專利名稱：艾滋病治療劑或預(yù)防劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于艾滋病(AIDS)治療或預(yù)防的、喹諾酮羧酸類抗HIV劑的1種或2種以上藥劑與逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的1種或2種以上藥劑組合使用、喹諾酮羧酸類抗HIV劑的1種或2種以上藥劑與HIV蛋白酶抑制劑的1種或2種以上藥劑組合使用、喹諾酮羧酸類抗HIV劑的1種或2種以上藥劑與逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的1種或2種以上藥劑和HIV蛋白酶抑制劑的1種或2種以上藥劑組合使用，以及含有喹諾酮羧酸類抗HIV劑的1種或2種以上藥劑與逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的1種或2種以上藥劑作為有效成分的艾滋病治療劑或預(yù)防劑、含有喹諾酮羧酸類抗HIV劑的1種或2種以上藥劑與HIV蛋白酶抑制劑的1種或2種以上藥劑作為有效成分的艾滋病治療劑或預(yù)防劑、含有喹諾酮羧酸類抗HIV劑的1種或2種以上藥劑與逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的1種或2種以上藥劑和HIV蛋白酶抑制劑的1種或2種以上藥劑作為有效成分的艾滋病治療劑或預(yù)防劑。
背景技術(shù)：
以艾滋病的治療或發(fā)病預(yù)防為目的，已經(jīng)有許多藥劑在銷售、開發(fā)或研究。例如，已知能抑制逆轉(zhuǎn)錄酶的藥劑或能抑制HIV蛋白酶的藥劑對艾滋病的治療或發(fā)病預(yù)防是有效的。
然而，單一藥劑的治療或預(yù)防是有局限性的，已經(jīng)有人嘗試了使用多種藥劑的治療或發(fā)病預(yù)防。
另一方面，本發(fā)明者等人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，喹諾酮羧酸類化合物有抗HIV活性，而且對艾滋病的治療或發(fā)病預(yù)防是有效的(EP 572,259號公開公報(bào)，WO 96/02512號公開公報(bào))。
本發(fā)明者等人，鑒于艾滋病治療或發(fā)病預(yù)防的重要性而反復(fù)進(jìn)行種種研究的結(jié)果，終于發(fā)現(xiàn)，通過組合使用喹諾酮羧酸類抗HIV劑的1種或2種以上藥劑與逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的1種或2種以上藥劑，而且通過組合使用喹諾酮羧酸類抗HIV劑的1種或2種以上藥劑與HIV蛋白酶抑制劑的1種或2種以上藥劑，進(jìn)而通過組合使用喹諾酮羧酸類抗HIV劑的1種或2種以上藥劑與逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的1種或2種以上藥劑和HIV蛋白酶抑制劑的1種或2種以上藥劑，能更有效地進(jìn)行艾滋病的治療或發(fā)病預(yù)防。
本發(fā)明提供用于艾滋病治療或預(yù)防的、喹諾酮羧酸類抗HIV劑的1種或2種以上藥劑與逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的1種或2種以上藥劑組合使用、喹諾酮羧酸類抗HIV劑的1種或2種以上藥劑與HIV蛋白酶抑制劑的1種或2種以上藥劑組合使用、喹諾酮羧酸類抗HIV劑的1種或2種以上藥劑與逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的1種或2種以上藥劑和HIV蛋白酶抑制劑的1種或2種以上藥劑組合使用，以及以喹諾酮羧酸類抗HIV劑的1種或2種以上藥劑與逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的1種或2種以上藥劑為有效成分的艾滋病治療劑或預(yù)防劑、以喹諾酮羧酸類抗HIV劑的1種或2種以上藥劑與HIV蛋白酶抑制劑的1種或2種以上藥劑為有效成分的艾滋病治療劑或預(yù)防劑、以喹諾酮羧酸類抗HIV劑的1種或2種以上藥劑與逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的1種或2種以上藥劑和HIV蛋白酶抑制劑的1種或2種以上藥劑為有效成分的艾滋病治療劑或預(yù)防劑。
發(fā)明公開本發(fā)明用于艾滋病治療或預(yù)防的組合使用的有效成分和艾滋病治療劑或預(yù)防劑的有效成分包括1)喹諾酮羧酸類抗HIV劑的1種或2種以上藥劑與逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的1種或2種以上藥劑，2)喹諾酮羧酸類抗HIV劑的1種或2種以上藥劑與HIV蛋白酶抑制劑的1種或2種以上藥劑，或3)喹諾酮羧酸類抗HIV劑的1種或2種以上藥劑與逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的1種或2種以上藥劑和HIV蛋白酶抑制劑的1種或2種以上藥劑。
作為本發(fā)明有效成分的喹諾酮羧酸類抗HIV劑，有代表性的是以下通式(Ⅰa)、(Ⅰb)或(Ⅰc)所示的喹諾酮羧酸或其藥理上可接受的鹽。



以上式(Ⅰa)、(Ⅰb)或(Ⅰc)中，X表示氫原子或鹵素原子，Y表示氫原子、鹵素原子、1～4個(gè)碳烷基、氨基、有1～2個(gè)1～4個(gè)碳烷基取代的一或二烷基取代氨基，或有1～2個(gè)7～14個(gè)碳芳烷基取代的一或二芳烷基取代氨基，Z表示也可以有保護(hù)的羧基或5-四唑基，Q表示氮原子或式(d)所示的基團(tuán)

〔式(d)中，R2是氫原子、鹵素原子、也可以有鹵素取代的1～4個(gè)碳烷基或也可以有鹵素取代的1～4個(gè)碳烷氧基〕，W表示氧原子或硫原子，T表示也可以有1～4個(gè)碳烷基取代的1～4個(gè)碳亞烷基，或也可以有1～4個(gè)碳烷基取代的2～4個(gè)碳亞烯基，R1表示氫原子；也可以有取代的1～4個(gè)碳烷基〔該烷基的取代基是羥基、羧基、鹵素、1～4個(gè)碳烷氧基、3～6個(gè)碳環(huán)烷基、2～5個(gè)碳鏈烷酰氧基，式(e)所示基團(tuán)

(式(e)中，R9和R10各自表示氫原子或1～4個(gè)碳烷基，或R9和R10合在一起連同它們結(jié)合的氮原子一起也可以形成因情況而異還含有選自N、O和S的雜原子的3～7元雜飽和單環(huán))，或也可以有后述R0取代的6～10個(gè)碳芳基，含有1～2個(gè)選自N、O和S的雜原子的5～6元雜芳香單環(huán)基，或這些雜芳香單環(huán)與苯環(huán)稠合的雜芳香稠合環(huán)基〕；也可以有鹵素取代的2～5個(gè)碳鏈烯基；2～4個(gè)碳鏈炔基；氨基；有1～2個(gè)1～4個(gè)碳烷基取代的一或二烷基取代氨基；也可以有鹵素取代的3～6個(gè)碳環(huán)烷基；1～4個(gè)碳烷氧基；或者，也可以有后述R0取代的6～10個(gè)碳芳基，或含有1～2個(gè)選自N、O和S的雜原子的5～6元雜芳香單環(huán)基，或這些雜芳香單環(huán)與苯環(huán)稠合的雜芳香稠合環(huán)基，或者R1與Q中式(d)的R2合在一起表示式(f)所示基團(tuán)

〔式(f)中，A表示氫原子或鹵素、羥基或也可以有1～4個(gè)碳烷氧基取代的1～4個(gè)碳烷基，G表示氮原子或式(g)所示基團(tuán)，

G1表示亞甲基、羰基、氧原子、硫原子或-N(R11)-基(式中R11表示氫原子或1～4個(gè)碳烷基)，p表示0或1〕，R表示式(h)或式(i)


〔式(h)和式(i)中，R3和R6表示也可以有R0(R0表示從鹵素、硝基、羥基、1～4個(gè)碳烷基、有氟取代的1～4個(gè)碳烷基、1～4個(gè)碳烷氧基、1～4個(gè)碳烷硫基、氨基和有1～2個(gè)1～4個(gè)碳烷基取代的一或二烷基取代氨基中選擇的基團(tuán))取代的6～10個(gè)碳芳基、含有1～2個(gè)選自N、O和S的雜原子的5～6元雜芳香單環(huán)基或這些雜芳香單環(huán)與苯環(huán)稠合的雜芳香稠合環(huán)基；R4、R5和R7各自表示氫原子或1～4個(gè)碳烷基；R8表示氫原子、羥基、1～4個(gè)碳烷基或1～4個(gè)碳烷氧基；n表示1或2；m表示0或1；n′表示1或2；n″表示1、2、3或4]。
即，通式(Ⅰa)、(Ⅰb)和(Ⅰc)所示的化合物中，包含通式(Ⅰa-1)、(Ⅰb-1)和(Ⅰc-1)以及通式(Ⅰa-2)、(Ⅰb-2)和(Ⅰc-2)所示的下列化合物

(各通式中，X、Y、Z、W、Q、T、R1和R3～R8以及m、n、n′和n″的含義同上述)。
進(jìn)而，通式(Ⅰa)、(Ⅰb)和(Ⅰc)所示的化合物中，較好的化合物包含通式(Ⅰa-3)、(Ⅰb-3)和(Ⅰc-3)、通式(Ⅰa-4)、(Ⅰb-4)和(Ⅰc-4)、通式(Ⅰa-5)、(Ⅰb-5)和(Ⅰc-5)以及通式(Ⅰa-6)和(Ⅰa-7)所示的下列化合物


(各通式中，A、X、Y、Z、W、R、T和R1的含義同上述，而且-OR12表示也可以有鹵素(尤其氟)取代的1～4個(gè)碳烷氧基(尤其二氟甲氧基)，R13表示氫原子、鹵素原子或也可以有鹵素(尤其氟)取代的1～4個(gè)碳烷基(尤其三氟甲基)，進(jìn)而，A′表示氫原子或也可以有鹵素(尤其氟)取代的1～4個(gè)碳烷基)。
本發(fā)明中，較好的是通式(Ⅰa-3)、(Ⅰb-3)、(Ⅰc-3)、(Ⅰa-4)和(Ⅰa-6)所示的化合物，尤其好的是通式(Ⅰa-3)、(Ⅰa-4)和A′是有氟取代的1-4個(gè)碳烷基的通式(Ⅰa-6)所示化合物。
上述通式(Ⅰa)、(Ⅰb)和(Ⅰc)中，作為X的鹵素原子，可以列舉氟、氯、溴或碘原子，較好的是氟和氯原子，更好的是氟原子。
上述通式(Ⅰa)、(Ⅰb)和(Ⅰc)中，作為X，較好的是氫、氟和氯原子，更好的是氟和氯原子，最好的是氟原子。
上述通式(Ⅰa)、(Ⅰb)和(Ⅰc)中，作為Y，可以列舉氫原子；氟、氯、溴、碘等鹵素原子；甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基等1～4個(gè)碳烷基；氨基；甲胺基、乙胺基、丙胺基、異丙胺基、丁胺基等有1～4個(gè)碳烷基取代的一烷基取代氨基；二甲胺基、二乙胺基、二丙胺基、二異丙胺基、二丁胺基等有1～4個(gè)碳烷基取代的二烷基取代氨基；芐胺基、苯乙胺基等有7～14個(gè)碳芳烷基取代的一芳烷基取代氨基；二芐胺基、二(苯乙)胺基等有7～14個(gè)碳芳烷基取代的二芳烷基取代氨基，較好的是氫原子、氟、氨基、甲基和乙基，更好的是氫原子。
上述通式(Ⅰa)和(Ⅰc)中，作為Z的“也可以有保護(hù)的羧基”的羧基保護(hù)基，可以列舉甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基等1～4個(gè)碳烷基；芐基、1-苯基乙基、1-萘基甲基等7～14個(gè)碳的芳烷基；乙酰氧甲基、新戊酰氧甲基等1～4個(gè)碳鏈烷酰氧烷基；1-(乙氧羰氧基)乙基、1-(異丙氧羰氧基)乙基等1～4個(gè)碳烷氧羰氧烷基；N,N-二甲基氨基羰甲基等N,N-二烷基取代氨基羰烷基；2-(N,N-二甲基氨基)乙基等N,N-二烷基取代氨基烷基；2-嗎啉代乙基、2-哌啶子基乙基、2-(4-甲基哌啶子基)等含有1～2個(gè)選自N、O和S的雜原子的5～6元雜飽和單環(huán)基取代的烷基；或(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基或(5-苯基-2-氧代-1,3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基等能在生物體容易地轉(zhuǎn)化成脫保護(hù)羧基的基團(tuán)。
上述通式(Ⅰa)和(Ⅰc)中，作為Z，較好的是也可以有保護(hù)的羧基，更好的是羧基。
上述通式(Ⅰa)、(Ⅰb)和(Ⅰc)中，作為Q用式(d)表示的情況下R2的鹵素原子，可以列舉氟、氯、溴或碘原子，較好的是氟和氯原子。
上述通式(Ⅰa)、(Ⅰb)和(Ⅰc)中，作為Q用式(d)表示的情況下R2的也可以有鹵素取代的1～4個(gè)碳烷基，可以列舉甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基等烷基；氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、3-氟丙基、4-氟丁基等氟取代烷基；氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、2-氯乙基、3-氯丙基、4-氯丁基等氯取代烷基，較好的是無取代的烷基或氟取代烷基，更好的是甲基、氟甲基、二氟甲基和三氟甲基，最好的是三氟甲基。
上述通式(Ⅰa)、(Ⅰb)和(Ⅰc)中，在Q用式(d)表示的情況下，作為R2的也可以有鹵素取代的1～4個(gè)碳烷氧基，可以列舉甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基等烷氧基；氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-氟乙氧基、2-氟丙氧基、3-氟丙氧基、4-氟丁氧基等氟取代烷氧基；2-氯乙氧基、2-氯丙氧基、3-氯丙氧基、4-氯丁氧基等氯取代烷氧基，較好的是無取代烷氧基和氟取代烷氧基(尤其甲氧基、乙氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和2-氟乙氧基)，更好的是甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基，進(jìn)一步更好的是甲氧基和二氟甲氧基，最好的是二氟甲氧基。
上述通式(Ⅰa)、(Ⅰb)和(Ⅰc)中，在Q用式(d)表示的情況下，作為R2，較好的是氫原子；鹵素原子；也可以有氟原子取代的1～4個(gè)碳烷基；也可以有氟原子取代的1～4個(gè)碳烷氧基，尤其較好的是氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基，進(jìn)而較好的是甲氧基、二氟甲氧基和三氟甲基，最好的是二氟甲氧基和三氟甲基。
上述通式(Ⅰa)、(Ⅰb)和(Ⅰc)中，作為Q，較好的是式(d)的R2為甲氧基、二氟甲氧基和三氟甲基的式(d)。
上述通式(Ⅰb)中，作為W，較好的是硫原子。
上述通式(Ⅰc)中，作為T，可以列舉亞甲基、偏亞乙基[-CH(CH3)-]、亞乙基、1,3-亞丙基、亞丙基、1,4-亞丁基等也可以有1～4個(gè)碳的烷基取代的1～4個(gè)碳亞烷基；-CH=CH-、-C(CH3)=CH-基等也可以有1～4個(gè)碳烷基取代的2～4個(gè)碳亞烯基，較好的是偏亞乙基、-C=CH-和-C(CH3)=CH-基，尤其好的是偏亞乙基。
上述通式(Ⅰa)和(Ⅰb)中，作為R1的也可以有取代的1～4個(gè)碳烷基的“1～4碳烷基”，可以列舉甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等烷基，較好的是甲基、乙基、丙基和異丙基，更好的是甲基和乙基。
上述通式(Ⅰa)和(Ⅰb)中，作為R1的有取代的1～4個(gè)碳烷基的取代基的鹵素原子，可以列舉氟、氯、溴或碘原子，較好的是氟和氯原子，更好的是氟原子。
上述通式(Ⅰa)和(Ⅰb)中，作為R1的有取代的1～4個(gè)碳烷基的取代基的1～4個(gè)碳烷氧基，可以列舉甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基，較好的是甲氧基和乙氧基，更好的是甲氧基。
上述通式(Ⅰa)和(Ⅰb)中，作為R1的有取代的1～4個(gè)碳烷基的取代基的3～6個(gè)碳環(huán)烷基，可以列舉環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基，較好的是環(huán)丙基。
上述通式(Ⅰa)和(Ⅰb)中，作為R1的有取代的1～4個(gè)碳烷基的取代基的2～5個(gè)碳鏈烷酰氧基，可以列舉乙酰氧基、丙酰氧基或丁酰氧基，較好的是乙酰氧基。
上述通式(Ⅰa)和(Ⅰb)中，作為R1的有取代的1～4個(gè)碳烷基的取代基的所述式(e)中R9和R10的1～4個(gè)碳烷基，可以列舉與上述對R1的1～4個(gè)碳烷基所述的那些一樣的基團(tuán)，較好的是甲基和乙基。
上述通式(Ⅰa)和(Ⅰb)中，作為R1的有取代的1～4個(gè)碳烷基的取代基的所述式(e)中R9和R10合在一起連同它們結(jié)合的氮原子且因情況而異還含有選自N、O和S的雜原子的3～7元雜飽和單環(huán)，可以列舉氮丙啶子基、氮雜環(huán)丁烷子基、吡咯烷子基、哌啶子基、嗎啉代基、噻嗎啉代基(thiomorpholino)和哌嗪子基，較好的是哌啶子基和嗎啉代基。
上述通式(Ⅰa)和(Ⅰb)中，作為R1的有取代的1～4個(gè)碳烷基的取代基的所述式(e)，較好的是氨基、甲胺基、二甲胺基、哌啶子基和嗎啉代基，更好的是二甲胺基。
上述通式(Ⅰa)和(Ⅰb)中，R1的有取代的1～4個(gè)碳烷基的取代基，即也可以有后述R0取代的6～10碳芳基的“6～10碳芳基”，可以列舉苯基、1-萘基、2-萘基等，較好的是苯基。
上述通式(Ⅰa)和(Ⅰb)中，R1的有取代的1～4個(gè)碳烷基的取代基，即也可以有后述R0取代的含1～2個(gè)選自N、O和S的雜原子的5～6元雜芳香單環(huán)基或這些雜芳香單環(huán)基與苯環(huán)稠合的雜芳香稠合環(huán)基(以下把雜芳香單環(huán)基與雜芳香稠合環(huán)基一并稱為雜芳香環(huán)基)的“含1～2個(gè)選自N、O和S的雜原子的5～6元雜芳香單環(huán)基或這些雜芳香單環(huán)基與苯環(huán)稠合的雜芳香稠合環(huán)基”，可以列舉諸如2-噻吩基、2-呋喃基、2-噁唑基、2-噻唑基、2-咪唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡嗪基、3-噠嗪基、2-苯并噁唑基、2-苯并噻唑基、2-苯并咪唑基、3-苯并異噁唑基、3-苯并異噻唑基等，較好的是2-噻吩基、2-呋喃基、2-吡啶基和2-嘧啶基，更好的是2-吡啶基。
上述通式(Ⅰa)和(Ⅰb)中，R1的有取代的1～4個(gè)碳烷基的取代基，即也可以有后述R0取代的6～10個(gè)碳芳基以及芳香環(huán)基的R0，可以列舉諸如氟、氯、溴、碘原子等鹵素原子；硝基；羥基；甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基等1～4個(gè)碳烷基；氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2-氟丙基、3-氟丙基、2-氟丁基、3-氟丁基、4-氟丁基等有氟原子取代的1～4個(gè)碳烷基；甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基等1～4個(gè)碳烷氧基；甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基等1～4個(gè)碳烷硫基；氨基；甲胺基、乙胺基、丙胺基、異丙胺基、丁胺基、異丁胺基、仲丁胺基、叔丁胺基等有1～4個(gè)碳烷基取代的一烷基取代氨基；二甲胺基、二乙胺基、二丙胺基、二異丙胺基、二丁胺基、二異丁胺基、乙(甲)胺基等有1～4個(gè)碳烷基取代的二烷基取代氨基，較好的是氟、氯原子；甲基；甲氧基。
上述通式(Ⅰa)和(Ⅰb)中，作為R1的也可以有取代的1～4個(gè)碳烷基整體，較好的是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、叔丁基；2-羥基乙基、2-羥基丙基、3-羥基丙基；羧甲基、1-羧乙基、2-羧乙基；氟甲基、氯甲基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、2-碘乙基、3-氟丙基、3-氯丙基、3-溴丙基、4-氟丁基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基；環(huán)丙基甲基；2-乙酰氧基乙基、2-乙酰氧基丙基、3-乙酰氧基丙基；2-氨基乙基、2-甲胺基乙基、2-二甲胺基乙基、2-嗎啉代乙基、2-哌啶子基乙基；2-甲氧基乙基；苯基甲基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、萘基甲基、2-氟苯基甲基、3-氟苯基甲基、4-氟苯基甲基、2,4-二氟苯基甲基、3,4-二氟苯基甲基、2,6-二氟苯基甲基、2-甲基苯基甲基、3-甲基苯基甲基、4-甲基苯基甲基、2-氯苯基甲基、3-氯苯基甲基、4-氯苯基甲基、2-甲氧基苯基甲基、3-甲氧基苯基甲基、4-甲氧基苯基甲基、2-噻吩基甲基、2-呋喃基甲基、2-吡啶基甲基和2-嘧啶基甲基，更好的是甲基、乙基、丙基、異丙基、2-羥基乙基、羧甲基、2-氟乙基、2-氯乙基、2,2,2-三氟乙基、2-乙酰氧基乙基、苯基甲基、2-苯基乙基、2-吡啶基甲基、2-二甲胺基乙基和2-嗎啉代乙基。
還更好的是甲基、乙基、2-羥基乙基和2-氟乙基，最好的是甲基、乙基和2-羥基乙基。
上述通式(Ⅰa)和(Ⅰb)中，R1的也可以有鹵素取代的2～5個(gè)碳鏈烯基，可以列舉乙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3,3-二甲基-2-丙烯基、2-氟乙烯基、2-氟-2-丙烯基、3,3-二氟-2-丙烯基、3,3-二氯-2-丙烯基等，較好的是乙烯基、2-丙烯基、3,3-二甲基-2-丙烯基和3,3-二氯-2-丙烯基，更好的是乙烯基和2-丙烯基。
上述通式(Ⅰa)和(Ⅰb)中，R1的2～4個(gè)碳鏈炔基，可以列舉乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基等2～4個(gè)碳鏈炔基，較好的是乙炔基和2-丙炔基，更好的是2-丙炔基。
上述通式(Ⅰa)和(Ⅰb)中，R1的有1～2個(gè)1～4個(gè)碳烷基取代的一或二烷基取代氨基，可以列舉甲胺基、乙胺基、丙胺基、異丙胺基、丁胺基等一烷基取代氨基；二甲胺基、二乙胺基、二丙胺基、二異丙胺基、二丁胺基等二烷基取代氨基，較好的是甲胺基、乙胺基和二甲胺基，更好的是甲胺基。
上述通式(Ⅰa)和(Ⅰb)中，R1的也可以有鹵素取代的3～6個(gè)碳環(huán)烷基，可以列舉環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、2-氟環(huán)丙基、2-氯環(huán)丙基、2-溴環(huán)丙基、2,2-二氟環(huán)丙基、2-氯-2-氟環(huán)丙基、2-氟環(huán)丁基、2-氟環(huán)戊基、2-氟環(huán)己基等，較好的是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和2-氟環(huán)丙基，更好的是環(huán)丙基。
上述通式(Ⅰa)和(Ⅰb)中，R1的1～4個(gè)碳烷氧基，可以列舉甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基等烷氧基，較好的是甲氧基、乙氧基和丙氧基，更好的是甲氧基和乙氧基。
上述通式(Ⅰa)和(Ⅰb)中，R1的也可以有后述R0取代的6～10個(gè)碳芳基的“6～10個(gè)碳芳基”以及也可以有后述R0取代的含1～2個(gè)選自N、O和S的雜原子的5～6元雜芳香單環(huán)基或這些雜芳香單環(huán)與苯環(huán)稠合的雜芳香稠合環(huán)基的“含1～2個(gè)選自N、O和S的雜原子的5～6元雜芳香單環(huán)基或這些雜芳香單環(huán)與苯環(huán)稠合的雜芳香稠合環(huán)基”，可以列舉與前述作為R1的有取代的1～4個(gè)碳烷基的取代基所列舉的同樣的基團(tuán)，較好的是苯基、萘基、2-噻唑基、2-噁唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-苯并噁唑基和2-苯并噻唑基，更好的是苯基和2-吡啶基。
上述通式(Ⅰa)和(Ⅰb)中，R1的也可以有后述R0取代的6～10個(gè)碳芳基以及含1～2個(gè)選自N、O和S的雜原子的5～6元雜芳香單環(huán)基或這些雜芳香單環(huán)與苯環(huán)稠合的雜芳香稠合環(huán)基的R0，可以列舉與前述的上述通式(Ⅰa)和(Ⅰb)中R1的有取代的1～4個(gè)碳烷基的取代基即也可以有后述R0取代的雜芳香環(huán)基的R0同樣的基團(tuán)，較好的是氟、氯原子；甲基。
上述通式(Ⅰa)和(Ⅰb)中R1較好的是氫原子；甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、叔丁基；2-羥基乙基、2-羥基丙基、3-羥基丙基；羧甲基、1-羧基乙基、2-羧基乙基；氟甲基、2-氟乙基、2-氯乙基、3-氟丙基、3-氯丙基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基；環(huán)丙基甲基；2-乙酰氧基乙基、2-乙酰氧基丙基、3-乙酰氧基丙基；2-氨基乙基、2-甲胺基乙基、2-二甲胺基乙基、2-嗎啉代乙基、2-哌啶子基乙基；2-甲氧基乙基；苯基甲基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、萘基甲基、2-氟苯基甲基、3-氟苯基甲基、4-氟苯基甲基、2,4-二氟苯基甲基、3,4-二氟苯基甲基、2,6-二氟苯基甲基、2-甲基苯基甲基、3-甲基苯基甲基、4-甲基苯基甲基、2-氯苯基甲基、3-氯苯基甲基、4-氯苯基甲基、2-甲氧基苯基甲基、3-甲氧基苯基甲基、4-甲氧基苯基甲基；2-噻吩基甲基、2-呋喃基甲基、2-吡啶基甲基、2-嘧啶基甲基；氨基；甲胺基、乙胺基、二甲胺基；甲氧基、乙氧基、丙氧基；環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、2-氟環(huán)丙基；苯基、萘基、3-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2,4-二氟苯基、3,4-二氟苯基、2,6-二氟苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基；2-噻唑基、2-噁唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-苯并噁唑基、2-苯并噻唑基；乙烯基、2-丙烯基、3,3-二甲基-2-丙烯基、3,3-二氯-2-丙烯基；乙炔基、2-丙炔基，更好的是氫原子；甲基、乙基、丙基、異丙基；2-羥基乙基、羧甲基；2-氟乙基、2-氯乙基、2,2,2-三氟乙基；2-乙酰氧基乙基；苯基甲基、2-苯基乙基；3-吡啶基甲基；2-二甲胺基乙基、2-嗎啉代乙基；氨基；甲胺基；甲氧基；環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、2-氟環(huán)丙基；苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2,4-二氟苯基；乙烯基、2-丙烯基；2-丙炔基，還更好的是甲基、乙基、2-羥基乙基、2-氟乙基、環(huán)丙基和甲胺基，最好的是甲基、乙基、2-羥基乙基和甲胺基。
上述通式(Ⅰa)和(Ⅰb)中，R1和R2合在一起形成式(f)所示鍵的情況下，式(f)中A的“也可以有鹵素原子、羥基或1～4個(gè)碳烷氧基取代的1～4個(gè)碳烷基”，可以列舉甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基等烷基；氟甲基、氯甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、2-氟丙基、3-氟丙基、2-氟丁基、3-氟丁基、4-氟丁基等鹵素取代烷基；羥甲基、2-羥基乙基、3-羥基丙基、4-羥基丁基等羥基取代烷基；甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、丁氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲氧基丁基等烷氧基取代烷基，較好的是甲基、氟甲基和羥甲基。
上述通式(Ⅰa)和(Ⅰb)中，R1和R2合在一起形成式(f)所示鍵的情況下，式(f)中A較好的是氫原子、甲基、氟甲基和羥甲基。
上述通式(Ⅰa)和(Ⅰb)中，R1和R2合在一起形成式(f)所示鍵的情況下，式(f)中G較好的是式(g)所示基團(tuán)，而且式(f)中G1的-N(R11)-的R11的1～4個(gè)碳烷基，可以列舉甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基等，較好的是甲基和乙基，式(f)中G1較好的是氧原子和硫原子，更好的是氧原子。
上述通式(Ⅰa)和(Ⅰb)中，R1和R2合在一起形成式(f)所示鍵的情況下，式(f)中p較好的是1。
上述通式(Ⅰa)、(Ⅰb)和(Ⅰc)中，R的式(h)和(i)中R3和R6的上述芳基和雜芳香環(huán)基上的取代基R0，可以列舉與前述的上述通式(Ⅰa)和(Ⅰb)中R1的有取代的1～4個(gè)碳烷基的取代基即也可以有后述R0取代的雜芳香環(huán)基的R0同樣的基團(tuán)，較好的是氟、氯原子；甲基、乙基；三氟甲基；甲氧基、乙氧基；甲硫基、乙硫基，更好的是氟、氯原子；甲基；三氟甲基；甲氧基；甲硫基。
上述通式(Ⅰa)、(Ⅰb)和(Ⅰc)中，R的式(h)和(i)中R3和R6的6～10個(gè)碳芳基，可以列舉苯基、1-萘基、2-萘基等，較好的是苯基。
上述通式(Ⅰa)、(Ⅰb)和(Ⅰc)中，R的式(h)和(i)中R3和R6的雜芳香環(huán)基，可以列舉諸如2-噻吩基、2-呋喃基、2-噁唑基、2-噻唑基、2-咪唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡嗪基、3-噠嗪基、2-苯并噁唑基、2-苯并噻唑基、2-苯并咪唑基、3-苯并異噁唑基、3-苯并異噻唑基，較好的是2-噻唑基、4-嘧啶基、2-吡嗪基、3-苯并異噻唑基、2-吡啶基、2-嘧啶基、2-苯并噻唑基和2-苯并噁唑基，更好的是2-嘧啶基、2-吡啶基、2-苯并噻唑基和2-苯并噁唑基。
上述通式(Ⅰa)、(Ⅰb)和(Ⅰc)中，R的式(h)和(i)中R3和R6較好的是也可以有R0取代的苯基和也可以有R0取代的雜芳香環(huán)基，更好的是，R是式(h)且式(h)中的R3是也可以有R0取代的雜芳香環(huán)基的情況，尤其好的是，R是式(h)且式(h)中的R3是也可以有R0取代的含1～2氮原子的5～6元雜芳香環(huán)基，還要好的是，R是式(h)且式(h)中的R3是也可以有R0取代的吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基和苯并噁唑基。
而且，更具體地說，上述通式(Ⅰa)、(Ⅰb)和(Ⅰc)中，R的式(h)和(i)中R3和R6，較好的是苯基、4-氟苯基；2-吡啶基；2-吡嗪基；2-嘧啶基、4-嘧啶基；二甲氧基-2-嘧啶基；2-噻唑基；2-苯并噁唑基；2-苯并噻唑基；2-苯并異噻唑基；2位、3位或4位上有氟、氯、甲氧基、硝基、三氟甲基、氨基或二甲胺基取代的苯基；有甲氧基、氨基或硝基取代的2-吡啶基；有氯、甲基或乙基取代的2-嘧啶基；有氯、甲基或乙基取代的4-嘧啶基；有氯、甲基或甲氧基取代的2-苯并噻唑基；有氯、甲基或甲氧基取代的2-苯并噁唑基，更好的是，苯基、4-氟苯基；2-吡啶基；2-吡嗪基；2-嘧啶基、4-嘧啶基；2-噻唑基；2-苯并噁唑基；2-苯并噻唑基；2位、3位或4位上有氟、氯、甲氧基、硝基、三氟甲基、氨基或二甲胺基取代的苯基；有甲氧基或硝基取代的2-吡啶基；有氯、甲基或乙基取代的2-嘧啶基；有氯、甲基或乙基取代的4-嘧啶基；有甲氧基取代的2-苯并噻唑基；有甲氧基取代的2-苯并噁唑基，進(jìn)一步更好的是苯基；2-吡啶基；2-嘧啶基；2-噻唑基；2-苯并噻唑基；2-苯并噁唑基、6-甲氧基苯并噻唑基；6-甲氧基苯并噁唑基，最好的是2-嘧啶基；2-苯并噻唑基；2-苯并噁唑基；6-甲氧基苯并噻唑基。
上述通式(Ⅰa)、(Ⅰb)和(Ⅰc)中，R的式(h)和(i)中的R4、R5和R7的1～4個(gè)碳烷基，可以列舉諸如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基等1～4個(gè)碳烷基，較好的是甲基、乙基、丙基和異丙基，尤其好的是甲基和乙基。
上述通式(Ⅰa)、(Ⅰb)和(Ⅰc)中，R的式(h)和(i)中R4、R5和R7，較好的是氫原子、甲基、乙基、丙基和異丙基，尤其好的是甲基和乙基。
上述通式(Ⅰa)、(Ⅰb)和(Ⅰc)中，R的式(i)中R8的1～4個(gè)碳烷基，可以列舉甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基等烷基，較好的是甲基、乙基、丙基和異丙基，更好的是甲基和乙基。
上述通式(Ⅰa)、(Ⅰb)和(Ⅰc)中，R的式(i)中R8的1～4個(gè)碳烷氧基，可以列舉甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基等烷氧基，較好的是甲氧基、乙氧基和丙氧基。
上述通式(Ⅰa)、(Ⅰb)和(Ⅰc)中，R的式(i)中R8，較好的是氫原子、羥基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基和丙氧基，尤其好的是氫原子、羥基、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基。
上述通式(Ⅰa)、(Ⅰb)和(Ⅰc)中，R的式(h)中n較好的是1，式(i)中n′與n″之和較好的是3、4或5，尤其好的是3或4，而m較好的是0。
上述通式(Ⅰa)、(Ⅰb)和(Ⅰc)中，R較好的是4-(2-嘧啶基)哌嗪-1-基、4-(2-苯并噻唑基)哌嗪-1-基、4-(2-苯并噁唑基)哌嗪-1-基、4-(6-甲氧基-2-苯并噁唑基)哌嗪-1-基、4-(6-甲氧基-2-苯并噻唑基)哌嗪-1-基和4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基，更好的是4-(2-嘧啶基)哌嗪-1-基、4-(2-苯并噻唑基)哌嗪-1-基、4-(2-苯并噁唑基)哌嗪-1-基、4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基和4-(6-甲氧基-2-苯并噻唑基)哌嗪-1-基。
上述通式(Ⅰa)、(Ⅰb)和(Ⅰc)在分子內(nèi)有羧基的情況下這些羧基也可以用保護(hù)基保護(hù)而成為酯，作為這樣的保護(hù)基，可以列舉與前述關(guān)于Z的“也可以有保護(hù)的羧基”所列舉的同樣的基團(tuán)。
上述通式(Ⅰa)、(Ⅰb)和(Ⅰc)所示化合物，必要時(shí)可以是藥理上可接受的鹽。
作為這樣的鹽，可以列舉鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等無機(jī)酸酸加成鹽；甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽等有機(jī)酸酸加成鹽；或鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、錳鹽、鐵鹽、鋁鹽等羧酸金屬鹽。
要說明的，本發(fā)明的化合物(Ⅰa)、(Ⅰb)和(Ⅰc)也可以以水合物形式存在。
作為本發(fā)明有效成分的式(Ⅰa)、(Ⅰb)和(Ⅰc)的化合物中，較好的可以列舉1)X是氟原子的化合物，2)Y是氫原子、氟原子、氨基、甲基或乙基的化合物，3)Y是氫原子的化合物，4)Z是也可以有保護(hù)的羧基的化合物，
5)Q是式(d)且式(d)的R2是二氟甲氧基或三氟甲基的化合物，6)W是硫原子的化合物，7)T是偏亞乙基、-CH=CH-或-C(CH3)=CH-基的化合物，8)T是偏亞乙基的化合物，9)R1是氫原子；甲基、乙基、丙基、異丙基；2-羥基乙基；羧甲基；2-氟乙基、2-氯乙基、2,2,2-三氟乙基；2-乙酰氧基乙基；苯甲基、苯乙基；2-吡啶基甲基；2-二甲胺基乙基、2-嗎啉代乙基；氨基；甲胺基；甲氧基；環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、2-氟環(huán)丙基；苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2,4-二氟苯基；乙烯基、2-丙烯基；或2-丙炔基的化合物。
10)R1是甲基、乙基、2-羥基乙基、環(huán)丙基或甲胺基的化合物，11)R是4-(2-嘧啶基)哌嗪-1-基、4-(2-苯并噻唑基)哌嗪-1-基、4-(2-苯并噁唑基)哌嗪-1-基、4-(6-甲氧基-2-苯并噁唑基)哌嗪-1-基、4-(6-甲氧基-2-苯并噻唑基)哌嗪-1-基或4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基的化合物，12)R是4-(2-嘧啶基)哌嗪-1-基、4-(2-苯并噻唑基)哌嗪-1-基、4-(2-苯并噁唑基)哌嗪-1-基、4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基或4-(6-甲氧基-2-苯并噻唑基)哌嗪-1-基的化合物。
作為本發(fā)明有效成分的上述通式(Ⅰa)、(Ⅰb)或(Ⅰc)所示化合物，可以例示于第1表～第31表和A表～G表中。
第1表


第2表

<

<p>第3表


第4表


<p>第5表


第6表


第7表

<

<p>第8表


<p>第9表


第10表


<p>第11表

<

<p>第12表


<p>第13表


第14表


<p>第15表


<p>第16表


<p>第17表


第18表


第19表


第20表


第21表


第22表


第23表


第24表


<p>第25表

<

<p>第26表


第27表


第28表


<p>第29表


<p>第30表


<p>第31表


A表

<

<p>B表


<p>C表


D表


<p>E表


F表

<

<p>G表


<p>作為本發(fā)明有效成分的上述通式(Ⅰa)、(Ⅰb)或(Ⅰc)所示的較好化合物，可以列舉1-環(huán)丙基-6-氟-8-三氟甲基-1,4-二氫-4-氧代-7-〔4-(2-嘧啶基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸、1-環(huán)丙基-6-氟-8-三氟甲基-1,4-二氫-4-氧代-7-〔4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸、1-環(huán)丙基-6-氟-8-三氟甲基-1,4-二氫-4-氧代-7-〔4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸、1-環(huán)丙基-6-氟-8-三氟甲基-1,4-二氫-4-氧代-7-(4-苯基哌嗪-1-基)喹啉-3-羧酸、1-環(huán)丙基-6-氟-8-三氟甲基-1,4-二氫-4-氧代-7-〔4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸、1-環(huán)丙基-6-氟-8-三氟甲基-1,4-二氫-4-氧代-7-〔4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸、1-環(huán)丙基-6-氟-8-三氟甲基-1,4-二氫-4-氧代-7-〔4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸、6-氟-8-三氟甲基-1,4-二氫-4-氧代-1-甲基-7-〔4-(2-嘧啶基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸、6-氟-8-三氟甲基-1,4-二氫-4-氧代-1-甲基-7-〔4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸、1-乙基-6-氟-8-三氟甲基-1,4-二氫-4-氧代-7-〔4-(2-嘧啶基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸、1-乙基-6-氟-8-三氟甲基-1,4-二氫-4-氧代-7-〔4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸、1-乙基-6-氟-8-三氟甲基-1,4-二氫-4-氧代-7-〔4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸、6-氟-8-三氟甲基-1,4-二氫-4-氧代-1-異丙基-7-〔4-(2-嘧啶基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸、6-氟-8-三氟甲基-1,4-二氫-4-氧代-1-異丙基-7-〔4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸、6-氟-8-三氟甲基-1,4-二氫-4-氧代-1-異丙基-7-〔4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸、
6-氟-1-(2-氟乙基)-8-三氟甲基-1,4-二氫-4-氧代-7-〔4-(2-嘧啶基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸、6-氟-1-(2-氟乙基)-8-三氟甲基-1,4-二氫-4-氧代-7-〔4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸、6-氟-1-(2-氟乙基)-8-三氟甲基-1,4-二氫-4-氧代-7-〔4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸、6-氟-8-三氟甲基-1,4-二氫-4-氧代-1-甲基-7-〔4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸、6-氟-8-三氟甲基-1,4-二氫-4-氧代-1-甲基-7-〔4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸、6-氟-8-三氟甲基-1,4-二氫-4-氧代-1-甲基-7-(4-苯基哌嗪-1-基)喹啉-3-羧酸、6-氟-8-三氟甲基-1,4-二氫-4-氧代-1-甲基-7-〔4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸、6-氟-8-三氟甲基-1,4-二氫-4-氧代-1-甲基-7-〔4-(2-噻唑基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸、6-氟-8-三氟甲基-1,4-二氫-4-氧代-1-甲基-7-〔4-(2-甲硫基苯基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸、1-乙基-6-氟-8-三氟甲基-1,4-二氫-4-氧代-7-〔4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸、1-乙基-6-氟-8-三氟甲基-1,4-二氫-4-氧代-7-〔4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸、1-乙基-6-氟-8-三氟甲基-1,4-二氫-4-氧代-7-〔4-(5-氯-2-嘧啶基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸、1-乙基-6-氟-8-三氟甲基-1,4-二氫-4-氧代-7-〔4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸、1-乙基-6-氟-8-三氟甲基-1,4-二氫-4-氧代-7-〔4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸、1-環(huán)丙基-6-氟-8-三氟甲基-1,4-二氫-4-氧代-7-〔4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸2-嗎啉代乙酯、6-氟-8-三氟甲基-1,4-二氫-4-氧代-1-甲基-7-〔3-甲基-4-(2-嘧啶基)哌嗪-l-基〕喹啉-3-羧酸、6-氟-8-三氟甲基-1,4-二氫-4-氧代-1-甲基-7-〔4-(2-嘧啶基)高哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸、6-氟-8-三氟甲基-1,4-二氫-4-氧代-1-甲基-7-〔4-(2-苯并噻唑基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸、6-氟-8-三氟甲基-1,4-二氫-4-氧代-1-甲基-7-〔4-(2-苯并噁唑基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸、6-氟-8-二氟甲氧基-1,4-二氫-4-氧代-1-乙基-7-〔4-(2-苯并噻唑基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸、6-氟-8-二氟甲氧基-1,4-二氫-4-氧代-1-甲基-7-〔4-(2-苯并噻唑基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸、6-氟-8-二氟甲氧基-1,4-二氫-4-氧代-1-甲基-7-〔4-(6-甲氧基-2-苯并噻唑基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸、6-氟-8-二氟甲氧基-1,4-二氫-4-氧代-1-(2-羥基乙基)-7-〔4-(2-苯并噻唑基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸、和6-氟-8-二氟甲氧基-1,4-二氫-4-氧代-1-甲胺基-7-〔4-(2-苯并噁唑基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸,作為更好的化合物，可以列舉1-環(huán)丙基-6-氟-8-三氟甲基-1,4-二氫-4-氧代-7-〔4-(2-嘧啶基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸、6-氟-8-三氟甲基-1,4-二氫-4-氧代-1-甲基-7-〔4-(2-嘧啶基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸、6-氟-8-三氟甲基-1,4-二氫-4-氧代-1-甲基-7-〔4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸、1-乙基-6-氟-8-三氟甲基-1,4-二氫-4-氧代-7-〔4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸、6-氟-8-三氟甲基-1,4-二氫-4-氧代-1-甲基-7-〔4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸、6-氟-8-三氟甲基-1,4-二氫-4-氧代-1-甲基-7-〔4-(2-噻唑基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸、
6-氟-8-三氟甲基-1,4-二氫-4-氧代-1-甲基-7-〔4-(2-苯并噻唑基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸、6-氟-8-二氟甲氧基-1,4-二氫-4-氧代-1-乙基-7-〔4-(2-苯并噻唑基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸、6-氟-8-二氟甲氧基-1,4-二氫-4-氧代-1-甲基-7-〔4-(2-苯并噻唑基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸、6-氟-8-二氟甲氧基-1,4-二氫-4-氧代-1-甲基-7-〔4-(6-甲氧基-2-苯并噻唑基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸、6-氟-8-二氟甲氧基-1,4-二氫-4-氧代-1-(2-羥基乙基)-7-〔4-(2-苯并噻唑基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸、和6-氟-8-二氟甲氧基-1,4-二氫-4-氧代-1-甲胺基-7-〔4-(2-苯并噁唑基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸，作為特別好的化合物，可以列舉1-環(huán)丙基-6-氟-8-三氟甲基-1,4-二氫-4-氧代-7-〔4-(2-嘧啶基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸、6-氟-8-三氟甲基-1,4-二氫-4-氧代-1-甲基-7-〔4-(2-嘧啶基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸、6-氟-8-三氟甲基-1,4-二氫-4-氧代-1-甲基-7-〔4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸、6-氟-8-三氟甲基-1,4-二氫-4-氧代-1-甲基-7-〔4-(2-苯并噻唑基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸、6-氟-8-二氟甲氧基-1,4-二氫-4-氧代-1-乙基-7-〔4-(2-苯并噻唑基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸、6-氟-8-二氟甲氧基-1,4-二氫-4-氧代-1-甲基-7-〔4-(2-苯并噻唑基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸、6-氟-8-二氟甲氧基-1,4-二氫-4-氧代-1-甲基-7-〔4-(6-甲氧基-2-苯并噻唑基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸、6-氟-8-二氟甲氧基-1,4-二氫-4-氧代-1-(2-羥基乙基)-7-〔4-(2-苯并噻唑基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸、和6-氟-8-二氟甲氧基-1,4-二氫-4-氧代-1-甲胺基-7-〔4-(2-苯并噁唑基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸,作為最好的化合物,可以列舉6-氟-8-三氟甲基-1,4-二氫-4-氧代-1-甲基-7-〔4-(2-嘧啶基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸、6-氟-8-二氟甲氧基-1,4-二氫-4-氧代-1-乙基-7-〔4-(2-苯并噻唑基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸、6-氟-8-二氟甲氧基-1,4-二氫-4-氧代-1-甲基-7-〔4-(2-苯并噻唑基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸、6-氟-8-二氟甲氧基-1,4-二氫-4-氧代-1-甲基-7-〔4-(6-甲氧基-2-苯并噻唑基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸、6-氟-8-二氟甲氧基-1,4-二氫-4-氧代-1-(2-羥基乙基)-7-〔4-(2-苯并噻唑基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸、和6-氟-8-二氟甲氧基-1,4-二氫-4-氧代-1-甲胺基-7-〔4-(2-苯并噁唑基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸。
作為本發(fā)明有效成分的上述通式(Ⅰa)、(Ⅰb)和(Ⅰc)所示的化合物，可以用EP 572,259號公開公報(bào)(日本特開平6-116241號公報(bào))中記載的方法和/或WO/02512號公報(bào)中記載的方法以及以這些為基準(zhǔn)的方法來制造。
作為本發(fā)明有效成分的逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，系指能抑制HIV基因編碼的逆轉(zhuǎn)錄酶的藥劑，有代表性的是核苷類化合物和二吡啶并二氮雜類化合物，較好的是ZDV(齊多夫定(zidovudine))、DDI(二脫氧肌苷(地丹諾辛)(didanosine))、DDC(扎西他賓(zalcitabine))、d4T(stavudine)、3TC(lamivudine)、FTC(524W91)和nevirapine，更好的是ZDV、DDI和nevirapine，最好的是ZDV。
逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑代表性實(shí)例的結(jié)構(gòu)式顯示如下。

ZDV(齊多夫定)，記載于EP 287,215號公開公報(bào)等中，其化學(xué)名是1-(3-疊氮基-2,3-二脫氧-β-D-紅呋喃戊糖基)-5-甲基-2(1H)嘧啶酮。
DDI(地丹諾辛)，記載于美國專利4,835,104號公報(bào)等中，其化學(xué)名是2′,3′-二脫氧次黃苷。
DDC(扎西他賓)，記載于EP 285,884號公開公報(bào)等中，其化學(xué)名是2′,3′-二脫氧胞苷。
d4T(stavudine),2′,3′-二脫氧-2′,3′-二脫氫胸苷。
3TC(lamivudine)，記載于WO 91/17159號公報(bào)等中，其化學(xué)名是4-氨基-1-(2-羥甲基-1,3-氧硫雜戊環(huán)-5-基)-(1H)-嘧啶-2-酮。
FTC(524W91)，記載于EP 526,253號公開公報(bào)等中，其化學(xué)名是4-氨基-5-氟-1-(2-羥甲基-1,3-氧硫雜戊環(huán))-(1H)-嘧啶-2-酮。
Nevirapine，記載于EP 429,987號公開公報(bào)等中，其化學(xué)名是11-環(huán)丙基-5,11-二氫-4-甲基-6H-二吡啶并[3,2-b:2′,3′-e][1,4]二氮雜-6-酮。
而且，本發(fā)明的逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑也包含上述化合物的水合物。
作為本發(fā)明有效成分的HIV蛋白酶抑制劑，系指能抑制HIV蛋白酶的藥劑，有代表性的是二肽類化合物和三肽類化合物，較好的是VX-478、KNI-272、AG-1343、saquinavir、ritonavir、indinavir和化合物A，更好的是AG-1343、saquinavir、ritonavir和indinavir。
以下顯示HIV蛋白酶抑制劑代表性化合物的結(jié)構(gòu)式。


VX-478，記載于WO94/05639號公報(bào)、WO95/33464號公報(bào)等中，其化學(xué)名是〔2R-羥基-3-[[(4-氨基苯基)磺酰](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基〕氨基甲酸3S-四氫呋喃酯。
KNI-272，記載于EP 574,135號公開公報(bào)中，其化學(xué)名是[4R-[3[2S*,3*S(R*)],4R*]]-N-(1,1-二甲基乙基)-3-[2-羥基-3-[[2-[[5-異喹啉氧基]乙酰]氨基]-3-(甲硫基)-1-氧代丙基]氨基]-1-氧代-4-苯基丁基-4-羧酰胺。
AG-1343,記載于WO 95/09843號等中，其化學(xué)名是[3S-(3R*,4aR*,8aR*,2′S*,3′S*)]-2-[2′-羥基-3′-苯基硫甲基]-4′-氮雜-5′-氧代-5′-(2″-甲基-3″-羥基苯基)戊基]十氫異喹啉-3-N-叔丁基羧酰胺。
Saquinavir,記載于EP432,695號公開公報(bào)等中，其化學(xué)名是N-叔丁基十氫-2-[2(R)-羥基-4-苯基-3(S)-[[N-(2-喹啉基羰基)-L-天冬氨酰]氨基]丁基]-(4aS,8aS)-異喹啉-3(S)-羧酰胺。
Ritonavir,記載于WO94/14436號公報(bào)等中，其化學(xué)名是(2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-甲基-N-((2-異丙基-4-噻唑基)甲基)氨基)羰基)纈氨酰)氨基)-2-(N-((5-噻唑基)甲氧羰基)氨基)-1,6-二苯基-3-羥基己烷。
Indinavir，記載于EP541,168號公開公報(bào)等中，其化學(xué)名是N-(2(R)-羥基-1(S)-(2,3-二氫化茚基))-2(R)-苯基甲基-4(S)-羥基-5-(1-(4-(3-吡啶基甲基)-2(S)-N′-(叔丁基羧酰胺)哌嗪基))戊酰胺。
化合物A，記載于WO96/28423號公報(bào)中，其化學(xué)名是(2S,3S)-3-(3-羥基-2-甲基苯甲酰)氨基-2-羥基-4-苯基丁酰-[4(S)-氯]-L-脯氨酸叔丁基酰胺。
而且，本發(fā)明的HIV蛋白酶抑制劑也包含上述化合物的水合物。
本發(fā)明中，喹諾酮羧酸類抗HIV劑可以使用1種或2種以上，逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑可以使用1種或2種以上，HIV蛋白酶抑制劑可以使用1種或2種以上，但較好的是組合使用1)喹諾酮羧酸類抗HIV劑的1種藥劑與逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的1種藥劑，
2)喹諾酮羧酸類抗HIV劑的1種藥劑與HIV蛋白酶抑制劑的1種藥劑，3)喹諾酮羧酸類抗HIV劑的1種藥劑與逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的1種藥劑和HIV蛋白酶抑制劑的1種藥劑。
本發(fā)明的艾滋病治療劑或預(yù)防劑，較好的可以列舉1)有效成分喹諾酮羧酸類抗HIV劑是上述式(Ⅰa)、(Ⅰb)或(Ⅰc)的治療劑或預(yù)防劑，2)有效成分喹諾酮羧酸類抗HIV劑是上述式(Ⅰa)的治療劑或預(yù)防劑，3)有效成分喹諾酮羧酸類抗HIV劑是式(Ⅰa)中X為氟原子，Y為氫原子、氟原子、氨基、甲基或乙基，Z為也可以有保護(hù)的羧基，Q為式(d)且式(d)的R2為甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲基，R1為氫原子；甲基、乙基、丙基、異丙基；2-羥基乙基；羧甲基；2-氟乙基、2-氯乙基、2,2,2-三氟乙基；2-乙酰氧基乙基；苯基甲基、苯基乙基；2-吡啶基甲基；2-二甲胺基乙基、2-嗎啉代乙基；氨基；甲胺基；甲氧基；環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、2-氟環(huán)丙基；苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2,4-二氟苯基；乙烯基、2-丙烯基；或2-丙炔基，R為4-(2-嘧啶基)哌嗪-1-基、4-(2-苯并噻唑基)哌嗪-1-基、4-(2-苯并噁唑基)哌嗪-1-基、4-(6-甲氧基-2-苯并噁唑基)哌嗪-1-基、4-(6-甲氧基-2-苯并噻唑基)哌嗪-1-基或4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基的化合物的治療劑或預(yù)防劑，4)有效成分喹諾酮羧酸類抗HIV劑是式(Ⅰa)中，X為氟原子，Y為氫原子、氟原子、氨基、甲基或乙基，Z為也可以有保護(hù)的羧基，Q為式(d)且式(d)的R2為甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲基，
R1為甲基、乙基、2-羥基乙基、2-氟乙基、環(huán)丙基或甲胺基，R為4-(2-嘧啶基)哌嗪-1-基、4-(2-苯并噻唑基)哌嗪-1-基、4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基、4-(2-苯并噁唑基)哌嗪-1-基或4-(6-甲氧基-2-苯并噻唑基)哌嗪-1-基的化合物的治療劑或預(yù)防劑，5)有效成分喹諾酮羧酸類抗HIV劑是1-環(huán)丙基-6-氟-8-三氟甲基-1,4-二氫-4-氧代-7-〔4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸，6-氟-8-三氟甲基-1,4-二氫-4-氧代-1-甲基-7-〔4-(2-嘧啶基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸，6-氟-8-三氟甲基-1,4-二氫-4-氧代-1-甲基-7-〔4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸，6-氟-8-三氟甲基-1,4-二氫-4-氧代-1-甲基-7-〔4-(2-苯并噻唑基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸，6-氟-8-二氟甲氧基-1,4-二氫-4-氧代-1-乙基-7-〔4-(2-苯并噻唑基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸，6-氟-8-二氟甲氧基-1,4-二氫-4-氧代-1-甲基-7-〔4-(2-苯并噻唑基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸，6-氟-8-二氟甲氧基-1,4-二氫-4-氧代-1-甲基-7-〔4-(6-甲氧基-2-苯并噻唑基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸，6-氟-8-二氟甲氧基-1,4-二氫-4-氧代-1-(2-羥基乙基)-7-〔4-(2-苯并噻唑基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸，或6-氟-8-二氟甲氧基-1,4-二氫-4-氧代-1-甲胺基-7-〔4-(2-苯并噁唑基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸的治療劑或預(yù)防劑。
6)有效成分逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑是ZDV(齊多夫啶)、DDI(地丹諾辛)、DDC(扎西他賓)、d4T(stavudine)、3TC(lamivudine)、FTC(524W91)或Nevirapine的治療劑或預(yù)防劑，7)有效成分逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑是ZDV、DDI和Nevirapine的治療劑或預(yù)防劑，
8)有效成分逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑是ZDV的治療劑或預(yù)防劑，9)有效成分HIV蛋白酶抑制劑是VX-478、KNI-272、AG-1343、Saquinavir、Ritonavir、Indinavir和化合物A的治療劑或預(yù)防劑，和10)有效成分HIV蛋白酶抑制劑是AG-1343、Saquinavir、Ritonavir和Indinavir的治療劑或預(yù)防劑。
而且，從1)～5)中選擇有效成分喹諾酮羧酸類抗HIV劑、從6)～8)中選擇有效成分逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、從9)～10)中選擇有效成分HIV蛋白酶抑制劑，并將這些成分組合得到的治療劑或預(yù)防劑也是較好的，例如，可以列舉如下。
11)有效成分喹諾酮羧酸類抗HIV劑是上述式(Ⅰa)、(Ⅰb)或(Ⅰc)，有效成分逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑是ZDV、DDI、DDC、d4T、3TC、FTC或Nevirapine的治療劑或預(yù)防劑，12)有效成分喹諾酮羧酸類抗HIV劑是上述式(Ⅰa)，有效成分逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑是ZDV、DDI、DDC、d4T、3TC、FTC或Nevirapine的治療劑或預(yù)防劑，13)有效成分喹諾酮羧酸類抗HIV劑是式(Ⅰa)中X為氟原子，Y為氫原子、氟原子、氨基、甲基或乙基，Z為也可以有保護(hù)的羧基，Q為式(d)且式(d)的R2為甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲基，R1為氫原子；甲基、乙基、丙基、異丙基；2-羥基乙基；羧甲基；2-氟乙基、2-氯乙基、2,2,2-三氟乙基；2-乙酰氧基乙基；苯基甲基、苯基乙基；2-吡啶基甲基；2-二甲胺基乙基、2-嗎啉代乙基；氨基；甲胺基；甲氧基；環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、2-氟環(huán)丙基；苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2,4-二氟苯基；乙烯基、2-丙烯基；或2-丙炔基，R為4-(2-嘧啶基)哌嗪-1-基、4-(2-苯并噻唑基)哌嗪-1-基、4-(2-苯并噁唑基)哌嗪-1-基、4-(6-甲氧基-2-苯并噁唑基)哌嗪-1-基、4-(6-甲氧基-2-苯并噻唑基)哌嗪-1-基或4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基的化合物、有效成分逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑是ZDV、DDI和Nevirapine的治療劑或預(yù)防劑，14)有效成分喹諾酮羧酸類抗HIV劑是式(Ⅰa)中，X為氟原子，Y為氫原子、氟原子、氨基、甲基或乙基，Z為也可以有保護(hù)的羧基，Q為式(d)且式(d)的R2為甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲基，R1為甲基、乙基、2-羥基乙基、2-氟乙基、環(huán)丙基或甲胺基，R為4-(2-嘧啶基)哌嗪-1-基、4-(2-苯并噻唑基)哌嗪-1-基、4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基、4-(2-苯并噁唑基)哌嗪-1-基或4-(6-甲氧基-2-苯并噻唑基)哌嗪-1-基的化合物，有效成分逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑是ZDV、DDI和Nevirapine的治療劑或預(yù)防劑，15)有效成分喹諾酮羧酸類抗HIV劑是1-環(huán)丙基-6-氟-8-三氟甲基-1,4-二氫-4-氧代-7-〔4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸，6-氟-8-三氟甲基-1,4-二氫-4-氧代-1-甲基-7-〔4-(2-嘧啶基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸，6-氟-8-三氟甲基-1,4-二氫-4-氧代-1-甲基-7-〔4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸，6-氟-8-三氟甲基-1,4-二氫-4-氧代-1-甲基-7-〔4-(2-苯并噻唑基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸，6-氟-8-二氟甲氧基-1,4-二氫-4-氧代-1-乙基-7-〔4-(2-苯并噻唑基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸，6-氟-8-二氟甲氧基-1,4-二氫-4-氧代-1-甲基-7-〔4-(2-苯并噻唑基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸，6-氟-8-二氟甲氧基-1,4-二氫-4-氧代-1-甲基-7-〔4-(6-甲氧基-2-苯并噻唑基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸，6-氟-8-二氟甲氧基-1,4-二氫-4-氧代-1-(2-羥基乙基)-7-〔4-(2-苯并噻唑基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸，或6-氟-8-二氟甲氧基-1,4-二氫-4-氧代-1-甲胺基-7-〔4-(2-苯并噁唑基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸，有效成分逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑是ZDV、DDI、DDC、d4T、3TC、FTC或Nevirapine的治療劑或預(yù)防劑，16)有效成分喹諾酮羧酸類抗HIV劑是1-環(huán)丙基-6-氟-8-三氟甲基-1,4-二氫-4-氧代-7-〔4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸，6-氟-8-三氟甲基-1,4-二氫-4-氧代-1-甲基-7-〔4-(2-嘧啶基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸，6-氟-8-三氟甲基-1,4-二氫-4-氧代-1-甲基-7-〔4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸，6-氟-8-三氟甲基-1,4-二氫-4-氧代-1-甲基-7-〔4-(2-苯并噻唑基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸，6-氟-8-二氟甲氧基-1,4-二氫-4-氧代-1-乙基-7-〔4-(2-苯并噻唑基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸，6-氟-8-二氟甲氧基-1,4-二氫-4-氧代-1-甲基-7-〔4-(2-苯并噻唑基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸，6-氟-8-二氟甲氧基-1,4-二氫-4-氧代-1-甲基-7-〔4-(6-甲氧基-2-苯并噻唑基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸，6-氟-8-二氟甲氧基-1,4-二氫-4-氧代-1-(2-羥基乙基)-7-〔4-(2-苯并噻唑基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸，或6-氟-8-二氟甲氧基-1,4-二氫-4-氧代-1-甲胺基-7-〔4-(2-苯并噁唑基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸，有效成分逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑是ZDV、DDI和Nevirapine的治療劑或預(yù)防劑，17)有效成分喹諾酮羧酸類抗HIV劑是1-環(huán)丙基-6-氟-8-三氟甲基-1,4-二氫-4-氧代-7-〔4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸，6-氟-8-三氟甲基-1,4-二氫-4-氧代-1-甲基-7-〔4-(2-嘧啶基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸，
6-氟-8-三氟甲基-1,4-二氫-4-氧代-1-甲基-7-〔4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸，6-氟-8-三氟甲基-1,4-二氫-4-氧代-1-甲基-7-〔4-(2-苯并噻唑基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸，6-氟-8-二氟甲氧基-1,4-二氫-4-氧代-1-乙基-7-〔4-(2-苯并噻唑基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸，6-氟-8-二氟甲氧基-1,4-二氫-4-氧代-1-甲基-7-〔4-(2-苯并噻唑基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸，6-氟-8-二氟甲氧基-1,4-二氫-4-氧代-1-甲基-7-〔4-(6-甲氧基-2-苯并噻唑基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸，6-氟-8-二氟甲氧基-1,4-二氫-4-氧代-1-(2-羥基乙基)-7-〔4-(2-苯并噻唑基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸，或6-氟-8-二氟甲氧基-1,4-二氫-4-氧代-1-甲胺基-7-〔4-(2-苯并噁唑基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸，有效成分逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑是ZDV的治療劑或預(yù)防劑，18)有效成分喹諾酮羧酸類抗HIV劑是上述式(Ⅰa)、(Ⅰb)或(Ⅰc)，有效成分HIV蛋白酶抑制劑是VX-478、KNI-272、AG-1343、Saquinavir、Ritonavir、Indinavir和化合物A的治療劑或預(yù)防劑，19)有效成分喹諾酮羧酸類抗HIV劑是上述式(Ⅰa)，有效成分HIV蛋白酶抑制劑是VX-478、KNI-272、AG-1343、Saquinavir、Ritonavir、Indinavir和化合物A的治療劑或預(yù)防劑，20)有效成分喹諾酮羧酸類抗HIV劑是式(Ⅰa)中X為氟原子，Y為氫原子、氟原子、氨基、甲基或乙基，Z為也可以有保護(hù)的羧基，Q為式(d)且式(d)的R2為甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲基，R1為氫原子；甲基、乙基、丙基、異丙基；2-羥基乙基；羧甲基；2-氟乙基、2-氯乙基、2,2,2-三氟乙基；2-乙酰氧基乙基；苯基甲基、苯基乙基；2-吡啶基甲基；2-二甲胺基乙基、2-嗎啉代乙基；氨基；甲胺基；甲氧基；環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、2-氟環(huán)丙基；苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2,4-二氟苯基；乙烯基、2-丙烯基；或2-丙炔基，R為4-(2-嘧啶基)哌嗪-1-基、4-(2-苯并噻唑基)哌嗪-1-基、4-(2-苯并噁唑基)哌嗪-1-基、4-(6-甲氧基-2-苯并噁唑基)哌嗪-1-基、4-(6-甲氧基-2-苯并噻唑基)哌嗪-1-基或4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基的化合物，有效成分HIV蛋白酶抑制劑是VX-478、KNI-272、AG-1343、Saquinavir、Ritonavir、Indinavir和化合物A的治療劑或預(yù)防劑，21)有效成分喹諾酮羧酸類抗HIV劑是式(Ⅰa)中，X為氟原子，Y為氫原子、氟原子、氨基、甲基或乙基，Z為也可以有保護(hù)的羧基，Q為式(d)且式(d)的R2為甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲基，R1為甲基、乙基、2-羥基乙基、2-氟乙基、環(huán)丙基或甲胺基，R為4-(2-嘧啶基)哌嗪-1-基、4-(2-苯并噻唑基)哌嗪-1-基、4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基、4-(2-苯并噁唑基)哌嗪-1-基或4-(6-甲氧基-2-苯并噻唑基)哌嗪-1-基的化合物，有效成分HIV蛋白酶抑制劑是VX-478、KNI-272、AG-1343、Saquinavir、Ritonavir、Indinavir和化合物A的治療劑或預(yù)防劑，22)有效成分喹諾酮羧酸類抗HIV劑是1-環(huán)丙基-6-氟-8-三氟甲基-1,4-二氫-4-氧代-7-〔4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸，6-氟-8-三氟甲基-1,4-二氫-4-氧代-1-甲基-7-〔4-(2-嘧啶基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸，6-氟-8-三氟甲基-1,4-二氫-4-氧代-1-甲基-7-〔4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸，6-氟-8-三氟甲基-1,4-二氫-4-氧代-1-甲基-7-〔4-(2-苯并噻唑基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸，
6-氟-8-二氟甲氧基-1,4-二氫-4-氧代-1-乙基-7-〔4-(2-苯并噻唑基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸，6-氟-8-二氟甲氧基-1,4-二氫-4-氧代-1-甲基-7-〔4-(2-苯并噻唑基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸，6-氟-8-二氟甲氧基-1,4-二氫-4-氧代-1-甲基-7-〔4-(6-甲氧基-2-苯并噻唑基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸，6-氟-8-二氟甲氧基-1,4-二氫-4-氧代-1-(2-羥基乙基)-7-〔4-(2-苯并噻唑基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸，或6-氟-8-二氟甲氧基-1,4-二氫-4-氧代-1-甲胺基-7-〔4-(2-苯并噁唑基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸，有效成分HIV蛋白酶抑制劑是VX-478、KNI-272、AG-1343、Saquinavir、Ritonavir、Indinavir和化合物A的治療劑或預(yù)防劑，23)有效成分喹諾酮羧酸類抗HIV劑是1-環(huán)丙基-6-氟-8-三氟甲基-1,4-二氫-4-氧代-7-〔4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸，6-氟-8-三氟甲基-1,4-二氫-4-氧代-1-甲基-7-〔4-(2-嘧啶基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸，6-氟-8-三氟甲基-1,4-二氫-4-氧代-1-甲基-7-〔4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸，6-氟-8-三氟甲基-1,4-二氫-4-氧代-1-甲基-7-〔4-(2-苯并噻唑基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸，6-氟-8-二氟甲氧基-1,4-二氫-4-氧代-1-乙基-7-〔4-(2-苯并噻唑基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸，6-氟-8-二氟甲氧基-1,4-二氫-4-氧代-1-甲基-7-〔4-(2-苯并噻唑基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸，6-氟-8-二氟甲氧基-1,4-二氫-4-氧代-1-甲基-7-〔4-(6-甲氧基-2-苯并噻唑基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸，6-氟-8-二氟甲氧基-1,4-二氫-4-氧代-1-(2-羥基乙基)-7-〔4-(2-苯并噻唑基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸，或6-氟-8-二氟甲氧基-1,4-二氫-4-氧代-1-甲胺基-7-〔4-(2-苯并噁唑基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸，有效成分HIV蛋白酶抑制劑是AG-1343、Saquinavir、Ritonavir和Indinavir的治療劑或預(yù)防劑，24)有效成分喹諾酮羧酸類抗HIV劑是上述式(Ⅰa)、(Ⅰb)或(Ⅰc)，有效成分逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑是ZDV、DDI、DDC、d4T、3TC、FTC或Nevirapine，有效成分HIV蛋白酶抑制劑是VX-478、KNI-272、AG-1343、Saquinavir、Ritonavir、Indinavir和化合物A的治療劑或預(yù)防劑，25)有效成分喹諾酮羧酸類抗HIV劑是上述式(Ⅰa)，有效成分逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑是ZDV、DDI、DDC、d4T、3TC、FTC或Nevirapine，有效成分HIV蛋白酶抑制劑是VX-478、KNI-272、AG-1343、Saquinavir、Ritonavir、Indinavir和化合物A的治療劑或預(yù)防劑，26)有效成分喹諾酮羧酸類抗HIV劑是式(Ⅰa)中X為氟原子，Y為氫原子、氟原子、氨基、甲基或乙基，Z為也可以有保護(hù)的羧基，Q為式(d)且式(d)的R2為甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲基，R1為氫原子；甲基、乙基、丙基、異丙基；2-羥基乙基；羧甲基；2-氟乙基、2-氯乙基、2,2,2-三氟乙基；2-乙酰氧基乙基；苯基甲基、苯基乙基；2-吡啶基甲基；2-二甲胺基乙基、2-嗎啉代乙基；氨基；甲胺基；甲氧基；環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、2-氟環(huán)丙基；苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2,4-二氟苯基；乙烯基、2-丙烯基；或2-丙炔基，R為4-(2-嘧啶基)哌嗪-1-基、4-(2-苯并噻唑基)哌嗪-1-基、4-(2-苯并噁唑基)哌嗪-1-基、4-(6-甲氧基-2-苯并噁唑基)哌嗪-1-基、4-(6-甲氧基-2-苯并噻唑基)哌嗪-1-基或4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基的化合物，有效成分逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑是ZDV、DDI和Nevirapine，有效成分HIV蛋白酶抑制劑是VX-478、KNI-272、AG-1343、Saquinavir、Ritonavir、Indinavir和化合物A的治療劑或預(yù)防劑，27)有效成分喹諾酮羧酸類抗HIV劑是式(Ⅰa)中，X為氟原子，Y為氫原子、氟原子、氨基、甲基或乙基，Z為也可以有保護(hù)的羧基，Q為式(d)且式(d)的R2為甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲基，R1為甲基、乙基、2-羥基乙基、2-氟乙基、環(huán)丙基或甲胺基，R為4-(2-嘧啶基)哌嗪-1-基、4-(2-苯并噻唑基)哌嗪-1-基、4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基、4-(2-苯并噁唑基)哌嗪-1-基或4-(6-甲氧基-2-苯并噻唑基)哌嗪-1-基的化合物，有效成分逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑是ZDV、DDI和Nevirapine，有效成分HIV蛋白酶抑制劑是VX-478、KNI-272、AG-1343、Saquinavir、Ritonavir、Indinavir和化合物A的治療劑或預(yù)防劑，28)有效成分喹諾酮羧酸類抗HIV劑是式(Ⅰa)中，X為氟原子，Y為氫原子、氟原子、氨基、甲基或乙基，Z為也可以有保護(hù)的羧基，Q為式(d)且式(d)的R2為甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲基，R1為甲基、乙基、2-羥基乙基、2-氟乙基、環(huán)丙基或甲胺基，R為4-(2-嘧啶基)哌嗪-1-基、4-(2-苯并噻唑基)哌嗪-1-基、4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基、4-(2-苯并噁唑基)哌嗪-1-基或4-(6-甲氧基-2-苯并噻唑基)哌嗪-1-基的化合物，有效成分逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑是ZDV、DDI和Nevirapine，有效成分HIV蛋白酶抑制劑是AG-1343、Saquinavir、Ritonavir和Indinavir的治療劑或預(yù)防劑，29)有效成分喹諾酮羧酸類抗HIV劑是1-環(huán)丙基-6-氟-8-三氟甲基-1,4-二氫-4-氧代-7-〔4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸，6-氟-8-三氟甲基-1,4-二氫-4-氧代-1-甲基-7-〔4-(2-嘧啶基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸，6-氟-8-三氟甲基-1,4-二氫-4-氧代-1-甲基-7-〔4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸，6-氟-8-三氟甲基-1,4-二氫-4-氧代-1-甲基-7-〔4-(2-苯并噻唑基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸，6-氟-8-二氟甲氧基-1,4-二氫-4-氧代-1-乙基-7-〔4-(2-苯并噻唑基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸，6-氟-8-二氟甲氧基-1,4-二氫-4-氧代-1-甲基-7-〔4-(2-苯并噻唑基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸，6-氟-8-二氟甲氧基-1,4-二氫-4-氧代-1-甲基-7-〔4-(6-甲氧基-2-苯并噻唑基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸，6-氟-8-二氟甲氧基-1，4-二氫-4-氧代-1-(2-羥基乙基)-7-〔4-(2-苯并噻唑基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸，或6-氟-8-二氟甲氧基-1,4-二氫-4-氧代-1-甲胺基-7-〔4-(2-苯并噁唑基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸，有效成分逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑是ZDV，有效成分HIV蛋白酶抑制劑是VX-478、KNI-272、AG-1343、Saquinavir、Ritonavir、Indinavir和化合物A的治療劑或預(yù)防劑，30)有效成分喹諾酮羧酸類抗HIV劑是1-環(huán)丙基-6-氟-8-三氟甲基-1,4-二氫-4-氧代-7-〔4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸，6-氟-8-三氟甲基-1,4-二氫-4-氧代-1-甲基-7-〔4-(2-嘧啶基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸，6-氟-8-三氟甲基-1,4-二氫-4-氧代-1-甲基-7-〔4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸，6-氟-8-三氟甲基-1,4-二氫-4-氧代-1-甲基-7-〔4-(2-苯并噻唑基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸，6-氟-8-二氟甲氧基-1,4-二氫-4-氧代-1-乙基-7-〔4-(2-苯并噻唑基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸，6-氟-8-二氟甲氧基-1,4-二氫-4-氧代-1-甲基-7-〔4-(2-苯并噻唑基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸，6-氟-8-二氟甲氧基-1,4-二氫-4-氧代-1-甲基-7-〔4-(6-甲氧基-2-苯并噻唑基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸，6-氟-8-二氟甲氧基-1,4-二氫-4-氧代-1-(2-羥基乙基)-7-〔4-(2-苯并噻唑基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸，或6-氟-8-二氟甲氧基-1,4-二氫-4-氧代-1-甲胺基-7-[4-(2-苯并噁唑基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸，有效成分逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑是ZDV，有效成分HIV蛋白酶抑制劑是AG-1343、Saquinavir、Ritonavir和Indinavir的治療劑或預(yù)防劑。
本發(fā)明的組合使用或者作為艾滋病治療劑或預(yù)防劑使用的喹諾酮羧酸類抗HIV劑和/或逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和/或HIV蛋白酶抑制劑的組合，具體地說有如下組合，但本發(fā)明不限定于這些組合。
要說明的是，在H表中，喹諾酮羧酸類抗HIV劑用制造例序號表示。
H表


按照本發(fā)明，通過將喹諾酮羧酸類抗HIV劑、逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、HIV蛋白酶抑制劑組合使用，顯示出比各單一藥劑優(yōu)異的效果。
此外，不一定非得在體內(nèi)同時(shí)存在2～3體系的藥劑才會產(chǎn)生這樣的效果。
即，即使2～3體系的藥劑沒有同時(shí)達(dá)到某種程度以上的血中濃度，也能顯示出效果。
在艾滋病治療方面，有采用組合療法的趨勢，而且方便的是同時(shí)給藥這2～3體系的藥劑，因此，喹諾酮羧酸類抗HIV劑、逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和/或HIV蛋白酶抑制劑可以以配合劑形態(tài)給藥。在制劑技術(shù)上，在兩種藥劑物理性同時(shí)混合不好的情況下，也可以同時(shí)給藥各自單一藥劑。此外，如上所述，由于2～3體系的藥劑即使不同時(shí)給藥也能產(chǎn)生優(yōu)異效果，因而各自單一藥劑也可以按適當(dāng)間隔先后給藥。這樣的2～3體系的藥劑可以帶來的優(yōu)異效果得以實(shí)現(xiàn)的、2～3體系藥劑給藥間隔的可允許最大極限，可以通過臨床試驗(yàn)或動物實(shí)驗(yàn)予以確認(rèn)。
本發(fā)明中可以使用的喹諾酮羧酸類抗HIV劑、逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和HIV蛋白酶抑制劑的給藥途徑有經(jīng)口途徑和非經(jīng)口途徑。
因此，2～3體系的藥劑可以分別制備成各自的單元給藥形態(tài)，或混合而制備成物理上單一的單元給藥形態(tài)。這樣的單元給藥形態(tài)，包括諸如片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、糖漿劑等經(jīng)口給藥劑型，或靜脈內(nèi)注射劑、肌肉內(nèi)注射劑、栓劑等非經(jīng)口給藥劑型，可以用通常的制劑技術(shù)配制。
本發(fā)明中可以使用的喹諾酮羧酸類抗HIV劑、逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和HIV蛋白酶抑制劑的給量和給藥比率，因各藥劑的活性、患者的癥狀、年齡、體重等種種條件而異，會有大幅度變化。
而且，喹諾酮羧酸類抗HIV劑、逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、HIV蛋白酶抑制劑的用量，由這2～3體系藥劑的組合使用帶來優(yōu)異效果，因而這些用量比單一藥劑的情況下低。
例如，在喹諾酮羧酸類抗HIV劑與逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的情況下，分別為1 5mg和100mg，在喹諾酮羧酸類抗HIV劑和HIV蛋白酶抑制劑的情況下，分別為5mg和300mg，而在喹諾酮羧酸類抗HIV劑與逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和HIV蛋白酶抑制劑的情況下，分別為3mg、20mg和180mg。
本發(fā)明中可以使用的喹諾酮羧酸類抗HIV劑、逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和HIV蛋白酶抑制劑的用量雖然有大幅度變化，但一般地說，這些藥劑的用量(mg藥量/日)分別為約1～100mg、10～500mg和10～500mg。
這2～3體系藥劑的給藥量比率雖說也有大幅度變化，但一般地說，按重量比。
在喹諾酮羧酸類抗HIV劑和逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的情況下可以在1∶500～1∶5的范圍內(nèi)，在喹諾酮羧酸類抗HIV劑和HIV蛋白酶抑制劑的情況下可以在1∶500～1∶5的范圍內(nèi)，喹諾酮羧酸類抗HIV劑、逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和HIV蛋白酶抑制劑的最大量藥劑與最小量藥劑之比可以在1∶500～1∶5的范圍內(nèi)。
本發(fā)明中，喹諾酮羧酸類抗HIV劑、逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、HIV蛋白酶抑制劑可以分別將上述給藥量按1日1次或分成數(shù)次同時(shí)給藥或在不同時(shí)間給藥。
以下列舉實(shí)施例，以更詳細(xì)地說明本發(fā)明，但本發(fā)明的范圍不限于這些實(shí)例。
本發(fā)明的最佳實(shí)施形態(tài)(實(shí)施例)離體組合試驗(yàn)1)細(xì)胞和病毒株人體T細(xì)胞轉(zhuǎn)化細(xì)胞系MT4使用的是在含有10％胎牛血清的RPMI1640培養(yǎng)基中培養(yǎng)的培養(yǎng)物。而HIV-1ⅢB株是以同株持續(xù)感染Molt-4細(xì)胞的培養(yǎng)上清液形式回收、作為病毒溶液使用的。該病毒溶液的病毒力值(毒力)是在MT4細(xì)胞上進(jìn)行極限稀釋法滴定，以50％組織培養(yǎng)感染劑量(TCID50)表示。
2)藥劑組合試驗(yàn)用6個(gè)96孔平皿，在縱向按逐級稀釋系列添加制造例117的化合物，在橫向按逐級稀釋系列添加ZDV(SIGMA公司制)，在96孔平皿上制作混合了種種濃度的化合物的稀釋液(n=4)。
向MT4細(xì)胞中添加感染復(fù)數(shù)(m.o.i.)0.001 TCID50/ml的HIV-1ⅢB，在37℃吸附1小時(shí)后，該細(xì)胞用PBS洗滌2次，向含上述各種藥液的96孔平皿中分注，使之達(dá)到5×104細(xì)胞/孔。培養(yǎng)6天后，用MTT進(jìn)行細(xì)胞生存試驗(yàn)，確定感染MT4細(xì)胞的存活率。要說明的是，在該試驗(yàn)中，用平皿閱讀器(plate reader)測定O.D.540nm的吸光度，繪制細(xì)胞生存曲線，確定存活率。
3)組合試驗(yàn)數(shù)據(jù)的解析解析按照Barenbaum方法用等熱輻射測量圖和組合指數(shù)(CI)進(jìn)行(Barenbaum,M.C.Pharmacol.Rev.,41,93-141,1989)。要說明的是，CI值是從通用等主干方程(general isobole equation)求出的。協(xié)同、相加和競爭性抑制的確定，是通過等熱輻射測量圖的曲線形態(tài)和/或CI實(shí)驗(yàn)值與典型相加效果中的CI值(同類化合物之間組合時(shí)的CI值(0.85±0.11,(Taylor,D.L.et al.Antiviral Chem.Chemother.,6,143-152,1995))的統(tǒng)計(jì)比較進(jìn)行的。
制造例117化合物與ZDV組合時(shí)的IC50值繪制在等熱輻射測量圖中時(shí)，圖點(diǎn)連線處在比表示理論相加效果的直線低得多的位置，并描繪了一條顯示典型協(xié)同效果的曲線(第1圖)。在這種情況下，顯示0.55～0.75的CI值，表明統(tǒng)計(jì)學(xué)上有意義的協(xié)同效果。同樣，制造例117與DDI以及制造例117與3TC組合的情況下也能確認(rèn)協(xié)同效果。
第32表

第33表

<p>第34表

附圖
簡單說明第1圖是在ZDV或制造例117化合物的固定濃度下用制造例117化合物或ZDV的IC50值作圖得到的圖?？v座標(biāo)表示ZDV的濃度，橫座標(biāo)表示制造例117化合物的濃度，直線表示出現(xiàn)相加效果時(shí)的理論直線。
以下顯示制劑例、制造例和參考例。
(制劑例1)制造例117化合物與ZDV的合劑1)膠囊劑制造例117化合物15g、ZDV 100g、乳糖140.5g、交聯(lián)聚維酮(crospovidone)15g、硬脂酸鎂3g和硫酸月桂酯鈉1.5g均勻混合，得到的混合物以每個(gè)275mg裝填到2號膠囊中。該膠囊劑每一個(gè)膠囊含有制造例117化合物15mg和ZDV 100mg。
2)片劑制造例117化合物15g、ZDV 100g、無水乳糖150g、結(jié)晶纖維素79g、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉25g、硬脂酸鎂4g和輕質(zhì)硅酸酐2g均勻混合后，使用壓片機(jī)，得到直徑10mm、重量375mg的片劑。該片劑每一片含有制造例117化合物15mg和ZDV 100mg。
3)細(xì)粒劑制造例117化合物30g、ZDV 200g、乳糖640g和低取代度羥丙基纖維素100g均勻混合后，使用流態(tài)床造粒機(jī)，用羥丙基纖維素水溶液(按固形物計(jì)30g)噴霧、造粒，得到細(xì)粒劑。本細(xì)粒劑每1g含有制造例117化合物30mg和ZDV 200mg。
4)顆粒劑制造例117化合物30g、ZDV 200g、乳糖800g、結(jié)晶纖維素275g、低取代度羥丙基纖維素150g和羥丙基纖維素45g均勻混合后，添加精制水，使用高速攪拌造粒機(jī)捏合后擠出，用造粒機(jī)造粒，用干燥劑干燥，得到顆粒劑。本顆粒劑每1.5g含有制造例117化合物30mg和ZDV200mg。
(制劑例2)制造例117化合物與化合物A的合劑1)膠囊劑制造例117化合物5g、化合物A 300g、乳糖162.5g、交聯(lián)聚維酮25g、硬脂酸鎂5g和硫酸月桂酯鈉2.5g均勻混合，得到的混合物以每個(gè)500mg裝填到0號膠囊中。該膠囊劑每1個(gè)膠囊含有制造例117化合物5mg和化合物A 300mg。
2)片劑制造例117化合物5g、化合物A 300g、無水乳糖115g、結(jié)晶纖維素40g、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(cross carrnethose natrium)25g、硬脂酸鎂10g和輕質(zhì)硅酸酐5g均勻混合后，使用壓片機(jī)，得到長徑15mm、短徑7.5mm、重量500mg的片劑。該片劑每1片含有制造例117化合物5mg、化合物A 300mg。
3)細(xì)粒劑制造例117化合物10g、化合物A 600g、乳糖695g和低取代度羥丙基纖維素150g均勻混合后，使用流態(tài)床造粒機(jī)，用羥丙基纖維素水溶液(按固形物計(jì)45g)噴霧、造粒，得到細(xì)粒劑。本細(xì)粒劑每1.5g含有制造例117化合物10mg、化合物A 600mg。
4)顆粒劑制造例117化合物10g、化合物A 600g、乳糖850g、結(jié)晶纖維素280g、低取代度羥丙基纖維素200g和羥丙基纖維素60g均勻混合后，添加精制水，使用高速攪拌造粒機(jī)捏合后擠出、用造粒機(jī)造粒、用干燥機(jī)干燥，得到顆粒劑。本顆粒劑每2g含有制造例117化合物10mg、化合物A 600mg。
(制劑例3)制造例117化合物、ZDV與化合物A的合劑1)膠囊劑制造例117化合物3g、ZDV 20g、化合物A 180g、乳糖119g、交聯(lián)聚維酮18g、硬脂酸鎂8g和硫酸月桂酯鈉2g均勻混合，得到的混合物以每個(gè)350mg裝填到1號膠囊中。該膠囊劑每1個(gè)膠囊含有制造例117化合物3mg、ZDV 20mg、化合物A 180mg。
2)片劑制造例117化合物3g、ZDV 20g、化合物A 180g、無水乳糖190g、結(jié)晶纖維素67g、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉25g、硬脂酸鎂10g和輕質(zhì)硅酸酐5g均勻混合后，使用壓片機(jī)，得到長徑15mm、短徑7.5mm、重量500mg的片劑。該片劑每1片含有制造例117化合物5mg、ZDV20mg、化合物A 180mg。
3)細(xì)粒劑制造例117化合物3g、ZDV 20g、化合物A 180g、乳糖667g和低取代度羥丙基纖維素100g均勻混合后，使用流態(tài)床造粒機(jī)，用羥丙基纖維素水溶液(按固形物計(jì)30g)噴霧、造粒，得到細(xì)粒劑。本細(xì)粒劑每1g含有制造例117化合物3mg、ZDV 20mg、化合物A 180mg。
4)顆粒劑制造例117化合物3g、ZDV 20g、化合物A 180g、乳糖827g、結(jié)晶纖維素275g、低取代度羥丙基纖維素150g和羥丙基纖維素45g均勻混合后，添加精制水，用高速攪拌造粒機(jī)捏合后擠出、用造粒機(jī)造粒、用干燥機(jī)干燥，得到顆粒劑。本顆粒劑每1.5g含有制造例117化合物3mg、ZDV 20mg、化合物A 180mg。
(制造例1)1-環(huán)丙基-6-氟-8-二氟甲氧基-7-〔4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基〕-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸·鹽酸鹽的合成

1-環(huán)丙基-6,7-二氟-8-二氟甲氧基-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸1.66g(0.005摩爾)和1-(2-甲氧基苯基)哌嗪2.4g(0.0125摩爾)溶解在吡啶20ml中，在105～110℃攪拌3小時(shí)后，減壓蒸出溶劑，殘?jiān)霉枘z柱色譜法(洗脫劑氯仿-甲醇的9.5∶0.5混合液)精制，得到目的化合物游離形式1.33g。然后，把這種游離形式1.33g溶解在氯仿與甲醇的4∶1混合液100ml中，加濃鹽酸2ml，減壓濃縮，殘?jiān)眉状寂c乙醇的4∶1混合液洗滌，干燥，得到標(biāo)題目的化合物1.08g白色粉末。熔點(diǎn)223～225℃NMR(DMSO-d6,δ):1.04～1.07(2H、m),1.16～1.17(2H,m),3.30(4H,br.s),3.47(4H,br.s),3.86(3H,s),4.09～4.12(1H,m),6.90～7.27(5H,m),7.95～7.98(1H,d,J=12.1Hz),8.79(1H,s)MS譜(CI):m/e 504(M++1)(制造例2～62)通過與制造例1同樣的方法，合成第35～38表的化合物。
第35表


第36表


第37表


<p>第 38表


(制造例63)1-乙基-6-氟-8-二氟甲氧基-7-〔4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基〕-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸的合成

1-乙基-6,7-二氟-8-二氟甲氧基-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸5.0g(0.016摩爾)與甲基·異丁基酮20ml的懸浮液中添加三氟化硼二乙醚配合物4.54g(0.032摩爾)，加熱回流下攪拌6小時(shí)。反應(yīng)液放置冷卻后，濾取析出的結(jié)晶，用乙醚和氯仿洗滌，得到1-乙基-6,7-二氟-8-二氟甲氧基-1,4-二氫-氧代喹啉-3-羧酸·BF2螯合物32g淡桃色結(jié)晶。
這樣得到的螯合物0.5g(0.00136摩爾)與1-(2-甲氧基苯基)哌嗪1.3g(0.0068摩爾)和三乙胺2ml添加到二甲基亞砜5ml中，在室溫?cái)嚢?小時(shí)后放置一夜。向反應(yīng)混合物中加水，濾取析出的黃色結(jié)晶，用水洗滌。這種結(jié)晶溶解在含三乙胺2.5ml的80％甲醇100ml中，加熱回流12小時(shí)后，減壓蒸出溶劑，殘?jiān)靡掖己退幕旌先軇┫礈?，干燥后得到?biāo)題目的化合物0.5g淡紅色粉末。熔點(diǎn)219～222℃NMR(DMSO-d6,δ):1.28(3H,t,J=7.0Hz),3.11(4H,br.s),3.47(4H,Br.s),3.81(3H,s),4. 74(2H,q,J=7.0Hz),6.92～7.32(5H,m),8.01～8.04(1H,d,J=12.1Hz),8.96(1H,s)MS譜(CI):m/e 492(M++1)(制造例64～89)通過與制造例63同樣的方法，合成了第39～41表的化合物。
第39表


第40表

<

<p>第41表

<

<p>(制造例90)6-氟-1-(4-氟苯基)-7-〔4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基〕-1,4-二氫-4-氧代-1,8-二氮雜萘-3-羧酸的合成

1-(2-甲氧基苯基)哌嗪0.81g(0.0041摩爾)溶解在乙醇40ml中，在30℃邊攪拌邊緩緩添加7-氯-6-氟-1-(4-氟苯基)-1,4-二氫-4-氧代-1,8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯1.02g(0.0028摩爾)。添加結(jié)束后在同溫度下反應(yīng)4小時(shí)。反應(yīng)液放置冷卻后，濾取析出的結(jié)晶，用乙醇洗滌。向這種結(jié)晶中添加6N鹽酸水溶液12ml，加熱回流6小時(shí)。放置冷卻后，反應(yīng)液用1N氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)至pH 8.5，濾取析出的結(jié)晶，用硅膠柱色譜法(洗脫液∶氯仿∶甲醇=9.5∶0.5混合液)精制，得到標(biāo)題目的化合物0.87g微黃色粉末。熔點(diǎn)272～273℃NMR(DMSO-d6,δ):2.97(4H,br.s),3.71(4H,br.s),3.80(3H,s),6.86～7.70(8H,m),8.17～8.20(1H,d,J=13.6Hz),8.70(1H,s),15.13(1H,s)MS譜(CI):m/e 493(M++1)(制造例91～93)通過與制造例90同樣的方法，合成了第42表的化合物。
第42表


(制造例94)1-乙基-6-氟-8-二氟甲氧基-7-〔3-甲基-4-(2-嘧啶基)哌嗪-1-基〕-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸的合成

1-乙基-6,7-二氟-8-二氟甲氧基-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸3.19g(0.01摩爾)與2-甲基哌嗪3.0g(0.3摩爾)溶解在吡啶60ml中，在105～110℃攪拌2小時(shí)后，減壓蒸出溶劑。向殘?jiān)屑铀?，濾取析出的結(jié)晶，用水和乙醇洗滌、干燥后，得到1-乙基-6-氟-8-二氟甲氧基-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸3.23g淡黃色粉末。
這種粉末1.6g(0.004摩爾)與2-氯嘧啶0.9g(0.008摩爾)和三乙胺0.81g(0.008摩爾)添加到N,N-二甲基甲酰胺20ml中，在130℃攪拌15小時(shí)后，減壓蒸出溶劑。向殘?jiān)刑砑右掖?，濾取析出的結(jié)晶，用硅膠柱色譜法(洗脫液∶氯仿∶甲醇=9.5∶0.5混合液)精制，得到標(biāo)題目的化合物0.34g淡黃色粉末。熔點(diǎn)219～221℃MS譜(CI):m/e 478(M++1)元素分析值(％):C22H22F3N5O4理論值C,55.35、H,4.64、N,14.67實(shí)測值C,55.41、H,4.56、N,14.65(制造例95～97)通過與制造例94同樣的方法，合成了第43表的化合物。
第43表


<p>(制造例98)1-乙基-6-氟-8-二氟甲氧基-7-〔4-(2-嘧啶基)哌嗪-1-基〕-3-(5-四唑基)-1,4-二氫-4-氧代喹啉的合成

3-氰基-1-乙基-6,7-二氟-8-二氟甲氧基-1,4-二氫-4-氧代喹啉4.85g與1-(2-嘧啶基)哌嗪9.49g同制造例1一樣反應(yīng)，得到3-氰基-1-乙基-6-氟-8-二氟甲氧基-7-〔4-(2-嘧啶基)哌嗪-1-基〕-1,4-二氫-4-氧代喹啉4.2g淡黃色粉末(m.p.286～290℃)。
3-氰基-1-乙基-6-氟-8-二氟甲氧基-7-〔4-(2-嘧啶基)哌嗪-1-基〕-1,4-二氫-4-氧代喹啉0.5g(0.0011摩爾)、疊氮化鈉0.21g(0.0033摩爾)與氯化三丁基錫1.07g(0.0033摩爾)添加到二甲苯25ml中，加熱回流下攪拌9小時(shí)。冷卻到室溫后，添加1N鹽酸水溶液7ml，攪拌后濾取析出的結(jié)晶，用乙醇和甲苯洗滌，用硅膠柱色譜法(洗脫液∶氯仿∶甲醇=9∶1混合液)精制，得到標(biāo)題目的化合物0.37g淡黃色粉末。熔點(diǎn)265～268℃MS譜(CI):m/e 488(M++1)元素分析值(％):C21H20F3N9O2·1/2H2O理論值C,50.81、H,4.06、N,25.39實(shí)測值C,50.96、H,4.16、N,25.58(制造例99)1-乙基-8-二氟甲氧基-7-〔4-(2-嘧啶基)哌嗪-1-基〕-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸的合成

用1-乙基-7-氟-8-二氟甲氧基-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸與1-(2-嘧啶基)哌嗪同制造例1一樣反應(yīng)，得到標(biāo)題目的化合物白色粉末。熔點(diǎn)＞300℃MS譜(CI):m/e 446(M++1)元素分析值(％):C21H21F2N5O4理論值C,56.63、H,4.75、N,15.72實(shí)測值C,56.70、H,4.62、N,15.34(制造例100)6-氟-1-甲基-4-氧代-7-〔4-(2-嘧啶基)哌嗪-1-基〕-1H,4H-[1,3]硫氮雜環(huán)丁烷并[3,2-a]喹啉-3-羧酸的合成

6,7-二氟-1-甲基-4-氧代-1H,4H-[1,3]硫氮雜環(huán)丁烷并[3,2-a]喹啉-3-羧酸乙酯2.0g(0.0064摩爾)、1-(2-嘧啶基)哌嗪二鹽酸鹽3.0g(0.0129摩爾)與1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯3.9g(0.0256摩爾)添加到N,N-二甲基甲酰胺16ml中，在室溫?cái)嚢?天。把反應(yīng)液加到水中，濾取析出的結(jié)晶，用水洗滌，干燥后，得到6-氟-1-甲基-4-氧代-7-〔4-(2-嘧啶基)哌嗪-1-基〕-1H,4H-[1,3]硫氮雜環(huán)丁烷并[3,2-a]喹啉-3-羧酸乙酯2.8g淡黃色粉末。
向這種粉末0.8g(0.0018摩爾)中添加甲醇5ml、二噁烷1ml、水1ml和1N氫氧化鈉7ml，在室溫?cái)嚢?天。向反應(yīng)液中添加稀乙酸水溶液調(diào)節(jié)至pH 7.2，濾取析出的結(jié)晶，用硅膠柱色譜法(洗脫液∶氯仿∶甲醇=20∶1混合液)精制，得到標(biāo)題目的化合物0.22g微黃色粉末。熔點(diǎn)266～268℃(分解)MS譜(CI):m/e 428(M++1)元素分析值(％):C20H18FN5O3S·1/2H2O理論值C,55.04、H,4.39、N,16.05實(shí)測值C,54.85、H,4.19、N,15.92(制造例101)1-乙基-6-氟-8-二氟甲氧基-7-〔(4-羥基-3-苯基氨基)吡咯烷-1-基〕-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸的合成

1-乙基-6,7-二氟-8-二氟甲氧基-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸0.9g(0.0028摩爾)、(4-羥基-3-苯基氨基)吡咯烷鹽酸鹽1.52g(0.0071摩爾)和三亞乙基二胺1.6g(0.0142摩爾)添加到吡啶20ml中，在室溫?cái)嚢?0分鐘，在105～110℃攪拌3小時(shí)后，減壓蒸出溶劑。向殘?jiān)屑铀?，濾取析出的結(jié)晶，用乙醇洗滌，用硅膠柱色譜法(洗脫液∶氯仿∶甲醇=9.5∶0.5混合液)精制，得到標(biāo)題目的化合物0.71g微帶黃白色粉末。熔點(diǎn)233～235℃MS譜(CI):m/e478(M++1)元素分析值(％):C23H22F3N3O5理論值C,57.86、H,4.64、N,8.80實(shí)測值C,57.83、H,4.59、N,8.80(制造例102和103)通過與制造例101同樣的反應(yīng)，合成了第44表的化合物。
第44表


(制造例104)1-乙基-6-氟-8-二氟甲氧基-7-〔4-(2-嘧啶基)哌嗪-1-基〕-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸2-嗎啉代乙酯的合成

1-乙基-6-氟-8-二氟甲氧基-7-〔4-(2-嘧啶基)哌嗪-1-基〕-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸58.94g(0.127摩爾)、4-(2-羥基乙基)嗎啉25.05g(0.191摩爾)、4-二甲胺基吡啶23.3g(0.191摩爾)與鹽酸1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺48.8g(0.254摩爾)添加到二氯甲烷3升中，在室溫?cái)嚢?日后，減壓蒸出溶劑。殘?jiān)芙庠诼确轮?，?N鹽酸水溶液洗滌，然后用水洗滌、干燥后、減壓蒸出溶劑。殘?jiān)霉枘z柱色譜法(洗脫液氯仿∶甲醇∶28％氨水=40∶9∶1混合液)精制，得到標(biāo)題目的化合物50.25g微帶黃白色粉末。熔點(diǎn)162～164℃MS譜(CI):m/e 577(M++1)元素分析值(％):C27H31F3N6O5·1/2H2O理論值C,55.38、H,5.34、N,14.35實(shí)測值C,55.06、H,5.20、N,14.26(制造例105～108)通過與制造例104同樣的方法，合成了第45表的化合物。
第45表


<p>(制造例109)9-乙基-6-氟-8-二氟甲氧基-7-〔4-(2-嘧啶基)哌嗪-1-基〕-2,3,4,9-四氫異噻唑并[5,4-b]喹啉-3,4-二酮的合成

從9-乙基-6,7-二氟-8-二氟甲氧基-2,3,4,9-四氫異噻唑并[5.4-b]喹啉-3,4-二酮500mg(1.44毫摩爾)和1-(2-嘧啶基)哌嗪1.9g(11.5毫摩爾)，通過與制造例1同樣的方法，得到標(biāo)題目的化合物10mg淡黃色粉末。熔點(diǎn)259～262℃MS譜(CI):m/e 493(M++1)元素分析值(％):C21H19F3N6O3S·1/2H2O理論值C,50.30、H,3.82、N,16.75實(shí)測值C,50.56、H,3.51、N,17.03(制造例110)1-環(huán)丙基-6-氟-8-三氟甲基-1,4-二氫-4-氧代-7-〔4-(2-嘧啶基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸的合成1-環(huán)丙基-6,7-二氟-8-三氟甲基-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸1.0g(0.003摩爾)和1-(2-嘧啶基)哌嗪1.23g(0.0075摩爾)溶解在吡啶20ml中，在105℃攪拌3小時(shí)后，減壓蒸出溶劑，殘?jiān)霉枘z柱色譜法(洗脫液氯仿∶甲醇=9.5∶0.5混合液)精制，得到1-環(huán)丙基-6-氟-8-三氟甲基-1,4-二氫-4-氧代-7-〔4-(2-嘧啶基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸0.68g黃色粉末。熔點(diǎn)285～287℃
NMR(DMSO-d6,δ):0.91(2H,m),1.17～1.18(2H,m),3.49(4H,br.s),3.94(4H,br.s),4.07(1H,m),6.69～6.71(1H,t,J=9.3Hz),8.06～8.09(1H,d,J=11.7Hz),8.42～8.43(2H,d,J=4.4Hz),8.85(1H,s),14.58(1H,s).MS譜(CI):m/e 478(M++1)(制造例111～140)通過與制造例110同樣的方法,合成了第46表的化合物。
第46表




制造例141)1-環(huán)丙基-6-氟-8-三氟甲基-1,4-二氫-4-氧代-7-〔4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸2-嗎啉代乙酯的合成1-環(huán)丙基-6-氟-8-三氟甲基-1,4-二氫-4-氧代-7-〔4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸100mg(0.21毫摩爾)、4-(2-羥基乙基)嗎啉0.055g(0.42毫摩爾)、4-二甲胺基吡啶0.045g(0.37毫摩爾)和鹽酸1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺0.091g(0.48毫摩爾)添加到二氯甲烷5ml中，在室溫放置7日后，減壓蒸出溶劑。殘?jiān)霉枘z柱色譜法(洗脫液氯仿∶甲醇∶28％氨水=40∶9∶1混合液)精制，得到1-環(huán)丙基-6-氟-8-三氟甲基-1,4-二氫-4-氧代-7-〔4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸2-嗎啉代乙酯60mg淡黃色粉末。熔點(diǎn)203～205℃MS譜(CI):m/e 590(M++1)(制造例142)6-氟-8-三氟甲基-1,4-二氫-4-氧代-1-甲基-7-〔3-甲基-4-(2-嘧啶基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸的合成6,7-二氟-8-三氟甲基-1,4-二氫-1-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸1.5g(0.0049摩爾)和2-甲基哌嗪1.5g(0.015摩爾)溶解在吡啶30ml中，在105℃攪拌3小時(shí)后，減壓蒸出溶劑。向殘?jiān)屑尤胍掖迹瑸V取析出的結(jié)晶，得到的結(jié)晶用乙醇洗滌、干燥后，得到6-氟-8-三氟甲基-1,4-二氫-4-氧代-1-甲基-7-(3-甲基哌嗪-1-基)喹啉-3-羧酸1.49g黃色粉末。
得到的6-氟-8-三氟甲基-1,4-二氫-4-氧代-1-甲基-7-(3-甲基哌嗪-1-基)喹啉-3-羧酸1.49g(0.0039摩爾)、2-氯嘧啶0.88g(0.0077摩爾)和三乙胺0.78g(0.0077摩爾)添加到N,N-二甲基甲酰胺20ml中，在130℃攪拌10小時(shí)后，減壓蒸出溶劑。
殘?jiān)霉枘z柱色譜法(洗脫液氯仿∶甲醇=9∶1混合液)精制，得到6-氟-8-三氟甲基-1,4-二氫-4-氧代-1-甲基-7-〔3-甲基-4-(2-嘧啶基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸0.35g黃土色粉末。熔點(diǎn)283～284.5℃MS譜(CI):m/e 466(M++1)元素分析值(％):C21H19F4N5O3·1/2H2O理論值C,53.17、H,4.25、N,14.76實(shí)測值C,53.47、H,4.07、N,14.95(制造例143)6-氟-8-三氟甲基-1,4-二氫-4-氧代-1-甲基-7-〔4-(2-嘧啶基)高哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸的合成6,7-二氟-8-三氟甲基-1,4-二氫-1-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸0.8g(0.0026摩爾)和1-(2-嘧啶基)高哌嗪2.1g(0.0118摩爾)溶解在吡啶12ml中，在105℃攪拌3小時(shí)后，減壓蒸出溶劑。殘?jiān)霉枘z柱色譜法(洗脫液氯仿∶甲醇=9.5∶0.5混合液)精制，得到6-氟-8-三氟甲基-1,4-二氫-4-氧代-1-甲基-7-〔4-(2-嘧啶基)高哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸0.45g黃色粉末。熔點(diǎn)243～245℃MS譜(CI):m/e 466(M++1)元素分析值(％):C21H19F4N5O3理論值C,54.20、H,4.11、N,15.05實(shí)測值C,54.06、H,4.03、N,14.96
(制造例144)1-乙基-6-氟-8-二氟甲氧基-1,4-二氫-4-氧代-7-〔4-(2-苯并噻唑基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸的合成用1-乙基-6,7-二氟-8-二氟甲氧基-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸和1-(2-苯并噻唑基)哌嗪，同制造例1一樣合成了目的化合物。熔點(diǎn)(℃):246-247(黃土色粉末)(制造例145)1-環(huán)丙基-6-氟-8-甲氧基-1,4-二氫-4-氧代-7-〔4-(2-苯并噻唑基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸的合成用1-環(huán)丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸和1-(2-苯并噻唑基)哌嗪，同制造例63一樣合成了目的化合物。熔點(diǎn)(℃):248.5-249.5(白色粉末)(制造例146)1-芐基-6-氟-8-二氟甲氧基-1,4-二氫-4-氧代-7-〔4-(2-苯并噻唑基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸的合成用1-芐基-6,7-二氟-8-二氟甲氧基-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸和1-(2-苯并噻唑基)哌嗪，同制造例1一樣合成了目的化合物。熔點(diǎn)(℃):283-285(白色粉末)(制造例147)1-甲基-6-氟-8-二氟甲氧基-1,4-二氫-4-氧代-7-〔4-(2-苯并噻唑基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸的合成用1-甲基-6,7-二氟-8-二氟甲氧基-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸和1-(2-苯并噻唑基)哌嗪，同制造例1一樣合成了目的化合物。熔點(diǎn)(℃):251-253(微黃色粉末)(制造例148)1-甲基-6-氟-8-二氟甲氧基-1,4-二氫-4-氧代-7-〔4-(6-氯-2-苯并噻唑基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸的合成用1-甲基-6,7-二氟-8-二氟甲氧基-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸和1-(6-氯-2-苯并噻唑基)哌嗪，同制造例1-樣合成了目的化合物。熔點(diǎn)(℃):300以上(黃色結(jié)晶，3/2 H2O)(制造例149)1-甲基-6-氟-8-二氟甲氧基-1,4-二氫-4-氧代-7-〔4-(6-甲氧基-2-苯并噻唑基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸的合成用1-甲基-6,7-二氟-8-二氟甲氧基-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸和1-(6-甲氧基-2-苯并噻唑基)哌嗪，同制造例1一樣合成了目的化合物。熔點(diǎn)(℃):244-245(黃色結(jié)晶，1/2 H2O)(制造例150)5-氨基-1-環(huán)丙基-6-氟-8-二氟甲氧基-1,4-二氫-4-氧代-7-〔4-(2-苯并噻唑基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸的合成用5-氨基-1-環(huán)丙基-6,7-二氟-8-二氟甲氧基-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸和1-(2-苯并噻唑基)哌嗪，同制造例1一樣合成了目的化合物。熔點(diǎn)(℃):300以上(黃色粉末)(制造例151)1-(2-羥基乙基)-6-氟-8-二氟甲氧基-1,4-二氫-4-氧代-7-〔4-(2-苯并噻唑基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸的合成用1-(2-羥基乙基)-6,7-二氟-8-二氟甲氧基-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸和1-(2-苯并噻唑基)哌嗪，同制造例1一樣合成了目的化合物。熔點(diǎn)(℃):254.5-256.5(黃色粉末)(制造例152)1-(2-甲氧基乙基)-6-氟-8-二氟甲氧基-1,4-二氫-4-氧代-7-〔4-(2-苯并噻唑基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸的合成用1-(2-甲氧基乙基)-6,7-二氟-8-二氟甲氧基-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸和1-(2-苯并噻唑基)哌嗪，同制造例1一樣合成了目的化合物。熔點(diǎn)(℃):229.5-231.0(白色粉末)(制造例153)6-氟-8-二氟甲氧基-1,4-二氫-4-氧代-7-〔4-(2-苯并噻唑基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸的合成用6,7-二氟-8-二氟甲氧基-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸和1-(2-苯并噻唑基)哌嗪，同制造例1一樣合成了目的化合物。熔點(diǎn)(℃):263-265(黃土色粉末)(制造例154)1-環(huán)丙基-6-氟-8-二氟甲氧基-1,4-二氫-4-氧代-7-〔4-(2-苯并噻唑基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸的合成用6,7-二氟-8-二氟甲氧基-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸和1-(2-苯并噻唑基)哌嗪，同制造例1一樣合成了目的化合物。熔點(diǎn)(℃):246-248(微黃褐色粉末)(制造例155)1-環(huán)丙基-6-氟-8-二氟甲基-1,4-二氫-4-氧代-7-〔4-(2-嘧啶基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸的合成用1-環(huán)丙基-6,7-二氟-8-二氟甲基-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸和1-(2-嘧啶基)哌嗪，同制造例1一樣合成了目的化合物。熔點(diǎn)(℃):264-265(黃色結(jié)晶)(制造例156)1-甲胺基-6-氟-8-二氟甲氧基-1,4-二氫-4-氧代-7-〔4-(2-苯并噁唑基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸的合成用1-甲胺基-6,7-二氟-8-二氟甲氧基-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸和1-(2-苯并噁唑基)哌嗪，同制造例1一樣合成了目的化合物。熔點(diǎn)(℃):227-229(微黃白色粉末)
(制造例157)9-氟-3-氟甲基-7-氧代-10-〔4-(2-苯并噻唑基)哌嗪-1-基〕-2,3-二氫-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并噁嗪-6-羧酸的合成用9,10-二氟-3-氟甲基-7-氧代-2,3-二氫-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并噁嗪-6-羧酸和1-(2-苯并噻唑基)哌嗪，同制造例63一樣合成了目的化合物。熔點(diǎn)(℃):280-282(黃色粉末)(制造例158)1-甲基-6-氟-8-三氟甲基-1,4-二氫-4-氧代-7-〔4-(2-吡嗪基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸的合成用1-甲基-6,7-二氟-8-三氟甲基-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸和1-(2-吡嗪基)哌嗪，同制造例110一樣合成了目的化合物。熔點(diǎn)(℃):285-287(黃色粉末)(制造例159)1-甲基-6-氟-8-三氟甲基-1,4-二氫-4-氧代-7-〔4-(3-苯并異噻唑基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸的合成用1-甲基-6,7-二氟-8-三氟甲基-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸和1-(3-苯并異噻唑基)哌嗪，同制造例1一樣合成了目的化合物。熔點(diǎn)(℃):296-298(黃色粉末)(制造例160)1-(3-氨基丙基)-6-氟-8-三氟甲基-7-〔4-(2-嘧啶基)哌嗪-1-基〕-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸的合成160-1)1-(3-叔丁氧羰基氨基丙基)-6,7-二氟-8-三氟甲基-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯7.56g(0.0158摩爾)和1-(2-嘧啶基)哌嗪9.1g(0.0554摩爾)與N-乙基二異丙胺12.3g(0.095摩爾)溶解在乙腈50ml中，加熱回流下攪拌48小時(shí)。減壓蒸出溶劑，殘?jiān)霉枘z柱色譜法(洗脫液乙酸乙酯∶甲苯=7∶3的混合溶液)精制，得到1-(3-叔丁氧羰基氨基丙基)-6-氟-8-三氟甲基-7-〔4-(2-嘧啶基)哌嗪-1-基〕-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯2.2g黃色粉末。熔點(diǎn)(℃):188～190160-2)1-(3-叔丁氧羰基氨基丙基)-6-氟-8-三氟甲基-7-〔4-(2-嘧啶基)哌嗪-1-基〕-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯2.2g(0.0035摩爾)中添加乙腈50ml，所形成的溶液中添加1N氫氧化鈉水溶液21.2ml，減壓下蒸出溶劑。殘?jiān)霉枘z柱色譜法(洗脫液氯仿∶甲醇=9∶1的混合溶液)精制，得到1-(3-叔丁氧羰基氨基丙基)-6-氟-8-三氟甲基-7-〔4-(2-嘧啶基)哌嗪-1-基〕-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸2.04g黃色粉末。
熔點(diǎn)(℃):246～248160-3)1-(3-叔丁氧羰基氨基丙基)-6-氟-8-三氟甲基-7-〔4-(2-嘧啶基)哌嗪-1-基〕-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸2.04g(0.0034摩爾)溶解在二氯甲烷50ml中，向所得到的溶液中添加三氟乙酸21.5ml，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓蒸出溶劑后加水，用飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)整至pH 7.5，濾取析出的結(jié)晶，用水洗滌，得到1-(3-氨基丙基)-6-氟-8-三氟甲基-7-〔4-(2-嘧啶基)哌嗪-1-基〕-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸1.36g微黃色粉末。熔點(diǎn)(℃):243～245(制造例161)1-甲基-6-氟-8-三氟甲基-1,4-二氫-4-氧代-7-〔4-(2-苯并噁唑基)-3-甲基哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸的合成用1-甲基-6,7-二氟-8-三氟甲基-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸和2-甲基-1-(2-苯并噁唑基)哌嗪，同制造例1一樣合成了目的化合物。熔點(diǎn)(℃):300以上(淡黃色粉末)
(參考例1)6,7-二氟-8-二氟甲氧基-1-(2-吡啶基甲基)-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸的合成

2,4,5-三氟-3-二氟甲氧基苯甲酸30g(0.124摩爾)溶解在甲苯37ml中，添加亞硫酰二氯35m1和N,N-二甲基甲酰胺0.5ml，加熱回流4小時(shí)。反應(yīng)后，減壓蒸出甲苯和過剩的亞硫酰二氯，得到2,4,5-三氟-3-二氟甲氧基苯甲酰氯。
另一方面，乙醇鎂15.5g(0.135摩爾)與丙二酸二乙酯20.9g(0.130摩爾)在無水四氫呋喃100ml中，在攪拌下加熱回流2.5小時(shí)，得到乙氧基鎂-丙二酸二乙酯的四氫呋喃懸浮液。在室溫?cái)嚢柘?，向其中滴加上述酰氯溶解在四氫呋?0ml中得到的溶液，進(jìn)一步在室溫下攪拌2小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入1N鹽酸100ml，激烈攪拌，然后分液，有機(jī)層水洗、用無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸出溶劑，得到2,4,5-三氟-3-二氟甲氧基苯甲酰丙二酸二乙酯51.8g淡紅色液體。
MS譜(CI):m/e 385 (M++1)33g(M+-OC2H5)然后，將此物溶解在二噁烷200ml中，添加對甲苯磺酸·1水合物23.6g(0.124摩爾)，加熱回流8.5小時(shí)。反應(yīng)液減壓濃縮，向殘?jiān)屑铀吞妓釟溻c10.41g(0.124摩爾)，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層水洗、用無水硫酸鈉干燥后，減壓濃縮，得到2,4,5-三氟-3-二氟甲氧基苯甲酰乙酸乙酯32.0g黃色液體。
MS譜(CI):m/e 313(M++1)225(M+-CH2COOC2H5)如此得到的2,4,5-三氟-3-二氟甲氧基苯甲酰乙酸乙酯4.85g(0.0155摩爾)中添加乙酸酐11ml和原甲酸乙酯3.2ml，加熱回流2小時(shí)后，減壓下蒸出過剩的乙酸酐和原甲酸乙酯。殘?jiān)芙庠诙燃淄?50ml中，在冰冷攪拌下滴加2-氨甲基吡啶2.01g(0.0186摩爾)，冰冷下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)液減壓濃縮，殘?jiān)霉枘z柱色譜法(洗脫液甲苯∶乙酸乙酯=9∶1混合液)精制，得到2-(2,4,5-三氟-3-二氟甲氧基苯甲酰)-3-(2-吡啶基甲胺基)丙烯酸乙酯6.56g琥珀色液體。用正己烷進(jìn)行重結(jié)晶，得到3.6g白色結(jié)晶。
MS譜(CI):m/e 431(M++1)這樣得到的2-(2,4,5-三氟-3-二氟甲氧基苯甲酰)-3-(2-吡啶基甲胺基)丙烯酸乙酯5.6g(0.013摩爾)溶解在N,N-二甲基甲酰胺50ml中，添加碳酸氫鈉2.2g(0.026摩爾)，在120℃攪拌30分鐘后，把反應(yīng)液傾入水200ml中，濾取析出的結(jié)晶。濾集物用水和乙醇洗滌后、干燥，得到6,7-二氟-8-二氟甲氧基-1-(2-吡啶基甲基)-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯2.6g黃色結(jié)晶。
MS譜(CI):m/e 411(M++1)然后，把這種酯1.7g(0.0041摩爾)懸浮在乙酸4.2ml、水1.5ml和濃硫酸0.48ml的混合液中，攪拌下加熱回流2小時(shí)。冷卻至室溫后，加水、濾取不溶物，濾集物水洗后干燥，得到6,7-二氟-8-二氟甲氧基-1-(2-吡啶基甲基)-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸1.1g白色結(jié)晶。
熔點(diǎn)207～213℃(分解)MS譜(CI):m/e 383(M++1)(參考例2～9)同參考例1一樣進(jìn)行，合成了第47表中所示化合物。
第47表


(參考例10)1-乙基-7-氟-8-二氟甲氧基-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸的合成

2-氟-6-硝基苯酚26.4g(0.168摩爾)和乙酸酐17.2g(0.168摩爾)溶解在乙酸290ml中之后，添加5％鈀/炭3.0g，在室溫邊攪拌邊通入氫氣2小時(shí)。反應(yīng)混合物過濾，濾液減壓濃縮后，殘?jiān)靡宜嵋阴ポ腿?。乙酸乙酯層水洗、用無水硫酸鈉干燥后減壓蒸出，殘?jiān)霉枘z柱色譜法(洗脫液乙酸乙酯∶甲苯=1∶2混合液)精制，得到2-乙酰胺基-6-氟苯酚25.9g褐色結(jié)晶。
MS譜(CI):m/e 1 70(M++1)127(M++1-COCH3)上述得到的2-乙酰胺基-6-氟苯酚25.9g(0.153摩爾)溶解在N,N-二甲基甲酰胺110ml中，加入碳酸鉀25.4g(0.184摩爾)和氯二氟甲烷33.1g(0.383摩爾)，在高壓釜中于100℃攪拌5小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，把反應(yīng)液傾入水1升中，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層水洗、用無水硫酸鈉干燥后、減壓蒸出溶劑，殘?jiān)霉枘z柱色譜法(洗脫液乙酸乙酯∶甲苯=1∶3混合液)精制，得到3-氟-2-二氟甲氧基-N-乙酰苯胺30.4g微褐色結(jié)晶。
MS譜(CI):m/e 220(M++1)上述得到的3-氟-2-二氟甲氧基-N-乙酰苯胺30.3g(0.138摩爾)溶解在乙醇180ml中，添加濃鹽酸50.3ml，加熱回流3小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸出乙醇和濃鹽酸，向殘?jiān)屑铀?00ml，用碳酸鉀中和后，用氯仿萃取。氯仿層用飽和食鹽水洗滌、用無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸出溶劑，殘?jiān)霉枘z柱色譜法(洗脫液∶氯仿)精制，得到3-氟-2-二氟甲氧基苯胺22.4g紅色液體。
上述得到的3-氟-2-二氟甲氧基苯胺22.4g(0.127摩爾)與乙氧亞甲基丙二酸二乙酯27.4g(0.127摩爾)的混合物在120℃加熱5小時(shí)。冷卻至室溫后，加正己烷、過濾，濾取物用正己烷洗滌后、干燥，得到N-(2,2-二乙氧羰基乙烯基)-3-氟-2-二氟甲氧基苯胺37.5g白色粉末。
上述得到的N-(2,2-二乙氧羰基乙烯基)-3-氟-2-二氟甲氧基苯胺10.0g(0.029摩爾)和二苯醚70ml的混合物加熱回流30分鐘。冷卻到室溫后、加正己烷，濾集析出的結(jié)晶、干燥后，得到7-氟-8-二氟甲氧基-4-羥基喹啉-3-羧酸乙酯5.25g白色粉末。
熔點(diǎn)218～219℃MS譜(CI):m/e 302(M++1)上述得到的7-氟-8-二氟甲氧基-4-羥基喹啉-3-羧酸乙酯3.0g(0.01摩爾)溶解在N,N-二甲基甲酰胺96ml中，添加碳酸鉀6.9g(0.05摩爾)和乙基碘12.5g(0.08摩爾)，在100℃攪拌14小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸出溶劑，向殘?jiān)屑铀?，濾集析出的結(jié)晶，用硅膠柱色譜法(洗脫液氯仿∶甲醇=95∶5混合液)精制，得到1-乙基-7-氟-8-二氟甲氧基-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯1.1g白色結(jié)晶。
熔點(diǎn)214.5～215.5℃MS譜(CI):m/e 329(M++1)然后，這種酯1.1g(0.0033摩爾)懸浮在乙酸9ml、水6.6ml和濃硫酸1.2ml的混合液中，攪拌下加熱回流2小時(shí)。冷卻到室溫后，加水、濾取不溶物，濾集物水洗后、干燥，得到1-乙基-7-氟-8-二氟甲氧基-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸0.85g白色結(jié)晶。
熔點(diǎn)169～170℃MS譜(CI):m/e 302(M++1)(參考例11)3-氰基-1-乙基-6,7-二氟-8-二氟甲氧基-1,4-二氫-4-氧代喹啉的合成

向2,4,5-三氟-3-二氟甲氧基苯甲酸36.0g(0.15摩爾)中加入甲苯45ml、亞硫酰二氯15ml和N,N-二甲基甲酰胺0.2ml，加熱回流4小時(shí)。反應(yīng)后，減壓蒸出甲苯和過剩的亞硫酰二氯，得到2,4,5-三氟-3-二氟甲氧基苯甲酰氯。
3-二甲胺基丙烯腈15.2g(0.158摩爾)溶解在無水四氫呋喃75ml中之后，添加三乙胺16.7g(0.165摩爾)，在室溫徐徐滴加上述酰氯溶解在無水四氫呋喃15ml中得到的溶液。滴加結(jié)束后，加熱回流1小時(shí)，冷卻到室溫后過濾。向?yàn)V液中加入三乙胺9.7ml和乙胺鹽酸鹽14.7g(0.18摩爾)，在40℃攪拌2小時(shí)。冷卻到室溫后過濾，濾液減壓濃縮，殘?jiān)霉枘z柱色譜法(洗脫液乙酸乙酯∶甲苯=3∶7混合液)精制，得到2-(2,4,5-三氟-3-二氟甲氧基苯甲酰)-3-乙胺基丙烯腈39.3g紅色液體。此物溶解在無水二乙醚與四氫呋喃的混合液700ml中，冰冷下徐徐添加60％氫化鈉礦物油4.9g(0.123摩爾)，在同溫度攪拌1小時(shí)。反應(yīng)混合液中添加1N鹽酸120ml，激烈攪拌以使整個(gè)反應(yīng)液變成酸性，濾取析出的結(jié)晶，水洗，然后用二乙醚洗滌，得到3-氰基-1-乙基-6,7-二氟-8-二氟甲氧基-1,4-二氫-4-氧代喹啉17.2g白色粉末。
熔點(diǎn)194～195℃MS譜(CI):m/e 301(M++1)(參考例12)1-(4,6-二甲氧基-2-嘧啶基)哌嗪的合成

1-芐基哌嗪10g(0.0567摩爾)溶解在乙腈100ml，添加碳酸鉀11.7g(0.085摩爾)和4,6-二甲氧基-2-甲磺酰嘧啶14.8g(0.068摩爾)，加熱回流5小時(shí)。冷卻到室溫后過濾，濾液減壓濃縮，殘?jiān)霉枘z柱色譜法(洗脫液乙酸乙酯∶甲苯=1∶9混合液)精制，得到4-(4,6-二甲氧基-2-嘧啶基)-1-芐基哌嗪17.6g無色液體。
MS譜(CI):m/e 315(M++1)上述得到的4-(4,6-二甲氧基-2-嘧啶基)-1-芐基哌嗪3.9g(0.0125摩爾)溶解在乙醇110ml中之后，添加5％Pd/C 2.5g，加熱回流下通入氫氣6小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻到室溫后過濾，濾液減壓濃縮，殘?jiān)霉枘z柱色譜法(洗脫液氯仿∶甲醇=9∶1混合液)精制，得到1-(4,6-二甲氧基-2-嘧啶基)哌嗪1.38g淡紅色結(jié)晶。
MS譜(CI):m/e 225(M++1)(參考例13)1-(6-甲氧基-2-吡啶基)哌嗪的合成

哌嗪8.6g和2-氯-6-甲氧基吡啶2.9g(0.02摩爾)在封管中于150℃反應(yīng)4小時(shí)。反應(yīng)后，反應(yīng)混合物用硅膠柱色譜法(洗脫液氯仿∶甲醇∶28％氨水=40∶9∶1混合液)精制，得到1-(6-甲氧基-2-吡啶基)哌嗪2.4g淡黃色液體。
MS譜(CI):m/e 194(M++1)(參考例14)1-(2-噻唑基)哌嗪的合成

2-溴噻唑5.0g(0.0305摩爾)溶解在乙腈50ml中，添加哌嗪13.1g(0 1 53摩爾)和碳酸鉀8.4g(0.061摩爾)及催化量的碘化鉀，加熱回流5小時(shí)。冷卻到室溫后過濾，濾液減壓濃縮，殘?jiān)霉枘z柱色譜法(洗脫液氯仿∶甲醇∶28％氨水=40∶9∶1混合液)精制，得到1-(2-噻唑基)哌嗪3.62g無色液體。
MS譜(CI):m/e 170(M++1)(參考例15)1-(3-氨基-2-吡啶基)哌嗪的合成

1-(3-硝基-2-吡啶基)哌嗪3.13g(0.015摩爾)溶解在甲醇30ml中之后，添加5％Pd/C 2g，在室溫邊攪拌邊通入氫氣1小時(shí)。反應(yīng)混合物過濾，濾液減壓濃縮，得到1-(3-氨基-2-吡啶基)哌嗪2.56g淡黃色液體。
MS譜(CI):m/e 179 (M++1)(參考例16)1-(2-苯并噁唑基)哌嗪的合成

哌嗪33.6g(0.39摩爾)與2-氯苯并噁唑10.0g(0.065摩爾)溶解在乙腈200ml中，添加碳酸鉀9.0g(0.065摩爾)和催化量的碘化鉀，攪拌下加熱回流11小時(shí)。冷卻到室溫后過濾，濾液減壓濃縮，殘?jiān)霉枘z柱色譜法(洗脫液氯仿∶甲醇=9∶1的混合液)精制，得到1-(2-苯并噁唑基)哌嗪7.54g白色結(jié)晶。
MS譜(CI):m/e 204(M++1)(參考例17)3-羥基-4-苯胺基吡咯烷鹽酸鹽的合成

(1)1-叔丁氧羰基-3-環(huán)氧吡咯烷5g(0.027摩爾)溶解在乙醇20ml中，添加苯胺12.6g(0.135摩爾)，加熱回流20小時(shí)。冷卻到室溫后，減壓蒸出溶劑，殘?jiān)霉枘z柱色譜法(洗脫液乙酸乙酯∶甲苯=1∶4混合液)精制，得到1-叔丁氧羰基-3-羥基-4-苯胺基吡咯烷4.85g黃褐色結(jié)晶。
MS譜(EI):m/e 278(M+)57(C4H9+)(2)這樣得到的1-叔丁氧羰基-3-羥基-4-苯胺基吡咯烷2.4g(0.0086摩爾)溶解在甲醇100ml中，添加6N鹽酸30ml，加熱回流2.5小時(shí)后，減壓蒸出溶劑。得到的殘?jiān)靡掖己鸵颐严礈?，得?-羥基-4-苯胺基吡咯烷鹽酸鹽1.52g淡褐色粉末。
MS譜(CI):m/e 179(M++1)
(參考例18)3-甲氧基-4-苯胺基吡咯烷鹽酸鹽的合成

60％氫化鈉礦物油0.34g(0.0085摩爾)添加到無水四氫呋喃10ml中，在45～50℃邊攪拌邊添加甲基碘1.21g(0.0085摩爾)。向此混合液中滴加參考例17(1)得到的1-叔丁氧羰基-3-羥基-4-苯胺基吡咯烷2.37g溶解在無水四氫呋喃10ml中得到的溶液，在同溫度下進(jìn)一步攪拌1小時(shí)。冷卻到室溫后，減壓蒸出溶劑，殘?jiān)霉枘z柱色譜法(洗脫液乙酸乙酯∶甲苯=1∶4混合液)精制，得到1-叔丁氧羰基-3-甲氧基-4-苯胺基吡咯烷1.98g白色結(jié)晶。
MS譜(EI):m/e 292(M+)上述得到的1-叔丁氧羰基-3-甲氧基-4-苯胺基吡咯烷1.98g(0.0068摩爾)溶解在甲醇100ml中，添加6N鹽酸23.5ml，在室溫放置一夜。減壓蒸出溶劑，殘?jiān)靡掖枷礈欤玫?-甲氧基-4-苯胺基吡咯烷鹽酸鹽1.71g白色粉末。
MS譜(CI):m/e 193(M++1)(參考例19)1-(6-乙基-4-嘧啶基)哌嗪的合成

向6-乙基-4-羥基吡啶12.4g(0.1摩爾)中添加1,2-二氯乙烷50ml之后，添加磷酰氯18.4g(0.12摩爾)，加熱回流3小時(shí)。冷卻后，向反應(yīng)液中加水，用氯仿萃取。氯仿層水洗，用無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸出溶劑，得到4-氯-6-乙基嘧啶10.38g微紅色液體。
然后，將此物溶解在乙腈100ml中，添加1-乙氧羰基哌嗪11.5g(0.073摩爾)、碳酸鉀20.2g(0.146摩爾)和催化量的碘化鉀，加熱回流10小時(shí)。冷卻到室溫后過濾，濾液減壓濃縮，殘?jiān)霉枘z柱色譜法(洗脫液∶氯仿∶甲醇=4∶1混合液)精制，得到1-(6-乙基-4-嘧啶基)-4-乙氧羰基哌嗪20.69g橙色液體。
MS譜(CI):m/e 265(M++1)上述得到的1-(6-乙基-4-嘧啶基)-4-乙氧羰基哌嗪20.69g(0.78摩爾)中添加6N鹽酸200ml，加熱回流18小時(shí)。向反應(yīng)液中添加氫氧化鈉調(diào)整pH至10以上，用二乙醚萃取。有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸出溶劑，殘?jiān)霉枘z柱色譜法(洗脫液:氯仿∶甲醇=4∶1混合液)精制，得到1-(6-乙基-4-嘧啶基)哌嗪無色液體。
MS譜(CI):m/e 193(M++1)(參考例20)9-乙基-6,7-二氟-8-二氟甲氧基-2,3,4,9-四氫噻唑并[5,4-b]喹啉-3,4-二酮的合成

按照特開平3-209367號公報(bào)中參考例23記載的方法進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物桃色粉末。
熔點(diǎn)211～213℃MS譜(CI):m/e 349(M++1)(參考例21)1-環(huán)丙基-6,7-二氟-8-三氟甲基-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸的合成向2,4,5-三氟-3-三氟甲基苯甲酸8.5g(0.0348摩爾)中添加苯30ml、亞硫酰二氯17ml和N,N-二甲基甲酰胺數(shù)滴，加熱回流3小時(shí)。反應(yīng)后減壓蒸出苯和過剩的亞硫酰二氯，得到2,4,5-三氟-3-三氟甲基苯甲酰氯。
3-二甲胺基丙烯酸乙酯5.47g(0.0383摩爾)溶解在無水四氫呋喃30ml中之后，添加三乙胺4.2g(0.0415摩爾)，在室溫徐徐滴加上述酰氯溶解在無水四氫呋喃7ml中的溶液。滴加結(jié)束后在50℃加熱3小時(shí)，冷卻到室溫后過濾。向?yàn)V液中添加環(huán)丙基胺鹽酸鹽3.9g(0.0417摩爾)，在40℃攪拌30分鐘。冷卻到室溫后過濾，濾液減壓濃縮，殘?jiān)霉枘z柱色譜法(洗脫液乙酸乙酯∶甲苯=1∶4混合液)精制，得到2-(2,4,5-三氟-3-三氟甲基苯甲酰)-3-環(huán)丙基氨基丙烯酸乙酯10.63g淡黃色固體。將此物溶解在無水二乙醚100ml中，冰冷卻下徐徐添加62.4％氫化鈉礦物油1.6g(0.0416摩爾)，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。向反應(yīng)混合液中添加1N鹽酸41.7ml，激烈攪拌以使整個(gè)反應(yīng)液變成酸性，濾取析出的結(jié)晶、水洗、然后用二乙醚洗滌，得到1-環(huán)丙基-6,7-二氟-8-三氟甲基-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯7.32g白色粉末。
熔點(diǎn)184～185℃MS譜(CI):m/e 362(M++1)然后，把這種酯0.8g(0.0022摩爾)懸浮在乙酸5ml、水3ml和濃硫酸0.3ml的混合液體中，在攪拌下加熱回流2小時(shí)。冷卻至室溫后加水、濾取不溶物、濾集物水洗后干燥，得到1-環(huán)丙基-6,7-二氟-8-三氟甲基-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸0.7g白色結(jié)晶。
熔點(diǎn)210～212℃MS譜(CI):m/e 334(M++1)(參考例22)1-乙基-6,7-二氟-8-三氟甲基-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸的合成用乙胺代替環(huán)丙基胺鹽酸鹽，同參考例21一樣進(jìn)行反應(yīng)，得到1-乙基-6,7-二氟-8-三氟甲基-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸白色粉末。
熔點(diǎn)159～162℃MS譜(CI):m/e 322(M++1)(參考例23)6,7-二氟-8-三氟甲基-1,4-二氫-1-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸的合成用甲胺鹽酸鹽代替環(huán)丙基胺鹽酸鹽，同參考例21一樣進(jìn)行反應(yīng)，得到6,7-二氟-8-三氟甲基-1,4-二氫-1-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸白色粉末。
熔點(diǎn)197.5～199℃MS譜(CI):m/e 308(M++1)(參考例24)6,7-二氟-8-三氟甲基-1,4-二氫-1-異丙基-4-氧代喹啉-3-羧酸的合成用異丙胺鹽酸鹽代替環(huán)丙基胺鹽酸鹽，同參考例21一樣進(jìn)行反應(yīng)，得到6,7-二氟-8-三氟甲基-1,4-二氫-1-異丙基-4-氧代喹啉-3-羧酸白色粉末。
熔點(diǎn)197.5～200℃MS譜(CI):m/e 336(M++1)(參考例25)6,7-二氟-1-(2-氟乙基)-8-三氟甲基-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸的合成用2-氟乙胺鹽酸鹽代替環(huán)丙基胺鹽酸鹽，同參考例21一樣進(jìn)行反應(yīng)，得到6,7-二氟-1-(2-氟乙基)-8-三氟甲基-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸白色粉末。
熔點(diǎn)183～185℃MS譜(CI):m/e 340(M++1)(參考例26)1-(2-嘧啶基)高哌嗪的合成向高哌嗪10.0g(0.1摩爾)、2-氯嘧啶2.9g(0.025摩爾)、碳酸鉀6.9g(0.05摩爾)和催化量的碘化鉀中添加乙腈50ml，加熱回流11小時(shí)。冷卻到室溫后過濾，得到的濾液減壓濃縮，殘?jiān)霉枘z柱色譜法(洗脫液氯仿∶甲醇=8∶2混合液)精制，得到1-(2-嘧啶基)高哌嗪2.14g淡黃色液體。
MS譜(CI):m/e 179(M++1)(參考例27)1-(2-甲硫基苯基)哌嗪的合成2-甲硫基苯胺2.8g(0.02摩爾)與N-二(2-溴乙基)胺氫溴酸鹽13.7g(0.044摩爾)中添加乙醇40ml，加熱回流10小時(shí)。冷卻到室溫后，加碳酸鉀10.2g，加熱回流10小時(shí)。冷卻到室溫后過濾，得到的濾液減壓濃縮，殘?jiān)霉枘z柱色譜法(洗脫液氯仿∶甲醇∶28％氨水=40∶9∶1混合液)精制，得到1-(2-甲硫基苯基)哌嗪1.31g淡黃色液體。
MS譜(CI):m/e 209(M++1)(參考例28)1-(2-噻唑基)哌嗪的合成2-溴噻唑5.0g(0.0305摩爾)溶解在乙腈50ml中，添加哌嗪13.1g(0.153摩爾)、碳酸鉀8.4g(0.061摩爾)和催化量的碘化鉀，加熱回流5小時(shí)。冷卻到室溫后過濾，濾液減壓濃縮，殘?jiān)霉枘z柱色譜法(洗脫液氯仿∶甲醇∶28％氨水=40∶9∶1混合液)精制，得到1-(2-噻唑基)哌嗪3.62g無色液體。
MS譜(CI):m/e 170(M++1)(參考例29)1-溴-3-二氟甲基-2,4,5-三氟苯的合成向冷卻至3℃的1-溴-2,4,5-三氟苯甲醛2.39g(0.01摩爾)中添加二乙胺基三氟化硫1.61g(0.01摩爾)，在同溫度攪拌30分鐘后，小心升溫至開始放熱的溫度。
放熱停止時(shí)升溫至80℃，在此溫度繼續(xù)攪拌30分鐘。冷卻到室溫后，加氯仿、水洗、用無水硫酸鈉干燥，然后減壓蒸出，殘?jiān)霉枘z柱色譜法(洗脫液正己烷)精制，得到1-溴-3-二氟甲基-2,4,5-三氟苯1.47g無色液體。
MS譜(CI):m/e 260(M++1)(參考例30)3-二氟甲基-2,4,5-三氟苯甲酸的合成1-溴-3-二氟甲基-2,4,5-三氟苯42.72g(0.164摩爾)溶解在無水二乙醚500ml中，然后冷卻到-70℃。向此溶液中用30分鐘時(shí)間滴加1.63M正丁基鋰正己烷溶液108ml(0.177摩爾)，然后在同溫度攪拌5分鐘。
向無水二乙醚500ml加干冰1kg形成的溶液中一次加入上述反應(yīng)液，并不斷攪拌直至回升到室溫。然后添加1N鹽酸569ml，將乙醚層分液。乙醚層用0.5N氫氧化鈉水溶液212ml萃取2次，然后水層用6N鹽酸調(diào)至pH1。析出的油狀物用二乙醚500ml萃取2次，用飽和食鹽水洗滌、用無水硫酸鈉干燥后減壓蒸出，得到3-二氟甲基-2,4,5-三氟苯甲酸34.0g白色結(jié)晶。
熔點(diǎn)95～97℃MS譜(CI):m/e 227(M++1)(參考例31)1-環(huán)丙基-6,7-二氟-8-二氟甲基-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸的合成2,4,5-三氟-3-二氟甲基苯甲酸10.0g(0.0442摩爾)中添加苯37.7ml、亞硫酰二氯21.8ml和N,N-二甲基甲酰胺數(shù)滴，加熱回流3小時(shí)。反應(yīng)后減壓蒸出苯和過剩的亞硫酰二氯，得到2,4,5-三氟-3-二氟甲基苯甲酰氯。
3-二甲胺基丙烯酸乙酯6.95g(0.0486摩爾)溶解在無水四氫呋喃38ml中之后加三乙胺5.37g(0.0530摩爾)，在室溫徐徐滴加上述酰氯溶解在無水四氫呋喃8ml中形成的溶液。滴加結(jié)束后，在50℃加熱3小時(shí)，冷卻到室溫后過濾。濾液中添加環(huán)丙基胺鹽酸鹽6.2g(0.0663摩爾)，在40℃攪拌20分鐘。冷卻到室溫后過濾，濾液減壓濃縮，殘?jiān)霉枘z柱色譜法(洗脫液乙酸乙酯∶甲苯=1∶4混合液)精制，得到2-(2,4,5-三氟-3-二氟甲基苯甲酰)-3-環(huán)丙基胺基丙烯酸酯14.27g淡黃色固體。此物溶解在無水二乙醚200ml中，冰冷卻下徐徐添加60.0％氫化鈉礦物油2.36g(0.059摩爾)，然后在室溫?cái)嚢?小時(shí)。向反應(yīng)混合液中添加1N鹽酸59ml，激烈攪拌以使整個(gè)反應(yīng)液變成酸性，濾取析出的結(jié)晶、水洗、然后用二乙醚洗滌，得到1-環(huán)丙基-6,7-二氟-8-二氟甲基-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯11.40g白色粉末。
熔點(diǎn)208～210℃
MS譜(CI):m/e 344(M++1)然后，把這種酯2.0g(0.0058摩爾)懸浮在乙酸13.1ml、水7.8ml和濃硫酸0.78ml的混合液中，攪拌下加熱回流2小時(shí)。冷卻到室溫后加水，濾取不溶物，濾集物水洗后干燥，得到白色針狀結(jié)晶1-環(huán)丙基-6,7-二氟-8-二氟甲基-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸1.72g。
熔點(diǎn)190.5～192.5℃MS譜(CI):m/e 315(M++1)(參考例32)1-(3-叔丁氧羰基氨基丙基)-6,7-二氟-8-三氟甲基-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯的合成用2,4,5-三氟-3-三氟甲基苯甲酸代替2,4,5-三氟-3-二氟甲氧基苯甲酸，用N-叔丁氧羰基丙二胺代替2-氨甲基吡啶，按照與參考列1同樣的方法，得到1-(3-叔丁氧羰基氨基丙基)-6,7-二氟-8-三氟甲基-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯白色粉末。
熔點(diǎn)(℃):131～133產(chǎn)業(yè)上應(yīng)用的可能性已發(fā)現(xiàn)，通過本發(fā)明的喹諾酮羧酸衍生物與逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑組合使用，對HIV的增殖抑制有顯著的協(xié)同效果。因此，本發(fā)明的喹諾酮羧酸衍生物與逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的組合可用作抗HIV劑和艾滋病治療劑。
權(quán)利要求
1．用于艾滋病(AIDS)治療或預(yù)防的、喹諾酮羧酸類抗HIV劑的1種或2種以上藥劑與逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的1種或2種以上藥劑的組合使用。
2．用于艾滋病治療或預(yù)防的、喹諾酮羧酸類抗HIV劑的1種或2種以上藥劑與HIV蛋白酶抑制劑的1種或2種以上藥劑的組合使用。
3．用于艾滋病治療或預(yù)防的、喹諾酮羧酸類抗HIV劑的1種或2種以上藥劑與逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的1種或2種以上藥劑和HIV蛋白酶抑制劑的1種或2種以上藥劑的組合使用。
4．權(quán)利要求1～3的組合使用，其中，有效成分喹諾酮羧酸類抗HIV劑是通式(Ⅰa)、(Ⅰb)和(Ⅰc)所示的喹諾酮羧酸、其藥理上可接受的鹽或其酯{
上述式(Ⅰa)、(Ⅰb)或(Ⅰc)中，X表示氫原子或鹵素原子，Y表示氫原子、鹵素原子、1～4個(gè)碳烷基、氨基、有1～2個(gè)1～4個(gè)碳烷基取代的一或二烷基取代氨基，或有1～2個(gè)7～14個(gè)碳芳烷基取代的一或二芳烷基取代氨基，Z表示也可以有保護(hù)的羧基或5-四唑基，Q表示氮原子或式(d)所示的基團(tuán)
〔式(d)中，R2是氫原子、鹵素原子、也可以有鹵素取代的1～4個(gè)碳烷基或也可以有鹵素取代的1～4個(gè)碳烷氧基〕，W表示氧原子或硫原子，T表示也可以有1～4個(gè)碳烷基取代的1～4個(gè)碳亞烷基，或也可以有1～4個(gè)碳烷基取代的2～4個(gè)碳亞烯基，R1表示氫原子；也可以有取代的1～4個(gè)碳烷基〔該烷基的取代基是羥基、羧基、鹵素、1～4個(gè)碳烷氧基、3～6個(gè)碳環(huán)烷基、2～5個(gè)碳鏈烷酰氧基，式(e)所示基團(tuán)
(式(e)中，R9和R10各自表示氫原子或1～4個(gè)碳烷基，或R9和R10合在一起連同它們結(jié)合的氮原子一起也可以形成因情況而異還含有選自N、O和S的雜原子的3～7元雜飽和單環(huán))，或也可以有后述R0取代的6～10個(gè)碳芳基，含有1～2個(gè)選自N、O和S的雜原子的5～6元雜芳香單環(huán)基，或這些雜芳香單環(huán)與苯環(huán)稠合的雜芳香稠合環(huán)基〕；也可以有鹵素取代的2～5個(gè)碳鏈烯基；2～4個(gè)碳鏈炔基；氨基；有1～2個(gè)1～4個(gè)碳烷基取代的一或二烷基取代氨基；也可以有鹵素取代的3～6個(gè)碳環(huán)烷基；1～4個(gè)碳烷氧基；或者，也可以有后述R0取代的6～10個(gè)碳芳基，或含有1～2個(gè)選自N、O和S的雜原子的5～6元雜芳香單環(huán)基，或這些雜芳香單環(huán)與苯環(huán)稠合的雜芳香稠合環(huán)基，或者R1與Q中式(d)的R2合在一起表示式(f)所示基團(tuán)
〔式(f)中，A表示氫原子或鹵素、羥基或也可以有1～4個(gè)碳烷氧基取代的1～4個(gè)碳烷基，G表示氮原子或式(g)所示基團(tuán)，
G1表示亞甲基、羰基、氧原子、硫原子或-N(R11)-基(式中R11表示氫原子或1～4個(gè)碳烷基)，p表示0或1〕，R表示式(h)或式(i)
〔式(h)和式(i)中，R3和R6表示也可以有R0(R0表示從鹵素、硝基、羥基、1～4個(gè)碳烷基、有氟取代的1～4個(gè)碳烷基、1～4個(gè)碳烷氧基、1～4個(gè)碳烷硫基、氨基和有1～2個(gè)1～4個(gè)碳烷基取代的一或二烷基取代氨基中選擇的基團(tuán))取代的6～10個(gè)碳芳基、含有1～2個(gè)選自N、O和S的雜原子的5～6元雜芳香單環(huán)基或這些雜芳香單環(huán)與苯環(huán)稠合的雜芳香稠合環(huán)基；R4、R5和R7各自表示氫原子或1～4個(gè)碳烷基；R8表示氫原子、羥基、1～4個(gè)碳烷基或1～4個(gè)碳烷氧基；n表示1或2；m表示0或1；n′表示1或2；n″表示1、2、3或4]}。
5．權(quán)利要求1～3的組合使用，其中，有效成分喹諾酮羧酸類抗HIV劑是上述式(Ⅰa)的化合物。
6．權(quán)利要求5的組合使用，其中，有效成分喹諾酮羧酸類抗HIV劑是式(Ⅰa)中X為氟原子，Y為氫原子、氟原子、氨基、甲基或乙基，Z為也可以有保護(hù)的羧基，Q為式(d)且式(d)的R2為甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲基，R1為氫原子；甲基、乙基、丙基、異丙基；2-羥基乙基；羧甲基；2-氟乙基、2-氯乙基、2,2,2-三氟乙基；2-乙酰氧基乙基；苯基甲基、苯基乙基；2-吡啶基甲基；2-二甲胺基乙基、2-嗎啉代乙基；氨基；甲胺基；甲氧基；環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、2-氟環(huán)丙基；苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2,4-二氟苯基；乙烯基、2-丙烯基；或2-丙炔基，R為4-(2-嘧啶基)哌嗪-1-基、4-(2-苯并噻唑基)哌嗪-1-基、4-(2-苯并噁唑基)哌嗪-1-基、4-(6-甲氧基-2-苯并噁唑基)哌嗪-1-基、4-(6-甲氧基-2-苯并噻唑基)哌嗪-1-基或4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基的化合物。
7．權(quán)利要求5的組合使用，其中，有效成分喹諾酮羧酸類抗HIV劑是式(Ⅰa)中，X為氟原子，Y為氫原子、氟原子、氨基、甲基或乙基，Z為也可以有保護(hù)的羧基，Q為式(d)且式(d)的R2為甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲基，R1為甲基、乙基、2-羥基乙基、2-氟乙基、環(huán)丙基或甲胺基，R為4-(2-嘧啶基)哌嗪-1-基、4-(2-苯并噻唑基)哌嗪-1-基、4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基、4-(2-苯并噁唑基)哌嗪-1-基或4-(6-甲氧基-2-苯并噻唑基)哌嗪-1-基的化合物。
8．權(quán)利要求5的組合使用，其中，有效成分喹諾酮羧酸類抗HIV劑是1-環(huán)丙基-6-氟-8-三氟甲基-1,4-二氫-4-氧代-7-〔4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸，6-氟-8-三氟甲基-1,4-二氫-4-氧代-1-甲基-7-〔4-(2-嘧啶基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸，6-氟-8-三氟甲基-1,4-二氫-4-氧代-1-甲基-7-〔4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸，6-氟-8-三氟甲基-1,4-二氫-4-氧代-1-甲基-7-〔4-(2-苯并噻唑基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸，6-氟-8-二氟甲氧基-1,4-二氫-4-氧代-1-乙基-7-〔4-(2-苯并噻唑基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸，6-氟-8-二氟甲氧基-1,4-二氫-4-氧代-1-甲基-7-〔4-(2-苯并噻唑基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸，6-氟-8-二氟甲氧基-1,4-二氫-4-氧代-1-甲基-7-〔4-(6-甲氧基-2-苯并噻唑基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸，6-氟-8-二氟甲氧基-1,4-二氫-4-氧代-1-(2-羥基乙基)-7-〔4-(2-苯并噻唑基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸，或6-氟-8-二氟甲氧基-1,4-二氫-4-氧代-1-甲胺基-7-〔4-(2-苯并噁唑基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸。
9．權(quán)利要求1或3的組合使用，其中，有效成分逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑是ZDV、DDI、DDC、d4T、3TC、FTC或Nevirapine。
10．權(quán)利要求1或3的組合使用，其中，有效成分逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑是ZDV、DDI和Nevirapine。
11．權(quán)利要求1或3的組合使用，其中，有效成分逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑是ZDV。
12．權(quán)利要求2或3的組合使用，其中，有效成分HIV蛋白酶抑制劑是VX-478、KNI-272、AG-1343、Saquinavir、Ritonavir、Indinavir和化合物A，
13．權(quán)利要求2或3的組合使用，其中，有效成分HIV蛋白酶抑制劑是AG-1343、Saquinavir、Ritonavir和Indinavir。
14．艾滋病治療劑或預(yù)防劑，其中含有喹諾酮羧酸類抗HIV劑的1種或2種以上藥劑和逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的1種或2種以上藥劑作為有效成分。
15．艾滋病治療劑或預(yù)防劑，其中含有喹諾酮羧酸類抗HIV劑的1種或2種以上藥劑和HIV蛋白酶抑制劑的1種或2種以上藥劑作為有效成分。
16．艾滋病治療劑或預(yù)防劑，其中含有喹諾酮羧酸類抗HIV劑的1種或2種以上藥劑、逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的1種或2種以上藥劑和HIV蛋白酶抑制劑的1種或2種以上藥劑作為有效成分。
17．權(quán)利要求14～16的艾滋病治療劑或預(yù)防劑，其中，有效成分喹諾酮羧酸類抗HIV劑是通式(Ⅰa)、(Ⅰb)和(Ⅰc)所示的喹諾酮羧酸、其藥理上可接受的鹽或其酯{
上述式(Ⅰa)、(Ⅰb)或(Ⅰc)中，X表示氫原子或鹵素原子，Y表示氫原子、鹵素原子、1～4個(gè)碳烷基、氨基、有1～2個(gè)1～4個(gè)碳烷基取代的一或二烷基取代氨基，或有1～2個(gè)7～14個(gè)碳芳烷基取代的一或二芳烷基取代氨基，Z表示也可以有保護(hù)的羧基或5-四唑基，Q表示氮原子或式(d)所示的基團(tuán)
〔式(d)中，R2是氫原子、鹵素原子、也可以有鹵素取代的1～4個(gè)碳烷基或也可以有鹵素取代的1～4個(gè)碳烷氧基〕，W表示氧原子或硫原子，T表示也可以有1～4個(gè)碳烷基取代的1～4個(gè)碳亞烷基，或也可以有1～4個(gè)碳烷基取代的2～4個(gè)碳亞烯基，R1表示氫原子；也可以有取代的1～4個(gè)碳烷基〔該烷基的取代基是羥基、羧基、鹵素、1～4個(gè)碳烷氧基、3～6個(gè)碳環(huán)烷基、2～5個(gè)碳鏈烷酰氧基，式(e)所示基團(tuán)
(式(e)中，R9和R10各自表示1～4個(gè)碳烷基，或R9和R10合在一起連同它們結(jié)合的氮原子一起也可以形成因情況而異還含有選自N、O和S的雜原子的3～7元雜飽和單環(huán))，或也可以有后述R0取代的6～10個(gè)碳芳基，含有1～2個(gè)選自N、O和S的雜原子的5～6元雜芳香單環(huán)基，或這些雜芳香單環(huán)與苯環(huán)稠合的雜芳香稠合環(huán)基〕；也可以有鹵素取代的2～5↑碳鏈烯基；2～4個(gè)碳鏈炔基；氨基；有1～2個(gè)1～4個(gè)碳烷基取代的一或二烷基取代氨基；也可以有鹵素取代的3～6個(gè)碳環(huán)烷基；1～4個(gè)碳烷氧基；或者，也可以有后述R0取代的6～10個(gè)碳芳基，或含有1～2個(gè)選自N、O和S的雜原子的5～6元雜芳香單環(huán)基，或這些雜芳香單環(huán)與苯環(huán)稠合的雜芳香稠合環(huán)基，或者R1與Q中式(d)的R2合在一起表示式(f)所示基團(tuán)
〔式(f)中，A表示氫原子或鹵素、羥基或也可以有1～4個(gè)碳烷氧基取代的1～4個(gè)碳烷基，G表示氮原子或式(g)所示基團(tuán)，
G1表示亞甲基、羰基、氧原子、硫原子或-N(R11)-基(式中R11表示氫原子或1～4個(gè)碳烷基)，p表示0或1〕，R表示式(h)或式(i)
〔式(h)和式(i)中，R3和R6表示也可以有R0(R0表示從鹵素、硝基、羥基、1～4個(gè)碳烷基、有氟取代的1～4個(gè)碳烷基、1～4個(gè)碳烷氧基、1～4個(gè)碳烷硫基、氨基和有1～2個(gè)1～4個(gè)碳烷基取代的一或二烷基取代氨基中選擇的基團(tuán))取代的6～10個(gè)碳芳基、含有1～2個(gè)選自N、O和S的雜原子的5～6元雜芳香單環(huán)基或這些雜芳香單環(huán)與苯環(huán)稠合的雜芳香稠合環(huán)基；R4、R5和R7各自表示氫原子或1～4個(gè)碳烷基；R8表示氫原子、羥基、1～4個(gè)碳烷基或1～4個(gè)碳烷氧基；n表示1或2；m表示0或1；n′表示1或2；n″表示1、2、3或4]}。
18．權(quán)利要求14～16的艾滋病治療劑或預(yù)防劑，其中，有效成分喹諾酮羧酸類抗HIV劑是上述式(Ⅰa)的化合物。
19．權(quán)利要求18的艾滋病治療劑或預(yù)防劑，其中，有效成分喹諾酮羧酸類抗HIV劑是式(Ⅰa)中X為氟原子，Y為氫原子、氟原子、氨基、甲基或乙基，Z為也可以有保護(hù)的羧基，Q為式(d)且式(d)的R2為甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲基，R1為氫原子；甲基、乙基、丙基、異丙基；2-羥基乙基；羧甲基；2-氟乙基、2-氯乙基、2,2,2-三氟乙基；2-乙酰氧基乙基；苯基甲基、苯基乙基；2-吡啶基甲基；2-二甲胺基乙基、2-嗎啉代乙基；氨基；甲胺基；甲氧基；環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、2-氟環(huán)丙基；苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2,4-二氟苯基；乙烯基、2-丙烯基；或2-丙炔基，R為4-(2-嘧啶基)哌嗪-1-基、4-(2-苯并噻唑基)哌嗪-1-基、4-(2-苯并噁唑基)哌嗪-1-基、4-(6-甲氧基-2-苯并噁唑基)哌嗪-1-基、4-(6-甲氧基-2-苯并噻唑基)哌嗪-1-基或4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基的化合物。
20．權(quán)利要求18的艾滋病治療劑或預(yù)防劑，其中，有效成分喹諾酮羧酸類抗HIV劑是式(Ⅰa)中，X為氟原子，Y為氫原子、氟原子、氨基、甲基或乙基，Z為也可以有保護(hù)的羧基，Q為式(d)且式(d)的R2為甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲基，R1為甲基、乙基、2-羥基乙基、2-氟乙基、環(huán)丙基或甲胺基，R為4-(2-嘧啶基)哌嗪-1-基、4-(2-苯并噻唑基)哌嗪-1-基、4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基、4-(2-苯并噁唑基)哌嗪-1-基或4-(6-甲氧基-2-苯并噻唑基)哌嗪-1-基的化合物。
21．權(quán)利要求18的艾滋病治療劑或預(yù)防劑，其中，有效成分喹諾酮羧酸類抗HIV劑是1-環(huán)丙基-6-氟-8-三氟甲基-1,4-二氫-4-氧代-7-〔4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸，6-氟-8-三氟甲基-1,4-二氫-4-氧代-1-甲基-7-〔4-(2-嘧啶基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸，6-氟-8-三氟甲基-1,4-二氫-4-氧代-1-甲基-7-〔4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸，6-氟-8-三氟甲基-1,4-二氫-4-氧代-1-甲基-7-〔4-(2-苯并噻唑基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸，6-氟-8-二氟甲氧基-1,4-二氫-4-氧代-1-乙基-7-〔4-(2-苯并噻唑基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸，6-氟-8-二氟甲氧基-1,4-二氫-4-氧代-1-甲基-7-〔4-(2-苯并噻唑基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸，6-氟-8-二氟甲氧基-1,4-二氫-4-氧代-1-甲基-7-〔4-(6-甲氧基-2-苯并噻唑基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸，6-氟-8-二氟甲氧基-1,4-二氫-4-氧代-1-(2-羥基乙基)-7-〔4-(2-苯并噻唑基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸，或6-氟-8-二氟甲氧基-1,4-二氫-4-氧代-1-甲胺基-7-〔4-(2-苯并噁唑基)哌嗪-1-基〕喹啉-3-羧酸。
22．權(quán)利要求14～16的艾滋病治療劑或預(yù)防劑，其中，有效成分逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑是ZDV、DDI、DDC、d4T、3TC、FTC或Nevirapine。
23．權(quán)利要求14～16的艾滋病治療劑或預(yù)防劑，其中，有效成分逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑是ZDV、DDI和Nevirapine。
24．權(quán)利要求14～16的艾滋病治療劑或預(yù)防劑，其中，有效成分逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑是ZDV。
25．權(quán)利要求15或16的艾滋病治療劑或預(yù)防劑，其中，有效成分HIV蛋白酶抑制劑是VX-478、KNI-272、AG-1343、Saquinavir、Ritonavir、Indinavir和化合物A，
26．權(quán)利要求15或16的艾滋病治療劑或預(yù)防劑，其中，有效成分HIV蛋白酶抑制劑是AG-1343、Saquinavir、Ritonavir和Indinavir。
全文摘要
本發(fā)明提供用于艾滋病治療或預(yù)防的、喹諾酮羧酸類抗HIV劑的一種或多種藥劑與逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的一種或多種藥劑和HIV蛋白酶抑制劑的一種或多種藥劑的組合使用;以及含有喹諾酮羧酸類抗HIV劑的一種或多種藥劑與逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的一種或多種藥劑和HIV蛋白酶抑制劑的一種或多種藥劑作為有效成分的艾滋病治療劑或預(yù)防劑。
文檔編號C07D215/56GK1214632SQ97193373
公開日1999年4月21日 申請日期1997年1月30日 優(yōu)先權(quán)日1996年1月31日
發(fā)明者駒井知明, 大峰壽典, 西垣隆, 木村富美夫, 勝部哲嗣 申請人:三共株式會社, 宇部興產(chǎn)株式會社