專利名稱：制備Drospirenon(6β,7β;15β,16β－二亞甲基－3－氧代－17α孕甾－4－烯－21,17－羰 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備Drospirenon(6β,7β；15β,16β-二亞甲基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21,17-羰內(nèi)酯(Carbolactone),DRSP)的方法以及該方法的中間產(chǎn)物7α-(3-羥基-1-丙基)-6β,7β；15β,16β-二亞甲基-5β-雄甾烷-3β,5,17β-三醇(ZK92836)和6β,7β；15β,16β-二亞甲基-5β-羥基-3-氧代-17α-雄甾烷-21,17-羰內(nèi)酯(ZK90965)。
長(zhǎng)期以來，已知Drospirenon(6β,7β；15β,16β-二亞甲基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21,17-羰內(nèi)酯，DRSP,INN)可以作為甾族活性物質(zhì)(DE26 52761 C2和DE30 22 337A1)和最后4步的制備以單釜法進(jìn)行；在這種情況下，在二亞甲基丙炔醇ZK34506氫化之后，沒有分離二亞甲基丙醇和5-β-OH-DRSP的后續(xù)中間步驟(參見下面的示意圖)。
二亞甲基丙炔醇ZK34506在四氫呋喃中在鈀炭上被氫化為二亞甲基丙醇ZK92836。這樣獲得的包括作為主要產(chǎn)物的丙醇ZK92836和含量波動(dòng)的乳醇的氫化溶液在無分離和中間處理情況下轉(zhuǎn)化為DrospiroenonZK30595(DRSP)。
為此，首先將四氫呋喃溶劑替換成二甲基甲酰胺，接著在40℃下用過量的3.7當(dāng)量重鉻酸吡啶鎓(PDC)將丙醇氧化為DRSP和5-β-OH-DRSP的混合物。在高的溫度下氧化產(chǎn)物中5-β-OH-官能團(tuán)對(duì)酸、路易斯酸和堿是不穩(wěn)定的，因?yàn)樵谒械那闆r下伴隨著形成Drospirenon中的Δ-4,5-不飽和酮而得到熱動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的產(chǎn)物。5-β-OH-DRSP中β-OH-官能團(tuán)被消去，獲得熱動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的Drospirenon，并且該消去過程是無法抑制的。
通常，該混合物包括二種含量不固定的組分，其中作為主要組分的5-β-OH-DRSP以2-3∶1的比例存在。在一釜法的最后一步驟中，二種組分的混合物通過加入半濃鹽酸被轉(zhuǎn)化為粗的DRSP。
在下表中概括了最后四批操作物料。
從二亞甲基丙炔醇出發(fā)，以所有操作過程的沉積物的平均值計(jì)，獲得粗的HPLC純度是98.9％、產(chǎn)率是56％理論產(chǎn)率的DRSP。
本發(fā)明的目的是提供一種制備Drospirenon的新方法，與現(xiàn)有技術(shù)相比其更具選擇性和是更簡(jiǎn)單的，此外是生態(tài)學(xué)有利的；(省去三氧化鉻的氧化反應(yīng))。
本發(fā)明的目的是根據(jù)權(quán)利要求書的教導(dǎo)解決的。
本發(fā)明包括制備Drospirenon(6β,7β；15β,16β-二亞甲基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21,17-羰內(nèi)酯，DRSP)
的方法，其中催化氫化17α-(3-羥基-1-丙炔基)-6β,7β；15β,16β-二亞甲基-5β-雄甾烷-3β,5,17β-三醇(ZK34506)
形成7α-(3-羥基-1-丙基)-6β,7β；15β,16β-二亞甲基-5β-雄甾烷-3β,5,17β-
接著，借助于市購(gòu)釕鹽例如RuCl3、RuO2、KRuO4、K2RuO4，然而優(yōu)選在催化量的RuCl3(1摩爾％)存在下，以及借助于常規(guī)的、簡(jiǎn)單的氧化劑例如叔丁基過氧氫、N-甲基-嗎啉-N-氧化物、M2S2O8(M=Na、K)、MXOy(M=Li、Na、K；X=B、Cl、Br、I；y=1-4)，然而優(yōu)選1至3當(dāng)量的NaBrO3，在溶劑例如乙腈、氯仿、二氯甲烷、四氯化碳、水、四氫呋喃、叔丁醇、乙酸乙酯或它們的混合物，然而優(yōu)選在乙腈-水混合物(組成乙腈∶水=1∶1)中進(jìn)行氧化形成6β,7β；15β,16β-二亞甲基-5β-羥基-3-氧代-17α-雄甾烷-21,17-羰內(nèi)酯(ZK90965)
并隨后脫去水。
本發(fā)明在二步法中包括作為關(guān)鍵反應(yīng)的將二亞甲基丙醇ZK92836轉(zhuǎn)化為5-β-OH-DRSP ZK90965的釕催化氧化反應(yīng)和隨后轉(zhuǎn)化為DrospirenonZK30595的消去水反應(yīng)。
類似于現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法，在本發(fā)明的方法中，在四氫呋喃中，在鈀炭上用氫氣氫化二亞甲基丙炔醇ZK34506。接著對(duì)氫化溶液進(jìn)行溶劑交換，即用乙腈置換四氫呋喃。在40至60℃下用催化量的三氯化釕(1摩爾％)和3當(dāng)量的溴酸鈉將乙腈溶液有針對(duì)性地氧化為5-β-OH-DRSP。盡管在酸、路易斯酸例如在老的操作方法中的鉻化合物、強(qiáng)堿或高溫條件下5-β-OH-DRSP很不穩(wěn)定，在所有的情況下這歸因于高的形成熱動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的Δ-4,5-不飽和酮的驅(qū)動(dòng)力，但在所選擇的反應(yīng)條件下，獲得了5-β-OH-DRSP的選擇性合成，并且未觀察到形成Drospiroenon?？梢酝ㄟ^(操作)簡(jiǎn)單的水沉淀從反應(yīng)溶液中分離出5-β-OH-DRSP。
在氫化和隨后的氧化反應(yīng)這二個(gè)步驟中產(chǎn)率是68％至75％。
由自身的試驗(yàn)已知，在酸的作用下Drospirenon按兩條反應(yīng)路線被分解。其一在酸性條件下Drospirenon易于轉(zhuǎn)化為差向立體異構(gòu)的異內(nèi)酯ZK35096。
通過HCl在6,7-亞甲基基團(tuán)上的進(jìn)攻產(chǎn)生第二種副產(chǎn)物，其轉(zhuǎn)化為開環(huán)產(chǎn)物ZK95673。
在新方法的反應(yīng)條件下，這二種副產(chǎn)物被抑制，僅觀察到＜0.2％數(shù)量級(jí)的副產(chǎn)物。
在消去反應(yīng)中，產(chǎn)率是理論值的96％。因此，新方法的總產(chǎn)率是理論值的65至72％。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明另一非常重要的優(yōu)點(diǎn)體現(xiàn)于生態(tài)學(xué)范圍中。已經(jīng)成功地通過催化量的金屬代替迄今為止所使用的毒性鉻化合物，至今其以重鉻酸吡啶鎓鹽的形式被用于氧化反應(yīng)，然后必須處理以其溶液形式存在的重鉻酸吡啶鎓鹽。此外，可以通過共沸蒸餾循環(huán)使用乙腈-水混合物，這樣同樣可以獲得對(duì)環(huán)境無任何危害的結(jié)果。
另外，本發(fā)明包括二種中間產(chǎn)物，7α-(3-羥基-1-丙基)-6β,7β；15β,16β-二亞甲基-5β-雄甾烷-3β,5,17β-三醇(ZK92836)和6β,7β；15β,16β-二亞甲基-5β-羥基-3-氧代-17α-雄甾烷-21,17-羰內(nèi)酯(90965)。
實(shí)施例6β,7β；15β,16β-二亞甲基-5β-羥基-3-氧代-17α-雄甾烷-21,17-羰內(nèi)酯在1000毫升THF中在存在10克于炭上的鈀(10％)和3毫升吡啶的情況下氫化50克17α-(3-羥基-1-丙炔基)-6β,7β；15β,16β-二亞甲基-5β-雄甾烷-3β,5,17β-三醇，直至吸收2當(dāng)量氫氣。接著，過濾出催化劑，并濃縮溶液至干燥，其中獲得52.7克無需純化可以進(jìn)行進(jìn)一步反應(yīng)的7α-(3-羥基-1-丙基)-6β,7β；15β,16β-二亞甲基-5β-雄甾烷-3β,5,17β-三醇。
將50.2克7α-(3-羥基-1-丙基)-6β,7β；15β,16β-二亞甲基-5β-雄甾烷-3β,5,17β-三醇懸浮在250毫升乙腈中，并加熱至45℃。在其中滴加溶解在10毫升水中的0.52克三氯化釕和溶解在250毫升水中的62.46克的溴酸鈉。在50℃繼續(xù)攪拌2小時(shí)，接著通過加入1000毫升水使該溶液停止反應(yīng)。加入200毫升乙酸乙酯，分離各相，接著用600毫升乙酸乙酯萃取含水相。經(jīng)硫酸鈉干燥合并的有機(jī)相，并接著濃縮至干燥。這里獲得43.44克的6β,7β；15β,16β-二亞甲基-5β-羥基-3-氧代-17α-雄甾烷-21,17-羰內(nèi)酯作為粗產(chǎn)物。通過重結(jié)晶從丙酮-異醚中獲得35.7克熔點(diǎn)是216至218℃的6β,7β；15β,16β-二亞甲基-5β-羥基-3-氧代-17α-雄甾烷-21,17-羰內(nèi)酯。旋光值(Drehwert)是65.6°(鈉線，CHCl3中c=1.02)。
6β,7β；15β,16β-二亞甲基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21,17-羰內(nèi)酯將28克6β,7β；15β,16β-二亞甲基-5β-羥基-3-氧代-17α-雄甾烷-21,17-羰內(nèi)酯懸浮在280毫升THF中，接著與10摩爾％的1.5克對(duì)甲苯磺酸混合。在30分鐘之后，加入125毫升飽和NaCl溶液和8.2毫升1NNaOH溶液。在相分離之后，經(jīng)硫酸鈉干燥有機(jī)相，并濃縮至干燥，這里獲得25.67克6β,7β；15β,16β-二亞甲基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21,17-羰內(nèi)酯作為粗產(chǎn)物，根據(jù)HPLC測(cè)定的純度是93％。
可以通過色譜分離法進(jìn)行進(jìn)一步純化。
色譜分離物質(zhì)的熔點(diǎn)是197.5-200℃。
權(quán)利要求
1.制備Drospirenon(6β,7β；15β,16β-二亞甲基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-
其中催化氫化17α-(3-羥基-1-丙炔基)-6β,7β；15β,16β-二亞甲基-5β-雄甾烷-3β,5,17β-三醇(ZK34506)
形成7α-(3-羥基-1-丙基)-6β,7β；15β,16β-二亞甲基-5β-雄甾烷-3β,5,17β-
接著，在釕鹽存在下氧化形成6β,7β；15β,16β-二亞甲基-5β-羥基-3-氧代-17α-雄甾烷-21,17-羰內(nèi)酯(ZK90965)
并隨后脫去水。
2.7α-(3-羥基-1-丙基)-6β,7β；15β,16β-二亞甲基-5β-雄甾烷-3β,5,17β-
3.6β,7β；15β,16β-二亞甲基-5β-羥基-3-氧代-17α-雄甾烷-21,17-羰內(nèi)酯(ZK90965)。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備Drospirenon(6β,7β;15β,16β－二亞甲基－3－氧代－17α－孕甾－4－烯－21,17－羰內(nèi)酯,DRSP)的方法以及該方法的中間產(chǎn)物7α－(3－羥基－1－丙基)－6β,7β;15β,16β－二亞甲基－5β－雄甾烷－3β,5,17β－三醇(ZK92836)和6β,7β；15β,16β－二亞甲基－5β－羥基－3－氧代－17α－雄甾烷－21,17－羰內(nèi)酯(ZK90965)。
文檔編號(hào)C07J53/00GK1223662SQ97196035
公開日1999年7月21日 申請(qǐng)日期1997年8月11日 優(yōu)先權(quán)日1996年8月12日
發(fā)明者J－T·黷爾, K·尼克施 申請(qǐng)人:舍林股份公司