專利名稱：紫杉烷衍生物以及含有該衍生物的藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及在水中有良好溶解度的紫杉烷衍生物或其鹽以及含有該衍生物的藥物。
背景技術(shù)：
下式(ⅰ)所表示的紫杉酚(注冊(cè)商標(biāo))(ⅰ)

是一種可以從美國(guó)紫杉樹(短葉紫杉)的樹皮提取得到的雙萜，首先由Wall等分離出來并對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行了鑒定(美國(guó)化學(xué)會(huì)志(J.Am.Chem.Soc.),93,2325,1971)。據(jù)報(bào)道，該化合物對(duì)治療卵巢癌和乳腺癌非常有效(內(nèi)科學(xué)紀(jì)事(Ann.Int.Med.),111,273,1989)。
由于紫杉酚在水中的溶解度很小，將其配制成注射液時(shí)需要使用特殊的溶劑。因此，紫杉酚所存在的問題是難以生產(chǎn)注射液以及由溶劑所引起的副作用。
因此，近年來在開發(fā)水溶性的紫杉酚衍生物方面進(jìn)行了大量研究工作(Nicolaou等，自然(Nature),364,464,1993)。但到目前為止，尚未發(fā)現(xiàn)具有令人滿意的特性的衍生物。
因此，本發(fā)明的目的是提供一種具有改善的水溶性和高的抗腫瘤活性的新型紫杉烷衍生物。
本發(fā)明的公開在上述情況下，本發(fā)明人進(jìn)行了廣泛地研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，由下式(1)所表示的在紫杉烷(紫杉酚骨架的總稱)的3’-位和/或10-位含有引入的特定取代基的化合物具有極佳的抗腫瘤活性，其水溶性遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于紫杉酚，因此可以用作藥物，由此完成了本發(fā)明。
因此，本發(fā)明提供下式(1)所表示的紫杉烷衍生物或其鹽

其中X和Y中至少有一個(gè)表示基團(tuán)-CO-A-B，其中A表示單鍵、基團(tuán)-R-CO-、基團(tuán)-R-OCO-或基團(tuán)-R-NHCO-,R表示低級(jí)亞烷基或亞苯基，B表示基團(tuán)

其中R1表示氫原子、取代或未取代的烷基或芳烷氧羰基，基團(tuán)

其中R2表示氨基、單或二烷基氨基、哌啶子基、1-吡咯烷基(pyrrolidino)或嗎啉代，或基團(tuán)

其中R3、R5和R6彼此獨(dú)立地表示氫原子或低級(jí)烷基并且R4表示低級(jí)亞烷基，另一個(gè)表示氫原子、低級(jí)鏈烷?；?、苯甲?；?、烷氧羰基或三鹵代烷氧羰基；Z表示氫原子、三烷基甲硅烷基或三鹵代烷氧羰基；Ac表示乙?；珺z表示苯甲?；琍h表示苯基。
此外，本發(fā)明還提供含有式(1)所表示的紫杉烷衍生物或其鹽作為活性成分的藥物。
本發(fā)明還提供含有式(1)所表示的紫杉烷衍生物或其鹽和可藥用載體的藥物組合物。
另外，本發(fā)明還提供式(1)所表示的紫杉烷衍生物或其鹽作為藥物的用途。
此外，本發(fā)明還提供治療腫瘤的方法，該方法包括施用式(1)所表示的紫杉烷衍生物或其鹽。本發(fā)明的最佳實(shí)施方式本發(fā)明紫杉烷衍生物的特征在于如式(1)所示，3’-氨基和10-氧基中的一個(gè)或兩個(gè)均是基團(tuán)-CO-A-B。在各-CO-A-B中，A中的R所表示的低級(jí)亞烷基可以是含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈亞烷基，其例子包括亞甲基、亞乙基、1,3-亞丙基、1,2-亞丙基和1,4-亞丁基，特別優(yōu)選亞甲基、亞乙基和1,3-亞丙基。A所表示的基團(tuán)中，特別優(yōu)選的例子包括單鍵、-C2H4-CO-、-C2H4-NHCO-、-CH2-OCO-和-C2H4-OCO-。
在B所表示的基團(tuán)中，1-哌嗪基(piperazino)上的取代基R1所表示的烷基可以是含有1-10個(gè)碳原子的烷基，其例子包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正壬基和正癸基。在這些烷基中，優(yōu)選含有1-6個(gè)碳原子、特別是含有1-3個(gè)碳原子的烷基。烷基的取代基的例子是單烷基氨基羰基和二烷基氨基羰基。優(yōu)選的單烷基氨基羰基是C1-6烷基氨基羰基，優(yōu)選的二烷基氨基羰基是二-C1-6烷基氨基羰基。優(yōu)選的芳烷氧羰基是苯基-C1-6烷氧羰基，特別優(yōu)選芐氧羰基。哌啶子基上的取代基R2所表示的烷基氨基中，烷基部分的例子與以上所述的R1所表示的烷基的例子相似，并優(yōu)選甲基、乙基、正丙基和異丙基?；鶊F(tuán)-N(R3)R4-N(R5)R6中，作為取代基R3、R5和R6的低級(jí)烷基可以是含有1-6個(gè)碳原子的烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基，其中特別優(yōu)選甲基。此外，R4所表示的低級(jí)亞烷基可以是含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈亞烷基，其例子包括亞甲基、亞乙基、1,3-亞丙基、1,2-亞丙基和1,4-亞丁基，特別優(yōu)選亞乙基。由B所表示的基團(tuán)中，特別優(yōu)選的例子包括哌啶子基-哌啶子基、1-吡咯烷基-哌啶子基、嗎啉代-哌啶子基、二烷基氨基-哌啶子基和N-烷基-1-哌嗪基。
特別優(yōu)選基團(tuán)-CO-A-B作為X和Y之一鍵合。
當(dāng)X和Y中僅有一個(gè)是基團(tuán)-CO-A-B時(shí)，則另一個(gè)是氫原子、低級(jí)鏈烷?；?、苯甲酰基、烷氧羰基或三鹵代烷氧羰基。其中，低級(jí)鏈烷?；梢允呛?-6個(gè)碳原子的鏈烷酰基，其優(yōu)選的例子包括乙酰基和丙?；?。烷氧羰基可以是C1-6烷氧羰基，其優(yōu)選的例子包括甲氧羰基和叔丁氧羰基。此外，三鹵代烷氧羰基可以是三鹵代C1-6烷氧羰基，其優(yōu)選的例子包括2,2,2-三氯乙氧羰基。除-CO-A-B外，X和Y所表示的基團(tuán)中特別優(yōu)選的例子包括氫原子、乙酰基、2,2,2-三氯乙氧羰基、苯甲?；褪宥⊙豸驶?。
Z所表示的基團(tuán)是氫原子、三烷基甲硅烷基或三鹵代烷氧羰基。其中，優(yōu)選氫原子、三(C1-6烷基)-甲硅烷基或三鹵代(C1-6烷氧基)羰基，特別優(yōu)選氫原子、三乙基甲硅烷基和2,2,2-三氯乙氧羰基。
本發(fā)明紫杉烷衍生物(1)的鹽的例子是可藥用鹽，例如陰離子鹽如酸式鹽、氫碘酸鹽、酒石酸鹽、乙酸鹽、甲磺酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、戊二酸鹽，以及與氨基酸如精氨酸、賴氨酸和丙氨酸形成的鹽。此外，本發(fā)明的紫杉烷衍生物或其鹽可以以水合物的形式存在。所述水合物也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明的紫杉烷衍生物(1)或其鹽可以通過，例如如下反應(yīng)方案(1)或反應(yīng)方案(2)制得。
<反應(yīng)方案(1)>

其中A、B、Z、Ac、Bz和Ph具有如上所定義的相同含義，Y1表示氫原子、低級(jí)鏈烷?；?、苯甲酰基、烷氧羰基或三鹵代烷氧羰基，Cbz表示芐氧羰基。
具體地講，本發(fā)明的紫杉烷衍生物(1a)的制備如下(ⅱ)使用10-脫乙酰基漿果赤霉素Ⅲ(一種已知的化合物)作為原料，(ⅲ)將其7-和10-羥基用適宜的保護(hù)基保護(hù)，(ⅳ)將13-羥基噁唑烷基化，(ⅴ)將噁唑烷基化的化合物開環(huán)，然后引入可使化合物具有水溶性的B-A-CO基團(tuán)。
可以通過將鏈烷?；u化物、三烷基甲硅烷基鹵化物、三氯乙氧羰基鹵化物等與10-脫乙?；鶟{果赤霉素Ⅲ反應(yīng)對(duì)10-脫乙?；鶟{果赤霉素Ⅲ的7-和10-羥基進(jìn)行保護(hù)。保護(hù)基可以根據(jù)需要選自公知的羥基保護(hù)基，但優(yōu)選三乙基甲硅烷基(TES)、乙酰基(Ac)、三氯乙氧羰基等。
然后將13-羥基噁唑烷基化得到化合物(ⅳ)。噁唑烷基化反應(yīng)可以通過，例如，將噁唑烷甲酸衍生物例如N-芐氧羰基(Cbz)-2,2-二甲基-4-苯基-噁唑烷甲酸、DCC、二甲氨基吡啶(DMAP)等與化合物(ⅲ)反應(yīng)來完成。
然后，將噁唑烷環(huán)開環(huán)，為此，可將噁唑烷基化的化合物(ⅳ)用酸在溶劑如乙醇中處理、脫保護(hù)(TES)、然后在鈀炭的存在下進(jìn)行催化還原。
將得到的化合物(ⅴ)的3’-氨基通過適宜的方法酰化，然后引入可使化合物具有水溶性的側(cè)鏈(B-A-CO-)(該側(cè)鏈代表了本發(fā)明的特點(diǎn))，由此成功地制得本發(fā)明的紫杉烷衍生物(1a)。
?；椒ǖ睦影ㄔ谶m宜堿的存在下使用酸衍生物的方法和使用縮合劑的方法。
可用于上述?；磻?yīng)的?；噭┑睦邮酋Ｂ取⑺狒王?，以及與這些酰化試劑等價(jià)的衍生物。
作為引入基團(tuán)(B-A-CO-)的特定方法，例如4-二甲氨基-哌啶子基羰基化反應(yīng)可以通過用4-二甲氨基-哌啶子基羰基氯在適宜堿(例如正丁基鋰)的存在下、在溶劑如THF中處理來完成。
<反應(yīng)方案(2)>

其中A、B、Ac、Bz和Ph具有如上所定義的相同含義，X1表示基團(tuán)-CO-A-B、低級(jí)鏈烷酰基、苯甲酰基、烷氧羰基或三鹵代烷氧羰基，R7表示氫原子、烷氧羰基或芳烷氧羰基，R8和R9彼此獨(dú)立地表示氫原子、烷基、鹵代烷基或烷氧基苯基，條件是R8和R9不能同時(shí)表示氫原子，并且當(dāng)R8和R9之一是鹵代烷基或烷氧基苯基時(shí)，則另一個(gè)是氫原子，Z’表示三烷基甲硅烷基(TES)或烷氧羰基。
具體地講，目標(biāo)紫杉烷衍生物(1c)的制備如下(ⅱ)使用10-脫乙?；鶟{果赤霉素Ⅲ(一種已知的化合物)作為原料，(ⅵ)將其7-羥基用三烷基甲硅烷基等保護(hù)，(ⅶ)將得到的化合物進(jìn)行?；磻?yīng)以在10-羥基中引入可使化合物具有水溶性的B-A-CO-基團(tuán)，從而引入可使化合物具有水溶性的B-A-CO-基團(tuán)，(ⅷ)將13-羥基噁唑烷基化，將噁唑烷基化的化合物開環(huán)得到化合物(1b)，然后引入可使化合物具有水溶性的B-A-CO基團(tuán)或其它?；?。
可以通過本領(lǐng)域已知的方法對(duì)10-脫乙酰基漿果赤霉素Ⅲ的7-羥基進(jìn)行保護(hù)。具體地講，可以通過用三烷基甲硅烷基氯或烷氧羰基氯在吡啶中處理來完成。優(yōu)選的保護(hù)基是三烷基甲硅烷基，更優(yōu)選三(C1-6烷基)甲硅烷基，特別優(yōu)選三乙基甲硅烷基。
然后將化合物(ⅵ)的10-羥基?；?，從而引入可使化合物具有水溶性的側(cè)鏈(B-A-CO-)。
作為進(jìn)行?；姆椒?，可將酰化反應(yīng)以與上述反應(yīng)方案(1)中相似的方式進(jìn)行。
然后將13-羥基噁唑烷基化得到化合物(ⅶ)。噁唑烷基化反應(yīng)可以與上述反應(yīng)方案(1)中相似的方式進(jìn)行。
將所得化合物(ⅶ)用酸在不含溶劑或含有溶劑如乙醇的條件下處理，從而將化合物(ⅶ)脫保護(hù)(脫TES等)，然后在鈀炭的存在下進(jìn)行催化還原使噁唑烷環(huán)開環(huán)，由此得到化合物(1b)。
將化合物(1b)的氨基用B-A-COO-取代、將氨基烷氧羰基化或?qū)被帽郊柞；Ｗo(hù)，可將化合物(1b)轉(zhuǎn)變成本發(fā)明的化合物(1c)。其中，烷氧羰基可以是C1-6烷氧羰基，特別優(yōu)選叔丁氧羰基。可通過用例如叔丁氧羰基-4,6-二甲基-2-巰基嘧啶和三乙胺等處理完成叔丁氧羰基化。用苯甲酰基保護(hù)可通過與苯甲酸酐等反應(yīng)來完成。
用于制備本發(fā)明的化合物(1)并且由下式(2)所表示的化合物是新化合物并且可用作化合物(1)的合成中間體

其中A、B、Z、Ac和Bz具有如上所定義的相同含義，E表示氫原子或下式的基團(tuán)

其中R7表示氫原子、烷氧羰基或芳烷氧羰基，R8和R9彼此獨(dú)立地表示氫原子、烷基、鹵代烷基或烷氧基苯基，條件是R8和R9不能同時(shí)表示氫原子，并且當(dāng)R8和R9之一是鹵代烷基或烷氧基苯基時(shí)，則另一個(gè)是氫原子。
R8和R9所表示的烷基可以是含有1-10個(gè)碳原子、特別是1-6個(gè)碳原子的烷基，更優(yōu)選甲基。此外，鹵代烷基優(yōu)選鹵代(C1-6烷基)，特別優(yōu)選三氯甲基。烷氧基苯基優(yōu)選C1-6烷氧基苯基，更優(yōu)選4-C1-6烷氧基苯基，特別優(yōu)選4-甲氧基苯基。
在用對(duì)KB細(xì)胞株的生長(zhǎng)抑制效果作為指數(shù)而進(jìn)行的試驗(yàn)中，已證實(shí)了本發(fā)明的紫杉烷衍生物(1)具有優(yōu)良的抗腫瘤活性。
由于本發(fā)明的紫杉烷衍生物及其鹽具有很高的水溶性(是紫杉酚的1000倍甚至更高)，因此可將其以注射液的形式用作藥物而無需使用特殊的溶劑。作為藥物制劑，優(yōu)選靜脈內(nèi)注射液或肌肉內(nèi)注射液。除所述注射液外，還可將其配制成液體制劑如吸入劑、糖漿或乳液；固體制劑如片劑、膠囊或顆粒劑；或外用制劑如軟膏或栓劑。
根據(jù)需要，這些制劑通?？梢院锌伤幱幂d體，例如助溶劑、穩(wěn)定劑、濕潤(rùn)劑、乳化劑、吸收促進(jìn)劑和表面活性劑。這些載體的例子是注射級(jí)蒸餾水、Ringer’s注射液、葡萄糖、蔗糖糖漿、明膠、食用油、可可脂、硬脂酸鎂和滑石。
上述各藥物制劑中紫杉烷衍生物(1)的含量根據(jù)接受藥物制劑的患者的病情以及藥物的劑型等而變化。通常，每單位劑型中的含量對(duì)于注射液可以是約0.5-100mg，對(duì)于口服制劑可以是約5-1000mg，對(duì)于栓劑可以是約5-1000mg。此外，具有上述劑型藥物的每日劑量根據(jù)各患者的病情、體重、年齡、性別等而變化，不能一概而論。盡管如此，對(duì)于成年人的每日劑量通常為約0.1-50mg/kg，優(yōu)選約1-20mg/kg。優(yōu)選將所述劑量單次給藥，或以分開的劑量形式每日給藥2-4次。
實(shí)施例以下將通過實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行更詳細(xì)地描述。但應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明不受這些實(shí)施例的限定。實(shí)施例110-O-(4-二甲氨基-哌啶子基羰基)-7-O-三乙基甲硅烷基-10-脫乙酰基漿果赤霉素Ⅲ(化合物1)1)將三光氣(1.78g,6mmol)溶于苯(120ml)，隨后加入4-二甲氨基哌啶(1.96g,15.3mmol)在苯中的溶液和三乙胺(1.82g,18mmol)。將形成的混合物室溫?cái)嚢柽^夜。向反應(yīng)混合物中加入氯仿，將形成的混合物用水洗滌。將有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑并將殘余物通過硅膠色譜純化(氯仿-丙酮混合溶劑[1∶2])，由此得到4-二甲氨基-哌啶子基羰基氯(465mg,16％)。1H-NMR(CDCl3)δ:1.49(2H,m),1.86(2H,d,J=10Hz),
2.27(6H,s),2.37(1H,m),2.92(1H,t,J=11Hz),3.10(1H,t,J=13Hz),4.30(2H,d,J=13Hz).
2)將7-O-三乙基甲硅烷基-10-脫乙酰基漿果赤霉素Ⅲ(135mg,0.20mmol)溶于THF。將形成的溶液在-40℃的丙酮浴上攪拌15分鐘，然后加入正丁基鋰的己烷溶液(0.24mmol)，攪拌30分鐘。向得到的溶液中加入4-二甲氨基-哌啶子基羰基氯的THF溶液(127mg,0.67mmol)，并將溫度從-40℃升至室溫，然后室溫?cái)嚢柽^夜。向反應(yīng)混合物中加入飽和氯化銨水溶液。將形成的混合物攪拌，然后加入氯仿。將得到的混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。將有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑并將殘余物通過硅膠柱色譜純化(氯仿-甲醇混合溶劑[9∶1])，由此得到標(biāo)題化合物(146mg,90％)。1H-NMR(CDCl3)δ:0.59(6H,m),0.91(9H,t,J=8Hz),1.03(3H,s),1.14(3H,s),1.60(3H,s),2.20(3H,s),2.27(3H,s),1.41-2.30(8H,m),2.38-3.05(9H,m),3.87(1H,d,J=7Hz,C3-H),4.13(1H,d,J=8Hz,C20-H),4.29(1H,d,J=9Hz,C20-H),4.38(2H,br),4.67(1H,dd,J=10,7Hz,C7-H),4.83(1H,br,C13-H),4.94(1H,d,J=8Hz,C5-H),5.61(1H,d,J=7Hz,C2-H),6.38(1H,s,C10-H),7.46(2H,t,J=8Hz),7.59(1H,t,J=7Hz),8.09(2H,d,J=7Hz).實(shí)施例213-O-(3-芐氧羰基-2,2-二甲基-4-苯基-5-噁唑烷羰基)-10-O-(4-二甲氨基-哌啶子基羰基)-7-O-三乙基甲硅烷基-10-脫乙酰基漿果赤霉素Ⅲ(化合物2)將實(shí)施例1的化合物(146mg,0.18mmol)溶于甲苯，隨后加入3-芐氧羰基-2,2-二甲基-4-苯基-5-噁唑烷甲酸(160mg,0.145mmol)、DCC(93mg,0.45mmol)和DMAP(2mg)。將形成的混合物室溫?cái)嚢?0小時(shí)。將反應(yīng)混合物過濾。將濾液濃縮后，向殘余物中加入氯仿。將得到的混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。將有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑并將殘余物通過硅膠柱色譜純化(氯仿-甲醇混合溶劑[19∶1])，由此得到標(biāo)題化合物(207mg,100％)。1H-NMR(CDCl3)δ:0.56(6H,m),0.90(9H,t,J=8Hz),1.17(6H,s),1.65(3H,s),1.74(3H,s),1.80(3H,s),1.89(3H,s),2.07(3H,s),1.32-2.20(8H,m),2.27-3.05(8H,m),3.77(1H,d,J=7Hz,C3-H),4.08(1H,d,J=8Hz,C20-H),4.23(1H,d,J=9Hz,C20-H),4.30(2H,bt),4.43(1H,dd,J=10,7Hz,C7-H),4.49(1H,d,J=6Hz),4.86(1H,d,J=8Hz,C5-H),4.81-5.18(2H,m),5.21(1H,s),5.63(1H,d,J=8Hz,C2-H),6.21(1H,br,C13-H),6.36(1H,s,C10-H),6.73(1H,br),7.22-7.40(9H,m),7.47(2H,t,J=7Hz),7.59(1H,t,J=7Hz),8.02(2H,d,J=7Hz).實(shí)施例313-O-[3-(叔丁氧羰基氨基)-2-羥基-3-苯基丙?；鵠-10-O-(4-二甲氨基-哌啶子基羰基)-10-脫乙酰基漿果赤霉素Ⅲ(化合物3)將實(shí)施例2的化合物(106mg,0.092mmol)溶于乙醇(5ml)，隨后加入0.1N鹽酸(10ml)。將形成的混合物室溫?cái)嚢?7小時(shí)。減壓蒸除溶劑，向殘余物中加入氯仿。將得到的混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。將有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑。向殘余物中加入甲醇(10ml)、水(1ml)和10％鈀炭(50mg)，然后室溫及大氣壓下于氫氣氛圍下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物用覆蓋有硅藻土的玻璃濾器過濾。將濾液濃縮后，向殘余物中加入二氯甲烷(10ml)使殘余物溶解。向得到的溶液中加入S-叔丁氧羰基-4,6-二甲基-2-巰基嘧啶(24mg,0.10mmol)和三乙胺(10mg,0.10mmol)。將得到的混合物室溫?cái)嚢?天，然后在40℃下攪拌2天。
向反應(yīng)混合物中加入氯仿，將形成的混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。將有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑并將殘余物首先通過硅膠柱色譜(氯仿-甲醇混合溶劑[9∶1])純化。通過反相高效柱色譜(洗脫劑10mM磷酸二氫鉀-乙腈[1∶1])進(jìn)行進(jìn)一步純化，由此得到標(biāo)題化合物(43mg,49％)。1H-NMR(CDCl3)δ:1.05(3H,s),1.20(3H,s),1.27(9H,s),1.64(3H,s),1.80(3H,s),2.36(3H,s),1.23-2.50(8H,m),2.74(6H,s),2.89(1H,br),3.12-3.43(2H,m),3.38(1H,s),3.71(1H,d,J=7Hz,C3-H),4.10(1H,d,J=8Hz,C20-H),4.24(1H,d,J=8Hz,C20-H),4.22-4.43(3H,m),4.56(1H,s,C2′-H),4.89(1H,d,J=10Hz,C5-H),5.23(1H,br),5.28(1H,d,J=10Hz,C3′-H),5.59(1H,d,J=7Hz,C2-H),6.18(1H,br,C13-H),6.20(1H,s,C10-H),7.31(5H,m),7.4 3(2H,t,J=8Hz),7.55(1H,t,J=7Hz),8.04(2H,d,J=7Hz).SI-MS m/z:962[M+H]+實(shí)施例410-O-(4-二丙基氨基-哌啶子基羰基)-7-O-三乙基甲硅烷基-10-脫乙?；鶟{果赤霉素Ⅲ(化合物4)將7-O-三乙基甲硅烷基-10-脫乙?；鶟{果赤霉素Ⅲ(100mg,0.15mmol)溶于四氫呋喃(5ml)，然后在-40℃及氬氣氛下加入1.6M正丁基鋰的己烷溶液(0.13ml,0.195mmol)。將形成的混合物攪拌1小時(shí)。然后，加入4-二丙基氨基-哌啶子基羰基氯(28mg,0.17mmol)的四氫呋喃(1ml)溶液。將形成的混合物于-20℃下攪拌。然后將混合物的溫度逐漸升至室溫，然后室溫?cái)嚢柽^夜。向反應(yīng)混合物中加入氯化銨水溶液(50ml)，然后將形成的混合物用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮至于。將殘余物通過硅膠柱色譜純化(氯仿-甲醇[96∶4])。將洗脫的TLC單一斑點(diǎn)級(jí)份合并，然后減壓濃縮至干，由此得到無色結(jié)晶狀標(biāo)題化合物(63mg,50％)。1H-NMR(CDCl3)δ:0.56-0.64(6H,m,Si-CH2X3),0.87-0.95(15H,m,-MeX3和丙基-MeX2),
1.05(3H,s,C-16或C17-Me),1.18(3H,s,C16或C-17-Me),1.44(3H,br-s),1.60(3H,br-s),1.68(3H,s,C19-Me),1.75-1.89(2H,m),1.84-1.90(1H,m,C6-H),2.25(3H,s,C18-Me),2.25-2.30(2H,m,C14-H),2.28(3H,s,C4-OAC),2.41(2H,s),2.52(3H,m),2.61-2.87(3H,m),3.90(1H,d,J=7Hz,C3-H),4.15(1H,d,J=8Hz,C20-H),4.27(1H,br-s),4.30(1H,d,J=9Hz,C20-H),4.47(1H,br-s),4.49(1H,dd,J=7,11Hz,C7-H),4.84(1H,m,C13-H),4.96(1H,d,J=8Hz,C5-H),5.64(1H,d,J=7Hz,C2-H),6.39(1H,s,C10-H),7.46-7.49(2H,m,ArH),7.58-7.62(1H,m,ArH),8.11(2H,d,J=7Hz,ArH).SI-MS m/z:869[M+H]+實(shí)施例510-O-(4-二丙基氨基-哌啶子基羰基)-13-O-(4-苯基-2-三氯甲基-5-噁唑烷羰基)-7-O-三乙基甲硅烷基-10-脫乙?；鶟{果赤霉素Ⅲ(化合物5)將實(shí)施例4的化合物(22mg,0.025mmol)和4-苯基-2-三氯甲基-5-噁唑烷甲酸(31mg,0.1mmol)溶于甲苯(5ml)，隨后加入DCC(23mg,0.11mmol)和二甲氨基吡啶(1mg)。將形成的混合物室溫在氬氣氛下攪拌2小時(shí)。濾除反應(yīng)混合物中的沉淀，向?yàn)V液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液。將得到的混合物用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮至干。將殘余物通過硅膠柱色譜純化(氯仿-甲醇混合溶劑[95∶5])。將洗脫的TLC單一斑點(diǎn)級(jí)份合并，然后減壓濃縮至干，由此得到無色結(jié)晶狀標(biāo)題化合物(20mg,70％)。1H-NMR(CDCl3)δ:0.57-0.61(6H,m,Si-CH2X3),0.85-0.92(15H,m,-MeX3 和丙基-MeX2),1.21(6H,s,C16-Me和C17-Me),1.37-1.87(9H,m),1.65(3H,s,C19-Me),1.78(3H,s,C18-Me),
2.11(3H,s,C4-OAc),2.11-2.14(2H,m,C14-H),2.38-3.00(8H,m),3.27(1H,t,J=6Hz,-NH-),3.77(1H,d,J=7Hz,C3-H),4.09(1H,d,J=8Hz,C20-H),4.23(1H,d,J=8Hz,C20-H),4.2 6(1H,br-s),4.42(1H,br-s),4.45(1H,dd,J=7Hz,10Hz,C7-H),4.67-4.69(1H,m),4.74-4.78(1H,m),4.87(1H,d,J=8Hz,C5-H),5.52(1H,d,J=6Hz),5.65(1H,d,J=7Hz,C2-H),6.29(1H,t,J=8Hz,C13-H),6.37(1H,s,C10-H),7.37-7.41(3H,m,ArH),7.49-7.57(4H,m,ArH),7.63-7.67(1H,m,ArH),8.03-8.05(2H,m,ArH).實(shí)施例613-O-[3-(叔丁氧羰基氨基)-2-羥基-3-苯基丙?；鵠-10-O-(4-二丙基氨基-哌啶子基羰基)-10-脫乙酰基漿果赤霉素Ⅲ(化合物6)將實(shí)施例5的化合物(22mg,0.019mmol)溶于甲醇(4ml)，隨后加入甲磺酸(20mg,0.20mmol)。將形成的混合物在氬氣氛下室溫?cái)嚢柽^夜。向反應(yīng)混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，隨后用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮至干得到無色的油。
將所述的油溶于四氫呋喃(20ml)，隨后加入二碳酸二叔丁酯(di-tert-butyl dicarbonate)(5.3mg,0.024mmol)和碳酸氫鈉(2mg)。將得到的混合物在氬氣氛圍下室溫?cái)嚢?0小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入水，將得到的混合物用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水碳酸鈉干燥，然后減壓濃縮至干。將殘余物通過硅膠柱色譜(氯仿-甲醇混合溶劑[94∶6])純化。將洗脫的TLC單一斑點(diǎn)級(jí)份合并，然后減壓濃縮至干，由此得到無色油(11mg)。將該油通過反相高效液相柱色譜(洗脫劑10mM磷酸二氫鉀-乙腈混合溶劑[1∶1])進(jìn)行進(jìn)一步純化。
將洗脫的HPLC單峰級(jí)份合并，然后減壓濃縮。將濃縮物用氯仿萃取。將有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮至干，由此得到無色結(jié)晶狀標(biāo)題化合物(3mg,16％)。1H-NMR(CDCl3)δ:0.97(6H,m),1.14(3H,s),1.27(3H,s),1.33(9H,s,t-Bu),1.41-2.18(8H,m),1.66(3H,s),1.86(3H,s),1.86-1.92(1H,m),2.29(2H,m,C14-H),2.38(3H,s,C4-OAc),2.5 3(1H,m,C6-H),2.55-3.60(7H,m),3.79(1H,d,J=7Hz,C3-H),4.17(1H,d,J=9Hz,C20-H),4.21-4.31(2H,m),4.30(1H,d,J=9Hz,C20-H),4.44(1H,s,C7-H),4.63(1H,s,C2′-H),4.96(1H,d,J=9Hz,C5-H),5.27(1H,m),5.38(1H,d,J=10Hz,C3′-H),5.66(1H,d,J=7Hz,C2-H),6.25(1H,s,C13-H),6.26(1H,s,C10-H),7.31-7.42(5H,m,ArH),7.48-7.52(2H,m,ArH),7.60-7.63(1H,m,ArH),8.10-8.12(2H,m,ArH).
SI-MS m/z:1018[M+H]+實(shí)施例710-O-(4-哌啶子基-哌啶子基羰基)-7-O-三乙基甲硅烷基-10-脫乙?；鶟{果赤霉素Ⅲ(化合物7)用7-O-三乙基甲硅烷基-10-脫乙?；鶟{果赤霉素Ⅲ(100mg,0.l5mmol)和4-哌啶子基-哌啶子基羰基氯(45mg,0.19mmol)，按照實(shí)施例4的描述進(jìn)行反應(yīng)和后處理，由此得到無色結(jié)晶狀標(biāo)題化合物(90mg,70％)。1H-NMR(CDCl3)δ:0.56-0.62(6H,m,Si-CH2X3),0.92(9H,t,J=8Hz,-MeX3),1.03(3H,s,C16或C17-Me),1.17(3H,s,C16或C17-Me),1.44(3H,m),1.60(3H,m),1.68(3H,5,C19-Me),1.80-1.89(4H,m),2.19-2.34(2H,m,C14-H),2.23(3H,s,C18-Me),2.27(3H,s,C4-OAc),2.52(6H,m),2.79(3H,m),3.89(1H,d,J=7Hz,C3-H),4.10-4.50(2H,br-s),4.14(1H,d,J=8Hz,C20-H),4.29(1H,d,J=8Hz,C20-H),
4.49(1H,dd,J=7,11Hz,C7-H),4.80(1H,m,C13-H),4.96(1H,d,J=8Hz,C5-H),5.62(1H,d,J=7Hz,C2-H),6.38(1H,s,C10-H),7.45-7.49(2H,m,ArH),7.57-7.61(1H,m,ArH),8.10(2H,d,J=7Hz,ArH).SI-MS m/z:853[M+H]+實(shí)施例813-O-(4-苯基-2-三氯甲基-5-噁唑烷羰基)-10-O-(4-哌啶子基-哌啶子基羰基)-7-O-三乙基甲硅烷基-10-脫乙酰基漿果赤霉素Ⅲ(化合物8)用實(shí)施例7的化合物(21mg,0.025mmol)，按照實(shí)施例5的描述進(jìn)行反應(yīng)和后處理，由此得到無色結(jié)晶狀標(biāo)題化合物(22mg,78％)。1H-NMR(CDCl3)δ:0.57-0.61(6H,m,si-CH2X3),0.92(9H,t,J=8Hz,-MeX3),1.21(6H,s,C16-Me和C17-Me),1.42-1.51(3H,m),1.62-1.71(3H,m),1.65(3H,s,C19-Me),1.78(3H,s,C18-Me),1.77-1.90(4H,m),2.10(3H,s,C4-OAc),2.11-2.16(2H,m,C14-H),2.48(1H,m,C6-H),2.48-2.98(8H,m),3.28(1H,t,J=6Hz,-NH-),3.77(1H,d,J=7Hz,C3-H),4.09(1H,d,J=8Hz,C20-H),4.23(1H,d,J=8Hz,C20-H),4.25(2H,br-s),4.44(1H,dd,J=7Hz,11Hz,C7-H),4.65-4.69(1H,m),4.74-4.78(1H,m),4.86(1H,d,J=8Hz,C5-H),5.52(1H,d,J=6Hz),5.65(1H,d,J=7Hz,C2-H),6.28(1H,t,J=8Hz,C13-H),6.37(1H,s,C10-H),7.38-7.42(3H,m,ArH),7.49-7.57(4H,m,ArH),7.63-7.67(1H,m,ArH),8.04(2H,d,J=7Hz,ArH).實(shí)施例913-O-[3-(叔丁氧羰基氨基)-2-羥基-3-苯基丙酰基]-10-O-(4-哌啶子基-哌啶子基羰基)-10-脫乙?；鶟{果赤霉素Ⅲ(化合物9)用實(shí)施例8的化合物(22mg,0.019mmol)，按照實(shí)施例6的描述進(jìn)行反應(yīng)和后處理，由此得到無色油狀標(biāo)題化合物(3mg,17％)。1H-NMR(CDCl3)δ:1.14(3H,s,C16或C17-Me),1.27(3H,s,C16或C17-Me),1.33(9H,s,t-Bu),1.41-2.20(9H,m),1.67(3H,s,C19-Me),1.81(4H,m,C18-Me和C6-H),2.25-2.42(2H,m,C14-H),2.37(3H,s,C4-OAc),2.40-3.10(8H,m),2.50-2.57(1H,m,C6-H),3.16(1H,s),3.79(1H,d,J=7Hz,C3-H),4.17(1H,d,J=8Hz,C20-H),4.17-4.28(2H,m),4.30(1H,d,J=8Hz,C20-H),4.44(1H,dd,J=7,11Hz,C7-H),4.63(1H,d,J=3Hz,C2′-H),4.96(1H,d,J=8Hz,C5-H),5.28(1H,m),5.36(1H,d,J=10Hz,C3′-H),5.66(1H,d,J=7Hz,C2-H),6.25(2H,m,C10-H和 C13-H),7.29-7.44(5H,m,ArH),7.47-7.55(2H,m,ArH),7.59-7.64(1H,m,ArH),8.08-8.13(2H,m,ArH).SI-MS m/z:1002[M+H]+實(shí)施例1010-O-(4-(1-吡咯烷基)-哌啶子基羰基)-7-O-三乙基甲硅烷基-10-脫乙?；鶟{果赤霉素Ⅲ(化合物10)1)將三光氣(742mg,2.5mmol)溶于苯(60ml)，隨后加入4-(1-吡咯烷基)哌啶(1.00g,6.5mmol)在苯中的溶液和三乙胺(7.5mmol)。將形成的混合物室溫?cái)嚢?7小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入氯仿，將形成的混合物用水洗滌。將有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑。將殘余物通過硅膠色譜純化(氯仿-丙酮混合溶劑[1∶2])，由此得到4-(1-吡咯烷基)-哌啶子基羰基氯(158mg,11％)。1H-NMR(CDCl3)δ:1.50-2.15(10H,m),2.30-2.90(5H,m),3.02(1H,t,J=11Hz),3.18(1H,t,J=12Hz),4.25(2H,d,J=12Hz).
2)用4-(1-吡咯烷基)-哌啶子基羰基氯(95mg,0.44mmol)，按照實(shí)施例1的描述進(jìn)行反應(yīng)和后處理，由此得到標(biāo)題化合物(169mg,100％)。1H-NMR(CDCl3)δ:0.57(6H,m),0.90(9H,t,J=8Hz),1.04(3H,s),1.13(3H,s),1.65(3H,s),2.20(3H,s),2.27(3H,s),1.50-2.37(13H,m),2.51(1H,m),2.70-3.12(4H,m),3.87(1H,d,J=7Hz,C3-H),4.13(1H,d,J=8Hz,C20-H),4.29(1H,d,J=8Hz,C20-H),4.40(2H,br),4.47(1H,dd,J=10,7Hz,C7-H),4.85(1H,br,C1 3-H),4.94(1H,d,J=8Hz,C5-H),5.61(1H,d,J=7Hz,C2-H),6.38(1H,s,C10-H),7.46(2H,t,J=8Hz),7.59(1H,t,J=7Hz),8.09(2H,d,J=7Hz).實(shí)施例1113-O-(3-芐氧羰基-2,2-二甲基-4-苯基-5-噁唑烷羰基)-10-O-(4-(1-吡咯烷基)-哌啶子基羰基)-7-O-三乙基甲硅烷基-10-脫乙?；鶟{果赤霉素Ⅲ(化合物11)用實(shí)施例10的化合物(169mg,0.20mmol)，按照實(shí)施例2的描述進(jìn)行反應(yīng)和后處理，由此得到標(biāo)題化合物(170mg,95％)。1H-NMR(CDCl3)δ:0.56(6H,m),0.89(9H,t,J=8Hz),1.15(3H,s),1.17(3H,s),1.63(3H,s),1.75(3H,s),1.80(3H,s),1.89(3H,s),2.05(3H,s),1.45-2.28(11H,m),2.47(1H,m),2.70-3.23(4H,m),3.77(1H,d,J=7Hz,C3-H),3.50-3.75(2H,m),4.08(1H,d,J=9Hz,C20-H),4.2 3(1H,d,J=9Hz,C20-H),4.40(2H,bt),4.43(1H,dd,J=10Hz,7Hz,C7-H),4.49(1H,d,J=6Hz),4.85(1H,d,J=9Hz,C5-H),4.78-5.3 6(3H,m),5.62(1H,d,J=7Hz,C2-H),6.20(1H,br,C13-H),6.35(1H,s,C10-H),6.74(1H,bt),7.05-7.40(9H,m),7.47(2H,t,J=8Hz),
7.61(1H,t,J=7Hz),8.02(2H,d,J=7Hz).實(shí)施例1213-O-[3-(叔丁氧羰基氨基)-2-羥基-3-苯基丙?；鵠-10-O-(4-(1-吡咯烷基)-哌啶子基羰基)-10-脫乙酰基漿果赤霉素Ⅲ(化合物12)將實(shí)施例11的化合物(85mg,0.07mmol)溶于乙醇(5ml)，隨后加入0.1N鹽酸(10ml)。將形成的混合物室溫?cái)嚢?8小時(shí)。減壓蒸除溶劑，向殘余物中加入氯仿。將得到的混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。將有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥，蒸除溶劑，向殘余物中加入甲醇(10ml)、水(1ml)和10％鈀炭(40mg)。將形成的混合物在室溫及大氣壓下于氫氣氛圍下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物用覆蓋有硅藻土的玻璃濾器過濾。將濾液濃縮后，向殘余物中加入二氯甲烷(10ml)使殘余物溶解。向溶液中加入S-叔丁氧羰基-4,6-二甲基-2-巰基嘧啶(18mg,0.075mmol)和三乙胺(7.5mg,0.075mmol)。將得到的混合物室溫?cái)嚢?9小時(shí)，然后在40℃下攪拌6天。
向反應(yīng)混合物中加入氯仿，將形成的混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。將有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑。將殘余物首先通過硅膠柱色譜(氯仿-甲醇[9∶1])純化。通過反相高效柱色譜(洗脫劑10mM磷酸二氫鉀-乙腈[3∶4])進(jìn)行進(jìn)一步純化，由此得到標(biāo)題化合物(16mg,23％)。1H-NMR(CDCl3)δ:1.10(3H,s),1.24(3H,s),1.31(9H,s),1.64(3H,s),1.85(3H,s),2.3 6(3H,s),1.75-2.59(12H,m),2.72-3.20(5H,m),3.39(1H,br),3.77(1H,d,J=6Hz,C3-H),3.38-3.80(2H,m),4.14(1H,d,J=8Hz,C20-H),4.28(1H,d,J=8Hz,C20-H),4.29(2H,br),4.41(1H,br),4.61(1H,s,C2′-H),4.94(1H,d,J=8Hz,C5-H),5.18-5.42(2H,m),5.63(1H,d,J=7Hz,C2-H),6.2 3(1H,br,C13-H),6.24(1H,s,C10-H),7.36(5H,m),7.48(2H,t,J=7Hz),7.59(1H,t,J=8Hz),8.09(2H,d,J=7Hz).SI-MS m/z:988[M+H]+實(shí)施例1310-O-(4-嗎啉代-哌啶子基羰基)-7-O-三乙基甲硅烷基-10-脫乙?；鶟{果赤霉素Ⅲ(化合物13)用7-O-三乙基甲硅烷基-10-脫乙?；鶟{果赤霉素Ⅲ(100mg,0.15mmol)和4-嗎啉代-哌啶子基羰基氯(40mg,0.17mmol)，按照實(shí)施例4的描述進(jìn)行反應(yīng)和后處理，由此得到無色結(jié)晶狀標(biāo)題化合物(125mg,96％)。1H-NMR(CDCl3)δ:0.55-0.63(6H,m,Si-CH2X3),0.92(9H,t,J=8Hz,-MeX3),1.04(3H,s,C16或C17-Me),1.18(3H,s,C16或C17-Me),1.40-1.50(1H,m),1.66(3H,s,C19-Me),1.82-1.93(3H,m),2.22-2.30(2H,m,C14-H),2.25(3H,s,C18-Me),2.28(3H,s,C4-OAc),2.3 0-3.10(8H,m),2.49-2.55(1H,m,C6-H),3.74(4H,br-s),3.90(1H,d,J=7Hz,C3-H),4.15(1H,d,J=8Hz,C20-H),4.20-4.50(2H,m),4.30(1H,d,J=8Hz,C20-H),4.47(1H,dd,J=7,11Hz,C7-H),4.82(1H,t,C13-H),4.96(1H,d,J=8Hz,C5-H),5.63(1H,d,J=7Hz,C2-H),6.38(1H,s,C10-H),7.46-7.49(2H,m,ArH),7.58-7.62(1H,m,ArH),8.10-8.12(2H,m,ArH).實(shí)施例1410-O-(4-嗎啉代-哌啶子基羰基)-13-O-(3-芐氧羰基-2,2-二甲基-4-苯基-5-噁唑烷羰基)-7-O-三乙基甲硅烷基-10-脫乙?；鶟{果赤霉素Ⅲ(化合物14)將實(shí)施例13的化合物(210mg,0.24mmol)溶于甲苯，隨后加入3-芐氧羰基-2,2-二甲基-4-苯基-5-噁唑烷羧酸(366mg,1.0mmol)、DCC(234mg,1.1mmol)和DMAP(20mg)。將得到的混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。按照實(shí)施例2的描述進(jìn)行后處理，由此得到標(biāo)題化合物(280mg,91％)。1H-NMR(CDCl3)δ:0.57-0.61(6H,m,Si-CH2X3),0.92(9H,t,J=8Hz,-MeX3),1.19(6H,s,C16和
C17-Me),1.40-1.50(1H,m),1.66(3H,s,C19-Me),1.67-2.00(4H,m),1.76(3H,s),1.82(3H,s),1.91(3H,s),2.11(3H,s,C4-OAc),2.15-2.17(2H,m,C14-H),2.45-2.52(1H,m,C6-H),2.49-3.10(7H,m),3.75(4H,br-s),3.80(1H,d,J=7Hz,C3-H),4.11(1H,d,J=8Hz,C20-H),4.12-4.55(2H,m),4.25(1H,d,J=8Hz,C20-H),4.44(1H,dd,J=7,11Hz,C7-H),4.51(1H,d,J=6Hz),4.88(1H,d,J=8Hz,C5-H),4.98(2H,br-s),5.24(1H,br-s),5.65(1H,d,J=7Hz,C2-H),6.23(1H,t,J=8Hz,C13-H),6.38(1H,s,C10-H),6.76(1H,br-s,ArH),7.10-7.45(9H,m,ArH),7.46-7.50(2H,m,ArH),7.60-7.64(1H,m,ArH),8.03-8.05(2H,m,ArH).實(shí)施例1513-O-[3-(叔丁氧羰基氨基)-2-羥基-3-苯基丙?；鵠-10-O-(4-嗎啉代-哌啶子基羰基)-10-脫乙?；鶟{果赤霉素Ⅲ(化合物15)將實(shí)施例14的化合物(270mg,0.22mmol)溶于乙醇(70ml)，隨后加入0.1N鹽酸(22ml,2.2mmol)。將形成的混合物室溫?cái)嚢?天。向反應(yīng)混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮至干，由此得到無色的油(230mg)。
然后將該化合物(210mg,0.195mmol)溶于甲醇-水混合溶劑(10∶1,22ml)，然后加入10％鈀炭(80mg)。將得到的混合物在室溫及大氣壓下于氫氣氛圍下攪拌2.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物過濾并將濾液減壓濃縮至干，由此得到無色的油(160mg)。
將該化合物(70mg,0.077mmol)溶于四氫呋喃(20ml)，然后加入二碳酸二叔丁酯(20.1mg,0.092mmol)和碳酸氫鈉(50mg)。將形成的混合物在氬氣氛下室溫?cái)嚢柽^夜。向反應(yīng)混合物中加入水，隨后用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮至干。將殘余物通過硅膠柱色譜(氯仿-甲醇混合溶劑[96∶4])純化。將TLC單一斑點(diǎn)級(jí)份合并，然后減壓濃縮至干，由此得到無色油(63mg,82％)。1H-NMR(CDCl3)δ:1.14(3H,s,C16或 C17-Me),1.27(3H,s,C16或C17-Me),1.33(9H,s,t-Bu),1.56-2.00(5H,m),1.67(3H,s,C19-Me),1.87(3H,s,C18-Me),2.23-2.35(2H,m,C14-H),2.37(3H,s,C4-OAC),2.40-3.15(7H,m),2.49-2.58(1H,m,C6-H),3.17(1H,m),3.70-3.89(4H,m),3.79(1H,d,J=7Hz,C3-H),4.16-4.26(2H,m),4.17(1H,d,J=9Hz,C20-H),4.30(1H,d,J=9Hz,C20-H),4.44(1H,m,C7-H),4.62(1H,s,C2′-H),4.96(1H,d,J=9Hz,C5-H),5.27(1H,m,),5.37(1H,d,J=10Hz,C3′-H),5.66(1H,d,J=7Hz,C2-H),6.24(1H,m,C13-H),6.25(1H,s,C10-H),7.30-7.42(5H,m,ArH),7.48-7.52(2H,m,ArH),7.59-7.63(1H,m,ArH),8.10-8.12(2H,m,ArH).SI-MS m/z:1004[M+H]+實(shí)施例1613-O-(3-苯甲酰氨基-2-羥基-3-苯基丙?；?-10-O-(4-嗎啉代-哌啶子基羰基)-10-脫乙?；鶟{果赤霉素Ⅲ(化合物16)使用實(shí)施例14的化合物(270mg,0.22mmol)，按照與實(shí)施例15類似的方式用0.1N鹽酸進(jìn)行水解。然后用10％鈀炭進(jìn)行催化還原，進(jìn)行后處理，由此得到無色的油(160mg)。
然后將該化合物(70mg,0.077mmol)溶于四氫呋喃(20ml)，然后加入苯甲酸酐(21mg,0.092mmol)和碳酸氫鈉(50mg)。將形成的混合物在氬氣氛下室溫?cái)嚢柽^夜。向反應(yīng)混合物中加入水，隨后用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮至干。將殘余物通過硅膠柱色譜(氯仿-甲醇混合溶劑[96∶4])純化。將TLC單一斑點(diǎn)級(jí)份合并，然后減壓濃縮至干，由此得到無色油(65mg,84％)。1H-NMR(CDCl3)δ:1.13(3H,s,C16或C17-Me),1.24(3H,s,C16或C17-Me),1.56-1.95(5H,m),1.67(3H,s,C19-Me),1.76(1H,s),1.81(3H,s,C18-Me),2.27-2.37(2H,m,C14-H),2.39(3H,s,C4-OAc),2.40-3.17(7H,m),2.50-2.58(1H,m,C6-H),3.14(1H,m),3.57(1H,d,J=6Hz),3.69-3.83(4H,m),3.79(1H,d,J=7Hz,C3-H),4.11-4.24(2H,m),4.20(1H,d,J=9Hz,C20-H),4.30(1H,d,J=9Hz,C20-H),4.43(1H,m,C7-H),4.79(1H,s,C′2-H),4.96(1H,d,J=9Hz,C5-H),5.66(1H,d,J=7Hz,C2-H),5.79(1H,d,J=10Hz,C3′-H),6.24(1H,s,C10-H),6.25(1H,m,C13-H),6.99(1H,d,J=9Hz,C3′-NH),7.34-7.55(10H,m,ArH),7.58-7.63(1H,m,ArH),7.72-7.77(2H,m,ArH),8.11-8.15(2H,m,ArH).SI-MS m/z:1008[M+H]+實(shí)施例1710-O-[3-(4-哌啶子基-哌啶子基羰基)丙?；鵠-7-O-三乙基甲硅烷基-10-脫乙?；鶟{果赤霉素Ⅲ(化合物17)1)將3-(4-哌啶子基-哌啶子基羰基)丙酸(0.26g,0.97mmol)和DCC(0.25g,1.2mmol)溶于二氯甲烷，隨后加入4-硝基苯硫酚(0.23g,1.2mmol)。將形成的混合物在4℃攪拌16小時(shí)，然后室溫?cái)嚢柽^夜。將反應(yīng)混合物過濾。濾液濃縮后，將殘余物通過硅膠柱色譜純化(氯仿-丙酮混合溶劑[10∶1→5∶1])，由此得到3-(4-哌啶子基-哌啶子基羰基)丙硫羥酸(propanethioate)S-4-硝基苯酯(196mg,50％)。1H-NMR(CDCl3)δ:1.44(4H,m),1.59(4H,m),1.86(2H,t,J=13Hz),2.55(6H,m),2.73(2H,t,J=7Hz),3.06(3H,m),3.89(1H,d,J=13Hz),4.63(1H,d,J=13Hz),7.62(2H,d,J=9Hz),8.23(2H,d,J=9Hz),2)將7-O-三乙基甲硅烷基-10-脫乙酰基漿果赤霉素Ⅲ(105mg,0.16mmol)溶于THF，然后在-40℃的丙酮浴上攪拌15分鐘。加入正丁基鋰的己烷溶液(0.20mmol)，將形成的混合物繼續(xù)攪拌30分鐘。向得到的溶液中加入上述硫酯(94mg,0.23mmol)的THF溶液。將混合物的溫度從-40℃升至室溫，然后室溫?cái)嚢柽^夜。向反應(yīng)混合物中加入氯仿，然后將得到的混合物依次用飽和氯化銨水溶液和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。將有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑，將殘余物通過硅膠柱色譜純化(氯仿-甲醇混合溶劑[10∶1])，由此得到標(biāo)題化合物(98mg,93％)。1H-NMR(CDCl3)δ:0.59(6H,m),0.92(9H,t,J=8Hz),1.05(3H,d,J=6Hz),1.17(3H,d,J=3Hz),1.67(3H,s),1.86(1H,m),1.35-2.04(10H,m),2.19(3H,s),2.29(3H,s),2.45-2.90(10H,m),3.05(1H,brs),3.87(1H,d,J=7Hz,C3-H),4.01(1H,brs),4.13(1H,d,J=9Hz,C20-H),4.29(1H,d,J=8Hz,C20-H),4.45(1H,dd,J=10,6Hz,C7-H),4.76(1H,brs),4.85(1H,s,C13-H),4.95(1H,d,J=9Hz,C5-H),5.62(1H,d,J=7Hz,C2-H),6.45(1H,s,C10-H),7.47(2H,t,J=8Hz),7.60(1H,t,J=8Hz),8.10(2H,d,J=8Hz).實(shí)施例1813-O-(3-芐氧羰基-2,2-二甲基-4-苯基-5-噁唑烷羰基)-10-O-[3-(4-哌啶子基-哌啶子基羰基)丙?；鵠-7-0-三乙基甲硅烷基-10-脫乙?；鶟{果赤霉素Ⅲ(化合物18)將實(shí)施例17的化合物(151mg,0.17mmol)溶于甲苯，隨后加入3-芐氧羰基-2,2-二甲基-4-苯基-5-噁唑烷甲酸(123mg,0.35mmol)、DCC(72mg,0.35mmol)和DMAP(5mg)。將形成的混合物室溫?cái)嚢柽^夜。將反應(yīng)混合物過濾。將濾液濃縮后，向殘余物中加入氯仿。將得到的混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。將有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑并將殘余物通過硅膠柱色譜純化(氯仿-甲醇混合溶劑[19∶1])，由此得到標(biāo)題化合物(196mg,94％)。1H-NMR(CDCl3)δ:0.56(6H,m),0.91(9H,t,J=8Hz),1.19(6H,s),1.66(3H,s),1.77(3H,s),1.82(3H,s),1.89(3H,s),2.04(3H,s),1.40-2.10(11H,m),2.15(3H,d,J=8Hz),2.48-3.03(8H,br),3.78(1H,d,J=7Hz,C3-H),4.09(1H,d,J=9Hz,C20-H),4.01(1H,br),4.24(1H,d,J=8Hz,C20-H),4.44(1H,dd,J=11,7Hz,C7-H),4.51(1H,d,J=6Hz),4.88(1H,d,J=10Hz,C5-H),4.65-4.96(3H,br),5.23(1H,s),5.63(1H,d,J=7Hz,C2-H),6.21(1H,t,J=9Hz,C13-H),6.40(1H,s,C10-H),6.77(1H,br),7.22-7.4 0(9H,m),7.48(2H,t,J=8Hz),7.62(1H,t,J=7Hz),8.03(2H,d,J=7Hz).實(shí)施例1913-O-[3-(叔丁氧羰基氨基)-2-羥基-3-苯基丙?；鵠-10-O-[3-(4-哌啶子基-哌啶子基羰基)丙?；鵠-10-脫乙酰基漿果赤霉素Ⅲ(化合物19)將實(shí)施例18的化合物(98mg,0.079mmol)溶于乙醇(5ml)，隨后加入0.1N鹽酸(8.5ml)。將形成的混合物室溫?cái)嚢?2小時(shí)。減壓蒸除溶劑后，向殘余物中加入氯仿。將得到的混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。將有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑。向殘余物中加入甲醇(10ml)、水(1ml)和10％鈀炭(40mg)，然后在室溫及大氣下于氫氣氛圍下攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)混合物用覆蓋有硅藻土的玻璃濾器過濾。將濾液濃縮后，向殘余物中加入二氯甲烷(10ml)使殘余物溶解。向得到的溶液中加入S-叔丁氧羰基-4,6-二甲基-2-巰基嘧啶(19mg,0.08mmol)和三乙胺(8mg,0.08mmol)，然后室溫?cái)嚢?天。
向反應(yīng)混合物中加入氯仿，將形成的混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。將有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥，然后減壓蒸除溶劑。將殘余物首先通過硅膠柱色譜(氯仿-甲醇混合溶劑[9∶1])純化。通過反相高效柱色譜(洗脫劑10mM磷酸二氫鉀-乙腈[3∶4])進(jìn)行進(jìn)一步純化，由此得到標(biāo)題化合物(7mg,8％)。1H-NMR(CDCl3)δ:1.15(3H,s),1.26(3H,s),1.34(9H,s),1.67(3H,d,J=8Hz),1.86(3H,s),1.35-2.05(11H,m),2.37(3H,s),2.25-3.10(10H,m),3.35(1H,s),3.80(1H,d,J=7Hz,C3-H),4.15(1H,br),4.16(1H,d,J=9Hz,C20-H),4.30(1H,d,J=8Hz,C20-H),4.39(1H,m,C7-H),4.63(1H,s,C2′-H),4.82(1H,br),4.94(1H,d,J=8Hz,C5-H),5.26(1H,s),5.36(1H,d,J=10Hz,C3′-H),5.66(1H,d,J=7Hz,C2-H),6.22(1H,br,C13-H),6.30(1H,s,C10-H),7.36(5H,m),7.50(2H,t,J=8Hz),7.61(1H,t,J=7Hz),8.11(2H,d,J=7Hz).SI-MS m/z:1058[M+H]+實(shí)施例2010-O-[4-(4-哌啶子基-哌啶子基羰基)丁?；鵠-7-O-三乙基甲硅烷基-10-脫乙?；鶟{果赤霉素Ⅲ(化合物20)1)按照實(shí)施例17,1)中的描述進(jìn)行反應(yīng)和后處理，從4-(4-哌啶子基-哌啶子基羰基)丁酸(0.49g,1.7mmol)、DCC(433mg,2.1mmol)和4-硝基苯硫酚(407mg,2.1mmol)制得4-(4-哌啶子基-哌啶子基羰基)丁硫羥酸(butanethioate)S-4-硝基苯酯(355mg,50％)。1H-NMR(CDCl3)δ:1.35-2.04(10H,m),2.04(2H,m),2.40(2H,t,J=7Hz),2.51(6H,m),2.82(2H,t,J=7Hz),2.98(1H,t,J=12Hz),3.87(1H,d,J=13Hz),4.66(1H,d,J=10Hz),7.58(2H,d,J=9Hz),8.23(2H,d,J=9Hz).2)按照實(shí)施例17,2)中的描述進(jìn)行反應(yīng)和后處理，從7-O-三乙基甲硅烷基-10-脫乙?；鶟{果赤霉素Ⅲ(131mg,0.20mmol)、正丁基鋰溶液(0.24mmol)和上述硫酯(114mg,0.31mmol)制得標(biāo)題化合物(169mg,100％)。1H-NMR(CDCl3)δ:0.56(6H,m),0.90(9H,t,J=8Hz),1.03(3H,d,J=3Hz),1.15(3H,s),1.65(3H,s),
2.16(3H,s),2.27(3H,s),2.20-2.90(12H,m),2.97(1H,m),3.85(1H,d,J=7Hz,C3-H),4.02(1H,m),]4.12(1H,d,J=8Hz,C20-H),4.28(1H,d,J=9Hz,C20-H),4.48(1H,dd,J=10,7Hz,C7-H),4.72(1H,br),4.83(1H,br,C13-H),4.94(1H,d,J=9Hz,C5-H),5.60(1H,d,J=7Hz,C2-H),6.48(1H,s,C10-H),7.45(2H,t,J=8Hz),7.58(1H,t,J=7Hz),8.08(2H,d,J=8Hz).實(shí)施例2113-O-(3-芐氧羰基-2,2-二甲基-4-苯基-5-4噁唑烷羰基)-10-O-[4-(4-哌啶子基-哌啶子基羰基)丁?；鵠-7-O-三乙基甲硅烷基-10-脫乙酰基漿果赤霉素Ⅲ(化合物21)將實(shí)施例20的化合物(169mg,0.18mmol)溶于甲苯，隨后加入3-芐氧羰基-2,2-二甲基-4-苯基-5-噁唑烷甲酸(151mg,0.42mmol)、DCC(87mg,0.42mmol)和DMAP(5mg)。將形成的混合物室溫?cái)嚢柽^夜。按照實(shí)施例18進(jìn)行后處理，由此得到標(biāo)題化合物(218mg,96％)。1H-NMR(CDCl3)δ:0.55(6H,m),0.89(9H,t,J=8Hz),1.17(6H,s),1.62(3H,s),1.75(3H,s),1.81(3H,s),1.86(3H,s),1.86(3H,s),2.00(3H,s),1.25-2.10(16H,m),2.14(3H,d,J=9Hz),2.18-2.83(11H,m),3.02-3.58(4H,m),3.78(1H,d,J=7Hz,C3-H),4.09(1H,d,J=8Hz,C20-H),4.13(1H,br),4.23(1H,d,J=8Hz,C20-H),4.44(1H,m,C7-H),4.49(1H,d,J=6Hz),4.85(1H,d,J=9Hz,C5-H),4.78-5.05(3H,m),5.19(1H,s),5.61(1H,d,J=7Hz,C2-H),6.19(1H,br,C13-H),6.45(1H,s,C10-H),6.72(1H,br),7.09-7.45(9H,m),7.47(2H,t,J=8Hz),7.61(1H,t,J=7Hz),8.03(2H,d,J=7Hz).實(shí)施例2213-O-[3-(叔丁氧羰基氨基)-2-羥基-3-苯基丙酰基]-10-O-[4-(4-哌啶子基-哌啶子基羰基)丁?；鵠-10-脫乙?；鶟{果赤霉素Ⅲ(化合物22)將實(shí)施例21的化合物(70mg,0.056mmol)溶于乙醇(5ml)，隨后加入0.1N鹽酸(7ml)。將形成的混合物室溫?cái)嚢?8小時(shí)。減壓蒸除溶劑，向殘余物中加入氯仿，將得到的混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。將有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑，向殘余物中加入甲醇(10ml)、水(1ml)和10％鈀炭(40mg)。將形成的混合物在室溫及大氣壓下于氫氣氛圍下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物用覆蓋有硅藻土的玻璃濾器過濾。將濾液濃縮后，向殘余物中加入二氯甲烷(10ml)使殘余物溶解。加入S-叔丁氧羰基-4,6-二甲基-2-巰基嘧啶(17mg,0.07mmol)和三乙胺(7mg,0.07mmol)，室溫?cái)嚢?2小時(shí)，然后于40℃攪拌5天。按照實(shí)施例19中的描述進(jìn)行后處理，由此得到標(biāo)題化合物(16mg,27％)。1H-NMR(CDCl3)δ:1.12(3H,s),1.23(3H,s),1.32(9H,s),1.66(3H,d,J=8Hz),1.85(3H,s),1.38-2.15(13H,m),2.34(3H,s),2.18-2.85(9H,m),2.98(1H,m),3.79(1H,d,J=7Hz,C3-H),4.01(1H,br),4.14(1H,d,J=8Hz,C20-H),4.28(1H,d,J=8Hz,C20-H),4.37(1H,m,C7-H),4.61(1H,s,C2′-H),4.73(1H,br),4.93(1H,d,J=9Hz,C5-H),5.25(1H,br),5.36(1H,d,J=9Hz,C3′-H),5.64(1H,d,J=7Hz,C2-H),6.20(1H,br,C13-H),6.32(1H,s,C10-H),7.36(5H,m),7.49(2H,t,J=8Hz),7.59(1H,t,J=7Hz),8.08(2H,d,J=8Hz).SI-MS m/z:1072[M+H]+實(shí)施例2310-O-[(4-哌啶子基-哌啶子基羰基氧基)乙?；鵠-7-O-三乙基甲硅烷基-10-脫乙?；鶟{果赤霉素Ⅲ(化合物23)1)按照實(shí)施例17,1)中的描述進(jìn)行反應(yīng)和后處理，從(4-哌啶子基-哌啶子基羰基氧基)乙酸(0.14g,0.50mmol)、DCC(0.12g,0.60mmol)和2-氟苯酚(0.05g,0.60mmol)制得(4-哌啶子基-哌啶子基羰基氧基)乙酸2-氟苯酯(97mg,53％)。1H-NMR(CDCl3)δ:1.08-1.98(10H,m),2.49(5H,br),2.76(2H,br),4.22(2H,m),4.88(2H,s),7.16(4H,m).
2)按照實(shí)施例17,2)中的描述進(jìn)行反應(yīng)和后處理，從7-O-三乙基甲硅烷基-10-脫乙?；鶟{果赤霉素Ⅲ(100mg,0.15mmol)、正丁基鋰的己烷溶液(0.16mmol)和上述的酯(97mg,0.27mmol)制得標(biāo)題化合物(35mg,76％)。1H-NMR(CDCl3)δ:0.55(6H,m),0.90(9H,t,J=8Hz),1.02(3H,s),1.14(3H,s),1.65(3H,s),1.18-2.10(13H,m),2.18(3H,s),2.26(3H,s),2.40-2.95(8H,m),3.84(1H,d,J=7Hz,C3-H),4.12(1H,d,J=9Hz,C20-H),4.27(2H,br),4.28(1H,d,J=9Hz,C20-H),4.46(1H,dd,J=11,7Hz,C7-H),4.40-4.90(3H,m),4.94(1H,d,J=8Hz,C5-H),5.60(1H,d,J=7Hz,C2-H),6.44(1H,s,C10-H),7.46(2H,t,J=8Hz),7.59(1H,t,J=7Hz),8.08(2H,d,J=7Hz).實(shí)施例2413-O-(3-芐氧羰基-2,2-二甲基-4-苯基-5-噁唑烷羰基)-10-O-[(4-哌啶子基-哌啶子基羰基氧基)乙?；鵠-7-O-三乙基甲硅烷基-10-脫乙?；鶟{果赤霉素Ⅲ(化合物24)將實(shí)施例23的化合物(35mg,0.04mmol)溶于甲苯，隨后加入3-芐氧羰基-2,2-二甲基-4-苯基-5-噁唑烷甲酸(34mg,0.10mmol)、DCC(21mg,0.10mmol)和DMAP(2mg)。將形成的混合物室溫?cái)嚢柽^夜。按照實(shí)施例18進(jìn)行后處理，由此得到標(biāo)題化合物(37mg,78％)。1H-NMR(CDCl3)δ:0.56(6H,m),0.91(9H,t,J=8Hz),1.19(6H,s),1.70(3H,s),1.77(3H,s),1.82(3H,s),
1.91(3H,s),2.0 7(3H,s),1.40-2.22(13H,m),2.47(1H,m),2.55-3.50(7H,m),3.76(1H,d,J=7Hz,C3-H),4.09(1H,d,J=8Hz,C20-H),4.24(1H,d,J=9Hz,C20-H),4.34(1H,br),4.44(1H,dd,J=10,7Hz,C7-H),4.51(1H,d,J=6Hz),4.87(1H,d,J=9Hz,C5-H),4.50-5.15(4H,m),5.23(1H,br),5.63(1H,d,J=7Hz,C2-H),6.22(1H,t,J=9Hz,C13-H),6.42(1H,s,C10-H),6.77(1H,br),7.08-7.40(9H,m),7.48(2H,t,J=8Hz),7.62(1H,t,J=7Hz),8.03(2H,d,J=7Hz).實(shí)施例2513-O-[3-(叔丁氧羰基氨基)-2-羥基-3-苯基丙?；鵠-10-O-[(4-哌啶子基-哌啶子基羰基氧基)乙?；鵠-10-脫乙?；鶟{果赤霉素Ⅲ(化合物25)按照實(shí)施例19進(jìn)行反應(yīng)和處理，用實(shí)施例24的化合物(37mg,0.03mmol)制得標(biāo)題化合物(1mg,3％)。1H-NMR(CDCl3)δ:1.14(3H,s),1.28(3H,s),1.34(9H,s),1.68(3H,s),1.87(3H,s),1.35-1.99(13H,s),2.38(3H,s),2.18-2.85(8H,m),3.37(1H,br),3.79(1H,d,J=7Hz,C3-H),4.16(1H,d,J=9Hz,C20-H),4.31(1H,d,J=8Hz,C20-H),4.10-4.45(4H,m),4.63(1H,s,C2′-H),4.92(1H,br),4.94(1H,d,J=9Hz,C5-H),5.25(1H,br),5.35(1H,d,J=9Hz,C3′-H),5.67(1H,d,J=8Hz,C2-H),6.22(1H,br,C13-H),6.35(1H,s,C10-H),7.36(5H,m),7.52(2H,t,J=8Hz),7.60(1H,t,J=8Hz),8.10(2H,d,J=8Hz).SI-MS m/z:1060[M+H]+實(shí)施例2610-O-[(4-哌啶子基-哌啶子基羰基氨基)乙?；鵠-7-O-三乙基甲硅烷基-10-脫乙酰基漿果赤霉素Ⅲ(化合物26)1)按照實(shí)施例17,1)中的描述進(jìn)行反應(yīng)和后處理，從(4-哌啶子基-哌啶子基羰基氨基)乙酸(0.14g,0.50mmol)、DCC(0.12g,0.60mmol)和2-氟苯酚(0.05g,0.60mmol)制得(4-哌啶子基-哌啶子基羰基氨基)乙酸2-氟苯酯(98mg,54％)。1H-NMR(CDCl3)δ:1.3 6-1.92(10H,m),2.51(1H,br),2.79(2H,t,J=11Hz),4.40(2H,d,J=13Hz),4.31(2H,d,J=6Hz),5.03(1H,br),7.16(4H,m).
2)按照實(shí)施例17,2)中的描述進(jìn)行反應(yīng)和后處理，從7-0-三乙基甲硅烷基-10-脫乙?；鶟{果赤霉素Ⅲ(132mg,0.20mmol)、正丁基鋰的己烷溶液(0.24mmol)和上述的酯(98mg,0.27mmol)制得標(biāo)題化合物(101mg,79％)。1H-NMR(CDCl3)δ:0.57(6H,m),0.92(9H,t,J=8Hz),1.04(3H,s), 1.16(3H,s),1.28-2.12(14H,s),1.68(3H,s),2.18(3H,s),2.29(3H,s),2.44-2.95(7H,s),3.87(1H,d,J=7Hz,C3-H),3.96-4.22(5H,m),4.30(1H,d,J=8Hz,C20-H),4.49(1H,dd,J=7,10Hz,C7-H),4.84(1H,br,C13-H),4.90-5.02(2H,m),5.12(1H,bt),5.62(1H,d,J=7Hz,C2-H),6.47(1H,s,C10-H),7.48(2H,t,J=8Hz),7.60(1H,t,J=7Hz),8.10(2H,d,J=7Hz).實(shí)施例2713-O-(3-芐氧羰基-2,2-二甲基-4-苯基-5-噁唑烷羰基)-10-O-[(4-哌啶子基-哌啶子基羰基氨基)乙?；鵠-7-O-三乙基甲硅烷基-10-脫乙酰基漿果赤霉素Ⅲ(化合物27)按照實(shí)施例2進(jìn)行反應(yīng)和處理，用實(shí)施例26的化合物(101mg,0.11mmol)制得標(biāo)題化合物(79mg,58％)。1H-NMR(CDCl3)δ:0.54(6H,m),0.89(9H,t,J=8Hz),1.16(6H,s),1.69(3H,s),1.75(3H,s),1.81(3H,5),1.88(3H,s),1.35-2.16(14H,m),2.0 3(3H,s),2.42-2.88(7H,m),3.75(1H,J=7Hz,C3-H),4.03-4.16(5H,m),4.22(1H,d,J=8Hz,C20-H),4.43(1H,dd,J=7,10Hz,C7-H),4.49(1H,d,J=7Hz),4.85(1H,d,J=8Hz,C5-H),5.04(2H,br),5.09(1H,s),5.21(1H,br),5.61(1H,d,J=7Hz,C2-H),6.19(1H,t,J=9Hz,C13-H),6.42(1H,s,C10-H),6.73(1H,br),7.10-7.40(9H,m),7.46(2H,t,J=8Hz),7.60(1H,t,J=7Hz),8.01(2H,d,J=7Hz).實(shí)施例2813-O-[3-(叔丁氧羰基氨基)-2-羥基-3-苯基丙?；鵠-10-O-[(4-哌啶子基-哌啶子基羰基氨基)乙酰基]-10-脫乙?；鶟{果赤霉素Ⅲ(化合物28)按照實(shí)施例19進(jìn)行反應(yīng)和處理，用實(shí)施例27的化合物(79mg,0.06mmol)制得標(biāo)題化合物(17mg,25％)。1H-NMR(CDCl3)δ:1.12(3H,s),1.24(3H,s),1.32(9H,s),1.65(3H,s),1.85(3H,s),1.50-1.98(13H,s),2.35(3H,s),2.25-2.87(8H,m),3.41(1H,br),3.77(1H,d,J=7Hz,C3-H),4.14(1H,d,J=8Hz,C20-H),4.27(1H,d,J=8Hz,C20-H),4.10-4.34(4H,m),4.35(1H,m,C7-H),4.61(1H,s,C2′-H),4.92(1H,d,J=9Hz,C5-H),5.24(1H,br),5.41(1H,br,C3′-H),5.60(1H,br),5.63(1H,d,J=7Hz,C2-H),6.20(1H,br,C13-H),6.34(1H,s,C10-H),7.3 5(5H,m),7.42(2H,t,J=8Hz),7.59(1H,t,J=8Hz),8.06(2H,d,J=8Hz).SI-MS m/z:1059[M+H]+實(shí)施例2910-O-[3-(4-哌啶子基-哌啶子基羰基氨基)丙?；鵠-7-O-三乙基甲硅烷基-10-脫乙?；鶟{果赤霉素Ⅲ(化合物29)1)按照實(shí)施例17,1)中的描述進(jìn)行反應(yīng)和后處理，從3-(4-哌啶子基-哌啶子基羰基氨基)丙酸(0.14g,0.50mmol)、DCC(0.12g,0.60mmol)和2-氟苯酚(0.05g,0.60mmol)制得3-(4-哌啶子基-哌啶子基羰基氨基)丙酸2-氟苯酯(98mg,52％)。1H-NMR(CDCl3)δ:1.39-1.90(10H,m),2.29-2.65(5H,m),2.73(2H,t,J=11Hz),2.84(2H,t,J=6Hz),3.66(2H,q,J=6Hz),3.96(2H,d,J=13Hz),5.11(1H,br),7.12(4H,m).
2)按照實(shí)施例17,2)中的描述進(jìn)行反應(yīng)和后處理，從7-O-三乙基甲硅烷基-10-脫乙?；鶟{果赤霉素Ⅲ(132mg,0.20mmol)、正丁基鋰的己烷溶液(0.24mmol)和上述的酯(98mg,0.26mmol)制得標(biāo)題化合物(92mg,81％)。1H-NMR(CDCl3)δ:0.58(6H,m),0.92(9H,t,J=8Hz),1.05(3H,s),1.16(3H,s),1.68(3H,s),1.25-2.15(13H,m),2.18(3H,s),2.31(3H,s),2.25-2.95(10H,m),3.61(2H,m),3.89(1H,d,J=7Hz,C3-H),4.14(1H,d,J=9Hz,C20-H),4.28(2H,br),4.32(1H,d,J=8Hz,C20-H),4.52(1H,dd,J=10,7Hz,C7-H),4.85(1H,br,C13-H),4.97(1H,d,J=10Hz,C5-H),5.62(1H,d,J=7Hz,C2-H),6.20(1H,s),6.57(1H,s,C10-H),7.48(2H,t,J=8Hz),7.61(1H,t,J=7Hz),8.10(2H,d,J=7Hz).實(shí)施例3013-O-(3-芐氧羰基-2,2-二甲基-4-苯基-5-噁唑烷羰基)-10-O-[3-(4-哌啶子基-哌啶子基羰基氨基)丙?；鵠-7-O-三乙基甲硅烷基-10-脫乙酰基漿果赤霉素Ⅲ(化合物30)按照實(shí)施例2進(jìn)行反應(yīng)和處理，用實(shí)施例29的化合物(92mg,0.10mmol)制得標(biāo)題化合物(107mg,85％)。1H-NMR(CDCl3)δ:0.55(6H,m),0.89(9H,t,J=8Hz),1.16(3H,s),1.18(3H,s),1.30-2.20(14H,m),1.74(3H,s),1.75(3H,s),1.81(3H,s),1.88(3H,s),2.01(3H,s),2.4 2-2.8 3(9H,m),3.59(2H,m),3.78(1H,d,J=7Hz,C3-H),4.08(1H,d,J=8Hz,C20-H),4.24(1H,d,J=9Hz,C20-H),4.30(2H,br),4.46(1H,dd,J=7,11,C7-H),4.49(1H,d,J=7Hz),4.86(1H,d,J=9Hz,C5-H),4.95(2H,br),5.21(1H,br),5.61(1H,d,J=7Hz,C2-H),6.18(1H,br),6.20(1H,br,C13-H),6.52(1H,s,C10-H),6.73(1H,br),7.08-7.45(9H,m),7.47(2H,t,J=8Hz),7.61(1H,t,J=7Hz),8.01(2H,d,J=7Hz).實(shí)施例3113-O-[3-(叔丁氧羰基氨基)-2-羥基-3-苯基丙?；鵠-10-O-[3-(4-哌啶子基-哌啶子基羰基氨基)丙?；鵠-10-脫乙酰基漿果赤霉素Ⅲ(化合物31)按照實(shí)施例19進(jìn)行反應(yīng)和處理，用實(shí)施例30的化合物(54mg,0.04mmol)制得標(biāo)題化合物(16mg,35％)。1H-NMR(CDCl3)δ:1.14(3H,s),1.23(3H,s),1.32(9H,s),1.66(3H,s),1.86(3H,s),1.42-2.10(12H,s),2.21-2.34(3H,m),2.34(3H,s),2.50-2.98(7H,m),3.52(2H,m),3.77(1H,br),3.80(1H,d,J=7Hz,C3-H),4.09(1H,br),4.13(1H,d,J=8Hz,C20-H),4.26(1H,br),4.27(1H,d,J=9Hz,C20-H),4.35(1H,m,C7-H),4.61(1H,s,C2′-H),4.92(1H,d,J=8Hz,C5-H),5.23(1H,br),5.39(1H,br,C3′-H),5.64(1H,d,J=6Hz,C2-H),6.18(1H,br,C13-H),6.44(1H,s,C10-H),7.36(5H,m),7.48(2H,t,J=8Hz),7.59(1H,t,J=7Hz),8.08(2H,d,J=8Hz).SI-MS m/z:1073[M+H]+實(shí)施例3213-O-[3-苯甲酰氨基-2-羥基-3-苯基丙?；鵠-10-O-[3-(4-哌啶子基-哌啶子基羰基氨基)丙?；鵠-10-脫乙酰基漿果赤霉素Ⅲ(化合物32)將實(shí)施例30的化合物(54mg,0.04mmol)溶于乙醇(4ml)，隨后加入0.1N鹽酸(4ml)。將形成的混合物室溫?cái)嚢?0小時(shí)。減壓蒸除溶劑，將殘余物溶于氯仿。將得到的混合物用7％碳酸氫鈉水溶液洗滌。將有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑。將殘余物溶于由甲醇(5ml)和水(0.5ml)組成的混合溶劑中，向其中加入10％鈀炭(10mg)。將形成的混合物在室溫及大氣壓下于氫氣氛圍下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物用覆蓋有硅藻土的玻璃濾器過濾，將濾液減壓濃縮。將殘余物溶于二氯甲烷(5ml)，然后加入苯甲酰氯(4mg,0.03mmol)和三乙胺(0.03mmol)。將得到的混合物于0℃攪拌0.5小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入氯仿，將得到的混合物用7％碳酸氫鈉水溶液洗滌。將有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑。將殘余物首先通過硅膠柱色譜(氯仿-甲醇混合溶劑[9∶1])純化。通過反相高效柱色譜(洗脫劑10mM磷酸二氫鉀-乙腈[1∶1])進(jìn)行進(jìn)一步純化，由此得到標(biāo)題化合物(16mg,35％)。1H-NMR(CDCl3)δ:1.14(3H,s),1.23(3H,s),1.32(9H,s),1.66(3H,s),1.86(3H,s),1.42-2.10(12H,m),2.21-2.34(3H,m),2.34(3H,s),2.50-2.98(7H,m),3.52(2H,m),3.77(1H,br),3.80(1H,d,J=7Hz,C3-H),4.09(1H,br),4.13(1H,d,J=8Hz,C20-H),4.26(1H,br),4.27(1H,d,J=9Hz,C20-H),4.35(1H,m,C7-H),4.61(1H,s,C2′-H),4.92(1H,d,J=8Hz,C5-H),5.23(1H,br),5.39(1H,br,C3′-H),5.64(1H,d,J=6Hz,C2-H),6.18(1H,br,C13-H),6.44(1H,s,C10-H),7.36(5H,m),7.48(2H,t,J=8Hz),7.59(1H,t,J=7Hz),8.08(2H,d,J=8Hz).SI-MS m/z:1077[M+H]+實(shí)施例3310-O-(4-芐氧羰基-1-哌嗪基羰基)-7-O-三乙基甲硅烷基-10-脫乙?；鶟{果赤霉素Ⅲ(化合物33)按照實(shí)施例4進(jìn)行反應(yīng)和后處理，用7-O-三乙基甲硅烷基-10-脫乙?；鶟{果赤霉素Ⅲ(100mg,0.15mmol)和4-芐氧羰基-1-哌嗪基羰基氯(54mg,0.19mmol)制得無色結(jié)晶狀標(biāo)題化合物(36mg,27％)。1H-NMR(CDCl3)δ:0.48-0.55(6H,m,Si-CH2X3),0.85(9H,t,J=8Hz,-MeX3),0.96(3H,s,C-16或C17-Me),1.08(3H,s,C-16或C17-Me),1.60(3H,s,C19-Me),1.76-1.83(1H,m,C6-H),2.15-2.28(2H,m,C14-H),2.16(3H,s,C18-Me),2.21(3H,s,C4-OAc),2.41-2.49(1H,m,C6-H),3.26(2H,br-s),3.40(2H,br-s),3.58(3H,br-s),3.80(1H,br-s),3.81(1H,d,J=7Hz,C3-H),4.07(1H,d,J=8Hz,C20-H),4.23(1H,d,J=8Hz,C20-H),4.41(1H,dd,J=7,11Hz,C7-H),4.75(1H,t,C13-H),4.89(1H,d,J=8Hz,C5-H),5.08(2H,s,-CH2-)5.55(1H,d,J=7Hz,C2-H),6.33(1H,5,C10-H),7.25-7.31(5H,m,ArH),7.38-7.42(2H,m,ArH),7.51-7.54(1H,m,ArH),8.02-8.04(2H,m,ArH).SI-MS m/z:905[M+H]+實(shí)施例3410-O-(4-芐氧羰基-1-哌嗪基羰基)-13-O-[3-(叔丁氧羰基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-5-噁唑烷羰基]-7-O-三乙基甲硅烷基-10-脫乙?；鶟{果赤霉素Ⅲ(化合物34)將實(shí)施例33的化合物(30mg,0.033mmol)和3-(叔丁氧羰基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-5-噁唑烷甲酸(53mg,0.13mmol)溶于甲苯(10ml)，隨后加入DCC(30mg,0.15mmol)和DMAP(5mg)。將形成的混合物于室溫在氬氣氛下攪拌5小時(shí)。濾除反應(yīng)混合物中的沉淀，向?yàn)V液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液。將得到的混合物用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮至干。將殘余物通過硅膠柱色譜純化(氯仿)。將洗脫的TLC單一斑點(diǎn)級(jí)份合并，然后減壓濃縮至干，由此得到無色油狀標(biāo)題化合物(38mg,90％)。1H-NMR(CDCl3)δ:0.53-0.59(6H,m,Si-CH2X3),0.90(9H,t,J=8Hz,-MeX3),1.04(9H,s,t-Bu),1.16(6H,s,C16-Me和C17-Me),1.63(3H,s,C19-Me),1.76(6H,s,C4-OAc和C18-Me),1.76-1.85(1H,m,C6-H),2.10-2.16(2H,m,C14-H),2.42-2.50(1H,m,C6-H),3.25-3.90(8H,m),3.71(1H,d,J=7Hz,C3-H),3.81(3H,s,OMe),4.08(1H,d,J=8Hz,C20-H),4.22(1H,d,J=8Hz,C20-H),4.39(1H,dd,J=7Hz,11Hz,C7-H),4.57(1H,d,J=6Hz,C4′-H),4.84(1H,d,J=8Hz,C5-H),5.16(2H,s,-CH2-),5.35(1H,br-s,C2′-H),5.61(1H,d,J=7Hz,C2-H),6.10(1H,t,J=8Hz,C13-H),6.32(1H,s,C10-H),6.34(1H,br-s,C5′-H),6.91-6.93(2H,m,ArH),7.32-7.50(14H,m,ArH),7.60-7.64(1H,m,ArH),8.02-8.03(2H,m,ArH).實(shí)施例3510-O-(4-芐氧羰基-1-哌嗪基羰基)-13-O-[3-(叔丁氧羰基氨基)-2-羥基-3-苯基丙酰基]-10-脫乙?；鶟{果赤霉素Ⅲ(化合物35)將實(shí)施例34的化合物(33mg,0.026mmol)溶于乙醇(8ml)，隨后加入0.1N鹽酸(1ml,0.1mmol)。將形成的混合物室溫?cái)嚢?天。向反應(yīng)混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，隨后用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮至干，由此得到無色油狀的標(biāo)題化合物(17mg,63％)。1H-NMR(CDCl3)δ:1.13(3H,s,C-16或C17-Me),1.26(3H,s,C-16或C17-Me),1.33(9H,s,t-Bu),1.67(3H,s,C19-Me),1.85-1.92(1H,m,C6-H),1.87(3H,s,C18-Me),2.25-2.40(2H,m,C14-H),2.37(3H,s,C4-OAc),2.50-2.58(1H,m,C6-H),
3.00(1H,s),3.25-3.74(8H,m),3.79(1H,d,J=7Hz,C3-H),4.17(1H,d,J=8Hz,C20-H),4.30(1H,d,J=8Hz,C20-H),4.43(1H,dd,J=7,11Hz,C7-H),4.62(1H,s,C2′-H),4.96(1H,d,J=8Hz,C5-H),5.16(2H,s,-CH2-),5.28(1H,m),5.35(1H,d,J=10Hz,C3′-H),5.66(1H,d,J=7Hz,C2-H),6.25(1H,t,J=8Hz,C13-H),6.28(1H,s,C10-H),7.29-7.42(10H,m,ArH),7.47-7.52(2H,m,ArH),7.59-7.64(1H,m,ArH),8.09-8.13(2H,m,ArH).實(shí)施例3613-O-[3-(叔丁氧羰基氨基)-2-羥基-3-苯基丙?；鵠-10-O-(1-哌嗪基羰基)-10-O-脫乙酰基漿果赤霉素Ⅲ(化合物36)將實(shí)施例35的化合物(17mg,0.016mmol)溶于乙醇(5ml)，隨后加入10％鈀炭(5mg)。將形成的混合物在室溫及大氣壓下于氫氣氛圍下攪拌7小時(shí)。將反應(yīng)混合物過濾，用氯仿洗滌，然后減壓濃縮至干，由此得到無色的油(10mg)。將所述的油通過反相高效柱色譜(洗脫劑10mM磷酸二氫鉀-乙腈[1∶1])進(jìn)行純化。將洗脫的HPLC單峰級(jí)份合并在一起，減壓濃縮，然后用氯仿萃取。將有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮至干，由此得到無色結(jié)晶狀標(biāo)題化合物(3mg,21％)。1H-NMR(CDCl3)δ:1.14 (3H,s,C16或C17-Me),1.26(3H,s,C16或C17-Me),1.33(9H,s,t-Bu),1.67(3H,s,C19-Me),1.85-1.92(1H,m,C6-H),1.88(3H,s,C18-Me),2.22-2.3 5(2H,m,C14-H),2.38(3H,s,C4-OAC),2.49-2.58(1H,m,C6-H),2.80-3.05(4H,m),3.38-3.71(4H,m),3.80(1H,d,J=7Hz,C3-H),4.17(1H,d,J=8Hz,C20-H),4.30(1H,d,J=8Hz,C20-H),4.44(1H,dd,J=7,11Hz,C7-H),4.63(1H,s,C2′-H),
4.96(1H,d,J=8Hz,C5-H),5.27(1H,m),5.42(1H,d,J=10Hz,C3′-H),5.66(1H,d,J=7Hz,C2-H),6.25(1H,t,J=8Hz,C13-H),6.27(1H,s,C10-H),7.30-7.45(5H,m,ArH),7.47-7.53(2H,m,ArH),7.59-7.64(1H,m,ArH),8.09-8.13(2H,m,ArH).SI-MS m/z:920[M+H]+實(shí)施例3710-O-(4-甲基-1-哌嗪基羰基)-7-O-三乙基甲硅烷基-10-脫乙?；鶟{果赤霉素Ⅲ(化合物37)按照實(shí)施例4進(jìn)行反應(yīng)和后處理，用4-甲基-1-哌嗪基羰基氯(28mg,0.17mmol)制得無色結(jié)晶狀標(biāo)題化合物(83mg,70％)。1H-NMR(CDCl3)δ:0.54-0.66(6H,m,Si-CH2X3),0.93(9H,t,J=8Hz,-MeX3),1.05(3H,s,C-16或C17-Me),1.17(3H,s,C-16或C17-Me),1.68(3H,s,C19-Me),1.84-1.91(1H,1m,C6-H),2.25-2.30(2H,m,C14-H),2.26(3H,s,C18-Me),2.29(3H,s,C4-OAc),2.30-2.56(4H,m),2.35(3H,s,N-Me),2.49-2.56(1H,m,C6-H),3.41(1H,br-s),3.54(1H,br-s),3.70(1H,br-s),3.90(1H,br-s),3.90(1H,d,J=7Hz,C3-H),4.15(1H,d,J=8Hz,C20-H),4.3 0(1H,d,J=8Hz,C20-H),4.49(1H,dd,J=7,11Hz,C7-H),4.84(1H,m,C13-H),4.96(1H,d,J=8Hz,C5-H),5.63(1H,d,J=7Hz,C2-H),6.39(1H,s,C10-H),7.46-7.50(2H,m,ArH),7.59-7.62(1H,m,ArH),8.11(2H,d,J=7Hz,ArH).SI-MS m/z:785[M+H]+實(shí)施例3810-O-(4-甲基-1-哌嗪基羰基)-13-O-(4-苯基-2-三氯甲基-5-噁唑烷羰基)-7-O-三乙基甲硅烷基-10-脫乙酰基漿果赤霉素Ⅲ(化合物38)
按照實(shí)施例5進(jìn)行反應(yīng)和后處理，用實(shí)施例37的化合物(20mg,0.025mmol)制得無色油狀標(biāo)題化合物(24mg,90％)。1H-NMR(CDCl3)δ:0.54-0.61(6H,m,Si-CH2X3),0.92(9H,t,J=8Hz,-MeX3),1.20(3H,s,C-16或C17-Me),1.21(3H,s,C-16或C17-Me),1.65(3H,s,C19-Me),1.72(1H,s),1.78(3H,s,C18-Me),1.77-1.84(1H,m,C6-H),2.11(3H,s,C4-OAc),2.11-2.14(2H,m,C14-H),2.25-2.62(4H,m),2.36(3H,s,N-Me),2.48(1H,m,C6-H),3.28(1H,t,J=6Hz,-NH-),3.42(1H,br-s),3.53(1H,br-s),3.66(1H,br-s),3.77(1H,d,J=7Hz,C3-H),3.90(1H,br-H),4.09(1H,d,J=8Hz,C20-H),4.23(1H,d,J=8Hz,C20-H),4.44(1H,dd,J=7,11Hz,C7-H),4.67-4.69(1H,m),4.74-4.78(1H,m),4.86(1H,d,J=8Hz,C5-H),5.52(1H,d,J=6Hz),5.65(1H,d,J=7Hz,C2-H),6.29(1H,t,J=8Hz,C13-H),6.38(1H,s,C10-H),7.39-7.42(3H,m,ArH),7.50-7.57(4H,m,ArH),7.63-7.67(1H,m,ArH),8.04(2H,d,J=7Hz,ArH).實(shí)施例3913-O-[3-(叔丁氧羰基氨基)-2-羥基-3-苯基丙酰基]-10-O-(4-甲基-1-哌嗪基羰基)-10-脫乙?；鶟{果赤霉素Ⅲ(化合物39)按照實(shí)施例6進(jìn)行反應(yīng)和后處理，用實(shí)施例38的化合物(20mg,0.019mmol)制得無色結(jié)晶狀標(biāo)題化合物(5mg,23％)。1H-NMR(CDCl3)δ:1.14(3H,s,C-16或C17-Me),1.27(3H,s,C-16或C17-Me),1.3 3(9H,s,t-Bu),1.67(3H,s,C19-Me),1.85-1.92(1H,m,C6-H),1.87(3H,s,C18-Me),2.23-2.36(2H,m,C14-H),2.38(3H,s,C4-OAc),2.40(3H,br-s,N-CH3),
2.50-2.59(5H,m),3.11(1H,br-s),3.47-3.79(4H,m),3.80(1H,d,J=7Hz,C3-H),4.17(1H,d,J=9Hz,C20-H),4.30(1H,d,J=9Hz,C20-H),4.44(1H,dd,J=7,11Hz,C7-H),4.63(1H,br-s,C2′-H),4.97(1H,d,J=8Hz,C5-H),5.27(1H,s),5.36(1H,d,J=10Hz,C3′-H),5.66(1H,d,J=7Hz,C2-H),6.26(1H,t,J=8Hz,C13-H),6.27(1H,s,C10-H),7.32-7.4 3(5H,m,ArH),7.48-7.52(2H,m,ArH),7.60-7.63(1H,m,ArH),8.11(2H,d,J=7Hz,ArH).SI-MS m/z:934[M+H]+實(shí)施例4010-O-(4-乙基-1-哌嗪基羰基)-7-O-三乙基甲硅烷基-10-脫乙?；鶟{果赤霉素Ⅲ(化合物40)按照實(shí)施例4進(jìn)行反應(yīng)和后處理，用4-乙基-1-哌嗪基羰基氯(30mg,0.17mmol)制得無色結(jié)晶狀標(biāo)題化合物(80mg,66％)。1H-NMR(CDCl3)δ:0.54-0.64(6H,m,Si-CH2X3),0.93(9H,t,J=8Hz,-MeX3),1.04(3H,s,C16或C17-Me),1.11(3H,t,J=7Hz,乙基-Me),1.17(3H,s,C16或C17-Me),1.68(3H,s,C19-Me),1.84-1.90(1H,m,C6-H),2.21-2.34(4H,m),2.25(3H,s,C18-Me),2.28(3H,s,C4-OAC),2.45(2H,q,J=7Hz,N-CH2),2.50-2.60(3H,m),3.38(1H,br-s),3.51(1H,br-s),3.68(1H,br-s),3.90(1H,br-s),3.90(1H,d,J=7Hz,C3-H),4.15(1H,d,J=8Hz,C20-H),4.30(1H,d,J=8Hz,C20-H),4.49(1H,dd,J=7,11Hz,C7-H),4.83(1H,m,C13-H),4.96(1H,d,J=9Hz,C5-H),5.63(1H,d,J=7Hz,C2-H),6.39(1H,s,C10-H),7.45-7.49(2H,m,ArH),7.58-7.62(1H,m,ArH),8.11(2H,d,J=7Hz,ArH).SI-MS m/z:799[M+H]+實(shí)施例4110-O-(4-乙基-1-哌嗪基羰基)-13-O-(4-苯基-2-三氯甲基-5-噁唑烷羰基)-7-O-三乙基甲硅烷基-10-脫乙?；鶟{果赤霉素Ⅲ(化合物41)按照實(shí)施例5進(jìn)行反應(yīng)和后處理，用實(shí)施例40的化合物(20mg,0.025mmol)制得無色結(jié)晶狀標(biāo)題化合物(25mg,91％)。1H-NMR(CDCl3)δ:0.54-0.61(6H,m,Si-CH2X3),0.92(9H,t,J=8Hz,-MeX3),1.11(3H,t,J=7Hz,乙基-Me),1.20(3H,s,C16或C17-Me),1.21(3H,s,C16或C17-Me),1.65(3H,s,C19-Me),1.78(3H,s,C18-Me),1.80-1.88(1H,m,C6-H),2.12(3H,s,C4-OAc),2.14(2H,m),2.25-2.60(5H,m),2.45(2H,q,J=7Hz,N-CH2),3.27(1H,t,J=6Hz,-NH-),3.40(1H,br-s),3.50(1H,br-s),3.66(1H,br-s),3.77(1H,d,J=7Hz,C3-H),3.87(1H,br-H),4.09(1H,d,J=8Hz,C20-H),4.23(1H,d,J=8Hz,C20-H),4.44(1H,dd,J=7,10Hz,C7-H),4.67-4.69(1H,m),4.74-4.78(1H,m),4.87(1H,d,J=8Hz,C5-H),5.52(1H,d,J=6Hz),5.65(1H,d,J=7Hz,C2-H),6.29(1H,t,J=11Hz,C13-H),6.38(1H,s,C10-H),7.35-7.45(3H,m,ArH),7.49-7.57(4H,m,ArH),7.63-7.65(1H,m,ArH),8.04(2H,d,J=7Hz,ArH).實(shí)施例4213-O-[3-(叔丁氧羰基氨基)-2-羥基-3-苯基丙?；鵠-10-O-(4-乙基-1-哌嗪基羰基)-10-脫乙?；鶟{果赤霉素Ⅲ(化合物42)按照實(shí)施例6進(jìn)行反應(yīng)和后處理，用實(shí)施例41的化合物(20mg,0.019mmol)制得無色結(jié)晶狀標(biāo)題化合物(5mg,30％)。1H-NMR(CDCl3)δ:1.11(3H,t,J=7Hz,乙基-Me),1.14(3H,s,C16或C17-Me),1.26(3H,s,C16或C17-Me),1.33(9H,s,t-Bu),1.67(3H,s,C19-Me),
1.85-1.91(1H,m,C6-H),1.87(3H,s,C18-Me),2.22-2.35(2H,m,C14-H),2.37(3H,s,C4-OAC),3.17(1H,br-s),2.50-2.57(7H,m),3.47-3.79(4H,m),3.80(1H,d,J=7Hz,C3-H),4.17(1H,d,J=8Hz,C20-H),4.30(1H,d,J=8Hz,C20-H),4.44(1H,dd,J=7,11Hz,C7-H),4.63(1H,br-s,C2′-H),4.96(1H,d,J=8Hz,C5-H),5.27(1H,s),5.36(1H,d,J=9Hz,C3′-H),5.66(1H,d,J=7Hz,C2-H),6.25(1H,t,J=8Hz,C13-H),6.26(1H,s,C10-H),7.32-7.42(5H,m,ArH),7.48-7.52(2H,m,ArH),7.60-7.63(1H,m,ArH),8.11(2H,d,J=7Hz,ArH).SI-MS m/z:948[M+H]+實(shí)施例4310-O-[4-(異丙氨基羰基甲基)-1-哌嗪基羰基]-7-O-三乙基甲硅烷基-10-脫乙?；鶟{果赤霉素Ⅲ(化合物43)按照實(shí)施例4進(jìn)行反應(yīng)和后處理，用4-(異丙氨基羰基甲基)-1-哌嗪基羰基氯(42mg,0.17mmol)制得無色結(jié)晶狀標(biāo)題化合物(83mg,70％)。1H-NMR(CDCl3)δ:0.59(6H,dq,J=3Hz,8Hz,Si-CH2X3),0.93(9H,t,J=8Hz,-MeX3),1.05(3H,s,C16或C17-Me),1.17(6H,s,C16或C17-H,異丙基-Me),1.19(3H,s, 異丙基-Me),1.68(3H,s,C19-Me),1.84-1.90(1H,m,C6-H),2.25(3H,s,C18-Me),2.29(3H,s,C4-OAc),2.29(2H,m,C14-H),2.43-2.60(5H,m),3.00(2H,d,J=3Hz),3.45(1H,m),3.59(2H,m),3.87(1H,m),3.89(1H,d,J=7Hz,C3-H),4.08-4.15(1H,m,異丙基-CH),4.15(1H,d,J=8Hz,C20-H),4.3 0(1H,d,J=8Hz,C20-H),4.49(1H,dd,J=7,11Hz,C7-H),4.84(1H,m,C13-H),4.96(1H,d,J=9Hz,C5-H),5.63(1H,d,J=7Hz,C2-H),6.39(1H,s,C10-H),6.88(1H,d,J=9Hz),
7.46-7.50(2H,m,ArH),7.59-7.62(1H,m,ArH),8.11(2H,d,J=7Hz,ArH).SI-MS m/z:870[M+H]+實(shí)施例4410-O-[4-(異丙氨基羰基甲基)-1-哌嗪基羰基]-13-O-(4-苯基-2-三氯甲基-5-噁唑烷羰基)-7-O-三乙基甲硅烷基-10-脫乙?；鶟{果赤霉素Ⅲ(化合物44)按照實(shí)施例5進(jìn)行反應(yīng)和后處理，用實(shí)施例43的化合物(22mg,0.025mmol)制得無色結(jié)晶狀標(biāo)題化合物(28mg,97％)。1H-NMR(CDCl3)δ:0.59(6H,m,Si-CH2X3),0.92(9H,t,J=8Hz,-MeX3),1.17(3H,s),1.19(6H,s),1.21(3H,s),1.65(3H,s,C19-Me),1.76(3H,s,C18-Me),1.79-1.88(1H,m,C6-H),2.10(3H,s,C4-OAc),2.13(2H,m,C14-H),2.45-2.52(1H,m,C6-H),2.56(4H,br-s),3.01(2H,d,J=3Hz),3.31(1H,t,J=6Hz,-NH-),3.45(1H,br-s),3.59(2H,br-s),3.76(1H,d,J=7Hz,C3-H),3.83(1H,br-H),4.09(1H,d,J=8Hz,C20-H),4.07-4.13(1H,m,異丙基-CH),4.23(1H,d,J=8Hz,C20-H),4.44(1H,dd,J=7,11Hz,C7-H),4.67-4.69(1H,m),4.74-4.77(1H,m),4.86(1H,d,J=8Hz,C5-H),5.52(1H,d,J=6Hz),5.65(1H,d,J=7Hz,C2-H),6.29(1H,t,J=8Hz,C13-H),6.38(1H,s,C10-H),6.87-6.89(1H,d,J=8Hz),7.37-7.42(3H,m,ArH),7.50-7.57(4H,m,ArH),7.64-7.67(1H,m,ArH),8.04(2H,d,J=7Hz,ArH).實(shí)施例4513-O-[3-(叔丁氧羰基氨基)-2-羥基-3-苯基丙酰基]-10-O-[4-(異丙氨基羰基甲基)-1-哌嗪基羰基]-10-脫乙?；鶟{果赤霉素Ⅲ(化合物45)
按照實(shí)施例6進(jìn)行反應(yīng)和后處理，用實(shí)施例44的化合物(22mg,0.019mmol)制得無色結(jié)晶狀標(biāo)題化合物(3mg,15％)。1H-NMR(CDCl3)δ:1.14(3H,s,C16或 C17-Me),1.18(3H,s，異丙基-Me),1.20(3H,s，異丙基-Me),1.26(3H,s,C16 or C17-Me),1.33(9H,s,t-Bu),1.67(3H,s,C19-Me),1.85-1.91(1H,m,C6-H),1.88(3H,s,C18-Me),2.30(2H,m,C14-H),2.38(3H,s,C4-OAc),2.45-2.75(5H,m),3.06(3H,s),3.47-3.70(4H,m),3.79(1H,d,J=7Hz,C3-H),4.11(1H,m，異丙基-CH),4.17(1H,d,J=8Hz,C20-H),4.30(1H,d,J=8Hz,C20-H),4.44(1H,dd,J=7,11Hz,C7-H),4.63(1H,br-s,C2′-H),4.96(1H,d,J=8Hz,C5-H),5.27(1H,m),5.37(1H,d,J=9Hz,C3′-H),5.66(1H,d,J=7Hz,C2-H),6.2 5(1H,t,J=8Hz,C13-H),6.27(1H,s,C10-H),6.88(1H,br-5),7.26-7.41(5H,m,ArH),7.48-7.52(2H,m,ArH),7.60-7.62(1H,m,ArH),8.11(2H,d,J=7Hz,ArH).SI-MS m/z:1019[M+H]+實(shí)施例4610-O-[3-{4-(異丙氨基羰基甲基)-1-哌嗪基羰基)丙?；鵠-7-O-三乙基甲硅烷基-10-脫乙?；鶟{果赤霉素Ⅲ(化合物46)1)按照實(shí)施例17,1)中的描述進(jìn)行反應(yīng)和后處理，從3-[4-(異丙氨基羰基甲基)-1-哌嗪基羰基]丙酸(0.33g,1.2mmol)、DCC(309mg,1.5mmol)和4-硝基苯硫酚(0.23g,1.5mmol)制得3-[4-(異丙氨基羰基甲基)-1-哌嗪基羰基]丙硫羥酸S-4-硝基苯酯(0.41g,81％)。1H-NMR(CDCl3)δ:1.15(6H,d,J=7Hz),2.49(4H,m),2.70(2H,t,J=6Hz),2.97(2H,s),3.06(2H,t,J=7Hz),3.48(2H,t,J=5Hz),3.62(2H,t,J=5Hz),4.08(1H,m),6.74(1H,s),7.60(2H,d,J=9Hz),8.21(2H,d,J=9Hz).
2)按照實(shí)施例17,2)中的描述進(jìn)行反應(yīng)和后處理，從7-O-三乙基甲硅烷基-10-脫乙?；鶟{果赤霉素Ⅲ(66mg,0.16mmol)、正丁基鋰的己烷溶液(0.14mmol)和上述的硫酯(59mg,0.14mmol)制得標(biāo)題化合物(89mg,97％)。1H-NMR(CDCl3)δ:0.58(6H,m),0.92(9H,t,J=8Hz),1.04(3H,s),1.17(3H,s),1.18(6H,d,J=7Hz),1.68(3H,s),1.87(1H,m),2.18(3H,s),2.29(3H,s),2.50-2.95(9H,m),3.00(2H,s),3.61(4H,m),3.80(1H,d,J=7Hz,C3-H),4.11(1H,m),4.14(1H,d,J=9Hz,C20-H),4.30(1H,d,J=8Hz,C20-H),4.48(1H,dd,J=10,7Hz,C7-H),4.85(1H,s,C13-H),4.90(1H,d,J=8Hz,C5-H),5.63(1H,d,J=7Hz,C2-H),6.45(1H,s,C10-H),6.81(1H,s),7.48(2H,t,J=8Hz),7.60(1H,t,J=7Hz),8.11(2H,d,J=7Hz).實(shí)施例4713-O-(3-芐氧羰基-2,2-二甲基-4-苯基-5-噁唑烷羰基)-10-O-[3-{4-(異丙氨基羰基甲基)-1-哌嗪基羰基}丙?；鵠-7-O-三乙基甲硅烷基-10-脫乙?；鶟{果赤霉素Ⅲ(化合物47)將實(shí)施例46的化合物(85mg,0.09mmol)溶于甲苯，隨后加入3-芐氧羰基-2,2-二甲基-4-苯基-5-噁唑烷甲酸(164mg,0.47mmol)、DCC(97mg,0.47mmol)和DMAP(5mg)。將形成的混合物室溫?cái)嚢?天。按照實(shí)施例18進(jìn)行后處理。通過硅膠柱色譜進(jìn)行純化(氯仿-甲醇混合溶劑[97∶3])，由此得到標(biāo)題化合物(113mg,99％)。1H-NMR(CDCl3)δ:0.55(6H,m),0.91(9H,t,J=8Hz),1.18(6H,d,J=7Hz),1.19(3H,s),1.26(3H,s),1.65(3H,s),1.77(3H,s),1.82(3H,s),1.90(3H,s),2.04(3H,s),2.18(3H,s),1.60-2.20(4H,m),2.69(4H,m),2.70(2H,m),2.82(2H,m),3.00(2H,s),3.60(4H,m),3.78(1H,d,J=7Hz,C3-H),4.09(1H,m),4.10(1H,d,J=8Hz,C20-H),4.24(1H,d,J=8Hz,C20-H),
4.44(1H,dd,J=10,7Hz,C7-H),4.51(1H,d,J=6Hz),4.55(1H,s),4.87(1H,d,J=9Hz,C5-H)4.80-5.10(2H,br),5.55(1H,s),5.64(1H,d,J=7Hz,C2-H),6.22(1H,t,J=8Hz,C13-H),6.42(1H,s,C10-H),6.76(1H,br),6.85(1H,br),7.21-7.46(9H,m),7.4 8(2H,t,J=7Hz),7.62(1H,t,J=7Hz),8.04(2H,d,J=7Hz).實(shí)施例4813-O-[3-(叔丁氧羰基氨基)-2-羥基-3-苯基丙?；鵠-10-O-[3-{4-(異丙氨基羰基甲基)-1-哌嗪基羰基}丙?；鵠-10-脫乙?；鶟{果赤霉素Ⅲ(化合物48)將實(shí)施例47的化合物(85mg,0.067mmol)溶于乙醇(8ml)，隨后加入0.1N鹽酸(8ml)。將形成的混合物室溫?cái)嚢?3小時(shí)。減壓蒸除溶劑，向殘余物中加入氯仿。將得到的混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。將有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑，向殘余物中加入甲醇(5ml)、水(0.5ml)和10％鈀炭(18mg)。將得到的混合物在室溫及大氣壓下于氫氣氛圍下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物用覆蓋有硅藻土的玻璃濾器過濾。將濾液濃縮后，向殘余物中加入二氯甲烷(10ml)使殘余物溶解。加入S-叔丁氧羰基-4,6-二甲基-2-巰基嘧啶(19mg,0.08mmol)和三乙胺(8mg,0.08mmol)，室溫?cái)嚢?3小時(shí)，然后在40℃下攪拌6天。按照實(shí)施例19進(jìn)行后處理。首先通過硅膠柱色譜(氯仿-甲醇混合溶劑[97∶3])純化。通過反相高效柱色譜(洗脫劑10mM磷酸二氫鉀-乙腈[1∶1])進(jìn)行進(jìn)一步純化，由此得到標(biāo)題化合物(24mg,33％)。1H-NMR(CDCl3)δ:1.12(3H,s),1.20(6H,br),1.24(3H,s),1.31(9H,s),1.65(3H,s),1.83(3H,s),2.35(3H,s),2.23-3.20(10H,br),3.24-3.75(5H,br),3.79(1H,d,J=7Hz,C3-H),4.10(1H,m),4.14(1H,d,J=9Hz,C20-H),4.28(1H,d,J=9Hz,C20-H),4.36(1H,br,C7-H),4.69(1H,s,C2′-H),4.93(1H,d,J=8Hz,C5-H),5.24(1H,br),
5.35(1H,d,J=10Hz,C3′-H),5.65(1H,d,J=7Hz,C2-H),6.21(1H,br,C13-H),6.28(1H,s,C10-H),6.79(1H,s),7.35(5H,m),7.48(2H,t,J=8Hz),7.59(1H,t,J=7Hz),8.09(2H,d,J=7Hz).SI-MS m/z:1075[M+H]+實(shí)施例4910-O-[{4-(異丙氨基羰基甲基)-1-哌嗪基羰氧基}乙?；鵠-7-O-三乙基甲硅烷基-10-脫乙酰基漿果赤霉素Ⅲ(化合物49)1)按照實(shí)施例17,1)中的描述進(jìn)行反應(yīng)和后處理，從[4-(異丙氨基羰基甲基)-1-哌嗪基羰氧基]乙酸(170mg,0.6mmol)、DCC(0.17g,0.8mmol)和4-硝基苯硫酚(0.17g,0.8mmol)制得[4-(異丙氨基羰基甲基)-1-哌嗪基羰氧基]甲硫羥酸(methanethioate)S-4-硝基苯酯(187mg,73％)。1H-NMR(CDCl3)δ:1.17(6H,d,J=7Hz),2.57(4H,t,J=5Hz),3.02(2H,s),3.63(4H,d,J=16Hz),4.11(1H,m),4.96(2H,s),6.80(1H,s),7.61(2H,d,J=9Hz),8.27(2H,d,J=9Hz).
2)按照實(shí)施例17,2)中的描述進(jìn)行反應(yīng)和后處理，從7-O-三乙基甲硅烷基-10-脫乙?；鶟{果赤霉素Ⅲ(135mg,0.2mmol)、正丁基鋰的己烷溶液(0.24mmol)和上述的硫酯(134mg,0.32mmol)制得標(biāo)題化合物(0.16g,100％)。1H-NMR(CDCl3)δ:0.59(6H,m),0.92(9H,t,J=8Hz),1.04(3H,s),1.16(3H,s),1.18(6H,d,J=7Hz),1.68(3H,s),1.91(1H,m),2.10(1H,m),2.17(3H,s),2.28(3H,s),2.51(5H,m),3.00(2H,s),3.59(4H,m),3.86(1H,d,J=7Hz,C3-H),4.10(1H,m),4.14(1H,d,J=9Hz,C20-H),4.30(1H,d,J=8Hz,C20-H),4.49(1H,dd,J=10,7Hz,C7-H),4.76(2H,m),
4.83(1H,s,C13-H),4.95(1H,d,J=9Hz,C5-H),5.62(1H,d,J=7Hz,C2-H),6.48(1H,s,C10-H),6.83(1H,s),7.48(2H,t,J=8Hz),7.61(1H,t,J=7Hz),8.10(2H,d,J=7Hz).實(shí)施例5013-O-(3-芐氧羰基-2,2-二甲基-4-苯基-5-噁唑烷羰基)-10-O-[{4-(異丙氨基羰基甲基)-1-哌嗪基羰氧基}乙?；鵠-7-O-三乙基甲硅烷基-10-脫乙?；鶟{果赤霉素Ⅲ(化合物50)按照實(shí)施例18進(jìn)行反應(yīng)和后處理，從實(shí)施例49的化合物(155mg,0.17mmol)、3-芐氧羰基-2,2-二甲基-4-苯基-5-噁唑烷甲酸(131mg,0.37mmol)、DCC(76mg,0.37mmol)和DMAP(5mg)制得標(biāo)題化合物(200mg,93％)。1H-NMR(CDCl3)δ:0.56(6H,q,J=8Hz),0.91(9H,t,J=7Hz),1.19(12H,s),1.69(3H,s),1.77(3H,s),1.82(3H,s),1.91(3H,s),2.06(3H,s),1.60-2.20(4H,m),1.55-2.10(4H,m),2.16(2H,d,J=9Hz),2.52(4H,m,br),3.00(2H,s),3.59(4H,m),3.77(1H,d,J=7Hz,C3-H),4.08(1H,m),4.10(1H,d,J=9Hz,C20-H),4.25(1H,d,J=8Hz,C20-H),4.45(1H,dd,J=10,6Hz,C7-H),4.51(1H,d,J=6Hz),4.87(1H,d,J=8Hz,C5-H),4.75-4.97(4H,m,br),5.25(1H,s),5.64(1H,d,J=7Hz,C2-H),6.22(1H,t,J=9Hz,C13-H),6.45(1H,s,C10-H),6.77(1H,br),6.80(1H,br),7.23-7.47(9H,m),7.50(2H,t,J=7Hz),7.63(1H,t,J=7Hz),8.03(2H,d,J=7Hz).實(shí)施例5113-O-[3-(叔丁氧羰基氨基)-2-羥基-3-苯基丙酰基]-10-O-[{4-(異丙氨基羰基甲基)-1-哌嗪基羰氧基}乙?；鵠-10-脫乙?；鶟{果赤霉素Ⅲ(化合物51)
將實(shí)施例50的化合物(72mg,0.057mmol)溶于乙醇(6ml)，隨后加入0.1N鹽酸(6ml)。將形成的混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓蒸除溶劑，向殘余物中加入氯仿。將得到的混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。將有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑，向殘余物中加入甲醇(10ml)、水(1ml)和10％鈀炭(30mg)。將得到的混合物在室溫及大氣壓下于氫氣氛圍下攪拌6小時(shí)。將反應(yīng)混合物用覆蓋有硅藻土的玻璃濾器過濾。將濾液濃縮后，向殘余物中加入二氯甲烷(10ml)使殘余物溶解。加入S-叔丁氧羰基-4,6-二甲基-2-巰基嘧啶(15mg,0.06mmol)和三乙胺(6mg,0.06mmol)，然后室溫?cái)嚢?天。按照實(shí)施例19進(jìn)行后處理，由此得到標(biāo)題化合物(11mg,18％)。1H-NMR(CDCl3)δ:1.19(3H,s),1.22(6H,br),1.26(3H,s),1.34(9H,s),1.69(3H,s),1.87(3H,s),2.37(3H,s),2.26-2.55(5H,m),2.99(2H,s),3.30-3.75(5H,br),3.79(1H,d,J=7Hz,C3-H),4.16(1H,d,J=9Hz,C20-H),4.09(1H,m),4.30(1H,d,J=8Hz,C20-H),4.38(1H,br,C7-H),4.62(1H,s,C2-H),4.69-4.90(2H,br),4.94(1H,d,J=8Hz,C5-H),5.26(1H,s),5.35(1H,d,J=10Hz,C3′-H),5.67(1H,d,J=7Hz,C2-H),6.22(1H,t,J=9Hz,C13-H),6.37(1H,s,C10-H),6.82(1H,br),7.38(5H,m),7.50(2H,t,J=8Hz),7.61(1H,t,J=7Hz),8.11(2H,d,J=7Hz).SI-MS m/z:1077[M+H]+以上實(shí)施例1-51中制得的化合物如下表1-7所示。
表1


表2


表3


表4


表5


表6


表7


參考例113-O-(3-芐氧羰基-2,2-二甲基-4-苯基-5-噁唑烷羰基)-7-O-三乙基甲硅烷基漿果赤霉素Ⅲ(化合物52)向7-O-三乙基甲硅烷基漿果赤霉素Ⅲ(1.39g,1.99mmol)、二甲氨基吡啶(DMAP,122mg,1.00mg)和二環(huán)己基碳二亞胺(DCC,1.31g,6.37mmol)的混合物中，加入3-芐氧羰基-2,2-二甲基-4-苯基-5-噁唑烷甲酸(2.12g,5.96mmol)的無水甲苯(140ml)溶液。將形成的混合物在氬氣氛下于80℃攪拌2小時(shí)。用硅藻土墊濾除不溶物，將濾液減壓濃縮至干。將殘余物通過硅膠柱色譜進(jìn)行純化(氯仿-正己烷混合溶劑[1∶1→2∶1])，由此得到無色粉末狀標(biāo)題化合物(1.79g,87％)。IR(KBr):3480,2950,1715,1240 cm-11H-NMR(CDCl3)δ:0.51-0.65(6H,m,Si-CH2X3),0.92(9H,t,J=8Hz,Si-CH2CH3X3),1.19(3H,s,C-16或C-17),1.22(3H,s,C-16或C-17),1.66(3H,s,C-19),1.70(1H,s,C-1:0H),1.78(3H,br-s，噁唑烷-CH3),1.83(3H,br-s，噁唑啉-CH3),1.81-1.90(1H,m,C-6a),1.90(3H,s,C-10:OCOCH3),2.05(3H,d,J=1Hz,C-18),2.12-2.22(2H,m,C-14),2.18(3H,s,C-4:OCOCH3),2.45-2.55(1H,m,C-6b),3.78(1H,d,J=7Hz,C-3),4.10(1H,d,J=8Hz,C-20a),4.24(1H,d,J=8Hz,C-20b),4.45(1H,dd,J=7,11Hz,C-7),4.51(1H,d,J=6Hz，噁唑烷-C-4 or C-5),4.80-5.12(2H,br,Ph-CH2O),4.88(1H,dd,J=2,8Hz,C-5),5.23(1H,br-d,J=6Hz，噁唑烷-C-4 or C-5),5.65(1H,d,J=7Hz,C-2),6.22(1H,br-t,J=9Hz,C-13),6.44(1H,s,C-10),6.67-6.90(1H,br,Ph),7.08-7.68(7H,m,Ph),8.04(2H,dd,J=1,8Hz,Ph(o)).實(shí)施例5213-O-[3-(4-二甲氨基哌啶子基羰基氨基)-2-羥基-3-苯基丙?；鵠-7-O-三乙基甲硅烷基-漿果赤霉素Ⅲ(化合物53)將參考例1的化合物(100mg,0.096mmol)溶于由甲醇(10ml)和水(1ml)組成的混合溶劑，隨后加入10％鈀炭(50mg)。將得到的混合物在氫氣氛圍下室溫劇烈攪拌1.5小時(shí)。經(jīng)薄層色譜證實(shí)原料已被全部消耗后，用硅藻土墊濾除催化劑并將濾液用3A分子篩干燥。濾除分子篩并將濾液減壓濃縮至干(40-50℃)，由此得到無色粉末狀的13-O-(3-氨基-2-羥基-3-苯基丙?；?-7-O-三乙基甲硅烷基漿果赤霉素Ⅲ。該粗產(chǎn)物不經(jīng)純化直接用于下一步反應(yīng)。1H-NMR(CDCl3)δ:0.50-0.64(6H,m,Si-CH2X3),0.92(9H,t,J=8Hz,Si-CH2CH3X3),1.18(3H,s,C-16或C-17),1.22(3H,s,C-16或C-17),1.67(3H,s,C-19),1.81-1.93(1H,m,C-6a),2.02(3H,s,C-18),2.18(3H,s,C-10:OCOCH3),2.25(3H,s,C-4:OCOCH3),2.45-2.58(1H,m,C-6b),3.77(1H,d,J=7Hz,C-3),4.13(1H,d,J=8Hz,C-20a),4.27(1H,d,J=8Hz,C-20b),4.32(2H,m,C-2′和C-3′),4.44(1H,dd,J=7,11Hz,C-7),4.91(1H,d,J=8Hz,C-5),5.64(1H,d,J=7Hz,C-2),6.12(1H,br-t,J=10Hz,C-13),6.44(1H,s,C-10),7.22-7.68(8H,m,C-3′-Ph和C-2-Bz(m,p)),8.06(2H,dd,J=2,9Hz,C-2-Bz(o)).
將上述反應(yīng)中得到的化合物溶于無水吡啶(10ml)，向其中加入4-二甲氨基哌啶子基羰基氯(22mg,0.12mmol)。將形成的混合物室溫?cái)嚢?0-24小時(shí)。減壓下低溫(約30℃)蒸除溶劑，將殘余物溶于氯仿。將得到的混合物用7％碳酸氫鈉水溶液洗滌，然后用飽和氯化鈉水溶液洗滌。將氯仿層用硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮至干。將殘余物通過硅膠柱色譜純化(氯仿-甲醇混合溶劑[9∶1])，由此得到淡黃色粉末狀標(biāo)題化合物(14mg,14％)。1H-NMR(CDCl3)δ:0.50-0.66(6H,m,Si-CH2X3),
0.93(9H,t,J=8Hz,Si-CH2CH3X3),1.10-1.35(2H,m),1.24(3H,s,C-16或C-17),1.25(3H,s,C-16或C-17),1.65-1.75(1H,br),1.71(3H,s,C-19),1.81-2.21(4H,m),1.98(3H,d,J=1Hz,C-18),2.10(6H,br-s,-N(CH3)2),2.18(3H,s,C-10:OCOCH3),2.27-2.58(4H,m),2.52(3H,s,C-4:OCOCH3),2.85(1H,br-t,J=13Hz),3.74(1H,br-d,J=13Hz),3.80(1H,d,J=7Hz,C-3),3.99(1H,br-d,J=13Hz),4.26(1H,d,J=9Hz,C-20a),4.31(1H,d,J=9Hz,C-20b),4.47(1H,dd,J=7,11Hz,C-7),4.76(1H,d,J=3Hz,C-2′),4.92(1H,dd,J=2,10Hz,C-5),5.49(1H,br-d,J=9Hz,CONH),5.56(1H,dd,J=3,9Hz,C-3′),5.69(1H,d,J=7Hz,C-2),6.39(1H,br-t,J=9Hz,C-13),6.42(1H,s,C-10),7.27-7.60(8H,m,C-3′-Ph和C-2-Bz(m,p)),8.15(2H,dd,J=2,9Hz,C-2-Bz(o)).實(shí)施例5313-O-[3-(4-二甲氨基哌啶子基羰基氨基)-2-羥基-3-苯基丙酰基]漿果赤霉素Ⅲ(化合物54)將實(shí)施例52的化合物(14mg,0.014mmol)溶于乙醇(1.4ml)，隨后在0℃及攪拌下加入0.1N鹽酸(1.4ml)。將形成的混合物攪拌4天。向反應(yīng)混合物中加入氯仿和7％碳酸氫鈉水溶液，使得到的混合物分層。收集氯仿層，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮至干，由此得到粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物通過反相高效液相柱色譜進(jìn)行純化(洗脫劑10mM磷酸二氫鉀-乙腈混合溶劑[7∶4]，于225nm下檢測(cè))，合并含目標(biāo)化合物的級(jí)份。向合并的級(jí)份中加入氯仿和7％碳酸氫鈉水溶液，然后使形成的混合物分層。收集氯仿層，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮至干，由此得到無色固體狀標(biāo)題化合物(5mg,42％)。1H-NMR(CDCl3)δ:1.10-1.35(2H,m),1.24(3H,s,C-16或C-17),1.25(3H,s,C-16或C-17),1.50-1.72(1H,br),1.69(3H,s,C-19),1.79-2.60(8H,m),1.86(3H,d,J=1Hz,C-18),2.24(9H,s,-N(CH3)2和C-10:OCOCH3),2.50(3H,s,C-4:OCOCH3),2.84(1H,br-t,J=13Hz),3.78(1H,d,J=7Hz,C-3),3.82(1H,br-d,J=13Hz),4.04(1H,br-d,J=13Hz),4.25(1H,d,J=9Hz,C-20a),4.31(1H,d,J=9Hz,C-20b),4.42(1H,dd,J=7,11Hz,C-7),4.74(1H,d,J=3Hz,C-2′),4.95(1H,dd,J=2,10Hz,C-5),5.53(1H,dd,J=3,9Hz,C-3′),5.58-5.72(1H,br,CONH),5.68(1H,d,J=7Hz,C-2),6.27(1H,s,C-10),6.39(1H,br-t,J=9Hz,C-13),7.27-7.62(8H,m,C-3′-Ph和C-2-Bz(m,p)),8.15(2H,dd,J=2,9Hz,C-2-Bz(o)).SI-MS m/z:904[M+H]+實(shí)施例5413-O-[3-(4-二丙氨基哌啶子基羰基氨基)-2-羥基-3-苯基丙酰基]-7-O-三乙基甲硅烷基-漿果赤霉素Ⅲ(化合物55)按照實(shí)施例52進(jìn)行反應(yīng)和后處理，用4-二丙氨基哌啶子基羰基氯(29mg,0.12mmol)制得無色固體狀標(biāo)題化合物(17mg,17％)。1H-NMR(CDCl3)δ:0.50-0.64(6H,m,Si-CH2X3),0.81(6H,t,J=7Hz,-NCH2CH2CH3X2),0.92(9H,t,J=8Hz,Si-CH2CH3X3),1.13-1.50(7H,m),1.19(3H,s,C-16或C-17),1.2 3(3H,s,C-16或C-17),1.65-1.78(1H,br),1.69(3H,s,C-19),1.83-1.97(1H,m),1.93(3H,d,J=1Hz,C-18),2.13-2.82(9H,m),2.18(3H,s,C-10:OCOCH3),2.42(3H,s,C-4:OCOCH3),3.79(1H,d,J=7Hz,C-3),3.86(1H,br-d,J=13Hz),3.97(1H,br-d,J=13Hz),4.19(1H,d,J=8Hz,C-20a),4.29(1H,d,J=8Hz,C-20b),
4.45(1H,dd,J=7,11Hz,C-7),4.70(1H,d,J=3Hz,C-2′),4.91(1H,dd,J=2,10Hz,C-5),5.37(1H,br-d,J=9Hz,CONH),5.48(1H,dd,J=3,9Hz,C-3′),5.68(1H,d,J=7Hz,C-2),6.22(1H,br-t,J=9Hz,C-13),6.42(1H,s,C-10),7.27-7.63(8H,m,C-3′-Ph和C-2-Bz(m,p)),8.12(2H,dd,J=2,9Hz,C-2-Bz(o)).實(shí)施例5513-O-[3-(4-二丙氨基哌啶子基羰基氨基)-2-羥基-3-苯基丙?；鵠漿果赤霉素Ⅲ(化合物56)將實(shí)施例54的化合物(17mg,0.016mmol)溶于乙醇(1.7ml)，隨后在0℃及攪拌下加入0.1N鹽酸(1.7ml)。將形成的混合物攪拌3天。按照實(shí)施例53進(jìn)行后處理，由此得到無色固體狀標(biāo)題化合物(10mg,63％)。1H-NMR(CDCl3)δ:0.90(6H,t,J=7Hz,-NCH2CH2CH3X2),1.11(2H,br-s),1.18-1.48(4H,m),1.24(3H,s,C-16或C-17),1.26(3H,s,C-16或C-17),1.50-2.15(7H,m),1.68(3H,s,C-19),1.8 3(3H,s,C-18),2.19-2.82(6H,m),2.24(3H,s,C-10:OCOCH3),2.44(3H,s,C-4:OCOCH3),3.78(1H,d,J=7Hz,C-3),3.97-4.33(2H,br),4.19(1H,d,J=8Hz,C-20a),4.30(1H,d,J=8Hz,C-20b),4.41(1H,dd,J=7,11Hz,C-7),4.68(1H,d,J=4Hz,C-2′),4.95(1H,dd,J=2,10Hz,C-5),5.46(1H,dd,J=4,9Hz,C-3′),5.66(1H,d,J=7Hz,C-2),6.26(1H,br-t,J=9Hz,C-13),6.27(1H,s,C-10),7.24-7.65(8H,m,C-3′-Ph，和C-2-Bz(m,p)),8.14(2H,dd,J=1,8Hz,C-2-Bz(o)).SI-MS m/z:960[M+H]+實(shí)施例5613-O-[2-羥基-3-苯基-3-(4-哌啶子基哌啶子基羰基氨基)丙?；鵠-7-O-三乙基甲硅烷基-漿果赤霉素Ⅲ(化合物57)
按照實(shí)施例52進(jìn)行反應(yīng)和后處理，用4-哌啶子基哌啶子基羰基氯(PPC,24mg,0.11mmol)制得黃色固體狀標(biāo)題化合物(35mg,34％)。1H-NMR(CDCl3)δ:0.51-0.65(6H,m,Si-CH2X3),0.92(9H,t,J=8Hz,Si-CH2CH3X3),1.21(3H,s,C-16或C-17),1.24(3H,s,C-16或C-17),1.20-2.88(21H,m,pp,C-6a,C-6b和C-14),1.70(3H,s,C-19),1.95(3H,s,C-18),2.18(3H,s,C-10:OCOCH3),2.45(3H,s,C-4:OCOCH3),3.79(1H,d,J=7Hz,C-3),3.84(1H,br-d,J=12Hz,PP),4.00(1H,br-d,J=12Hz,PP),4.21(1H,d,J=8Hz,C-20a),4.30(1H,d,J=8Hz,C-20b),4.46(1H,dd,J=7,11Hz,C-7),4.71(1H,d,J=3Hz,C-2′),4.92(1H,dd,J=1,10Hz,C-5),5.41(1H,br-d,J=9Hz,CONH),5.50(1H,dd,J=3,9Hz,C-3′),5.68(1H,d,J=7Hz,C-2),6.28(1H,br-t,J=9Hz,C-13),6.42(1H,s,C-10),7.27-7.43(5H,m,C-3′-Ph),7.47-7.63(3H,m,C-2-Bz(m,p)),8.12(2H,dd,J=2,9Hz,C-2-Bz(o)).實(shí)施例5713-O-[2-羥基-3-苯基-3-(4-哌啶子基哌啶子基羰基氨基)丙?；鵠漿果赤霉素Ⅲ(化合物58)將實(shí)施例56的化合物(33mg,0.031mmol)溶于乙醇(4ml)，隨后在0℃及攪拌下加入0.1N鹽酸(4ml)。將形成的混合物攪拌4天。按照實(shí)施例53進(jìn)行后處理和純化，由此得到淡黃色固體狀標(biāo)題化合物(24mg,83％)。1H-NMR(CDCl3)δ:1.11(3H,s,C-16 or C-17),1.23(3H,s,C-16或C-17),1.20-2.83(21H,m,pp,C-6a,C-6b和C-14),1.68(3H,s,C-19),1.83(3H,s,C-18),2.24(3H,s,C-10:OCOCH3),2.45(3H,s,C-4:OCOCH3),3.77(1H,d,J=7Hz,C-3),3.97(1H,br-d,J=12Hz,pp),
4.11(1H,br-d,J=12Hz,pp),4.20(1H,d,J=8Hz,C-20a),4.30(1H,d,J=8Hz,C-20b),4.40(1H,dd,J=7,11Hz,C-7),4.69(1H,d,J=3Hz,C-2′),4.94(1H,dd,J=1,10Hz,C-5),5.46(1H,dd,J=3,9Hz,C-3′),5.65(1H,d,J=7Hz,C-2),5.70-6.02(1H,br,CONH),6.26(1H,s,C-10),6.30(1H,br-t,J=9Hz,C-13),7.25-7.43(5H,m,C-3′-ph),7.48-7.64(3H,m,C-2-Bz(m,p)),8.13(2H,dd,J=2,9Hz,C-2-Bz(o)).SI-MS m/z:944[M+H]+實(shí)施例5813-O-[2-羥基-3-苯基-3-(4-(1-吡咯烷基)哌啶子基羰基氨基)丙?；鵠-7-O-三乙基甲硅烷基-漿果赤霉素Ⅲ(化合物59)按照實(shí)施例52進(jìn)行反應(yīng)和后處理，用4-(1-吡咯烷基)哌啶子基羰基氯(25mg,0.12mmol)制得淡黃色固體狀標(biāo)題化合物(15mg,15％)。1H-NMR(CDCl3)δ:0.50-0.65(6H,m,Si-CH2X3),0.93(9H,t,J=8Hz,Si-CH2CH3X3),1.18(3H,s,C-16或C-17),1.22(3H,s,C-16或C-17),1.26(2H,br-s,pip),1.63-2.58(16H,m,pip,pyr,C-6a,C-6b and C-14),1.72(3H,s,C-19),1.99(3H,d,J=1Hz,C-18),2.18(3H,s,C-10:OCOCH3),2.55(3H,s,C-4:OCOCH3),2.88(1H,br-t,J=13Hz),3.58-3.73(1H,br-m),3.79(1H,d,J=7Hz,C-3),3.98-4.02(1H,br-m),4.28(1H,d,J=8Hz,C-20a),4.31(1H,d,J=8Hz,C-20b),4.47(1H,dd,J=7,11Hz,C-7),4.77(1H,d,J=2Hz,C-2′),4.93(1H,dd,J=2,10Hz,C-5),5.43-5.56(1H,br,CONH),5.57(1H,dd,J=2,9Hz,C-3′),5.67(1H,d,J=7Hz,C-2),6.41(1H,br-t,J=9Hz,C-13),6.41(1H,s,C-10),7.27-7.57(8H,m,C-3′-ph和C-2-Bz(m,p)),
8.15(2H,dd,J=2,8Hz,C-2-Bz(o)).實(shí)施例5913-O-[2-羥基-3-苯基-3-(4-(1-吡咯烷基)哌啶子基羰基氨基)丙?；鵠漿果赤霉素Ⅲ(化合物60)將實(shí)施例58的化合物(15mg,0.014mmol)溶于乙醇(1.5ml)，隨后在0℃及攪拌下加入0.1N鹽酸(1.5ml)。將形成的混合物攪拌4天。按照實(shí)施例53進(jìn)行后處理和純化，由此得到無色固體狀標(biāo)題化合物(9mg,65％)。1H-NMR(CDCl3)δ:1.09(3H,s,C-16或C-17),1.22(3H,s,C-16或C-17),1.25(2H,br-s,pip),1.40-2.95(17H,m,pip,pyr,C-6a,C-6b和C-14),1.68(3H,s,C-19),1.85(3H,d,J=1Hz,C-18),2.23(3H,s,C-10:OCOCH3),2.48(3H,s,C-4:OCOCH3),3.77(1H,d,J=7Hz,C-3),3.90-4.20(2H,br-m),4.23(1H,d,J=8Hz,C-20a),4.29(1H,d,J=8Hz,C-20b),4.41(1H,dd,J=7,11Hz,C-7),4.71(1H,d,J=3Hz,C-2′),4.94(1H,dd,J=2,10Hz,C-5),5.51(1H,dd,J=3,9Hz,C-3′),5.65(1H,d,J=7Hz,C-2),6.26(1H,s,C-10),6.34(1H,br-t,J=9Hz,C-13),7.24-7.62(8H,m,C-3′-ph和C-2-Bz(m,p)),8.14(2H,dd,J=2,9Hz,C-2-Bz(o)).SI-MS m/z:930[M+H]+實(shí)施例6013-O-[2-羥基-3-(4-嗎啉代哌啶子基羰基氨基)-3-苯基丙酰基]-7-O-三乙基甲硅烷基-漿果赤霉素Ⅲ(化合物61)按照實(shí)施例52進(jìn)行反應(yīng)和后處理，用4-嗎啉代哌啶子基羰基氯(27mg,0.12mmol)制得黃色固體狀標(biāo)題化合物(45mg,44％)。1H-NMR(CDCl3)δ:0.50-0.65(6H,m,Si-CH2X3),0.93(9H,t,J=8Hz,Si-CH2CH3X3),1.10-1.40(3H,br-m,pp),1.20(3H,s,C-16或C-17),1.25(3H,s,C-16或C-17),
1.62-2.63(9H,m,pp,mor,C-6a,C-6b和C-14),1.70(3H,s,C-19),1.96(3H,s,C-18),2.18(3H,s,C-10:OCOCH3),2.46(3H,s,C-4:OCOCH3),2.73-2.98(2H,m),3.58-3.86(5H,m,mor and pp),3.79(1H,d,J=7Hz,C-3),3.97(1H,br-d,J=14Hz,PP),4.21(1H,d,J=8Hz,C-20a),4.30(1H,d,J=8Hz,C-20b),4.46(1H,dd,J=7,11Hz,C-7),4.72(1H,d,J=3Hz,C-2′),4.91(1H,dd,J=1,9Hz,C-5),5.42(1H,d,J=9Hz,CONH),5.51(1H,dd,J=3,9Hz,C-3′),5.69(1H,d,J=7Hz,C-2),6.29(1H,br-t,J=9Hz,C-13),6.42(1H,s,C-10),7.25-7.62(8H,m,C-3′-Ph和C-2-Bz(m,p)),8.12(2H,dd,J=2,9Hz,C-2-Bz(o)).實(shí)施例6113-O-[2-羥基-3-(4-嗎啉代哌啶子基羰基氨基)-3-苯基丙酰基]漿果赤霉素Ⅲ(化合物62)將實(shí)施例60的化合物(45mg,0.042mmol)溶于乙醇(4.5ml)，隨后在0℃及攪拌下加入0.1N鹽酸(4.5ml)。將形成的混合物攪拌2天。按照實(shí)施例53進(jìn)行后處理和純化，由此得到無色固體狀標(biāo)題化合物(25mg,63％)。1H-NMR(CDCl3)δ:1.。8-1.39(4H,br-m,pp),1.16(3H,s,C-16或C-17),1.26(3H,s,C-16或C-17),1.68(3H,s,C-19),1.80-1.93(2H,m),1.84(3H,s,C-18),2.05-2.64(7H,m,C-6a,C-6b,C-14,pp和mor),2.24(3H,s,C-10:OCOCH3),2.46(3H,s,C-4:OCOCH3),2.78-2.98(2H,m),3.58-3.75(4H,m,mor),3.77(1H,d,J=7Hz,C-3),3.80(1H,br-d,J=13Hz,pp),3.96(1H,br-d,J=13Hz,pp),4.22(1H,d,J=8Hz,C-20a),4.30(1H,d,J=8Hz,C-20b),4.41(1H,dd,J=7,11Hz,C-7),4.72(1H,d,J=3Hz,C-2′),4.94(1H,dd,J=2,10Hz,C-5),5.42(1H,d,J=9Hz,CONH),
5.50(1H,dd,J=3,9Hz,C-3′),5.68(1H,d,J=7Hz,C-2),6.28(1H,s,C-10),6.3 3(1H,br-t.J=9Hz,C-13),7.26-7.44(5H,m,C-3′-Ph),7.47-7.63(3H,m,C-2-Bz(m,p)),8.12(2H,dd,J=2,9Hz,C-2-Bz(o)).SI-MS m/z:946[M+H]+實(shí)施例6213-O-[2-羥基-3-苯基-3-{3-(4-哌啶子基哌啶子基羰基)丙酰氨基}丙?；鵠-7-O-三乙基甲硅烷基-漿果赤霉素Ⅲ(化合物63)將3-(4-哌啶子基哌啶子基羰基)丙酸(29mg,0.12mmol)溶于無水二氯甲烷(10ml)，隨后加入DCC(26mg,0.13mmol)。將形成的混合物室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。向13-O-(3-氨基-2-羥基-3-苯基丙?；?-7-O-三乙基甲硅烷基漿果赤霉素Ⅲ(按照實(shí)施例25中的描述進(jìn)行反應(yīng)和后處理制得)的無水二氯甲烷(10ml)溶液中加入上述混合物和碳酸氫鈉(9mg,0.11mmol)。將形成的混合物室溫?cái)嚢?1小時(shí)。濾除不溶物并將濾液減壓濃縮至干，由此得到粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物通過中壓硅膠柱色譜(洗脫劑氯仿-甲醇混合溶劑[9∶1],225nm下檢測(cè))和反相高效液相柱色譜(洗脫劑10mM磷酸二氫鉀-乙腈混合溶劑[2∶5],225nm下檢測(cè))進(jìn)行純化。合并含目標(biāo)化合物的級(jí)份。向合并的級(jí)份中加入氯仿和7％碳酸氫鈉水溶液，然后使形成的混合物分層。將氯仿層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮至干，由此得到淡黃色固體狀標(biāo)題化合物(35mg,32％)。1H-NMR(CDCl3)δ:0.44-0.60(6H,m,Si-CH2X3),0.87(9H,t,J=8Hz,Si-CH2CH3X3),1.00-3.00(m),3.40-4.00(6H,m),4.01(1H,d,J=9Hz,C-20a),4.05(1H,d,J=9Hz,C-20b),4.20(4H,m),4.46-4.55(1H,m,C-7),4.76(1H,d,J=3Hz,C-2′),4.92(1H,d,J=9Hz,C-5),5.27-5.39(1H,m,C-3′),5.45(1H,d,J=7Hz,C-2),5.77-5.87(1H,m),5.97(1H,q-like,C-13),6.29(1H,s,C-10),7.19-7.39(5H,m),7.55-7.72(3H,m),
8.01(1H,d,J=7Hz),8.26(1H,d,J=8Hz),8.41(1H,br-d,J=6Hz,CONH).實(shí)施例6313-O-[2-羥基-3-苯基-3-{3-(4-哌啶子基哌啶子基羰基)丙酰氨基}丙?；鵠漿果赤霉素Ⅲ(化合物64)將實(shí)施例62的化合物(35mg,0.031mmol)溶于乙醇(3.5ml)，隨后在0℃及攪拌下加入0.1N鹽酸(3.5ml)。將形成的混合物攪拌4天。按照實(shí)施例53進(jìn)行后處理和純化，由此得到無色固體狀標(biāo)題化合物(24mg,77％)。1H-NMR(DMSO-d6,60℃)δ:1.07(3H,s,C-16或C-17),1.09(3H,s,C-16或C-17),1.20-3.35(m),1.53(3H,s,C-19),1.84(3H,d,J=1Hz,C-18),2.12(3H,s,C-10:OCOCH3),2.27(3H,s,C-4:OCOCH3),3.67(1H,d,J=7Hz,C-3),4.01(1H,d,J=8Hz,C-20a),4.07(1H,d,J=8Hz,C-20b),4.14(1H,m,C-7),4.49(1H,dd,J=5,6Hz,C-2′),4.57(1H,s,C-1:OH),4.69(1H,d,7Hz,C-7:OH),4.90(1H,dd,J=2,10Hz,C-5),5.32(1H,dd,J=5,9Hz,C-3′),5.47(1H,d,J=7Hz,C-2),5.71(1H,br-d,J=6Hz,C-2:OH),5.98(1H,br-t,J=9Hz,C-13),6.3 2(1H,s,C-10),7.18-7.40(5H,m,C-3′-Ph),7.52-7.72(3H,m,C-2-Bz(m,p)),8.01(2H,dd,J=2,8Hz,C-2-Bz(o)),8.29(1H,d,J=9Hz,CONH).SI-MS m/z:1000[M+H]+實(shí)施例6413-O-[2-羥基-3-苯基-3-{4-(4-哌啶子基哌啶子基羰基)丁酰氨基}丙?；鵠-10-脫乙?；鶟{果赤霉素Ⅲ(化合物65)將13-O-(3-氨基-2-羥基-3-苯基丙?；?-7,10-二-O-(2,2,2-三氯乙氧羰基)-10-脫乙?；鶟{果赤霉素Ⅲ(106mg,0.10mmol)和4-(4-哌啶子基哌啶子基羰基)丁酸(34mg,0.12mmo1)溶于甲苯(10ml)，隨后加入DCC(25mg,0.12mmol)。將形成的混合物室溫?cái)嚢?0小時(shí)。濾除反應(yīng)混合物中的沉淀，隨后向?yàn)V液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)。將得到的混合物用氯仿萃取。將有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮至干。將殘余物通過硅膠柱色譜純化(氯仿-甲醇混合溶劑[19∶1])。將洗脫的TLC單一斑點(diǎn)級(jí)份合并，然后減壓濃縮至干，由此得到無色結(jié)晶狀標(biāo)題化合物(32mg,24％)。
隨后，將上述晶體(30mg,0.022mmol)溶于乙酸-甲醇(1∶1)混合溶劑(2ml)中，隨后加入鋅粉(35mg)。將形成的混合物于90℃攪拌8小時(shí)。濾除反應(yīng)混合物中的沉淀，向?yàn)V液中加入水。將得到的混合物用氯仿萃取。將有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮至干。將殘余物通過硅膠柱色譜進(jìn)行純化(氯仿-甲醇混合溶劑[19∶1])。將洗脫的TLC單一斑點(diǎn)級(jí)份合并，然后減壓濃縮至干，由此得到無色結(jié)晶狀標(biāo)題化合物(4mg,18％)。1H-NMR(CDCl3)δ:1.12(3H,s),1.25(3H,s),1.26-1.50(2H,m),1.74(3H,s,C19-Me),1.84(3H,s,C18-Me),1.62-1.98(7H,m),2.51(3H,s,C4-OAc),2.55(3H,s),2.52-2.65(8H,m),2.80-2.95(2H,m),3.64-3.76(3H,m),3.91(1H,d,J=8Hz,C3-H),4.37(1H,d,J=9Hz,C20-H),4.47(1H,d,J=9Hz,C20-H),4.66(1H,m),4.78(1H,dd,J=8,11Hz,C7-H),4.91(1H,m,C5-H),5.44(1H,s,C10-H),5.64(1H,m,C3′-H),5.76(1H,m,C2-H),6.35(1H,m,C13-H),7.00(1H,m),7.24-7.58(8H,m,ArH),8.19(2H,m,ArH).SI-MS m/z:972[M+H]+實(shí)施例6513-O-[2-羥基-3-苯基-3-{(4-哌啶子基哌啶子基羰基氨基)乙酰氨基}丙?；鵠-10-脫乙?；鶟{果赤霉素Ⅲ(化合物66)將13-O-(3-氨基-2-羥基-3-苯基丙?；?-7,10-二-O-(2,2,2-三氯乙氧羰基)-10-脫乙?；鶟{果赤霉素Ⅲ(107mg,0.10mmol)、(4-哌啶子基哌啶子基羰基氨基)乙酸(30mg,0.11mmol)和DCC(23mg,0.11mmol)溶于二氯甲烷，將形成的溶液室溫?cái)嚢柽^夜，然后于45℃下攪拌3小時(shí)。
將反應(yīng)混合物過濾。將濾液濃縮后，向殘余物中加入氯仿。將形成的混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。將有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥，然后減壓蒸除溶劑。將殘余物通過硅膠柱色譜進(jìn)行純化(氯仿-甲醇混合溶劑[9∶1→7∶3])，由此得到純凈產(chǎn)物(96mg)。向純凈的產(chǎn)物中加入甲醇(1ml)和乙酸(1ml)使該產(chǎn)物溶解。向形成的溶液中加入鋅粉(65mg)，然后于60℃攪拌36小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入氯仿，將形成的混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。將有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥，然后減壓蒸除溶劑。將殘余物首先通過硅膠柱色譜進(jìn)行純化(氯仿-甲醇混合溶劑[7∶3])。然后通過反相高效液相柱色譜進(jìn)一步純化(洗脫劑乙腈-水-三氟乙酸混合溶劑[200∶100∶0.3])。合并含目標(biāo)化合物的級(jí)份，然后加入氯仿和7％碳酸氫鈉水溶液。使形成的混合物分層。將氯仿層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮至干，由此得到標(biāo)題化合物(1mg,1％)。1H-NMR(CDCl3)δ:1.06(3H,s),1.36(3H,s),1.70(3H,s),1.81(3H,s),2.34(3H,s),1.00-2.58(16H,m),2.60-3.00(4H,m),3.44-4.21(9H,m),4.62(1H,d,J=2Hz,C2′-H),4.85(1H,d,J=9Hz,C5-H),5.12(1H,s,C10-H),5.51(1H,d,J=9Hz,C3′-H),5.61(1H,d,J=7Hz,C2-H),6.2 3(1H,t,J=9Hz,C13-H),6.93(1H,s),7.30(5H,m),7.44(2H,t,J=8Hz),7.51(1H,t,J=7Hz),8.08(2H,d,J=7Hz).SI-MS m/z:959[M+H]+實(shí)施例6613-O-[2-羥基-3-苯基-3-{4-(4-哌啶子基哌啶子基羰基氧基)苯甲酰氨基}丙?；鵠-7,10-二-O-(2,2,2-三氯乙氧羰基)-10-脫乙?；鶟{果赤霉素Ⅲ(化合物67)將4-(4-哌啶子基哌啶子基羰基氧基)苯甲酸(37mg,0.11mmol)溶于四氫呋喃(5ml)，隨后加入三乙胺(11mg,0.11mmol)和氯甲酸乙酯(12mg,0.11mmol)。將形成的混合物于-15℃下攪拌15分鐘。隨后，緩慢加入13-O-(3-氨基-2-羥基-3-苯基丙酰基)-7,10-二-O-(2,2,2-三氯乙氧羰基)-10-脫乙?；鶟{果赤霉素Ⅲ(106mg,0.10mmol)的四氫呋喃(10ml)溶液。將得到的混合物攪拌1小時(shí)后，將其在室溫下反應(yīng)14小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入水，隨后用氯仿萃取。將有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮至干。將殘余物通過硅膠柱色譜進(jìn)行純化(氯仿-甲醇混合溶劑[19∶1])。將洗脫的TLC單一斑點(diǎn)級(jí)份合并，然后減壓濃縮至干，由此得到無色油狀標(biāo)題化合物(24mg,18％)。1H-NMR(CDCl3)δ:1.18(3H,s,C-16或C17-Me),1.22(3H,s,C-16或C17-Me),1.45-1.66(8H,m),1.86(3H,s,C19-Me),1.85-1.97(3H,m),1.90(3H,s,C18-Me),2.07(1H,m),2.31(2H,m),2.40(3H,s,C4-OAC),2.50-2.65(6H,m),2.81(1H,m),2.95(1H,m),3.64(1H,s),3.89(1H,d,J=7Hz,C3-H),4.20(1H,d,J=8Hz,C20-H),4.3 2(1H,d,J=9Hz,C20-H),4.18-4.33(2H,m),4.60(1H,d,J=12Hz,Troc),4.77(2H,s,TroC),4.79(1H,d,J=2Hz,C2′-H),4.91(1H,d,J=12Hz,TroC),4.95(1H,d,J=8Hz,C5-H),5.53(1H,dd,J=8,11Hz,C7-H),5.69(1H,d,J=11Hz,C2-H),5.78(1H,d,J=9Hz,C3′-H),6.20(1H,t,C13-H),6.21(1H,s,C10-H),7.09(2H,d,J=9Hz,ArH),7.20(1H,m),7.34-7.62(8H,m,ArH),7.75(2H,d,J=9Hz,ArH),8.12(2H,d,J=7Hz,ArH).實(shí)施例6713-O-[2-羥基-3-苯基-3-{4-(4-哌啶子基哌啶子基羰基氧基)苯甲酰氨基}丙?；鵠-10-脫乙?；鶟{果赤霉素Ⅲ(化合物68)
將實(shí)施例66的化合物(20mg,0.014mmol)溶于乙酸-甲醇(1∶1)混合溶劑(2ml)中，隨后加入鋅粉(13mg)。將形成的混合物于90℃攪拌8小時(shí)。濾除反應(yīng)混合物中的沉淀，向?yàn)V液中加入水。將得到的混合物用氯仿萃取。將有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮至干。將殘余物通過硅膠柱色譜進(jìn)行純化(氯仿-甲醇混合溶劑[19∶1])。將洗脫的TLC單一斑點(diǎn)級(jí)份合并，然后減壓濃縮至干，由此得到無色結(jié)晶狀標(biāo)題化合物(6mg,40％)。1H-NMR(CDCl3)δ:1.07 (3H,s,C-16或C17-Me),1.16(3H,s,C-16或C17-Me),1.20-1.26(1H,m),1.73(6H,s,C18-Me和C19-Me),1.52-1.90(11H,m),2.03-2.31(4H,m),2.39(3H,s,C4-OAc),2.52(1H,m),2.77(1H,m),2.90(1H,m),3.62(1H,s),3.85(1H,d,J=7Hz,C3-H),4.20(1H,d,J=8Hz,C20-H),4.28(1H,d,J=9Hz,C20-H),4.40(1H,m),4.75(1H,s,C2′-H),4.91(1H,d,J=10Hz,C5-H),5.15(1H,s,C10-H),5.63(1H,d,J=7Hz,C2-H),5.78(1H,d,J=9Hz,C3′-H),6.17(1H,t,C13-H),7.08(2H,d,J=9Hz,ArH),7.24-7.59(8H,m,ArH),7.84(2H,d,J=8Hz,ArH),8.10(2H,d,J=8Hz,ArH).SI-MS m/z:1022[M+H]+實(shí)施例6813-O-[3-(4-芐氧羰基-1-哌嗪基羰基氨基)-2-羥基-3-苯基丙?；鵠-7-O-三乙基甲硅烷基漿果赤霉素Ⅲ(化合物69)按照實(shí)施例52進(jìn)行反應(yīng)和后處理，用4-芐氧羰基-1-哌嗪基羰基氯(33mg,0.12mmol)制得黃色固體狀標(biāo)題化合物(27mg,25％)。1H-NMR(CDCl3)δ:0.50-0.64(6H,m,Si-CH2X3),0.91(9H,t,J=8Hz,Si-CH2CH3X3),1.19(3H,s,C-16或C-17),1.2 3(3H,s,C-16或C-17),1.68-1.78(1H,br),1.69(3H,s,C-19),1.8 3-1.97(1H,m,C-6a),1.89(3H,d,J=1Hz,C-18),2.14-2.32(2H,m,C-14),
2.18(3H,s,C-10:OCOCH3),2.35(3H,s,C-4:0COCH3),2.45-2.57(1H,m,C-6b),3.20-3.58(8H,m，哌嗪)，3.78(1H,d,J=7Hz,C-3),4.16(1H,d,J=8Hz,C-20a),4.29(1H,d,J=8Hz,C-20b),4.4 3(1H,dd,J=7,11Hz,C-7),4.68(1H,d,J=3Hz,C-2′),4.91(1H,dd,J=2,9Hz,C-5),5.12(2H,s,-CH2Ph),5.40(1H,d,J=9Hz,CONH),5.47(1H,dd,J=3,9Hz,C-3′),5.67(1H,d,J=7Hz,C-2),6.16(1H,m,C-13),6.42(1H,s,C-10),7.27-7.64(13H,m,C-3′-Ph,C-2-Bz(m,p)和-CH2Ph),8.10(2H,dd,J=1,8Hz,C-2-Bz(o)).實(shí)施例6913-O-[2-羥基-3-苯基-3-(1-哌嗪基羰基氨基)丙?；鵠漿果赤霉素Ⅲ(化合物70)將實(shí)施例68的化合物(41mg,0.037mmol)溶于甲醇(10ml)，隨后加入10％鈀炭(10mg)。將形成的混合物于氫氣氛圍下室溫劇烈攪拌5.5小時(shí)。濾除催化劑并將濾液減壓濃縮至干，由此得到無色固體(38mg)。將得到的無色固體溶于乙醇(3.8ml)，隨后在0℃及攪拌下加入0.1N鹽酸(3.8ml)。將得到的混合物攪拌3天。按照實(shí)施例53進(jìn)行后處理和純化，由此得到無色固體狀標(biāo)題化合物(21mg,68％)。1H-NMR(CDCl3)δ:1.13(3H,s,C-16或C-17),1.25(3H,s,C-16或C-17),1.67(3H,s,C-19),1.80-1.92(1H,m,C-6a),1.79(3H,s,C-18),2.10-2.30(2H,m,C-14),2.23(3H,s,C-10:OCOCH3),2.36(3H,s,C-4:OCOCH3),2.47-2.58(1H,m,C-6b),2.79(4H,br-s，哌嗪)，2.80-5.60(1H,br),3.34(4H,m，哌嗪)，3.77(1H,d,J=7Hz,C-3),4.16(1H,d,J=8Hz,C-20a),4.27(1H,d,J=8Hz,C-20b),4.39(1H,dd,J=7,11Hz,C-7),4.67(1H,d,J=3Hz,C-2′),4.93(1H,dd,J=1,9Hz,C-5),5.43(1H,dd,J=3,8Hz,C-3′),5.49(1H,br),
5.65(1H,d,J=7Hz,C-2),6.20(1H,br-t,J=9Hz,C-13),6.27(1H,s,C-10),7.25-7.65(8H,m,C-3′-ph和C-2-Bz(m,p)),8.10(2H,dd,J=1,8Hz,C-2-Bz(o)).SI-MS m/z:862[M+H]+實(shí)施例7013-O-[2-羥基-3-(4-甲基-1-哌嗪基羰基氨基)-3-苯基丙?；鵠-7-O-三乙基甲硅烷基漿果赤霉素Ⅲ(化合物71)按照實(shí)施例52進(jìn)行反應(yīng)和后處理，用4-甲基-1-哌嗪基羰基氯(19mg,0.12mmol)制得黃色固體狀標(biāo)題化合物(16mg,17％)。1H-NMR(CDCl3)δ:0.50-0.64(6H,m,Si-CH2X3),0.92(9H,t,J=8Hz,Si-CH2CH3X3),1.20(3H,s,C-16或C-17),1.23(3H,s,C-16或C-17),1.69(3H,s,C-19),1.78(1H,br-s),1.83-1.94(1H,m,C-6a),1.91(3H,d,J=1Hz,C-18),2.13-2.40(6H,br-m,C-14,pip-CH2X2),2.18(3H,s,C-10:OCOCH3),2.27(3H,s,N-CH3),2.36(3H,s,C-4:OCOCH3),2.45-2.57(1H,m,C-6b),3.25-3.50(4H,br-m,pip-CH2X2),3.79(1H,d,J=7Hz,C-3),4.16(1H,d,J=8Hz,C-20a),4.28(1H,d,J=8Hz,C-20b),4.44(1H,dd,J=7,11Hz,C-7),4.67(1H,d,J=3Hz,C-2′),4.91(1H,dd,J=2,9Hz,C-5),5.39(1H,d,J=9Hz,CONH),5.46(1H,dd,J=3,9Hz,C-3′),5.67(1H,d,J=7Hz,C-2),6.16(1H,br-t,J=9Hz,C-13),6.42(1H,s,C-1o),7.26-7.64(8H,m,C-3′-PhC-2-Bz(m,p)),8.10(2H,dd,J=2,9Hz,C-2-Bz(o)).實(shí)施例7113-O-[2-羥基-3-(4-甲基-1-哌嗪基羰基氨基)-3-苯基丙?；鵠漿果赤霉素Ⅲ(化合物72)將實(shí)施例70的化合物(16mg,0.016mmol)溶于乙醇(1.6ml)，隨后在0℃及攪拌下加入0.1N鹽酸(1.6ml)。將得到的混合物攪拌4天。按照實(shí)施例53進(jìn)行后處理和純化，由此得到無色固體狀標(biāo)題化合物(11mg,78％)。1H-NMR(CDCl3)δ:1.14(3H,s,C-16或C-17),1.26(3H,s,C-16或C-17),1.67(3H,s,C-19),1.79(3H,s,C-18),1.80-1.92(1H,m,C-6a),2.13-2.43(6H,m,C-14,pip-CH2X2),2.24(3H,s,C-10:OCOCH3),2.28(3H,s,N-CH3),2.37(3H,s,C-4:OCOCH3),2.48-2.59(1H,m,C-6b),3.26-3.50(4H,m,pip-CH2X2),3.77(1H,d,J=7Hz,C-3),4.16(1H,d,J=8Hz,C-20a),4.28(1H,d,J=8Hz,C-20b),4.40(1H,dd,J=7,11Hz,C-7),4.67(1H,d,J=3Hz,C-2′),4.93(1H,dd,J=2,10Hz,C-5),5.39(1H,J=8Hz,CONH),5.44(1H,dd,J=3,8Hz,C-3′),5.65(1H,d,J=7Hz,C-2),6.20(1H,br-t,J=9Hz,C-13),6.27(1H,s,C-10),7.25-7.70(8H,m,C-3′-ph和C-2-Bz(m,p)),8.10(2H,dd,J=2,9Hz,C-2-Bz(o)).SI-MS m/z:876[M+H]+實(shí)施例7213-O-[3-(4-乙基-1-哌嗪基羰基氨基)-2-羥基-3-苯基丙?；鵠-7-O-三乙基甲硅烷基漿果赤霉素Ⅲ(化合物73)按照實(shí)施例52進(jìn)行反應(yīng)和后處理，用4-乙基-1-哌嗪基羰基氯(19mg,0.11mmol)制得無色固體狀標(biāo)題化合物(15mg,16％)。1H-NMR(CDCl3)δ:0.50-0.64(6H,m,Si-CH2X3),0.92(9H,t,J=8Hz,Si-Ch2CH3X3),1.07(3H,t,J=7Hz,N-CH2CH3),1.20(3H,s,C-16或C-17),1.23(3H,s,C-16或C-17),1.69(3H,s,C-19),1.76(1H,s,C-1:OH),1.83-1.94(1H,m,C-6a),1.91(3H,d,J=1Hz,C-18),2.16-2.58(9H,m,C-14,pip-CH2X2,N-CH2CH3和C-6b),
2.18(3H,s,C-10:OCOCH3),2.37(3H,s,C-4:OCOCH3),3.25-3.50(4H,m,pip-CH2X2),3.79(1H,d,J=7Hz,C-3),4.16(1H,d,J=8Hz,C-20a),4.28(1H,d,J=8Hz,C-20b),4.44(1H,dd,J=7,11Hz,C-7),4.68(1H,d,J=3Hz,C-2′),4.91(1H,dd,J=2,10Hz,C-5),5.41(1H,br-d,J=9Hz,CONH),5.46(1H,dd,J=3,9Hz,C-3′),5.67(1H,d,J=7Hz,C-2),6.17(1H,br-t,J=9Hz,C-13),6.42(1H,s,C-10),7.27-7.64(8H,m,C-3′-Ph和C-2-Bz(m,p)),8.10(2H,dd,J=2,9Hz,C-2-Bz(o)).實(shí)施例7313-O-[3-(4-乙基-1-哌嗪基羰基氨基)-2-羥基-3-苯基丙?；鵠漿果赤霉素Ⅲ(化合物74)將實(shí)施例72的化合物(15mg,0.019mmol)溶于乙醇(2ml)，隨后在0℃及攪拌下加入0.1N鹽酸(2ml)。將得到的混合物攪拌4天。按照實(shí)施例53進(jìn)行后處理和純化，由此得到無色固體狀標(biāo)題化合物(11mg,85％)。1H-NMR(CDCl3)δ:1.07(3H,t,J=7Hz,N-CH2CH3),1.14(3H,s,C-16或C-17),1.26(3H,s,C-16或C-17),1.67(3H,s,C-19),1.79(3H,d,J=1Hz,C-18),1.81-1.92(1H,m,C-6a),2.13-2.60(9H,m,C-14,pip-CH2X2,N-CH2CH3和C-6b),2.25(3H,s,C-10:OCOCH3),2.38(3H,s,C-4:OCOCH3),3.30-3.50(4H,m,pip-CH2X2),3.78(1H,d,J=7Hz,C-3),4.17(1H,d,J=8Hz,C-20a),4.29(1H,d,J=8Hz,C-20b),4.40(1H,dd,J=7,11Hz,C-7),4.67(1H,d,J=3Hz,C-2′),4.94(1H,dd,J=2,10Hz,C-5),5.37(1H,br-d,J=8Hz,CONH),5.44(1H,dd,J=3,8Hz,C-3′),5.66(1H,d,J=7Hz,C-2),6.21(1H,br-t,J=9Hz,C-13),6.27(1H,s,C-10),7.27-7.43(5H,m,C-3′-Ph),
7.47-7.65(3H,m,C-2-Bz(m,p)),8.11(2H,dd,J=2,9Hz,C-2-Bz(o)).SI-MS m/z:890[M+H]+實(shí)施例7413-O-[2-羥基-3-{4-(異丙基氨基羰基甲基)-1-哌嗪基羰基氨基}-3-苯基丙?；鵠-7,10-二-O-(2,2,2-三氯乙氧羰基)-10-脫乙酰基漿果赤霉素Ⅲ(化合物75)將13-O-(3-氨基-2-羥基-3-苯基丙?；?-7,10-二-O-(2,2,2-三氯乙氧羰基)-10-脫乙酰基漿果赤霉素Ⅲ(106mg,0.10mmol)和4-(異丙基氨基羰基甲基)-1-哌嗪基羰基氯(27mg,0.11mmol)溶于四氫呋喃(10ml)，隨后加入三乙胺(11mg,0.11mmol)。將形成的混合物室溫?cái)嚢?5小時(shí)。將反應(yīng)混合物減壓濃縮至于。將殘余物通過硅膠柱色譜進(jìn)行純化(氯仿-甲醇混合溶劑[29∶1])。將洗脫的TLC單一斑點(diǎn)級(jí)份合并，然后減壓濃縮至干，由此得到無色結(jié)晶狀標(biāo)題化合物(48mg,20％)。1H-NMR(CDCl3)δ:1.12(3H,s,異丙基-Me),1.14(3H,s，異丙基-Me),1.19(3H,s,C-16或C17-Me),1.26(3H,s,C-16或C17-Me),1.85(3H,s,C19-Me),1.89(3H,s,C18-Me),2.01-2.03(1H,m),2.27(2H,m),2.39(3H,s,C4-OAc),2.39-2.45(4H,m，哌嗪-H),2.61(1H,m,C6-H),2.93(2H,s,CH2),3.35-3.39(4H,m，哌嗪-H),3.89(1H,d,J=7Hz,C3-H),4.06(1H,m，異丙基-CH),4.17(1H,d,J=9Hz,C20-H),4.31(1H,d,J=9Hz,C20-H),4.61(1H,d,J=12Hz,Troc),4.69(1H,d,J=3Hz,C2′-H),4.78(2H,s,Troc),4.90(1H,d,J=12Hz,Troc),4.94(1H,d,J=8Hz,C5-H),5.47(1H,m,C7-H),5.53(1H,m,C3′-H),5.68(1H,d,J=7Hz,C2-H),6.20(1H,t,J=8Hz,C13-H),6.22(1H,s),6.77(1H,d,J=9Hz,NH),7.31-7.66(5H,m,ArH),7.45-7.53(2H,m,ArH),7.48-7.68(1H,m,ArH),
8.08-8.10(2H,m,ArH).實(shí)施例7513-O-[2-羥基-3-{4-(異丙基氨基羰基甲基)-1-哌嗪基羰基氨基}-3-苯基丙?；鵠-10-脫乙?；鶟{果赤霉素Ⅲ(化合物76)將實(shí)施例74的化合物(48mg,0.038mmol)溶于乙酸-甲醇(1∶1)混合溶劑(2ml)中，隨后加入鋅粉(50mg)。將形成的混合物于60℃攪拌2.5小時(shí)。濾除反應(yīng)混合物中的沉淀，向?yàn)V液中加入水。將得到的混合物用氯仿萃取。將有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮至干。將殘余物通過硅膠柱色譜進(jìn)行純化(氯仿-甲醇混合溶劑[19∶1])。將洗脫的TLC單一斑點(diǎn)級(jí)份合并，然后減壓濃縮至干，由此得到無色結(jié)晶狀標(biāo)題化合物(20mg,60％)。1H-NMR(CDCl3)δ:1.11(3H,s,C-16或 C17-Me),1.12(3H,s，異丙基-Me),1.14(3H,s，異丙基-Me),1.22(3H,s,C-16或C17-Me),1.73(3H,s,C19-Me),1.79(3H,s,C18-Me),1.82-1.90(2H,m),2.03(1H,s),2.19-2.26(2H,m),2.36(3H,s,C4-OAc),2.39-2.45(4H,m，哌嗪-H),2.52(1H,m,C6-H),2.94(2H,s，異丙基-CH2),3.35-3.43(4H,m，哌嗪-H),3.85(1H,d,J=7Hz,C3-H),4.06(1H,m,CH),4.17(1H,d,J=8Hz,C20-H),4.22(1H,br),4.29(1H,d,J=8Hz,C20-H),4.34(1H,br),4.67(1H,d,J=3Hz,C2′-H),4.92(1H,d,J=8Hz,C5-H),5.21(1H,s,C10-H),5.43(1H,dd,J=3,8Hz,C3′-H),5.64(1H,d,J=7Hz,C2-H),5.66(1H,s),6.18(1H,t,J=8Hz,C13-H),6.79(1H,d,J=9Hz,NH),7.24-7.60(8H,m,ArH),8.09(2H,d,J=7Hz,ArH).SI-MS m/z:919[M+H]+實(shí)施例7613-O-[2-羥基-3-{3-(4-異丙基氨基羰基甲基-1-哌嗪基羰基)丙酰氨基}-3-苯基丙?；鵠-7-O-三乙基甲硅烷基漿果赤霉素Ⅲ(化合物77)按照實(shí)施例62進(jìn)行反應(yīng)和后處理,用3-(4-異丙基氨基羰基甲基-1-哌嗪基羰基)丙酸(33mg,0.12mmol)制得無色固體狀標(biāo)題化合物(25mg,23％)。1H-NMR(CDCl3)δ:0.49-0.65(6H,m,Si-CH2X3),0.92(9H,t,J=8Hz,Si-CH2CH3X3),1.17(6H,d,J=6Hz,-CH(CH3)2),1.2 3(3H,s,C-16或C-17),1.24(3H,s,C-16或C-17),1.70(3H,s,C-19),1.82-1.95(1H,m),2.00(3H,s,C-18),2.13-2.74(10H,m),2.19(3H,s,C-10:OCOCH3),2.39(3H,s,C-4:OCOCH3),2.80-3.14(3H,m),2.86(2H,s,-COCH2N=),3.20-3.3 0(1H,br-m),3.44-3.56(1H,br-m),3.80(1H,d,J=7Hz,C-3),4.O1-4.15(1H,m,-CH(CH3)2),4.22(2H,s,C-20),4.46(1H,dd,J=7,11Hz,C-7),4.67(1H,br-s,C-2′),4.91(1H,dd,J=1,9Hz,C-5),5.61(1H,dd,J=2,9Hz,C-3′),5.68(1H,d,J=7Hz,C-2),6.29(1H,br-t,J=9Hz,C-13),6.42(1H,s,C-10),6.71(1H,br-d,J=9Hz),6.89 (1H,br-d,J=9Hz),7.27-7.63(8H,m,C-3′-ph和C-2-Bz(m,p)),8.13(2H,dd,J=1,9Hz,C-2-Bz(o)).實(shí)施例7713-O-[2-羥基-3-{3-(4-異丙基氨基羰基甲基-1-哌嗪基羰基)丙酰氨基}-3-苯基丙?；鵠漿果赤霉素Ⅲ(化合物78)將實(shí)施例76的化合物(25mg,0.022mmol)溶于乙醇(2.5ml)，隨后在0℃及攪拌下加入0.1N鹽酸(2.5ml)。將形成的混合物攪拌4天。按照實(shí)施例53進(jìn)行后處理和純化，由此得到無色固體狀標(biāo)題化合物(20mg,90％)。1H-NMR(CDCl3)δ:1.16(3H,s,C-16或C-17),1.17(6H,d,J=7Hz,-CH(CH3)2),1.30(3H,s,C-16或
C-17),1.69(3H,s,C-19),1.82-1.94(1H,m),1.88(3H,d,J=1Hz,C-18),2.19-2.74(11H,m),2.24(3H,s,C-10:OCOCH3),2.40(3H,s,C-4:OCOCH3),2.87(2H,s,-COCH2N=),2.91-3.29(4H,m),3.40-3.51(1H,br-m),3.7 3-3.96(1H,br),3.79(1H,d,J=7Hz,C-3),4.00-4.15(1H,m,-CH(CH3)2),4.21(1H,d,J=9Hz,C-20a),4.25(1H,d,J=9Hz,C-20b),4.40(1H,br-t,J=8Hz,C-7),4.67(1H,d,J=2Hz,C-2′),4.92(1H,dd,J=2,10Hz,C-5),5.61(1H,dd,J=2,9Hz,C-3′),5.67(1H,d,J=7Hz,C-2),6.29(1H,s,C-10),6.34(1H,br-t,J=9Hz,C-13),6.70(1H,br-d,J=8Hz),6.84(1H,d,J=9Hz),7.29-7.43(5H,m,C-3′-Ph),7.48-7.63(3H,m,C-2-Bz(m,p)),8.13(2H,dd,J=2,9Hz,C-2-Bz(o)).SI-MS m/z:1017[M+H]+實(shí)施例7813-O-[2-羥基-3-{(4-異丙基氨基羰基甲基-1-哌嗪基羰氧基)乙酰氨基}-3-苯基丙?；鵠-7-O-三乙基甲硅烷基漿果赤霉素Ⅲ(化合物79)按照實(shí)施例62進(jìn)行反應(yīng)和后處理，用(4-異丙基氨基羰基甲基-1-哌嗪基羰基氧基)乙酸(33mg,0.12mmol)制得無色固體狀標(biāo)題化合物(39mg,35％)。1H-NMR(CDCl3)δ:0.42-0.59(6H,m,Si-CH2X3),0.85(9H,t,J=8Hz,Si-CH2CH3X3),1.07(3H,d,J=6Hz,-CH(CH3)2),1.08(3H,d,J=6Hz,-CH(CH3)2),1.15(3H,s,C-16或C-17),1.17(3H,s,C-16或C-17),1.63(3H,s,C-19),1.77-1.98(1H,m),1.84(3H,s,C-18),2.08-2.50(8H,m),2.11(3H,s,C-10:OCOCH3),2.32(3H,s,C-4:OCOCH3),2.83(2H,s,-COCH2N=),
2.97-3.58(4H,br-m),3.71(1H,d,J=7Hz,C-3),3.92-4.05(1H,m,-CH(CH3)2),4.15(1H,d,J=7Hz,C-20a),4.18(1H,d,J=7Hz,C-20b),4.36(1H,dd,J=7,11Hz,C-7),4.43(1H,d,J=15Hz,-COOCH(H)CONH-),4.56(1H,d,J=15Hz,-COOCH(H)CONH-),4.66(1H,d,J=2Hz,C-2′),4.8 3(1H,d,J=8Hz,C-5),5.57(1H,dd,J=2,9Hz,C-3′),5.61(1H,d,J=7Hz,C-2),6.17(1H,br-t,J=9Hz,C-13),6.34(1H,s,C-10),6.65(1H,br-d,J=7Hz),6.88(1H,d,J=9Hz),7.20-7.59(8H,m,C-3′-Ph和C-2-Bz(m,p)),8.05(2H,d,J=7Hz,C-2-Bz(o)).實(shí)施例7913-O-[2-羥基-3-{(4-異丙基氨基羰基甲基-1-哌嗪基羰氧基)乙酰氨基}-3-苯基丙酰基]漿果赤霉素Ⅲ(化合物80)將實(shí)施例78的化合物(39mg,0.034mmol)溶于乙醇(3.9ml)，隨后在0℃及攪拌下加入0.1N鹽酸(3.9ml)。將形成的混合物攪拌4天。按照實(shí)施例53進(jìn)行后處理和純化，由此得到無色固體狀標(biāo)題化合物(30mg,87％)。1H-NMR(CDCl3)δ:1.15(3H,d,J=7Hz,-CH(CH3)2),1.16(3H,d,J=7Hz,-CH(CH3)2),1.17(3H,s,C-16或C-17),1.28(3H,s,C-16或C-17),1.69(3H,s,C-19),1.88(3H,d,J=1Hz,C-18),1.83-1.93(1H,m),2.24(3H,s,C-10:OCOCH3),2.25-2.44(6H,m),2.39(3H,s,C-4:OCOCH3),2.48-2.63(2H,m),2.68(1H,s),2.90(2H,s,-COCH2N=),3.00-3.58(4H,m),3.78(1H,d,J=7Hz,C-3),4.00-4.11(1H,m,-CH(CH3)2),4.25(2H,s,C-20),4.39(1H,br-m,C-7),4.49(1H,d,J=15Hz,-COOCH(H)CONH-),4.63(1H,d,J=15Hz,-COOCH(H)CONH-),
4.74(1H,d,J=2Hz,C-2′),4.92(1H,dd,J=2,10Hz,C-5),5.65(1H,dd,J=2,10Hz,C-3′),5.68(1H,d,J=7Hz,C-2),6.28(1H,s,C-10),6.30(1H,br-t,J=8Hz,C-13),6.71(1H,br-d,J=7Hz),6.91(1H,d,J=9Hz),7.30-7.64(8H,m,C-3′-ph和C-2-Bz(m,p)),8.13(2H,dd,J=2,9Hz,C-2-Bz(o)).SI-MS m/z:1019[M+H]+化合物80的另一種合成方法將甲酸(3ml)加入到13-O-[3-(叔丁氧羰基)-2,2-二甲基-4-苯基-5-噁唑烷羰基]-7-O-三乙基甲硅烷基漿果赤霉素Ⅲ(0.07g,0.07mmol)中。將形成的混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。通過TLC證實(shí)了原料已被完全消耗后，向反應(yīng)混合物中加入氯仿，并將所得的混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。將有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥并減壓蒸除溶劑。將殘余物溶于二氯甲烷，隨后加入[4-(異丙基氨基羰基-甲基)-1-哌嗪基羰基氧基]乙酸(32mg,0.11mmol)和DCC(23mg,0.11mmol)。將形成的混合物在回流下攪拌20小時(shí)。將反應(yīng)混合物過濾。將濾液濃縮后，加入氯仿。將得到的混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。將有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥并減壓蒸除溶劑。將殘余物首先通過硅膠柱色譜(氯仿-甲醇混合溶劑[97∶3→19∶1])純化。通過反相高效液相柱色譜(洗脫劑乙腈-水混合溶劑[1∶1])進(jìn)行進(jìn)一步純化，由此得到標(biāo)題化合物(5mg,7％)。實(shí)施例8013-O-[2-羥基-3-苯基-3-(N,N,N’-三甲基乙二氨基羰基氨基)丙?；鵠-7-O-三乙基甲硅烷基漿果赤霉素Ⅲ(化合物81)將13-O-(3-氨基-2-羥基-3-苯基丙?；?-7-O-三乙基甲硅烷基漿果赤霉素Ⅲ(57mg,0.07mmol)(按照實(shí)施例52中的描述進(jìn)行反應(yīng)和后處理制得)溶于無水吡啶(20ml)，向其中加入N,N,N’-三甲基-乙二氨基羰基氯(20mg,0.10mmol)和三乙胺(14μl,0.1mmol)。將形成的混合物于50℃攪拌2天。再次加入羰基氯和三乙胺，如上所述進(jìn)行反應(yīng)。濾除沉淀，減壓蒸除溶劑。將殘余物在ODS柱上色譜分離進(jìn)行純化(洗脫劑10mM磷酸二氫鉀-乙腈混合溶劑[1∶2]，于225nm下檢測(cè))。合并含目標(biāo)化合物的級(jí)份。向合并的級(jí)份中加入氯仿和7％碳酸氫鈉水溶液。使形成的混合物分層。將氯仿層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮至干，由此得到無色固體狀標(biāo)題化合物(8mg,12％)。1H-NMR(CDCl3)δ:0.50-0.65(6H,m,Si-CH2X3),0.92(9H,t,J=8Hz,Si-CH2CH3X3),1.20(3H,s,C-16或C-17),1.26(3H,s,C-16或C-17),1.68(3H,s,C-19),1.82-1.92(1H,m,C-6a),1.97(3H,s,C-18),2.18(3H,s,C-10:OCOCH3),2.22-2.38(2H,m,C-14),2.32(3H,s,C-4:OCOCH3),2.45-2.55(1H,m,C-6b),2.68(6H,br-s,N(CH3)2),2.94-3.14(2H,br-m),3.02(3H,s,CONCH3),3.28-3.3 6(1H,br-m),3.80(1H,d,J=7Hz,C-3),4.00-4.12(1H,br-m),4.15(1H,d,J=8Hz,C-20a),4.27(1H,d,J=8Hz,C-20b),4.45(1H,dd,J=7,10Hz,C-7),4.67(1H,d,J=3Hz,C-2′),4.91(1H,dd,J=1,10Hz,C-5),5.40(1H,dd,J=3,9Hz,C-3′),5.67(1H,d,J=7Hz,C-2),5.98(1H,br,CONH),6.17(1H,br-t,J=9Hz,C-13),6.43(1H,s,C-10),7.25-7.65(8H,m,C-3′-Ph和C-2-Bz(m,p)),8.12(2H,dd,J=1,9Hz,C-2-Bz(o)).實(shí)施例8113-O-[2-羥基-3-苯基-3-(N,N,N’-三甲基乙二氨基羰基氨基)丙?；鵠漿果赤霉素Ⅲ(化合物82)將實(shí)施例80的化合物(8mg,0.008mmol)溶于乙醇(0.8ml)，隨后在0℃及攪拌下加入0.1N鹽酸(0.8ml)。將形成的混合物攪拌4天。按照實(shí)施例53進(jìn)行后處理和純化，由此得到淡黃色固體狀標(biāo)題化合物(1mg,16％)。1H-NMR(CDCl3)δ:1.21(3H,s,C-16或C-17),1.23(3H,s,C-16或C-17),1.70(3H,s,C-19),1.80-1.90(1H,m,C-6a),1.97(3H,d,J=1Hz,C-18),
2.04-2.15(2H,m,C-14),2.22(3H,s,C-10:OCOCH3),2.40(3H,s,C-4:OCOCH3),2.47-2.54(1H,m,C-6b),3.0Z(3H,s,CONCH3),3.39(6H,s,N(CH3)2),3.69(2H,br-s),3.88(1H,d,J=7Hz,C-3),4.05(ZH,dd,J=2,6Hz),4.23(2H,s,C-20),4.26(1H,dd,J=2,6Hz),4.37(1H,dd,J=7,11Hz,C-7),4.66(1H,d,J=5Hz,C-2′),5.04(1H,dd,J=2,10Hz,C-5),5.34-5.42(2H,m,C-3′和CONH),5.70(1H,d,J=7Hz,C-2),6.21(1H,br-t,J=9Hz,C-13),6.51(1H,s,C-10,7.27-7.80(8H,m,C-3′-Ph和C-2-Bz(m,p)),8.15(2H,dd,J=1,9Hz,C-2-Bz(o)).SI-MS m/z:878[M+H]+以上實(shí)施例52-81中制得的化合物53-82如下表8-12所示。
表8


表9


表10


表11


表12


紫杉烷衍生物(1)在水中的溶解度Ⅰ)繪制校準(zhǔn)曲線稱取1.16mg和0.65mg化合物(3)和化合物(42)，向其中分別加入2.0ml和1.30ml乙腈使化合物溶解以得到標(biāo)準(zhǔn)溶液。取20μl標(biāo)準(zhǔn)溶液，用HPLC(操作條件1)進(jìn)行試驗(yàn).用自動(dòng)積分儀測(cè)量化合物(3)和(42)的標(biāo)準(zhǔn)溶液經(jīng)色譜分離后化合物(3)和(42)的峰面積。取三次測(cè)量的面積平均值，用該值對(duì)每20μl中化合物(3)和(42)的量(11.6μg和10.0μg)繪制曲線，由此得到校準(zhǔn)曲線。
化合物(3)的校準(zhǔn)曲線Y=1.2×10-4X，化合物(42)的校準(zhǔn)曲線Y=1.19×10-4X[X峰面積，Y化合物(3)和(42)的量(μg)][HPLC操作條件1]
柱Inertsil ODS-2(5-250),40deg.
流動(dòng)相0.01M KH2PO4-CH3CN(5∶4).
流速1.0ml/分鐘。
檢測(cè)紫外吸收光度計(jì)(225nm),0.08AUFS。
Ⅱ)化合物(3)和(42)的溶解度試驗(yàn)稱取3.10mg和2.70mg化合物(3)和化合物(42)，然后分別懸浮在2.0ml純水中。向各懸浮液中分別加入35μl和30μl(1.1當(dāng)量)0.1N鹽酸。通過超聲處理使該混合物形成均勻的懸浮液，然后將其室溫振蕩2小時(shí)。將得到的混合物用膜濾器(0.22μm)過濾，用濾液作為試驗(yàn)溶液。取5μl試驗(yàn)溶液，用HPLC(操作條件1)進(jìn)行試驗(yàn)。取三次測(cè)量的面積平均值，從該平均值測(cè)得化合物(3)和(42)的溶解度。
化合物(3)三次測(cè)量的面積平均值(X):52570化合物(3)溶解的量(Y)6.31μg/5μl(1.26mg/ml)化合物(42)三次測(cè)量的面積平均值(X):49558化合物(3)溶解的量(Y)5.90μg/5μl(1.18mg/ml)紫杉酚在水中溶解度的測(cè)定Ⅰ)繪制校準(zhǔn)曲線稱取1.20mg紫杉酚，向其中加入乙腈使紫杉酚溶解以精確地得到20.0ml溶液，由此得到標(biāo)準(zhǔn)溶液。按照與化合物(3)類似的方式進(jìn)行操作，制得校準(zhǔn)曲線。校準(zhǔn)曲線Y=5.20×10-5X[X峰面積，Y紫杉酚的量(μg)]Ⅱ)紫杉酚的溶解度試驗(yàn)稱取3.15mg紫杉酚，然后懸浮在30.0ml純水中。通過超聲處理使該混合物形成均勻的懸浮液，然后將其室溫振蕩2小時(shí)。按照與化合物(3)類似的方式進(jìn)行操作，測(cè)得紫杉酚的溶解度(注射量100μl)。紫杉酚三次測(cè)量的面積平均值(X):677紫杉酚溶解的量(Y):
0.04μg/100μl(0.4μg/ml)表13

試驗(yàn)2紫杉烷衍生物(1)在水中的溶解度Ⅰ)繪制校準(zhǔn)曲線稱取2.50mg化合物(58)，向其中加入2.5ml使化合物溶解以得到標(biāo)準(zhǔn)溶液。取20μl標(biāo)準(zhǔn)溶液，用HPLC(操作條件1)進(jìn)行試驗(yàn)。用自動(dòng)積分儀測(cè)量該標(biāo)準(zhǔn)溶液經(jīng)色譜分離后化合物(58)的峰面積。取三次測(cè)量的面積平均值，用該值對(duì)每20μl中化合物(58)的量(20μg)繪制曲線，由此得到校準(zhǔn)曲線。
校準(zhǔn)曲線Y=1.10×10-4X[X峰面積，Y化合物(58)的量(μg)]HPLC的操作條件如試驗(yàn)1所示。
Ⅱ)化合物(58)的溶解度試驗(yàn)稱取4.20mg化合物(58)，然后懸浮在2.0ml純水中。向懸浮液中加入47μl(1.06當(dāng)量)0.1N鹽酸。通過超聲處理使該混合物形成均勻的懸浮液，然后將其室溫振蕩2小時(shí)。將得到的混合物用膜濾器(0.22μm)過濾，用濾液作為試驗(yàn)溶液。取5μl試驗(yàn)溶液，用HPLC(上述的操作條件)進(jìn)行試驗(yàn)。取三次測(cè)量的面積平均值，從該平均值測(cè)得化合物(58)的溶解度。
化合物(58)三次測(cè)量的面積平均值(X):71999化合物(58)溶解的量(Y)
7.95μg/5μl(1.59mg/ml)按照與試驗(yàn)1類似的方式測(cè)定紫杉酚在水中的溶解度。
表14

試驗(yàn)3紫杉烷衍生物(1)的生長(zhǎng)抑制活性原料和方法細(xì)胞使用衍生于人口腔癌的細(xì)胞株KB，該細(xì)胞株是從Dainippon藥物有限公司購(gòu)買的并以凍干的形式保存在中央研究中心，Yakult Honsha有限公司。在含10％胎牛血清(NISSUI藥物有限公司的產(chǎn)品)的Dulbecco’s改性Eargle’s培養(yǎng)基中，將KB在下列條件下保持培養(yǎng)5％二氧化碳-空氣，37℃。藥物將使用的各化合物以10mg/ml的濃度溶于DMSO。藥物處理(1)KB在第1天，用含10％胎牛血清的不含酚紅的培養(yǎng)基(Dulbecco’s改性Eargle’s培養(yǎng)基(Sigma))將處于對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期的細(xì)胞以2000細(xì)胞/100μl/孔接種在96孔微滴定板(Falcon#3072)上，然后培養(yǎng)過夜。在第0天，將各化合物用相同的培養(yǎng)基稀釋至0.03-10000ng/ml，然后以100μl的等份加入各孔中，將細(xì)胞培養(yǎng)3天。每一藥物濃度使用3個(gè)孔。每一平板設(shè)3個(gè)僅含培養(yǎng)基的空白孔和8個(gè)未用藥物處理的對(duì)照孔。XTT評(píng)價(jià)使用前，將XTT(Sigma)以lmg/ml的濃度溶于不含血清的各培養(yǎng)基中。將正鐵血紅素甲基硫酸鹽(Sigma)以5mM的濃度溶于PBS并將其以l/200的體積比加入到上述XTT溶液中。以50μl/孔的量向各孔中加入所制得的溶液。然后培養(yǎng)4天，通過ELISA在450nm測(cè)定OD。計(jì)算50％生長(zhǎng)抑制濃度(GI50)通過內(nèi)推法從濃度-生長(zhǎng)抑制率(GIR)計(jì)算GI50。GIR根據(jù)如下公式確定

文獻(xiàn)目錄Scudiero DA等，癌癥研究(Cacer Res.),48,4827-4833,1988。
1994抗癌藥物篩選的特別會(huì)議報(bào)告，“癌癥和化療”，21,1306-1307。
結(jié)果如下表所示。
表15紫杉烷衍生物的生長(zhǎng)抑制活性

工業(yè)實(shí)用性本發(fā)明的紫杉烷衍生物在水中具有非常高的溶解度，即在水中的溶解度比紫杉酚高1000倍或更高，從而可將其配制成液體制劑如注射液而無需使用特殊的溶劑。此外，該化合物還具有極佳的抗腫瘤活性。
權(quán)利要求
1．下式(1)所示的紫杉烷衍生物或其鹽
其中X和Y中至少有一個(gè)表示基團(tuán)-CO-A-B，其中A表示單鍵、基團(tuán)-R-CO-、基團(tuán)-R-OCO-或基團(tuán)-R-NHCO-，R表示低級(jí)亞烷基或亞苯基，B表示基團(tuán)
其中R1表示氫原子、取代或未取代的烷基或芳烷氧羰基，基團(tuán)
其中R2表示氨基、單或二烷基氨基、哌啶子基、1-吡咯烷基或嗎啉代，或基團(tuán)
其中R3、R5和R6彼此獨(dú)立地表示氫原子或低級(jí)烷基并且R4表示低級(jí)亞烷基，另一個(gè)表示氫原子、低級(jí)鏈烷?；?、苯甲?；⑼檠豸驶蛉u代烷氧羰基；Z表示氫原子、三烷基甲硅烷基或三鹵代烷氧羰基；Ac表示乙?；?，Bz表示苯甲?；?，Ph表示苯基。
2．下式(2)所示的紫杉烷衍生物或其鹽
其中A表示單鍵、基團(tuán)-R-CO-、基團(tuán)-R-OCO-或基團(tuán)-R-NHCO-,R表示低級(jí)亞烷基或亞苯基，B表示基團(tuán)
其中R1表示氫原子、取代或未取代的烷基或芳烷氧羰基，基團(tuán)
其中R2表示氨基、單或二烷基氨基、哌啶子基、1-吡咯烷基或嗎啉代，或基團(tuán)
其中R3、R5和R6彼此獨(dú)立地表示氫原子或低級(jí)烷基并且R4表示低級(jí)亞烷基；Z表示氫原子、三烷基甲硅烷基或三鹵代烷氧羰基；E表示氫原子或下式的基團(tuán)
其中R7表示氫原子、烷氧羰基或芳烷氧羰基，R8和R9彼此獨(dú)立地表示氫原子、烷基、鹵代烷基或烷氧基苯基，條件是R8和R9不能同時(shí)表示氫原子，并且當(dāng)R8和R9之一是鹵代烷基或烷氧基苯基時(shí)，另一個(gè)是氫原子，Ac表示乙?；?，Bz表示苯甲?；?。
3．含有權(quán)利要求1所定義的紫杉烷衍生物或其鹽作為活性成分的藥物。
4．權(quán)利要求3的藥物，該藥物為抗腫瘤劑。
5．含有權(quán)利要求1所定義的紫杉烷衍生物或其鹽以及可藥用載體的藥物組合物。
6．權(quán)利要求1所定義的紫杉烷衍生物或其鹽作為藥物的用途。
7．權(quán)利要求6的用途，其中所述藥物為抗腫瘤劑。
8．治療腫瘤的方法，該方法包括施用權(quán)利要求1所定義的紫杉烷衍生物或其鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及下式(1)所示的紫杉烷衍生物:其中X和Y中至少有一個(gè)表示基團(tuán)－CO－A－B,其中A表示單鍵、亞烷基羰基等,B表示取代或未取代的哌啶子基等,另一個(gè)表示叔丁氧羰基等,Z表示氫原子或三乙基甲硅烷基,本發(fā)明還涉及含有該衍生物的藥物。該化合物在水中具有高溶解度并且具有極佳的抗腫瘤活性。
文檔編號(hào)C07D305/14GK1225633SQ97196441
公開日1999年8月11日 申請(qǐng)日期1997年7月14日 優(yōu)先權(quán)日1996年7月15日
發(fā)明者清水英明, 安倍淳博, 八重樫隆, 澤田誠(chéng)吾, 永田洋 申請(qǐng)人:亞庫爾特株式會(huì)社總社