專利名稱：具有內(nèi)皮素受體拮抗效應(yīng)的n－(2,1,3－苯并噻(噁)二唑基)磺酰胺的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式Ⅰ的化合物及其鹽
Ⅰ其中-A=B-C=D-為其中1個或2個CH也可用N替代的-CH=CH-CH=CH-基，Het為具有1～4個N、O和/或S原子的單核或雙核飽和、不飽和或芳族的雜環(huán)，它可為未取代的或用-Z-R6取代，R1、R2和R3彼此相互獨立地不存在或為H、Hal、A、CF3、NO2、NR4R5、CN、COOR4或NHCOR4，R4和R5彼此相互獨立地為H或A，或一起也為-CH2-(CH2)-CH2-，R6為未取代的或單-、二-或三-R7-、R8-和/或R9-取代的苯基、苯并噻二唑-5-基或苯并噁二唑-5-基，R7、R8和R9彼此相互獨立地為A、O-A、CN、COOH、COOA、Hal、甲?；?、-CO-A、苯并噻二唑-5-基或苯并噁二唑-5-基，R7和R8一起也為-O-(CH2)m-O-，A為具有1～6個碳原子的烷基，X為O或S，Z為-CO-、-CONH-、-CO-(CH2)n-、-CH=CH-、-(CH2)n-、-CONHCO-、-NHCONH-、-NHCOO-、-O-CONH-、-CO-O-或-O-CO-，
Hal為F、Cl、Br或I，m為1或2且n為1、2或3。
類似的化合物例如公開在EP 0 558 258 A1、EP 0 569 193 A1和WO 94/27979中。
本發(fā)明的目的是尋找具有有用性能的新型化合物，特別是那些能用于藥物生產(chǎn)的化合物。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)式Ⅰ的化合物及其鹽類具有非常有用的藥理性能及良好的耐受性。特別是它們顯示內(nèi)皮素受體拮抗性能，因此可用于一些疾病的治療，如高血壓、心機能不全、冠心病、腎部、大腦和心肌局部缺血、腎機能不全、腦梗塞、蛛網(wǎng)膜下出血、動脈硬化、肺性高血壓、發(fā)炎、哮喘、前列腺增生、內(nèi)毒素休克及服用一些物質(zhì)如環(huán)孢素后的并發(fā)癥、及其它與內(nèi)皮素活動有關(guān)的疾病。
該化合物尤其顯示對內(nèi)皮素亞受體ETA和ETB的高親和力。這些作用可用常規(guī)的體外或體內(nèi)方法進行確定，例如P.D.Stein等在《醫(yī)藥化學(xué)雜志》1994年第37卷第329～331頁和E.Ohlstein等在1994年《美國國家科學(xué)院院報》第91卷第8052～8056頁所述。
確定降壓作用的適宜方法例如由M.K.Bazil等在1993年《心血管藥理學(xué)雜志》第22卷第897～905頁和J.Lange等在1991年《試驗室動物》第20卷應(yīng)用號1016上說明。
式Ⅰ的化合物可以作為人藥和獸藥中的藥物活性化合物，特別用于預(yù)防和/或治療心臟、循環(huán)和血管疾病，特別是高血壓和心機能不全。
本發(fā)明涉及式Ⅰ的化合物及其鹽類，以及根據(jù)權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物及其鹽類的制備方法，其特征在于(a)將其中-A=B-C=D-,R1、R2、R3和X的含義如權(quán)利要求1所述的式Ⅱ化合物
Ⅱ與其中E為Cl、Br、I或游離的或反應(yīng)性官能改性的OH基和Het的含義如權(quán)利要求1所述的式Ⅲ化合物進行反應(yīng)Het-SO2-EⅢ，或(b)為了制備其中X為S的式Ⅰ化合物將其中-A=B-C=D-,Het、R1、R2和R3的含義如權(quán)利要求1所述的式Ⅳ化合物
Ⅳ與亞硫酰氯或該化合物的反應(yīng)性衍生物反應(yīng)，或(c)為了制備其中X為O的式Ⅰ化合物將其中-A=B-C=D-,Het、R1、R2和R3的含義如權(quán)利要求1所述的式Ⅴ化合物還原
Ⅴ和/或其特征在于將式Ⅰ化合物中的一個或多個基團R1、R2和/或R3通過如下方法轉(zhuǎn)化為一個或多個基團R1、R2和/或R3ⅰ)將硝基還原成氨基，ⅱ)將溴取代基用氰基替代，ⅲ)將氰基水解為羧基，ⅳ)將羧基酯化，ⅴ)通過還原性胺化將氨基轉(zhuǎn)化為烷基化胺和/或?qū)⑹舰竦膲A或酸轉(zhuǎn)化為其鹽之一。
除非另有說明，上面及下面所指的基團或參數(shù)-A=B-C=D-、Het、R1～R9、A、X、Z、Hal、m和n的含義如式Ⅰ～Ⅴ所述。
在上式中，A具有1～6個碳原子，優(yōu)選為1、2、3或4個碳原子。A優(yōu)選為甲基，還優(yōu)選為乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，以及戊基，1-、2-或3-甲基丁基，1,1-、1,2-或2,2-二甲基丙基，1-乙基丙基，己基，1-、2-、3-或4-甲基戊基，1,1-、1,2-、1,3-、2,2-、2,3-或3,3-二甲基丁基，1-或2-乙基丁基，1-乙基-1-甲基丙基，1-乙基-2-甲基丙基，1,1,2-或1,2,2-三甲基丙基。
Hal優(yōu)選為F、Cl或Br，但也可為I。
Het為未取代的，優(yōu)選-Z-R6-取代的，2-或3-呋喃基，2-或3-噻吩基，1-、2-或3-吡咯基，1-、2-、4-或5-咪唑基，1-、3-、4-或5-吡唑基，2-、4-或5-噁唑基，3-、4-或5-異噁唑基，2-、4-或5-噻唑基，3-、4-或5-異噻唑基，2-、3-或4-吡啶基，2-、4-、5-或6-嘧啶基，還優(yōu)選為1,2,3-三唑-1-、-4-或-5-基，1,2,4-三唑-1-、-3-或-5-基，1-或5-四唑基，1,2,3-噁二唑-4-或-5-基，1,2,4-噁二唑-3-或-5-基，1,3,4-噻二唑-2-或-5-基，1,2,4-噻二唑-3-或-5-基，1,2,3-噻二唑-4-或-5-基，2-、3-、4-、5-或6-2H-噻喃基，2-、3-或4-H-噻喃基，3-或4-噠嗪基，吡嗪基，2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并呋喃基，2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并噻吩基，1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基，1-、2-、4-或5-苯并咪唑基，1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基，3-、4-、5-、6-或7-苯并異噁唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并異噻唑基，4-、5-、6-或7-苯并-2,1,3-噁二唑基，2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基，1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基，3-、4-、5-、6-、7-或8-肉啉基，2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基，1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-4-、-5-、-6-或-7-基，1,4-苯并二噁烷-5-、-6-或-7-基。這些雜環(huán)基團也可以部分或全部氫化。
因此Het例如也可以為2,3-二氫-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基，2,5-二氫-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基，四氫-2-或-3-呋喃基，1,3-二氧戊環(huán)-4-基，四氫-2-或3-噻吩基，2,3-二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基，2,5-二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基，1-、2-或3-吡咯烷基，四氫-1-、-2-或-4-咪唑基，2,3-二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基，四氫-1-、-3-或-4-吡唑基，1,4-二氫-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基，1,2,3,4-四氫1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基，1-、2-、3-或4-哌啶基，2-、3-或4-嗎啉基，四氫-2-、-3-或-4-吡喃基，1,4-二噁烷基，1,3-二噁烷-2-、-4-或-5-基，六氫-1-、-3-或-4-噠嗪基，六氫-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基，1-、2-或3-哌嗪基，1,2,3,4-四氫-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-喹啉基，1,2,3,4-四氫-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-異喹啉基。
基團-A=B-C=D-優(yōu)選為-CH=CH-CH=N-，還可為-CH=N-CH=CH-或-CH=N-CH=N-，特別優(yōu)選為-CH=CH-CH=CH-。
基團R1、R2和R3彼此相互獨立地優(yōu)選為H、A(特別是CH3)、Hal(特別為氯或溴)，還優(yōu)選為NO2或CF3。
R4和R5彼此相互獨立地優(yōu)選為H、甲基，還可以優(yōu)選為例如乙基、丙基、異丙基、丁基，也可以一起為-CH2-CH2-CH2-、-CH2-(CH2)2-CH2或-CH2-(CH2)3-CH2-。
R6為未取代的，優(yōu)選為單取代的苯基，具體優(yōu)選為苯基，鄰-、間-或?qū)?甲苯基，鄰-、間-或?qū)?乙基苯基，鄰-、間-或?qū)?丙基苯基，鄰-、間-或?qū)?異丙基苯基，鄰-、間-或?qū)?叔丁基苯基，鄰-、間-或?qū)?氰基苯基，鄰-、間-或?qū)?甲氧基苯基，鄰-、間-或?qū)?乙氧基苯基，鄰-、間-或?qū)?羧基苯基，鄰-、間-或?qū)?甲氧羰基苯基，鄰-、間-或?qū)?乙氧羰基苯基，鄰-、間-或?qū)?氟代苯基，鄰-、間-或?qū)?溴代苯基，鄰-、間-或?qū)?氯代苯基，鄰-、間-或?qū)?甲酰苯基，鄰-、間-或?qū)?乙酰苯基，鄰-、間-或?qū)?丙酰苯基，鄰-、間-或?qū)?丁酰苯基，鄰-、間-或?qū)?戊酰苯基，還優(yōu)選為2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二氟代苯基，2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二氯代苯基，2,3-、2,4-、2,5-,2,6-、3,4-或3,5-二溴代苯基，2-氯-3-甲基-、2-氯-4-甲基-、2-氯-5-甲基-、2-氯-6-甲基-、2-甲基-3-氯-、2-甲基-4-氯-、2-甲基-5-氯-、2-甲基-6-氯-、3-氯-4-甲基-、3-氯-5-甲基-或3-甲基-4-氯苯基，2-溴-3-甲基-、2-溴-4-甲基、2-溴-5-甲基-、2-溴-6-甲基-、2-甲基-3-溴-、2-甲基-4-溴-、2-甲基-5-溴-、2-甲基-6-溴-、3-溴-4-甲基-、3-溴-5-甲基-或3-甲基-4-溴苯基，2,4-或2,5-二硝基苯基，2,5-或3,4-二甲氧基苯基，2,3,4-、2,3,5-、2,3,6-、2,4,6-或3,4,5-三氯苯基，2,4,6-三-叔丁基苯基，2,5-二甲基苯基，對碘代苯基，4-氟-3-氯苯基，4-氟-3,5-二甲基苯基，2-氟-4-溴苯基，2,5-二氟-4-溴苯基，2,4-二氯-5-甲基苯基，3-溴-6-甲氧基苯基，3-氯-6-甲氧基苯基，2-甲氧基-5-甲基苯基，2,4,6-三異丙基苯基，1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基，1,4-苯并二噁烷-6-基，苯并噻二唑-5-基或苯并噁二唑-5-基。
R7、R8和R9彼此獨立地優(yōu)選為甲基，還優(yōu)選為例如乙基、丙基、異丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、CN、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、氟、氯、甲?；⒁阴；?、丙?；蚨□；?，R7和R8也可以一起為-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-OZ優(yōu)選為-CO-,-CONH-、-CO-CH2-、-CO-(CH2)2-、-CO-(CH2)3-,(E)-或(Z)- -CH=CH-、亞甲基、1,2-亞乙基、1,2-亞丙基、-CO-NH-CO-、-NH-CO-NH-、-NH-CO-O-、-O-CO-NH-、-CO-O-或-O-CO-。
參數(shù)n優(yōu)選為1或2，還優(yōu)選為3。參數(shù)m優(yōu)選為1或2。
式Ⅰ的化合物可有一個或幾個手性中心，因此能以不同的立體異構(gòu)形式存在。式Ⅰ的化合物包括所有這些形式。
因此，本發(fā)明具體涉及式Ⅰ的化合物，其中至少一個上述基團具有上述優(yōu)選含義之一。一些優(yōu)選的化合物能用下述子式Ⅰa到Ⅰh表示，它們相應(yīng)于式Ⅰ，其中沒有更詳細說明的基團的含義如式Ⅰ中所述，但是在其中在Ⅰa中X為S；在Ⅰb中X為O；在Ⅰc中X為S且-A=B-C=D-為-CH=CH-CH=CH-；在Ⅰd中X為O且-A=B-C=D-為-CH=CH-CH=CH-；在Ⅰe中X為O且-A=B-C=D-為-CH=CH-CH=N-；在Ⅰf中X為S，-A=B-C=D-為-CH=CH-CH=CH-，R1為HR2為Hal且R3為甲基；在Ⅰg中Het為噻吩基；在Ⅰh中X為S，
-A=B-C=D-為-CH=CH-CH=CH-，R1、R2和R3為氫且Het 為噻吩基式Ⅰ的化合物及制備其的原料用本來已知的方法，如在文獻中(例如在標(biāo)準(zhǔn)著作如Houben-Weyl編寫的Methoden der OrganischenChemie(有機化學(xué)方法)，Stuttgart的Georg-Thieme-Verlag出版；特別是在EP 0569193 A1和WO 94/27979中)描述的方法制備，即在已知且適于上述反應(yīng)的反應(yīng)條件下。在該情況下，也可利用本來已知的改進方法，但在這里沒有更詳細地提及。
如果需要，原料可以就地形成，從而不將它們從反應(yīng)混合物中分離出來，而是馬上進一步反應(yīng)得到式Ⅰ的化合物。
式Ⅰ的化合物可優(yōu)選用式Ⅱ的化合物和式Ⅲ的化合物反應(yīng)得到。
在式Ⅲ的化合物中，E優(yōu)選為Cl、Br、I或反應(yīng)性(sic)改性的OH基因如具有1～6個碳原子的烷基磺酰氧基(優(yōu)選甲基磺酰氧基)或具有6～10個碳原子的芳基磺酰氧基(優(yōu)選為苯基-或?qū)妆交酋Ｑ趸?。
通常情況下，該反應(yīng)在一種或幾種堿存在下于惰性溶劑中進行，堿優(yōu)選為叔胺如三乙基胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶，有利的是反應(yīng)溫度為0～150℃，優(yōu)選為40～90℃。過量的胺也可用作溶劑。
適宜的惰性溶劑例如為烴類如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化烴類如三氯乙烯、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇類如甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚類如乙醚、異丙醚、四氫呋喃(THF)或二噁烷；乙二醇醚類如乙二醇單甲醚或單乙醚(甲基乙二醇或乙基乙二醇)、乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮類發(fā)丙酮或丁酮；酰胺類如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈類如乙腈；亞砜如二甲基亞砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸如甲酸或乙酸；硝基化合物如硝基甲烷或硝基苯；酯類如乙酸乙酯或上述溶劑的混合物。
通常情況下，式Ⅱ的起始化合物為新型的。但是，它們能用本來知道的方法制備。因此，例如5-氨基-6-甲基-2,1,3-苯并噻二唑能在惰性溶劑如甲醇中用Raney鎳將5-硝基-6-甲基-2,1,3-苯并噻二唑進行氫化制得。這可方便地在溫度為約0～200℃下進行；優(yōu)選30～80℃。
通常情況下，式Ⅲ的起始化合物為新型的。但是，它們能用本來知道的方法制備。因此，例如已知3-氯磺酰基-2-甲氧羰基噻吩類是已知的。與用甲醇制備酯相類似，例如用6-甲基苯并-1,3-間二氧雜環(huán)戊烯-5-基胺得到酰胺。
與如在文獻(如《雜環(huán)化學(xué)雜志》1970年第7卷第629頁)中所述的已知方法相類似，在一種或幾種堿的存在下于惰性溶劑中，將通常為新型的式Ⅳ化合物與亞硫酰氯或其反應(yīng)性衍生物如亞硫酰苯胺方便地在溫度為0～150℃下反應(yīng)，也能得到其中X為S的式Ⅰ化合物，堿優(yōu)選為叔胺如三乙基胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶，反應(yīng)溫度優(yōu)選為40～90℃。過量的胺也可用作溶劑。
與如在文獻(如《四面體》1988年第44卷第5209頁、《四面體》1992年第48卷第8199頁、《化學(xué)雜志》1980年第20卷第257頁、《有機化學(xué)雜志》1982年第47卷第1774頁、《有機化學(xué)雜志》1963年第28卷第1656頁或《醫(yī)藥化學(xué)雜志》1968年第11卷第305頁)中所述的已知方法相類似，將通常為新型的式Ⅴ化合物與還原性化合物如Cl-SO2-N=C=O、POCl3、PCl3、Na2S2O4、Ph3P或P(OC2H5)3進行反應(yīng)，也能得到其中X為O的式Ⅰ化合物。
式Ⅴ的起始化合物能用本來已知的方法制備。因此，例如將4-叔丁基-N-(4-氯-3-硝基)苯磺酰胺經(jīng)在相轉(zhuǎn)移催化條件下與疊氮化鈉反應(yīng)得到4-叔丁基-N-(4-疊氮基-3-硝基)苯磺酰胺，隨后于冰醋酸中進行環(huán)化，可制備4-叔丁基-N-(2,1,3-苯并噁二唑-1-N-氧-5-基)苯磺酰胺。
還可以通過將一個或幾個基團R1、R2和/或R3轉(zhuǎn)變?yōu)橐粋€或幾個其它的基團R1、R2和/或R3，從而將式Ⅰ的化合物轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪环N式Ⅰ的化合物，例如將硝基還原(例如在惰性溶劑如甲醇或乙醇中在Raney鎳或Pd-碳上氫化)成氨基和/或例如與氰化銅反應(yīng)將溴取代基轉(zhuǎn)化為氰基和/或?qū)⑶杌鉃镃OOH基團和/或用醇將羧基酯化和/或在氫解條件下將硝基烷基化得到烷基化胺。
在惰性溶劑如二氯甲烷或THF和/或在堿如三乙胺或吡啶的存在下，溫度為-60～+30℃下，還能方便地將游離氨基用酰氯或酸酐按常規(guī)方式進行?；蛴梦慈〈蛉〈耐榛u化物進行烷基化。
如果需要，根據(jù)常用的方法，通過溶劑分解或氫解，能將式Ⅰ化合物中的官能化改性的氨基和/或羥基釋放出來。因此，例如含有NH-COR4或COOR4基團的式Ⅰ化合物能轉(zhuǎn)化為含有NH2或HOOC基團的相應(yīng)式Ⅰ化合物。在水、水-THF或水-二噁烷中、溫度為0～100℃，用NaOH或KOH能將COOR4基水解。
用酸能將式Ⅰ的堿轉(zhuǎn)化為締合的酸加成鹽，例如將等當(dāng)量的堿與酸在惰性溶劑如乙醇中反應(yīng)，隨后進行蒸發(fā)。用于該反應(yīng)的適宜酸特別為那些能生成生理上可接受的鹽類的酸。因此可用無機酸如硫酸、硝酸、氫鹵酸如鹽酸或氫溴酸、磷酸如正磷酸、氨基磺酸，還可用有機酸，特別是脂族、脂環(huán)族、芳脂族、芳族或雜環(huán)族一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基醋酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、葡糖酸、抗壞血酸、煙酸、異煙酸、甲磺酸、乙磺酸、乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、萘一磺酸和萘二磺酸以及月桂基硫酸。與生理不能接受的酸形成的鹽類如苦味酸鹽可用于式Ⅰ化合物的分離和/或純化。
另一方面，可用堿(如氫氧化鈉或鉀、碳酸鈉或鉀)將式Ⅰ化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的金屬鹽，特別是堿金屬鹽或堿土金屬鹽，或轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的銨鹽。
本發(fā)明進一步涉及將式Ⅰ的化合物和/或其生理上可接受的鹽類用于藥劑的生產(chǎn)，特別是用非化學(xué)方法。在這一點上，可以將它們與至少一種固體、液體和/或半液體賦形劑或助劑一起制成適宜的劑形，如果合適的話，可與一種或多種其他活性化合物結(jié)合。
本發(fā)明還涉及藥物制劑，它包含至少一種式Ⅰ的化合物和/或一種其生理上可接受的鹽類。
這些制劑可用作人藥或獸藥?？赡艿馁x形劑為有機或無機物，它們適宜于腸部(如口服)或腸胃外給藥或局部給藥，且不與該新型的化合物發(fā)生反應(yīng)，例如有水、植物油、芐醇、亞烷基二元醇、聚乙二醇、甘油三醋酸酯、明膠、碳水化合物如乳糖或淀粉、硬脂酸鎂、滑石和凡士林。特別是，用于口服的為片劑、丸劑、包衣片劑、膠囊、粉劑、顆粒、糖漿、汁液或液滴，用于直腸給藥的為栓劑，用于腸胃外給藥的為溶液，優(yōu)選油狀或水溶液，還有懸浮液、乳液或植入物，局部用藥的為藥膏、霜劑或粉劑。也可以將新型的化合物凍干，得到的凍干物例如可用于注射制劑的生產(chǎn)。能將所述的制劑進行滅菌和/或它們可包含助劑如潤滑劑、防腐劑、穩(wěn)定劑和/或潤濕劑、乳化劑、影響滲透壓的鹽類、緩沖物質(zhì)、著色劑、調(diào)味劑和/或一種或多種其他活性化合物如一種或多種維生素。
式Ⅰ的化合物及其生理上可接受的鹽類可用于控制疾病，特別是高血壓和心機能不全。
在這種情況下，根據(jù)本發(fā)明的物質(zhì)一般優(yōu)選的給藥劑量為約1～500mg/劑量單位，特別優(yōu)選為5～100mg/劑量單位。日服劑量優(yōu)選為約0.02～10mg/kg體重。但是，對于每一個病人的具體劑量取決于多種因素，例如所用的具體化合物的活性、年紀(jì)、體重、通常的健康狀況、性別、飲食、給藥時間和途徑、排泄速率、藥物的組合及治療涉及的特定疾病的嚴(yán)重程度。優(yōu)選口服給藥。
上面及下面所給的溫度單位均為℃。在下述實施例中，“常規(guī)處理”指如果需要，加入水，如果需要，依最終產(chǎn)品的組成將混合物調(diào)節(jié)到pH為2～10，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，分離出有機相，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)，用硅膠色譜方法和/或用結(jié)晶法純化。Rf為硅膠上的；洗脫劑∶乙酸乙酯/甲醇9∶1。實施例1
將4g 3-氯磺酰基-N-(6-甲基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)噻吩-2-羧酰胺(“A”)的10ml吡啶溶液加入到1.52g 5-氨基-2,1,3-苯并噻二唑(深綠色固體，熔點148℃；可通過將5-硝基-2,1,3-苯并噻二唑在甲醇中于Raney鎳上進行氫化得到；5-硝基-2,1,3-苯并噻二唑的熔點為130℃，它可通過將2,3,5-二氨基硝基苯與亞硫酰氯在甲苯和三乙基胺中反應(yīng)得到)的15ml吡啶溶液中，在60℃將混合物攪拌24小時，然后加入到75ml 2N的鹽酸中，用常規(guī)方式處理。得到的3-(2,1,3-苯并噻二唑-5-氨基磺?；?-N-(6-甲基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)噻吩-2-羧酰胺為固體。
類似地，以下述mQ-5-氨基-2,1,3-苯并噻二唑與“A”為原料，其中mQ為4-甲基6-甲基7-甲基4,6-二甲基4,7-二甲基6,7-二甲基4-三氟甲基6-三氟甲基7-三氟甲基4-溴6-溴7-溴4,6-二溴4,7-二溴6,7-二溴4-溴-6-甲基4-溴-7-甲基
6-溴-7-甲基4-甲基-6-溴4-甲基-7-溴6-甲基-7-溴4-溴-6-乙基4-溴-7-乙基6-溴-7-乙基4-乙基-6-溴4-乙基-7-溴6-乙基-7-溴4-溴-6-三氟甲基4-溴-7-三氟甲基6-溴-7-三氟甲基4-三氟甲基-6-溴4-三氟甲基-7-溴6-三氟甲基-7-溴4-氯6-氯7-氯4-硝基6-硝基7-硝基4-溴-6-叔丁基4-溴-7-叔丁基6-溴-7-叔丁基4-叔丁基-6-溴4-叔丁基-7-溴6-叔丁基-7-溴4-氯-6-甲基
4-氯-7-甲基6-氯-7-甲基4-甲基-6-氯4-甲基-7-氯6-甲基-7-氯4-二甲基氨基6-二甲基氨基7-二甲基氨基4-氰基6-氰基7-氰基4-甲氧基羰基6-甲氧基羰基7-甲氧基羰基4-乙氧基羰基6-乙氧基羰基7-乙氧基羰基4-乙酰氨基6-乙酰氨基7-乙酰氨基得到3-(mQ-2,1,3-苯并噻二唑-5-氨基磺?；?-N-(6-甲基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)噻吩-2-羧酰胺，其中mQ為4-甲基6-甲基7-甲基4,6-二甲基4,7-二甲基6,7-二甲基4-三氟甲基
6-三氟甲基7-三氟甲基4-溴6-溴7-溴4,6-二溴4,7-二溴6,7-二溴4-溴-6-甲基4-溴-7-甲基6-溴-7-甲基4-甲基-6-溴4-甲基-7-溴6-甲基-7-溴4-溴-6-乙基4-溴-7-乙基6-溴-7-乙基4-乙基-6-溴4-乙基-7-溴6-乙基-7-溴4-溴-6-三氟甲基4-溴-7-三氟甲基6-溴-7-三氟甲基4-三氟甲基-6-溴4-三氟甲基-7-溴6-三氟甲基-7-溴4-氯6-氯7-氯
4-硝基6-硝基7-硝基4-溴-6-叔丁基4-溴-7-叔丁基6-溴-7-叔丁基4-叔丁基-6-溴4-叔丁基-7-溴6-叔丁基-7-溴4-氯-6-甲基4-氯-7-甲基6-氯-7-甲基4-甲基-6-氯4-甲基-7-氯6-甲基-7-氯4-二甲基氨基6-二甲基氨基7-二甲基氨基4-氰基6-氰基7-氰基4-甲氧基羰基6-甲氧基羰基7-甲氧基羰基4-乙氧基羰基6-乙氧基羰基7-乙氧基羰基4-乙酰氨基6-乙酰氨基
7-乙酰氨基。
類似地，將5-氨基-2,1,3-苯并噻二唑與3-氯磺?；?N-(6-乙酰基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)噻吩-2-羧酰胺反應(yīng)得到3-(2,1,3-苯并噻二唑-5-氨基磺?；?-N-(6-乙?；?1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)噻吩-2-羧酰胺；與3-氯磺?；?N-(6-氰基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)噻吩-2-羧酰胺反應(yīng)得到3-(2,1,3-苯并噻二唑-5-氨基磺酰基)-N-(6-氰基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)噻吩-2-羧酰胺；與3-氯磺?；?2-(6-甲基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基羰基)噻吩反應(yīng)得到3-(2,1,3-苯并噻二唑-5-氨基磺?；?-2-(6-氰基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基羰基)噻吩；與3-氯磺?；?2-(6-甲基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)噻吩反應(yīng)得到3-(2,1,3-苯并噻二唑-5-氨基磺酰基)-2-(6-甲基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)噻吩；與3-氯磺?；?2-(6-甲基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基乙基)噻吩反應(yīng)得到；3-(2,1,3-苯并噻二唑-5-氨基磺?；?-2-(6-甲基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基乙基)噻吩；與3-氯磺酰基-N-(4-甲苯基)噻吩-2-羧酰胺反應(yīng)得到3-(2,1,3-苯并噻二唑-5-氨基磺?；?-N-(4-甲苯基)噻吩-2-羧酰胺；與3-氯磺?；?N-(4-甲氧基苯基)噻吩-2-羧酰胺反應(yīng)得到3-(2,1,3-苯并噻二唑-5-氨基磺?；?-N-(4-甲氧基苯基)噻吩-2-羧酰胺；與3-氯磺?；?N-(4-氰基苯基)噻吩-2-羧酰胺反應(yīng)得到3-(2,1,3-苯并噻二唑-5-氨基磺?；?-N-(4-氰基苯基)噻吩-2-羧酰胺；與3-氯磺?；?N-(4-甲氧基羰基苯基)噻吩-2-羧酰胺反應(yīng)得到3-(2,1,3-苯并噻二唑-5-氨基磺?；?-N-(4-甲氧基羰基苯基)噻吩-2-羧酰胺；與3-氯磺?；?N-(4-氯苯基)噻吩-2-羧酰胺反應(yīng)得到3-(2,1,3-苯并噻二唑-5-氨基磺?；?-N-(4-氯苯基)噻吩-2-羧酰胺；與3-氯磺酰基-2-(6-甲基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基羰基)噻吩反應(yīng)得到3-(2,1,3-苯并噻二唑-5-氨基磺?；?-2-(6-甲基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基羰基)噻吩；與3-氯磺?；?2-(6-甲基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-氧羰基)噻吩反應(yīng)得到3-(2,1,3-苯并噻二唑-5-氨基磺酰基)-2-(6-甲基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基氧羰基)噻吩；與3-氯磺酰基-2-(6-甲基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-乙烯基)噻吩反應(yīng)得到3-(2,1,3-苯并噻二唑-5-氨基磺?；?-2-(6-甲基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基乙烯基)噻吩；與3-氯磺?；?N-(6-乙酰基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-羰基)噻吩-2-羧酰胺反應(yīng)得到3-(2,1,3-苯并噻二唑-5-氨基磺?；?-N-(6-乙酰基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基羰基)噻吩-2-羧酰胺；實施例2將3g亞硫酰氯在15ml甲苯中的溶液加入到3g 3-(1,2-二氨基-4-氨基磺?；?-N-(6-甲基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)噻吩-2-羧酰胺與4.1g三乙基胺在100ml甲苯中的溶液中，在110℃將混合物加熱1小時，然后用常規(guī)方式處理，得到3-(2,1,3-苯并噻二唑-5-氨基磺?；?-N-(6-甲基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)噻吩-2-羧酰胺。實施例3在75℃下，將1g 3-(2,1,3-苯并噁二唑-5-氨基磺?；?1-或-3-N-氧化物)-N-(6-甲基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)噻吩-2-羧酰胺(可通過在冰醋酸中將3-(1-疊氮基-2-硝基苯基-4-氨基磺?；?-N-(6-甲基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)噻吩-2-羧酰胺加熱得到)和5ml亞磷酸三乙酯在50ml無水乙醇中的溶液加熱30分鐘。將溶劑除去并用常規(guī)方式處理后，得到3-(2,1,3-苯并噻二唑-5-氨基磺?；?-N-(6-甲基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)噻吩-2-羧酰胺。實施例4在常壓和20℃下，用1g Raney鎳，將1g 3-(4-硝基-2,1,3-苯并噻二唑-5-氨基磺酰基)-N-(6-甲基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)噻吩-2-羧酰胺在25ml甲醇中的溶液氫化至完全。過濾混合物，蒸發(fā)濾液，得到3-(4-氨基-2,1,3-苯并噻二唑-5-氨基磺?；?-N-(6-甲基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)噻吩-2-羧酰胺。實施例5在120℃下，將4.6g 3-(4-溴-2,1,3-苯并噻二唑-5-氨基磺?；?-N-(6-甲基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)噻吩-2-羧酰胺和1.3g氰化銅在30ml吡啶中的混合物加熱8小時。倒入到氨水溶液中，用常規(guī)方式處理，得到3-(4-氰基-2,1,3-苯并噻二唑-5-氨基磺酰基)-N-(6-甲基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)噻吩-2-羧酰胺。實施例6將1g 3-(4-氰基-2,1,3-苯并噻二唑-5-氨基磺酰基)-N-(6-甲基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)噻吩-2-羧酰胺和0.7g氫氧化鉀在20ml乙醇及5ml水中的溶液在攪拌下煮沸8小時。將溶劑除去，用水將殘余物溶解，用鹽酸處理，得到3-(4-羧基-2,1,3-苯并噻二唑-5-氨基磺酰基)-N-(6-甲基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)噻吩-2-羧酰胺。實施例7在80℃下，將1g 3-(4羧基-2,1,3-苯并噻二唑-5-氨基磺?；?-N-(6-甲基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)噻吩-2-羧酰胺、0.5ml濃硫酸和30ml乙醇的溶液加熱6小時。除去溶劑，用常規(guī)方式處理殘余物，得到3-(4-乙氧基羰基-2,1,3-苯并噻二唑-5-氨基磺?；?-N-(6-甲基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)噻吩-2-羧酰胺。實施例8將6g 3-(4-氨基-2,1,3-苯并噻二唑-5-氨基磺?；?-N-(6-甲基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)噻吩-2-羧酰胺和0.5g四氯化鈦在100ml甲醇中的溶液用1ml剛蒸餾得到的乙醛處理。然后加入4g氰基硼氫化鈉，將混合物攪拌30小時。加入冷的半濃(half-concentrated)鹽酸，用常規(guī)方式處理混合物，得到3-(4-乙基氨基-2,1,3-苯并噻二唑-5-氨基磺?；?-N-(6-甲基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)噻吩-2-羧酰胺。實施例9
與實施例1相似，將5-氨基-[1,2,5]噻二唑-[3,4-b]吡啶與“A”反應(yīng)，得到3-([1,2,5]噻二唑并[3,4-b]吡啶-5-氨基磺?；?-N-(6-甲基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)噻吩-2-羧酰胺及5-氨基-2,1,3-苯并噻二唑與3-氯磺?；?N-(2,1,3-苯并噻二唑-5-基)噻吩-2-羧酰胺反應(yīng)得到3-(2,1,3-苯并噻二唑-5-氨基磺酰基)-N-(2,1,3-苯并噻二唑-5-基)噻吩-2-羧酰胺，其熔點為267℃(分解)。
類似地，將5-氨基-2,1,3-苯并噻二唑與3-氯磺?；?N-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)噻吩-2-羧酰胺反應(yīng)得到3-(2,1,3-苯并噻二唑-5-氨基磺酰基)-N-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)噻吩-2-羧酰胺，其熔點為235℃及與3-氯磺酰基-N-(2,4,6-三甲基苯基)噻吩-2-羧酰胺反應(yīng)得到3-(2,1,3-苯并噻二唑-5-氨基磺?；?-N-(2,4,6-三甲基苯基)噻吩-2-羧酰胺。
下述實施例涉及藥物制劑實施例A注射瓿用2N鹽酸將100g式Ⅰ的活性化合物和5g磷酸氫二鈉在3升二次蒸餾水中的溶液調(diào)節(jié)到pH為6.5，滅菌過濾，分裝到注射瓿中，在無菌條件下凍干，并無菌密封。每一注射瓿含5mg活性化合物。
實施例B栓劑將20g式Ⅰ的活性化合物與100g大豆卵磷脂和1400g可可脂的混合物融合，倒入到模具中，冷卻。每一栓劑含20g活性化合物。
實施例C溶液制備1g式Ⅰ的活性化合、9.38g NaH2PO4·2H2O、28.48gNa2HPO4·12H2O和0.1g氯芐烷銨在940ml二次蒸餾水中的溶液。將溶液的pH調(diào)節(jié)為6.8，配成1升，并且通過輻照殺菌。該溶液可以以眼藥水的形式使用。
實施例D膏劑將500mg式Ⅰ的活性化合物與99.5g凡士林在無菌條件下混合。
實施例E片劑用通常的方式，將1kg式Ⅰ的活性化合物、4kg乳糖、1.2kg馬鈴薯淀粉、0.2kg滑石及0.1kg硬脂酸鎂的混合物壓縮，得到片劑，每一片劑含有10mg活性化合物。
實施例F包衣片劑與實施例E類似，將片劑壓制，然后以通常的方式用蔗糖、馬鈴薯淀粉、滑石、黃蓍膠和著色劑的涂料進行包覆。
實施例G膠囊以通常的方式，將2kg式Ⅰ的活性化合物充入到硬的明膠膠囊中，結(jié)果每一膠囊含20mg活性化合物。
實施例H安瓿將1kg式Ⅰ的活性化合物在60升二次蒸餾水中的溶液滅菌過濾，分裝到安瓿中，在無菌條件下凍干，無菌密封。每一安瓿含10mg活性化合物。
權(quán)利要求
1．式Ⅰ的化合物及其鹽
Ⅰ其中-A=B-C=D-為其中1個或2個CH也可用N替代的-CH=CH-CH=CH-基，Het為具有1～4個N、O和/或S原子的單核或雙核飽和、不飽和或芳族的雜環(huán)，它可為未取代的或用-Z-R6取代，R1、R2和R3彼此相互獨立地不存在或為H、Hal、A、CF3、NO2、NR4R5、CN、COOR4或NHCOR4，R4和R5彼此相互獨立地為H或A，或一起也為-CH2-(CH2)n-CH2-，R6為未取代的或單-、二-或三-R7-、R8-和/或R9-取代的苯基、苯并噻二唑-5-基或苯并噁二唑-5-基，R7、R8和R9彼此相互獨立地為A、O-A、CN、COOH、COOA、Hal、甲?；?、-CO-A,R7和R8一起也為-O-(CH2)m-O-，A為具有1～6個碳原子的烷基，X為O或S，Z為-CO-、-CONH-、-CO-(CH2)n-、-CH=CH-、-(CH2)n-、-CONHCO-、-NHCONH-、-NHCOO-、-O-CONH-、-CO-O-或-O-CO-，Hal為F、Cl、Br或I，m為1或2且n為1、2或3。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物a)3-(2,1,3-苯并噻二唑-5-氨基磺?；?-N-(6-甲基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)噻吩-2-羧酰胺；b)3-(2,1,3-苯并噻二唑-5-氨基磺?；?-N-(6-乙酰基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)噻吩-2-羧酰胺；c)3-(2,1,3-苯并噻二唑-5-氨基磺酰基)-N-(6-氰基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)噻吩-2-羧酰胺；d)3-(2,1,3-苯并噻二唑-5-氨基磺酰基)-N-(6-甲基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基羰基)噻吩。
3．制備根據(jù)權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物及其鹽類的方法，其特征在于(a)將其中-A=B-C=D-,R1、R2、R3和X的含義如權(quán)利要求1所述的式Ⅱ化合物
Ⅱ與其中E為Cl、Br、I或游離的或反應(yīng)性官能改性的OH基和Het的含義如權(quán)利要求1所述的式Ⅲ化合物進行反應(yīng)Het-SO2-EⅢ，或(b)為了制備其中X為S的式Ⅰ化合物將其中-A=B-C=D-,Het、R1、R2和R3的含義如權(quán)利要求1所述的式Ⅳ化合物
Ⅳ與亞硫酰氯或該化合物的反應(yīng)性衍生物反應(yīng)，或(c)為了制備其中X為O的式Ⅰ化合物將其中-A=B-C=D-,Het、R1、R2和R3的含義如權(quán)利要求1所述的式Ⅴ化合物還原
Ⅴ和/或其特征在于將式Ⅰ化合物中的一個或多個基團R1、R2和/或R3通過如下方法轉(zhuǎn)化為一個或多個基團R1、R2和/或R3ⅰ)將硝基還原成氨基，ⅱ)將溴取代基用氰基替代，ⅲ)將氰基水解為羧基，ⅳ)將羧基酯化，ⅴ)通過還原性胺化將氨基轉(zhuǎn)化為烷基化胺和/或?qū)⑹舰竦膲A或酸轉(zhuǎn)化為其鹽之一。
4．制備藥物制劑的方法，其特征在于將根據(jù)權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物和/或一種其生理上可接受的鹽與至少一種固體、液體或半液體賦形劑或助劑一起制成適宜的劑形。
5．藥物制劑，其特征在于它含有至少一種根據(jù)權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物和/或一種其生理上可接受的鹽。
6．根據(jù)權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物及其生理上可接受的鹽類，用于治療高血壓，心機能不全，腎機能不全，大腦梗塞，冠心病，腎部、大腦和心肌局部缺血，蛛網(wǎng)膜下出血，發(fā)炎，哮喘和內(nèi)毒素休克。
7．根據(jù)權(quán)利要求1的式Ⅰ藥物及其生理上可接受的鹽類，作為內(nèi)皮素受體拮抗劑。
8．根據(jù)權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物和/或其生理上可接受的鹽類在藥物生產(chǎn)中的用途。
9．根據(jù)權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物和/或其生理上可接受的鹽類在控制高血壓，心機能不全，腎機能不全，大腦梗塞，冠心病，腎部、大腦和心肌局部缺血，蛛網(wǎng)膜下出血，發(fā)炎，哮喘和內(nèi)毒素休克中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(Ⅰ)的化合物及其鹽,其中:－A=B－C=D－可為其中1個或2個CH也可用N替代的－CH=CH－CH=CH基;Het指具有1～4個N、O和/或S原子的未取代或取代的單核或雙核飽和、不飽和或芳族的雜環(huán);R
文檔編號C07D417/14GK1216045SQ97193775
公開日1999年5月5日 申請日期1997年2月20日 優(yōu)先權(quán)日1996年2月24日
發(fā)明者W·米德爾斯基, M·奧斯瓦爾德, D·多爾師, C·J·施密特格斯, C·威姆, M·克里斯塔德爾 申請人:默克專利股份有限公司