專利名稱：3－[(1,2,3,4－四氫異喹啉－2－基)甲基]－8－氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷衍生物,其制備方 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通式(Ⅰ)表示的化合物
其中R1,R2和R3相互獨立，各自表示氫或鹵原子或羥基，(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基，R4表示氫或鹵素原子或(C1-C4)烷基，2-甲氧基乙氧基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C6)環(huán)烷基甲氧基或苯甲氧基，或者R3和R4一起形成亞甲二氧基，當Z表示一個氧原子或兩個氫原子，以及當Z表示氧原子時R表示乙氧基，或者R表示任選地由一個或多個鹵原子或(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基或氨基取代的苯基。
本發(fā)明化合物可以兩種不等同的幾何異構(gòu)體的形式存在，即α異構(gòu)體即內(nèi)型異構(gòu)體；β異構(gòu)體即外型異構(gòu)體。在被稱為“椅式”構(gòu)象的哌啶環(huán)構(gòu)象中，α異構(gòu)體中的連接兩個雜環(huán)的CH2基處于直立鍵位置；β異構(gòu)體中的連接兩個雜環(huán)的CH2基處于平伏鍵位置。本發(fā)明化合物既可以堿形式存在，也可以酸加成鹽的形式存在。
特別優(yōu)選的化合物為通式中R4表示烷氧基以及R表示任選取代的苯基的化合物。
根據(jù)本發(fā)明，通式(Ⅰ)化合物可按下列流程表示的方法制備。
根據(jù)流程1，式(Ⅱ)3-氧代-8-氮雜雜環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯與硫內(nèi)鎓鹽，例如三甲基氧化锍鹽、在惰性溶劑，例如二甲亞砜中，在0到40℃的溫度下反應(yīng)。
使得到的式(Ⅲ)環(huán)氧化物通過與Lewis酸，例如三氟化硼醚合物，在惰性溶劑，例如甲苯，在0到40℃的溫度下反應(yīng)，轉(zhuǎn)化成式(Ⅳ)醛。
然后通過使式(Ⅳ)醛與混合的堿金屬氫化物，例如氫硼化鈉，在脂族醇，例如甲醇中，在0到20℃的溫度下反應(yīng)，還原形成式(Ⅴ)醇。
然后將通式(Ⅴ)醇的羥基轉(zhuǎn)化成易變基團W，例如轉(zhuǎn)化成甲苯磺酸酯基，三氟乙磺酸酯基，或鹵代基，得到通式(Ⅵ)化合物。將其與通式(Ⅶ)的1,2,3,4-四氫異喹啉，其中R1,R2,R3和R4定義如上，在非質(zhì)子傳遞溶劑，例如N,N-二甲基甲酰胺中，在堿，例如碳酸鉀的存在下，在20到100℃的溫度下反應(yīng)，得到通式(Ⅰa)化合物，該化合物為其中Z表示氧原子，R表示乙氧基的通式(Ⅰ)化合物。
如果需要，在該方法的這個階段，可通過硅膠柱層析或鹽酸鹽的微分結(jié)晶分離所得到的兩種異構(gòu)體。
為了制備其中R表示任選地被取代的苯基的通式(Ⅰ)化合物，可按已知方法，例如與濃硫酸反應(yīng)使通式(Ⅰa)化合物脫保護，得到通式(Ⅷ)胺，使其與通式(Ⅸ)酰基氯，其中R定義如上，在氯化了的溶劑，如二氯甲烷中，在堿，如三乙胺的存在下，在20到40℃的溫度下反應(yīng)。
該反應(yīng)得到了通式(Ⅰb)化合物，該化合物為其中Z表示氧原子，R表示任選地被取代的苯基的通式(Ⅰ)化合物。
如果需要，通過與混合的堿金屬氫化物，例如氫化鋰鋁，在醚溶劑，例如四氫呋喃中，在0到60℃的溫度下反應(yīng)，可還原通式(Ⅰb)化合物，得到其中Z表示兩個氫原子的通式(Ⅰc)化合物。作為一種方案，還原的通式(Ⅰb)化合物可通過使通式(Ⅷ)胺與通式(Ⅹ)鹵化物，其中R定義如上，在非質(zhì)子溶劑，例如N,N-二甲基甲酰胺中，在堿如碳酸鉀存在下，在20到100℃的溫度下反應(yīng)而直接得到。
式(Ⅱ)3-氧代-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯可從市場上得到。
按與J.Med.Chem.(1987),30,2208所述類似的方法可制備通式(Ⅶ)的取代的1,2,3,4-四氫異喹啉。
根據(jù)流程2，式(Ⅺ)8-(苯甲基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷3-甲酸乙酯與預(yù)先由三甲基鋁制備的氨化二甲基鋁和其中R1,R2,R3及R4定義如上的通式(Ⅶ)1,2,3,4-四氫異喹啉，在惰性溶劑，例如甲苯中，在0到100℃的溫度下進行反應(yīng)。
得到通式(Ⅻ)化合物，使其與混合的堿金屬氫化物，例如氫化鋰鋁，在醚類溶劑，例如四氫呋喃中，在0到60℃的溫度下反應(yīng)，得到通式(Ⅰd)化合物，該化合物為其中Z表示兩個氫原子而R表示未取代的苯基的通式(Ⅰ)化合物。
如果需要，可通過，例如催化氫化而使該化合物脫芐基，得到通式(Ⅷ)的胺，然后按流程1所述處理該胺。
流程2
按與J.Med.Chem.(1994),37,2831所述相似的方式可制備式(Ⅺ)8-(苯甲基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-甲酸乙酯。
下列的實施例將說明一些本發(fā)明化合物的制備。所得化合物的結(jié)構(gòu)由元素微量分析和IR及NMR譜證實。
實施例標題中圓括號內(nèi)的數(shù)碼與下文表1第1欄中的數(shù)碼對應(yīng)。
在化合物名稱中，連字號“-”為詞的組成部分，線“_”僅作為線斷裂，如果不在線斷裂處，應(yīng)將其除去而不應(yīng)用正常的連字號或空格代替。實施例1(化合物No.1)(外)-3-〔(1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)甲基〕-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯鹽酸鹽1.1.螺(8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3,2′-環(huán)氧乙烷)-8-甲酸乙酯將20g氫化鈉在油中的60％懸浮液用戊烷洗滌，得到12g(0.5mol)氫化鈉，將其懸浮在400ml二甲亞砜，在其中分批加入107g(0.486mol)碘化三甲基氧化锍，并將該混合物在室溫下攪拌2小時。
然后滴加60g(0.3mol)3-氧代-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯，并在室溫下繼續(xù)攪拌24小時。將該混合物倒入1升水中，并每次用300ml乙醚萃取3次。將有機相用硫酸鈉干燥并過濾，減壓蒸除溶劑，得到39.4g淡黃色油狀產(chǎn)物，該產(chǎn)物可原樣用于以下步驟。1.2.3-甲?；?8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯將400ml甲苯和7.4g(0.052mol)三氟化硼醚合物加入一個1升三頸圓底燒瓶中，接著滴加溶于100ml甲苯中的22g(0.104mol)螺(8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3,2′-環(huán)氧乙烷)-8-甲酸乙酯溶液，在室溫下繼續(xù)攪拌15分鐘。
將混合物倒入200ml冰水中，沉降后分出有機相，而水相用二氯甲烷萃取兩次。將有機相合并，用硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸除溶劑。
用二氯甲烷/甲醇(100/0到98/2)混合物洗脫，得到α和β構(gòu)型的兩種醛的混合物。
所得到的14.45g產(chǎn)物，是α/β異構(gòu)體為3/7的混合物，無色油狀物，可原樣用于以下步驟。1.3.3-(羥甲基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯在一個500ml圓底燒瓶中，將14.45g(0.0683mol)3-甲酰基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯(α/β比為3/7的混合物)溶于150ml甲醇中。將該溶液用鹽，水和冰的混合物冷卻至0℃，分批加入2.59g(0.0683mol)氫硼化鈉，將該混合物在0到5℃之間攪拌1小時30分。
加入50ml水水解該混合物，減壓蒸除甲醇，再加入50ml水，該混合物每次用300ml二氯甲烷萃取三次。將有機相用硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸除溶劑，得到14.6g產(chǎn)物，該產(chǎn)物可原樣用于以下步驟。1.4.3-[[[(4-甲苯基)磺?；鵠氧]甲基]-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯將14.6g 3-(羥甲基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯溶于25ml吡啶，加入一個250ml的三頸圓底燒瓶中，將該混合物用鹽，水和冰的混合物冷卻至0℃，在45分鐘內(nèi)滴加14.36g(0.0753mol)甲苯磺酰氯在45ml吡啶中的溶液，然后該混合物首先在0℃攪拌15分鐘，然后在室溫攪拌24小時。
將該混合物倒入600ml水中，每次用200ml乙酸乙酯萃取三次，有機相用100ml 1N鹽酸，然后用水洗滌兩次，用硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸除溶劑。
將得到的粗產(chǎn)品通過硅膠柱層析純化，用二氯甲烷/甲醇以100/0至97/3的比例混合的混合物洗脫，得到20.3g甲苯磺酸酯，該產(chǎn)物可原樣用于以下步驟。1.5.(外)-3-〔(1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)甲基〕-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯鹽酸鹽在氬氣氛下的三頸圓底燒瓶中，加入1.33g(0.01摩爾)1,2,3,4-四氫異喹啉，3.67g(0.01摩爾)3-[[[(4-甲苯基)磺?；鵠氧]甲基]-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯，1.52g(0.011摩爾)硫酸鉀和20ml N,N-二甲基甲酰胺，將該混合物在100℃加熱2小時30分鐘。
將該混合物冷卻至室溫，倒入150ml冰水中，用乙酸乙酯萃取，有機相用水洗滌，用硫酸鈉干燥，并過濾，減壓蒸除溶劑，殘留物通過硅膠柱層析純化，用二氯甲烷與甲醇以100/0至98/2比例混合的混合物洗脫，得到1.5g α/β異構(gòu)體為3/7的混合物。
將該混合物溶于30ml乙酸乙酯，加入46ml(0.0046摩爾)0.1N鹽酸在2-丙醇中的溶液，減壓蒸除溶劑，其殘留物在乙酸乙酯和2-丙醇的混合物中重結(jié)晶。
最終得到0.7克黃白色固體狀鹽酸鹽(純β異構(gòu)體)。
熔點219-223℃實施例2(化合物No.5)(外)-8-苯甲?；?3-〔(1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)甲基〕-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷鹽酸鹽。2.1.(外)-3-〔(1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)甲基〕-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷將1.35g(0.0037摩爾)(外)-3-〔(1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)甲基〕-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯鹽酸鹽溶于15ml水中，滴加15ml濃硫酸，該混合物在100℃加熱3小時。
將該混合物用鹽，水和冰的混合物冷卻至0℃，慢慢加入30％氫氧化鈉溶液，并用二氯甲烷萃取該化合物。
將有機相分離，用硫酸鈉干燥并過濾，減壓蒸除溶劑，得到0.95克產(chǎn)物，該產(chǎn)物可原樣用于以下步驟。2.2.(外)-8-苯甲?；?3-〔(1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)甲基〕-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷鹽酸鹽。
在置于氬氣氛下的100ml三頸圓底燒瓶中，加入0.95克(0.0037摩爾)(外)-3-〔(1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)甲基〕-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷，0.62克(0.0065摩爾)三乙胺和15ml二氯甲烷，滴加0.87克(0.00615摩爾)苯甲酰氯，該混合物在室溫下攪拌24小時。
將該混合物倒入50ml水中，用二氯甲烷萃取，分出有機相，用水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸除溶劑。
通過硅膠柱層析純化殘留物，用二氯甲烷/甲醇以100/0至95/5比例混合的混合物洗脫，得到1.26g堿。
通過在1.26克(0.0035摩爾)堿在20ml乙酸乙酯中的溶液里加入35ml 0.1N鹽酸在2-丙醇中的溶液制備其鹽酸鹽。減壓蒸除溶劑，殘留物用2-丙醇和乙酸乙酯的混合物重結(jié)晶，得到0.9克白色固體狀化合物。
熔點251-256℃(分解)實施例3(化合物No.2)(外)-3-〔(5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)甲基〕-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯鹽酸鹽在置于氬氣氛下的三頸圓底燒瓶中，加入4.2克(0.0218摩爾)5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉，7.5克(0.0204摩爾)3-[[[(4-甲苯基)磺?；鵠氧]甲基]-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯，和在40ml N,N-二甲基甲酰胺中的3.31克(0.0239摩爾)碳酸鉀中，該混合物在100℃加熱3小時。
將該混合物冷卻至室溫，再倒入150ml冰-水中，并用乙酸乙酯萃取，分出有機相，用水洗滌，用硫酸鈉干燥并過濾，減壓蒸除溶劑。
用硅膠柱層析純化殘留物，以100/0至95/5的比例將二氯甲烷/甲醇混合的混合物洗脫，得到4.03g為α/β異構(gòu)體以3/7混合的堿。
將4.03克(0.0104摩爾)堿溶于40ml乙酸乙酯，加入104ml(0.0104摩爾)0.1N鹽酸在2-丙醇中的溶液，將體積減小一半，研磨該混合物。
過濾分離固體，干燥得到1.66g白色固體狀的純β構(gòu)型異構(gòu)體鹽酸鹽。
熔點195-198℃。實施例4(化合物No.3)(內(nèi))-3-〔(5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)甲基〕-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯鹽酸鹽減壓濃縮上述實施例的結(jié)晶母液，在殘留物中加入100ml水，然后加入30％氫氧化鈉直到pH呈堿性，該混合物用二氯甲烷萃取，有機相用水洗滌，用硫酸鈉干燥并過濾，減壓蒸除溶劑，通過硅膠柱層析純化殘留物，用以100/0至98/2比例混合的二氯甲烷和甲醇的混合物洗脫，將α異構(gòu)體(低極性)與β異構(gòu)體(高極性)分離。
在0.5克(0.00129摩爾)α(內(nèi))異構(gòu)體在10ml乙酸乙酯中的溶液里，加入13ml(0.0013摩爾)0.1N鹽酸在2-丙醇中的溶液，減壓使溶液的體積減小，直到出現(xiàn)結(jié)晶。
最后分離出0.35g黃白色固體狀純α(內(nèi))異構(gòu)體鹽酸鹽。
熔點197-200℃。實施例5(化合物No.14)(外)-8-(3-乙氧基苯甲?；?-3-〔(5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)甲基〕-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷鹽酸鹽5.1.(外)-3-〔(5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)甲基〕-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷采用實施例2.1所述的方法，由1克(0.00234摩爾)(外)-3-〔(5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)甲基〕-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯得到0.74g產(chǎn)物，該產(chǎn)物原樣用于以下步驟。5.2.(外)-8-(3-乙氧基苯甲?；?-3-〔(5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)〕-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷鹽酸鹽采用實施例2.2所述的方法，由0.74克(0.00234摩爾)(外)-3-〔(5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)甲基〕-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷和0.86克(0.00468摩爾)3-乙氧基苯甲酰氯經(jīng)層析純化后得到0.94g堿形式的化合物。
將該產(chǎn)物溶于20ml乙酸乙酯，加入21ml(0.0021摩爾)0.1N鹽酸在2-丙醇中的溶液，減壓使溶液體積減少一半，研磨該混合物，放置結(jié)晶，最后分離得到0.68克(0.00136摩爾)黃白色固體。
熔點188-190℃實施例6(化合物No.15)(內(nèi))-8-(3-乙氧基苯甲?；?-3-〔(5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)甲基〕-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷鹽酸鹽6 1.(內(nèi))-3-〔(5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)甲基〕-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷采用實施例2.1所述的方法，由0.55克(0.0013摩爾)(內(nèi))-3-〔(5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)甲基〕-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯鹽酸鹽，得到0.41g產(chǎn)物，該產(chǎn)物原樣用于以下步驟。6.2.(外)-8-(3-乙氧基苯甲?；?-3-〔(5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)甲基〕-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷鹽酸鹽采用實施例2.2所述方法，由0.41克(0.00129摩爾)(內(nèi))-3-〔(5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)甲基〕-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷和0.48克(0.00258摩爾)3-乙氧基苯甲酰氯經(jīng)層析純化后得到0.5克堿形式的化合物。
將0.克(0.00108摩爾)堿溶于10ml乙酸乙酯，加入11ml(0.0011摩爾)0.1N鹽酸在2-丙醇中的溶液，減壓使溶液的體積減小一半，研磨混合物，放置結(jié)晶，最后得到0.37克(0.00074摩爾)黃白色固體。
熔點188-190℃。實施例7(化合物No.9)(外)-8-苯甲?；?3-〔(5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)甲基〕-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷鹽酸鹽采用實施例2.2所述的方法，由1.1克(0.0035摩爾)(外)-3-〔(5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)甲基〕-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷和0.85克(0.006摩爾)苯甲酰氯經(jīng)層析純化后得到1.3g堿形式的化合物。
將0.5克(0.0012摩爾)上述堿溶于10ml乙酸乙酯，加入12ml(0.0012摩爾)0.1N鹽酸在2-丙醇中的溶液，減壓使溶液的體積減小一半，研磨混合物，放置結(jié)晶，最后得到0.41克(0.0009摩爾)黃白色固體。
熔點222-227℃(分解)。實施例8(化合物No.44)(外)-8-(苯甲基)-3-〔(5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)甲基〕-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷鹽酸鹽將0.8克(0.0019摩爾)(外)-8-苯甲?；?3-〔(5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)甲基〕-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷加入0.09克(0.0023摩爾)氫化鋰鋁在100ml四氫呋喃中的懸浮液，將混合物冷卻至0℃并在此溫度下攪拌3小時。
用1ml 10％氫氧化鈉水解過量的氫化物，該混合物用30ml四氫呋喃稀釋，加入數(shù)克硫酸鈉，過濾除去不溶物，減壓蒸除溶劑，通過硅膠柱層析純化殘留物，用以98/2至90/10比例混合的二氯甲烷和甲醇的混合物洗脫，分離到0.1克(0.000246摩爾)堿形式的化合物。
將該化合物溶于10ml乙酸乙酯，加入6ml 0.1N鹽酸在2-丙醇中的溶液，減壓蒸除溶劑，加入1ml 2-丙醇和2.5ml乙酸乙酯。最后得到0.06克黃白色固體狀二鹽酸鹽。
熔點221-224℃。實施例9(化合物No.35)(外)-3-〔(5-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)甲基〕-8-(苯甲基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷二-(E)-丁-2-烯二酸鹽9.1.(外)-5-甲氧基-2-〔〔8-(苯甲基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-基〕羰基〕-1,2,3,4-四氫異喹啉。
氬氣氛下，在500ml三頸圓底燒瓶中，加入50ml甲苯，慢慢加入20.2ml(40.35毫摩爾)三甲基鋁(2M在庚烷中的溶液)，將該混合物冷卻至0℃。滴加溶于50ml甲苯的6.7克(41.1毫摩爾)5-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉溶液，將此混合物加熱至50℃，在該溫度下放置幾分鐘后，加入7.8g(28.5毫摩爾)8-(苯甲基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-甲酸乙酯，并將此混合物加熱回流4小時。
將該混合物用冰，鹽和水的混合物冷卻至0℃，慢慢加入30ml水使之水解，過濾除去不溶物，濾液用水洗滌，用硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑。
通過硅膠柱層析純化殘留物，用以100/0至92/8比例混合的二氯甲烷和甲醇的混合物洗脫，得到10.89克橙黃色油狀化合物。9.2.(外)-3-〔(5-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)甲基〕-8-(苯甲基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷二-(E)-丁-2-烯二酸鹽氬氣氛下，在250ml三頸圓底燒瓶中加入懸浮在70ml四氫呋喃中的1.6克(41.8毫摩爾)氫化鋰鋁，將該混合物冷卻至0℃，滴加溶于30ml四氫呋喃中的10.89克(27.9毫摩爾)(外)-5-甲氧基-2-[[8-(苯甲基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-基]羰基]-1,2,3,4-四氫異喹啉，將混合物恢復(fù)至室溫，繼續(xù)攪拌4小時。
將該混合物冷卻至0℃，用水和30％氫氧化鈉水溶液水解過量的氫化物，過濾除去固體物質(zhì)，同時用四氫呋喃洗滌，減壓濃縮其濾液，得到10.5克黃色油狀產(chǎn)物。
將該產(chǎn)物溶于100ml乙醇，加入溶于100ml乙醇中的6.5克(55.8毫摩爾)富馬酸，將該混合物濃縮至約80ml，放置結(jié)晶。
最終分離出13.64克白色固體狀化合物。
熔點197-200℃。實施例10(化合物No.8)(外)-8-(4-甲基苯甲?；?-3-〔(5-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)甲基〕-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷鹽酸鹽10.1.(外)-3-〔(5-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)甲基〕-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷將5克(8.21毫摩爾)(外)-3-〔(5-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)甲基〕-8-(苯甲基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷二-(E)-丁-2-烯二酸酯溶于水，加入30％氫氧化鈉水溶液，該混合物每次用100ml二氯甲烷萃取三次，有機相用硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，得到3.1克堿形式的化合物。
將該化合物懸浮在100ml乙醇中，加入1克10％含鈀的炭，將該混合物在parr提取器中氫化，壓力為約0.32兆帕，溫度約40℃，時間為10小時。過濾除去催化劑，減壓濃縮濾液，得到2.35克化合物，該產(chǎn)物可原樣用于以下步驟。10.2.(外)-8-(4-甲基苯甲酰基)-3-〔(5-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)甲基〕-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷鹽酸鹽采用實施例2.2所述的方法，由1.43克(5毫摩爾)(外)-3-〔(5-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)甲基〕-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷和1.16克(7.5毫摩爾)4-甲基苯甲酰氯，經(jīng)硅膠柱層析純化后，得到1.5克(3.7毫摩爾)堿形式的化合物。
將0.3克(0.74毫摩爾)該堿溶于10ml乙酸乙酯，加入7.5ml(0.75毫摩爾)0.1N鹽酸在2-丙醇中的溶液，減壓使溶液的體積減小一半，研磨混合物，放置結(jié)晶。
最終分離得到0.21克鹽酸鹽。
熔點237-240℃。實施例11(化合物No.36)(外)-3-〔(5-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)甲基〕-8-〔(4-甲基苯基)甲基〕-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷二-(E)-丁-2-烯二酸鹽氬氣氛下，將0.17克(4.45毫摩爾)氫化鋰鋁懸浮在20ml四氫呋喃中的溶液，加入100ml三頸圓底燒瓶中，將該混合物冷卻至0℃，滴加溶于10ml四氫呋喃的1.2克(2.97毫摩爾)堿形式的(外)-8-(4-甲基苯甲?；?-3-〔(5-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)甲基〕-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷，將此混合物加熱回流4小時。
將該混合物冷卻至0℃，通過加入水和30％氫氧化鈉水溶液破壞過量的氫化物，過濾除去不溶物質(zhì)，同時用四氫呋喃洗滌，減壓濃縮殘留物。通過硅膠柱層析純化殘留物，用以98/2至85/15的比例混合的二氯甲烷和甲醇的混合物洗脫，得到0.9克堿形式的化合物。
將該堿溶于10ml乙醇，加入溶于50ml乙醇的0.54克(4.6毫摩爾)富馬酸溶液，減壓蒸除溶劑，其殘留物在乙醇中重結(jié)晶。
得到0.9克白色固體狀富馬酸鹽。
熔點188-190.5℃。實施例12(化合物No.42)(外)-3-〔5-(1-甲基乙氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)甲基〕-8-(苯甲基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷二-(E)-丁-2-烯二酸鹽12.1.(外)-5-(1-甲基乙氧基)-2-[[8-(苯甲基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]羰基]-1,2,3,4-四氫異喹啉采用實施例9.1所述的方法，由4.58克(23.8毫摩爾)5-(1-甲基乙氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉和4.15克(15.2毫摩爾)8-(苯甲基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-甲酸乙酯，得到6.2克橙色油狀化合物。12.2.(外)-3-〔5-(1-甲基乙氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)甲基〕-8-(苯甲基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷二-(E)-丁-2-烯二酸鹽采用實施例9.2所述的方法，由1.15克(30.2毫摩爾)氫化鋰鋁和6.3克(15.1毫摩爾)(外)-5-(1-甲基乙氧基)-2-[[8-(苯甲基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]羰基]-1,2,3,4-四氫異喹啉，得到6.05克黃色油狀化合物。
將0.9克(2.22毫摩爾)該產(chǎn)物溶于50ml乙醇，加入溶于200ml乙醇中的0.51克(4.44毫摩爾)富馬酸，減壓蒸除溶劑，殘留物在乙醇中重結(jié)晶。
分離得到0.6克白色固體狀二富馬酸鹽。
熔點203-205.5℃。實施例13(化合物No.43)(外)-3-〔5-(1-甲基乙氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)甲基]-8-〔(4-甲苯基)甲基]-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷二-(E)-丁-2-烯二酸鹽13.1.(外)-3-〔5-(1-甲基乙氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)甲基]-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷采用實施例10.1所述的方法，由4.8克(11.9毫摩爾)堿形式的(外)-3-〔5-(1-甲基乙氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)甲基]-8-(苯甲基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷經(jīng)用1.35克10％含鈀的炭進行催化氫化，得到2.7克化合物，該產(chǎn)物可原樣用于以下步驟。13.2.(外)-3-〔5-(1-甲基乙氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)甲基]-8-〔(4-甲苯基)甲基]-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷二-(E)-丁-2-烯二酸鹽在氬氣氛下，在100ml圓底燒瓶中加入2.6克(8.27毫摩爾)(外)-3-〔5-(1-甲基乙氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)甲基]-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷，1.85克(10毫摩爾)芐基溴，1.52克(11毫摩爾)碳酸鉀和35ml N,N-二甲基甲酰胺，將該混合物在50℃加熱1小時。
還加入1.52克(11毫摩爾)碳酸鉀，在50℃下再加熱8小時30分。
將混合物冷卻至室溫，倒入100ml冰水中，每次用100ml乙酸乙酯萃取三次，有機相用水洗滌，用硫酸鈉干燥并過濾，減壓蒸除溶劑。
通過硅膠柱層析純化殘留物，用以97/3至85/15的比例混合的二氯甲烷和甲醇的混合物洗脫。
得到2.25克堿，將其溶于100ml乙醇，加入溶于150ml乙醇中的1.25克(10.8毫摩爾)富馬酸溶液，減壓蒸除溶劑，殘留物在乙醇中重結(jié)晶。
分離得到1.45克的白色固體狀二富馬酸鹽。
熔點188-190.5℃。實施例14(化合物No.18)(外)-8-(3,4-二氯苯甲?；?-3-〔(5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)甲基〕-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷鹽酸鹽14.1.(外)-5,8-二甲氧基-2-[[8-(苯甲基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]羰基]-1,2,3,4-四氫異喹啉在氬氣氛下，15.3ml(30.6毫摩爾)2M三乙基鋁在己烷中的溶液和30ml甲苯加入三頸圓底燒瓶中，接著滴加溶于80ml甲苯中的4.06克(21毫摩爾)5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉溶液，將該混合物加熱至50℃，滴加溶于30ml甲苯中的5.2克(20.4毫摩爾)8-(苯甲基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-甲酸甲酯溶液，將該混合物加熱回流8小時。用100ml水水解該混合物，過濾除去沉淀，其沉淀用乙酸乙酯沖洗，有機相用硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑。
得到9.83克油狀產(chǎn)物，其產(chǎn)物用硅膠柱層析純化，用98/2比例混合的二氯甲烷和甲醇的混合物洗脫。
得到5.5克黃色油狀化合物，該產(chǎn)物可原樣用于以下步驟。14.2.(外)-3-〔(5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)甲基〕-8-(苯甲基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷在氬氣氛下，在500ml三頸圓底燒瓶中加入80ml無水四氫呋喃，加入1克(26毫摩爾)氫化鋰鋁，將該懸浮液冷卻至0℃，滴加溶于20ml四氫呋喃中的5.5克(13毫摩爾)(外)-5,8-二甲氧基-2-[[8-(苯甲基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]羰基]-1,2,3,4-四氫異喹啉溶液，該混合物加熱回流8小時。
混合物用冰浴冷卻，用1N氫氧化鈉水溶液水解，過濾分離不溶物，用乙酸乙酯沖洗，濾液用硫酸鎂干燥，過濾并減壓蒸除溶劑。
得到5.28克黃色油狀化合物，該產(chǎn)物可原樣用于以下步驟。14.3.(外)-3-〔(5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)甲基〕-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷在200ml的Parr瓶中加入溶于50ml乙醇中的2.33克(5.73毫摩爾)(外)-3-〔(5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)甲基〕-8-(苯甲基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷溶液，然后在氬氣氛下加入1.2克10％含鈀的炭，并在室溫及約0.35兆帕的壓力下，進行氫化。
過濾除去催化劑，減壓蒸發(fā)溶劑，得到1.71克黃色油狀化合物，該產(chǎn)物可原樣用于以下步驟。14.4.(外)-8-(3,4-二氯苯甲?；?-3-〔(5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)甲基〕-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷鹽酸鹽在置于氬氣氛下的三頸圓底燒瓶中加入1.7克(5.62毫摩爾)(外)-3-〔(5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)甲基〕-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷，1ml三乙胺和50ml二氯甲烷，在其中滴加2.35克(11.24毫摩爾)溶于5ml二氯甲烷中的3,4-二氯苯甲酰氯溶液，并在室溫下將此混合物攪拌48小時。
加入冰-水，用二氯甲烷萃取混合物，有機相用水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并減壓蒸除溶劑，用硅膠柱層析純化殘留物，用以100/0至95/5比例混合的二氯甲烷和甲醇混合物洗脫。
得到1.66g堿，將其溶于乙酸乙酯，加入32.7ml 0.1N鹽酸在2-丙醇中的溶液，減壓蒸除溶劑，其殘留物在含幾毫升乙醇的乙酸乙酯中重結(jié)晶。得到1.35克鹽酸鹽。
熔點190-191℃。
下表列出了本發(fā)明某些化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和物理性質(zhì)。在“R4”欄中，“C3H5”指的是環(huán)丙基，“C5H9”指的是環(huán)戊基而“C6H11”指的是環(huán)己基。
在“R4”和“R”欄中，術(shù)語“C6H5”,“C6H4”,“C6H3”和“C6H2”分別指的是未取代，單取代，雙取代和三取代的苯基，如果必要的話，它們之前可有取代基的指示，取代基之前又可有位置的指示。在“Isom”欄中，“α”表示化合物的內(nèi)相對構(gòu)型而“β”表示外相對構(gòu)型。
在“Salt”欄，“-”指的是堿形式的化合物，“HCl”指的是鹽酸鹽，“2HCl”指的是二鹽酸鹽，“fum”指的是富馬酸鹽，“2fum”指的是二富馬酸鹽而“Mes.”指的是甲磺酸鹽水合物。在“F.(℃)”欄中，“ed”指的是熔點時分解；(A)和(B)指的是相同化合物的兩種不同晶形。
表
下面對本發(fā)明化合物進行一系列藥理學(xué)實驗，以證明它們作為治療活性物質(zhì)的價值。對D2-型多巴胺受體親和力的研究使用這些化合物替代在大鼠紋狀體D2受體上結(jié)合有特殊標記配體，螺哌酮(spiperone)(下文稱“[H3]螺哌酮”，由Briley and Langer.，在Eur.J.Pharmacol.(1978),50,283中做過描述)。
所用的動物為150克至250克的雄性Sprague-Dawley鼠。斷頭處死后，取出腦并切下紋狀體。使用PolytronTM研磨器在50份含氯化鈉(120mM)，氯化鉀(5mM)pH值為7.4的50nM Tris-HCl緩沖液(即每5ml緩沖液中含100ng新鮮組織)中研磨組織。將勻化的組織在4℃洗滌兩次，每次以40,000xg的速度離心10分鐘并將其沉淀物再懸浮于新的冷卻緩沖液中。最后，將最終的沉淀物懸浮于相同體積的緩沖液中，并加入抗壞血酸(最終濃度0.1％)和帕吉林(pargyline)(最終濃度10μM)。然后將該混合物在37℃培養(yǎng)10分鐘。
在有無待試驗化合物的存在下，通過將最終體積為1ml的含放射標記物(0.25nM)的100μl膜懸浮液在37℃培養(yǎng)20分鐘測定[3H]螺哌酮(New Englnd Naclear，比活性為20-40毫居里/毫摩爾)的結(jié)合。在濃度為10微摩爾的氟哌啶醇存在下測定非特異性結(jié)合。培養(yǎng)結(jié)束后，用Whatman GF/BTM過濾器過濾回收膜，該過濾器用兩份5ml冷緩沖液洗滌。在閃爍液中提取過濾器，并用效率為50到60％的液體閃爍照相測量放射性。對于每個試驗的化合物，結(jié)果用IC50表示，即按圖解法或數(shù)學(xué)法計算的抑制50％[3H]螺哌酮結(jié)合的濃度。
對于本發(fā)明化合物，IC50值為0.01到10微摩爾。對le noyau caude de boeuf中D3多巴胺受體親和性的研究基本上按Schoemaker H在Eur.J.Pharmacol.(1993),242,R1-R2所述，對這些化合物進行體外研究，研究了它們對由noyaucaude de boeuf膜制劑得到的D3多巴胺受體的親和性。
在實驗的當天，將貯存在-80℃的noyau eaude de boeuf(Collect Organe,Paris,Frence)解凍并在4℃在10份緩沖液(10毫摩爾，Tris,1毫摩爾EDTA,25℃時pH7.5)中使用PolytronTM(positiou5,30S)勻化。將勻化物以2500克離心1分鐘(SorvallTM離心機，裝有SS34轉(zhuǎn)子)。取出上清液，以35,000克離心，沉積物通過用1O份緩沖液再懸浮，勻化及離心而被洗滌，將最終的沉積物懸浮在10份緩沖液中并在37℃預(yù)培養(yǎng)10分鐘。
將勻化液以35,000離心15分鐘，沉積物懸浮于培養(yǎng)緩沖液中(50毫摩爾HEPES,1毫摩爾EDTA,50微摩爾8-羥基喹啉，0.005％抗壞血酸，25℃時pH7.5)。使每ml中含100mh原始組織。
在有或無待試驗化合物的情況下，將膜懸浮液(150μl)在23℃在試管中培養(yǎng)60分鐘，其中在最終體積為1ml的培養(yǎng)緩沖液中含0.8納摩爾[3H]7-OH-DPAT(比活性120-160居里/毫摩爾，AmershamTM),0.2微摩爾吡唑咀(Zolpidem)鹽酸鹽和1mg牛血清白蛋白。使用由牛血清白蛋白(0.1％)預(yù)處理30分鐘的Whatman GF/CTM濾器在BrandelHarvester M-48TM上過濾而終止培養(yǎng)。用4ml各反應(yīng)介質(zhì)的緩沖液(50毫摩爾Tris,120毫摩爾NaCl,5毫摩爾KCl,25℃時pH7.4)預(yù)稀釋后，這些試管用4ml該緩沖液清洗兩次。
將過濾器切碎，在120℃的烘箱中干燥10分鐘，采用液體閃爍分光計測定保留在過濾器上的放射性。在1微摩爾多巴胺存在下測定非特異性結(jié)合。
計算各濃度的試驗化合物對[3H]7-OH-DPAT特異結(jié)合的百分抑制率，然后測定IC50，即抑制50％這種特異結(jié)合的濃度。
本發(fā)明化合物的IC50值為0.005微摩爾到10微摩爾。5-HT1A-型5-羥色胺受體親和性的研究使用這些化合物替代在大鼠海馬體5-HT1A受體上結(jié)合的特殊標記配體，[3H]-8-羥基-2-二-n-丙氨基四氫萘(下文稱“[3H]-8-OH-DPAT”,Gozlan et al.,Nature(1983),305,140描述過)。
所用的動物為160到200g的雄性Sprague-Dawley鼠。斷頭處死后，取出腦并切下海馬體。使用Ultra-Turrax PolytronTM機在10份用鹽酸調(diào)節(jié)pH值為7.4的50毫摩爾Tris緩沖液(即每ml緩沖液中含100mg新鮮組織)中以最大速度的一半研磨組織30秒鐘。將勻化的組織在4℃洗滌兩次，每次以48,000xg離心并將其沉淀物再懸浮于新的冷卻的緩沖液中。最后，將最終的沉淀物懸浮于緩沖液中，使用濃度為每ml緩沖液含50mg原始組織50毫摩爾。然后將混合物在37℃培養(yǎng)10分鐘。
通過在含10微摩爾帕吉林和3微摩爾帕羅西汀的最終體積為250μl的緩沖液中培養(yǎng)50μl膜懸浮液，測定與[3H]8-OH-DPAT(1nM)的結(jié)合。在37℃培養(yǎng)15分鐘后，用Whatman GF/BTM過濾器過濾回收這些膜，該過濾器用每份5ml冷的緩沖液洗滌三次。在閃爍液中提取過濾器，采用液體閃爍照相測量放射性。[3H]8-OH-DPAT的特異結(jié)合定義為保留在過濾器上放射性的量，它可與10微摩爾5-羥色胺共同培養(yǎng)抑制。[3H]-8-OH-DPAT的濃度為1納摩爾時，特異結(jié)合表示過濾器總回收放射性的90％。
測定了各濃度待試驗化合物與[3H]8-OH-DPAT結(jié)合的抑制百分率，然后測定了CI50濃度，即抑制50％結(jié)合的濃度。
對于本發(fā)明化合物，IC50值為0.001到10微摩爾。5-HT2-型5-羥色胺受體親的性的研究本發(fā)明化合物也進行了在大鼠大腦皮層5-羥色胺(5-HT2)受體上替代螺哌酮結(jié)合的體個研究。
在該試驗中，取出鼠的大腦，解剖皮層，將其在0℃在10份每升含50毫摩爾Tris/HCl緩沖液(pH=7.4),120毫摩爾氯化鈉和5毫摩爾氯化鉀的混合物中勻化。將勻化的混合物以40,000xg離心10分鐘，重復(fù)二次然后回收沉積物，將其懸浮于相同的緩沖混合物中而進行洗滌，將其再勻化及離心。最后，將最終的沉積物以每1ml緩沖液含100mg濕組織的濃度稀釋于相同的緩沖混合物中。
然后在10微摩爾/升帕吉林存在下將組織在37℃預(yù)培養(yǎng)10分鐘，接著在濃度為0.3納摩爾/升[3H]螺哌酮(比活性每毫摩爾15到30居里)和待試驗化合物的存在下，在37℃培養(yǎng)20分鐘。然后用WhatmanGF/BTM過濾器過濾收集膜并將其用5ml冷緩沖液洗滌兩次。采用液體閃爍照相測量過濾器上保留的放射性。
為了評估化合物的活性，建立了[3H]螺哌酮特異結(jié)合百分抑制率與替代藥物濃度的曲線。IC50濃度，即抑制50％特異結(jié)合的濃度，可用圖解法測定。
特異結(jié)合定義為被100微摩爾/升5-HT替代的結(jié)合。
本發(fā)明化合物的IC50濃度為0.030-10微摩爾。
用本發(fā)明化合物進行的體外試驗結(jié)果顯示它們中的一些化合物對D2和D3型多巴胺受體和對5-HT1A-和5-HT2型5-羥色胺受體具有強的親和性，為混合型配體。
其他化合物對D3型從巴胺受體具有強親和性，對D2型多巴胺受體和5-HT1A和5-HT2型5-羥色胺受體有弱的親和性，因此是選擇性和特異性配體。選擇性由IC50(D2)/IC50(D3)比表示，在1到60之間，由IC50(5-HT1A)/IC50(D3)表示的特異性是在1到30之間。
本發(fā)明化合物進一步進行體內(nèi)藥理試驗。在大鼠體內(nèi)由D-安非他明誘導(dǎo)的機能亢進抑制的研究注射D-安非他明(2mg/kg)30分鐘后，立即將動物放入活動籠后，該籠中通入兩束距地面以上2cm的垂直光柱，對鼠的機能亢進作20分鐘的記錄。自動記錄光柱的切斷。
注射D-安非他明前30分鐘，以0.3、1、3和6mg/kg的劑量腹膜內(nèi)注射試驗化合物，測定有效劑量ED50即使機能亢進減少50％的劑量。
活性最強的化合物的ED50值為1mg/kg。誘發(fā)大鼠強直的研究按Worms P.和Lloyd K.G．在Pharameol.Ther.(1979),5,445-450中所述的四柱法研究大鼠的強直。
將大鼠的每個爪放在高2.5cm，直徑1.2cm的柱子上，兩個對側(cè)的柱子的距離為8cm，兩個同側(cè)的柱子的距離為13cm。
如果大鼠的四爪在柱子上的時間超過10秒，則認為處于強直狀態(tài)。以1、3、10、30和60mg/kg的劑量腹膜內(nèi)注射待試驗化合物后1小時、2小時和4小時時進行最長2分鐘的強直期測量。化合物具有很低的強直活性，或者說在試驗劑量下缺乏這種活性。
這些試驗的結(jié)果說明本發(fā)明化合物可用于精神病，特別是精神分裂癥(缺損型和產(chǎn)生型)與由安定藥引起的急性或慢性錐體束外綜合癥的治療，用于各種形式的焦慮，驚恐發(fā)作，恐怖，強迫性疾病的治療，用于各種形式的抑制，包括精神抑制的治療，用于酗酒或戒酒產(chǎn)生的疾病，性行為疾病，飲食疾病的治療和用于偏頭痛的治療。
最后，它們可以任何適于口服或胃腸外給藥的形式存在，它們可與任何合適的賦形劑合并，它們的劑量范圍為每天1到1000毫克。
權(quán)利要求
1．一種滿足下述通式(Ⅰ)的，呈堿形式或酸加成鹽形式的，純幾何異構(gòu)體或這樣一些異構(gòu)體混合物形式的化合物
其中R1,R2和R3相互獨立，各自表示氫或鹵素原子或羥基，(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基，R4表示氫或鹵素原子或(C1-C4)烷基，2-甲氧基乙氧基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C6)環(huán)烷基甲氧基或苯甲氧基，或者R3和R4一起形成亞甲二氧基，當Z表示一個氧原子或兩個氫原子，以及當Z表示氧原子時R表示乙氧基，或者R表示任選地由一個或多個鹵素原子或(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基或氨基取代的苯基。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于R4表示烷氧基而R表示任選地取代的苯基。
3．制備權(quán)利要求1化合物的方法，其特征在于，按第一種實施方案，使3-氧代-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯與硫內(nèi)鎓鹽反應(yīng)，得到下述化學(xué)式(Ⅲ)環(huán)氧化物
通過Lewis酸作用將其轉(zhuǎn)化成下述化學(xué)式(Ⅳ)醛
接著通過混合的堿金屬氫化物作用，將該醛還原成下述化學(xué)式(Ⅴ)醇
然后將該醇的羥基轉(zhuǎn)化成易變基團W，得到下述通式(Ⅵ)化合物
其與其中R1,R2,R3和R4如權(quán)利要求1定義的下述通式(Ⅶ)1,2,3,4-四氫異喹啉反應(yīng)
得到通式(Ⅰa)化合物
該化合物相應(yīng)于其中Z表示氧原子而R表示乙氧基的通式(Ⅰ)化合物，如果需要可分離成兩個異構(gòu)體，以及，為了制備其中R表示任選地取代的苯基的通式(Ⅰ)化合物，將通式(Ⅰa)化合物脫保護，得到通式(Ⅷ)化合物
將其與其中R如權(quán)利要求1的定義通式(Ⅸ)酰氯反應(yīng)
得到通式(Ⅰb)化合物
該化合物相應(yīng)于其中Z表示氧原子而R表示任選地取代的苯基的式(Ⅰ)化合物，以及，如果需要，通過混合的堿金屬氫化物作用可將該化合物還原成下述通式(Ⅰc)化合物
其中Z表示兩個氫原子，或者，作為一種實施方式，通過通式(Ⅷ)胺與通式(Ⅹ)鹵化物
其中R如權(quán)利要求1定義，反應(yīng)直接制備通式(Ⅰb)還原化合物，或者，按照第二種實施方案，使8-(苯甲基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-甲酸乙酯與預(yù)先由三甲基鋁制備的氨化二甲基鋁和定義如上的通式(Ⅶ)1,2,3,4-四氫異喹啉反應(yīng)，得到下述通式(Ⅻ)化合物
通過混合的堿金屬氫化物作用，將該化合物還原，得到下述通式(Ⅰd)化合物
該化合物相應(yīng)于其中Z表示兩個氫原子而R表示未取代的苯基的通式(Ⅰ)化合物，如果需要，可將該化合物脫芐基，得到通式(Ⅷ)胺并可按本方法的第一種實施方案中所述的處理該胺。
4．醫(yī)藥產(chǎn)品，其特征在于它由權(quán)利要求1的化合物組成。
5．藥物組合物，其特征在于它含有權(quán)利要求1的化合物，與賦形劑。
全文摘要
相應(yīng)于通式(Ⅰ)化合物,其中R
文檔編號C07D491/20GK1216046SQ97193750
公開日1999年5月5日 申請日期1997年4月10日 優(yōu)先權(quán)日1996年4月12日
發(fā)明者M·瑟維林, B·馬拉鮑特, P·喬治, J·P·梅爾萊 申請人:合成實驗室公司