專利名稱：穩(wěn)定的、非吸濕性的l(－)肉堿和鏈烷酰基l(－)肉堿的鹽和其制備方法以及含有此鹽的 ...的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及穩(wěn)定的、非吸濕性的L(-)肉堿和鏈烷?；鵏(-)肉堿的鹽，其制備方法和包含有此鹽的固體口服組合物。
這些鹽適宜于制備適合口服的固體藥物組合物，例如錠劑、藥片、咀嚼片、膠囊、顆粒劑、粉末等。其中，L(-)肉堿或鏈烷?；鵏(-)肉堿構成活性成份可任選地和常用藥用賦形劑調配。
這些穩(wěn)定的、非吸溫性的鹽還方便可包含其它活性成份的固體組合物的生產，其它活性成份例如是具有營養(yǎng)和/或飲食作用的物質。對于廣大的使用者來說，這些口服組合物是最優(yōu)選的服用形式。并且其自身正在所謂的保健食品、藥用食品(Medical food)或藥物營養(yǎng)品(nutraceutical)市場逐漸發(fā)展壯大。從常規(guī)的觀點來看，這些術語還沒有經過嚴格地定義。它們是指食品或食品成份，如食品補充物(food supplements)、食用產品(dietetic Products)、高能食品(energy foods)等。即為混配物，這些混配物并不致力于主要的或專門的治療目的，而是致力于增進健康和改善消費者的總體健康狀況，或防止由于飲食缺陷或由于年齡增長而造成必要的內生物質的生物合成的不充足從而導致的新陳代謝紊亂。
在本領域當中，對L(-)肉堿和其衍生物日益增加興趣，這源于日益增長的廣泛認識，并得到科學證據的證實L(-)肉堿和低級鏈烷?；鵏(-)肉堿，除了具有眾所周知的治療各種疾病的醫(yī)療價值外，而且還對職業(yè)運動員和任何從事運動者(包括業(yè)余運動員)的骨骼肌肉系統(tǒng)供能和增強對長期、緊張壓力的耐受性具有突出貢獻，其可增強這些人的運動能力。
另外，對于素食主義者來說，L(-)肉堿或其低級鏈烷?；苌锸潜夭豢缮俚臓I養(yǎng)補充物，因為，其飲食中的肉堿成份以及兩種氨基酸，即賴氨酸和蛋氨酸的含量較低。而這兩種氨基酸是L(-)肉堿在腎和肺中生物合成的前體。
這些同樣的考慮因素不僅對那些必須進行長時間節(jié)食和攝入蛋白質較少的人適用，而且，通常還適用于那些雖然并不表現出任何明顯的確定的病理特征，但感到虛弱、體驗到特定的緊張或生理和/或精神疲癆狀態(tài)的人。
所有的這些應用表明，固體口服組合物是優(yōu)選的存在形式，因為其使得使用者特別方便服用這些物質并遵守最佳的劑量規(guī)則。
而且，日益感興趣的還在于L(-)肉堿和其衍生物可用于獸醫(yī)領域，作為動物飼料補充物用于飼養(yǎng)牲畜、一些種類的魚和最值得一提的是用于飼養(yǎng)貴重的動物，如賽馬和良種馬。
很久就知道L(-)肉堿和其鏈烷酰基衍生物，當其以如下式所示的內鹽(或“甜菜堿”)的形式存在時，極容易吸濕并且很不穩(wěn)定
其中，R＝H或C1～C5低級鏈烷?；?。
這導致原材料和最終產物的處理、穩(wěn)定性和貯藏比較復雜。例如L(-)肉堿藥片必須包在附加的外殼中以使其不接觸空氣，因為，否則的話即使在通常濕度條件下，這些藥片都會發(fā)生變化、膨脹并且變得成糊狀的或膠粘的。而且由于其不夠穩(wěn)定而釋放出痕量的三乙胺而產生令人不適的腥味。
眾所周知，L(-)肉堿和其鏈烷?；苌锏柠}也表現出與所謂內鹽的(或“甜菜堿”)同樣的治療、營養(yǎng)或飲食作用，因此可代替使用。前提是這些鹽是“藥物學上可接受的”，即不表現出有害的毒性或副作用。實際上，選擇“內鹽”還是真正的L(-)肉堿或鏈烷酰基L(-)肉堿的鹽主要取決于藥物上的考慮因素，而不是治療、營養(yǎng)或飲食考慮因素。
為方便處理，藥物技術人員真正感興趣的在于L(-)肉堿和其衍生物的鹽(不象其內鹽)為固體并且穩(wěn)定，特別是在長時間貯藏條件下是非吸濕性的。因此，可很容易地加以加工以及與常用賦形劑通過傳統(tǒng)形式的混和、制片等裝置加以調配。而且，當轉變成最終產品后，沒有裹包的問題。無論是原材料形式的還是調配成最終產品的這些鹽，即使在不理想的貯藏條件下也不應釋放痕量的三乙胺，從而不會產生令使用者討厭的效果。
目前，有大量的文獻、尤其是專利公開了生產穩(wěn)定的、非吸濕性的L(-)肉堿的鹽和其衍生物的方法。
公開于1962年6月19日的日本專利No.30367(Tanabe Seiyaku)(公開文本No.5199/19)，公開了肉堿乳清酸鹽的制備方法，并聲稱“其吸濕性比肉堿和其典型的鹽(即氯化肉堿鹽)要小得多，因此可很容易加工處理”。
美國專利4,602,039(Sigma-Tau)(授權日1986年7月22日)公開了L(-)肉堿馬來酸鹽和富馬酸鹽。
法國專利申請No.82 11626(Sanofi)(公開于1984年1月6日，公開號No.2529545)公開了非吸濕性的L(-)肉堿硫酸鹽和草酸鹽。
最后，歐州專利EP0434088(LONZA)公開了利用非吸濕性的L(-)肉堿L(+)酒石酸鹽(2∶1)(然而，其制備和物理化學特征由D.Müller和E.Strack描述在Hoppe Seyler′sS.Physiol.Chem.第353卷，618-622頁，1972年4月)制備適合于口服的固體形式的如藥片、膠囊、粉末或顆粒。
所有的這些L(-)肉堿鹽，雖然其吸濕性要大大小于內鹽，并具有比內鹽或多或少的重要的優(yōu)點，然而還存在某些缺點。
首先，L(-)肉堿的富馬酸、馬來酸和乳清酸形式的鹽，其中L(-)肉堿和酸的摩爾比相等，即1∶1而不是2∶1。這構成的不利之處在于L(-)肉堿部分，它才是具有有益的治療、營養(yǎng)或飲食作用的部分，與不產生這些作用的部分相比較，其百分含量較低而不能令人滿意。而且所采用的成鹽的酸分子量越大，其含量就越低。所以，例如在L(-)肉堿乳清酸鹽中，L(-)肉堿的含量僅為約51％。
L(-)肉堿草酸鹽(也是1∶1的鹽)由于草酸的毒性而能不使用。
L(-)肉堿酒石酸鹽，它具有是2∶1的鹽的優(yōu)點。(L(-)肉堿的百分含量為68％)，但其長時間貯藏不夠穩(wěn)定，釋放出痕量的三乙胺而造成上面提到的極令人不適的氣味，并且在相對濕度稍為超過60％時即潮解。
另外，上述任何一種酸都不能和L(-)肉堿及低級鏈烷酰基L(-)肉堿、尤其是乙酰基L(-)肉堿，同時形成穩(wěn)定的、非吸濕性的鹽。例如，L(-)肉堿富馬酸鹽和L(-)肉堿酒石酸鹽很容易結晶并且是非吸濕性化合物(參見US4,602,039，Müller和Strack，loc.cit.和EP0434088)，但相應地，乙?；鵏(-)肉堿富馬酸鹽和酒石酸鹽均為嚴重吸濕性化合物，存在和相應內鹽一樣的缺點。
本發(fā)明提供了L(-)肉堿和鏈烷?；鵏(-)肉堿的可藥用鹽，其既沒有相應內鹽的易吸濕性、貯藏穩(wěn)定性差、加工處理困難和裹包問題的缺點，也沒有上面提到的已知非吸濕性鹽的缺點。
更具體地，本發(fā)明提供了固體的、非吸濕性的鹽，這種鹽穩(wěn)定，甚至在貯藏條件(就持續(xù)時間、溫度和相對濕度而言)比已知鹽釋放三乙胺的那些條件要差得多的情況下，也不釋放痕量的三乙胺。另外，在本發(fā)明的非吸濕性的L(-)肉堿鹽和鏈烷?；鵏(-)肉堿鹽中具有同樣的陰離子。在所有的這些鹽中，L(-)肉堿部分和酸部分的摩爾比均為2∶1。
本發(fā)明的鹽為L(-)肉堿和鏈烷?；鵏(-)肉堿與半乳糖二酸所形成的具有式(I)的鹽
其中，R為氫或含有2-12個碳原子的直鏈或支鏈的鏈烷酰基。
鏈烷?；鶅?yōu)選為含有2-5個碳原子的低級鏈烷?；?。
鏈烷酰基更優(yōu)選選自乙酰基、丙?；?、丁?；?、戊酰基和異戊?；?。
根據本發(fā)明的特別優(yōu)選的鹽的實例有L(-)肉堿半乳糖二酸鹽(2∶1)、乙?；鵏(-)肉堿半乳糖二酸鹽(2∶1)、丙?；鵏(-)肉堿半乳糖二酸鹽(2∶1)和異戊酰基L(-)肉堿半乳糖二酸鹽(2∶1)。
半乳糖二酸(或粘酸)及其鹽均是無毒性化合物。
實際上，曾建議用半乳糖二酸的銨鹽代替酒石酸氫鉀用于油炸餡餅粉(backing powder)中和生產粒狀泡騰鹽。而且，半乳糖二酸根陰離子是包含在FDA認可的可在市場銷售的鹽的目錄中(參見藥物學雜志(Journalof Pharmaceutical Sciences)第66卷，第1期1977年1月，第3頁)。
本發(fā)明方法也比現有技術方法具有突出的優(yōu)點。
已知方法需要使用大量的水或醇-水混和物或有機溶劑(如甲醇、乙醇、異丁醇)來溶解L(-)肉堿內鹽和/或合適的酸[如L(+)酒石酸或富馬酸]，以進行成鹽化反應和后續(xù)的結晶過程。例如按照上文引用的專利EP0434088，首先制備L(+)酒石酸于含水的90％乙醇中的沸騰溶液，然后向其中加入L(-)肉堿內鹽。這使得必須在較高的溫度(50-60℃)和減壓(約200Torr)的條件下濃縮大量的包含有這種肉堿鹽的溶液，而這造成明顯的能量浪費。而且，使用有機溶劑的成本較高，并造成溶劑循環(huán)利用、環(huán)境污染和有毒廢料處理的嚴重問題。
本發(fā)明方法克服了已知方法的這些缺點，從下面的詳細描述，可以很清楚地看到這一點。
本發(fā)明制備固體的、非吸濕性和穩(wěn)定的式(I)的鹽的方法包括以下步驟(a)在室溫下將L(-)肉堿內鹽或鏈烷?；鵏(-)肉堿內鹽(其中鏈烷?；缜岸x)和得到糊狀的淤漿或半液體稠狀物所必需的最少量的水混和；(b)在室溫下，向所制備的淤漿中加入摩爾量為L(-)肉堿內鹽或如前所述的鏈烷?；鵏(-)肉堿內鹽的一半的半乳糖二酸并且充分混和均勻所得的反應混合物；(c)通過將反應混合物置于相對濕度不高于50％的空氣中的方法進行反應混和物的固化/脫水，或通過干燥的手段來加速固化/脫水過程；和(d)可選擇地，研磨固化反應混合物得到顆?；蚍勰┑漠a品鹽。
在進行步驟(c)的過程中，如果優(yōu)選用加速固化/脫水步驟(b)中所得到的反應混和物的方法來代替放置反應混和物的方法，可將其加料到連續(xù)干燥器中或分批干燥器中，如化工領域技術人員熟知的汽輪盤式干燥器(turbotray drier)、直熱旋轉式干燥器(direct-heat rotary drier)、轉鼓式干燥機、帶式干燥機(belt drier)、噴霧干燥器、流化床干燥器和類似的工業(yè)干燥器(參見，如Kirk-Othmer化工技術百科全書的“干燥”部分(“Drying”in Kirk-Othmer′s Encyclopedia of Chemical Technology)，第8卷，91-112頁，1979年。)或者，可通過用極少量的無毒易揮發(fā)的、與水互溶，但L(-)肉堿半乳糖二酸鹽和鏈烷?；鵏(-)肉堿半乳糖二酸鹽不溶的溶劑(如丙酮)處理來進行反應混和物的脫水過程。
下述非限制性的實施用來說明根據本發(fā)明方法制備L(-)肉堿和一些鏈烷?；鵏(-)肉堿的半乳糖二酸鹽的方法及其物化特征。實施例1L(-)肉堿半乳糖二酸鹽(2∶1)(1.a)將161.2g(1.0mol)的L(-)肉堿內鹽和30ml的蒸餾水在研缸中混和得到半液體的淤漿。向淤漿中加入105.1g(0.5mol)的半乳糖二酸。所得混和物用杵充分混和均勻。一旦形成均勻的、半透明的、膠粘的和灰白色的“糊狀物”，其可以平展在研缸的底部和壁上。為了加速這種半乳糖二酸鹽的固化過程，將所形成的產物暴露于風扇的空氣流(空氣相對濕度約為40～45％，室溫約為22℃)。15-20分鐘后，固化的L(-)肉堿半乳糖二酸鹽可研磨成所需大小的顆粒。
通過重復幾次如前所述的制備方法，發(fā)現最終產品[L(-)肉堿半乳糖二酸鹽(2∶1)]中的含水量是一致的，為1.7-1.9％(重量)。
收率100％IR(KBr)cm-13500-3000(OH)，1726(COOH)；1594(COO-)；1244(C-Osp2)；1106-1048(C-Osp3)1H-NMR(200MHz，DMSO-d6，ppm以TMS為參照)2.10-2.35(m，4H，CH2COO)；3，14(s，18H，(CH3)3-N+)；3，32(d，4H，CH2-N+)；3.62(s，2H，(CHOH-CHOH-COOH)2)；3.95(s，2H，(CHOH-CHOH-COOH)2)；4.31-4.37(m，2H，CH2-CH-CH2)；4.86-5.21(m，8H，OH)元素分析結果 C20H40N2O14計算值 C45.10 H7.57 N5.25實驗值 C44.97 H7.54 N5.33(1.b)還可通過簡單地將產物放置數小時，即無需將產物暴露于任何氣流中，來使L(-)肉堿半乳糖二酸鹽固化和去水自然發(fā)生，直至得到可研磨的產品。(1.c)或者，不用杵在研缸中混和淤漿，而用刮刀將L(-)肉堿和半乳糖二酸的淤漿在玻璃板上進行均化。
為了加速水份的自然除去，將所得到的半乳糖二酸鹽平鋪在玻璃板上形成薄薄一層。這個結果類似于(1.b)中所述的方法，但是，水份除去的時間更短。
在所有的上文情況下，L(-)肉堿含量(基于無水產品計算)為60.5％實施例2L(-)肉堿半乳糖二酸鹽(2∶1)將16.2g(0.1mol)的L(-)肉堿內鹽和3ml的蒸餾水在研缸中混和得到半液體淤漿。向所制得的淤漿中加入10.5g(0.05mol)的半乳糖二酸，并將所得混合物用杵充分混和均勻直到形成半透明的、膠粘的和灰白色的“糊狀物”。
當“糊狀物”開始固化時，繼續(xù)用杵攪拌混和的同時，向其中加入70ml的丙酮。其后不久在室溫下再用30ml的丙酮洗滌、過濾并且在真空條件下干燥，得到精細的粉狀半乳糖二酸鹽固體。
這樣，實際得到的化合物是無水的。
收率大于99％實施例3乙?；鵏(-)肉堿半乳糖二酸鹽(2∶1)將203.2g(1.0mol)的乙酰基L(-)肉堿內鹽和35ml的蒸餾水在研缸中混和得到半液體淤漿。向此液漿中加入105.1g(0.5mol)的半乳糖二酸，然后接著進行與實施例1相同的程序。反應混和物的特性和實施例1的相同。
重復幾次上述制備過程，發(fā)現最終產品[乙?；鵏(-)肉堿半乳糖二酸鹽(2∶1)]的含水量為2.7-3.1％(重量)收率100％乙酰基L(-)肉堿的含量(按無水產品計算)為65.9％。
IR(KBr)cm-13500-3000(OH)，1740(COCH3，COOH)；1592(COO-)，1234(C-O)sp2)；1106-1048(C-Osp3)1H-NMR(200MHz，DMSO-d6，ppm以TMS為參照)；2，05(s，6H，COCH3)；2.3-2.6(m，4H，CH2COO)；3.11(s，18H，(CH3)3-N+)；3.61(s，2H，(CHOH-CHOH-COOH)2)；3.67-3.73(m，4H，CH2-N+)；3.95(s，2H，(CHOH-CHOH-COOH)2)；5.36-5.42(寬峰m，8H，CH2-CH-CH2和OH)元素分析結果 C24H44N2O16計算值 C46.74 H7.19 N4.54實驗值 C46.62 H7.14 N4.61實施例4丙?；鵏(-)肉堿半乳糖二酸鹽(2∶1)將217.2g(1.0mol)的丙酰基L(-)肉堿內鹽和35ml的蒸餾水在研缸中混和得到半液體淤漿。然后向此淤漿中加入105.1g(0.5mol)的半乳糖二酸，然后接著進行與實施例1相同的程序。反應混和物的特性和實施例1的相同。重復制備幾次，得到最終產品[丙酰基L(-)肉堿半乳糖二酸鹽(2∶1)]的含水量一致為2.4-2.9％(重量)。
收率100％丙?；鵏(-)肉堿的含量(按無水產品計算)為67.4％IR(KBr)cm-13500-3000(OH)，1738(COCH2CH3，COOH)，1590(COO-)，1240(C-Osp2)，1104-1040(C-Osp3)1H-NMR(200MHz，DMSO-d6，ppm以TMS為參照)；1，03(t，6H，CH2CH3)；2.2-2.6(m，8H，CH2CH3和CH2COO)；3.11(s，18H，(CH3)3-N+)；3.62(s，2H，(CHOH-CHOH-COOH)2)；3.67-3.80(m，4H，CH2-N+)；3.96(s，2H，(CHOH-CHOH-COOH)2)；5.30-5.45(寬峰m8H，CH2-CH-CH2和OH)元素分析結果 C26H48N2O16計算值 C48.44 H7.50 N4.34實驗質 C48.22 H7.44 N4.25實施例5異戊?；鵏(-)肉堿半乳糖二酸鹽(2∶1)將245.2g(1.0mol)的異戊?；鵏(-)肉堿內鹽和38ml的蒸餾水在研缸中混和得到半液體的淤漿，然后，向此淤漿中加入105.1g(0.5mol)的半乳糖二酸。接著進行和實施例1相同的程序。反應混和物的特性和實施例1的相同。
重復制備幾次，得到最終產品[異戊?；鵏(-)肉堿半乳糖二酸鹽(2∶1)]的含水量一致為3.3-3.7％(重量)收率 100％異戊?；鵏(-)肉堿的含量(按無水產品來計算)為70.0％。
很明顯，最終產物中的含濕量取決于多種因素，如起始L(-)肉堿或鏈烷酰基肉堿的含濕量、進行生產操作的工廠內空氣的相對濕度和溫度、整個加工操作時間和最終產品的顆粒大小。
而且，顯然本發(fā)明方法比較現有技術具有幾個突出的優(yōu)點，a)本方法是在室溫和環(huán)境壓力下進行的；b)避免使用有機溶劑(或者僅用極少量的有機溶劑)，這樣就避免了環(huán)境污染；c)收率實際上是定量的；d)起始的L(-)肉堿或鏈烷?；鵏(-)肉堿內鹽不需要是無水的，只要知道其起始含濕量就足夠了。
e)通過簡單地調整所加的水量(10％-30％，基于整個淤漿的重量)，即可使起始混和物的稠度發(fā)生變化，從半液體淤漿到不同流動性的濃淤漿。這使得可對脫水方法進行選擇從在相對濕度較低(如30-40％)的環(huán)境中進行水份自然蒸發(fā)到用如前所述的工業(yè)干燥器來加速水的除去。
本發(fā)明的組合物也可以是藥物組合物、非處方(OTC)組合物、食品補充物、飲食補充物、保健食品、藥用食品、藥物營養(yǎng)品、獸醫(yī)產品和飼料的形式。
本發(fā)明的組合物可任選地包括常用的賦形劑，填料，粘合劑，潤滑劑，脫模劑，流動性調節(jié)劑，色素和調味劑以及其它的活性成份如維生素、氨基酸、痕量元素、礦物質等。
本發(fā)明組合物可以以單位劑量形式出現而作成藥片、咀嚼片、丸、粒劑、錠劑和膠囊，它們分別包含有量為相當于50-1000mg、優(yōu)選100-500mg的L(-)肉堿內鹽或鏈烷酰基L(-)肉堿內鹽的式(I)的鹽。
對于在獸醫(yī)領域的應用或作為飼料，優(yōu)選粉末和顆粒劑。
下面描述的是一些單位劑量形式的組合物實施例。
a)L(-)肉堿半乳糖二酸鹽咀嚼片組成單個咀嚼片包含活性成份L(-)肉堿半乳糖二酸鹽 1.650g(相當于1g的L(-)肉堿內鹽)賦形劑薄荷調味粉 0.075g甘草調味粉 0.075g蔗糖 1.730g玉米淀粉 0.090g硬脂酸鎂 0.090g(b)乙?；鵏(-)肉堿藥片的組成單個藥片包含活性成份 759mg乙?；鵏(-)肉堿半乳糖二酸鹽(相當于500g的乙?；鵏(-)肉內鹽)賦形劑微晶纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮、硬脂酸鎂、纖維素、乙酸酯鄰苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸二乙酯、二甲硅油。(c)丙?；鵏(-)肉堿半乳糖二酸鹽藥片的組成單個藥片包含活性成份丙酰基L(-)肉堿半乳糖二酸鹽 635mg(相當于500mg的丙?；鵏(-)肉堿內鹽)賦形劑微晶纖維素 54.0mg聚乙烯基吡咯烷酮 18.0mgCrospovidone 30.0mg硬脂酸鎂 15.0mg沉淀出的二氧化硅 3.0mg羥丙基甲基纖維素 10.0mg聚乙二醇6000 2.5mg二氧化鈦 1.8mg甲基丙烯酸酯共聚物 8.3mg純凈的滑石 2.4mg
權利要求
1.具有式(I)的鹽
其中，R為氫或含有2-12個碳原子的直鏈或支鏈的鏈烷?；?br> 2.權利要求1的鹽，其中鏈烷?；呛?-5個碳原子的低級鏈烷?；?br> 3.權利要求2的鹽，其中低級鏈烷?；x自乙?；⒈；?、丁?；⑽祯；彤愇祯；?br> 4.權利要求1-3的鹽，它選自L(-)肉堿半乳糖二酸鹽(2∶1)、乙?；鵏(-)肉堿半乳糖二酸鹽(2∶1)、丙?；鵏(-)肉堿半乳糖二酸鹽(2∶1)和異戊?；鵏(-)肉堿半乳糖二酸鹽(2∶1)。
5.生產式(I)的鹽的方法
其中，R為氫或含有2-12、尤其是2-5個碳原子的直鏈或支鏈的鏈烷酰基，它包括a)在室溫下將L(-)肉堿內鹽或鏈烷酰基L(-)肉堿內鹽和得到糊狀物或半液體的淤漿所必需的最少量的水混和，其中的鏈烷?；缜八?；b)在室溫下向所制備的淤漿中加入摩爾量為L(-)肉堿或如前所述的鏈烷?；鵏(-)肉堿內鹽的一半的半乳糖二酸并且充分混和均勻所得的反應混合物；c)通過將反應混合物置于相對濕度不超過50％的空氣中的方法進行反應混合物的固化/脫水，或通過干燥手段來加速其固化/脫水過程；和d)可選擇地，研磨固化反應混合物得到顆?；蚍勰┑漠a物鹽。
6.權利要求5的方法，其中干燥手段選自連續(xù)干燥器、分批干燥器、汽輪盤式干燥器、直熱旋轉式干燥器、轉鼓式干燥機、帶式干燥機、噴霧干燥器和流化床干燥器。
7.包含式(I)的鹽和可選擇的的藥用賦形劑的固體口服組合物
其中，R為氫或含有2-12個、尤其是2-5個碳原子的直鏈或支鏈的鏈烷?；?。
8.權利要求7的組合物，它包括藥物組合物、OTC組合物、保健食品、藥用食品、藥物營養(yǎng)品、飲食補充物、營養(yǎng)補充物、獸醫(yī)產品或飼料。
9.權利要求8的組合物，它為藥片、咀嚼片、片劑、丸劑、錠劑、膠囊、粉末或顆粒的形式。
10.權利要求7-9的組合物，它為單位劑量形式，包含式(I)的鹽的量相當于50-1000mg、優(yōu)選100-500mg的L(-)肉堿內鹽或鏈烷?；鵏(-)肉堿內鹽。
全文摘要
公開了穩(wěn)定的、非吸濕性的式(Ⅰ)的L(－)肉堿和鏈烷酰基L(－)肉堿和半乳糖二酸的鹽,其中,肉堿部分和半乳糖二酸的摩爾比為2∶1。還公開了這種鹽的制備方法和含有這種鹽的固體口服的組合物。
文檔編號C07C59/285GK1244191SQ97195145
公開日2000年2月9日 申請日期1997年5月26日 優(yōu)先權日1996年5月31日
發(fā)明者A·法斯 申請人:希格馬托制藥工業(yè)公司