專利名稱：改變?nèi)梭w下丘腦功能的神經(jīng)化學(xué)引發(fā)劑19－降膽烷類固醇的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明普遍涉及改變?nèi)梭w下丘腦功能從而改變?nèi)梭w由下丘腦調(diào)節(jié)的某些生理和行為的藥物成分和方法。更進(jìn)一步，本發(fā)明涉及使用19-降膽烷類固醇作為生理和行為的神經(jīng)化學(xué)刺激劑。與本發(fā)明相關(guān)的背景技術(shù)本發(fā)明涉及特定的化合物，即19-降膽烷類固醇，特別是19-降膽烷類固醇和下面將要介紹的相關(guān)化合物，并涉及使用這些化合物作為人體犁鼻骨外激素來改變下丘腦的功能，從而改變相應(yīng)的生理和行為如消除焦慮的方法。19-降膽烷類固醇的結(jié)構(gòu)特征是有一個(gè)四環(huán)類固醇結(jié)構(gòu)，在13位上由甲基取代，17位上由烷基(C4)取代。19-去膽烯是一個(gè)子集，它至少有一個(gè)雙鍵。
G.Ohloff等人(Helv.Chim.Acta(1983),66:192-217)(被列入?yún)⒖嘉墨I(xiàn))，發(fā)現(xiàn)某些類固醇(雄烯)具有氣味，且不同的同分異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體和鏡像異構(gòu)體的氣味不同。據(jù)報(bào)道一些該族類固醇在一些哺乳動(dòng)物中作為信息素，如豬體內(nèi)的5α-雄甾-16-烯-3-酮和5α-雄甾-16-烯-3α-醇(見D.R.Melrose等，Br.Vet.J.(1971)127:497-502)。由公豬產(chǎn)生的16-雄烯能促使發(fā)情期的母豬產(chǎn)生交配行為(見Claus等，《實(shí)驗(yàn)》(1979)35:1674-1675)。
研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于一些動(dòng)物，特定的16-雄烯(包括5α-雄甾-16-烯-3α-醇和5α-雄甾-16-烯-3-酮)的不同特性，如濃度、新陳代謝和位置，是雌雄各異的(見Brooksbank等，J.Endocr.(1972)52:239-251；Claus，等，J.Endocr.(1976)68:483-484；Rwan等，Med.Sci.Res.(1987)15:1443-1444)。如，在男性和女性的末梢血液、唾液和腋窩分泌物中的5α-雄甾-16-烯-3-酮和5α-雄甾-16-烯-3α-醇，及雄甾-4,16-二烯-3-酮的濃度不同(見T.X.Kwan等，Med.Sci.Res.(1987)15:1443-1444)，且它們作為一定程度上影響人體選擇和判斷的信息素的功能也做了闡述(見由Champman and Hall 1988年出版，Van Toller和Dodd編輯的《香水》中Gower等著的“腋下氣味中有味類固醇的重要性”，第68-72頁，和D.A.Kirk-Smith等，Res.Comm.Psychol.Psychiat.Behav.(1978)3:379)。在一種男性香水和女性香水的商品(由Jovan生產(chǎn)的男用Andron和女用Andron)中的雄烯醇(5c-雄甾-16-烯-3α-醇)據(jù)稱有與信息素相似的作用。日本的Kokai No.2295916就是關(guān)于含雄烯醇和/或其結(jié)構(gòu)類似物的香水的成分。在人體的腋下分泌物中也發(fā)現(xiàn)了5α-雄二烯-3β-醇(或5α-雄二烯-3α-醇)(見Gower等，同上，57-60)。另一方面，關(guān)于在哺乳動(dòng)物，特別是人類的性行為或生殖行為中是否有假定的信息素在起作用的問題，在文獻(xiàn)中的論述很不一致。參見由AcademicPress 1976年出版，Doty R.L.著的《哺乳類的嗅覺.生殖過程和行為》中Beauchamp.G.X.等，“批判在哺乳動(dòng)物的化學(xué)交流中的信息素概念”；并見Gower等，同上，68-73)。
對(duì)于一些哺乳動(dòng)物，某些雌烯類固醇的信息素特性已經(jīng)有所報(bào)道，在《自然》(1968)218:746中Michael R.P.認(rèn)為雌激素(特別是雌二醇)是雄恒河猴的信息素誘引劑。Parrot R.F.在《荷爾蒙和行為》(1976)7:207-215中報(bào)道了注射苯甲酸雌二醇誘使切除卵巢后的老鼠的交配行為；并描述了雌二醇的血液濃度對(duì)雄性恒河猴性反應(yīng)的作用(見Phoenix C.H.的《Phsiol.和行為》(1976)16:305-310)，和對(duì)雌性恒河猴性反應(yīng)的作用(見Phoenix C.H.的《荷爾蒙和行為》(1977)8:356-362)。另一方面，在是否這些信息素對(duì)哺乳類的生殖行為和動(dòng)物個(gè)體之間的交流有任何作用的問題上，文獻(xiàn)中的報(bào)道很不一致(參見由學(xué)院出版社1976年出版，Doty R.L.著的《哺乳類的嗅覺生殖過程和行為》中Beauchamp.G.X.等，“批判在哺乳動(dòng)物的化學(xué)交流中的信息素概念”)。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例是關(guān)于非系統(tǒng)性地對(duì)鼻腔施用某些19-降膽烷和19-降膽烯類固醇來影響人體特定的行為或生理反應(yīng)，如減少消極的情感、情緒和性格特征等。特別是，對(duì)鼻腔施用一種或多種類固醇或含有類固醇的藥物，為接觸在此之前了解很不充分的神經(jīng)內(nèi)分泌結(jié)構(gòu)，一般稱為犁鼻骨器官(VNO，也被稱為＂雅科布遜器官＂)的神經(jīng)化學(xué)受體提供了條件。通過許多高等動(dòng)物(從蛇到人)的鼻孔即可到達(dá)該器官，尤其是在某些動(dòng)物的VNO上有信息素感受體(見Muller-Schwarze & Silverstein，《化學(xué)信號(hào)》，Plenum出版社出版，紐約，(1980))。位于上上腭的犁鼻骨器官的神經(jīng)上皮的軸突形成犁鼻骨神經(jīng)，直接與附屬的嗅覺球形成突觸連接，并從這里間接地輸入給大腦的中皮質(zhì)扁桃體狀基前腦和下丘腦核。神經(jīng)原末端的末梢軸突可能在VNO中充當(dāng)神經(jīng)化學(xué)受體(見Stensaas,L.J.等，J.《類固醇生物化學(xué)和分子生物學(xué)》(1991)39:553)。該神經(jīng)與下丘腦直接形成突觸連接。
Johson,A.等(J.Otolarynaoloav(1985)14:71-79)報(bào)道了在許多成年人體內(nèi)存在犁鼻骨器官的證據(jù)，但得出的結(jié)論是該器官很可能沒有任何功能。而Stensaas,L等(同上)和Moran,D.T.等、Garcia-Velasco,J.、M.Mondragon、Montibloch,L.和B.Grosser(J.《類固醇生物化學(xué)和分子生物學(xué)》(1991)39)都提出了相反的結(jié)論，即VNO是有功能的化學(xué)感受受體。
很明顯，很有必要發(fā)現(xiàn)和合成人體犁鼻骨外激素和信息素并開發(fā)出影響下丘腦功能的藥學(xué)成分和使用方法。本發(fā)明涉及一個(gè)出乎意料的發(fā)現(xiàn)，即某些神經(jīng)化學(xué)配體，特別是19-降膽烷類固醇、19-降膽烯類固醇和相關(guān)的化合物，或含有19-降膽烷、19-降膽烯或相關(guān)化合物的藥學(xué)成分通過鼻器官施用到人體時(shí)，與人體的某些嗅覺神經(jīng)上皮細(xì)胞的化學(xué)感受體發(fā)生特定結(jié)合，并且這種結(jié)合產(chǎn)生一系列的神經(jīng)生理反應(yīng)，導(dǎo)致人體下丘腦功能的改變。如果施用得當(dāng)，這些化合物中的一些對(duì)下丘腦的作用會(huì)影響自主神經(jīng)系統(tǒng)的功能，且影響一系列的行為或生理現(xiàn)象，包括但不僅限于焦慮、經(jīng)前期緊張、恐懼、攻擊性、饑餓、血壓和其他一些通常由下丘腦調(diào)節(jié)的行為和生理功能。見Otto Appenzeller，“自主神經(jīng)系統(tǒng)，基本概念和臨床概念導(dǎo)論”(1990)；《生理學(xué)手冊(cè)》(1979，美國(guó)生理學(xué)協(xié)會(huì)，華盛頓特區(qū))第一卷第2部分“心血管系統(tǒng)-心臟”中，Rorner P.I.的“自主心血管功能的中樞神經(jīng)控制”以及Levy N.M.和Martin P.J.的“心臟的神經(jīng)控制”；Fisherman A.P.等編輯的《生理學(xué)手冊(cè)》(1986，美國(guó)生理協(xié)會(huì)，Bethesda MD.)第二卷第3部分“呼吸系統(tǒng)”中的“呼吸的控制”。
在某些情況下，僅使用一種19-降膽烷類固醇或相關(guān)化合物；在另外的情況下，同時(shí)使用19-降膽烷類固醇和/或相關(guān)化合物；有時(shí)還同時(shí)使用一種或多種19-降膽烷類固醇、一種或多種雌烷或雌烯類固醇、雄烷或雄烯類固醇或相關(guān)化合物。發(fā)明背景定義“情感”是一種暫時(shí)感覺狀態(tài)。典型的消極情感是神經(jīng)過敏、緊張、害羞、焦慮、易怒、憤怒、暴怒及類似的感覺?！扒榫w”是持續(xù)較長(zhǎng)時(shí)間的感覺狀態(tài)，諸如內(nèi)疚、悲傷、絕望、自棄、懊悔、痛苦、不愉快等類似的狀態(tài)。“性格特征”是個(gè)人個(gè)性的更持久方面，典型的消極性格特征是敏感、后悔、白責(zé)、固執(zhí)、怨恨、苦楚、月旦怯、懶惰等類似癥狀。
“19-降膽烷類固醇”是脂肪族的多環(huán)碳?xì)浠衔?，其特征是有一個(gè)四環(huán)類固醇結(jié)構(gòu)，在13位上由甲基取代，17位上由烷基取代(C4或更高)(包括不飽和基團(tuán))。19-降膽烷類固醇是在第10個(gè)碳原子上缺一個(gè)甲基或其它含碳的取代基，而通常該位置上有第19個(gè)碳原子。膽烯是膽烷的子集，一般認(rèn)為至少有一個(gè)雙鍵。
“化學(xué)受體”是分布于具有化學(xué)感覺的神經(jīng)上皮細(xì)胞表面的受體分子，它以立體特異的形式結(jié)合一個(gè)或多個(gè)配體。該特定結(jié)合觸發(fā)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用來引發(fā)傳入神經(jīng)脈沖。在味蕾、嗅覺上皮和犁鼻骨組織中有化學(xué)受體。
所述的“19-降膽烯類固醇”是一種脂肪族多環(huán)碳?xì)浠衔?，具有一個(gè)四環(huán)類固醇結(jié)構(gòu)，在A環(huán)至少有一個(gè)雙鍵，在13位上由甲基取代，17位由烷基(C4或更高，包括不飽和基團(tuán))取代，在3位由氧基、羥基或羥基衍生物如烷氧基、酯、苯甲酸鹽、氰酸鹽、硫化物、或葡糖苷酸取代。19-降膽烷類固醇是在第10個(gè)碳原子上缺一個(gè)甲基或其它含碳的取代基，而通常該位置上有第19個(gè)碳原子。
以下結(jié)構(gòu)顯示的是降膽烷類固醇和降膽烯類固醇常有的四環(huán)類固醇結(jié)構(gòu)。為了描述基團(tuán)和取代基的位置，使用如下的編號(hào)體系。
“雌雄各異”是指同一物種的雌性和雄性對(duì)同一藥劑表現(xiàn)出不同的效果和反應(yīng)。
某種藥物的“有效劑量”是指將該藥物施用于需要該藥的個(gè)體時(shí)產(chǎn)生所需的生理和/或心理作用時(shí)藥的劑量和/或濃度的范圍。在本案例中，需要藥物的個(gè)體是具有一般由下丘腦調(diào)節(jié)的生理特性或行為特性的人，且需要調(diào)節(jié)下丘腦的功能或上述特性。一種藥物的有效劑量根據(jù)要影響的功能、所需效果、施用藥物的方法等的不同而不同。例如，當(dāng)類固醇以溶液的方式施用于實(shí)驗(yàn)者的面部皮膚時(shí)，有效濃度是從1μg/ml到100μg/ml，優(yōu)選的是10μg/ml到50μg/ml，而20μg/ml到30μg/ml最適宜。當(dāng)類固醇直接導(dǎo)入到VNO時(shí)，有效劑量一般是1pg到1ng，最適宜劑量是約10Pg到50pg。當(dāng)類固醇通過軟膏、霜、氣霧劑之類的方式直接施用于鼻通道時(shí)，有效劑量一般是100pg到100μg，以1ng到10μg較適宜。有時(shí)，有些藥劑以某些方式施用是有效的，而以其它的方式施用則無效。
“下丘腦”是間腦的一部分，包括下丘腦溝下第三室的腹壁，組成室壁的結(jié)構(gòu)，及視神經(jīng)交叉、灰結(jié)節(jié)、漏斗和乳頭體。下丘腦調(diào)節(jié)自主神經(jīng)系統(tǒng)和控制一些生理和行為功能，如所謂的戰(zhàn)斗和飛行反應(yīng)、性沖動(dòng)、水平衡、糖和脂代謝、饑餓、體溫的調(diào)節(jié)、內(nèi)分泌等。下丘腦還分泌調(diào)節(jié)血壓的后葉加壓素和促使分娩和乳汁分泌的催產(chǎn)素。所有的下丘腦功能都潛在地可由所述的犁鼻骨外激素治療法調(diào)節(jié)。
在此使用的“配體”是一種分子，它通過與分布于受體細(xì)胞表面的受體的特定結(jié)合而作為一種化學(xué)信號(hào)，從而觸發(fā)通過細(xì)胞表面的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用。化學(xué)感覺受體和配體的結(jié)合是能夠被測(cè)量的?；瘜W(xué)感覺組織，如犁鼻神經(jīng)上皮和嗅覺神經(jīng)上皮，含有大量的神經(jīng)受體細(xì)胞，每個(gè)細(xì)胞至少分布一個(gè)細(xì)胞表面受體。許多受體分子有相同的配體專一性，從而當(dāng)組織接觸對(duì)其具有專一性的配體時(shí)(如VNO接觸犁鼻骨外激素時(shí))，細(xì)胞表面受體的電位累積變化就可以測(cè)量了。
在此，“低級(jí)烷基”是指支鏈的或沒有支鏈的含有1到4個(gè)碳原子的飽和碳?xì)浠衔镦湥缂谆?、乙基、n-丙基、i-丁基之類。這里使用的“烷氧基”是傳統(tǒng)意義上的，用-OR來表示，其中R就是上述的烷基。
＂信息素”是一種物質(zhì)，它提供在同一物種的成員之間通過分泌物和外化學(xué)感受進(jìn)行交流的化學(xué)方法。在哺乳動(dòng)物中，信息素一般是由鼻的犁鼻骨器官的受體來感覺的。一般而言，信息素影響發(fā)育、生殖和相關(guān)的行為?！袄绫枪峭饧に亍贝淼囊饬x比較廣泛，它包括信息素，可以用來描述來自任何來源的作為化學(xué)感受信使、結(jié)合特定的犁鼻骨神經(jīng)上皮受體、并引發(fā)生理或行為效果的物質(zhì)?！袄绫枪峭饧に亍钡纳矸磻?yīng)是由犁鼻器官來調(diào)節(jié)的。
1皮克(pg)等于0.001納克(ng)。1納克(ng)等于0.001微克(μg)。1微克(μg)等于0.001毫克(mg)。
本發(fā)明涉及一族特定的19-降膽烷類固醇。
在該族化合物中19-降膽烷的一個(gè)子集，被認(rèn)為是新物質(zhì)，在方法中對(duì)某些化合物的合成有所描述。附圖的簡(jiǎn)要描述

圖1和圖2分別表示人類男性和女性的犁鼻骨器官中類固醇E2/NC2,E1/NC2,E2/NC3,E1/NC3，甲基取代的E2/NC2，甲基取代的E2/NC3,E8/NC3的EVG幅度(柱狀圖)。本發(fā)明概述相應(yīng)地，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供包含人體的犁鼻骨外激素或信息素并適合于在人的鼻腔中施用的藥學(xué)成分。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供通過使用這些藥學(xué)成分來改變?nèi)梭w下丘腦的功能的方法。
本發(fā)明進(jìn)一步的目的是提供通過使用這些藥學(xué)成分來影響由人體下丘腦調(diào)節(jié)的生理和行為功能的方法。
最后，本發(fā)明的目的是提供有如下優(yōu)點(diǎn)的改變下丘腦功能的方法1)不用藥丸或針頭，即非侵入性地將藥物直接施用于鼻通道和犁鼻骨器官的化學(xué)受體；2)藥物的作用方式是通過神經(jīng)系統(tǒng)，而不是通過循環(huán)系統(tǒng)，使得影響腦功能時(shí)不必考慮血腦屏障；3)是一種直接影響下丘腦的方式，即信息素受體和下丘腦之間只有一個(gè)突觸結(jié)合；4)提供十分特定的藥效，因而大大地降低了不良副作用發(fā)生的可能性，這是因?yàn)楦杏X神經(jīng)位于大腦的特定位置。本發(fā)明的其他目的、優(yōu)點(diǎn)和新特點(diǎn)，部分將在下文的描述中作說明，部分會(huì)在業(yè)內(nèi)人士審查下文后變得顯而易見，或在本發(fā)明的實(shí)現(xiàn)中學(xué)到。
本發(fā)明的目的可以通過提供一種適合于人體鼻腔施用的藥學(xué)成分實(shí)現(xiàn)。該藥學(xué)成分包括一種藥學(xué)適宜載體和具有如下分子式的一種膽烷類固醇
其中，P1是氧基、α-或β-羥基、α-或β-乙酸基、α-或β-丙酸基、α-或β-低級(jí)烷氧基、α-或β-低級(jí)酰氧基或α-或β-苯甲酰基；“a”、“b”、“c”、“d”、“e”、“f”、“g”、“h”、“i”、“j”、“m”、“s”、“n”是可選擇的雙鍵的位置，“k”可以不存在，如果存在，則與“j”形成三鍵；P2是羥基、氫、含1到6個(gè)碳原子的低級(jí)烷氧基，P2也可以不存在；P3是氧基、氫、羥基、含1到6個(gè)碳原子的低級(jí)烷氧基或鹵元素；P4是甲基或乙基；每個(gè)P5和P7分別是氫、甲基或鹵元素；P6是氫或甲基；R′和R″分別是氫或鹵元素，或都不存在，或共同形成=CH2；q是一個(gè)從0到2的整數(shù)，優(yōu)選地，q=1。
在一類優(yōu)選的類固醇構(gòu)成中，“d”是雙鍵，“b”可能作為雙鍵存在。另外一類優(yōu)選的類固醇構(gòu)成中，“a”“d”“e”存在，而“g”或“n”可能存在也可能不存在，如果“g”存在，則“n”可能存在也可能不存在。其他的，優(yōu)選類固醇構(gòu)成中“c”或“s”存在。
19-降膽烷的新類型是那些具有以上分子式的分子，但不包括那些具有如下特征的化合物在P3、P6、P5、P7、R′和R″是氫；P4是甲基；e、a、d存在；b、c、f、g、h、i、j、k、n和s不存在，q=0,P1是羥基并且m可能存在也可能不存在。
低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基等是指所主鏈包含的碳原子的個(gè)數(shù)是1-6個(gè)，優(yōu)選地是1-4個(gè)。
本發(fā)明的其他目的是通過改變?nèi)梭w的下丘腦的功能和/或自主功能的方法實(shí)現(xiàn)的。分布于嗅覺神經(jīng)上皮細(xì)胞表面的化學(xué)受體的配體在細(xì)胞內(nèi)是除嗅覺上皮以外的組織；并且，配體施用于人體的鼻通道使得配體與特定的化學(xué)受體相結(jié)合，從而改變?nèi)梭w下丘腦的功能。
本申請(qǐng)的全部實(shí)施例涉及并包括與這些實(shí)施例中所述類固醇結(jié)構(gòu)功能相同的物質(zhì)，及那些具有相同功能的改進(jìn)類固醇。
在下圖中，顯示了一些特別優(yōu)選的19-降膽烷。
19-降膽旦烷
亞結(jié)構(gòu)合成E類
見實(shí)例
這是一個(gè)商業(yè)可獲得的亞結(jié)構(gòu)，如雌酮。
Pierre Crabbe，美國(guó)專利3,492,318,1970
這是一個(gè)商業(yè)可獲得的亞結(jié)構(gòu)，如6-脫氫雌酮。
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J.Perez Ruelas,J.Iriate,F.Kinel，和Carl Djerassi,《J.有機(jī)化學(xué)》，1958,23,1744。
見實(shí)例。
這是一個(gè)商業(yè)可獲得的亞結(jié)構(gòu)，如馬烯雌酮。
這是一個(gè)商業(yè)可獲得的亞結(jié)構(gòu)，如馬萘雌酮。
A.N. Cherkasov,A.M.Ponomarev，和K.K.Pivnitskii,《ZhurnalOrganicheskoi Khimii》，卷7，編號(hào)5，頁碼940,1971年。

Elie Stephan,Regine Zen,Laurent Authier，和Gerard Jaouen，《膽固醇》，1995年，60,809。亞結(jié)構(gòu)合成NC類
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Richard H.Peters,David F.Crowe,Mitchell A.Avery,Wesley K.M.Chong,和Masate Tanabe，《醫(yī)藥化學(xué)雜志》，1989年，32,1642。
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Pierre Crabbe，美國(guó)專利3,492,318,1974年。甲基降膽烷這個(gè)系列的19-降膽烷可以在1位或7α位結(jié)合一個(gè)甲基基團(tuán)獲得。1-甲基類的起始物可以如下獲得
初始物質(zhì)根據(jù)Carl Djerassi,G.Rosenkanz,J Iriarte,J.Berlin，和J.Romo在1951年的《美國(guó)化學(xué)協(xié)會(huì)雜志》73,1523上提出的方法制備。7α-甲基類可以由商業(yè)可獲得的7α-甲基雌酮制備。
烷氧基衍生物由它們相對(duì)應(yīng)的羥基類固醇與烷基化試劑如氟硼酸三甲基氧鎓、氟硼酸三乙基氧鎓或甲基氟磺酸鹽在惰性氯烴溶劑如二氯甲烷中反應(yīng)生成。也可以使用烷基化試劑如烷基鹵、對(duì)甲苯磺酸烷基酯、甲磺酰烷基酯和二烴基硫酸鹽和一種基如NaH、KM或KOBut、氧化銀或氧化鋇在極化的非質(zhì)子傳遞溶劑如DMF、DMSO和六甲基磷酰胺中生成。
精通本行業(yè)的人士均知道類固醇合成反應(yīng)的一般步驟。當(dāng)需要確定反應(yīng)時(shí)間和溫度時(shí)，可以使用常規(guī)方法來確定。在加入需要的反應(yīng)物后，在惰性氣體環(huán)境下攪拌此混合物，并每隔一小時(shí)取出一等份。這些等份用色譜法進(jìn)行分析，來監(jiān)測(cè)初始物質(zhì)的消失，此時(shí)反應(yīng)開始穩(wěn)定進(jìn)行。如果初始物質(zhì)在24小時(shí)內(nèi)沒有完全反應(yīng)，則加熱此混合物至回流，并每隔一小時(shí)取等份進(jìn)行分析，如前所述，直至初始物質(zhì)消失。在后一種情況下，在反應(yīng)穩(wěn)定進(jìn)行前可以使混合物冷卻。
使用色譜法和/或結(jié)晶法對(duì)生成物進(jìn)行提純，如精通本行業(yè)的人士所知的那樣。藥學(xué)成分和使用方法該專利的一個(gè)實(shí)施例是一種改變?nèi)说南虑鹉X功能的方法。另一個(gè)實(shí)施例是改變?nèi)说淖灾鞴δ?。這些自主功能包括但不限于心律、呼吸頻率、腦電波形(百分比α皮層活動(dòng))和體溫。其它實(shí)施例包括但不限于消除人的負(fù)情感、負(fù)情緒和負(fù)性格特征的方法。另一個(gè)實(shí)施例是治療女性經(jīng)前緊張的方法。所有這些實(shí)施例都通過非系統(tǒng)性鼻腔施用某種膽烷類固醇、某幾種膽烷類固醇和一種或幾種膽烷類固醇及一種或幾種雄烷和/或雌烯類固醇的混合物而達(dá)到效果。
這種通過鼻腔施用類固醇配體而使其與VNO直接接觸的服藥方式與其它方式如內(nèi)服或注射相比有幾種重要的不同。在本發(fā)明的方法中，適當(dāng)?shù)呐潴w直接施用于鼻通道和犁鼻骨器官中的化學(xué)受體而不通過內(nèi)服或注射的方法--也就是非侵入性的。藥物反應(yīng)通過配體與特定的分布在鼻子，優(yōu)選地，分布在VNO中的神經(jīng)上皮細(xì)胞中的受體的結(jié)合而進(jìn)行調(diào)節(jié)。更近一步，藥物反應(yīng)的方式是通過神經(jīng)系統(tǒng)而非循環(huán)系統(tǒng)，因此影響腦功能時(shí)可以不考慮血腦屏障。這些治療方法提供了一種通過神經(jīng)系統(tǒng)直接影響下丘腦的方法，因?yàn)樵谛畔⑺厥荏w和下丘腦之間只有一個(gè)突觸連接。由于感覺神經(jīng)位于腦的特定位置，這種方法的藥物作用非常特定，因此大大降低了不良副作用的潛在可能性。
VNO接觸是重要的，因?yàn)閂NO是與化學(xué)感受/信息素功能相關(guān)聯(lián)的。VNO由一對(duì)位于鼻中隔下沿的盲管膨脹組成。VNO包含有神經(jīng)上皮，該神經(jīng)上皮的軸突直接通往扁桃體，并且從那里通向下丘腦。VNO在絕大多數(shù)陸生的脊椎動(dòng)物包括人類胚胎中都被文獻(xiàn)證明為廣泛存在，但在成年人類中一般認(rèn)為是初級(jí)的(參見Johnson等，同上)。
通過VNO刺激下丘腦可以抑制LH和FSH的釋放。這可以提供一種治療前列腺癌、青春期早熟(在男性和女性中)、子宮內(nèi)膜異位、子宮平滑肌瘤、乳腺癌、經(jīng)前綜合癥和功能性子宮出血的臨床方法。
在此所述的配體物質(zhì)或它們的硫化物、氰酸鹽、苯甲酸鹽、丙酸鹽、或葡糖醛酸衍生物可以直接施用，但以化合的方式施用為優(yōu)選。可以制成液劑形式，例如液體、懸浮液等，以適于特定劑量一次施用的液劑為優(yōu)選。液劑可以作為滴鼻液或噴霧劑施用。有效成分也可以制成乳霜或油膏在鼻腔中局部擦拭。此外，犁鼻骨外激素也可以制成噴霧劑在鼻腔施用。作為另一種選擇，也可以通過使用合成聚合物如硅酮和天然聚合物如明膠和纖維素大量地充裝或微量水平上控制這些藥劑的釋放。釋放的速度可以通過適當(dāng)選用用來控制擴(kuò)散速度的聚合物來控制。(Langer,R.S.和Peppas,N.A.,生物材料2,201,1998)。天然聚合物，如明膠和纖維素，在幾分鐘至幾小時(shí)內(nèi)溶解，而硅酮?jiǎng)t需要幾個(gè)月的時(shí)間。成分中需要包括一種常規(guī)制藥載體或賦形劑，一種或幾種有效的19-降膽烷化合物。成分中可能包括也可能不包括一種或幾種雄烷或雌烯類固醇。另外，成分中還可能包括其它醫(yī)學(xué)試劑、藥學(xué)試劑、載體、輔助劑等。
化學(xué)信息配體的最有可能的傳播途徑是吸入另一個(gè)人皮膚上自然生成的信息素。據(jù)估計(jì)，人類皮膚上自然生成的膽烷類固醇的最大濃度是2-7ng/cm2。據(jù)估計(jì)在親密接觸中一個(gè)人會(huì)接觸到不多于700ng的自然生成的類固醇。由于這些化合物是相對(duì)不揮發(fā)的，因此據(jù)估計(jì)即使在親密接觸中，一個(gè)人類實(shí)驗(yàn)者從另一個(gè)人的皮膚上吸入的自然生成類固醇不多于0.7pg。按吸入量的1％將到達(dá)犁鼻骨器官，則自然途徑接觸到自然生成的信息素的最大量為0.007pg。
施用的犁鼻骨外激素的量當(dāng)然要依賴于接收治療的人、病癥的嚴(yán)重程度、施用方式、施用頻率和開具處方的醫(yī)生的判斷。但是，每劑至少10pg，直接施用于犁鼻骨器官的腔中，可以有效地產(chǎn)生暫時(shí)的自主反應(yīng)。當(dāng)施用于鼻腔中時(shí)，劑量約為100pg至10μg，以1ng至10μg為佳，以10ng至1μg為更佳。施用的頻率從一小時(shí)一次至一月一次，以一日八次至隔日一次為佳，以每日1-3次為更佳?？梢砸缘V脂、豬油或羊毛脂等為基制成以水、鹽水、葡糖溶液、甘油和乙醇等為載體的含有一種或幾種有效成分和一些可選的制藥輔助劑制成油膏。
可以通過將上述的有效化合物和可選的制藥輔助劑在一種載體如水、鹽水、葡糖溶液、甘油乙醇等中溶解擴(kuò)散形成溶液或懸浮液而制成可施用的液劑。如果需要，施用的藥劑中還可以含有微量的無毒添加物質(zhì)如濕化劑或乳化劑、PH值緩沖劑等，例如乙酸鈉、甘油一月桂酸山梨糖酯、三乙醇胺乙酸鈉、油酸三乙醇胺脂等。制備這些藥劑形式的實(shí)際方法對(duì)于精通本行業(yè)的人士是已知或明顯的；例如，參見Remington的《制藥科學(xué)》，Mack出版社，Easton,PA,15th Ed.,1975。在任何情況下，施用的藥劑成分將包括達(dá)到一定劑量可以有效地減輕接受治療的實(shí)驗(yàn)者癥狀的一種或幾種有效化合物。
對(duì)于施用氣霧劑，有效成分優(yōu)選地以微小間隔的形式與一種表面活性劑和一種推進(jìn)劑一同施用。有效成分的典型重量配比為0.001-2％，以0.004-0.10％為佳。
表面活性劑當(dāng)然必須是無毒的，以可溶于推進(jìn)劑為佳。代表物為包含6-22個(gè)碳原子的脂肪酸的酯或偏酯，，如己酸、辛酸、月桂酸、棕櫚酸、硬脂酸、亞油酸、硬脂油酸和油酸等，帶有脂族多元醇或其環(huán)酐如亞甲基乙二醇，丙三醇、赤蘚醇、阿糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、和從山梨糖醇(以商標(biāo)Span銷售的山梨糖醇酯)中衍生的己糖醇酐和這些酯的聚氧化乙烯和聚氧亞丙烯衍生物。也可以使用混合酯，如混合或自然的甘油酯。優(yōu)選的表面活性劑為油酸鹽或脫水山梨糖醇，如那些以“Arlacel C″為商標(biāo)的(倍半油酸山梨糖醇酯)，以”Span80″為商標(biāo)的(一油酸山梨糖醇酯)和以“Span85″為商標(biāo)的(三油酸山梨糖醇酯)。這些表面活性劑可以占成分重量的0.1-20％，以0.25-5％為佳。
成分的剩余部分通常是推進(jìn)劑。液化推進(jìn)劑在大氣條件下通常是氣態(tài)的，加壓凝結(jié)。合適的液化推進(jìn)劑包括5個(gè)以下碳的低級(jí)烷烴，如丁烷和丙烷、氟化烴或氟氯化烴，例如以商標(biāo)Freon銷售的產(chǎn)品。也可以使用上述試劑的混合物。
在制造氣霧劑時(shí)，以適當(dāng)?shù)耐七M(jìn)劑充裝帶有合適閥門的容器，裝入微小間隔的有效成分及表面活性劑。成分保持在較高的壓強(qiáng)下，由閥門控制釋放。
然而另一種施用方式是在皮膚上局部施用揮發(fā)性液體混合物，優(yōu)選地，在人的面部皮膚上。混合物通常含有醇，如乙醇或異丙醇?；旌衔镏羞€可能包括增味劑。衡量情感、情緒和性格特征與情感、情緒和性格特征相關(guān)聯(lián)的感覺狀態(tài)通常使用問卷來衡量。例如可以要求一個(gè)人回答包括幾個(gè)描述感覺狀態(tài)形容詞的問卷。這個(gè)人衡量他或她的由這些形容詞描述出的感覺狀態(tài)，并在數(shù)值刻度上衡量這種感覺的強(qiáng)烈程度。相關(guān)形容詞的集群和一個(gè)實(shí)驗(yàn)者對(duì)每個(gè)形容詞評(píng)價(jià)的統(tǒng)計(jì)分析提供了衡量不同感覺狀態(tài)的基礎(chǔ)。
可選地，感覺狀態(tài)也可以由自主改變來衡量，例如在多象評(píng)價(jià)中的使用(極膚電流反應(yīng)、脈搏及其他)。Cabanac,M.生理學(xué)年鑒(1975)37:415；Hardy,J.D.“體溫調(diào)節(jié)”，59章，1417頁。In醫(yī)學(xué)生理學(xué)，Ⅱ卷Ed.:VB Mountcastle(1980)；Wolfram Bouscein.皮層電行為(Plenum出版社1992)。此外，也可以衡量非語言性提示如面部表情和肢體動(dòng)作。實(shí)施例下列實(shí)施例用來描述而非限制本發(fā)明。
實(shí)施例中使用的縮略語如下aq.=水溶液；RT.=室溫；PE=石油醚(沸點(diǎn)50-70°)；DMF=N,N二甲基甲酰胺；DMSO=二甲亞砜；THF=四氫呋喃。
1、雙降膽烷的合成
實(shí)施例119,21-雙降膽-1,3.5(10),17Z-四烯-3-基甲基醚，2在19,21-雙降膽-1,3,5(10),17Z-四烯-3β-醇(1,1.0000g,3.2208mmol)的50mL丙酮溶液中，加入碳酸鉀(0.67g,4.8mmol),得到的懸浮液密閉加熱至回流。加入硫酸二甲酯(0.76mL,8.0mmol)，反應(yīng)持續(xù)22小時(shí)。然后將混合物倒入50mL 5％(重量比)的氫氧化鈉中，用50mL的乙醚萃取3次。混合的有機(jī)萃取物用50mL的鹽水沖洗3次，用硫酸鎂干燥，用硅藻土過濾。殘留物用25mL的乙醚沖洗，混合濾液減壓濃縮。得到的褐色固體以焦炭作中間處理從95％乙醇中結(jié)晶形成白色有光澤片晶(753.1mg,2.321mmol,72％)，熔點(diǎn)80.5-82℃，與TLC(10％乙酸乙酯/己烷于硅膠；產(chǎn)品Rf0.69；雌-1,3,5(10),16-四烯-3-基甲基醚Rf0.66)同質(zhì)。
實(shí)施例219,12-雙降膽-2,5(10),17Z-三烯-3-基甲基醚，319,21-雙降膽-1,3,5(10),1 7Z-四烯-3-基甲基醚(2,450.0mg,1.387mmol)的13mL無水THF溶液+4.60g(62.1mmol)的t-丁醇加入ca.50mL無水氨中，再加入0.20g(29mg-atom)剪成小片的鋰絲。反應(yīng)持續(xù)7小時(shí)，然后加入1.6mL的甲醇，并在一夜間將氨蒸發(fā)掉。加入40mL的水，將混合物用40mL的乙醚萃取3次。混合有機(jī)萃取物用40mL的鹽水沖洗3次，用硫酸鎂干燥，用塞力特硅藻土503過濾。沉淀物用10mL的乙醚沖洗，混合濾液減壓濃縮。將產(chǎn)生的白色片晶(己烷-1％乙酸乙酯/己烷-2％乙酸乙酯/己烷)急速過濾，用95％乙醇再結(jié)晶，生成白色細(xì)膩有光澤的片晶(329.7mg,1.010mmol,73％)，熔點(diǎn)76-77℃。TLC(1％乙酸乙酯/己烷)顯示這是想要的Birch產(chǎn)品(Rf0.15)和初始物質(zhì)(Rf0.09)的混合物。
實(shí)施例319,21-雙降膽-4,17Z-二烯-3酮，4在粗19,21-雙降膽-2,5(10),17Z-三烯-3-基甲基醚(3,130mg,0.3981mmo1)35mL丙酮溶液中加入1.3mL的甲醇和1.3mL的濃鹽酸(12.1M)。攪拌1小時(shí)，加入1.33g的碳酸氫鈉+10mL的水，混合物用5mL的二氯甲烷萃取3次。混合有機(jī)萃取物用5mL的鹽水沖洗，用硫酸鈉干燥，用塞力特硅藻土503過濾。沉淀物用5mL的二氯甲烷沖洗，混合濾液加壓濃縮。將生成的黃色漿進(jìn)行預(yù)TLC(10％乙酸乙酯/己烷于鋁GF,1000μ)產(chǎn)生微黃色樹脂藥物(293mg,93.7μmol,24％)，與TLC(10％乙酸乙酯/己烷于硅膠；產(chǎn)品Rf0.1；雌-4,16-雙烯-3-酮Rf0.1)同質(zhì)。
實(shí)施例419,21-雙降膽-1,3,5(10)-三烯-3-基甲基醚，6在19,21-雙降膽-1,3,5(10)-三烯-3-醇(5,460.0mg,1.472mmol)的25mL丙酮溶液中，加入碳酸鉀(0.31g,2.2mmol)，得到的懸浮液密閉加熱至回流。加入硫酸二甲酯(0.34mL,3.6mmol)，反應(yīng)持續(xù)20小時(shí)。然后將混合物倒入25mL 5％(重量比)的氫氧化鈉中，用25mL的乙醚萃取3次?；旌嫌袡C(jī)萃取物用25mL的鹽水沖洗3次，用硫酸鎂干燥，用硅藻土過濾。沉淀物用10mL的乙醚沖洗，混合濾液減壓濃縮。急速色譜法(10％乙酸乙酯/己烷于硅膠)產(chǎn)生一種無色漿(0.43g,1.3mmol,89％)。
實(shí)施例519,12-雙降膽-2,5(10)-雙烯-3-基甲基醚，719,21-雙降膽-1,3,5(10)-三烯-3-基甲基醚(6,0.36g,1.1mmol)在10mL無水THF溶液+3.68g(49.6mmol)的t-丁醇加入ca.35mL無水氨中，再加入0.16g(23mg atom)剪成小片的鋰絲。反應(yīng)持續(xù)8小時(shí)，用1.3mL的甲醇急冷，在一夜間將氨蒸發(fā)掉后，加入30mL的水，將混合物用30mL的乙醚萃取3次?；旌嫌袡C(jī)萃取物用30mL的鹽水沖洗3次，用硫酸鎂干燥，用塞力特硅藻土503過濾。沉淀物用25mL的乙醚沖洗，混合濾液減壓濃縮，產(chǎn)生無色的漿(0.33g,1.0mmol,91％)，與TLC(5％乙酸乙酯/己烷于硅膠；Rf0.69；初始物質(zhì)Rf0.56 0.49)同質(zhì)。
實(shí)施例619,21-雙降膽-4-烯-3酮，8在19,21-雙降膽-2,5(10)-雙烯-3-基甲基醚(7,0.27g,0.82mmol)的7.2mL丙酮溶液中加入2.3mL的甲醇和2.3mL的濃鹽酸(12.1M)。攪拌1小時(shí)，加入2.75g的碳酸氫鈉和20mL的水，混合物用10mL的二氯甲烷萃取3次?；旌嫌袡C(jī)萃取物用10mL的鹽水沖洗，用硫酸鈉干燥，用塞力特硅藻土503過濾。沉淀物用10mL的二氯甲烷沖洗，混合濾液減壓濃縮。預(yù)TLC(20％乙酸乙酯/己烷于鋁GF,1000μ)產(chǎn)生淺黃色漿(125.6mg,0.3994mmol,49％)，與TLC(20％乙酸乙酯/己烷于硅膠；產(chǎn)品Rf0.39；雌-4,16-雙烯-3-酮Rf0.34)同質(zhì)。
實(shí)施例7電生理學(xué)研究下述的電生理學(xué)研究是在年齡范圍在19-29歲之間、臨床正常的男性和女性自愿者身上進(jìn)行的。沒有使用麻醉劑，女性受試驗(yàn)者如果懷孕就被排除。刺激和記錄系統(tǒng)包括一只在其他地方描述過的(Monti-Bloch,L.and Grosser,B.L.(1991)“推定信息素對(duì)人體犁鼻骨器官和嗅覺上皮的電學(xué)活動(dòng)的影響”，J.Steroid Biochem.Molec.Biol.39:57382)“多功能微型探針”。記錄電極是一個(gè)0.3mm的銀球，連接在一條特氟龍絕緣的細(xì)銀線(0.1mm)上。電極表面先經(jīng)處理產(chǎn)生一層氯化銀界面，然后覆蓋一層明膠，電極放在一個(gè)小口徑的特氟龍導(dǎo)管(直徑=5mm)中，使電極的頂端伸出大約2mm。特氟龍導(dǎo)管長(zhǎng)10cm，它包含有多通道導(dǎo)引系統(tǒng)的終端延伸，多通道導(dǎo)引系統(tǒng)導(dǎo)引攜帶化學(xué)感受刺激的個(gè)別脈沖的延續(xù)不斷的氣流。氣流首先進(jìn)入一個(gè)小室中，以氣泡形式通過含有犁鼻骨外激素或含氣味劑的稀釋劑或稀釋劑自身的溶液。使用螺線管將氣流迅速從小室再次導(dǎo)引到一條通路繞過小室。這樣就在氣流中產(chǎn)生了刺激物的個(gè)別脈沖。另外一條直徑為2mm的特氟龍外管，包裹著這套導(dǎo)管電極組件，它的中端連接到一臺(tái)持續(xù)不斷地提供3ml/s吸力的呼吸機(jī)上。這種外吸管的同心結(jié)構(gòu)可以使產(chǎn)生的化學(xué)感受刺激集中在我們稱為“微區(qū)”的一個(gè)區(qū)域內(nèi)(直徑約為1mm)，防止物質(zhì)擴(kuò)散到需要刺激的區(qū)域之外或者擴(kuò)散進(jìn)入呼吸系統(tǒng)。整套刺激和記錄組件可以放置在VNO內(nèi)的神經(jīng)感受上皮上或嗅覺或呼吸上皮的表面上。
犁骨電圖(EVG)記錄在安靜的房間中進(jìn)行，受試驗(yàn)者仰臥；初始時(shí)多功能微型探針用放置在前庭中的鼻牽引器固定在鼻腔中，參比電極和接地電極由銀盤(8mm)組成，都放置在眉間。
進(jìn)入VNO即犁鼻骨窩首先要張大鼻孔和前庭，然后使用鹵素?zé)粽彰鞯牧峨p筒放大鏡導(dǎo)引特氟龍導(dǎo)管的頂端和記錄電極組件進(jìn)入VNO開口，并固定在犁鼻骨通道內(nèi)約1mm深。對(duì)于一種測(cè)驗(yàn)物質(zhì)而言，記錄電極的最佳位置要在電極進(jìn)行充分的去極化后才能顯示出來。
從記錄電極發(fā)出的電信號(hào)傳送給直流放大器，然后被數(shù)字化并由計(jì)算機(jī)監(jiān)測(cè)和儲(chǔ)存。對(duì)信號(hào)的峰-峰振幅進(jìn)行測(cè)量，對(duì)去極化波下的面積進(jìn)行積分，并通過計(jì)算機(jī)屏幕和數(shù)字示波器對(duì)信號(hào)進(jìn)行連續(xù)不斷的監(jiān)測(cè)。通過訓(xùn)練受實(shí)驗(yàn)者鄂咽關(guān)閉、用口呼吸而消除呼吸運(yùn)動(dòng)所產(chǎn)生的影響。濃度為25-800 fmoles的犁骨外激素試樣導(dǎo)入連續(xù)不斷的氣流中，持續(xù)時(shí)間從300毫秒至1秒。通常，每?jī)纱味痰膶?shí)驗(yàn)脈沖之間間隔3-5分鐘。導(dǎo)引實(shí)驗(yàn)刺激物的整條管線都由特氟龍、玻璃或不銹鋼制成，并在每次使用前仔細(xì)清洗和消毒?；顒?dòng)由位于國(guó)際10120系統(tǒng)Cz-Al和Tz-Al位置的標(biāo)準(zhǔn)腦電圖(EEG)電極記錄下來；接地電極位于乳突部。皮膚溫度(ST)由一個(gè)放置在右耳垂的小的(1.0mm)熱敏電阻探針記錄下來。呼吸頻率(RF)由放置在下胸的可調(diào)節(jié)應(yīng)變傳感器測(cè)量出來。所有的電信號(hào)都經(jīng)直流放大，數(shù)據(jù)化(MP-100,Biopac系統(tǒng))，并用計(jì)算機(jī)持續(xù)不斷地監(jiān)測(cè)。
統(tǒng)計(jì)分析EVG，峰-峰變化和其他參數(shù)的頻率變化經(jīng)過測(cè)量，進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。結(jié)果的含義用成對(duì)的t-實(shí)驗(yàn)或差異分析(ANOVA)來確定。在男性VNO和女性的VNO中測(cè)得的類固醇E2/NC2,E1/NC2,E2/NC3,E1/NC3，甲基取代的E2/NC2，甲基取代的E2/NC3和E8/NC3的EVG振幅實(shí)驗(yàn)結(jié)果如圖1和圖2所示。
犁鼻骨外激素的反射效果開展研究以確定中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)對(duì)于VNO受到犁鼻骨外激素刺激的反射反應(yīng)。犁鼻骨外激素引起的雌雄各異的局部反應(yīng)有時(shí)在雄性和雌性的實(shí)驗(yàn)者的自主反應(yīng)中鏡像反映出來。
在對(duì)男性和女性實(shí)驗(yàn)者的VNO施加含200 fmoles的犁鼻骨外激素的空氣脈沖(300毫秒到1秒)時(shí)，記錄下從Cz和Tz的皮層活動(dòng)。也有初步證據(jù)表明EVG與三叉神經(jīng)傷害感受器末端不相聯(lián)系，因?yàn)閷?duì)鼻中隔呼吸上皮的局部麻醉(2％LIDOCAINE)既不阻礙，也不消除EVG(Monti-Bloch,L.和Grosser,B.L.(1991)″推定信息素對(duì)人體犁鼻骨器官和嗅覺上皮的電學(xué)活動(dòng)的影響，J.Steroid Biochem.Molec.Biol.39:573-582)，并且，實(shí)驗(yàn)者沒有對(duì)任何刺激過程報(bào)告任何疼痛感覺。
實(shí)施例8參照一個(gè)比照物，對(duì)十四種不同的物質(zhì)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。所有物質(zhì)都用丙二醇稀釋，裝入2ml的編號(hào)的玻璃瓶中。溶劑(丙二醇)作為比照物。
空氣中的物質(zhì)用微型探針以2秒的脈沖導(dǎo)引到犁鼻骨器官(VNO)。記錄幾個(gè)參數(shù)犁骨電圖(EVG)、呼吸頻率(RF)、心率(ECG)、膚電活動(dòng)(EDA)、體溫(BT)、肌電圖(EMG)和前庭處腦電圖(EEG-V)和太陽穴處腦電圖(EEG-T)。
數(shù)據(jù)結(jié)果如表Ⅰ所示。每一個(gè)數(shù)字表示發(fā)現(xiàn)該化合物對(duì)列在表的最上一行的男性或女性的生理參數(shù)的影響。(表中男性欄和女性欄中每個(gè)數(shù)字所對(duì)應(yīng)的化合物的名稱，參見化合物編號(hào)。)表1
所研究的化合物除了雙降膽六醇外都表現(xiàn)出性別各異性。立體異構(gòu)的雙降膽二烯-α-醇和雙降膽二烯-β-醇(化合物10和化合物2)對(duì)男性和女性有特定的作用，并且也是性別各異的。
有效物質(zhì)對(duì)于VNO產(chǎn)生了效果，使男性呼吸頻率、心率和肌肉彈性有所下降，體溫和β腦電波微小提高，使女性呼吸加快、β腦電波提高和心率下降。
化合物編號(hào)1．19,21-雙降膽-1,3,5(10),9(11),17(20)-五烯-3-醇2．19,21-雙降膽-5(10),16-二烯-3β-醇3．19,21-雙降膽-1,3,5(10),6,17(20)-五烯-3-醇4．10β-羥基-19,21-雙降膽-4,16-二烯-3-酮5．19,21-雙降膽-4,17(20)-二烯-3β-醇6．丙烯乙二醇7．19,21-雙降膽-1,3,5,7,9,17(20)-六烯-3-醇8．19-降膽-1,2,5(10),20-四烯-3-醇9．19,21-雙降膽-1,3,5(10),7,17(20)-五烯-3-醇10．19,21-雙降膽-5(10),16-二烯-3α-醇11．3-甲氧基-19,21-雙降膽-1,3,5(10),16-四烯12．9,21-雙降膽-5(10),16-二烯-3-酮
權(quán)利要求
1.一種適于人體鼻腔施用的藥物成分，所述成分包括一種19-降膽烷類固醇和一種藥學(xué)適宜載體，其中所述類固醇有如下分子式
其中，P1是氧基、α-或β-羥基、α-或β-乙酸基、α-或β-丙酸基、α-或β-低級(jí)烷氧基、α-或β-低級(jí)酰氧基或α-或β-苯甲?；?；“a”、“b”、“c”、“d”、“e”、“f”、“g”、“h”、“i”、“j”、“m”、“s”、“n”是可選擇的雙鍵的位置，“k”可以不存在，如果存在，則與“j”形成三鍵；P2是羥基、氫、含1到6個(gè)碳原子的低級(jí)烷氧基，P2也可以不存在；P3是氧基、氫、羥基、含1到6個(gè)碳原子的低級(jí)烷氧基或鹵元素；每個(gè)P4和P7分別是甲基或乙基；P5是氫、甲基或鹵元素；P6是氫或甲基；R′和R"分別是氫或鹵元素，或不存在，或共同形成=CH2；以及q是一個(gè)從0到2的整數(shù)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的成分，其中所述“a”、“e”、“d”是雙鍵。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的成分，其中所述“h”是雙鍵。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的成分，其中所述“g”是雙鍵。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的成分，其中所述“n”是雙鍵。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的成分，其中所述“d”是雙鍵。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的成分，其中所述“b”是雙鍵。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的成分，其中所述“c”是雙鍵。
9.根據(jù)權(quán)利要求2所述的成分，其中所述“s”是雙鍵。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至9所述的藥物成分，其中所述類固醇溶解于所述載體。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至9所述的藥物成分，其中所述成分呈液態(tài)。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至9所述的藥物成分，其中所述成分進(jìn)一步包含一種藥學(xué)適宜的油膏基體。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至9所述的藥物成分，其中包含不超過一種所述類固醇。
14.根據(jù)權(quán)利要求1至9所述的藥物成分，其中包含多于一種所述類固醇。
15.一種改變?nèi)梭w下丘腦功能的方法，所述方法包括提供一種具有如下分子式的19-降膽烷
其中，P1是氧基、α-或β-羥基、α-或β-乙酸基、α-或β-丙酸基、α-或β-低級(jí)烷氧基、α-或β-低級(jí)酰氧基或α-或β-苯甲?；弧癮”、“b”、“c”、“d”、“e”、“f”、“g”、“h”、“i”、“j”、“m”、“s”、“n”是可選擇的雙鍵的位置，“k”可以不存在，如果存在，則與“j”形成三鍵；P2是羥基、氫、含1到6個(gè)碳原子的低級(jí)烷氧基，P2也可以不存在；P3是氧基、氫、羥基、含1到6個(gè)碳原子的低級(jí)烷氧基或鹵元素；P4是甲基或乙基；每個(gè)P5和P7分別是氫、甲基或鹵元素；P6是氫或甲基；R′和R″分別是氫或鹵元素，或都不存在，或共同形成=CH2；q是一個(gè)從0到2的整數(shù)；在所述人體的鼻神經(jīng)上皮細(xì)胞的表面，其中所述細(xì)胞是除嗅覺上皮之外的一部分組織；以及在所述人體的鼻通道內(nèi)施用所述19-降膽烷衍生物從而使所述19-降膽烷衍生物與所述受體特定地結(jié)合，導(dǎo)致所述人體的下丘腦功能改變。
16.一種改變?nèi)梭w自主功能的方法，所述方法包括提供一種具有如下分子式的19-降膽烷
其中，P1是氧基、α-或β-羥基、α-或β-乙酸基、α-或β-丙酸基、α-或β-低級(jí)烷氧基、α-或β-低級(jí)酰氧基或α-或β-苯甲?；?；“a”、“b”、“c”、“d”、“e”、“f”、“g”、“h”、“i”、“j”、“m”、“s”、“n”是可選擇的雙鍵的位置，“k”可以不存在，如果存在，則與“j”形成三鍵；P2是羥基、氫、含1到6個(gè)碳原子的低級(jí)烷氧基，P2也可以不存在；P3是氧基、氫、羥基、含1到6個(gè)碳原子的低級(jí)烷氧基或鹵元素；P4是甲基或乙基；每個(gè)P5和P7分別是氫、甲基或鹵元素；P6是氫或甲基；R′和R″分別是氫或鹵元素，或都不存在，或共同形成=CH2；q是一個(gè)從0到2的整數(shù)；在所述人體的鼻神經(jīng)上皮細(xì)胞的表面，其中所述細(xì)胞是除嗅覺上皮之外的一部分組織；以及在所述人體的鼻通道內(nèi)施用所述19-降膽烷衍生物，從而導(dǎo)致所述19-降膽烷衍生物與所述受體特定地結(jié)合，導(dǎo)致所述人體的下丘腦功能改變。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中所述神經(jīng)上皮細(xì)胞位于所述人體的犁鼻骨器官內(nèi)。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中所述“a”、“e”、“d”是雙鍵。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中所述“h”是雙鍵。
20.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中所述“g”是雙鍵。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中所述“n”是雙鍵。
22.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中所述“d”是雙鍵。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中所述“b”是雙鍵。
24.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中所述“c”是雙鍵。
25.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中所述“s”是雙鍵。
26.根據(jù)權(quán)利要求15至25所述的方法，其中所述19-降膽烷衍生物的施用量至少為100皮克，但不超過約100微克。
27.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中所述19-降膽烷衍生物的施用量至少為1納克，但不超過約10微克。
28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中所述19-降膽烷衍生物的施用量至少為10納克，但不超過約1微克。
29.根據(jù)權(quán)利要求15至25所述的方法，進(jìn)一步包括將所述膽烷衍生物溶解于藥學(xué)適宜載體而制成藥物成分。
30.根據(jù)權(quán)利要求29所述的方法，其中所述藥物成分是一種油膏。
31.根據(jù)權(quán)利要求29所述的方法，其中所述藥物成分是一種液體。
32.根據(jù)權(quán)利要求29所述的方法，其中通過氣霧劑施用。
33.根據(jù)權(quán)利要求15至25所述的方法，其中所述施用的膽烷類固醇多于一種。
34.一種具有如下分子式的19-降膽烷
其中，P1是氧基、α-或β-羥基、α-或β-乙酸基、α-或β-丙酸基、α-或β-低級(jí)烷氧基、α-或β-低級(jí)酰氧基或α-或β-苯甲?；?；“a”、“b”、“c”、“d”、“e”、“f”、“g”、“h”、“i”、“j”、“m”、“s”、“n”是可選擇的雙鍵的位置，“K”可以不存在，如果存在，則與“j”形成三鍵；P2是羥基、氫、含1到6個(gè)碳原子的低級(jí)烷氧基，P2也可以不存在；P3是氧基、氫、羥基、含1到6個(gè)碳原子的低級(jí)烷氧基或鹵元素；P4是甲基或乙基；每個(gè)P5和P7分別是氫、甲基或鹵元素；P6是氫或甲基；R′和R″分別是氫或鹵元素，或都不存在，或共同形成=CH2；q是一個(gè)從0到2的整數(shù)；附加條件為當(dāng)P3、P6、P5、P7、和R′是氫時(shí)，P4是甲基；e、a、d和i存在；b、c、f、g、h、j、k、m、n、和s不存在；q=0，則P1不是氫；和當(dāng)P3、P6、P5、P7、R′和R″是氫；P4是甲基；e、a和d存在；b、c、f、g、h、j、k、m、n、和s不存在；q=0，則P1不是羥基。
35.根據(jù)權(quán)利要求34所述的一種化合物，19-21-雙降膽-2,5(10),17Z-三烯基甲基醚。
36.根據(jù)權(quán)利要求34所述的一種化合物，19-21-雙降膽-4,17Z-二烯-3-酮。
37.根據(jù)權(quán)利要求34所述的一種化合物，19-21-雙降膽-2,5(10)-二烯-基甲基醚。
38.根據(jù)權(quán)利要求34所述的一種化合物，19-21-降膽-4烯-3-酮。
39.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種成分，其中q=1。
40.根據(jù)權(quán)利要求15或16所述的一種方法，其中q=1。
41.根據(jù)權(quán)利要求34所述的一種化合物，其中q=1。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種改變?nèi)梭w下丘腦功能的方法。該方法是由鼻施入一種人體犁鼻骨外激素,如19－降膽烷類固醇,或含有犁鼻骨外激素的藥物成分,這樣,犁鼻骨外激素與特定的神經(jīng)上皮受體結(jié)合。這種或這些類固醇優(yōu)選地以含有一種或多種藥學(xué)適宜載體的藥物成分的形式施用。本發(fā)明的其它實(shí)施例包括含有該類類固醇的藥物成分。
文檔編號(hào)C07J5/00GK1225098SQ97196225
公開日1999年8月4日 申請(qǐng)日期1997年6月9日 優(yōu)先權(quán)日1997年6月9日
發(fā)明者克萊?！·堅(jiān)寧斯-懷特, 大衛(wèi)·L·伯寧納, 納森·W·亞當(dāng)斯 申請(qǐng)人:費(fèi)林藥業(yè)公司