述的鹽作為活性組分，以及常規(guī)載體和賦形劑的藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有治療活性的膽汁酸金屬鹽,以及含有所述膽汁酸金屬鹽的醫(yī)藥組合物和獸藥組合物。
文檔編號C07J9/00GK1275989SQ97182397
公開日2000年12月6日 申請日期1997年10月9日 優(yōu)先權(quán)日1997年10月9日
發(fā)明者貝尼亞米諾·帕爾米耶里, 亞歷山德羅·梅迪奇, 安佐·巴托里 申請人:艾斯有限責(zé)任公司, 貝尼亞米諾·帕爾米耶里, 亞歷山德羅·梅迪奇