專利名稱：用于治療的氨基甲酸的氮雜雙環(huán)酯的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的氨基甲酸的氮雜雙環(huán)酯或其可藥用的鹽，它們的制備方法，含有它們的藥物組合物，以及它們在治療方面的用途。另一目的是提供活性化合物，它是潛在的煙堿的乙酰膽堿受體(nAChR’s)的配位體。
發(fā)明的背景在“煙堿的乙酰膽堿受體分子生物學(xué)，化學(xué)，以及藥物學(xué)”〔藥物化學(xué)年度報(bào)告，第30卷，第5章，第41-50頁，學(xué)術(shù)出版公司，SanDiego,CA(1995)〕和在“神經(jīng)元煙堿的乙酰膽堿受體”〔藥物新聞與展望，第7卷第205-223頁(1994)〕中已經(jīng)公開了可約束煙堿的乙酰膽堿受體的化合物在治療包括降低膽堿能功能的疾病中的用途，這些疾病例如阿爾茨海默氏病、識別或注意力紊亂，焦慮癥，抑郁癥，戒煙癥，神經(jīng)保護(hù)癥，精神分裂癥，痛覺缺失癥，圖雷特綜合癥，以及帕金森氏病。
US5,468,875公開了用于治療阿爾茨海默氏病和其他疾病的N-烷基氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚-3-基酯，它是主要的活性毒蕈鹼劑。
在Pharmazie(48,465-466(1993))中公開了N-(2-烷氧基苯基)氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)〔2,2,2〕辛-3-基酯，也公開了其局部麻醉活性。
于苯環(huán)的鄰位處取代的N-苯基氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)〔2,2,2〕辛-3-基酯作為局部麻醉劑公開在Acta Pharm.Suecica,7,239-246(1970)中。
本發(fā)明的內(nèi)容根據(jù)本發(fā)明，提供一種下面通式化合物

其中A是

X是O或S；Y是O或S；G和D獨(dú)立地是氮或碳，條件是G、D或E中只能一個(gè)是氮；E是N或C-R4；R1是氫或甲基；R2是氫或氟；R3是氫、鹵素、C1-C3烷基、-OR5、-CN、-CONH2、-CO2R5、-NR5R6或非強(qiáng)制性地被1-3個(gè)下述取代基取代的苯基鹵素、C1-C3烷基、-NO2、-CN或-OCH3；R4是氫、鹵素、C1-C3烷基、-OR5、-CN、-CONH2、-CO2R5、-NR5R6或非強(qiáng)制性地被1-3個(gè)下述取代基取代的苯基鹵素、C1-C3烷基、-NO2、-CN或-OCH3；或R2和R3或R3和R4可以一起代表非強(qiáng)制性地被1或2個(gè)下述取代基取代的稠合苯環(huán)鹵素、C1-C3烷基、-NO2、-CN或-OCH3R5和R6獨(dú)立地是氫或C1-C3烷基；或者其對映體，以及其可藥用的鹽。
通式Ⅰ的化合物是潛在的煙堿的乙酰膽堿受體的配位體。
除了另有說明，術(shù)語“C1-C3烷基”在本文中指直鏈或支鏈的具有1-3個(gè)碳原子烷基或具有3個(gè)碳原子的環(huán)烷基。這種基團(tuán)的例子是甲基、乙基、正丙基、異丙基和環(huán)丙基。
除了另有說明，術(shù)語“鹵素”在本文中指氟、氯、溴或碘。
優(yōu)選的本發(fā)明化合物是其中的A是通式Ⅱ或Ⅳ,R2是氫，X和Y是氧而G、D、和E是碳的通式Ⅰ化合物。
特別優(yōu)選的本發(fā)明化合物包括下列化合物N-苯基氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)〔2,2,2〕辛-3-基酯；N-(4-溴代苯基)氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)〔2,2,2〕辛-3-基酯；N-(4-甲基苯基)氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)〔2,2,2〕辛-3-基酯；N-(4-甲氧基苯基)氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)〔2,2,2〕辛-3-基酯；N-(3,4-二氯苯基)氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)〔2,2,2〕辛-3-基酯；N-(4-氰基苯基)氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)〔2,2,2〕辛-3-基酯；N-苯基氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)〔2,2,1〕庚-3-基酯；N-(3-甲氧基苯基)氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)〔2,2,2〕辛-3-基酯；N-苯基硫代氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)〔2,2,2〕辛-3-基酯；N-(2-吡啶基)氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)〔2,2,2〕辛-3-基酯；N-(1-萘基)氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)〔2,2,2〕辛-3-基酯；N-苯基氨基甲酸(3R)1-氮雜雙環(huán)〔2,2,2〕辛-3-基酯；N-苯基氨基甲酸(3S)1-氮雜雙環(huán)〔2,2,2〕辛-3-基酯；N-(4-吡啶基)氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)〔2,2,2〕辛-3-基酯；N-(m-聯(lián)苯基)氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)〔2,2,2〕辛-3-基酯；N-(3-喹啉基)氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)〔2,2,2〕辛-3-基酯。
更特別優(yōu)選的本發(fā)明化合物包括下列化合物N-(4-溴代苯基)氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)〔2,2,2〕辛-3-基酯；N-(4-甲基苯基)氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)〔2,2,2〕辛-3-基酯；N-(3,4-二氯苯基)氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)〔2,2,2〕辛-3-基酯；N-(m-聯(lián)苯基)氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)〔2,2,2〕辛-3-基酯。
本發(fā)明的其他化合物包括N-(2-氟苯基)氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)〔2,2,2〕辛-3-基酯；N-(3-氟苯基)氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)〔2,2,2〕辛-3-基酯；
N-(4-氟苯基)氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)〔2,2,2〕辛-3-基酯；N-(4-氯苯基)氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)〔2,2,2〕辛-3-基酯；N-(3-氯苯基)氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)〔2,2,2〕辛-3-基酯；N-(3-溴苯基)氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)〔2,2,2〕辛-3-基酯；N-(3-氯-4-氟苯基)氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)〔2,2,2〕辛-3-基酯；N-(4-氯-3-氟苯基)氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)〔2,2,2〕辛-3-基酯。
根據(jù)本發(fā)明，還提供用于制備通式Ⅰ化合物、及其對映體以及其可藥用的鹽的方法。制備方法根據(jù)反應(yīng)圖解1、反應(yīng)圖解2和反應(yīng)圖解3的方法可制備通式Ⅰ的化合物。在該反應(yīng)圖解中，除了另有說明外，下述的A,X,Y,G,D,E,R1,R2,R3,R4,R5，和R6均如同對通式Ⅰ中的定義。方法a)反應(yīng)圖解1

通式Ⅰ的化合物可以由通式Ⅵ化合物與通式Ⅶ的異氰酸酯或異硫代氰酸酯在惰性溶劑中存在催化劑下的縮合反應(yīng)而制得。合適的惰性溶劑包括醚如乙醚、四氫呋喃或二噁烷；乙腈，甲苯，N,N二甲基甲酰胺，以及N-甲基吡咯烷-2-同。優(yōu)選的溶劑是乙腈。合適的催化劑包括叔胺例如三烷基胺如三乙胺；1,8-二氮雜雙環(huán)〔5,4,0〕十一碳-7-烯(DBU)，和1,5-二氮雜雙環(huán)〔4,3,0〕壬-5-烯(DBN)，優(yōu)選三乙胺，或者二月桂酸二丁錫。該反應(yīng)通常在約25℃-約154℃(優(yōu)選為約25-約85℃溫度)于約1-約3個(gè)大氣壓〔優(yōu)選為常壓(約1個(gè)大氣壓)〕下進(jìn)行。方法b)作為選擇，通式Ⅰ的化合物可按照反應(yīng)圖解2制得。
反應(yīng)圖解2

通式Ⅰ的化合物可以通過在惰性溶劑中用酸將通式Ⅸ化合物中的甲硼烷配合物去除而由通式Ⅸ化合物制得。合適的酸包括無機(jī)酸例如鹽酸和氫溴酸，優(yōu)選為鹽酸。合適的惰性溶劑包括C1-C4醇和丙酮，優(yōu)選丙酮。該反應(yīng)通常在約-10℃-約50℃，優(yōu)選為約0-約25℃溫度下進(jìn)行。
通式Ⅸ化合物是新的，并且可由通式Ⅷ化合物與通式Ⅶ的異氰酸酯或異硫代氰酸酯在惰性溶劑中存在催化劑下的縮合反應(yīng)而制得。合適的惰性溶劑和催化劑以及反應(yīng)條件與上述方法a)中所述的用于通式Ⅵ化合物與通式Ⅶ化合物的縮合反應(yīng)的相同。
化合物Ⅷ是新的，它是通式Ⅵ化合物的甲硼烷配合物，可以于約-10℃-約25℃，優(yōu)選為約0℃溫度下，在四氫呋喃中用等摩爾量的甲硼烷處理通式Ⅵ化合物而制得。萃取過程可產(chǎn)出通式Ⅷ化合物，它通?？芍苯佑糜诜磻?yīng)程序中的下一步驟。
通式Ⅷ化合物可以用作縮合反應(yīng)的原料以及在煙堿的乙酰膽堿受體之配位體的合成中用作原料。方法c)作為選擇，通式Ⅰ的化合物可按照反應(yīng)圖解3制得。
反應(yīng)圖解3

通式Ⅰ的化合物可以通過通式Ⅺ化合物與通式Ⅻ的供給羰基的化合物(其中Y定義如上而L是離去基團(tuán)，如氯化物或咪唑)反應(yīng)，而后立即將所得的混合物與通式Ⅵ化合物反應(yīng)而制得，所有的反應(yīng)均是在惰性溶劑中存在堿性催化劑下進(jìn)行。優(yōu)選的通式Ⅻ化合物是羰基二咪唑。合適的堿包括三烷基胺如三乙胺；1,8-二氮雜雙環(huán)〔5,4,0〕十一碳-7-烯(DBU)，和1,5-二氮雜雙環(huán)〔4,3,0〕壬-5-烯(DBN)，優(yōu)選三乙胺。合適的惰性溶劑包括N,N二甲基甲酰胺、乙腈、醚如四氫呋喃或二噁烷，以及丙酮，優(yōu)選的溶劑是乙腈。該反應(yīng)通常在約25℃-約154℃(優(yōu)選為約25-約85℃溫度)于約1-約3個(gè)大氣壓〔優(yōu)選為常壓(約1個(gè)大氣壓)〕下進(jìn)行。
通式Ⅵ,Ⅶ,Ⅺ和Ⅻ的化合物或者是可商購的或者是可用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法所制得的。
本發(fā)明的化合物以及中間體可從其反應(yīng)混合物中分離出來，并且如果需要還可用標(biāo)準(zhǔn)方法純化。
所提到的通式Ⅰ化合物的酸式加成鹽包括無機(jī)酸鹽如鹽酸鹽和氫溴酸鹽；以及與有機(jī)酸形成的鹽如甲酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、苯甲酸鹽以及富馬酸鹽。
通式Ⅰ化合物的酸式加成鹽可以通過其游離堿或鹽、對映體或被保護(hù)的衍生物與一種或多種等價(jià)的合適的酸反應(yīng)而形成。該反應(yīng)可以在該鹽為不溶態(tài)的溶劑或介質(zhì)中進(jìn)行，或者在該鹽為溶解態(tài)的溶劑中進(jìn)行，該溶劑例如水、二噁烷、乙醇、四氫呋喃或乙醚，或者在這些溶劑的混合物中進(jìn)行，該溶劑可以通過在真空中或通過冷凍干燥而被去除。該反應(yīng)可以是一種置換工藝，或者可以在離子交換樹脂上進(jìn)行。
通式Ⅰ化合物以互變異構(gòu)體形式或?qū)τ丑w形式存在，所有這些形式都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。可以用常規(guī)技術(shù)，如分級結(jié)晶或手性HPLC分離該化合物的外消旋混合物而分離出各種旋光異構(gòu)體。另外，可以在不引起外消旋作用的反應(yīng)條件下，由合適的旋光原料反應(yīng)而制得各種對映體。
中間體化合物也以對映體形式存在，并且可以以純化的對映體、外消旋物或其混合物使用。實(shí)用性通式Ⅰ化合物是煙堿的乙酰膽堿受體的拮抗物〔“煙堿的乙酰膽堿受體分子生物學(xué)，化學(xué)，以及藥物學(xué)”，藥物化學(xué)年度報(bào)告，第30卷，第5章，第41-50頁，學(xué)術(shù)出版公司，San Diego,CA(1995)〕。盡管不受理論的限制，但是相信α7nAChR(煙堿的乙酰膽堿受體)亞類的拮抗劑應(yīng)該可以用于治療或預(yù)防精神病和智力低下病癥，并且比是或也是α4nAChR亞類的拮抗劑的那些化合物更具有優(yōu)越性。因此，對α7nAChR亞類具有選擇性的化合物是優(yōu)選的。本發(fā)明的化合物以藥品表示，特別是用于治療或預(yù)防精神病和智力低下病癥的藥品。精神病的例子包括精神分裂癥、躁狂癥、躁狂抑郁癥和焦慮癥。智力低下病癥包括阿爾茨海默氏病、學(xué)習(xí)能力低下癥、識別能力低下癥、注意力障礙癥、記憶喪失癥、孤獨(dú)癥和注意力障礙機(jī)能亢進(jìn)癥。本發(fā)明的化合物還可以用于治療疼痛(包括慢性疼痛)止痛藥，以及用于治療和預(yù)防帕金森氏病、亨廷頓舞蹈病、圖雷特綜合癥、肌萎縮性側(cè)索硬化癥和存在膽堿能體系機(jī)能障礙的神經(jīng)變性疾病的止痛藥。還表明該化合物可用于治療或預(yù)防乘飛機(jī)所導(dǎo)致的生理節(jié)奏失調(diào)癥、用于誘導(dǎo)戒煙、以及用于治療或預(yù)防攝入煙堿(包括由于暴露于含有煙堿的制品中而造成的)的病癥。
還相信通式Ⅰ的化合物可用于治療和預(yù)防炎性腸病例如潰瘍的結(jié)腸炎。
因此，根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了用作藥學(xué)的通式Ⅰ的化合物、或其對映體、或其可藥用的鹽。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，在制造用于治療或預(yù)防上述一種疾病或病癥的藥物中使用通式Ⅰ的化合物、或其對映體、或其可藥用的鹽；以及一種治療或預(yù)防上述一種疾病或病癥的方法，包括給患有這種疾病或病癥的患者或?qū)@種疾病或病癥敏感的人服用治療有效量的通式Ⅰ的化合物、或其對映體、或其可藥用的鹽。
當(dāng)然，用于上述治療的服藥劑量依據(jù)所用的化合物、服藥方式以及所需的治療而變化。但是，當(dāng)每千克動物體重每天施用約0.1毫克-約20毫克的本發(fā)明化合物時(shí)，通常即可獲得滿意的效果，優(yōu)選的是一天分1-4次施用或以持續(xù)釋放方式。對于人來說，一天的總劑量為5毫克-1,400毫克，更優(yōu)選為10毫克-100毫克，適合于口服的單位劑量形式含有2毫克-1,400毫克的該化合物，可非強(qiáng)制性地與固態(tài)或液態(tài)的藥用載體或稀釋劑混合。藥物組合物通式Ⅰ的化合物及其對映體和其可藥用的鹽可單獨(dú)使用，或者以合適的藥物組合物形式使用?？梢酝ㄟ^下述方式給藥，但不限于這些方式經(jīng)腸(包括口服、舌下或直腸給藥)給藥途徑、鼻內(nèi)給藥途徑、表皮給藥途徑或非腸道給藥途徑。用于選擇和制備合適的藥物組合物的常規(guī)方法例如公開在“藥劑-劑型設(shè)計(jì)的科學(xué)”(M.E.Aulton,ChurchilLivingstone,1988)中。
根據(jù)本發(fā)明，提供了一種用于治療或預(yù)防如上例舉的由哺乳動物(特別是人)中煙堿的乙酰膽堿受體神經(jīng)傳遞的機(jī)能障礙而引起的病癥或疾病的藥物組合物，含有治療或預(yù)防這種疾病或病癥的有效量的通式Ⅰ的化合物、其對映體、或其可藥用的鹽以及非強(qiáng)制性的惰性的可藥用載體。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了一種藥物組合物，優(yōu)選的含有小于80％(重量)，更優(yōu)選的小于50％(重量)本發(fā)明的化合物，該化合物非強(qiáng)制性地與惰性的可藥用稀釋劑或載體混合。
稀釋劑和載體的例子為對于片劑和糖衣丸乳糖、淀粉、滑石、硬脂酸；對于膠囊酒石酸或乳糖；對于注射液水、乙醇、甘油、植物油；對于栓劑天然的或硬化的油或蠟。
適合于口服即通過食管給藥形式的組合物包括片劑、膠囊、糖漿和糖衣丸；持續(xù)釋放的組合物包括其中的活性成分被約束在離子交換樹脂中的那些，該離子交換樹脂可非強(qiáng)制性地涂覆有擴(kuò)散阻擋層以改善該樹脂的釋放性能。
還提供了用于制備這種藥物組合物的方法，包括混合這些成分。藥理學(xué)在下述試驗(yàn)中測量本發(fā)明化合物的藥理學(xué)活性。試驗(yàn)A-測試對α7nAChR亞類的親和力將〔125I〕-α-銀環(huán)蛇毒素(BTX)結(jié)合到大鼠海馬膜上將大鼠海馬在20容積的冷均勻緩沖液(HB各組分的濃度(mM)三(羥基甲基)氨基甲烷50；MgCl21；NaCl 120；KCl 5；pH7.4)中均化。將均漿在1000g離心5分鐘，將上清液保留，將小片反萃取。將合并的上清液在12000g離心20分鐘，洗滌并再懸浮在HB中。于21℃用5nM〔125I〕-α-BTX、1mg/ml BSA(牛血清清蛋白)、試驗(yàn)藥物、以及或者2mM CaCl2或者0.5mM EGTA〔乙二醇-雙(β-氨基乙基)醚〕將這些膜(30-80μg)培育2小時(shí)，然后用Brandel細(xì)胞收集器通過Whatman玻璃纖維過濾器(厚度C)過濾并洗滌4次。對于低的過濾器間隔(每分鐘0.07％的總計(jì)數(shù))來說，用在水中的1％(BSA/0.01％PEI(聚乙烯亞胺)預(yù)處理該過濾器3小時(shí)是關(guān)鍵的。由100μM(-)-煙堿來說明無特定結(jié)合，而特定結(jié)合一般為75％。試驗(yàn)B-檢測對α4 nAChR亞類的親和力〔3H〕-(-)-煙堿結(jié)合使用由Martino-Barrows和Kellar,Mol.Pharm.31,169-174(1987)改變的方法，通過參考將該文獻(xiàn)的內(nèi)容結(jié)合入本文，如在〔125I〕-α-BTX結(jié)合測試中那樣，將大鼠的腦(皮質(zhì)和海馬)均化，在12000g離心20分鐘，洗滌2次，然后再懸浮于含有100μm氟代磷酸二異丙酯的HB中。于4℃20分鐘后，用3nM〔3H〕-(-)-煙堿、試驗(yàn)藥物、1μm阿托品、以及或者2mM CaCl2或者0.5mM EGTA將這些膜(約0.5mg)于4℃培育1小時(shí)，然后用Brandel細(xì)胞收集器通過Whatman玻璃纖維過濾器(厚度B)(用0.5％PEI預(yù)處理1小時(shí))過濾。由100μM碳酰膽堿來說明無特定結(jié)合，而特定結(jié)合一般為84％。對試驗(yàn)A和B的結(jié)合數(shù)據(jù)的分析IC50值和偽希爾系數(shù)(nH)用非線性曲線擬合法ALLFIT〔A.DeLean,P.J.Munson和D.Rodbard,Am.J.Physiol.,235,E97-E102(1977)〕計(jì)算。將飽和曲線擬合為一個(gè)位點(diǎn)模型，使用非線性回歸法ENZFITTER〔R.J.Leatherbarrow(1987)〕，對〔125I〕-α-BTX和〔3H〕-(-)-煙堿配位體得出的KD值分別為1.67和1.70。用普通的Cheng-Prusoff方程計(jì)算Ki值Ki=[IC50]/((2+([配位體]/[KD]n)1/n-1)其中當(dāng)nH＜1.5時(shí)使用n=1，而當(dāng)nH≥1.5時(shí)使用n=2。用3組試樣進(jìn)行測試，其重現(xiàn)性一般為±5％。用6個(gè)或更多的藥物濃度測定Ki值。不論是在試驗(yàn)A還是試驗(yàn)B中，本發(fā)明的化合物是具有小于1000nM的結(jié)合親和力(Ki)的化合物，表明它們?nèi)缢谕鼐哂杏杏玫闹委熁钚浴?br> 當(dāng)與其他化合物相比時(shí)，本發(fā)明的化合物具有如下優(yōu)越性毒性小、更為有效、更長的作用時(shí)間、具有更寬的活性范圍、更具潛力、對α7nAChR亞類更具選擇性、產(chǎn)生較低的副作用、更易被吸收或者具有其他有用的藥理學(xué)性能。
實(shí)驗(yàn)部分下面實(shí)施例說明本發(fā)明化合物的制備方法，但是并不限制本發(fā)明的范圍。一般實(shí)驗(yàn)方法商購試劑不再純化而使用。NMR數(shù)據(jù)以每百萬的份數(shù)(δ)表示，這些數(shù)據(jù)是參照于四甲基硅烷或由該試樣溶劑的氘鎖峰的化學(xué)位移，并且是在Bruker 250MHz或Bruker 500 MHz儀器上得出的。色譜法(硅膠過濾)使用230-400目硅膠。室溫指20-25℃。實(shí)施例1N-芳基氨基甲酸酯、N-雜芳基氨基甲酸酯、N-芳基硫代氨基甲酸酯和N-雜芳基硫代氨基甲酸酯的一般合成除了另有說明外，在氮?dú)庀聦⒌s雙環(huán)烷基醇(通式Ⅵ,2.00毫摩爾)、合適的異氰酸酯或異硫代氰酸酯(通式Ⅶ,2.00毫摩爾)、三乙胺(20摩爾％)和乙腈(10毫升)于回流下加熱2-8小時(shí)。然后，加入無水甲醇(0.10毫升，2.5毫摩爾)，繼續(xù)回流1小時(shí)。將所得的反應(yīng)溶液冷卻至室溫，過濾分離任何沉淀的固體。如果該固體不是純氨基甲酸酯，則通過重結(jié)晶或用硅膠(約50克)并用9∶1∶0.1的二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨洗脫的柱色譜法進(jìn)行附加的純化以得到純氨基甲酸酯。
按照該步驟可制得下述化合物A．N-(4-溴代苯基)氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛-3-基酯使用3-喹寧環(huán)醇和4-溴代苯基異氰酸酯。從冷的反應(yīng)混合物中過濾沉淀的固體，得到呈白色固體的標(biāo)題化合物(60％)mp 217.5-219.5℃；FAB LRMSm/z(相對強(qiáng)度，％)328(16),327([MH+具有Br81],100),326(16),325([MH+具有Br79],100)。B．N-(4-甲基苯基)氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛-3-基酯使用3-喹寧環(huán)醇和4-甲苯基異氰酸酯。從冷的反應(yīng)混合物中過濾沉淀的固體，得到呈白色固體的標(biāo)題化合物(93％)mp 186.0-187.5℃,FAB LRMSm/z(相對強(qiáng)度,％)262(21),261(MH+,100)。C．N-(3,4-二氯代苯基)氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛-3-基酯使用3-喹寧環(huán)醇和3,4-二氯代苯基異氰酸酯。從冷的反應(yīng)混合物中過濾沉淀的固體，得到呈白色固體的標(biāo)題化合物(60％)mp 181.0-184.0℃；FAB LRMSm/z(相對強(qiáng)度，％)319([MH+具有2個(gè)Cl37],13),318(11),317([MH+具有1個(gè)Cl37],71),316(18),315([MH+具有2個(gè)Cl37],100)。D．N-(4-甲氧基苯基)氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛-3-基酯使用3-喹寧環(huán)醇和4-甲氧基苯基異氰酸酯。將由反應(yīng)混合物中沉淀的固體從乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到呈白色固體的標(biāo)題化合物(43％)mp 159.5-160.5℃；FAB LRMSm/z(相對強(qiáng)度，％)277(MH+,16),110(100)。E．N-(2-氟代苯基)氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛-3-基酯使用3-喹寧環(huán)醇和2-氟代苯基異氰酸酯。在減壓下將反應(yīng)溶液蒸發(fā)，并將殘留的固體從乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到呈白色固體的標(biāo)題化合物(79％)mp 124.0-126.0℃；FAB LRMSm/z(相對強(qiáng)度，％)265(MH+,22),110(100)。F．N-(3-甲氧基苯基)氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛-3-基酯使用3-喹寧環(huán)醇和3-甲氧基苯基異氰酸酯。在減壓下將反應(yīng)溶液蒸發(fā)，并將殘留的固體從乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到呈白色固體的標(biāo)題化合物(60％)mp 130.5-132.0℃；FAB LRMSm/z(相對強(qiáng)度，％)278(18),277(MH+,100)。G．N-苯基硫代氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛-3-基酯使用3-喹寧環(huán)醇和異氰酸苯酯。于氮?dú)庀略诨亓飨录訜嵩摲磻?yīng)溶液6天。用硅膠將該反應(yīng)溶液進(jìn)行色層分離，并用10％甲醇的二氯甲烷溶液及之后的二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨(9∶1∶0.1)溶液洗脫，得到白色泡沫。將該泡沫溶于乙酸乙酯/乙醚(1∶9，每克泡沫10毫升)中，通過硅藻土將所得的渾濁溶液過濾。在減壓下將所得的濾液蒸發(fā)，并將所得的泡沫從乙酸乙酯/己烷(1∶3)中重結(jié)晶，得到呈白色固體的標(biāo)題化合物(29％)mp 132.0-133.0℃；FAB LRMSm/z(相對強(qiáng)度，％)263(MH+,14),110(100)。實(shí)施例2N-芳基氨基甲酸酯、N-雜芳基氨基甲酸酯、N-芳基硫代氨基甲酸酯和N-雜芳基硫代氨基甲酸酯的一般合成向攪拌的于無水乙腈(50毫升)中的合適的苯胺(通式Ⅺ,10.00毫摩爾)和三乙胺(20摩爾％)的溶液中加入羰基二咪唑(1.622克，10.00毫摩爾)，于室溫在氮?dú)庀聦⑺梅磻?yīng)混合物攪拌過夜(16小時(shí))。然后，加入通式Ⅵ的醇(10.00毫摩爾)，在氮?dú)庵杏诨亓飨录訜崴梅磻?yīng)混合物48小時(shí)。在減壓下將所得反應(yīng)混合物蒸發(fā)，將殘余物分配在乙酸乙酯(150毫升)和飽和碳酸鈉水溶液(150毫升)中。去除水層，用飽和碳酸鈉水溶液(4×100毫升)洗滌乙酸乙酯層。將該乙酸乙酯層干燥(硫酸鎂)并在減壓下蒸發(fā)。使用5-20％甲醇(用氯仿中的氨飽和的)將該殘余物進(jìn)行色層分離，則得到標(biāo)題化合物。如果需要，進(jìn)行重結(jié)晶可以得到更純的標(biāo)題化合物。
按照該步驟可制得下述化合物A．N-(4-氰基苯基)氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛-3-基酯使用3-喹寧環(huán)醇和4-氨基芐腈。色譜法提供殘余物，將其用乙酸乙酯研制，得到呈白色固體的標(biāo)題化合物(11％)mp 180.0-182.0℃；FAB LRMSm/z(相對強(qiáng)度，％)273(17),272(MH+,100),110(52)。B．N-(2-吡啶基)氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛-3-基酯使用3-喹寧環(huán)醇和2-氨基吡啶。分離出呈白色固體的標(biāo)題化合物(8％)mp 166-167℃；FAB LRMSm/z 248(MH+)。實(shí)施例3N-芳基氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)[2,2,1]庚-3-基酯和N-芳基氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛-3-基酯的一般合成在30分鐘內(nèi)向合適的氮雜雙環(huán)醇(通式Ⅵ,13.3毫摩爾)的四氫呋喃(15毫升)冰冷懸浮液中滴加硼烷-四氫呋喃配合物(于THF中的1.0M,13.3毫摩爾)。將所得溶液溫?zé)嶂潦覝?小時(shí)。加入幾滴水，隨后加入鹽水液(30毫升)和乙酸乙酯(30毫升)。分離有機(jī)層，用乙酸乙酯(30毫升)萃取水液層，將合并的萃取液干燥(硫酸鎂)并在減壓下蒸發(fā)，則得到合適的氮雜雙環(huán)烷基醇的硼烷配合物。于室溫在氮?dú)庀聦⒂跓o水四氫呋喃(5毫升)中的該硼烷配合物(2.48毫摩爾)、異氰酸芳基酯(通式Ⅶ,3.0毫摩爾)和三乙胺(0.1毫升)的溶液攪拌24小時(shí)，然后在減壓下蒸發(fā)。用丙酮(5毫升)和2.5N HCl(3毫升)處理該殘余物，并在室溫?cái)嚢柽^夜，然后在減壓下蒸發(fā)該化合物，如所需的，將所得殘余物進(jìn)一步純化。
按照該步驟可制得下述化合物A、N-苯基氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)[2,2,1]庚-3-基酯使用1-氮雜雙環(huán)[2,2,1]庚-3-內(nèi)-醇[Helv.Chim.Acta,75,507(1992)]和異氰酸苯基酯。將由上述步驟得到殘余固體從異丙醇中重結(jié)晶2次，得到呈白色晶體的標(biāo)題化合物(56％)FAB LRMSm/z(相對強(qiáng)度，％)233(MN+,100)；C13H17N2O2Cl的分析計(jì)算值C,58.10；H,6.37；N,10.42；實(shí)測值C,58.11；H,6.40；N,10.42％。B、N-苯基氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛-3-基酯使用1-氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛-3-醇和異氰酸苯基酯。用柱色譜法純化由上述步驟得到殘余固體，用1∶10的甲醇氯仿洗脫，得到呈白色固體的標(biāo)題化合物(86％)NMR(CDCl3)δ7.60-7.0,(m,5H,Ph),4.81(m,1H,CH-OCO),3.27(m,1H,1個(gè)NCH2C-O),2.9(m,5H,N(CH2)2和1個(gè)NCH2C-O),2.1(m,1H，于C4次甲基)，2.05-1.30(m,4H,于C5和C8的CH2)；FAB LRMSm/z(相對強(qiáng)度，％)247(MH+,100)。C、N-(1-萘基)氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛-3-基酯使用1-萘基異氰酸酯和3-喹寧環(huán)醇。分離出呈白色固體的標(biāo)題化合物(34％)mp 186-188℃；FAB LRMSm/z 297(MH+)。實(shí)施例4N-苯基氨基甲酸(3R)1-氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛-3-基酯將于無水乙腈(5毫升)中的(3R)-(-)-喹寧環(huán)-3-醇(0.30克，2.36毫摩爾)[M.Langlois,C.Meyer和J.L.Soulier,Synth.Comm.,23,1895-1911(1992)]、三乙胺(0.07毫升，20摩爾％)和異氰酸苯基酯(0.28毫升，2.58毫摩爾，1.1當(dāng)量)的溶液在氮?dú)庀禄亓骷訜?6小時(shí)。加入水(25毫升)，用乙酸乙酯(2×25毫升)萃取所得水液混合物。將萃取液合并，干燥(硫酸鎂)，并在減壓下蒸發(fā)。將所得泡沫用乙酸乙酯/己烷(2∶1)結(jié)晶，得到白色固體(0.42克)。將該白色固體置于1NHCl(20毫升)中，用乙酸乙酯(2×25毫升)萃取所得水液混合物。廢棄這些有機(jī)萃取液。用碳酸鈉固體和10％KOH水溶液使該水液為堿性(pH＞13)。用乙酸乙酯(2×25毫升)萃取所得水液混合物，并將這些萃取液合并，干燥(硫酸鎂)，以及在減壓下蒸發(fā)。用乙醚/己烷(3∶1)研制所得固體，得到呈白色晶體的標(biāo)題化合物(0.100克，17％)mp 131.0-132.0℃；FAB LRMSm/z 247(MH+,41),110(100)；[α]22D=+7.5°(c=0.9,MeOH)。實(shí)施例5N-苯基氨基甲酸(3S)1-氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛-3-基酯將于無水甲苯(20毫升)中的(3S)-(+)-喹寧環(huán)-3-醇(0.50克，3.93毫摩爾)[M.Langlois,C.Meyer和J.L.Soulier,Synth.Comm.,23,1895-1911(1992)]、異氰酸苯基酯(0.47毫升，4.32毫摩爾，1.1當(dāng)量)和二月桂酸二丁錫(0.013毫升，0.08毫摩爾)的溶液在氮?dú)庀禄亓骷訜?小時(shí)。在減壓下蒸發(fā)所得反應(yīng)混合物，并將所得固體置于1N HCl(25毫升)中。用乙酸乙酯(2×25毫升)萃取所得水液混合物，用碳酸鈉堿化為pH 10，用氯仿(3×50毫升)萃取。將氯仿萃取液合并，干燥(硫酸鎂)，并在減壓下蒸發(fā)。用甲苯(5毫升)將所得殘余物重結(jié)晶，得到呈白色固體的標(biāo)題化合物(0.875克，90％)mp 129.0-130.0℃；FAB LRMSm/z 247(MH+,39),110(100)；[α]22D=-7.5°(c=1.0,MeOH)。實(shí)施例6N-(4-吡啶基)氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛-3-基酯按照實(shí)施例3所述的方法，使用3-喹寧環(huán)醇和4-(2,6-二氯吡啶基)異氰酸酯合成N-[4-(2,6-二氯吡啶基)]氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛-3-基酯。在氫氣氛(3大氣壓)下，將于甲醇(10毫升)中的N-[4-(2,6-二氯吡啶基)]氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛-3-基酯(0.5克，1.58毫摩爾)、氯化鈀(0.3克)和乙酸鉀(0.32克)的溶液搖動。將反應(yīng)混合物過濾，在減壓下蒸發(fā)該濾液。將殘余物分配在氯仿和飽和碳酸鈉中并分離。用氯仿進(jìn)一步萃取該水液層。合并氯仿萃取液，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)得到固體。用乙醚研制該固體，得到固體的標(biāo)題化合物(69％)mp 149-151℃；FAB LRMSm/z 248(MH+)。實(shí)施例7制備N-芳基氨基甲酸酯和N-雜芳基氨基甲酸酯的一般方法在氮?dú)庀孪?℃的攪拌的于無水氯仿(40毫升)中的3-喹寧環(huán)醇(10毫摩爾)溶液中加入于甲苯(5.2毫升，10毫摩爾)中的1.93M碳酰氯，于0℃攪拌所得混合物1小時(shí)，得到非常細(xì)的懸浮液。然后加入合適的芳基胺或雜芳基胺(10毫摩爾)，隨后加入三乙胺(11毫摩爾)。30分鐘后，去除冷卻浴，于室溫?cái)嚢杷梅磻?yīng)混合物過夜。向該反應(yīng)混合物中加入氯仿(40ml)，隨后加入飽和碳酸氫鈉水液直到該混合物為堿性。將氯仿層分離。進(jìn)一步用氯仿(30毫升)萃取水液層。合并有機(jī)層，干燥(硫酸鎂)，并在減壓下蒸發(fā)。用柱色譜法純化該殘余物，用3-5％甲醇(用氯仿中的氨飽和的)洗脫，則得到純的氨基甲酸酯。
按照該步驟可以合成下列混合物A、N-(m-聯(lián)苯基)氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛-3-基酯使用3-喹寧環(huán)醇和m-氨基聯(lián)苯，得到出呈白色晶體的標(biāo)題化合物(2 6％)mp 203-204.5℃；FAB LRMSm/z 323(MH+)。B、N-(3-喹啉基)氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛-3-基酯使用3-喹寧環(huán)醇和3-氨基喹啉，得到出呈固體的標(biāo)題化合物(46％)mp 135-137℃；FAB LRMSm/z 298(MH+)。
權(quán)利要求書按照條約第19條的修改1、一種下列通式的化合物

其中A是

X是O或S；Y是O或S；G和D獨(dú)立地是氮或碳，條件是G、D或E中只能一個(gè)是氮；E是N或C-R4；R1是氫或甲基；R2是氫或氟；R3是氫、鹵素、C1-C3烷基、-OR5、-CN、-CONH2、-CO2R5、-NR5R6或非強(qiáng)制性地被1-3個(gè)下述取代基取代的苯基鹵素、C1-C3烷基、-NO2、-CN或-OCH3；R4是氫、鹵素、C1-C3烷基、-OR5、-CN、-CONH2、-CO2R5、-NR5R6或非強(qiáng)制性地被1-3個(gè)下述取代基取代的苯基鹵素、C1-C3烷基、-NO2、-CN或-OCH3；或R2和R3或R3和R4可以一起代表非強(qiáng)制性地被1或2個(gè)下述取代基取代的稠合苯環(huán)鹵素、C1-C3烷基、-NO2、-CN或-OCH3
R5和R6獨(dú)立地是氫或C1-C3烷基；或者其對映體，以及其可藥用的鹽。
2、權(quán)利要求1的通式Ⅰ化合物，其中A或者是通式Ⅱ或者是通式Ⅳ。
3、權(quán)利要求1的通式Ⅰ化合物，其中R2是氫。
4、權(quán)利要求1的通式Ⅰ化合物，其中X和Y是氧。
5、權(quán)利要求1的通式Ⅰ化合物，其中G、D和E是碳。
6、權(quán)利要求1的通式Ⅰ化合物，其中其中A或者是通式Ⅱ或者是通式Ⅳ，R2是氫，X和Y是氧，以及G、D和E是碳。
7、權(quán)利要求1的通式Ⅰ化合物，所述的化合物為N-苯基氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)〔2,2,2〕辛-3-基酯；N-(4-溴代苯基)氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)〔2,2,2〕辛-3-基酯；N-(4-甲基苯基)氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)〔2,2,2〕辛-3-基酯；N-(4-甲氧基苯基)氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)〔2,2,2〕辛-3-基酯；N-(3,4-二氯苯基)氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)〔2,2,2〕辛-3-基酯；N-(4-氰基苯基)氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)〔2,2,2〕辛-3-基酯；N-苯基氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)〔2,2,1〕庚-3-基酯；N-(3-甲氧基苯基)氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)〔2,2,2〕辛-3-基酯；N-苯基硫代氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)〔2,2,2〕辛-3-基酯；N-(2-吡啶基)氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)〔2,2,2〕辛-3-基酯；N-(1-萘基)氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)〔2,2,2〕辛-3-基酯；N-苯基氨基甲酸(3R)1-氮雜雙環(huán)〔2,2,2〕辛-3-基酯；N-苯基氨基甲酸(3S)1-氮雜雙環(huán)〔2,2,2〕辛-3-基酯；N-(4-吡啶基)氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)〔2,2,2〕辛-3-基酯；N-(m-聯(lián)苯基)氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)〔2,2,2〕辛-3-基酯；N-(3-喹啉基)氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)〔2,2,2〕辛-3-基酯。
或者其對映體，以及其可藥用的鹽。
8、權(quán)利要求1的通式Ⅰ化合物，所述的化合物為N-(4-溴代苯基)氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)〔2,2,2〕辛-3-基酯；N-(4-甲基苯基)氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)〔2,2,2〕辛-3-基酯；N-(3,4-二氯苯基)氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)〔2,2,2〕辛-3-基酯；
N-(m-聯(lián)苯基)氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)〔2,2,2〕辛-3-基酯。
或者其對映體，以及其可藥用的鹽。
9、一種藥物組合物，含有與惰性的可藥用稀釋劑或載體混合的、在權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)中所定義的通式Ⅰ化合物，或其對映體，或其可藥用的鹽。
10、權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)的通式Ⅰ化合物，或其對映體，或其可藥用的鹽用作藥劑。
11、權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)中所定義的通式Ⅰ化合物，或其對映體，或其可藥用的鹽作為制備治療或預(yù)防精神病或智力低下病癥藥物的應(yīng)用。
12、權(quán)利要求11的用途，其中所述的疾病或病癥是阿爾茨海默氏病、學(xué)習(xí)能力低下癥、識別能力低下癥、注意力障礙癥、記憶喪失癥、孤獨(dú)癥或注意力障礙機(jī)能亢進(jìn)癥。
13、權(quán)利要求11的用途，其中所述的疾病或病癥是精神分裂癥、躁狂癥、躁狂抑郁癥或焦慮癥。
14、權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)中所定義的通式Ⅰ化合物，或其對映體，或其可藥用的鹽作為制備用于治療或預(yù)防下列疾病的藥物中的應(yīng)用帕金森氏病、亨廷頓舞蹈病、圖雷特綜合癥、肌萎縮性側(cè)索硬化癥或存在膽堿能體系機(jī)能障礙的神經(jīng)變性疾病。
15、權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)中所定義的通式Ⅰ化合物，或其對映體，或其可藥用的鹽作為制備用于治療或預(yù)防下列疾病的藥物中的應(yīng)用乘飛機(jī)所導(dǎo)致的生理節(jié)奏失調(diào)癥、誘導(dǎo)戒煙、包括由于暴露于含有煙堿的制品中而造成的攝入煙堿、疼痛以及潰瘍的結(jié)腸炎。
16、一種治療或預(yù)防精神病或智力低下病癥的方法，包括服用治療有效量的權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)中所定義的通式Ⅰ化合物，或其對映體，或其可藥用的鹽。
17、權(quán)利要求16的方法，其中所處置的疾病或病癥是阿爾茨海默氏病、學(xué)習(xí)能力低下癥、識別能力低下癥、注意力障礙癥、記憶喪失癥、孤獨(dú)癥和注意力障礙機(jī)能亢進(jìn)癥。
18、權(quán)利要求16的方法，其中所處置的疾病或病癥是精神分裂癥、躁狂癥、躁狂抑郁癥和焦慮癥。
19、一種治療或預(yù)防疾病的方法，所述的疾病是帕金森氏病、亨廷頓舞蹈病、圖雷特綜合癥、肌萎縮性側(cè)索硬化癥或存在膽堿能體系機(jī)能障礙的神經(jīng)變性疾病，包括服用治療有效量的權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)中所定義的通式Ⅰ化合物，或其對映體，或其可藥用的鹽。
20、一種治療或預(yù)防疾病的方法，所述的疾病是乘飛機(jī)所導(dǎo)致的生理節(jié)奏失調(diào)癥、誘導(dǎo)戒煙、包括由于暴露于含有煙堿的制品中而造成的攝入煙堿、疼痛以及潰瘍的結(jié)腸炎，包括服用治療有效量的權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)中所定義的通式Ⅰ化合物，或其對映體，或其可藥用的鹽。
21、一種用于制備權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)中所定義的通式Ⅰ化合物，或其對映體，或其可藥用的鹽的方法，包括a)由通式Ⅵ化合物與通式Ⅶ的異氰酸酯或異硫代氰酸酯在惰性溶劑中存在催化劑下如三乙胺或二月桂酸二丁錫的縮合反應(yīng)而制得，通式Ⅵ中的A和X如權(quán)利要求1中的定義，通式Ⅶ中的Y、G、D、E、R2和R3如權(quán)利要求1中的定義

或者b)在惰性溶劑中用酸將甲硼烷從通式Ⅸ配合物中去除，通式Ⅸ中的A、X、Y、G、D、E、R2和R3如權(quán)利要求1中的定義

或者c)通過通式Ⅺ化合物與通式Ⅻ的供給羰基的化合物反應(yīng)，而后將所得的混合物與通式Ⅵ化合物反應(yīng)，所有的反應(yīng)均是在惰性溶劑中存在堿性催化劑下進(jìn)行，其中通式Ⅺ中的G、D、E、R2和R3如權(quán)利要求1中的定義，通式Ⅻ中的Y如權(quán)利要求1中的定義，而L是離去基團(tuán)如氯化物或咪唑，通式Ⅵ中的A和X如權(quán)利要求1中的定義

以及希望或需要時(shí)，將所得的通式Ⅰ化合物，或其對映體或其酸式加成鹽轉(zhuǎn)變成其可藥用的酸式加成鹽，或者將所得的通式Ⅰ化合物的外消旋混合物轉(zhuǎn)變成其對映體。
22、一種通式Ⅸ的化合物，

其中A是

X是O或S；Y是O或S；G和D獨(dú)立地是氮或碳，條件是G、D或E中只能一個(gè)是氮；E是N或C-R4；R1是氫或甲基；R2是氫或氟；R3是氫、鹵素、C1-C3烷基、-OR5、-CN、-CONH2、-CO2R5、-NR5R6或非強(qiáng)制性地被1-3個(gè)下述取代基取代的苯基鹵素、C1-C3烷基、-NO2、-CN或-OCH3；R4是氫、鹵素、C1-C3烷基、-OR5、-CN、-CONH2、-CO2R5、-NR5R6或非強(qiáng)制性地被1-3個(gè)下述取代基取代的苯基鹵素、C1-C3烷基、-NO2、-CN或-OCH3；或R2和R3或R3和R4可以一起代表非強(qiáng)制性地被1或2個(gè)下述取代基取代的稠合苯環(huán)鹵素、C1-C3烷基、-NO2、-CN或-OCH3R5和R6立地是氫或C1-C3烷基；或者其對映體。
權(quán)利要求
1.一種下列通式的化合物
其中A是
X是O或S；Y是O或S；G和D獨(dú)立地是氮或碳，條件是G、D或E中只能一個(gè)是氮；E是N或C-R4；R1是氫或甲基；R2是氫或氟；R3是氫、鹵素、C1-C3烷基、-OR5、-CN、-CONH2、-CO2R5、-NR5R6或非強(qiáng)制性地被1-3個(gè)下述取代基取代的苯基鹵素、C1-C3烷基、-NO2、-CN或-OCH3；R4是氫、鹵素、C1-C3烷基、-OR5、-CN、-CONH2、-CO2R5、-NR5R6或非強(qiáng)制性地被1-3個(gè)下述取代基取代的苯基鹵素、C1-C3烷基、-NO2、-CN或-OCH3；或R2和R3或R3和R4可以一起代表非強(qiáng)制性地被1或2個(gè)下述取代基取代的稠合苯環(huán)鹵素、C1-C3烷基、-NO2、-CN或-OCH3R5和R6獨(dú)立地是氫或C1-C3烷基；或者其對映體，以及其可藥用的鹽。
2.權(quán)利要求1的通式Ⅰ化合物，其中A或者是通式Ⅱ或者是通式Ⅳ。
3.權(quán)利要求1的通式Ⅰ化合物，其中R2是氫。
4.權(quán)利要求1的通式Ⅰ化合物，其中X和Y是氧。
5.權(quán)利要求1的通式Ⅰ化合物，其中G、D和E是碳。
6.權(quán)利要求1的通式Ⅰ化合物，其中其中A或者是通式Ⅱ或者是通式Ⅳ，R2是氫，X和Y是氧，以及G、D和E是碳。
7.權(quán)利要求1的通式Ⅰ化合物，所述的化合物為N-苯基氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)〔2,2,2〕辛-3-基酯；N-(4-溴代苯基)氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)〔2,2,2〕辛-3-基酯；N-(4-甲基苯基)氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)〔2,2,2〕辛-3-基酯；N-(4-甲氧基苯基)氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)〔2,2,2〕辛-3-基酯；N-(3,4-二氯苯基)氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)〔2,2,2〕辛-3-基酯；N-(4-氰基苯基)氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)〔2,2,2〕辛-3-基酯；N-苯基氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)〔2,2,1〕庚-3-基酯；N-(3-甲氧基苯基)氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)〔2,2,2〕辛-3-基酯；N-苯基硫代氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)〔2,2,2〕辛-3-基酯；N-(2-吡啶基)氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)〔2,2,2〕辛-3-基酯；N-(1-萘基)氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)〔2,2,2〕辛-3-基酯；N-苯基氨基甲酸(3R)1-氮雜雙環(huán)〔2,2,2〕辛-3-基酯；N-苯基氨基甲酸(3S)1-氮雜雙環(huán)〔2,2,2〕辛-3-基酯；N-(4-吡啶基)氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)〔2,2,2〕辛-3-基酯；N-(m-聯(lián)苯基)氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)〔2,2,2〕辛-3-基酯；N-(3-喹啉基)氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)〔2,2,2〕辛-3-基酯?；蛘咂鋵τ丑w，以及其可藥用的鹽。
8.權(quán)利要求1的通式Ⅰ化合物，所述的化合物為N-(4-溴代苯基)氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)〔2,2,2〕辛-3-基酯；N-(4-甲基苯基)氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)〔2,2,2〕辛-3-基酯；N-(3,4-二氯苯基)氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)〔2,2,2〕辛-3-基酯；N-(m-聯(lián)苯基)氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)〔2,2,2〕辛-3-基酯?；蛘咂鋵τ丑w，以及其可藥用的鹽。
9.一種藥物組合物，含有與惰性的可藥用稀釋劑或載體混合的、在權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)中所定義的通式Ⅰ化合物，或其對映體，或其可藥用的鹽。
10.權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)的通式Ⅰ化合物，或其對映體，或其可藥用的鹽用作藥劑。
11.權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)中所定義的通式Ⅰ化合物，或其對映體，或其可藥用的鹽作為制備治療或預(yù)防精神病或智力低下病癥藥物的應(yīng)用。
12.權(quán)利要求11的用途，其中所述的疾病或病癥是阿爾茨海默氏病、學(xué)習(xí)能力低下癥、識別能力低下癥、注意力障礙癥、記憶喪失癥、孤獨(dú)癥或注意力障礙機(jī)能亢進(jìn)癥。
13.權(quán)利要求11的用途，其中所述的疾病或病癥是精神分裂癥、躁狂癥、躁狂抑郁癥或焦慮癥。
14.權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)中所定義的通式Ⅰ化合物，或其對映體，或其可藥用的鹽作為制備用于治療或預(yù)防下列疾病的藥物中的應(yīng)用帕金森氏病、亨廷頓舞蹈病、圖雷特綜合癥、肌萎縮性側(cè)索硬化癥或存在膽堿能體系機(jī)能障礙的神經(jīng)變性疾病。
15.權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)中所定義的通式Ⅰ化合物，或其對映體，或其可藥用的鹽作為制備用于治療或預(yù)防下列疾病的藥物中的應(yīng)用乘飛機(jī)所導(dǎo)致的生理節(jié)奏失調(diào)癥、誘導(dǎo)戒煙、包括由于暴露于含有煙堿的制品中而造成的攝入煙堿、疼痛以及潰瘍的結(jié)腸炎。
16.一種治療或預(yù)防精神病或智力低下病癥的方法，包括服用治療有效量的權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)中所定義的通式Ⅰ化合物，或其對映體，或其可藥用的鹽。
17.權(quán)利要求16的方法，其中所處置的疾病或病癥是阿爾茨海默氏病、學(xué)習(xí)能力低下癥、識別能力低下癥、注意力障礙癥、記憶喪失癥、孤獨(dú)癥和注意力障礙機(jī)能亢進(jìn)癥。
18.權(quán)利要求16的方法，其中所處置的疾病或病癥是精神分裂癥、躁狂癥、躁狂抑郁癥和焦慮癥。
19.一種治療或預(yù)防疾病的方法，所述的疾病是帕金森氏病、亨廷頓舞蹈病、圖雷特綜合癥、肌萎縮性側(cè)索硬化癥或存在膽堿能體系機(jī)能障礙的神經(jīng)變性疾病，包括服用治療有效量的權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)中所定義的通式Ⅰ化合物，或其對映體，或其可藥用的鹽。
20.一種治療或預(yù)防疾病的方法，所述的疾病是乘飛機(jī)所導(dǎo)致的生理節(jié)奏失調(diào)癥、誘導(dǎo)戒煙、包括由于暴露于含有煙堿的制品中而造成的攝入煙堿、疼痛以及潰瘍的結(jié)腸炎，包括服用治療有效量的權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)中所定義的通式Ⅰ化合物，或其對映體，或其可藥用的鹽。
21.一種用于制備權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)中所定義的通式Ⅰ化合物，或其對映體，或其可藥用的鹽的方法，包括a)由通式Ⅵ化合物與通式Ⅶ的異氰酸酯或異硫代氰酸酯在惰性溶劑中存在催化劑下如三乙胺或二月桂酸二丁錫的縮合反應(yīng)而制得，通式Ⅵ中的A和X如權(quán)利要求1中的定義，通式Ⅶ中的Y、G、D、E、R2和R3如權(quán)利要求1中的定義
或者b)在惰性溶劑中用酸將甲硼烷從通式Ⅸ配合物中去除，通式Ⅸ中的A、X、Y、G、D、E、R2和R3如權(quán)利要求1中的定義
或者c)通過通式Ⅺ化合物與通式Ⅻ的供給羰基的化合物反應(yīng)，而后將所得的混合物與通式Ⅵ化合物反應(yīng)，所有的反應(yīng)均是在惰性溶劑中存在堿性催化劑下進(jìn)行，其中通式Ⅺ中的G、D、E、R2和R3如權(quán)利要求1中的定義，通式Ⅻ中的Y如權(quán)利要求1中的定義，而L是離去基團(tuán)如氯化物或咪唑，通式Ⅵ中的A和X如權(quán)利要求1中的定義
以及希望或需要時(shí)，將所得的通式Ⅰ化合物，或其對映體或其酸式加成鹽轉(zhuǎn)變成其可藥用的酸式加成鹽，或者將所得的通式Ⅰ化合物的外消旋混合物轉(zhuǎn)變成其對映體。
22.一種通式Ⅸ的化合物，
其中A是
X是O或S；Y是O或S；G和D獨(dú)立地是氮或碳，條件是G、D或E中只能一個(gè)是氮；E是N或C-R4；R1是氫或甲基；R2是氫或氟；R3是氫、鹵素、C1-C3烷基、-OR5、-CN、-CONH2、-CO2R5、-NR5R6或非強(qiáng)制性地被1-3個(gè)下述取代基取代的苯基鹵素、C1-C3烷基、-NO2、-CN或-OCH3；R4是氫、鹵素、C1-C3烷基、-OR5、-CN、-CONH2、-CO2R5、-NR5R6或非強(qiáng)制性地被1-3個(gè)下述取代基取代的苯基鹵素、C1-C3烷基、-NO2、-CN或-OCH3；或R2和R3或R3和R4可以一起代表非強(qiáng)制性地被1或2個(gè)下述取代基取代的稠合苯環(huán)鹵素、C1-C3烷基、-NO2、-CN或-OCH3R5和R6獨(dú)立地是氫或C1-C3烷基；或者其對映體。
23.一種通式Ⅷ的化合物BH3-A-XHⅧ其中A是
X是O或S。
24.權(quán)利要求23的化合物在縮合反應(yīng)中作為原料的用途。
25.權(quán)利要求23的化合物在煙堿的乙酰膽堿受體的配位體合成中作為原料的用途。
全文摘要
一種通式(Ⅰ)化合物,其中A是(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅳ)、或(Ⅴ),X是O或S;Y是O或S;G和D獨(dú)立地是氮或碳,條件是G、D或E中只能一個(gè)是氮;E是N或C－R
文檔編號C07DGK1211983SQ9719246
公開日1999年3月24日 申請日期1997年2月21日 優(yōu)先權(quán)日1996年2月23日
發(fā)明者J·馬科爾, E·吳 申請人:阿斯特拉公司