專利名稱：新型紫杉類化合物,其制備方法及含有它的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及如下通式的紫杉類化合物
式中，Z表示氫原子或如下式的基團(tuán)
式中R1表示任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自下面的原子或基團(tuán)取代的苯甲酰基鹵原子、含有1-4個(gè)碳原子的烷基、含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基或者三氟甲基、噻吩甲?；蜻秽柞?，或者是基團(tuán)R2-O-CO-，其中R2表示-含有1-8個(gè)碳原子的烷基、含有2-8個(gè)碳原子的鏈烯基、含有3-8個(gè)碳原子的炔基、含有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、含有4-6個(gè)碳原子的環(huán)烯基、含有7-10個(gè)碳原子的雙環(huán)烷基，這些基團(tuán)可以任選地被選自下面的一個(gè)或多個(gè)取代基取代鹵原子、羥基、含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基、其每個(gè)烷基部分含有1-4個(gè)碳原子的二烷基氨基、哌啶子基、嗎啉代基、哌嗪-1-基(可以任選地被含有1-4個(gè)碳原子的烷基或其烷基部分含有1-4個(gè)碳原子的苯基烷基在4-位上取代)、含有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、含有4-6個(gè)碳原子的環(huán)烯基、苯基(可以任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵原子、含有1-4個(gè)碳原子的烷基、或含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基取代)、氰基、羧基或其烷基部分含有1-4個(gè)碳原子的烷氧羰基，-任選地被一個(gè)或多個(gè)選自下面的原子或基團(tuán)取代的苯基或α-或β-萘基鹵原子和含有1-4個(gè)碳原子的烷基或含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基或者是優(yōu)選自呋喃基和噻吩基的5元芳雜環(huán)基團(tuán)，-或者任選地被一個(gè)或多個(gè)含有1-4個(gè)碳原子的烷基取代的含有4-6個(gè)碳原子的飽和雜環(huán)基團(tuán)，R3表示含有1-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基、含有2-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烯基、含有2-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的炔基、含有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、任選地被一個(gè)或多個(gè)選自下面的原子或基團(tuán)取代的苯基或α-或β-萘基鹵原子和烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳烷基、烷氧基、烷硫基、芳氧基、芳硫基、羥基、羥基烷基、巰基、甲酰基、乙酰基、乙酰氨基、芳酰氨基、烷氧羰基氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、烷基氨基甲?；?、二烷基氨基甲酰基、氰基、硝基和三氟甲基，或者含有一個(gè)或多個(gè)選自氮、氧或硫原子的相同或不同雜原子的5元芳雜環(huán)、這些芳雜環(huán)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自鹵原子和烷基、芳基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧羰基氨基、?；?、芳基羰基、氰基、羧基、氨基甲?；?、烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲?；蛲檠豸驶娜〈〈瑮l件是在苯基、α-或β-萘基和芳雜環(huán)基的取代基、烷基和其它基團(tuán)的烷基部分都含有1-4個(gè)碳原子，以及烯基和炔基含有2-8個(gè)碳原子，而芳基是苯基或α-或β-萘基，R4表示羥基或含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基、含有3-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的鏈烯氧基、含有3-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的炔氧基、含有3-6個(gè)碳原子環(huán)烷氧基、含有3-6個(gè)碳原子環(huán)烯氧基、其烷?；糠趾?-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的鏈烷酰氧基、其烯酰基部分含有3-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的鏈烯酰氧基、其炔?；糠趾?-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的鏈炔酰氧基、其烷基部分含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基乙酰基、其烷基部分含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷硫基乙?；⑵渫榛糠趾?-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷氧羰氧基，這些基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵原子或含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基、含有1-4個(gè)碳原子的烷硫基或羧基、其烷基部分含有1-4個(gè)碳原子的烷氧羰基、氰基、氨基甲酰基、N-烷基氨基甲?；騈,N-二烷基氨基甲?；〈?，其中每個(gè)烷基部分含有1-4個(gè)碳原子或者和與之相連的氮原子一起形成5元或6元飽和雜環(huán)基，該雜環(huán)可以任選地含有選自氧、硫或氮的第二個(gè)雜原子，并任選地被含有1-4個(gè)碳原子的烷基或苯基或其烷基部分含有1-4個(gè)碳原子的苯基烷基所取代，或者R4表示氨基甲酰氧基、其烷基部分含有1-4個(gè)碳原子的N-烷基氨基甲酰氧基、其每個(gè)烷基部分含有1-4個(gè)碳原子的N,N-二烷基氨基甲酰氧基、苯甲酰氧基或其雜環(huán)部分代表含有一個(gè)或多個(gè)選自氧、硫或氮的雜原子的5或6元芳雜環(huán)的雜環(huán)羰氧基，R5表示含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，它可以任選地被含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基、含有3-6個(gè)碳原子的鏈烯氧基、含有3-6個(gè)碳原子的炔氧基取代，含有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷氧基、含有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烯氧基，這些基團(tuán)可任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵原子或含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基、含有1-4個(gè)碳原子的烷硫基，或羧基、其烷基部分含有1-4個(gè)碳原子的烷氧羰基、氰基、氨基甲酰基、N-烷基氨基甲酰基或N,N-二烷基氨基甲?；〈?，其中每個(gè)烷基部分含有1-4個(gè)碳原子或者和與之相連的氮原子一起形成5元或6元飽和雜環(huán)基，該雜環(huán)可以任選地含有選自氧、硫或氮的第二個(gè)雜原子，并任選地被含有1-4個(gè)碳原子的烷基或苯基或其烷基部分含有1-4個(gè)碳原子的苯基烷基所取代。
可以用R3表示的芳基優(yōu)選是苯基或α-或β-萘基，它們?nèi)芜x地被一個(gè)或多個(gè)下面的原子或基團(tuán)取代鹵素(氟、氯、溴、碘)和烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳烷基、烷氧基、烷硫基、芳氧基、芳硫基、羥基、羥基烷基、巰基、甲酰基、乙酰基、乙酰氨基、芳酰氨基、烷氧羰基氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧羰基、氨基甲?；?、二烷基氨基甲酰基、氰基、硝基和三氟甲基，條件是烷基和其它基團(tuán)的烷基部分含有1-4個(gè)碳原子，鏈烯基和炔基含有2-8個(gè)碳原子，以及芳基是苯基或α-或β-萘基，可以用R3表示的雜環(huán)基團(tuán)優(yōu)選是含有一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自氮、氧和硫的雜原子的5元芳香雜環(huán)，可以任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自下面的取代基取代鹵原子(氟、氯、溴、碘)和含有1-4個(gè)碳原子的烷基、含有6-10個(gè)碳原子的芳基、含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基、含有6-10個(gè)碳原子的芳氧基、氨基、含有1-4個(gè)碳原子的烷基氨基、其每個(gè)烷基部分含有1-4個(gè)碳原子的二烷基氨基、其?；糠趾?-4個(gè)碳原子的?；被⒑?-4個(gè)碳原子的烷氧羰基氨基、含1-4個(gè)碳原子的酰基、其芳基部分含有6-10個(gè)碳原子的芳基羰基、氰基、羧基、氨基甲?；⑵渫榛糠趾?-4個(gè)碳原子的烷基氨基甲?；⑵涿總€(gè)烷基部分含有1-4個(gè)碳原子的二烷基氨基甲?；蚱渫榛糠趾?-4個(gè)碳原子的烷氧羰基。
R4優(yōu)選表示羥基或含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基或含有2-6個(gè)碳原子的烷酰氧基，后者可以任選地被甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、氰基、氨基甲?；?、N-甲基氨基甲?；-乙基氨基甲?；?、N,N-二甲基氨基甲?；?、N,N-二乙基氨基甲?；?、N-吡咯烷-1-基羰基或N-哌啶子基羰基，以及R5表示含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基。
本發(fā)明更特定地涉及具有如下條件的通式(Ⅰ)的化合物，其中Z表示氫原子或通式(Ⅱ)的基團(tuán)，這里R1表示苯甲酰基或基團(tuán)R2-O-CO-，其中R2表示叔丁基，R3表示含有1-6個(gè)碳原子的烷基、含有2-6個(gè)碳原子的鏈烯基、含有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、任選地被一個(gè)或多個(gè)如下的相同或不同的原子或基團(tuán)取代的苯基鹵素(氟、氯)和烷基(甲基)、烷氧基(甲氧基)、二烷基氨基(二甲基氨基)、?；被?乙酰氨基)、烷氧羰基氨基(叔丁氧羰基氨基)或三氟甲基，或者呋喃-2-基或呋喃-3-基，或者噻吩-2-基或噻吩-3-基，或者噻唑-2-基、噻唑-4-基或噻唑-5-基，而R4表示羥基或含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或含有2-6個(gè)碳原子的烷酰氧基，R5表示含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基。
本發(fā)明更特定地還涉及如下的通式(Ⅰ)的化合物，其中Z表示氫原子或通式(Ⅱ)的基團(tuán)，這里R1表示苯甲?；蚧鶊F(tuán)R2-O-CO-，其中R2表示叔丁基，R3表示異丁基、異丁烯基、丁烯基、環(huán)己基、苯基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基或噻唑-5-基，R4表示羥基或甲氧基、乙氧基或丙氧基，R5表示甲氧基。
其中Z表示通式(Ⅱ)基團(tuán)的通式(Ⅰ)的化合物具有明顯的抗腫瘤和抗白血病的性能。
按照本發(fā)明，其中Z表示通式(Ⅱ)基團(tuán)的通式(Ⅰ)的化合物可以通過(guò)如下方法獲得，以下通式的化合物用式(Ⅳ)的酸或該酸的衍生物酯化
式中的R4和R5如前面所定義，
其中，R1和R3如前面所定義，R6可以表示氫原子而R7表示羥基保護(hù)基，或者R6和R7一起形成5元或6元的飽和雜環(huán)，得到如下通式的酯
其中的R1、R3、R4、R5、R6和R7如前面所定義，然后用氫原子取代R7和/或R6及R7表示的保護(hù)基。
為了得到其中R4表示羥基的通式(Ⅰ)化合物，最好事先通過(guò)酯化，以比如烷氧基乙酰氧基的形式保護(hù)通式(Ⅲ)化合物在-10位上的羥基官能團(tuán)，然后借助于比如肼的水合物用羥基代替-10位的保護(hù)基，用氫原子代替保護(hù)基R7和/或R6及R7。
借助于通式(Ⅳ)酸的酯化反應(yīng)在縮合劑(碳化二亞胺活性碳酸酯)和活化劑(氨基吡啶)存在下，在有機(jī)溶劑(醚、酯、酮類、腈類、脂族烴、鹵代脂族烴、芳族烴)中，在-10℃至90℃的溫度下進(jìn)行。
也可以在活化劑(氨基吡啶)存在下，在有機(jī)溶劑(醚、酯、酮類、腈類、脂族烴、鹵代脂族烴、芳族烴)中，在0-90℃的溫度下，使用對(duì)稱酸酐形式的通式(Ⅳ)的酸進(jìn)行酯化。
還可以在堿(脂族叔胺)存在下，在有機(jī)溶劑(醚、酯、酮類、腈類、脂族烴、鹵代脂族烴、芳族烴)中，在0-80的℃溫度下，使用以下形式的通式(Ⅳ)的酸進(jìn)行酯化反應(yīng)，該酸呈酰鹵形式或呈與脂族酸或芳族酸的混合酸酐的形式，它們?nèi)芜x地是就地制備的。
優(yōu)選地，R6代表氫原子而R7代表羥基保護(hù)基，或者R6和R7一起形成5元或6元飽和雜環(huán)。
當(dāng)R6表示氫原子時(shí)，R7優(yōu)選表示甲氧基甲基、1-乙氧基乙基、芐氧基甲基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、β-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基、芐氧羰基或四氫吡喃基。
當(dāng)R6與R7一起形成雜環(huán)時(shí)，它優(yōu)選是任選在2-位單取代或偕雙取代的噁唑烷環(huán)。
用氫原子代替保護(hù)基R7和/或R6及R7可以根據(jù)其性質(zhì)的不同，按照如下的方法進(jìn)行1)當(dāng)R6表示氫原子，R7表示羥基保護(hù)基時(shí)，用氫原子代替保護(hù)基可以借助于單獨(dú)使用或混合使用的無(wú)機(jī)酸(鹽酸、硫酸、氫氟酸)或有機(jī)酸(醋酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸)，在選自醇類、醚類、酯類、脂族烴、鹵代脂族烴、芳族烴或腈類的有機(jī)溶劑中，在-10℃至60℃的溫度下進(jìn)行，或者借助于氟離子源如氟化氫-三乙胺配合物或通過(guò)催化氫化來(lái)進(jìn)行。
2)當(dāng)R6和R7一起形成飽和的5元或6元雜環(huán)時(shí)，更具體形成如下通式的噁唑烷環(huán)時(shí)，用氫原子代替由R6和R7形成的保護(hù)基可以根據(jù)R1、R8和R9的含義不同，分別按照如下的方式進(jìn)行
式中，R1如前面所定義，R8和R9相同或不同，表示氫原子或含有1-4個(gè)碳原子的烷基，或者其烷基部分含有1-4個(gè)碳原子、芳基部分優(yōu)選表示任選地被一個(gè)或多個(gè)含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基取代的苯基的芳基烷基，或優(yōu)選表示任選地被一個(gè)或多個(gè)含1-4個(gè)碳原子的烷氧基取代的苯基的芳基，或者R8表示含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基或如三氯甲基的三鹵甲基或被三鹵甲基如三氯甲基取代的苯基，R9表示氫原子，或者R8與R9一起和與它們相連的碳原子形成4元至7元環(huán)a)當(dāng)R1表示叔丁氧羰基，R8和R9相同或不同，表示烷基或芳烷基(芐基)或芳基(苯基)時(shí)，或者R8表示三鹵甲基或被三鹵甲基取代的苯基，而R9表示氫原子，或者R8與R9一起形成4至7元環(huán)時(shí)，用無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸，任選地在如醇的有機(jī)溶劑中對(duì)通式(Ⅴ)的酯進(jìn)行處理得到了通式(Ⅶ)的產(chǎn)物
其中，R3、R4和R5如前面所定義，使用苯環(huán)可任選地被取代的苯甲酰氯、噻吩甲酰氯、呋喃甲酰氯或如下通式的化合物?；疪2-O-CO-X(Ⅷ)其中R2如前面所定義，X表示鹵原子(氟、氯)或殘基-O-R2或-O-CO-O-R2，得到式中Z表示通式(Ⅱ)的基團(tuán)的通式(Ⅰ)化合物。
優(yōu)選用甲酸在接近20℃的溫度下處理通式(Ⅴ)的化合物，得到通式(Ⅶ)的產(chǎn)物。
優(yōu)選地，通式(Ⅶ)化合物借助于其苯基被任選地取代的苯甲酰氯、噻吩甲酰氯或呋喃甲酰氯，或者通式(Ⅷ)化合物的?；?，在選自酯類如乙酸乙酯、乙酸異丙酯或乙酸正丁酯、鹵代脂族烴如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷的惰性有機(jī)溶劑中，在無(wú)機(jī)堿如碳酸氫鈉或有機(jī)堿如三乙胺存在下進(jìn)行。反應(yīng)在0-50℃，優(yōu)選在接近20℃的溫度下進(jìn)行。
b)當(dāng)R1表示任選地被取代的苯甲?；⑧绶约柞；蜻秽柞；蛘呤街蠷2如前面所定義的R2-O-CO-基，R8表示氫原子或含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基，或者被一個(gè)或多個(gè)含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基取代的苯基，以及R9表示氫原子時(shí)，用氫原子取代由R6和R7形成的保護(hù)基，在單獨(dú)或混合使用化學(xué)當(dāng)量或催化量的無(wú)機(jī)酸(鹽酸、硫酸)或有機(jī)酸(醋酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸)存在下，在選自醇類、醚類、酯類、脂族烴、鹵代脂族烴和芳族烴的有機(jī)溶劑中，在-10℃至60℃，優(yōu)選15-30℃的溫度下進(jìn)行。
按照本發(fā)明，其中R4和R5如前面所定義，R4不表示羥基，Z表示氫原子或者通式(Ⅱ)的基團(tuán)的通式(Ⅰ)化合物，可以通過(guò)如下通式(Ⅸ)的化合物與如下通式(Ⅹ)的化合物反應(yīng)，然后任選地用氫原子取代保護(hù)基而得到R’4-X1(Ⅸ)式中R’4如R’4-O，與前面定義的R4相同，X1表示鹵素，
式中，R5如前面所定義，Z1表示氫原子或羥基保護(hù)基，或者如下通式的基團(tuán)
式中，R1、R3、R6和R7如前面所定義。
一般說(shuō)來(lái)，通式(Ⅸ)的化合物與通式(Ⅹ)化合物的作用，是在借助于堿金屬氫化物如氫化鈉、堿金屬氨基化物如氨基鋰或堿金屬烷基化物如丁基鋰，將10-位的羥基官能團(tuán)金屬化以后，在有機(jī)溶劑如二甲基甲酰胺或四氫呋喃中，在0-50℃的溫度下進(jìn)行的。
當(dāng)Z1表示羥基保護(hù)基時(shí)，它優(yōu)選是甲硅烷基，如三烷基甲硅烷基，其氫原子取代是借助于酸比如氫氟酸或三氟乙酸，在堿如三乙胺或任選地被一個(gè)或多個(gè)含有1-4個(gè)碳原子的烷基取代的吡啶存在下，任選地與惰性有機(jī)溶劑如腈比如乙腈或鹵代脂族烴比如二氯甲烷一起使用，在0-80℃的溫度下完成的。
當(dāng)Z1表示通式(Ⅺ)的基團(tuán)時(shí)，保護(hù)基R6和/或R6和R7的氫原子取代是在如前面所敘述的通式(Ⅴ)化合物的保護(hù)基取代條件下實(shí)現(xiàn)的。
通式(Ⅹ)的化合物可以通過(guò)還原如下通式的化合物而得到
式中R5和Z1如前面所定義。
一般說(shuō)來(lái)，還原劑選自鋁氫化物或硼氫化物，比如堿金屬或堿土金屬的硼氫化物，在含有1-4個(gè)碳原子的脂族醇如甲醇存在下，在0-50℃的溫度下，優(yōu)選接近20℃的溫度下實(shí)施還原反應(yīng)。
通式(Ⅻ)的化合物可以通過(guò)如下通式的化合物用氧化劑作用來(lái)得到
式中R5和Z1如前面所定義。
一般說(shuō)來(lái)，氧化劑選自可以氧化仲醇官能團(tuán)，而又不觸及分子的其余部分的試劑，比如氧、過(guò)釕酸銨、二氧化錳、醋酸銅或氯鉻酸吡啶鹽，在有機(jī)溶劑比如任選鹵素取代的脂族烴如二氯甲烷中，在0-50℃，優(yōu)選接近25的溫度下進(jìn)行氧化反應(yīng)。
通式(ⅩⅢ)的化合物可以通過(guò)優(yōu)選呈水合物形式的肼作用于如下通式的化合物而得到
式中，Z1和R5如前面所定義，R”4表示烷氧基乙酰氧基或烷硫基乙酰氧基，它們的烷基部分含有1-4個(gè)碳原子。
一般說(shuō)來(lái)，反應(yīng)是在含有1-4個(gè)碳原子的脂族醇如乙醇中，在0-50℃的溫度下進(jìn)行的。
通式(ⅩⅣ)的化合物可以在含有1-3個(gè)碳原子的脂族醇存在下，用活性阮內(nèi)鎳作用于如下通式的化合物而得到
式中，Z1和R”4如前面所定義，R’和R”相同或不同，表示氫原子或含有1-6個(gè)碳原子的烷基、含有2-6個(gè)碳原子的鏈烯基、含有2-6個(gè)碳原子的炔基、含有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基或含有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烯基，或者R’和R’與同它們相連的碳原子一起形成含有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，或含有4-6個(gè)碳原子的環(huán)烯基。
一般說(shuō)來(lái)，活性阮內(nèi)鎳的作用是在脂族醇存在下，在-10至60℃的溫度下進(jìn)行的。
通式(ⅩⅤ)的化合物是通過(guò)如下通式(ⅩⅥ)的二烷基亞砜和通式(ⅩⅦ)的化合物作用而得到
式中，R’和R”如前面所定義，
式中，Z1和R”4如前面所定義。
一般說(shuō)來(lái)，通式(ⅩⅥ)的亞砜，優(yōu)選是二甲基亞砜與通式(ⅩⅦ)化合物的反應(yīng)，是在醋酸和醋酸酐或者醋酸衍生物如鹵代醋酸的混合物存在下，在0-50℃，優(yōu)選接近25℃的溫度下進(jìn)行。
通式(ⅩⅦ)的混合物可以通過(guò)比如三乙胺-氫氟酸配合物與如下通式的化合物反應(yīng)而得到
式中，Z1和R”4如前面所定義。
一般說(shuō)來(lái)，該反應(yīng)在有機(jī)溶劑，比如可任選鹵代的脂族烴中，在-25℃至25℃的溫度下進(jìn)行。
通式(ⅩⅧ)的化合物可以在國(guó)際專利申請(qǐng)PCT WO 95/11241中敘述的條件下得到。
通過(guò)實(shí)施本發(fā)明的方法而得到的通式(Ⅰ)的新型化合物，可以按照如結(jié)晶或色譜等已知的方法提純。
式中Z表示通式(Ⅱ)基團(tuán)的通式(Ⅰ)化合物具有明顯的生物活性。
在體外，用M.L.Shelanski等人在Proc.Natl.Acad.Sci.,USA,70,765-768(1973)中敘述的方法對(duì)豬腦提取的微管蛋白進(jìn)行了生物活性的測(cè)試。按照G.Chauvière等C.R.Acad.Sci.,293,Ⅱ系列，501-503(1981)中敘述的方法進(jìn)行了對(duì)微管蛋白的微管解聚的研究。在此研究中，式中Z表示通式(Ⅱ)基團(tuán)的通式(Ⅰ)的化合物顯示出至少與紫杉酚和Taxotere一樣的活性。
在體內(nèi)，式中Z表示通式(Ⅱ)基團(tuán)的通式(Ⅰ)的化合物在1-10mg/kg腹膜內(nèi)給藥的劑量下對(duì)于移植了黑素瘤B16的小鼠，以及對(duì)其它的流動(dòng)性和實(shí)體的腫瘤都顯示出活性。
新型化合物具有抗腫瘤的性能，特別是對(duì)能耐受Taxol(紫杉酚)或Taxotere的腫瘤具有活性。在這樣的腫瘤中，包括具有mdr 1基因(多藥抗性基因)高表達(dá)的結(jié)腸腫瘤。多藥抗性是一個(gè)表示腫瘤耐受各種結(jié)構(gòu)的化合物和各種作用機(jī)理的慣用名詞。紫杉類化合物一般已知易于被實(shí)驗(yàn)?zāi)[瘤比如P388/DOX識(shí)別，這是因其抗阿霉素(DOX)并表達(dá)mdrl而被選擇的一種細(xì)胞系。
下面的實(shí)施例用來(lái)說(shuō)明本發(fā)明。
實(shí)施例1將35mg 3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-(2R,4S,5R)-1,3-噁唑烷-5-羧酸4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β,20-環(huán)氧-1β,10α-二羥基-7β-甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯(taxene)-13α-基酯溶解在0.74mL含1％水的0.1N鹽酸乙醇溶液中。在接近20℃的溫度下將如此得到的溶液攪拌2小時(shí)，然后加入1mL飽和碳酸氫鈉水溶液和3mL二氯甲烷。在接近20℃的溫度下攪拌5分鐘，傾析分離有機(jī)相。用3mL二氯甲烷萃取水相2次。合并有機(jī)相，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，在40℃下減壓(2.7kPa)濃縮至干。得到34mg白色夾層狀物，在沉積在板上的硅膠上對(duì)其進(jìn)行色譜提純[(硅膠厚1mm,1個(gè)板20×20cm，洗脫二氯甲烷-甲醇(95-5體積)]。在相當(dāng)于被吸附目標(biāo)化合物的區(qū)域用紫外線定位后，將此區(qū)刮掉，在燒結(jié)玻璃上用2mL乙酸乙酯洗滌收集的硅膠10次。合并過(guò)濾液，在20℃下減壓(2.7kPa)濃縮至干。如此得到22mg白色夾層狀的3-叔丁氧羰基氨基-2-羥基-3-苯基-(2S,3R)-丙酸4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β,20-環(huán)氧-1β,10α-二羥基-7β-甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-基酯，其特性如下-1H核磁共振(400MHz；CDCl3；化學(xué)位移δ單位ppm；偶合常數(shù)J單位Hz)1.13(s,3H在16或17位的-CH3)；1.27(s,3H在16或17位的-CH3)；1.38[s,9H:-C(CH3)3]；1.72(s,3H:-CH3)；1.76(s,1H在1位的OH)；1.82和2.75(2個(gè)多重峰，每個(gè)1H在6位的-CH2-)；2.08(s,3H:-CH3)；2.28和2.35(2dd,J=16和9，每個(gè)1H:Z 14位-CH2-)；2.40(s,3H:-COCH3)；2.71(d,J=2,1H在10位-OH)；3.30(s,3H:-OCH3)；3.42(寬s,1H在2’位的-OH)；4.20和4.32(2d,J=8.5，各1H在20位-CH2-)；4.27(d,J=7.5,1H在3位的-H)；4.31(mt,1H在7位的-H)；4.64(mt,1H在2’位的-H)；5.02(寬d,J=10,1H，在5位的-H)；5.21(mt,1H，在10位的-H)；5.32(寬d,J=10,1H，在3’位的-H)；5.48(d,J=10,1H:-CONH-)；5.65(d,J=7.5,1H在2位的-H)；6.18(寬t,J=9,1H在13位的-H)；7.25-7.45(mt,5H在3’位的-C6H5)；7.52[t,J=7.5,2H:-OCOC6H5(在3位的-H和在5位的H)]；7.63[t,J=7.5,1H:-OCOC6H5(在4位的-H)]；8.13[d,J=7.5,2H:-OCOC6H5(在2位的-H和在6位的H)。
3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1,3-(2R,4S,5R)-噁唑烷-5-羧酸4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β,20-環(huán)氧-1β,10α-二羥基-7β-甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-基酯可以按照如下的方法制備在氬氣氣氛下和保持?jǐn)嚢柘拢诮咏?0℃的溫度下，向45mg 3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-(2R,4S,5R)-1,3-噁唑烷-5-羧酸4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β,20-環(huán)氧-1β-羥基-7β-甲氧基-9,10-二氧代-11-紫杉烯-13α-基酯在2mL無(wú)水乙醇中的溶液里加入9mg四氫硼化鈉，在接近20℃的溫度下，保持反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，然后加入1mL蒸餾水，并在20℃下攪拌5分鐘。加入3mL二氯甲烷，傾析分離有機(jī)相。用3mL二氯甲烷再次萃取水相2次。合并有機(jī)相，用硫酸鎂干燥，在燒結(jié)玻璃上過(guò)濾，在40℃下減壓(2.7kPa)濃縮至干。如此得到白色的夾層狀物，在沉積在板上的硅膠上對(duì)其進(jìn)行色譜提純[(硅膠厚1mm，1個(gè)板20×20cm，洗脫二氯甲烷-甲醇(95-5體積))]。在相當(dāng)于吸附目標(biāo)化合物的區(qū)域用紫外線定位后，將此區(qū)刮掉，在燒結(jié)玻璃上用2mL乙酸乙酯洗滌收集的硅膠10次。合并過(guò)濾液，在20℃下減壓(2.7kPa)濃縮至干。如此得到22.5mg白色夾層狀的3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-(2R,4S,5R)-1,3-噁唑烷-5-羧酸4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β,20-環(huán)氧-1β,10α-二羥基-7β-甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-基酯。
3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-(2R,4S,5R)-1,3-噁唑烷-5-羧酸4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β,20-環(huán)氧-1β-羥基-7β-甲氧基-9,10-二氧代-11-紫杉烯-13α-基酯可以按照如下的方法制備保持在氬氣氣氛和攪拌下，在接近20℃的溫度下，向100mg的3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-(2R,4S,5R)-1,3-噁唑烷-5-羧酸4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β,20-環(huán)氧-1β,10β-二羥基-7β-甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-基酯在5mL二氯甲烷的溶液里相繼加入500mg粉末狀4A分子篩和43mg氯鉻酸吡啶鹽。在接近20℃的溫度下將得到的懸浮液攪拌21小時(shí)，然后在墊有硅藻土的燒結(jié)玻璃上過(guò)濾。用5mL的二氯甲烷洗滌燒結(jié)玻璃3次。合并過(guò)濾液并加入粉末狀的骨炭，然后在燒結(jié)玻璃上過(guò)濾，并在40℃減壓(2.7kPa)濃縮至干。如此得到黃色夾層狀物，在沉積在板上的硅膠上對(duì)其進(jìn)行色譜提純[硅膠厚1mm，1個(gè)板20×20cm，洗脫二氯甲烷-甲醇(95-5體積)]。在相當(dāng)于吸附目標(biāo)化合物的區(qū)域用紫外線定位后，將此區(qū)刮掉，在燒結(jié)玻璃上用5mL乙酸乙酯洗滌收集的硅膠10次。合并過(guò)濾液，在20℃下減壓(2.7kPa)濃縮至干。如此得到47mg淡黃色透明的3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-(2R,4S,5R)-1,3-噁唑烷-5-羧酸4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β,20-環(huán)氧-1β-羥基-7β-甲氧基-9,10-二氧代-11-紫杉烯-13α-基酯。
3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-(2R,4S,5R)-1,3-噁唑烷-5-羧酸4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β,20-環(huán)氧-1β,10β-二羥基-7β-甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-基酯可以按照如下的方法制備保持在氬氣氣氛和攪拌下，在接近20℃的溫度下，向150mg的3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-(2R,4S,5R)-1,3-噁唑烷-5-羧酸4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β,20-環(huán)氧-1β-羥基-7β-甲氧基-10β-甲氧基乙酰氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-基酯在4mL無(wú)水乙醇的溶液里滴加0.263mL一水合肼。在接近20℃的溫度下將反應(yīng)介質(zhì)攪拌1小時(shí)，然后倒入100mL乙酸乙酯和50mL蒸餾水的混合物中。傾析分離有機(jī)相，用50mL乙酸乙酯再次萃取水相2次。合并有機(jī)相，用50mL的蒸餾水洗滌4次，用硫酸鎂干燥，在40℃減壓(2.7kPa)濃縮至干。如此得到180mg白色夾層狀物，在沉積在板上的硅膠上對(duì)各90mg的兩個(gè)部分(兩塊板)進(jìn)行色譜提純[(硅膠厚1mm，1個(gè)板20×20cm，洗脫二氯甲烷-甲醇(95-5體積))]。在相當(dāng)于吸附目標(biāo)化合物的區(qū)域用紫外線定位后，將此區(qū)刮掉，在燒結(jié)玻璃上用10mL乙酸乙酯洗滌收集的硅膠10次。合并過(guò)濾液，在40℃下減壓(2.7kPa)濃縮至干。如此得到113mg白色夾層狀的3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-(2R,4S,5R)-1,3-噁唑烷-5-羧酸4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β,20-環(huán)氧-1β,10β-二羥基-7β-甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-基酯。
3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-(2R,4S,5R)-1,3-噁唑烷-5-羧酸4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β,20-環(huán)氧-1β-羥基-7β-甲氧基-10β-甲氧基乙酰氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-基酯可以按照如下的方法制備保持在氬氣氣氛和攪拌下，在接近20℃的溫度下，向1.041g的3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-(2R,4S,5R)-1,3-噁唑烷-5-羧酸4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β,20-環(huán)氧-1β-羥基-10β-甲氧基乙酰氧基-7β-甲硫基甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-基酯在100mL無(wú)水乙醇的溶液里加入100mL阮內(nèi)活化鎳的懸浮液(由80mL的約50％的商品水懸浮液，相繼用100mL蒸餾水洗滌15次和用150mL乙醇洗滌4次，使pH值接近于7而得到)。在接近20℃的溫度下，保持?jǐn)嚢璺磻?yīng)介質(zhì)7天，然后在燒結(jié)玻璃上過(guò)濾。用100mL乙醇洗滌燒結(jié)玻璃3次，合并過(guò)濾液，在40℃減壓(2.7kPa)濃縮至干。得到821mg白色夾層狀物，在直徑2.5cm的柱子中的75g硅膠(0.063-0.2mm)上對(duì)其進(jìn)行色譜提純[洗脫二氯甲烷-乙酸乙酯(90-10體積)]，每5ml分部收集。將只含有目標(biāo)產(chǎn)物的級(jí)分合并，在40℃下減壓(2.7kpa)濃縮至干。如此得到228mg白色夾層狀3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-(2R,4S,5R)-1,3-噁唑烷-5-羧酸4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β,20-環(huán)氧-1β-羥基-7β-甲氧基-10β-甲氧基乙酰氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-基酯。
3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-(2R,4S,5R)-1,3-噁唑烷-5-羧酸4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β,20-環(huán)氧-1β-羥基-10β-甲氧基乙酰氧基-7β-甲硫基甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-基酯可以按照如下的方法制備保持在氬氣氣氛和攪拌下，在接近20℃的溫度下，向5g的3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1(2R,4S,5R)-,3-噁唑烷-5-羧酸4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β,20-環(huán)氧-1β,7β-二羥基-10β-甲氧基乙酰氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-基酯在165mL二甲基亞砜中的溶液里加入3.35mL醋酸和11.5mL醋酸酐。在接近20℃的溫度下，保持反應(yīng)介質(zhì)攪拌3天，然后倒入500mL二氯甲烷中。然后在良好的攪拌下加入100mL飽和碳酸鉀水溶液，使pH值接近于7。攪拌10分鐘后，傾析分離有機(jī)相，用250mL二氯甲烷再次萃取水相2次。合并有機(jī)相，用100mL蒸餾水洗滌3次，用硫酸鎂干燥，在40℃減壓(2.7kPa)濃縮至干。得到9.5g淡黃色油狀物，在直徑3cm的柱子中的250g硅膠(0.063-0.4mm)上對(duì)其進(jìn)行色譜提純[洗脫二氯甲烷-甲醇(99-1體積)]，每50mL分部收集。將只含有目標(biāo)產(chǎn)物的級(jí)分合并，在40℃下減壓(2.7kPa)濃縮至干。如此得到3.01g白色夾層狀的3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-(2R,4S,5R)-1,3-噁唑烷-5-羧酸4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β,20-環(huán)氧-1β-羥基-10β-甲氧基乙酰氧基-7β-甲硫基甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-基酯。
3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-(2R,4S,5R)-1,3-噁唑烷-5-羧酸4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β,20-環(huán)氧-1β,7β-二羥基-10β-甲氧基乙酰氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-基酯可以按照如下的方法制備保持在氬氣氣氛和攪拌下，在接近0℃的溫度下，向20g的3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-(2R,4S,5R)-1,3-噁唑烷-5-羧酸4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β,20-環(huán)氧-7β-三乙基甲硅烷氧基-1β-羥基-10β-甲氧基乙酰氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-基酯在200mL無(wú)水二氯甲烷中的溶液里滴加220mL三乙胺-氟化氫(1-3mol)配合物。將反應(yīng)介質(zhì)加熱至接近20℃的溫度，在此溫度下保持3小時(shí)，倒入4L飽和碳酸氫鈉水溶液中。如此將反應(yīng)介質(zhì)的pH值調(diào)整到大約7。攪拌10分鐘后，傾析分離有機(jī)相，用100mL二氯甲烷萃取水相2次。合并有機(jī)相，用100mL蒸餾水洗滌，用硫酸鎂干燥，在40℃下減壓(2.7kPa)濃縮至干。如此得到17.4g白色夾層狀的3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-(2R,4S,5R)-1,3-噁唑烷-5-羧酸4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β,20-環(huán)氧-1β,7β-二羥基-10β-甲氧基乙酰氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-基酯。
3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-(2R,4S,5R)-1,3-噁唑烷-5-羧酸4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β,20-環(huán)氧-7β-三乙基甲硅烷氧基-1β-羥基-10β-甲氧基乙酰氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-基酯可以在國(guó)際專利申請(qǐng)PCT WO 95/11241中所述的條件下制備。
實(shí)施例2在接近20℃的溫度下，攪拌40mg 3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-(2R,4S,5R)-1,3-噁唑烷-5-羧酸4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β,20-環(huán)氧-1β-羥基-7β,10α-二甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-基酯在0.84mL的含有1％水的0.1N鹽酸乙醇中的溶液2小時(shí)，然后加入1mL飽和碳酸氫鈉水溶液和2mL二氯甲烷。在接近20℃的溫度下攪拌5分鐘，傾析分離有機(jī)相。用2mL二氯甲烷再次萃取水相2次。合并有機(jī)相，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，并在40℃下減壓(2.7kPa)濃縮至干。得到38mg白色夾層狀物，在沉積在板上的硅膠上對(duì)其進(jìn)行色譜提純[硅膠厚1mm，1個(gè)板20×20cm，洗脫二氯甲烷-甲醇(95-5體積)]。在相當(dāng)于吸附目標(biāo)化合物的區(qū)域用紫外線定位后，將此區(qū)刮掉，在燒結(jié)玻璃上用2mL乙酸乙酯洗滌收集的硅膠10次。合并過(guò)濾液，在20℃下減壓(2.7kPa)濃縮至干。如此得到14mg白色夾層狀的3-叔丁氧羰基氨基-2-羥基-3-苯基-(2R,3S)-丙酸4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β,20-環(huán)氧-1β-羥基-7β,10α-二甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-基酯，其特性如下
-1H核磁共振(400MHz；CDCl3；化學(xué)位移δ單位ppm；偶合常數(shù)J單位Hz)1.13(s,3H在16或17位的-CH3)；1.27(s,3H在16或17位的-CH3)；1.39[s,9H-C(CH3)3]；1.72(s,3H:-CH3)；1.76(s,1H在1位的OH)；1.78和2.78(2mt，每個(gè)1H在6位的-CH2-)；2.03(s,3H:-CH3)；2.27和2.37(2dd,J=16和9，每個(gè)1H在14位-CH2-)；2.38(s,3H:-COCH3)；3.28(s,3H:-OCH3)；3.42(寬s，1H在2’位的-OH)；3.47(s,3H:-OCH3)；4.15-4.25(mt,2H在3位的-H和在7位的-H)；4.18和4.32(2d,J=8.5，各1H在20位-CH2-)；4.52(寬s,1H在10位的-H)；4.64(mt,1H在2’位的-H)；5.01(寬d,J=10,1H，在5位的-H)；5.30(寬d,J=10,1H，在3’位的-H)；5.45(d,J=10,1H:-CONH-)；5.65(d,J=7.5,1H在2位的-H)；6.15(寬t,J=9,1H在13位的-H)；7.25-7.45(mt,5H在3’位的C6H5)；7.51[t,J=7.5,2H:-OCOC6H5(在3位的-H和在5位的H)]；7.62[t,J=7.5,1H:-OCOC6H5(在4位的-H)]；8.12[d,J=7.5,2H:-OCOC6H5(在2位的-H和在6位的H)。
3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-(2R,4S,5R)-1,3-噁唑烷-5-羧酸4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β,20-環(huán)氧-1β-羥基-7β,10α-二甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-基酯可以按照如下的方法制備在氬氣氣氛和攪拌下，在接近0℃的溫度下，在37mg 3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-(2R,4S,5R)-1,3-噁唑烷-5-羧酸4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β,20-環(huán)氧-1β,10α-二羥基-7-β甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-基酯在0.5mL的無(wú)水二甲基甲酰胺中的溶液里加入0.5mL的碘甲烷和3.6mg的50％(重量)氫化鈉在礦物油中的懸浮液。在接近0℃的溫度下保持?jǐn)嚢璺磻?yīng)介質(zhì)30分鐘，然后加入10mL乙酸乙酯和5mL飽和氯化銨水溶液。攪拌5分鐘后，傾析分離有機(jī)相，用5mL乙酸乙酯再萃取2次。合并有機(jī)相，用10mL蒸餾水洗滌2次，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾和在40℃下減壓(0.27kPa)濃縮至干。得到白色夾層狀物，在沉積在板上的硅膠上對(duì)其進(jìn)行色譜提純[硅膠厚1mm，1個(gè)板20×20cm，洗脫二氯甲烷-甲醇(95-5體積)]。在相當(dāng)于吸附目標(biāo)化合物的區(qū)域用紫外線定位后，將此區(qū)刮掉，在燒結(jié)玻璃上用2mL乙酸乙酯洗滌收集的硅膠10次。合并過(guò)濾液，在20℃下減壓(2.7kPa)濃縮至干。如此得到26mg白色夾層狀的3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-(2R,4S,5R)-1,3-噁唑烷-5-羧酸4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β,20-環(huán)氧-1β-羥基-7β,10α-二甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-基酯。
式中Z表示通式(Ⅱ)基團(tuán)的通式(Ⅰ)的新型化合物表現(xiàn)出對(duì)異常細(xì)胞增生有明顯的抑制活性，其治療性可以治療具有與異常細(xì)胞增生有關(guān)的病理狀態(tài)的疾病。這些病理癥狀包括各種組織和/或器官的惡性及良性的細(xì)胞異常增生，這包括但不限于肌肉組織、骨組織或結(jié)締組織、皮膚、大腦、肺、性器官、淋巴系統(tǒng)或腎、乳腺或血液細(xì)胞、肝臟、消化道、胰腺、甲狀腺或腎上腺。這些病理狀態(tài)還包括牛皮癬、實(shí)體腫瘤、卵巢癌、乳腺癌、腦癌、前列腺癌、結(jié)腸癌、胃癌、腎癌或睪丸癌、皮膚多發(fā)性出血性肉瘤、膽管癌、絨膜癌、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、威爾姆斯瘤、淋巴網(wǎng)狀細(xì)胞瘤、黑素瘤、多發(fā)性骨髓瘤、慢性淋巴白血病、急性或慢性粒狀細(xì)胞淋巴瘤。本發(fā)明的新型化合物特別可用于治療卵巢癌。本發(fā)明的化合物可以用來(lái)預(yù)防或延緩病理狀況的顯現(xiàn)或再顯現(xiàn)，或者用來(lái)治療這些病理狀況。
本發(fā)明的化合物可以按照適用于所選給藥途徑的不同形式給藥，優(yōu)選是非腸道途徑。經(jīng)非腸道途徑給藥包括靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、肌肉內(nèi)或皮下給藥。最為優(yōu)選的是腹膜內(nèi)給藥或靜脈內(nèi)給藥。
本發(fā)明還包括含有足可以用于治療人類或畜類的數(shù)量的至少一種通式(Ⅰ)化合物的藥物組合物。該組合物可以按照常規(guī)的方法制備，使用一種或幾種可藥用的助劑、載體或賦形劑。常用的載體包括稀釋劑、滅菌的水介質(zhì)和各種無(wú)毒的溶劑。該組合物優(yōu)選具有溶液或水懸浮液、可注射的溶液的形式，它們可以含有乳化劑、著色劑、防腐劑或穩(wěn)定劑。但是，該組合物也可以呈可以口服的片劑、丸劑、粉劑或顆粒的形式。
助劑或賦形劑的選擇可以由化合物的溶解度、化學(xué)性質(zhì)、服用的特定方式和良好的制藥實(shí)踐來(lái)確定。
為了進(jìn)行腸道外給藥，可以使用滅菌的水性或非水性溶液或懸浮液。為了制備非水性溶液或懸浮液，可以使用天然植物油，如橄欖油、芝麻油或者石蠟油或可注射的有機(jī)酯如油酸乙酯。滅菌水性溶液可以由溶解于水的可藥用鹽的溶液構(gòu)成。在比如通過(guò)足夠數(shù)量的氯化鈉和葡萄糖將pH值適當(dāng)?shù)卣{(diào)節(jié)和達(dá)到等滲性的情況下，水溶液適合于靜脈內(nèi)給藥。滅菌可以通過(guò)加熱或其它不妨礙組合物的手段進(jìn)行。
當(dāng)然，加入到本發(fā)明組合物中的各種物質(zhì)應(yīng)該是純的而且在使用數(shù)量下是無(wú)毒的。
該組合物可以含有至少0.01％的活性治療化合物。在組合物中活性化合物的數(shù)量要使得可以開(kāi)出適當(dāng)?shù)膭┝俊?duì)于非腸道途徑給藥。該組合物優(yōu)選制成含有大約0.01-1000mg活性化合物的單位劑量形式。
此治療可以與其它的治療手段協(xié)同進(jìn)行，這包括抗腫瘤藥、單克隆抗體、免疫治療或放療或生物應(yīng)答調(diào)節(jié)劑。應(yīng)答調(diào)節(jié)劑包括但不限于淋巴因子和細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素、干擾素(α、β或δ)和TNF?？捎糜谟捎诩?xì)胞非正常增生所引起的疾病治療的其它化療藥物包括但不限于烷基化劑，如氮芥類如氮芥、環(huán)磷酰胺、苯丙氨酸氮芥和苯丁酸氮芥，磺酸烷基酯如白消安、亞硝基脲類如卡氮芥、洛莫司汀、司莫司汀和鏈佐星三氮烯類如達(dá)卡巴嗪，抗代謝劑如葉酸類似物像甲氨蝶呤，嘧啶類類似物如氟尿嘧啶、阿糖胞苷，嘌呤類似物如巰基嘌呤、硫鳥(niǎo)嘌呤，天然產(chǎn)物比如長(zhǎng)春花堿類似物如長(zhǎng)春花堿、長(zhǎng)春新堿和vendesine，表鬼臼毒素如依托泊甙和替尼泊甙，抗生素比如更生霉素、柔紅霉素、阿霉素、博萊霉素、光輝霉素和絲裂霉素，酶類比如L-天門(mén)冬酰胺酶，各種藥劑，比如鉑的配位化合物如順鉑、取代的脲類比如羥基脲、甲基肼衍生物如甲基芐肼、腎上腺皮質(zhì)抑制素如米托坦和氨基格魯米特、激素和拮抗劑如腎上腺皮質(zhì)甾類比如強(qiáng)的松、孕激素如已酸羥孕酮、乙酸甲氧孕酮和乙酸甲地羥孕酮、雌激素如二乙基已烯雌酚、乙炔雌二醇、抗雌激素如他莫昔芬、雄激素如丙酸睪丸酮和氟羥甲睪酮。
實(shí)施本發(fā)明方法所使用的劑量是要使得能進(jìn)行預(yù)防性治療或取得最大的治療響應(yīng)。按照服用的形式、所選擇的具體產(chǎn)品和待治療的主體的個(gè)體因素不同而變化。一般說(shuō)來(lái)，該劑量應(yīng)該是治療由于細(xì)胞異常增生所引起的疾病的有效量。本發(fā)明的化合物也可以按需要分幾次服用，以得到所需的治療效果。某些病人可能對(duì)比較大的或比較小的劑量作出迅速地反應(yīng)，然后需要比較小的或零維持劑量。一般說(shuō)來(lái)，在開(kāi)始治療時(shí)將使用小的劑量，如果需要的話，越來(lái)越加大劑量，直至達(dá)到最佳效果。對(duì)于另外一些病人，應(yīng)該服用每天1-8次，優(yōu)選1-4次的維持劑量，要按照病人的生理狀況來(lái)決定。對(duì)于某些病人只需要每天服用1-2次也是可能的。
對(duì)于人類來(lái)說(shuō)，劑量一般為0.01-200mg/kg。通過(guò)腹膜內(nèi)給藥時(shí)，劑量一般為0.1-100mg/kg，優(yōu)選0.5-50mg/kg，特別是1-10mg/kg。通過(guò)靜脈內(nèi)給藥時(shí)，劑量一般是0.1-50mg/kg，優(yōu)選0.1-5mg/kg，更特定是1-2mg/kg。當(dāng)然，為了選擇更適合的劑量，應(yīng)該考慮給藥途徑、病人體重、其一般的健康狀態(tài)、年齡和各種可能影響治療效果的因素。
下面的實(shí)施例說(shuō)明本發(fā)明的組合物。
實(shí)施例將40mg在實(shí)施例1中得到的化合物溶解于1mL Emulphor EL 620和1mL乙醇中，然后加入18mL生理血清稀釋該溶液。
通過(guò)注入到生理溶液，在1小時(shí)內(nèi)經(jīng)灌注將該組合物給予病人。
權(quán)利要求
1．如下通式的新型紫杉類化合物
式中Z表示氫原子或如下通式的基團(tuán)
式中R1表示任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自下面的原子或基團(tuán)取代的苯甲?；u原子、含有1-4個(gè)碳原子的烷基、含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基或者三氟甲基、噻吩甲?；蜻秽柞?，或者是基團(tuán)R2-O-CO-，其中R2表示一含有1-8個(gè)碳原子的烷基、含有2-8個(gè)碳原子的鏈烯基、含有3-8個(gè)碳原子的炔基、含有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、含有4-6個(gè)碳原子的環(huán)烯基、含有7-10個(gè)碳原子的雙環(huán)烷基，這些基團(tuán)可以任選地被選自下面的一個(gè)或多個(gè)取代基取代鹵原子、羥基、含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基、其每個(gè)烷基部分含有1-4個(gè)碳原子的二烷基氨基、哌啶子基、嗎啉代基、哌嗪-1-基(可以任選地被含有1-4個(gè)碳原子的烷基或其烷基部分含有1-4個(gè)碳原子的苯基烷基在4-位上取代)、含有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、含有4-6個(gè)碳原子的環(huán)烯基、苯基(可以任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵原子、含有1-4個(gè)碳原子的烷基、或含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基的原子或基團(tuán)取代)、氰基、羧基或其烷基部分含有1-4個(gè)碳原子的烷氧羰基，-任選地被一個(gè)或多個(gè)選自下面的原子或基團(tuán)取代的苯基或α-或β-萘基鹵原子和含有1-4個(gè)碳原子的烷基或含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基或者是優(yōu)選自呋喃基和噻吩基的5元芳雜環(huán)基團(tuán)，-或者任選地被一個(gè)或多個(gè)含有1-4個(gè)碳原子的烷基取代的含有4-6個(gè)碳原子的飽和雜環(huán)基團(tuán)，R3表示含有1-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基、含有2-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烯基、含有2-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的炔基、含有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、任選地被一個(gè)或多個(gè)選自下面的原子或基團(tuán)取代的苯基或α-或β-萘基鹵原子和烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳烷基、烷氧基、烷硫基、芳氧基、芳硫基、羥基、羥基烷基、巰基、甲酰基、乙?；?、乙酰氨基、芳酰氨基、烷氧羰基氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧羰基、氨基甲?；?、烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲?；?、氰基、硝基和三氟甲基，或者含有一個(gè)或多個(gè)選自氮、氧或硫原子的相同或不同雜原子的5元芳雜環(huán)、這些芳雜環(huán)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自鹵原子和烷基、芳基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧羰基氨基、?；?、芳基羰基、氰基、羧基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲?；蛲檠豸驶娜〈〈?，條件是在苯基、α-或β-萘基和芳雜環(huán)基的取代基、烷基和其它基團(tuán)的烷基部分都含有1-4個(gè)碳原子，以及烯基和炔基含有2-8個(gè)碳原子，而芳基是苯基或α-或β-萘基，R4表示羥基或含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基、含有3-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的鏈烯氧基、含有3-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的炔氧基、含有3-6個(gè)碳原子環(huán)烷氧基、含有3-6個(gè)碳原子環(huán)烯氧基、其烷?；糠趾?-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的鏈烷酰氧基、其烯?；糠趾?-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的鏈烯酰氧基、其炔?；糠趾?-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的鏈炔酰氧基、其烷基部分含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基乙?；⑵渫榛糠趾?-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷硫基乙?；?、其烷基部分含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷氧羰氧基，這些基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵原子或含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基、含有1-4個(gè)碳原子的烷硫基或羧基、其烷基部分含有1-4個(gè)碳原子的烷氧羰基、氰基、氨基甲?；-烷基氨基甲?；騈,N-二烷基氨基甲酰基取代，其中每個(gè)烷基部分含有1-4個(gè)碳原子或者和與之相連的氮原子一起形成5元或6元飽和雜環(huán)基，該雜環(huán)可以任選地含有選自氧、硫或氮的第二個(gè)雜原子，并任選地被含有1-4個(gè)碳原子的烷基或苯基或其烷基部分含有1-4個(gè)碳原子的苯基烷基所取代，或者R4表示苯甲酰氧基或其雜環(huán)部分代表含有一個(gè)或多個(gè)選自氧、硫或氮的雜原子的5或6元芳雜環(huán)的雜環(huán)羰氧基，R5表示含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，它可以任選地被含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基、含有3-6個(gè)碳原子的鏈烯氧基、含有3-6個(gè)碳原子的炔氧基取代，含有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷氧基、含有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烯氧基，這些基團(tuán)可任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵原子或含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基、含有1-4個(gè)碳原子的烷硫基，或羧基、其烷基部分含有1-4個(gè)碳原子的烷氧羰基、氰基、氨基甲酰基、N-烷基氨基甲?；騈,N-二烷基氨基甲?；〈?，其中每個(gè)烷基部分含有1-4個(gè)碳原子或者和與之相連的氮原子一起形成5元或6元飽和雜環(huán)基，該雜環(huán)可以任選地含有選自氧、硫或氮的第二個(gè)雜原子，并任選地被含有1-4個(gè)碳原子的烷基或苯基或其烷基部分含有1-4個(gè)碳原子的苯基烷基所取代。
2．如權(quán)利要求1的新型紫杉類化合物，其中Z表示氫原子或通式(Ⅱ)的基團(tuán)，式(Ⅱ)中R1表示苯甲?；蚧鶊F(tuán)R2-O-CO-，其中R2表示叔丁基，R3表示含有1-6個(gè)碳原子的烷基、含有2-6個(gè)碳原子的鏈烯基、含有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自鹵原子和烷基、烷氧基、二烷基氨基、酰氨基、烷氧羰基氨基或三氟甲基取代的苯基，或者呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基或噻唑-5-基，R4表示羥基或含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基，R5表示含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基。
3．如權(quán)利要求1的新型紫杉類化合物，其中Z表示氫原子或通式(Ⅱ)的基團(tuán)，式(Ⅱ)中R1表示苯甲?；蚧鶊F(tuán)R2-O-CO-，其中R2表示叔丁基，R3表示異丁基、異丁烯基、丁烯基、環(huán)己基、苯基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基或噻唑-5-基，R4表示羥基或甲氧基，R5表示甲氧基。
4．如權(quán)利要求1、2或3的式中Z表示通式(Ⅱ)的基團(tuán)的化合物的制備方法，其特征在于，將如下通式的化合物用通式(Ⅳ)的酸或該酸的衍生物酯化
式中的R4和R5如在權(quán)利要求1、2或3中所定義，R4還可以表示選自烷氧基乙?；牧u基保護(hù)基，
其中，R1和R3如權(quán)利要求1、2或3中所定義，R6可以表示氫原子而R7表示羥基保護(hù)基，或者R6和R7一起形成5元或6元的飽和雜環(huán)，得到如下通式的酯
其中的R1、R3、R4、R5、R6和R7如前面所定義，然后用氫原子取代R7和/或R6及R7表示的保護(hù)基，以及任選地用羥基取代R4基團(tuán)。
5．如權(quán)利要求4的方法，其特征在于，在縮合劑及活化劑存在下，在有機(jī)溶劑中，在-10℃至90℃的溫度下，借助于通式(Ⅳ)的酸進(jìn)行酯化反應(yīng)。
6．如權(quán)利要求4的方法，其特征在于，在活化劑存在下，在有機(jī)溶劑中，在0-90℃的溫度下，借助于對(duì)稱酸酐形式的通式(Ⅳ)的酸進(jìn)行酯化反應(yīng)。
7．如權(quán)利要求4的方法，其特征在于，在堿存在下，在有機(jī)溶劑中，在0-80℃的溫度下，借助于任選就地制備的呈酰鹵或與脂族酸或芳族酸的混合酸酐形式的通式(Ⅳ)的酸進(jìn)行酯化反應(yīng)。
8．如權(quán)利要求4的方法，其特征在于，用氫原子代替保護(hù)基R7和/或R6及R7可以根據(jù)其性質(zhì)的不同，按照如下的方法進(jìn)行1)當(dāng)R6表示氫原子，R7表示羥基保護(hù)基時(shí)，用氫原子代替保護(hù)基可以借助于單獨(dú)使用或混合使用的無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸，在選自醇類、醚類、酯類、脂族烴、鹵代脂族烴、芳族烴或腈類的有機(jī)溶劑中，在-10℃至60℃的溫度下進(jìn)行，2)當(dāng)R6和R7一起形成如下通式的飽和5元或6元雜環(huán)時(shí)，用氫原子代替由R6和R7形成的保護(hù)基可以根據(jù)R1、R8和R9的含義不同，分別按照如下的方式進(jìn)行
式中，R1如前面所定義，R8和R9相同或不同表示氫原子或含有1-4個(gè)碳原子的烷基，或者其烷基部分含有1-4個(gè)碳原子、芳基部分表示任選地被一個(gè)或多個(gè)含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基取代的苯基的芳基烷基，或者表示任選地被一個(gè)或多個(gè)含有1-4個(gè)碳原子的烷基取代的苯基的芳基，或者R8表示含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基或三鹵甲基或被三鹵代甲基取代的苯基，R9表示氫原子，或者R8與R9一起和與它們相連的碳原子形成4元至7元環(huán)a)當(dāng)R1表示叔丁氧羰基，R8和R9相同或不同表示烷基或芳烷基或芳基時(shí)，或者R8表示三鹵甲基或被三鹵甲基取代的苯基，而R9表示氫原子，或者R8與R9一起形成4至7元環(huán)時(shí)，用無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸，任選地在如醇的有機(jī)溶劑中對(duì)通式(Ⅴ)的酯進(jìn)行處理得到了通式(Ⅶ)的產(chǎn)物
其中，R3、R4和R5如前面所定義，使用苯環(huán)可任選地被取代的苯甲酰氯、噻吩甲酰氯、呋喃甲酰氯或如下通式的化合物酰化R2-O-CO-X(Ⅷ)其中R2如前面所定義，X表示鹵原子或殘基-O-R2或-O-CO-O-R2，得到式中Z表示通式(Ⅱ)的基團(tuán)的權(quán)利要求1、2或3中的化合物。b)當(dāng)R1表示任選地被取代的苯甲?；?、噻吩甲酰基或呋喃甲?；?，或者式中R2如前面所定義的R2-O-CO-基，R8表示氫原子或含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基，或者被一個(gè)或多個(gè)含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基取代的苯基，以及R9表示氫原子時(shí)，用氫原子取代由R6和R7形成的保護(hù)基，在單獨(dú)或混合使用化學(xué)當(dāng)量或催化量的無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸存在下，在選自醇類、醚類、酯類、脂族烴、鹵代脂族烴和芳族烴的有機(jī)溶劑中，在-10℃至60℃的溫度下進(jìn)行。
9．如權(quán)利要求1、2或3的式中Z表示氫原子或通式(Ⅱ)基團(tuán)的化合物的制備方法，其特征在于，通過(guò)如下通式(Ⅸ)的化合物與如下通式(Ⅹ)的化合物反應(yīng)，然后任選地用在權(quán)利要求8所敘述的條件下取代Z1表示或攜帶的保護(hù)基而得到R’4-X1(Ⅸ)式中R’4如R’4-O，與在權(quán)利要求1、2或3中的R4相同，X1表示鹵素，
式中，R5如權(quán)利要求1、2或3中所定義，Z1表示氫原子或羥基保護(hù)基，或者如下通式的基團(tuán)
式中，R1和R3如權(quán)利要求1、2或3中所定義，而R6表示氫原于R7表示羥基保護(hù)基，或者R6和R7一起形成飽和5元或6元雜環(huán)。
10．如權(quán)利要求9的方法，其特征在于，通式(Ⅸ)的化合物與通式(Ⅹ)化合物的反應(yīng)，是在借助于堿金屬氫化物、堿金屬氨基化物或堿金屬烷基化物，將在10-位置的羥基官能團(tuán)金屬化以后，在選自二甲基甲酰胺或四氫呋喃的有機(jī)溶劑中，在0-50℃的溫度下進(jìn)行的。
11．3-叔丁氧羰基氨基-2-羥基-3-苯基-(2R,3S)-丙酸4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β,20-環(huán)氧-1β,10α-二羥基-7β-甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-基酯。
12．3-叔丁氧羰基氨基-2-羥基-3-苯基-(2R,3S)-丙酸4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β,20-環(huán)氧-1β-羥基-7β,10α-二甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-基酯。
13．藥物組合物，其特征在于，它含有至少一種式中Z表示通式(Ⅱ)基團(tuán)的如權(quán)利要求1、2或3的化合物，同時(shí)含有一種或幾種可藥用的稀釋劑或助劑，并任選地含有一種或幾種相容而有藥學(xué)活性的化合物。
14．藥物組合物，其特征在于，它含有至少一種如權(quán)利要求11的化合物，同時(shí)含有一種或幾種可藥用的稀釋劑或助劑，并任選地含有一種或幾種相容而有藥學(xué)活性的化合物。
15．藥物組合物，其特征在于，它含有至少一種如權(quán)利要求12的化合物，同時(shí)含有一種或幾種可藥用的稀釋劑或助劑，并任選地含有一種或幾種相容而有藥學(xué)活性的化合物。
全文摘要
通式(Ⅰ)的新型紫杉類化合物、其制備方法和含有它們的藥物組合物。通式(Ⅰ)中Z表示氫原子或通式(Ⅱ)的基團(tuán),式(Ⅱ)中R
文檔編號(hào)C07D305/14GK1210525SQ97192042
公開(kāi)日1999年3月10日 申請(qǐng)日期1997年3月5日 優(yōu)先權(quán)日1996年3月6日
發(fā)明者H·伯查德, J－D·布爾扎特, A·康莫肯 申請(qǐng)人:羅納-布朗克羅萊爾股份有限公司