專利名稱：新的吡咯衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及消炎止痛化合物；特別是某些5-芳?；量?2-基甲基芳烴衍生物，含有它們的藥物組合物，它們的使用方法以及制備這些化合物的方法。
第一方面，本發(fā)明提供了式(Ⅰ)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽
其中R1和R2獨立地為H或烷基，或者R1或R2一起為-(CH2)2-或-(CH2)3；R3和R4獨立地為H，鹵素，烷基，烷氧基，或烷硫基；R10為式(A),(B)，或(C)表示的基團
其中X為O或S；R12或R16獨立地為H，鹵素，烷基，烷氧基，烷硫基，氰基，或羥基；R13或R15獨立地為H，鹵素，烷基，烷氧基，或烷硫基；以及R14為H，鹵素，烷基，鹵代烷基，氨基，烷氨基，二烷氨基，烷氧基，羥基，烷硫基，鏈烯基，炔基，氰基，-SO2R17，其中R17為烷基，或-
SO2NR18R19，其中R18或R19獨立地為H或烷基；條件是R12,R13,R14,R15，和R16中至少有兩個為H，以及如果R12,R13,R14,R15，和R16中僅有兩個為H，非氫基團不能都是相鄰的；或者R12,R15，和R16為H，而R13和R14一起為-OCH2O-R20為式(U),(V)，或(W)表示的基團
其中R22為H，鹵素，烷基，氰基，三氟甲基，羥基，烷氧基，或-CO2R27,其中R27為H或烷基；R23,R24，和R25之一為R30；以及剩余的R23,R24,R25，和R26都可為H；或者剩余的R23,R24,R25,和R26之一為鹵素，烷基，氰基，三氟甲基，羥基，或烷氧基；以及R為-OH*,-NHH*,-NH*CHO,-NH*(X)R31,-NH*SO2R31,-NH*C(X)NR32R33或-NH*SO32R33；其中H*為氫，可非強制性地由體內(nèi)可水解的保護基取代；R31為烷基，鹵代烷基，羥烷基，鏈烯基，芐基，芳基，環(huán)氨基，-CH2SO2Me，或-(CH2)nR35，其中n為2到5的整數(shù)，R35為烷氨基，二烷氨基，環(huán)氨基，烷氧基，酰氧基，或-CO2R27；R32為H，烷基，或-(CH2)nOR27；R33為H，烷基，鹵代烷基，芳基，羥烷基，四氫呋喃-2-基甲基，-CH2CO2R27，或-(CH2)nR35；以及R34為H，烷基，乙?；?，羥烷基，或-(CH2)nR35。
另一方面，本發(fā)明涉及式Ⅰ化合物作為藥物的用途。
再一方面，本發(fā)明提供了含治療有效量的式Ⅰ化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物組合物。
還有另一方面，本發(fā)明涉及式Ⅰ化合物在制備治療炎癥或自體免疫疾病的藥物組合物中的用途。
除非另外指出，說明書和權(quán)利要求書中使用的下列術(shù)語具有如下定義“烷基”表示具有一到六個碳原子的直鏈飽和單價烴基；或具有三到六個碳原子的支鏈或環(huán)狀飽和單價烴基，例如，甲基，乙基，丙基，2-丙基，環(huán)丙基，環(huán)丙基甲基，戊基，等。
“烷氧基”表示基團-OR，其中R為烷基，例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，2-丙氧基，等。
“烷硫基”表示基團-SR，其中R為烷基，例如，甲硫基，丁硫基，等。
“酰氧基”表示基團-OC(O)R，其中R為烷基，例如，乙酰氧基，丙酰氧基，等。
“鏈烯基”表示含有一個雙鍵的，具有二到六個碳原子的直鏈單價烴基或具有三到六個碳原子的支鏈單價烴基，例如，乙烯基，丙烯基，等。
“炔基”表示含有一個叁鍵的，具有二到六個碳原子的直鏈單價烴基或具有三到六個碳原子的支鏈單價烴基，例如，乙炔基，丙炔基，丁炔基，等。
“鹵素”表示氟，溴，氯和碘，優(yōu)選氟和氯。
“鹵代烷基”表示由一到三個氟或氯取代的烷基，例如，-CH2Cl,-CF3,-CH2CF3,-CH2CCl3，等。
“烷氨基”表示基團-NHR，其中R為烷基，例如，甲氨基，(1-甲乙基)氨基，等。
“二烷氨基”表示基團-RR’，其中R和R’獨立地為烷基，例如，二甲氨基，甲乙氨基，二(1-甲乙基)氨基，等。
“環(huán)氨基”表示鍵合環(huán)原子為N的具有5或6個環(huán)原子的飽和單價環(huán)狀基團；一個非相鄰的其它環(huán)原子為NR(其中R為氫或烷基)，O，或C；以及其它環(huán)原子為C。例子包括1-吡咯烷基，1-哌啶基，1-哌嗪基，N-甲基哌嗪基，4-嗎啉基，等。
“羥烷基”表示由一個或兩個羥基取代的具有二到四個碳原子的直鏈單價烴基或具有三到四個碳原子的支鏈單價烴基，條件是(1)鍵合碳原子未被取代，以及(2)如果存在兩個羥基，它們不在同一碳原子上。例子包括2-羥乙基，2-羥丙基，3-羥丙基，2-羥丁基，3-羥丁基，4-羥丁基，2,3-二羥丙基，1-(羥甲基)-2-羥乙基，2,3-二羥丁基，3,4-二羥丁基和2-(羥甲基)-3-羥丙基，優(yōu)選2-羥乙基，2,3-二羥丙基，和1-(羥甲基)-2-羥乙基。
“芳基”表示具有5或6個環(huán)原子的單價芳香烴基，它可非強制性地含有選自NR(其中R為H或烷基)，O或S的一個環(huán)雜原子，并可獨立地由-OH,-COOH，烷基，烷氧基，烷硫基，氟，氯，-CF3，和氰基單-或雙-非強制性地取代；例如，苯基，噻吩基，吡啶基，呋喃基，3-氯苯基，4-(甲硫基)苯基，等。
“體內(nèi)可水解的保護基”表示在式Ⅰ化合物中取代酸性質(zhì)子(例如酚或氨基質(zhì)子)的基團，它可在活的有機體內(nèi)經(jīng)酶解形成未保護的(含質(zhì)子)式Ⅰ化合物。優(yōu)選的體內(nèi)可水解的保護基為-C(O)R，其中R為烷基，或-C(O)CH(NH2)R”，其中R”為D或L天然氨基酸側(cè)鏈[例如，對于丙氨酸，R”為甲基；對于賴氨酸，R”為-(CH2)4NH2]。優(yōu)選的R”基為甲基，異丙基和芐基。
“非強制性的”或“非強制性地”表示其后面描述的事件或情況可能發(fā)生但不一定發(fā)生，這種描述既包括了該事件或情況的存在也包括了該事件或情況的不存在。例如，“-OH*，其中H*可由體內(nèi)可水解保護基非強制性地取代”表示體內(nèi)可水解保護基可能存在但不一定存在，上面的描述包括-OH*以-OH,-OC(O)R，或-OC(O)CH(NH2)R”的形式存在，其中體內(nèi)可水解保護基定義如上。
“藥學(xué)上可接受的賦形劑”表示用于制備藥物組合物的安全、無毒，既無生物活性也無其它不需要的性質(zhì)的賦形劑。包括獸醫(yī)用和人用藥物可接受的賦形劑。本申請的說明書和權(quán)利要求書中使用的“藥學(xué)上可接受的賦形劑”包括一種和多種這樣的賦形劑。
化合物的“藥學(xué)上可接受的鹽”表示該鹽是藥學(xué)上可接受的并具有所需的母體化合物的藥理活性。這類鹽包括(1)與無機酸如鹽酸，氫溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等形成的酸加成鹽；或與有機酸如乙酸，丙酸，己酸，環(huán)戊烷丙酸，乙醇酸，丙酮酸，乳酸，丙二酸，琥珀酸，蘋果酸，馬來酸，富馬酸，酒石酸，檸檬酸，苯甲酸，3-(4-羥基苯甲?；?苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，甲磺酸，乙磺酸，1,2-乙二磺酸，2-羥基乙磺酸，苯磺酸，4-氯苯磺酸，2-萘磺酸，4-甲苯磺酸，樟腦磺酸，4-甲基雙環(huán)[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸，葡庚糖酸，4,4’-亞甲基雙-(3-羥基-2-烯-1-羧酸)，3-芐基丙酸，三甲基乙酸，叔丁基乙酸，十二烷基硫酸，葡糖酸，谷氨酸，羥基萘甲酸，水楊酸，硬脂酸，粘康酸，等形成的酸加成鹽；或(2)當(dāng)母體化合物存在酸性質(zhì)子時，由金屬離子，例如，堿金屬離子，堿土金屬離子，或銨離子取代形成的鹽；或與有機堿如乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，三乙胺，N-甲基葡糖胺，等形成的配價鹽。
疾病的“治療”包括疾病的(1)預(yù)防，(2)抑制，或(3)緩解。
“治療有效量”表示在使用化合物治療哺乳動物疾病時，足以有效治療該疾病所需要的化合物的量?！爸委熡行Я俊比Q于化合物，疾病及其嚴(yán)重程度以及被治療的哺乳動物的年齡，體重，等。
“Me”指甲基。
本發(fā)明化合物的命名和編號描述如下。式Ⅰ化合物吡咯和側(cè)鏈R20環(huán)編號如下
側(cè)鏈R10取代基編號表示如下
該吡啶、噻吩、和呋喃環(huán)可以連接到環(huán)上除1-位之外的任何位置的吡咯羰基上。因此，該吡啶環(huán)可以是2-,3-或4-吡啶基，該噻吩環(huán)可以是2-或3-噻吩基，以及該呋喃環(huán)可以是2-或3-呋喃基。
本申請所用的名稱一般選用IUPAC命名。但是，當(dāng)僅有單個取代基變化時，嚴(yán)格遵守IUPAC規(guī)則可能導(dǎo)致命名的很大變化，因此，本申請以分子基本結(jié)構(gòu)的命名保持不變的方式命名化合物。
本發(fā)明典型化合物如下Ⅰa.其中R1=R3=Me；R4=R12=R13=R15=R16=R25=H,R14=Cl；R10=式(A)基團；R20=式(U)基團；以及R24=R30=NH*SO2R31的式Ⅰ化合物是CPD#R5R22R23R26R31M.Pt. ℃1 H H HHMe 200.9-2022 H H HHCF3159.5-160.23 H H HHCH2CH3152.1-152.94 H H HH(CH2)2NMe2.HCl232.5-232.75 H H HH(CH2)2CO2Me 147.6-148.26 H H HH(CH2)2CO2H2117 H H HH(CH2)2OH 132.2-1348 H H HH(CH2)2-morpho- 243.4-243.7line.HCl9 H H HHCH=CH2146.8-14710 H H HHCH2SO2Me 187-18811 MeH HHMe foam12 H MeHHMe 190-19113 H CF3HHMe 204-20614 H ClHHMe 215-21715 H CO2MeHHMe 197-19916 H CO2H HHMe 248-25017 H F HHMe 211-21218 H OMe HHMe 164-16519 H CNHHMe 20420 H F HHCH2CH3151-151.321 H H Me HMe 175-17722 H H FHMe 183-18523 H H OH HMe 20524 H H CN HMe 18725 H ClHH(CH2)2OH 15926 H H HHMe H*=COMe 19627 H F HFMe 242.8-243.5其名稱如下1.N-{4-[5-(4-氯苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}甲磺酰胺。2.N-{4-[5-(4-氯苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}三氟甲磺酰胺。3.N-{4-[5-(4-氯苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}乙磺酰胺。4.N-{4-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-2-(二甲氨基)-乙磺酰胺鹽酸鹽。5.N-{4-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-2-(甲氧羰基)-乙磺酰胺。6.N-{4-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-2-(羧基)-乙磺酰胺。7.N-{4-[5-(4-氯苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-2-(羥基)-乙磺酰胺。8.N-{4-[5-(4-氯苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-2-(嗎啉-4-基)-乙磺酰胺鹽酸鹽。9.N-{4-[5-(4-氯苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}乙烯磺酰胺。10.N-{4-[5-(4-氯苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-C-(甲磺酰基)-甲磺酰胺。11.N-{4-[5-(4-氯苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基乙-1-基]苯基}甲磺酰胺，m/e=430(M+)。12.N-{3-甲基-4-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}甲磺酰胺。13.N-{3-三氟甲基-4-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}甲磺酰胺。14.N-{3-氯-4-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}甲磺酰胺。15.N-{3-羧基甲基-4-[5-(4-氯苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}甲磺酰胺。16.N-{3-羧基-4-[5-(4-氯苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}甲磺酰胺。17.N-{3-氟-4-[5-(4-氯苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}甲磺酰胺。18.N-{3-甲氧基-4-[5-(4-氯苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}甲磺酰胺。19.N-{3-氰基-4-[5-(4-氯苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}甲磺酰胺。20.N-{3-氟-4-[5-(4-氯苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}乙磺酰胺。21.N-{2-甲基-4-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}甲磺酰胺。22.N-{2-氟-4-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}甲磺酰胺。23.N-{2-甲氧基-4-[5-(4-氯苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}甲磺酰胺。24.N-{2-氰基-4-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基｝甲磺酰胺。25.N-{3-氯-4-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]-2-(羥基)乙磺酰胺。26.N-甲氧羰基-N-{4-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}甲磺酰胺。27.N-{3,5-二氟-4-[5-(4-氯苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}甲磺酰胺。Ib.其中R1=Me；R4=R13=R15=R16=R23=R25=H,R14=Me；R10=式(A)基團；R20=式(U)基團；以及R24=R30=NH*SO2R31的式Ⅰ化合物是CPD#R3R5R12R22R26R31M.Pt.℃28HHH H H Me 138-13929HHH H H (CH2)2OH foam30HMe H H H Me 147-14831HHH ClH Me 137-13932HHH CF3H Me 172-17433HHH BrH Me 160-16134HHH CNH Me 171-17235HHH F H Me 164.8-165.336HHH F H (CH2)2OH foam37HHHCl H(CH2)2OH 123-12538Me HHFH Me 200.8-201.639Me HHFH CH2CH3140.4-141.940Me HHCN H Me 204.3-207.441HHMe FH Me 159.6-160.042HHHFH CH(CH2OH)2133.3-133.643Me HMe Cl H Me 191.8-192.444HHHFH (CH2)3OH 116.7-119.845Me HMe CN H Me 203-205.246Me HHFH (CH2)2OH 151.5-152.947Me HHCl H Me 208.4-209.448HHMe FH (CH2)2OH 135.4-136.849Me HMe FH Me 198.3-19950HHMe HH (CH2)2OH 63-6651HHHFF (CH2)2OH 154.2-155.252HHHFF Me 205.5-206.253HHOMe FH (CH2)2OH 70.5-76名稱如下28.N-{4-[5-(4-甲基苯甲?；?-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}甲磺酰胺。29.N-{4-[5-(4-甲基苯甲?；?-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-2-(羥基)乙磺酰胺，m/e=412(M+)。30.N-{4-[5-(4-甲基苯甲?；?-1-甲基-1H-吡咯-2-基乙-1-基]苯基}甲磺酰胺。31.N-{3-氯-4-[5-(4-甲基苯甲?；?-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}甲磺酰胺。32.N-{3-三氟甲基-4-[5-(4-甲基苯甲?；?-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}甲磺酰胺。33.N-{3-溴-4-[5-(4-甲基苯甲?；?-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}甲磺酰胺。34.N-{3-氰基-4-[5-(4-甲基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}甲磺酰胺。35.N-{3-氟-4-[5-(4-甲基苯甲?；?-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}甲磺酰胺。36.N-{3-氟-4-[5-(4-甲基苯甲?；?-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-2-(羥基)乙磺酰胺，m/e=430(M+)。37.N-{3-氯-4-[5-(4-甲基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-2-(羥基)乙磺酰胺。38.N-{3-氟-4-[5-(4-甲基苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}甲磺酰胺。39.N-{3-氟-4-[5-(4-甲基苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}乙磺酰胺。40.N-{3-氰基-4-[5-(4-甲基苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}甲磺酰胺。41.N-{3-氟-4-[5-(2,4-二甲基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}甲磺酰胺。42.N-{3-氟-4-[5-(4-甲基苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-1-(羥甲基)-2-(羥基)乙磺酰胺。43.N-{3-氯-4-[5-(2,4-二甲基苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}甲磺酰胺。44.N-{3-氟-4-[5-(4-甲基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-3-(羥基)丙磺酰胺。45.N-{3-氰基-4-[5-(2,4-二甲基苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}甲磺酰胺。46.N-{3-氟-4-[5-(4-甲基苯甲?；?-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-2-(羥基)乙磺酰胺。47.N-{3-氯-4-[5-(4-甲基苯甲?；?-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}甲磺酰胺。48.N-{3-氟-4-[5-(2,4-二甲基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-2-(羥基)乙磺酰胺。49.N-{3-氟-4-[5-(2,4-二甲基苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}甲磺酰胺。50.N-{4-[5-(2,4-二甲基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-2
-(羥基)乙磺酰胺。51.N-{3,5-二氟-4-[5-(4-甲基苯甲?；?-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-2-(羥基)乙磺酰胺。52.N-{3,5-二氟-4-[5-(4-甲基苯甲?；?-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}甲磺酰胺。53.N-｛3-氟-4-[5-(2-甲氧基-4-甲基苯甲?；?-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-2-(羥基)乙磺酰胺。Ic．其中R1=Me；R4=R5=R13=R15R16=R23=R25=H；R14=H；R10=式(A)基團；R20=式(U)基團；以及R24=R30=NH*SO2R31的式Ⅰ化合物是CPD# R3R12R22R26R31M.Pt.℃54 MeH H H Me 149-15055 MeH H H (CH2)2CO2Me121.5-121.956 MeH H H (CH2)2CO2H 18157 MeH H H (CH2)2OH158.2-158.658 MeH H H CH2CH3117.7-118.859 MeH Cl H Me 177-17960 MeH F H Me 167-16861 MeH CMeH Me 133-13462 MeH CF3H Me 170-17163 MeH F H (CH2)2OH149-149.364 H H H H Me 137-13865 H H F H Me 137.2-137.566 H H F H (CH2)2OHfoam67 MeH F H MeH*=COMe 17268 MeH F H CH2CH3141.1-143.169 H H Cl H (CH2)2OH149.9-151.170 H H Cl H Me 180.2-181.671 H Me F H Me 178.7-179.272 H OMe F H Me 184.4-184.973 H OMe F H (CH2)2OHfoam74 H F F H Me 140-14175 H H F F Me 192.6-193.176 H ClFH(CH2)2OH 55.5-58.577 H F FH(CH2)2OH 54.2-58.178 H H FFC2H5138.5-139.479 Me H FF(CH2)2OH 171-173.880 H H FF(CH2)2OH 156.5-157名稱如下54.N-{4-[5-苯甲?；?1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}甲磺酰胺。55.N-{4-[5-苯甲?；?1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-2-(甲氧羰基)-乙磺酰胺。56.N-｛4-[5-苯甲?；?1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-2-(羧基)-乙磺酰胺。57.N-{4-[5-苯甲?；?1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-2-(羥基)-乙磺酰胺。58.N-｛4-[5-苯甲?；?1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}乙磺酰胺。59.N-{3-氯-4-[5-苯甲?；?1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}甲磺酰胺。60.N-{3-氟-4-[5-苯甲?；?1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}甲磺酰胺。61.N-{3-甲氧基-4-[5-苯甲?；?1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}甲磺酰胺。62.N-{3-三氟甲基-4-[5-苯甲?；?1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基1苯基}甲磺酰胺。63.N-{3-氟-4-[5-苯甲酰基-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-2-(羥基)-乙磺酰胺。64.N-{4-[5-苯甲酰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}甲磺酰胺。65.N-{3-氟-4-[5-苯甲?；?1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}甲磺酰胺。66.N-{3-氟-4-[5-苯甲酰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-2-(羥基)-乙磺酰胺，m/e=416 (M+)。67.N-乙酰基-N-{3-氟-4-[5-苯甲?；?1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}甲磺酰胺。68.N-{3-氟-4-[5-苯甲?；?1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}乙磺酰胺。69.N-{3-氯-4-[5-苯甲?；?1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-2-(羥基)-乙磺酰胺。70.N-{3-氯-4-[5-苯甲?；?1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}甲磺酰胺。71.N-{3-氟-4-[5-(2-甲基苯甲?；?-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}甲磺酰胺。72.N-{3-氟-4-[5-(2-甲氧基苯甲?；?-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}甲磺酰胺。73.N-{3-氟-4-[5-(2-甲氧基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-2-(羥基)-乙磺酰胺，m/e=446(M+)。74.N-{3-氟-4-[5-(2-氟苯甲?；?-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}甲磺酰胺。75.N-{3,5-二氟-4-[5-苯甲?；?1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}甲磺酰胺。76.N-{3-氟-4-[5-(2-氯苯甲?；?-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-2-(羥基)-乙磺酰胺。77.N-{3-氟4-[5-(2-氟苯甲?；?-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-2-(羥基)-乙磺酰胺。78.N-{3,5-二氟-4-[5-苯甲?；?1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}乙磺酰胺。79.N-{3,5-二氟-4-[5-苯甲?；?1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-2-(羥基)-乙磺酰胺。80.N-{3,5-二氟-4-[5-苯甲?；?1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-2-(羥基)-乙磺酰胺。Ⅰd．其中R1=Me；R4=R5=R13=R15=R16=R23=R25=R26=H；R10=式(A)基團；R20=式(U)基團；以及R24=R30=NH*SO2R31的式Ⅰ化合物是CPD# R12R14R3R22R11M.Pt.℃81 H NMe2H H Me210-21182 H Cl H H Me16483 H Br H H Me169-17084 MeMe H H Me129-13085 H OMe H H Me147-14886 H SMe H H Me185-18687 H NH2H H Me203.3-20588 H NMe2H F Me19989 H NMe2H CN Me20390 H CH2CH3H H Me115-11691 H cyclo- H H Mefoampropyl92 MeH Me H Me149-15193 H SMe Me H Me182.6-183.394 H SMe Me H CH2CH3Na+＞28095 H OMe Me F Me186.6-187.596 H OMe H F Me180.9-181.897 H OMe Me F CH2CH3109-11098 H OMe Me F (CH2)2OH139.5-140.599 H OMe H CN Me 164.7-166.7100H SMe Me F CH2CH3148.1-148.7101H F Me F Me 169.2-169.7102H F Me F CH2CH3138.2-139.2103H SMe Me F Me 188.8-189.5104H F Me F (CH2)2OH139.1-140.2105H OMe Me F CH=CH290-92106H OMe H F (CH2)2OH135-137107H SMe Me F (CH2)2OCOMe 146.2-146.7108H SMe Me F (CH2)2OH174.9-175.5109H CF3Me F Me 177-177.8110H CF3Me F CH2CH3132.4-133.2111H cyclo- H F Me 140.5-142propyl112H CF3Me Cl Me 203-204.8113ClOMe H F Me 150-151114ClOMeH F (CH2)2OH115F F H F Me 168.4-169.1116F F H F (CH2)2OH 80-84117H OC2H5H F Me 134.6-134.9118OMe F H F Me 162-162.3119H OC2H5H F CH2CH3135.3-135.6120OMe F H F (CH2)2OH 58.1-64.1121H OC2H5H F (CH2)2OH 105-106.5122MeOMeH F Me 149.5-150.1123MeOMeH F (CH2)2OH 56.3-61.7124MeBr H F Me 177.5-178125MeBr H F (CH2)2OH 70.5-71.5126F OMeH F Me 164.5-165.1127H Br H F Me 178.6-179.5128H Br H F (CH2)2OH 53.5-56129H Cl H F Me 175.4-176.1130H Cl H F (CH2)2OH 143.1-144名稱如下81.N-{4-[5-(4-二甲氨基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}甲磺酰胺。82.N-{4-[5-(4-氯苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}甲磺酰胺。83.N-{4-[5-(4-溴苯甲?；?-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}甲磺酰胺。84.N-{4-[5-(2,4-二甲基苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}甲磺酰胺。85.N-{4-[5-(4-甲氧基苯甲?；?-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}甲磺酰胺。86.N-{4-[5-(4-甲硫基苯甲?；?-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}甲磺酰胺。87.N-{4-[5-(4-氨基苯甲?；?-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}甲磺酰胺。88.N-{3-氟-4-[5-(4-二甲氨基苯甲?；?-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}甲磺酰胺。89.N-{3-氰基-4-[5-(4-二甲氨基苯甲?；?-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基］苯基}甲磺酰胺。90.N-{4-[5-(4-乙基苯甲?；?-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}甲磺酰胺。91.N-{4-[5-(4-環(huán)丙基苯甲?；?-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}甲磺酰胺。92.N-{4-[5-(2-甲基苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}甲磺酰胺。93.N-{4-[5-(4-甲硫基苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}甲磺酰胺。94.N-{4-[5-(4-甲硫基苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}乙磺酰胺鈉鹽。95.N-{3-氟-4-[5-(4-甲氧基苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}甲磺酰胺。96.N-{3-氟-4-[5-(4-甲氧基苯甲?；?-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}甲磺酰胺。97.N-{3-氟-4-[5-(4-甲氧基苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}乙磺酰胺。98.N-{3-氟-4-[5-(4-甲氧基苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-2-(羥基)-乙磺酰胺。99.N-{3-氰基-4-[5-(4-甲氧基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}甲磺酰胺。100.N-{3-氟-4-[5-(4-甲硫基苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-乙磺酰胺。101.N-{3-氟-4-［5-(4-氟苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-甲磺酰胺。102.N-{3-氟-4-[5-(4-氟苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-乙磺酰胺。103.N-{3-氟-4-[5-(4-甲基苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]
苯基}-甲磺酰胺。104.N-{3-氟-4-［5-(4-氟苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-2-(羥基)-乙磺酰胺。105.N-{3-氟-4-[5-(4-甲氧基苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-乙磺酰胺。106.N-{3-氟-4-[5-(4-甲氧基苯甲?；?-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-2-(羥基)-乙磺酰胺。107.N-{3-氟-4-[5-(4-甲硫基苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-2-(乙酰氧基)-乙磺酰胺。108.N-{3-氟-4-[5-(4-甲硫基苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-2-(羥基)-乙磺酰胺。109.N-{3-氟-4-[5-(4-三氟甲基苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}甲磺酰胺。110.N-{3-氟-4-[5-(4-三氟甲基苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}乙磺酰胺。111.N-{3-氟-4-[5-(4-環(huán)丙基苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}乙磺酰胺。112.N-{3-氯-4-[5-(4-三氟甲基苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}甲磺酰胺。113.N-{3-氟-4-[5-(2-氯-4-甲氧基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}甲磺酰胺。114.N-{3-氟-4-[5-(2-氯-4-甲氧基苯甲酰基)-1-基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-2-(羥基)乙磺酰胺，m/e=481(M+H)。115.N-{3-氟-4-[5-(2,4-二氟苯甲?；?-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}甲磺酰胺。116.N-{3-氟-4-[5-(2,4-二氟苯甲?；?-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-2-(羥基)-乙磺酰胺。117.N-{3-氟-4-[5-(4-乙氧基苯甲?；?-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}甲磺酰胺。118.N-{3-氟-4-[5-(4-氟-2-甲氧基苯甲?；?-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}甲磺酰胺。119.N-{3-氟-4-[5-(4-乙氧基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}乙磺酰胺。120.N-{3-氟-4-[5-(4-氟-2-甲氧基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-2-(羥基)-乙磺酰胺。121.N-{3-氟-4-[5-(4-乙氧基苯甲?；?-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-2-(羥基)-乙磺酰胺。122.N-{3-氟-4-[5-(4-甲氧基-2-甲基苯甲?；?-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}甲磺酰胺。123.N-{3-氟-4-[5-(4-甲氧基-2-甲基苯甲?；?-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-2-(羥基)-乙磺酰胺。124.N-{3-氟-4-[5-(4-溴-2-甲基苯甲?；?-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}甲磺酰胺。125.N-{3-氟-4-[5-(4-溴-2-甲基苯甲?；?-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-2-(羥基)-乙磺酰胺。126.N-{3-氟-4-[5-(2-氟-4-甲氧基苯甲?；?-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}甲磺酰胺。127.N-{3-氟-4-[5-(4-溴苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}甲磺酰胺。128.N-{3-氟-4-[5-(4-溴苯甲?；?-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-2-乙磺酰胺。129.N-{3-氟-4-[5-(4-氯苯甲?；?-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}甲磺酰胺。130.N-{3-氟-4-[5-(4-氯苯甲?；?-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-2-乙磺酰胺。Ie. 其中R1+R5=-(CH2)2-；R3=R4=R12=R13=R15=R16=R23=R25=R26H；R10=式(A)基團；R20=式(U)基團；以及R24=R30=NH*SO2R31的式Ⅰ化合物，表示如下[原文23頁表]CPD# R14R22R31M.Pt.℃131 H Cl Me 85-95132 OMe Cl Me 183-183.5133 OMe Cl (CH2)2OH 74.5-84.5134 H Cl (CH2)2OH 80.5-109135 H FMe 162-162.8136 OMe HMe 146-147.1137 OMe F(CH2)2OH 146-147.1138 OMe FMe 159 -162139 H F(CH2)2OH 159-161.5名稱如下131.N-{3-氯-4-［5-苯甲?；?1,2-二氫-3H-吡咯嗪(pyrrolizin)-1-基]苯基}甲磺酰胺。132.N-{3-氯-4-[5-(4-甲氧基苯甲?；?-1,2-二氫-3H-吡咯嗪-1-基]苯基}甲磺酰胺。133.N-{3-氯-4-[5-(4-甲氧基苯甲?；?-1,2-二氫-3H-吡咯嗪-1-基]苯基}-2-(羥基)乙磺酰胺。134.N-{3-氯-4-[5-苯甲酰基-1,2-二氫-3H-吡咯嗪-1-基]苯基}-2-(羥基)乙磺酰胺。135.N-{3-氟-4-[5-苯甲?；?1,2-二氫-3H-吡咯嗪-1-基]苯基}甲磺酰胺。136.N-{4-[5-(4-甲氧基苯甲?；?-1,2-二氫-3H-吡咯嗪-1-基]苯基}甲磺酰胺。137.N-{3-氟-4-[5-(4-甲氧基苯甲?；?-1,2-二氫-3H-吡咯嗪-1-基]苯基}-2-(羥基)乙磺酰胺。138.N-{3-氟-4-[5-(4-甲氧基苯甲酰基)-1,2-二氫-3H-吡咯嗪-1-基]苯基}甲磺酰胺。139.N-{3-氟-4-[5-苯甲?；?1,2-二氫-3H-吡咯嗪-1-基]苯基}-2-(羥基)乙磺酰胺。Ⅱa.其中R1=R3=Me；R4=R5=R12=R13=R15=R16=R25=R26=H,R14=Cl；R10=式(A)基團；R20=式(U)基團；以及R24=R30=NH*SO2NR32R34的式Ⅰ化合物，表示如下CPD# R22R32R34M.Pt.℃140HMe Me57-142141HHH 175-177132HHCOCH3164.5-170143H(CH2)2OH (CH2)2OH 122-124144Cl Me Me175-177145FMe Me185-186146FHH 179.8-180147CN HH 192148Cl HH 179-180名稱如下140.1-{4-[5-(4-氯苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-3,3-二甲基磺酰胺。141.1-{4-[5-(4-氯苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}磺酰胺。142.1-{4-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-3-乙?；酋０?。143.1-{4-[5-(4-氯苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-3,3-二-(2-羥乙基)磺酰胺。144.1-{3-氯-4-[5-(4-氯苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-3,3-二甲基磺酰胺。145.1-{3-氟-4-[5-(4-氯苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-3,3-二甲基磺酰胺。146.1-{3-氟-4-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}磺酰胺。147.1-{3-氰基-4-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}磺酰胺。148.1-{3-氯-4-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}磺酰胺。Ⅱb.其中R1=Me；R4=R5=R13=R15=R16=R23=R25=H,R14=Me；R10=式(A)基團；R20=式(U)基團；以及R24=R30=NH*SO2NR32R34的式Ⅰ化合物，表示如下CPD# R3R12R22R6R32R34M.Pt.℃149 H HH H MeMe 130-139150 H HH H H H 152-152.8151 H HCl H MeMe 157-159152 H HCF3H MeMe 114-115153 H HBr H MeMe 157-158154 H HF H H H 153.1-153.9155 H HF H MeMe 158-158.9156 H HCl H H H 166.3-166.9157 H HF H (CH2)2OH(CH2)2OH 108.4-108.7158 H HF H H Me foam159 H HF H H CH2CH3foam160 H HF H H (CH2)2OMe foam161 MeHF H H Me 166.5-167.162 MeHF H H H 189.5-189.9163 MeHF H MeMe 169.6-170.5164 H HF H H (CH2)2OH 120.2-121.8165 H Me F H H H 149-152166 MeMe Cl H MeMe 58.9-61.8167 MeMe Cl H H H 76.5-80.2168 H Me H H H CH3CH366-70169 H Me H H H H 77-88.6170 H Me H H H Me 76-80171 MeMe CN H H H 161.5-165172 H Me F H H Me 65.1-67.5173 MeMe CN H MeMe 67-71174 H HF F H H 202.2-202.8175 H Me F H H COCH394-97.5名稱如下149.1-{4-[5-(4-甲基苯甲?；?-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-3,3-二甲基磺酰胺。150.1-{4-[5-(4-甲基苯甲?；?-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}磺酰胺。151.1-{3-氯-4-[5-(4-甲基苯甲?；?-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-3,3-二甲基磺酰胺。152.1-{3-三氟甲基-4-[5-(4-甲基苯甲?；?-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-3,3-二甲基磺酰胺。153.1-{3-溴-4-[5-(4-甲基苯甲?；?-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-3,3-二甲基磺酰胺。154.1-{3-氟-4-[5-(4-甲基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-磺酰胺。155.1-{3-氟-4-[5-(4-甲基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-3,3-二甲基磺酰胺。156.1-{3-氯-4-[5-(4-甲基苯甲?；?-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-磺酰胺。157.1-{3-氟-4-[5-(4-甲基苯甲?；?-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-3,3-二-(2-羥乙基)磺酰胺。158.1-{3-氟-4-[5-(4-甲基苯甲?；?-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-3-甲基磺酰胺，m/e=415(M+)。159.1-{3-氟-4-[5-(4-甲基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-3-乙基磺酰胺，m/e=429(M+)。160.1-{3-氟-4-［5-(4-甲基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-3-(2-甲氧基乙基)磺酰胺，m/e=459(M+)。161.1-{3-氟-4-[5-(4-甲基苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-3-甲基磺酰胺。162.1-{3-氟-4-[5-(4-甲基苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基｝磺酰胺。163.1-{3-氟-4-[5-(4-甲基苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-3,3-二甲基磺酰胺。164.1-{3-氟-4-[5-(4-甲基苯甲?；?-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-3-(2-羥基乙基)磺酰胺。165.1-{3-氟-4-[5-(2,4-二甲基苯甲?；?-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}磺酰胺。166.1-{3-氯-4-[5-(2,4-二甲基苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-3,3-二甲基磺酰胺。167.1-{3-氯-[5-(2,4-二5甲基苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基｝-3-乙基磺酰胺。168.1-{4-[5-(2,4-二甲基苯甲?；?-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-3-乙基磺酰胺。169.1-{4-[5-(2,4-二甲基苯甲?；?-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}磺酰胺。170.1-{4-[5-(2,4-二甲基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基｝-3-甲基磺酰胺。171.1-{3-氰基-4-[5-(2,4-二甲基苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}磺酰胺。172.1-{3-氟-4-[5-(2,4-二甲基苯甲?；?-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基｝-3-甲基磺酰胺。173.1-{3-氰基-4-[5-(2,4-二甲基苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-3,3-二甲基磺酰胺。174.1-{3,5-二氟-4-[5-(4-甲基苯甲?；?-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基｝磺酰胺。175.1-{3-氟-4-[5-(2,4-二甲基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-3-乙?；?磺酰胺。Ⅱc.其中R1=Me；R4=R5=R13=R15=R16=R23=R25=H；R14=H；R10=式(A)基團；R20=式(U)基團；以及R24=R30=NH*SO2NR32R34的式Ⅰ化合物，表示如下CPD#R3R12R22R26R32R34M.Pt.℃176 MeH H H Me Me 126.5-127.4177 MeH H H H H 179.1-180178 MeH Cl H Me Me 185-187179 MeH F H Me Me 182-183180 MeH OMeH Me Me 166-167181 MeH CF3H Me Me 164-165182 H H F H H H 168.6-169.2183 H H CN H H H 176.4-176.8184 H H ClH H H 167.4-168.3185 H Cl F H Me H 99-150.5186 H Cl F H Me Me 68.4-69.8187 H Cl F H H H 171.8-172.6188 H F F H Me Me 114.4-114.9189 H H F F H H 199.8-200.2190 H H F F H Me 179-180.5191 H OMeF H H H 144.7-146192 H Me F H H H 186.3-186.6193 MeH F F H H 222.5-223194 H H F F Me Me 158-159.3名稱如下176.1-{4-[5-苯甲?；?1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-3,3-二甲基磺酰胺。177.1-{4-[5-苯甲?；?1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}磺酰胺。178.1-{3-氯-4-[5-苯甲?；?1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-3,3-二甲基磺酰胺。179.1-{3-氟-4-[5-苯甲?；?1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-3,3-二甲基磺酰胺。180.1-{3-甲氧基-4-[5-苯甲?；?1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-3,3-二甲基磺酰胺。181.1-{3-三氟甲基-4-[5-苯甲?；?1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-3,3-二甲基磺酰胺。182.1-{3-氟-4-［5-苯甲?；?1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}磺酰胺。183.1-{3-氰基-4-[5-苯甲?；?1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}磺酰胺。184.1-{3-氯-4-[5-苯甲?；?1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}磺酰胺。185.1-{3-氟-4-[5-(2-氯苯甲?；?-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-3-甲基磺酰胺。186.1-{3-氟-4-[5-(2-氯苯甲?；?-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-3,3-二甲基磺酰胺。187.1-{3-氟-4-[5-(2-氯苯甲?；?-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-磺酰胺。188.1-{3-氟-4-[5-(2-氟苯甲?；?-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-3,3-二甲基磺酰胺。189.1-{3,5-二氟-4-[5-苯甲?；?1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}磺酰胺。190.1-{3,5-二氟-4-[5-苯甲?；?1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-3-甲基磺酰胺。191.1-{3-氟-4-［5-(2-甲氧基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-磺酰胺192.1-{3-氟-4-[5-(2-甲基苯甲?；?-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基｝-磺酰胺。193.1-{3,5-二氟-4-[5-苯甲?；?1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基］苯基｝-磺酰胺。194.1-{3,5-二氟-4-[5-苯甲?；?1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-3,3-二甲基磺酰胺。Ⅱd.其中R1=Me；R4=R5=R13=R15=R16=R23=R25=R26=H；R10=式(A)基團；R20=式(U)基團；以及R24=R30=NH*SO2NR32R34的式Ⅰ化合物，表示如下CPD# R12R14R3R22R32R34M.Pt.℃195 H OMe H H Me Me 147-148196 H OMe H F H H 133197 H OMe Me F H H 175-176.5198 H OMe Me F Me Me 165.3-166.2199 H SMe H H Me Me 117-118200 H SMe Me H Me Me 161.4-163.2201 H NMe2H F H H 193202 H OMe H CN H H 193203 H NMe2H CN H H 185204 H F MeF H H 184.8-185.2205 H F MeF MeMe 151-151.4206 H F MeF H Me 128-129207 H SMe MeF MeMe 177.8-178.3208 H CF3MeF MeMe 188-189209 H cyclo-H F MeMe 128.6-129.2propyl210 H CF3MeF H Me 179-179.9211 H CF3MeCl H H 200-201212 F F H F H Me 90-92213 H OC2H5H F MeMe 158.2-158.7214 OMe F H F MeMe 159-160215 OMe F H F H Me 152.2-157.5216 H OC2H5H F H H 152.4-153.2217 MeOMe H F H H 157.7-158.3218 MeBrH F H H 162.3-162.9219 OMe F H F H H 101.4-108.5220 F OMe H F H H 168.9-171.5221 H ClH F H H 190-190.3名稱如下195.1-{4-[5-(4-甲氧基苯甲?；?-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-3,3-二甲基磺酰胺。196.1-{3-氟-4-[5-(4-甲氧基苯甲?；?-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-磺酰胺。197.1-{3-氟-4-[5-(4-甲氧基苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基｝-磺酰胺。198.1-{3-氟-4-[5-(4-甲氧基苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-3,3-二甲基磺酰胺。199.1-{4-[5-(4-甲硫基苯甲?；?-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-3,3-二甲基磺酰胺。200.1-{4-[5-(4-甲硫基苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-3,3-二甲基磺酰胺。201.1-{3-氟-4-[5-(4-二甲氨基苯甲?；?-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}磺酰胺。202.1-{3-氰基-4-[5-(4-甲氧基苯甲?；?-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}磺酰胺。203.1-{3-氰基-4-[5-(4-二甲氨基苯甲?；?-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基｝磺酰胺。204.1-{3-氟-4-[5-(4-氟苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}磺酰胺。205.1-{3-氟-4-[5-(4-氟苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-3,3-二甲基磺酰胺。206.1-{3-氟-4-[5-(4-氟苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-3-甲基磺酰胺。207.1-{3-氟-4-［5-(4-甲硫基苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-3,3-二甲基磺酰胺。208.1-{3-氟-4-［5-(4-三氟甲基苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-3,3-二甲基磺酰胺。209.1-{3-氟-4-[5-(4-環(huán)丙基苯甲?；?-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-3,3-二甲基磺酰胺。210.1-{3-氟-4-[5-(4-三氟甲基苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-3-甲基磺酰胺。211.1-{3-氯-4-[5-(4-三氟甲基苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-磺酰胺。212.1-{3-氟-4-[5-(2,4-二氟苯甲?；?-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-3-甲基磺酰胺。213.1-{3-氟-4-[5-(4-乙氧基苯甲?；?-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-3,3-二甲基磺酰胺。214.1-{3-氟-4-[5-(4-氟-2-甲氧基苯甲?；?-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-3,3-二甲基磺酰胺。215.1-{3-氟-4-[5-(4-氟-2-甲氧基苯甲?；?-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-3-甲基磺酰胺。216.1-{3-氟-4-[5-(4-乙氧基苯甲?；?-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基｝磺酰胺。217.1-{3-氟-4-［5-(4-甲氧基-2-甲基苯甲?；?-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}磺酰胺。218.1-{3-氟-4-［5-(4-溴-2-甲基苯甲?；?-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基｝磺酰胺。219.1-(3-氟-4-[5-(4-氟-2-甲氧基苯甲?；?-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}磺酰胺。220.1-{3-氟-4-[5-(2-氟-4-甲氧基苯甲?；?-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}磺酰胺。221.1-{3-氟-4-[5-(4-氯苯甲?；?-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}磺酰胺。Ⅱe.其中R1+R5=-(CH2)2-；R3=R4=R12=R13=R15=R16=R23=R25=R26=H；R10=式(A)基團；R20=式(U)基團；以及R24=R30=NH*SO2NR32R34的式Ⅰ化合物，表示如下CPD #R14R22R32R34M.Pt.℃222 H ClH H 115-126223 OMe ClH H 112-130224 H F H H225 OMe F H H 117.5-172.9名稱如下222.1-{3-氯-4-[5-苯甲?；?1,2-二氫-3H-吡咯嗪-1-基]苯基}磺酰胺。223.1-{3-氯-4-[5-(4-甲氧基苯甲?；?-1,2-二氫-3H-吡咯嗪-1-基]苯基}磺酰胺。224.1-{3-氟-4-[5-苯甲?；?1,2-二氫-3H-吡咯嗪-1-基]苯基}磺酰胺。225.1-{3-氟-4-［5-(4-甲氧基苯甲?；?-1,2-二氫-3H-吡咯嗪-1-基]苯基}磺酰胺。Ⅲa.其中R1=R3=Me；R4=R5=R12=R13=R15=R16=R22=R23=R25=R26=H,R14=Cl；R10=式(A)基團；R20=式(U)基團；以及R24=R30=NH*(O)NR32R33的式Ⅰ化合物，表示如下CPD#R32R33M.Pt.℃226 Me Me 199-201.9227 H苯基 213.5-214.5228 H3-Cl-苯基 219.5-221.5229 HCH2CO2H 193.3-194230 H(CH2)2OH209.6-210.2231 HH 214.6-215名稱如下226.1-{4-[5-(4-氯苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-3,3-二甲基脲。227.1-{4-[5-(4-氯苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-3-苯基脲。228.1-{4-[5-(4-氯苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-3-(3-氯苯基)脲。229.1-{4-[5-(4-氯苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-3-羧基脲。230.1-{4-[5-(4-氯苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-3-(2-羥基乙基)脲。231.1-{4-[5-(4-氯苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}脲。Ⅲb.其中R1=Me；R3=R4=R4=R12=R13=R15=R16=R23=R25=R26=H,R14=Me；R10=式(A)基團；R20=式(U)基團；以及R24=R30=NH*C(O)NR32R33的式Ⅰ化合物，表示如下CPD# R22R32R33M.Pt.℃232H MeMe 167.2-167.7233H H H188.4-189.9234F H (CH2)2OH 193.7-194.7名稱如下232.1-{4-[5-(4-甲基苯甲?；?-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-3,3-二甲基脲。233.1-{4-[5-(4-甲基苯甲?；?-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}脲。234.1-{3-氟-4-[5-(4-甲基苯甲?；?-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-
3-(2-羥基乙基)脲。Ⅳ．其中R1=R3=Me；R4=R5=R12=R13=R15=R16=R23=R25=R26=H；R10=式(A)基團；R20=式(U)基團；以及R24=R30=NH*C(S)NR32R33的式Ⅰ化合物，表示如下CPD# R14R22R32R33M.Pt.℃235Cl H H CH2CH380-82236Cl H H Me 80-82237Cl H H 苯基158.3-159238Cl H H 2-Cl-苯基 164.5-166239Cl H H 4-Cl-苯基 176-177.5240Me F H 四氫呋喃-2-基甲基 131.4-132名稱如下235.1-{4-[5-(4-氯苯甲?；?-1,2-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-3-乙基-2-硫脲。236.1-{4-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-3-甲基-2-硫脲。237.1-{4-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-3-苯基-2-硫脲。238.1-{4-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-3-(2-氯苯基)-2-硫脲。239.1-{4-[5-(4-氯苯甲?；?-1,2-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-3-(4-氯苯基)-2-硫脲。240.1-{3-氟-4-[5-(4-氯苯甲?；?-1,2-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-3-(四氫呋喃-2-基甲基)-2-硫脲。V．其中R1=R3=Me；R4=R5=R12=R13=R15=R16=R23=R25=R26=H；R14=Cl；R10=式(A)基團；R20=式(U)基團；以及R24=R30=NH*C(O)NR31的式Ⅰ化合物，表示如下CPD# R22R31M.Pt.℃241 HMe 189-189.9242 HCF3231.5-234.5243 HCH2F 180.5-181.7244 FMe 184.3-185.1245 H嗎啉代基 209.5-210.5246 H4-Me哌嗪基 141.8-142.6247 H哌嗪基 ＞280248 H哌嗪基.HCl ＞280249 H吡咯烷基 217.5-218.4名稱如下241.N-{4-[5-(4-氯苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}乙酰胺。242.N-{4-[5-(4-氯苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}三氟乙酰胺。243.N-{4-[5-(4-氯苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}氟乙酰胺。244.N-{3-氟-4-[5-(4-氯苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}乙酰胺。245.N-{4-[5-(4-氯苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}嗎啉-4-甲酰胺。246.N-{4-[5-(4-氯苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)甲酰胺。247.N-{4-[5-(4-氯苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}哌嗪-1-基甲酰胺。248.N-{4-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}哌嗪-1-基甲酰胺鹽酸鹽。249.N-{4-[5-(4-氯苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}吡咯烷-1-基甲酰胺。Ⅵ．其中R1=Me；R4=R5=R13=R15=R16=R23=R25=R26=H；R10=式(A)基團；R20=式(U)基團；以及R24=R30=NHH*的式Ⅰ化合物，表示如下CPD# R3R12R14R22R30M.Pt.℃250MeH Cl H NH2142.8-145.5251MeH SMeF NH2199.1-199.7252H H OMeF NH2146.4-147.7253H H Me F NH2142.4-143254H H H F NH2130.3-131.2255MeMe Me CN NH2179.8-181.9256MeMe Me Cl NH2120-121.5257MeH H F NHC(O)CH(NH2)-CH(Me)2(S) 130.6-131.5258MeH Me Cl NH2259MeH CF3Cl NH2140-140.8260H Cl H F NH297.9-99261H OMeH F NH2131.4-132.6262MeMe Me Cl NH H*=COCH3153-155名稱如下250.4-[5-(4-氯苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯胺。251.3-氟-4-[5-(4-甲硫基苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯胺。252.3-氟-4-[5-(4-甲氧基苯甲?；?-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯胺。253.3-氟-4-[5-(4-甲基苯甲?；?-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯胺。254.3-氟-4-[5-苯甲?；?1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯胺。255.3-氰基-4-[5-(2,4-二甲基苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯胺。256.3-氯-4-[5-(2,4-二甲基苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯胺。257.N-(S)-異戊氨酰-3-氟-4-[5-苯甲酰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯胺。258.3-氯-4-[5-(4-甲基苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯胺，m/e=352(M+H)。259.3-氯-4-[5-(4-三氟甲基苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯胺。260.3-氟-4-[5-(2-氯苯甲?；?-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯胺。261.3-氟-4-[5-(2-甲氧基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯胺。262.N-{3-氯-4-[5-(2,4-二甲基苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}乙酰胺。Ⅶa．其中R1=R3=Me；R4=R5=R12=R15=R16=H；R14=Cl；R10=式(A)基團；R20=式(Ⅴ)基團；以及R30=NH*SO2R31的式Ⅰ化合物，表示如下CPD#R13R22R31M.Pt.℃263 H H Me 191264 H H Me Na+＞280265 H H Me HCl 199-200266 H H CH2CH3181-182267 H H (CH2)2OH 160-161268 Cl H Me 161.7-162.3269 Cl H CH2CH367.8-78.8270 Cl H 2-噻酚基111-114名稱如下263.N-{2-[5-(4-氯苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-5-基}甲磺酰胺。264.N-{2-[5-(4-氯苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-5-基}甲磺酰胺鈉鹽。265.N-{2-[5-(4-氯苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-5-基}甲磺酰胺鹽酸鹽。266.N-{2-[5-(4-氯苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-5-基}乙磺酰胺。267.N-{2-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-5-基}-2-(羥基)乙磺酰胺。268.N-{2-[5-(3,4-二氯苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-5-基}甲磺酰胺。269.N-{2-[5-(3,4-二氯苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-5-基}乙磺酰胺。270.N-{2-[5-(3,4-二氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-5-基}噻吩-2-基磺酰胺。Ⅶb．其中R1=Me；R5=R13=R15=R16=H；R14=Me；R10=式(A)基團；R20=式(Ⅴ)基團；以及R30=NH*SO2R31的式Ⅰ化合物，表示如下CPD# R3R4R12R22R31M.Pt.℃271H H H H Me 158.7-159.5272H H H H (CH2)2OH .HCl129273Me H H H Me 179-180274Me H H H CH2CH356275Me H H H CH(CH3)273276H H H 3-Cl Me 188.2-190277H H MeH Me .HCl 81-83.5278H Cl H H Me 142.5-142.9名稱如下271.N-{2-[5-(4-甲基苯甲?；?-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-5-基}甲磺酰胺。272.N-{2-[5-(4-甲基苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-5-基}-2-(羥基)乙磺酰胺。273.N-{2-[5-(4-甲基苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-5-基}甲磺酰胺。274.N-{2-[5-(4-甲基苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-5-基｝乙磺酰胺。275.N-{2-[5-(4-甲基苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-5-基｝-(2-丙烷)磺酰胺。276.N-{3-氯-2-[5-(4-甲基苯甲?；?-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-5-基｝甲磺酰胺。277.N-{2-[5-(2,4-二甲基苯甲?；?-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-5-基}甲磺酰胺鹽酸鹽。278.N-{2-［5-(4-甲基苯甲?；?-1-甲基-4-氯-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-5-基}甲磺酰胺。Ⅶc．其中R1=Me；R4=R5=R12=R13=R15=R16=H；R10=式(A)基團；R20=式(Ⅴ)基團；以及R30=NH*SO2R31的式Ⅰ化合物,表示如下CPD#R3R14R22R31M.pt.℃279MeH H Me .HCl 204-206280MeH H CH2CH3117-118281MeH H (CH2)2OH.HCl 151.5-153282MeSMeH CH2CH3210-215283MeSMeH Me175284MeOMe3-Cl Me178-180285MeOMeH CH2CH353.8-64.7286MeF H CH2CH3145.5-146.2287MeF H Me166.1-167.2288H OMeH Me141-142289MeOMeH Me149.4-150.2名稱如下279.N-{2-[5-苯甲?；?1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-5-基}甲磺酰胺鹽酸鹽。280.N-{2-[5-苯甲?；?1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-5-基}乙磺酰胺。281.N-{2-[5-苯甲?；?1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-5-基}-2-(羥基)乙磺酰胺。282.N-{2-[5-(4-甲基苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-5-基}乙磺酰胺。283.N-{2-[5-(4-甲基苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-5-基}甲磺酰胺。284.N-{3-氯-2-[5-(4-甲氧基苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-5-基}甲磺酰胺。285.N-{2-[5-(4-甲氧基苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-5-基}乙磺酰胺。286.N-{2-[5-(4-氟苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]
吡啶-5-基｝乙磺酰胺。287.N-{2-[5-(4-氟苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-5-基}甲磺酰胺。288.N-{2-[5-(4-甲氧基苯甲?；?-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-5-基}甲磺酰胺。289.N-{2-[5-(4-甲氧基苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-5-基}甲磺酰胺。Ⅷ．其中R1=Me；R4=R5=R13=R15=R16=H；R10=式(A)基團；R20=式(Ⅴ)基團；以及R30=NH*SO2R32R34的式Ⅰ化合物，表示如下CPD# R12R14R3R22R32R34M.Pt.℃290 HCl Me H Me Me 154-155.9291 HCl Me H H H 170-171292 HMe H H Me Me 135-136.5293 HMe H H H H 168.8-169.1294 HH Me H Me Me 146-146.6295 HH Me H H H 162-163296 HSMe Me H Me Me 154.9-159.5297 HOMe Me 3-ClH H 179.8-180.2298 HCl Me H H Me 175.5-176.1299 HCl Me H H CH2CH3167.3-168.1300 HMe H H H CH2CH3162-163.7301 HSMe Me H H H 175.3-175.7302 HF Me H Me Me 117.3-117.8303 HMe H H H Me 60.3-61.3304 HF Me H H Me 137-142.2305 HF Me H H CH2CH3163-163.5306 HOMe H H H H 179.8-180.2307 Me Me H H H Me 124-130名稱如下290.1-{2-[5-(4-氯苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-5-
基｝-3,3-二甲基磺酰胺。291.1-{2-[5-(4-氯苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-5-基｝磺酰胺。292.1-{2-[5-(4-甲基苯甲?；?-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-5-基｝-3,3-二甲基磺酰胺。293.1-{2-[5-(4-甲基苯甲?；?-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-5-基｝磺酰胺。294.1-{2-[5-苯甲?；?1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-5-基}-3,3-二甲基磺酰胺。295.1-{2-[5-苯甲酰基-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-5-基}磺酰胺。296.1-{2-[5-(4-甲硫基苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-5-基｝-3,3-二甲基磺酰胺。297.1-{3-氯-2-[5-(4-甲氧基苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-5-基}-3,3-二甲基磺酰胺。298.1-{2-［5-(4-氯苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-5-基}-3-甲基磺酰胺。299.1-{2-[5-(4-氯苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-5-基}-3-乙基磺酰胺。300.1-{2-[5-(4-氯苯甲?；?-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-5-基｝-3-乙基磺酰胺。301.1-{2-[5-(4-甲硫基苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-5-基}磺酰胺。302.1-{2-[5-(4-氟苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-5-基}-3,3-二甲基磺酰胺。303.1-{2-[5-(4-甲基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-5-基}-3-甲基磺酰胺。304.1-{2-[5-(4-氟苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-5-基｝-3-甲基磺酰胺。305.1-{2-[5-(4-氟苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-5-基}-3-乙基磺酰胺。306.1-{2-[5-(4-甲氧基苯甲?；?-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-5-基｝磺酰胺。307.1-{2-[5-(2,4-二甲氧基苯甲?；?-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-5-基}-3-甲基磺酰胺。Ⅸ. 其中R1=R3=Me；R4=R5=R12=R13=R15=R16=R22=H；R14=Cl；R10=式(A)基團；R20=式(Ⅴ)基團；以及R30=NH*C(O)NR32R33的式Ⅰ化合物，表示如下CPD#R32R33M.PT.℃308 Me Me 227-230309 H Me 234-235.5310 H (CH2)2Cl 181.8-182.9311 H 苯基194.5-195.2312 H 3-Cl-苯基 167.5-168.2313 H 2-Cl-苯基 186-188名稱如下308.1-{2-[5-(4-氯苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-5-基}-3,3-二甲基脲。309.1-{2-[5-(4-氯苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-5-基}-3-甲基脲。310.1-{2-[5-(4-氯苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-5-基｝-3-(2-氯-乙基)脲。311.1-{2-[5-(4-氯苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-5-基}-3-苯基脲。312.1-{2-[5-(4-氯苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-5-基｝-3-(3-氯苯基)脲。313.1-{2-[5-(4-氯苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-5-基}-3-(2-氯苯基)脲。Ⅹ．其中R1=Me；R4=R5=R12=R13=R15=R16=R22=H；R10=式(A)基團；R20=式(Ⅴ)基團；以及R30=NH*C(S)NR32R33的式Ⅰ化合物，表示如下CPD# R3R13R22R32R33M.Pt.℃314Me ClHHCH2CH3139-142315Me ClHHMe 135316Me ClHH苯基 154.2-155.5317Me ClHH環(huán)己基 146-150318Me ClHH(CH2)2OMe 136.1-137.9319Me ClHH四氫呋喃-2-基甲基 130.6-133.1320Me ClHHCH2CO2Me155-156.5321Me ClHH環(huán)丙基 110-122.5322Me ClHH(CH2)2-嗎啉 84-98323Me ClHH苯基HCl．鹽172-174324Me ClHH4-Cl-苯基 157.8-158.5325Me ClHH3-Cl-苯基 157.5-159326Me ClHH4-SMe-苯基 149-150327H MeCl H(CH2)2OMe 172.4-174.2328H MeCl H四氫呋喃-2-基甲基 150.1-150.8名稱如下314.1-{2-[5-(4-氯苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-5-基｝-3-乙基-2-硫脲。315.1-{2-[5-(4-氯苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-5-基｝-3-甲基-2-硫脲。316.1-{2-[5-(4-氯苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-5-基}-3-苯基-2-硫脲。317.1-{2-[5-(4-氯苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-5-基}-3-環(huán)己基-2-硫脲。318.1-{2-[5-(4-氯苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-5-基}-3-(2-甲氧基-乙基)-2-硫脲。319.1-{2-[5-(4-氯苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-5-基}-3-(四氫呋喃-2-基甲基)-2-硫脲。320.1-{2-[5-(4-氯苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-5-基}-3-[(甲氧羰基)甲基]-2-硫脲。321.1-{2-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]
吡啶-5-基}-3-環(huán)丙基-2-硫脲。322.1-{2-[5-(4-氯苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-5-基}-3-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2-硫脲。323.1-{2-[5-(4-氯苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-5-基}-3-苯基-2-硫脲鹽酸鹽。324.1-{2-[5-(4-氯苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-5-基}-3-(4-氯苯基)-2-硫脲。325.1-{2-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-5-基}-3-(3-氯苯基)-2-硫脲。326.1-{2-[5-(4-氯苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-5-基}-3-(4-甲硫基苯基)-2-硫脲。327.1-{3-氯-2-[5-(4-甲基苯甲?；?-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-5-基}-3-(2-甲氧基乙基)-2-硫脲。328.1-{3-氯-2-[5-(4-甲基苯甲?；?-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-5-基}-3-(四氫呋喃-2-基甲基)-2-硫脲。Ⅺ．其中R1=R3=Me；R4=R5=R12=R13=R15=R16=R22=H；R14=Cl；R10=式(A)基團；R20=式(Ⅴ)基團；以及R30=NH*C(O)R31的式Ⅰ化合物，表示如下CPD#R31M.Pt℃329 Me 194-195330 H 166.6-167.7331 CH(CH2)CH3.2HCl 129-210手性(R)322 嗎啉代基243-244名稱如下329.N-{2-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-5-基｝乙酰胺。330.N-{2-[5-(4-氯苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-5-基}甲酰胺。331.(R)-N-{2-[5-(4-氯苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-5-基}丙氨酰胺。332.N-{2-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]
吡啶-5-基}嗎啉-4-基甲酰胺。Ⅻ．其中R1=Me；R4=R5=R13=R15=R16=R22=H；R10=式(A)基團；R20=式(Ⅴ)基團；以及R30=NHH*的式Ⅰ化合物，表示如下CPD # R3R12R14M.Pt.℃333Me HCl 133.1-133.6334Me HSMe 152.6-153.7335HMe Me 238.9-240.2名稱如下333.{2-[5-(4-氯苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-5-基}胺。334.{2-[5-(4-甲硫基苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-5-基}胺。335.{2-[5-(2,4-二甲基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-5-基}胺。其它化合物Ⅰ．其中R1=R3=Me；R4=R5=R13=R22=H；R20=式(Ⅴ)基團；以及R24=R30=NHSO2R31的式Ⅰ化合物，表示如下CPD#R10R31M.Pt.℃3362-噻吩基 CH2CH3.HCl 166-1673372-噻吩基 Me.HCl 168-170.5名稱如下336.N-{2-[5-噻吩甲酰-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-5-基｝乙磺酰胺鹽酸鹽。337.N-{2-[5-噻吩甲酰-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-5-基}甲磺酰胺鹽酸鹽。Ⅱ．其中R1=Me；R3=R4=R12=R13=R15=R16=R24=R25=R26=H；R14=MeR10=式(A)基團；R20=式(U)基團；以及R23=R30=NH*SO2R31的式Ⅰ化合物，表示如下CPD#R5R22R31338 H H Me 泡沫名稱如下338.N-{3-[5-(4-甲基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}甲磺酰胺。Ⅲ．其中R1=Me；R4=R5=R13=R23=R25=R26=H；R20=式(U)基團；以及R24=R30=NH*SO2R31的式Ⅰ化合物，表示如下CPD#R10R3R22R31M.Pt.℃3392-噻吩基 H H Me 142-1433402-噻吩基 Me F Me 169-1703413-吡噻基 Me H Me 130-132名稱如下339.N-{4-[5-(2-噻吩甲酰)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}甲磺酰胺。340.N-{3-氟-4-[5-(2-噻吩甲酰)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}甲磺酰胺。341.N-{4-[5-(2-煙堿基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}甲磺酰胺。Ⅳ．其中R1=Me；R4=R5=R13=R23=R25=R26=H；R20=式(U)基團；以及R24=R30=NH*SO2NR32R34的式Ⅰ化合物，表示如下CPD#R10R3R22R32R34M.Pt.℃3422-噻吩基 MeF H H 204-205名稱如下342.1-{3-氟-4-[5-(2-噻吩甲酰)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}磺酰胺。Ⅴ．其中R4=R5=R12=R13=R15=R16=R23=R25=R26=H；R10=式(A)基團；R20=式(U)基團；以及R24=R30的式Ⅰ化合物，表示如下CPD#R1R3R14R30M.Pt343 MeMeCl OH344 MeMeCl OSO2NMe2345 H H SmeNHSO2Me 188.7-189名稱如下343.4-{5-(4-氯苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯酚，
m/e=340(M+)。344.1-N,N-二甲氨基磺酰氧基-4-[5-(4-氯苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯，m/e=446(M+)。345.N-{4-[5-(4-甲硫基苯甲?；?-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}磺酰胺。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物為取代基如下的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽(1)R1,R3,R4，和R5獨立地為H或烷基；更優(yōu)選H或Me；最優(yōu)選R1為Me；R3為H或Me；以及R4和R5為H；(2)R10為式(A)表示的基團；(3)R12和R16獨立地為H，烷基，羥基，烷氧基，氰基，或鹵素；更優(yōu)選H,Me,OH,OMe,F，或Cl；最優(yōu)選H,Me，或OMe；(4)R13為H或烷基；更優(yōu)選H或Me；最優(yōu)選H；(5)R14為H，鹵素，烷基，二烷氨基，烷氧基，或氰基；更優(yōu)選H,Me,F,Cl,NMe2，或SMe；最優(yōu)選H,F,Cl,Me，或OMe；(6)R15為H或鹵素；更優(yōu)選H或Cl；最優(yōu)選H；(7)R20為式(U)或(Ⅴ)表示的基團；優(yōu)選式(U)基團；(8)當(dāng)R20為式(U)表示的基團時R22為H，鹵素，烷基，氰基，或-CF3；更優(yōu)選H,F,Cl，或CN；最優(yōu)選F,Cl，或CN；R23和R25為H；R24為R30；以及R26為H，烷基，或鹵素；更優(yōu)選H,Me,F，或Cl；最優(yōu)選H或F；(9)當(dāng)R20為式(Ⅴ)表示的基團時R22優(yōu)選地在R30的間位，優(yōu)選地為H,F,Cl，或氰基；更優(yōu)選H,F，或Cl；最優(yōu)選H；(10)R30為-NHH*,-NH*C(S)O2R32R33,-NH*SO2R31，或-NH*SO2NR32R34；更優(yōu)選-NHH*,-NH*SO2R31，或-NH*SO2NR32R34；最優(yōu)選NH*SO2R31，或-NH*SO2NR32R34；(11)R31為烷基，2-羥乙基，2,3-二羥基丙基，或-(CH2)nR35，其中n為2或3，以及R35為OMe，環(huán)氨基，-NMe2，或-CO2R27，其中R27為烷基；
更優(yōu)選甲基或2-羥基乙基；(12)R32為H或甲基；更優(yōu)選H；(13)R34為H，甲基，2-羥基乙基，或乙酰基；更優(yōu)選H或甲基；最優(yōu)選H。
特別優(yōu)選的化合物的例子為N-{3-氰基-4-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}甲磺酰胺。
N-{3-氟-4-[5-(4-甲基苯甲?；?-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-2-(羥基)乙磺酰胺。
N-{3-氟-4-[5-(2,4-二甲基苯甲?；?-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-2-(羥基)乙磺酰胺。
N-{3-氟-4-[5-(2-甲氧基苯甲?；?-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-甲磺酰胺。
N-{3-氟-4-[5-(4-甲氧基苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-2-(羥基)乙磺酰胺。
1-{4-[5-(4-氯苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-3,3-二甲基磺酰胺。
1-{3-氟-4-[5-(4-氯苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}磺酰胺。
1-{3-氰基-4-[5-(4-甲氧基苯甲?；?-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}磺酰胺。
1-{4-[5-(4-氯苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基｝-3-甲基硫脲。
N-{2-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-5-基}甲磺酰胺。
N-{3-氯-2-[5-(4-甲氧基苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-5-基}甲磺酰胺。
1-{2-[5-(4-甲氧基苯甲?；?-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-5-基}磺酰胺。
{2-[5-(4-硫代甲基苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-5-基｝胺。
4-[5-(4-氯苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯酚。
N-{2-[5-(4-甲基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-5-基}甲磺酰胺。
1-{3-氟-4-[5-(2,4-二甲基苯甲?；?-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}磺酰胺。
N-{2-[5-(4-甲氧基苯甲?；?-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-5-基}甲磺酰胺。
N-{3,5-二氟-4-[5-(4-苯甲?；?1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-2-(羥基)乙磺酰胺。
N-{3-氟-4-[5-(2-甲氧基苯甲?；?-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-2-(羥基)乙磺酰胺。
N-{3-氟-4-[5-(2-甲基-4-甲氧基苯甲?；?-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-2-(羥基)乙磺酰胺。
N-{3-氟-4-[5-(2-氯-4-甲氧基苯甲?；?-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}甲磺酰胺。
N-{3-氟-4-[5-(2-甲氧基-4-甲基苯甲?；?-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-2-(羥基)乙磺酰胺。
N-{3-氟-4-[5-(4-苯甲?；?1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-2-(羥基)乙磺酰胺。
本發(fā)明化合物可按如下所述的反應(yīng)流程制備。
制備這些化合物所用的原料和反應(yīng)試劑既可從市場上得到，如從Aldrich Chemical Co．購買，也可按下列參考文獻“費舍爾有機合成和費舍爾試劑”Fieser and Fieser’s for Organic Synthesis,Volumes 1-15(John Wiley and Sons,1991)；“羅茲碳化合物化學(xué)”Rodd's Chemistryof Carbon Compounds,Volumes 1-5 and Supplementals(Elsevier SciencePublishers,1989)；以及“有機反應(yīng)”O(jiān)rganic Reactions,Volumes 1-40(JohnWiley and Sons,1991)所述的本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備。這些流程只說明了可合成本發(fā)明化合物的一些方法，本領(lǐng)域技術(shù)人員在參考本申請后可做出和提出這些流程的各種變化。
如果需要，可使用常規(guī)技術(shù)，包括但不限于過濾，蒸餾，結(jié)晶，層析，等分離及純化原料和反應(yīng)中間體?？墒褂贸Ｒ?guī)方式，包括物理常數(shù)和波譜數(shù)據(jù)鑒定這些物質(zhì)。
如果沒有相反的指示，本中請描述的反應(yīng)在大氣壓下從約-78℃到約150℃，更優(yōu)選從約0℃到約125℃，最優(yōu)選約室溫(或環(huán)境溫度)，例如，約20℃的溫度范圍下進行。
一般說來，通過修飾5-芳?；量?2-基甲基苯胺(“苯胺”)或5-芳酰基吡咯-2-基甲基吡啶胺(“吡啶胺”)可制備式Ⅰ化合物。這些苯胺或吡啶胺，下文有時稱為式Ⅰa化合物，為其中R30為-NH2的式Ⅰ化合物；因此它們既是本發(fā)明化合物也是本發(fā)明其它化合物的中間體。
為了方便，在下列合成流程中由-Q-表示R20(其上的R30取代基除外)。使用-Q-R30表示R20說明R20不僅被R30取代；R20也可含有發(fā)明概述中描述的任何其他取代基(或者說不特別限于特定的反應(yīng)順序)。
流程A,B,C和D描述制備式Ⅰa化合物的各種可選擇方法。
流程A式Ⅰa苯胺/吡啶胺可按流程A所示的方法由吡咯-2-乙酸2制備。步驟1
步驟2
步驟3
步驟4
步驟3,4(選擇)
在步驟1中，5-芳?；量?2-乙酸3是通過在?；瘲l件[如鹵素(特別是氯)，二烷氨基(特別是二甲氨基)，或環(huán)氨基(特別是嗎啉代基)]下，用式1酰化試劑(其中R10定義如發(fā)明概述(只是R14不為氨基或烷氨基)以及L為離去基團)?；量?2-乙酸2(其中R1不為氫以及Z為烷基(特別是甲基或乙基))來制備。適用于反應(yīng)的溶劑為鹵代烴和芳香烴(例如二氯乙烷，二甲苯等)。當(dāng)L為鹵素時，反應(yīng)在加熱下進行；當(dāng)L為二烷基氨基或環(huán)氨基時，反應(yīng)在酰鹵(如磷酰氯，亞硫酰氯，光氣，草酰氯等)存在下進行(Vilsmeier-Haack反應(yīng))。
一般說來，式1化合物，吡咯-2-乙酸2和5-芳?；量?2-乙酸3為已知物，或可由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員容易地合成。例如，可按Stahley G.P.,Marlett E.M.,and Nelson G.E., J.Org.Chem.；48:4423(1983)所述的方法合成其中R1和R3為甲基的吡咯-2-乙酸2，以及按Schloemer G.C.,et.al.,J.Org.Chem.；59,5230(1994)所述的方法合成其中R1為H,R5為H或烷基的吡咯-2-乙酸2。
另外，通過在烷基化條件，如鹵素，甲磺酸，對甲苯磺酸等的存在下，使其中R5為H的吡咯-2-乙酸2與其中L為離去基團的烷基化試劑R5L反應(yīng)，也可制備其中R5為烷基的吡咯-2-乙酸2。該反應(yīng)在堿(例如，碳酸銫，氫化鈉，或碳酸鉀)的存在下，在合適的極性非質(zhì)子傳遞溶劑如乙醚，THF，二惡烷，DMF等中進行。但是，優(yōu)選的引入R5烷基的方法如以下合成步驟(2)所述。
Muchowski,J.M.；Galeazzi,E.，等在J.Med.Chem.32,1202-1207,(1989)描述了其中R1為烷基以及R3為甲硫基或R1和R5一起形成-(CH2)2-的5-芳?；量?2-乙酸3及其合成。
某些5-芳?；量?2-乙酸3也可從市場上得到。例如從SigmaChemical Company可得到苯酰吡酸鈉，5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基吡咯-2-乙酸和tolmetin,5-(4-甲基-苯甲?；?-1,4-二甲基吡咯-2-乙酸的鈉鹽。
如果所得到的是酸或鹽形式的式3化合物，可在步驟2前將其轉(zhuǎn)化成烷基(優(yōu)選甲基或乙基)或烯丙基酯。當(dāng)化合物5中的-Q-含有吸電子基團如硝基間位的氯代基團或堿敏感基團如氰基作為取代基時，優(yōu)選烯丙基酯。通過化合物3的堿金屬鹽與烷基化試劑如烷基(優(yōu)選甲基或乙基)或烯丙基鹵化物(例如，氯或溴)反應(yīng)可制備烷基或烯丙基酯。適用于該反應(yīng)的溶劑為極性非質(zhì)子傳遞溶劑。如果得到的是化合物3的烷基酯(例如，Z=甲基或乙基)而不是優(yōu)選的烯丙基酯，可通過將其在合適的堿性催化劑如異丙醇鈦的存在下，在過量烯丙醇中加熱而將烷基酯轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的烯丙基酯。
在步驟2中，通過在芳基化條件下(例如，Cl,F,-OSO2Me,-OSO2CF3等的存在下)，式4硝基化合物中的X”與5-芳?；量?2-乙酸3進行的親核取代，制備2-(5-芳?；量?2-基)-2-(硝基苯基/硝基吡啶基)乙酸5，其中X”為離去基團。該反應(yīng)在惰性氣氛(例如，氬氣或氮氣)中在強堿(例如，氫化鈉，氫化鉀，二異丙基氨化鋰，等)的存在下進行。合適的溶劑為非質(zhì)子傳遞有機溶劑(例如，四氫呋喃，二甲基甲酰胺，等)。另外，在烷基化條件及烷基化試劑R5L(其中L為離去基團)的存在下，通過使其中R5為烷基的式3化合物進行上述芳基化步驟可制備其中R5為烷基的式5化合物。
式4化合物既可從市場上得到也可由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員合成。
在步驟3中，通過將式5化合物的酯基水解及脫羧而制備硝基苯/硝基吡啶6。如果化合物5為烷基酯，水解/脫羧在加熱下，在合適的堿(例如，氫氧化鋰，氫氧化鈉，等)的水溶液存在下，在合適的有機溶劑如甲醇，甲氧基乙醇，DMF,THF，或其混合物(優(yōu)選高沸點溶劑如甲氧基乙醇或DMF)中進行。如果水解時不發(fā)生脫羧，可用含水酸如鹽酸將反應(yīng)混合物酸化，得到游離酸，然后將其在環(huán)境溫度或在高沸點有機溶劑中加熱下進行脫羧。
如果化合物5為烯丙基酯，脫保護反應(yīng)在環(huán)境溫度下，在鈀催化劑(例如四(三苯基膦)鈀)，烯丙基清除劑(例如，嗎啉或吡咯烷)的存在下，以及在惰性氣氛下進行。適于該反應(yīng)的溶劑為極性有機溶劑(例如，THF，二噁烷，或DMF)。
在步驟4中，通過將硝基苯/硝基吡啶6中的硝基還原成氨基而制備式Ⅰa苯胺/吡啶胺。適于還原硝基的條件包括乙醇/水中的金屬鐵與氯化銨，酸性甲醇中的硼化鎳或者醇溶劑(例如，甲醇或乙醇，優(yōu)選乙醇)中使用鉑或鈀催化劑(例如，PtO2或Pd/C)的催化氫化。
或者，通過使化合物5的烷基酯進行由硝基到氨基的還原反應(yīng)，接著將得到的式7苯胺/吡啶胺中的酯基水解及脫羧，可制備式Ⅰa化合物，反應(yīng)條件如步驟4和3所述。一般說來，當(dāng)5為烷基酯時，這種選擇性的合成式Ⅰa化合物的途徑優(yōu)于上述步驟3和4中的先水解/脫羧，再還原的程序。實施例1-6描述了使用流程A所述的反應(yīng)條件合成(5-芳酰基吡咯-2-基甲基)苯胺和[2-(5-芳?；量?2-基甲基)-吡啶-5-基]胺。
流程B步驟1
步驟2
步驟3
步驟4
也可通過流程B所述的方法由吡咯-2-乙酸2合成式Ⅰa苯胺/吡啶胺。
在步驟1中，除用吡咯-2-乙酸2代替5-芳?；量?2-乙酸3外，按流程A步驟2制備2-吡咯-2-(硝基苯基/硝基吡啶基)乙酸8。在步驟2中，除用式8化合物代替式5化合物外，按流程A步驟3制備(吡咯-2-基甲基)硝基苯/硝基吡啶9。
在步驟3中，使用流程A步驟1所述的反應(yīng)條件，通過5-?；?，由式9化合物制備2-(5-芳酰基-2-基甲基)硝基苯/硝基吡啶。
在步驟4中，使用流程A步驟4所述的反應(yīng)條件，通過還原化合物6的硝基，制備苯胺/吡啶胺Ⅰa。
盡管流程B通常適用于合成本發(fā)明范圍內(nèi)的所有式Ⅰ化合物，但是，它更適于制備其中R14為氨基或烷氨基的式Ⅰ化合物。實施例7詳細(xì)描述按該方法合成式Ⅰa化合物。
流程C也可按流程C所述由吡咯開始制備其中R1為H或烷基而R5為H的式Ⅰa苯胺/吡啶胺。步驟1
R1=H or alkyl步驟2
步驟3
步驟4
在步驟1中，除用式10?；噭┖褪?1吡咯分別代替式1和2化合物外，按流程A步驟1制備2-(硝基芳酰基)吡咯12。
在步驟2中，在催化劑如碘化鋅的存在下，用酮基選擇性還原劑如氰基硼氫化鈉還原化合物12的酮基，制備(吡咯-2-基甲基)硝基苯/硝基吡啶13。
然后，通過將式13化合物5-?；又褂昧鞒藺步驟1和4所述的條件，在步驟(3)和(4)中還原硝基，制備式Ⅰa化合物。
該反應(yīng)途徑特別適用于其中R20為式(U)表示的基團的式Ⅰ化合物的制備，其中R23或R25為R30。
實施例8詳細(xì)地描述了按該方法合成式Ⅰa化合物。
流程D也可按流程D所述由吡咯制備式Ⅰa苯胺/吡啶胺。步驟1
步驟2
步驟3
在步驟1中，除使用式15腈代替式4硝基化合物外，按流程A步驟2制備2-(5-芳?；量?2-基)-2-(氰基苯基/氰基吡啶基)乙酸16。
在步驟2中，除使用式16化合物代替式5化合物外，按流程A步驟3制備(5-芳?；量?2-基甲基)苯甲酸/煙酸17。
水解/脫羧的反應(yīng)條件也可使氰基發(fā)生水解。
在步驟3中，利用Curtius重排由式17化合物制備式Ⅰa化合物。合適的反應(yīng)條件參見Yamada F.,et al.；J.Am.Chem.Soc.；6203,(1974) andYamada F.,et al.；Tetrahedron,30,2151(1974)。用此方法制備式Ⅰa化合物在實施例中描述。
流程E-I描述了由式Ⅰa化合物制備其他式Ⅰ化合物的方法。
流程E流程E描述了其中R30為OH的式Ⅰ化合物的合成。
通過將式Ⅰa苯胺/吡啶胺轉(zhuǎn)化成重氮鹽，再將其在含水酸中水解成羥基，可得到其中R30為-OH的式Ⅰ化合物。通過使式Ⅰa化合物在含水溶劑(例如，水，含水乙酸，含水有機溶劑混合物如乙酸/丙酮)中與亞硝酸鹽(例如，亞硝酸鈉，亞硝酸鉀，等)或在非水溶劑(如冰乙酸，丙酮，或其混合物)中與亞硝酸烷基酯如亞硝酸異戊酯反應(yīng)，可制備重氮鹽。實施例10描述了式Ⅰa化合物向其中R24=R30為-OH的式Ⅰ化合物的轉(zhuǎn)化。
流程F流程F描述了其中R30為-NHC(O)R31的式Ⅰ化合物的合成
其中R30為酰胺基的式Ⅰ化合物可按下列兩種方法制備(a)在酰基化條件下，如鹵素(特別是氯或溴)或咪唑酰胺(imidazolide)的存在下，進行式Ⅰa苯胺/吡啶胺與?；噭㏑31COL的反應(yīng)，其中L為離去基團。合適的反應(yīng)溶劑包括非質(zhì)子傳遞極性溶劑(例如，二氯甲烷，THF，二噁烷，等)。當(dāng)使用酰鹵作為?；噭r，反應(yīng)在非親核性有機堿(例如，三乙胺或吡啶，優(yōu)選吡啶)的存在下進行；或者(b)加熱式Ⅰa化合物與酸酐。該反應(yīng)合適的溶劑為THF，二噁烷，等。實施例11和12詳細(xì)地描述了式Ⅰa化合物向式Ⅰ化合物的轉(zhuǎn)化，其中R31為-NHC(O)CH3或-NHCHO。
流程G流程G描述了其中R30為-NHC(X)NR32R33的式Ⅰ化合物的合成
其中R30為脲/硫脲基的式Ⅰ化合物可按下列這幾種方法制備(a)使式Ⅰa苯胺/吡啶胺與活化劑如羰基二咪唑/硫代羰基二咪唑反應(yīng)，然后使咪唑基與伯胺或仲胺發(fā)生親核排代反應(yīng)。該反應(yīng)在環(huán)境溫度下進行。合適的溶劑包括極性有機溶劑(例如，THF，二噁烷，等)；(b)使式Ⅰa化合物與氨基甲酰鹵/硫代氨基甲酰鹵反應(yīng)。該反應(yīng)在非親核性有機堿的存在下進行。合適的溶劑為二氯甲烷，1,2-二氯乙烷，THF，或吡啶；或者(c)在非質(zhì)子傳遞有機溶劑(例如，苯，THF,DMF，等)中使式Ⅰa化合物與并氰酸酯/硫代異氰酸酯反應(yīng)。實施例13-16詳細(xì)地描述了式Ⅰa化合物向式Ⅰ化合物的轉(zhuǎn)化，其中R30為-NHC(O)NHCH2CH2OH,-NHC(O)NHMe2,-NHC(O)NHMe，或NHC(S)NHMe。
流程H流程H用于其中R30為-NHSO2R31的式Ⅰ化合物的合成
步驟1
步驟2
步驟3
其中R30為磺酰胺基的式Ⅰ化合物可按如下方法之一制備(a)使用流程G方法(b)中所述的反應(yīng)條件，使式Ⅰa苯胺/吡啶胺與磺酰鹵反應(yīng)?；酋｛u既可從市場上得到，也可按(1)Langer,r.f；Can.J.Chem.；61,1583-1592,(19863)；(2)Aveta,R；et.al.；Gazetta Chimica Italiana,116,649-652,(1986)；(3)King,J.F.and Hillhouse,J.H.；Can.J.Chem.；54,498,(1976)；和(4)Szymonifka,M.J.ane Heck, J.V.；Tet.Lett.；39,2869-2872,(1989)所述的方法制備。實施例17-20詳細(xì)地描述了式Ⅰa化合物向式Ⅰ化合物的轉(zhuǎn)化，其中R30為-NHSO2Me,-NHSO2(CH2)2OH,-NHSO2CH=CH2，或-NHSO2(CH2)2NMe2。(b)在非親核性有機堿的存在下，使式9化合物與二當(dāng)量磺酰鹵反應(yīng)，得到二-磺酰胺。合適的溶劑為鹵化的有機溶劑(例如，二氯甲烷，二氯乙烷，四氯化碳，等)。在流程A步驟1所述的反應(yīng)條件下，將所得到的二-磺酰胺5-酰基化。在無機堿(例如，氫氧化鋰，氫氧化鉀，等)的存在下，水解掉一個磺?；?，得到式Ⅰ化合物。水解合適的溶劑包括THF，二噁烷，DMF，等。實施例21詳細(xì)地描述了式Ⅰa化合物向式Ⅰ化合物的轉(zhuǎn)化，其中R30為-NHSO2Me。
流程Ⅰ流程Ⅰ用于R30為-NHSO2R32R34的式Ⅰ化合物的制備[原文72頁圖]
R30為磺酰胺基的式Ⅰ化合物可按如下方法制備(a)使用流程G方法(b)中所述的反應(yīng)條件，使式Ⅰa苯胺/吡啶胺與氨基甲磺酰鹵反應(yīng)。氨基甲磺酰鹵既可從市場上得到，也可按Graf,R.；GermanPatent,931225(1952)和Catt,J.D.and Matler,W.L.；J.Org.Chem.,39,566-568(1974)所述的方法制備；或者(b)在過量非親核性有機堿的存在下，在芳香烴中，將二甲基磺酰胺(按上述方法制備)與胺NHR32R34加熱，進行胺交換反應(yīng)。實施例22-24詳細(xì)地描述了式Ⅰa化合物向式Ⅰ化合物的轉(zhuǎn)化，其中R30為-NHSO2NMe2,-NHSO2NH2，或-NHSO2-嗎啉。
通過修飾相應(yīng)的式Ⅰ和Ⅰa化合物中存在的另一基團可制備具有在流程A-I的反應(yīng)條件下不穩(wěn)定的基團的式Ⅰ和Ⅰa化合物，例如，通過使相應(yīng)的Ⅰ化合物上的烷氧基/芐氧基取代基脫-烷基/芐基；酯基水解；以及溴的排代，可分別得到含羥基；酸基；以及氰基的Ⅰ化合物。相似地，在Castro-Stephens反應(yīng)條件下，通過使相應(yīng)的含溴或碘原子的式Ⅰa的化合物與三甲基甲硅烷基乙炔反應(yīng)可制備具有鏈烯基或炔基的式Ⅰa化合物。實施例25-27分別詳細(xì)描述了芐氧基向羥基；酯基向酸基以及溴原子向氰基的轉(zhuǎn)化。另外，通過取代相應(yīng)的式Ⅰ和Ⅰa化合物上的基團可制備其他式Ⅰ和Ⅰa化合物，例如，通過脫去/取代相應(yīng)的式Ⅰa化合物上的氯原子可方便地制備其中R14為H，或烷硫基的式Ⅰa化合物。實施例28和29分別描述了由其中R14為氯的式Ⅰa化合物向相應(yīng)的其中R14為H，或甲硫基的式Ⅰa化合物的轉(zhuǎn)化。
本發(fā)明化合物在體外抑制前列腺素G/H合酶Ⅰ和Ⅱ(COXⅠ和COXⅡ)，特別是COXⅡ，在體內(nèi)具有抗炎和止痛活性。例如，參見Goodman和Gilmans的“治療的藥理學(xué)基礎(chǔ)”(“The Pharmacological Basis ofTheraoeutics”,Ninth Edition,McGraw Hill,New York,1996,Chapter27)。因此，本發(fā)明化合物及其藥物組合物可用作抗炎劑和止痛劑，用于治療哺乳動物，特別是人由關(guān)節(jié)炎，痛風(fēng)，以及自體免疫疾病(如系統(tǒng)性紅斑狼瘡，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，和Ⅰ型糖尿病)等疾病引起的炎癥和疼痛。
作為前列腺素G/H合酶抑制劑，本發(fā)明化合物也被期望用于預(yù)防和治療癌癥，特別是結(jié)腸癌。已有文獻顯示COX-2基因表達在人類直腸結(jié)腸癌中被上調(diào)，并且抑制前列腺素G/H合酶的藥物在癌癥動物模型中是有效的(Eberhart,C.E.,et.al.；Gastroenterology,(1994),107,1183-1188和Ara,G.,and Teicher,B.A.,Prostaglandins,Leukotrienes and Essential Fatty Acids,(1996)54,3-16)。另外，流行病學(xué)的研究顯示了使用抑制前列腺素G/H合酶的藥物與減少發(fā)展為直腸結(jié)腸癌的危險性之間的關(guān)系，(Heath,C.W.Jr.,et.al.；Cancer,(1994),74,No.10,2885-8)。
本發(fā)明化合物也被期望用于預(yù)防和治療Alzheimer's病。一種前列腺素G/H合酶抑制劑，吲哚美辛，已被證明可抑制Alzheimer's病人的認(rèn)識退化，(Rogers,J.,et.al.,Neurology,(1993),43,1609)。另外，流行病學(xué)的研究也證明使用抑制前列腺素G/H合酶的藥物與延緩Alzheimer's病的發(fā)作有關(guān)，(Breitner,J.C.S.,et.al.,Neurobiology of Aging,(1995),16,No.4,523和Neurology(1994),44,2073)。
使用實施例31詳細(xì)描述的放射性測定方法，通過在體外測量化合物抑制COXⅠ和COXⅡ，特別是COXⅡ的能力，可以測定本發(fā)明化合物的抗炎活性。通過實施例32和33詳細(xì)描述的體內(nèi)測定如Rat Carrageenan Paw，和RatAir-Pouch測定也可以測定本發(fā)明化合物的抗炎活性。通過實施例34詳細(xì)描述的體內(nèi)測定如the Acetic Acid induced Rat Writhing Assay，以及大鼠關(guān)節(jié)炎疼痛模型可測定本發(fā)明化合物的止痛活性。
一般說來，本發(fā)明化合物可以治療有效量，以具有相似作用的藥劑可接受任何方式給藥。本發(fā)明化合物，即活性組分的實際用量取決于很多因素如疾病的嚴(yán)重程度，患者的年齡和健康狀況，化合物的效力，給藥途徑和劑型，等。
式Ⅰ化合物的治療有效量的的范圍為每天每公斤患者體重大約0.1-75mg，優(yōu)選約5-20mg/Kg/day。也就是，對于一位70公斤體重的患者，每天的劑量范圍為最優(yōu)選約350mg到1.4g。
一般說來，含本發(fā)明化合物的藥物組合物可以下列任何一種途徑給藥口服，系統(tǒng)給藥(例如，經(jīng)皮，經(jīng)鼻或栓劑)，或胃腸外給藥(例如，肌肉，靜脈或皮下注射)。優(yōu)選的給藥方式為口服，它可根據(jù)病情調(diào)整常規(guī)日劑量制度。藥物組合物可采用的形式為片劑，丸劑，膠囊，半固體，粉末，緩釋劑型，溶液，懸浮液，酏劑，氣霧劑，或任何其他含與至少一種藥學(xué)上可接受的賦型劑結(jié)合的式Ⅰ化合物的合適的藥物組合物。合適的賦型劑應(yīng)當(dāng)是無毒的，有利于給藥的，以及對式Ⅰ化合物的治療作用無不利影響。賦型劑可以為本領(lǐng)域技術(shù)人員可得到的任何固體，液體，半固體或者，對于氣霧劑組合物，為氣體賦型劑。
固體藥物賦型基包括淀粉，纖維素，滑石，葡萄糖，乳糖，蔗糖，明膠，麥芽，大米，面粉，白堊，硅膠，硬脂酸鎂，硬脂酸鈉，單硬脂酸甘油酯，氯化鈉，干脫酯牛奶等。液體和半固體賦型劑可選自甘油，丙二醇，水，乙醇和各種油，包括石油，動物油，植物油或合成的油，例如，花生油，大豆油，礦物油，芝麻油，等。優(yōu)選的液體載體，特別是對于注射溶液，包括水，鹽水，葡萄糖水溶液，和乙二醇。
氣霧劑中可使用壓縮氣體分散本發(fā)明化合物。適用的惰性氣體為氮氣，二氧化碳，等。
其他合適的賦型劑如“雷明頓藥劑學(xué)”(Remington'sPharmaceutical Sciences,edited by E.W.Martin(Mark PublishingCompany,18th ed.,1990))所述。
化合物在制劑中的含量的范圍可以在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的使用范圍內(nèi)變化。典型地，劑型中含有相當(dāng)于劑型總重量約0.01-99.99 wt％(重量百分比)的式Ⅰ化合物，其余為一種或多種合適的藥物賦型劑。優(yōu)選地，化合物的濃度為約1-80wt％。實施例30描述了含式Ⅰ的典型的藥物制劑。
下列制備例和實施例進一步說明本發(fā)明。
實施例13-氟-4-[5-苯甲?；?1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯胺的合成a)將1,4-二甲基吡咯-2-乙酸乙酯(37.0g,0.19mol)，苯甲酰氯(54.3g,0.38mol)，和三乙胺(52.9ml,0.38mol)溶于二甲苯(750ml)，并在氬氣氛下將反應(yīng)混合物回流18小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，真空除去溶劑。用Florisil柱純化(己烷，隨后己烷-乙酸乙酯，4∶1)，得到固體狀5-苯甲?；?1,4-二甲基吡咯-2-乙酸乙酯(30.45g,57％)。b)將5-苯甲?；?1,4-二甲基吡咯-2-乙酸乙酯(5.0g,17.5 mmol)[實施例1，步驟(a)制備]溶于DMF(50ml)，并將該溶液在氬氣氛下0℃的冰浴中冷卻。在反應(yīng)混合物中加入氫化鈉，50％/礦物油，(1.3g,27.1mmol),5分鐘后，加入3,4-二氟硝基苯(3.36g,21.1mmol)。1小時后，將反應(yīng)混合物倒入10％HCl/冰中，并用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物。將有機相用水洗滌，用硫酸鈉干燥，并蒸發(fā)至干。用Florisil柱純化(己烷-乙酸乙酯，9∶1)，得到固體狀2-(5-苯甲?；?1,4-二甲基吡咯-2-基)-2-(2-氟-4-硝基苯基)乙酸乙酯(6.22g,84％)。c)將2-(5-苯甲?；?1,4-二甲基吡咯-2-基)-2-(2-氟-4-硝基苯基)乙酸乙酯(6.0g,14.1mmol)[實施例1，步驟(b)制備]，硼化鎳(8.0g,62.4 mmol)，鹽酸(50ml,1M)，和甲醇(150ml)的混合物加熱回流1小時。將反應(yīng)混合物冷卻，并用Celite過濾。真空除去甲醇后加入氫氧化銨使所得含水混合物呈堿性，用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物。將有機相用鹽水洗滌，并用硫酸鈉干燥。蒸發(fā)有機相得到2-(5-苯甲酰基-1,4-二甲基吡咯-2-基)-2-(2-氟-4-氨基苯基)乙酸乙酯(5.3g,95％)。d)將2-(5-苯甲酰基-1,4-二甲基吡咯-2-基)-2-(2-氟-4-氨基苯基)乙酸乙酯(5.3g,13.4 mmol)[實施例1，步驟(c)制備]和50％氫氧化鈉水溶液(5ml)溶于1∶1的甲醇/THF的混合物(100ml)中，并將反應(yīng)混合物回流30分鐘。真空除去溶劑后，將殘留物用水稀釋，并用濃鹽酸酸化。用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物，將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，減壓萃取溶劑。將殘留物再溶于DMF(200ml)，并回流30分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻，倒入水/冰中，并用乙酸乙酯萃取。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑得到固體狀3-氟-4-[5-苯甲酰基-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯胺(3,12g,69％)。
實施例24-[5-苯甲酰基-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯胺的合成a)將2-(5-苯甲?；?1,4-二甲基吡咯-2-基)-2-(2-氟-4-硝基苯基)乙酸乙酯(8.2g,20.2 mmol)[按實施例1，步驟(a)和(b)所述制備]溶于1∶1的甲醇/THF混合物(200ml)。加入LiOH水溶液(250ml,0.4M,100.9mmol)，并將該混合物在60℃攪拌2小時。真空蒸發(fā)有機溶劑，將含水殘留物用10％鹽酸酸化，并用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物。將有機相用水洗滌，用硫酸鈉干燥，并真空濃縮。用Florisil柱純化(己烷-乙酸乙酯，4∶1)，得到黃色固體狀4-[5-苯甲酰基-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]硝基苯(6.68g,99％)。b)在4-[5-苯甲酰基-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]硝基苯(3.55g,10.6mmol)[實施例2，步驟(a)制備]混入甲醇(170ml)和鹽酸(50ml,1M)形成的漿狀物中加入硼化鎳(3.41g,26.6mmol)，并將該混合物在75℃攪拌15小時。將反應(yīng)混合物冷卻，用氫氧化銨堿化，并用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物。將有機相用水洗滌，用硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑得到淡黃色固體狀4-[5-苯甲?；?1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯胺(3.11g,96％)。
實施例34-{1-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基]乙基}苯胺的合成a)室溫下將氯苯酰二甲基吡咯乙酸甲酯(6.12g,20.0mmol)和4-氟硝基苯(2.65ml,25.0mmol)溶于DMF(65ml)并加入氫化鈉，60％/礦物油中(1.68g,42mmol)。30分鐘后，在反應(yīng)混合物中加入碘甲烷(3.12g,50mmol)再繼續(xù)攪拌15分鐘。將反應(yīng)混合物倒入1N硫酸氫鈉(20ml)和冰-水混合物中并攪拌過夜。將所得固體過濾并用水洗滌。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到固體狀2-[5-(4-氯苯甲?；?-1,4-二甲基吡咯-2-基]-2-(4-硝基-苯基)-2-甲基乙酸甲酯(7.85g,89％),mp 180.9-181.7℃。b)按實施例1步驟(c)和(d)或?qū)嵤├?步驟(a)和(b)可由2-[5-(4-氯苯甲?；?-1,4-二甲基吡咯-2-基]-2-(4-硝基-苯基)-2-甲基乙酸甲酯制備4-{1-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基]乙基}苯胺。
實施例43-氯-4-[5-(4-甲基苯甲?；?-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯胺的合成a)將tolmetin鈉鹽(15.0g,47.6mmol)和烯丙基溴(4.3ml,49.9mmol)溶于DMF(50ml)并在室溫下攪拌該混合物直到酯化完全(～30h)。真空除去溶劑，并將殘留物在乙醚和水之間分配。將有機層分出，用水，1M氫氧化鈉，和鹽水洗滌，并用硫酸鈉干燥。蒸發(fā)，得到固體狀5-(4-甲基苯甲?；?-1-甲基吡咯-2-乙酸烯丙基酯(11.97g,85％)。b)將5-(4-甲基苯甲酰基)-1-甲基吡咯-2-乙酸烯丙基酯(11.83g,39.8mmol)[按實施例4步驟(a)制備]和3,4-二氯硝基苯(7.64g,39.8mmol)溶于無水DMF(50ml)。氮氣氛下，將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，分批加入氫化鈉粉末(2.01g,83.5mmol)。在0℃攪拌30分鐘后，將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，并?M HCl淬滅。用乙醚萃取產(chǎn)物，并將有機層用水和鹽水洗滌，并用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)，得到泡沫狀2-[5-(4-甲基苯甲?；?-1-甲基吡咯-2-基]-2-(2-氯-4-硝基苯基)-乙酸烯丙基酯(17.15g,98％)。c)氮氣氛下，將2-[5-(4-甲基苯甲?；?-1-甲基吡咯-2-基]-2-(2-氯-4-硝基苯基)乙酸烯丙基酯(17.15g,39.2mmol)[按實施例4步驟(b)制備]溶于THF(100ml)。加入嗎啉(34.2ml,391.7mmol)和Pd(PPh3)4(45mg,0.04mmol)，并將產(chǎn)生白色沉淀的反應(yīng)混合物攪拌20分鐘。真空除去溶劑，將殘留物溶于乙醚。將有機層分出，用1M硫酸氫鈉和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)，得到黃色油狀2-[5-(4-甲基苯甲?；?-1-甲基吡咯-2-基]-2-(2-氯-4-硝基苯基)-乙酸烯丙基酯(1 4.38g,99％)。d)將3-氯-4-{5-(4-甲基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基}硝基苯(14.38g,39.0mmol)[按實施例4步驟(c)制備]溶于乙醇(300ml)，在該溶液中加入氯化銨水溶液(14.0g，在150ml中)和鐵粉(14.0g)。將反應(yīng)混合物回流30分鐘，然后冷卻至室溫并過濾。將濾液濃縮，用水稀釋，并用乙醚和二氯甲烷萃取。將有機層合并，用硫酸鈉干燥。蒸發(fā)，得到黃色固體狀3-氯-4-{5-(4-甲基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基}苯胺(12.09g,92％)。
實施例5{2-[5-(4-甲基苯甲?；?-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-5-基}胺的合成a)將tolmetin甲基酯(30.0g,0.11mol)和2-氯-5-硝基吡啶(21.9g,0.138mol)在DMF(350ml)中的溶液冷卻至4℃，分批加入氫化鈉粉末(5.87g,0.23mol)。將反應(yīng)混合物攪拌1.5小時，然后倒入硫酸氫鉀冷水溶液中(31.0g在1500ml水中)。將所得橙色沉淀濾出，用水洗滌，真空干燥，并在乙酸乙酯(500ml)中攪拌。過濾，得到橙色固體狀2-[5-(4-甲基苯甲?；?-1-甲基吡咯-2-基]-2-(5-硝基吡啶-2-基)-乙酸甲酯(23g),mp 162.5-163.8℃。b)將2-[5-(4-甲基苯甲?；?-1-甲基吡咯-2-基]-2-(5-硝基吡啶-2-基)乙酸甲酯(34.0g,86.4mmol)[按實施例5步驟(a)制備]溶于乙醇/THF混合物(600ml/200ml)，并在Parr振蕩裝置中，在30psi的壓力下，用PtO2(0.7g)催化氫化4小時。將反應(yīng)混合物用Celite過濾，并將濾液濃縮至干。通過閃式層析(己烷-乙酸乙酯)純化，得到暗橙色膠狀2-[5-(4-甲基苯甲?；?-1-甲基吡咯-2-基]-2-(5-氨基吡啶-2-基)-乙酸甲酯(22.0g,70％)。c)在2-[5-(4-甲基苯甲酰基)-1-甲基吡咯-2-基]-2-(5-氨基吡啶-2-基)乙酸甲酯(22.0g,60.5mmol)[按實施例5步驟(b)制備]溶于甲醇(400ml)形成的溶液中加入氫氧化鈉(5.8g,145.0mmol)溶于60ml水形成的溶液。將暗棕色的反應(yīng)混合物在氬氣氛下攪拌過夜，然后用3N HCl酸化至pH2.5，再攪拌6小時。用碳酸氫鈉飽和溶液將反應(yīng)混合物中和至pH7.5。將所得棕色沉淀濾出，通過閃式層析(己烷-乙酸乙酯)純化，得到一個固體。用己烷-乙酸乙酯重結(jié)晶，得到淡棕色固體狀{2-[5-(4-甲基苯甲?；?-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]-吡啶-5-基}胺(10.2g,55％),mp 104-106.6℃。
實施例64-[5-(2,4-二甲基苯甲?；?-1-甲基吡咯-2-基甲基]苯胺的合成a)在2,4-二甲基苯甲酸(10g,66.59mmol)混入乙酸乙酯(100ml)形成的懸浮液中加入草酰氯(5.81ml,66.59mmol)，并將該混合物慢慢地加熱到40℃。1.5小時后，真空除去溶劑，產(chǎn)物2,4-二甲基苯甲酰氯不經(jīng)純化用于以下步驟。b)在2,4-二甲基苯甲酰氯(66.59mmol)[按實施例6步驟(a)制備]溶于枯烯(150ml)形成的溶液中加入1-甲基吡咯-2-乙酸甲酯(8ml,55.56mmol)和碳酸鋰(6.16g,83.34mmol)，并將反應(yīng)混合物加熱回流。1.5小時后，將其冷卻到環(huán)境溫度，真空除去溶劑。柱層析純化(乙酸乙酯-己烷)，得到蠟狀2-[5-(2,4-二甲基苯甲?；?-1-甲基吡咯-2-乙酸甲酯(4.03g,25％)。c)將2-[5-(2,4-二甲基苯甲?；?-1-甲基吡咯-2-乙酸甲酯(2.75g,9.64mmol)[按實施例6步驟(b)制備]和3,4-二氟硝基苯(1.28ml,11.56mmol)溶于無水DMF(15ml)，并在0℃下分批加入NaH(486mg,20.24mmol)。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌2小時，用1N NaHSO4淬滅，并在乙醚和1NNaHSO4之間分批。將有機層分出，用硫酸鎂干燥，濃縮至干。通過柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化，得到淡黃色油狀2-[5-(2,4-二甲基苯甲酰基)-1-甲基-吡咯-2-基)-2-(2-氟-4-硝基苯基)乙酸甲酯(3.56g,87％)。d)在2-[5-(2,4-二甲基苯甲?；?-1-甲基-吡咯-2-基)-2-(2-氟-4-硝基苯基)乙酸甲酯(3.51g,8.27mmol)[按實施例6步驟(c)制備]溶于75烯丙醇形成的溶液中加入四異丙醇鈦(0.244ml,0.827mmol)，將反應(yīng)混合物加入回流。36小時后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并在乙醚和水之間分配。將有機層分出，用硫酸鎂干燥，濃縮至干，得到淡黃色油狀2-[5-(2,4-二甲基苯甲?；?-1-甲基吡咯-2-基)-2-(2-氟-4-硝基苯基)乙酸烯丙基酯(3.60g,97％)。e)在2-[5-(2,4-二甲基苯甲?；?-1-甲基-吡咯-2-基)-2-(2-氟-4-硝基苯基)乙酸烯丙基酯(3.6g,7.99mmol)[按實施例6步驟(d)制備]溶于無水THF(40ml)形成的溶液中加入嗎啉(6.99ml,79.90mmol)和四(三苯基膦)鈀(9mg,0.008mmol)。1.5小時后，蒸發(fā)溶劑，并將殘留物在乙醚和1NNaHSO4之間分配。將有機層分出，用硫酸鎂干燥，濃縮至干。通過柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化，得到淡黃色油狀4-[5-(2,4-二甲基苯甲酰基)-1-甲基-吡咯-2-基甲基)硝基苯(2.73g,93％)。f) 將4-[5-(2,4-二甲基苯甲酰基)-1-甲基-吡咯-2-基甲基)硝基苯(923mg,2.52mmol)[按實施例6步驟(e)制備]溶于乙酸乙酯(10ml)。加入10％Pd/C(92mg)，在環(huán)境溫度及環(huán)境壓力下，在氫氣氛下，將反應(yīng)混合物劇烈攪拌2小時。通過Celite’過濾該混合物，將濾液蒸發(fā)至干，得到淡黃色結(jié)晶狀4-[5-(2,4-二甲基苯甲?；?-1-甲基-吡咯-2-基甲基)苯胺(718mg,85％),mp 107.6-108.5℃。
實施例74-{5-(2,4-二甲基苯甲?；?-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基｝苯胺的合成a)將1-甲基吡咯-2-乙酸甲酯(5.0g,32.0mmol)和4-氯硝基苯(10.3g,65.0mmol)溶于DMF(30ml)，并將該混合物在冰浴中氬氣氛下冷卻。分批加入氫化鈉，50％在礦物油中，(3.1g,64.0mmol)。在室溫下攪拌1小時后，將反應(yīng)混合物倒入1M HCl/冰中，并用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物。將有機層用水洗滌，用硫酸鈉干燥，濃縮至干。通過Florisil柱(二氯甲烷)純化，得到固體狀2-(1-甲基吡咯-2-基)-2-(4-硝基苯基)-乙酸甲酯(4.13g,46％)。b)將2-(1-甲基吡咯-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙酸甲(3.8g,14.0mmol)[按實施例7步驟(a)制備]溶于甲醇-THF的1∶1的混合物(100ml)，并在冰浴中氬氣氛下冷卻。加入0.4M氫氧化鋰溶液，并在室溫下攪拌反應(yīng)混合物。2小時后，將反應(yīng)混合物倒入1MHCl/冰中，并用乙酸乙酯萃取。將有機層用水洗滌，用硫酸鈉干燥，減壓濃縮。將固體殘留物再溶于DMF(40ml)并加熱回流。20分鐘后，將反應(yīng)混合物倒入冰/水中，并用乙酸乙酯萃取。將有機層用水洗滌，用硫酸鈉干燥，濃縮至干。通過Florisil柱(己烷-乙酸乙酯，9∶1)純化，得到固體狀4-(1-甲基吡咯-2-基甲基)硝基苯(2.53g,82％)。c)將4-(1-甲基吡咯-2-基甲基)硝基苯(1.2g,5.5mmol)[按實施例7步驟(b)制備],2,4-二苯甲酰氯(1.6g,9.5mmol)，和三乙胺(1.3ml,9.3mmol)溶于二甲苯(50ml)，并在氬氣氛下將反應(yīng)混合物加熱回流。48小時后，將反應(yīng)混合物通過Florisil柱(己烷，隨后己烷-乙酸乙酯，95∶5)純化，得到固體狀4-{5-(2,4-二甲基苯甲?；?-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基}硝基苯(0.81g,42％)。d) 將4-{5-(2,4-二甲基苯甲?；?-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基｝硝基苯(0.81g,2.3mmol)[按實施例7步驟(c)制備]，硼化鎳(1.6g),1M HCl(30ml),和甲醇(30ml)的混合物回流30分鐘。將反應(yīng)混合物用Celite墊過濾，并將濾餅用乙酸乙酯洗滌。將濾液冷卻，用濃氫氧化銨堿化，并用乙酸乙酯萃取。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，濃縮，得到油狀4-{5-(2,4-二甲基苯甲?；?-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基}苯胺(760mg,100％)。
實施例8a)將1-甲基吡咯(10.0g,123.0mmol)和3-硝基苯甲酰氯(68.47g,369mmol)，和三乙胺(17.14ml,123mmol)在二甲苯(150ml)中的溶液回流40小時。通過Florisil’柱(己烷-丙酮，85∶15)純化反應(yīng)混合物，得到固體狀2-(3-硝基苯甲酰基)-1-甲基吡咯(13.0g,46％)。b)將2-(3-硝基苯甲酰基)-1-甲基吡咯(5.0g,21.7 mmol)[按實施例8步驟(a)制備]，碘化鋅(10.38g,32.5mmol)，氰基硼氫化鈉(10.22g,162.7mmol)，和1,2-二氯乙烷(300ml)的混合物回流16小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用Celite過濾，并將濾液濃縮至干。通過Florisil’柱(己烷-丙酮，98∶1)純化，得到固體狀3-(1-甲基吡咯-2-基甲基)硝基苯(3.55g,75％)。c)將3-(1-甲基吡咯-2-基甲基)硝基苯(2.0g,9.2mmol)[按實施例8步驟(b)制備],4-甲基苯甲酰氯(2.84g,18.4mmol)，和三乙胺(2.0ml,14.3mmol)溶于二甲苯(80ml)，并將反應(yīng)混合物回流36小時。通過Florisil’柱(己烷-乙酸乙酯，95∶5)純化，得到固體狀3-{5-(4-甲基苯甲?；?-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基}硝基苯(0.86g,28％)。d) 將3-{5-(4-甲基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基}硝基苯(0.86g,2.6mmol)[按實施例8步驟(c)制備]，硼化鎳(1.0g),10％HCl(13ml)，和甲醇(35ml)的混合物在65℃加熱40分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用濃氫氧化銨堿化，并用Celite過濾。用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物，將有機萃取物用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥。蒸發(fā)有機層，得到固體狀3-{5-(4-甲基苯甲?；?-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基}苯胺(0.73g,99％)。
實施例93,5-二氟-4-{5-(4-氯苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基}苯胺的合成a) 將苯酰吡酸鈉(zomepirac)的乙基酯(4.66g,15.2mmol)和3,4,5-三氟苯甲腈(3.23g,20.6mmol)溶于DMF(75ml)，并在氬氣氛下分批加入NaH(60％，在礦物油中，1.28g,32.0mmol)。將反應(yīng)混合物在60℃加熱2.5小時，冷卻至室溫，慢慢地加入含6N HCl(7.5ml)的冰/水混合物(600ml)中。將產(chǎn)物過濾并真空干燥。用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到黃色結(jié)晶狀2-[5-(4-氯苯甲?；?-1,4-二甲基-吡咯-2-基]-2-(2,6-二氟-4-氰基苯基)乙酸乙酯(5.67g,84％產(chǎn)率),mp 155-155.5℃。b) 在2-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-吡咯-2-基]-2-(2,6-二氟-4-氰基苯基)乙酸乙酯(0.05g,0.11mmol)[按實施例9步驟(a)制備]混入甲氧基乙醇(4ml)形成的漿狀物中加入氫氧化鋰單水合物水溶液(0.02g，在0.5mlH2O中)，并在氬氣氛下將反應(yīng)混合物加熱回流。24小時后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，倒入含1NHCl(1ml)的冰/水混合物(40ml)中。濾出固體，得到褐色粗品{4-[5-(4-氯苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯甲酸(0.037g)。通過硅膠柱上的閃式層析(0.5％乙酸-30％丙酮己烷)純化，隨后用甲醇-丙酮重結(jié)晶，得到白色固體狀純品{4-[5-(4-氯苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯甲酸(0.032g,70.2％),mp 245-246.8℃。c) 在0℃氮氣氛下，在{4-[5-(4-氯苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯甲酸(1.49g,3.69mmol)[按實施例9步驟(b)制備]，三乙胺(0.77ml,5.54mmol)，和甲苯的混合物中加入磷酰疊氮化物(1.0ml,4.61mmol)。在室溫下甲苯10分鐘后，在1小時的時間內(nèi)，將反應(yīng)混合物加熱至100℃。在100℃下加熱1小時后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入三甲硅烷基乙醇(1.06ml,7.38mmol)。氮氣氛下，將反應(yīng)混合物再加熱，并在50℃保持1小時，減壓蒸除溶劑。將所得黃色油再溶于THF(100ml)，加入四丁基氟化胺(10ml,1M溶液，在THF中)。將反應(yīng)混合物加熱回流3小時后，真空除去溶劑，并將殘留物在乙酸乙酯和水之間分配。將有機萃取物用水洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)得到黃色油狀物。通過硅膠柱上的層析(25％乙酸乙酯∶己烷)純化，隨后用丙酮-己烷重結(jié)晶，得到白色結(jié)晶狀3,5-二氟-4-{5-(4-氯苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基}苯胺(0.64g,g,64.4％),mp208.2-210℃。
實施例104-{5-(4-氯苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基}苯酚的合成將4-{5-(4-氯苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基}苯胺(1.36g,4.0mmol)[按實施例1所述制備，只是在步驟(b)中用苯酰吡酸鈉甲基酯和4-氟硝基苯代替5-苯甲?；?1,4-二甲基吡咯-2-乙酸乙酯和3,4-二氟硝基苯]溶于乙酸(20ml)，先加入1N硫酸在乙酸中的溶液(4.4ml)，再加入丙酮(12.5ml)。將反應(yīng)混合物冷卻至6℃，加入亞硝酸異戊酯(0.65ml,4.8mmol)。1.5小時后，將該混合物倒入乙醚，并在2℃放置6小時。將紫色沉淀濾出，用乙醚洗滌，然后懸浮在丙酮(50ml)中。加入硫酸(20ml,0.1N)后，將反應(yīng)混合物在60℃攪拌3小時，然后用乙酸乙酯和水稀釋。將有機層分出，用水洗滌，并用硫酸鈉干燥。真空除去溶劑，得到深紅色殘留物(0.8g)。通過閃式層析(己烷-乙醚，6∶4)純化，隨后用己烷-丙酮重結(jié)晶，得到固體狀4-{5-(4-氯苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基}苯酚(213mg,16％),mp183.4-185.1℃。
實施例11N-{2-[5-(4-氯苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-5-基｝乙酰胺的合成將N-{2-[5-(4-氯苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-5-基}胺(0.3g,0.88 mmol)[按實施例5所述制備，只是在步驟(a)中用苯酰吡酸鈉甲基酯代替甲苯酰吡酸鈉(tolmetin)甲基酯]和乙酸酐(0.375ml,3.96mmol)在THF中的溶液在60℃攪拌4小時。減壓除去溶劑，將殘留物用己烷-氯仿結(jié)晶，得到固體狀N-{2-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-5-基}乙酰胺(295mg,,88％),mp194-195℃。
實施例12N-{2-[5-(4-氯苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-5-基}甲酰胺的合成通過將甲酸(1ml,98％)滴入乙酸酐(2ml)并將該混合物在55℃加熱2.5小時制備甲酸乙酸混合酐。然后將該試劑加入N-{2-[5-(4-氯苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-5-基}胺(0.3g,0.88mmol)在THF(7ml)中的溶液，將反應(yīng)混合物在60℃加熱過夜。真空除去溶劑，將殘留物用己烷-氯仿結(jié)晶，得到固體狀N-{2-[5-(4-氯苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-5-基}甲酰胺(175mg,54％),mp166.6-167.7℃。
實施例131-{4-[5-(4-氯苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-3-(2-羥乙基)脲的合成將4-(5-(4-氯苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基}苯胺(0.33g,0.98mmol)和1,li-carbonyldiimidazole(0.4g,2.46mmol)溶于DMF，并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時。加入乙醇胺(0.3ml,4.91mmol),1.5小時后，用水稀釋該混合物。用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物，將有機層用硫酸鎂干燥，真空濃縮。通過閃式層析(乙酸乙酯)純化，隨后用己烷-氯仿重結(jié)晶，得到固體狀1-{4-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-3-(2-羥乙基)脲(239mg,57％),mp209.6-210.2℃。
實施例141-{2-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-5-基}-3,3-二甲基脲的合成將{2-[5-(4-氯苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-5-基}胺(0.45g,1.32mmol)[按實施例5所述制備，只是在步驟(a)中用苯酰吡酸鈉甲基酯代替tolmetin甲基酯]和二甲基氨基甲酰氯(0.13ml,1.46mmol)溶于吡啶(6.6ml)，并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌96小時。真空除去溶劑，將殘留物用己烷-氯仿混合物結(jié)晶，得到固體狀1-{2-[5-(4-氯苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-5-基}-3,3-二甲基脲(0.31g,57％),mp 227.2-230.0℃。
實施例151-{2-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-5-基}-3-甲基脲的合成將{2-[5-(4-氯苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-5-基}胺(0.3g,0.88mmol)溶于THF(4ml)，并將該溶液冷卻至0℃。加入異氰酸甲酯(0.062ml,1.06mmol)，并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。再加入異氰酸甲酯(0.062ml)，并將反應(yīng)混合物再攪拌24小時。減壓濃縮反應(yīng)混合物，將殘留物用己烷-氯仿結(jié)晶，得到固體狀1-{2-[5-(4-氯苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-5-基}-3-甲基脲(240mg,69％),mp 234.0-235.5℃。
實施例161-{2-[5-(4-氯苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-5-基}-3-甲基-2-硫脲的合成將{2-[5-(4-氯苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-5-基}胺(0.3g,0.88mmol)和異氰酸甲酯(0.3ml,4.4mmol)溶于THF，并將該溶液冷卻至0℃。加入異氰酸甲酯(0.062ml,1.06mmol)，并將反應(yīng)混合物在60℃攪拌過夜。將該混合物用乙酸乙酯稀釋，用1N HCL,10％碳酸氫鈉，水，和鹽水洗滌。真空除去溶劑，通過閃式層析(乙酸乙酯-甲醇，97∶3)純化，得到固體狀1-{2-[5-(4-氯苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-5-基}-3-甲基-2-硫脲(265mg,73％),mp135℃。
實施例17N-{3-氟-4-[5-苯甲?；?1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基｝甲磺酰胺的合成a)將3-氟-4-[5-苯甲酰基-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯胺(1.0g,3.1mmol)[按實施例1所述制備]溶于吡啶(10ml)，并將該溶液冷卻至-5℃。加入甲磺酰氯(0.39g,3.4mmol),1小時后，將反應(yīng)混合物倒入1M HCl/冰/水中，并用乙酸乙酯萃取。將有機層用水洗滌，用硫酸鈉干燥，濃縮至干。將殘留物用二氯甲烷-甲醇結(jié)晶，得到固體狀N-{3-氟-4-[5-苯甲?；?1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}甲磺酰胺(775mg,62％),mp 165-167℃。b)按實施例17所述進行，只是用3-氰基-4-[5-(4-氯苯甲酰基-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯胺[按實施例4所述的方法制備，只是在步驟(a)用苯酰吡酸鈉鈉鹽代替tolmetin鈉鹽，在步驟(b)用3-氰基-4-氯硝基苯代替3,4-二氯硝基苯]代替3-氟-4-[5-苯甲酰基-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯胺，得到N-{3-氰基-4-[5-氯苯甲酰基-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}甲磺酰胺。c) 按實施例17所述，只是用{2-[5-(4-氯苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-5-基}胺[按實施例5所述的方法制備，只是在步驟(a)用苯酰吡酸鈉甲酯代替tolmetin甲酯]代替3-氟-4-[5-苯甲?；?1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯胺，得到N-{2-[5-(4-氯苯甲?；?1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-5-基}甲磺酰胺。d) 按實施例17所述，只是用{2-[5-(4-甲基苯甲?；?-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-5-基}胺[按實施例5所述的方法制備]代替3-氟-4-[5-苯甲?；?1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯胺，得到N-{2-[5-(4-甲基苯甲?；?1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-5-基}甲磺酰胺。e) 按實施例17所述，只是用3-氟-4-[5-(2-甲氧基苯甲?；?-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯胺[按實施例1所述的方法制備，只是在步驟(a)用2-甲氧基苯甲酰氯和1-甲基吡咯-2-乙酸甲酯代替苯甲酰氯和1,4-二甲基吡咯-2-乙酸乙酯]代替3-氟-4-[5-苯甲酰基-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯胺，得到N-{3-氟-4-[5-(2-甲氧基苯甲?；?-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}甲磺酰胺。f) 按實施例17所述，只是用{3-氯-2-[5-(4-甲氧基苯甲酰基-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-5-基}胺[按實施例4所述的方法制備，只是在步驟(a)用5-(4-甲氧基苯甲?；?-1,4-二甲基吡咯-2-乙酸甲酯代替tolmetin鈉鹽，在步驟(b)用2,3-二氯-4-硝基吡啶代替3,4-二氯硝基苯]代替3-氟-4-[5-苯甲酰基-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯胺，得到N-{3-氯-2-[5-(4-甲氧基苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-5-基}甲磺酰胺。g) 按實施例17所述，只是用{2-[5-(4-甲氧基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-5-基}胺[按實施例5所述的方法制備，只是在步驟(b)用tolmetin甲基酯代替5-(4-甲基苯甲?；?-1-甲基吡咯-2-乙酸甲酯]代替3-氟-4-[5-苯甲酰基-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯胺，得到N-{2-[5-(4-甲氧基苯甲?；?-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-5-基}甲磺酰胺。
實施例18N-{3-氟-4-[5-苯甲?；?1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-2-(羥基)乙磺酰胺的合成a)將3-氟-4-[5-苯甲酰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯胺(0.75g，2.43mmol)[按實施例1所述制備，只是在步驟(a)中用1-甲基吡咯-2-乙酸甲酯代替1,4-二甲基-吡咯-2-乙酸乙酯]，和吡啶(0.39ml,4.88mmol)溶于二氯甲烷(8ml)。在該溶液中加入2-乙酰氧基乙磺酰氯(681mg,3,65mmol)，15分鐘后，將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水之間分配。將有機層分出，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，濃縮至干。將殘留物通過閃式層析(己烷-乙酸乙酯，3∶2)純化，得到固體狀N-{3-氟-4-[5-苯甲?；?1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-2-(乙酰氧基)-乙磺酰胺(643mg,58％)。b) 將N-{3-氟-4-[5-苯甲?；?1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-2-(乙酰氧基)-乙磺酰胺(0.415g,0.905mmol)[按實施例18步驟(a)制備]溶于甲醇(5ml)，加入2.0M氨甲醇溶液(4.53ml,9.05mmol)。將該混合物攪拌60小時，濃縮至干。將殘留物通過閃式層析純化，得到固體狀N-{3-氟-4-[5-苯甲?；?1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-2-(羥基)-乙磺酰胺(282mg,75％)。c) 按實施例18所述進行，只是用3-氟-4-[5-(2,4-二甲基苯甲?；?-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯胺[按實施例6所述的方法制備]代替3-氟-4-[5-苯甲?；?1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯胺，得到N-{3-氟-4-[5-(2,4-二甲基苯甲?；?-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-2-(羥基)乙磺酰胺。d) 按實施例18所述進行，只是用3-氟-4-[5-(4-甲基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯胺[按實施例1所述的方法制備，只是在步驟(b)中用tolmetin甲基酯代替5-苯甲?；?1,4-二甲基吡咯-2-乙酸乙酯]代替3-氟-4-[5-苯甲?；?1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯胺，得到N-{3-氟-4-[5-(4-甲基苯甲?；?-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-2-(羥基)-乙磺酰胺。e) 按實施例18所述進行，只是用3-氟-4-[5-(4-甲氧基苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯胺[按實施例1所述的方法制備，只是在步驟(a)中用4-甲氧基苯甲酰氯代替苯甲酰氯]代替3-氟-4-[5-苯甲?；?1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯胺，得到N-{3-氟-4-[5-苯甲?；?1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基｝-2-(羥基)-乙磺酰胺。
實施例19N-{4-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}乙磺酰胺的合成將4-[5-(4-氯苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯胺(1.1g,3.25mmol)溶于吡啶(16.5ml)，并在該溶液中加入2-氯乙磺酰氯(1.02ml,9.74mmol)。將該混合物攪拌1.5小時，濃縮至干。用硅膠墊過濾(乙酸乙酯)殘留物，得到固體狀N-{4-[5-(4-氯苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}乙磺酰胺(1.29g,93％)。
實施例20N-{4-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-2-(二甲氨基)乙磺酰胺鹽酸鹽的合成將N-{4-[5-(4-氯苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}乙磺酰胺(250mg,0.583mmol)[按實施例19制備]溶于DMF(1.1ml)。先加入三乙胺(0.11ml,0.8mmol)，再加入二甲胺鹽酸鹽(36mg,0.69mmol)，將反應(yīng)混合物攪拌1小時。加入第二批三乙胺和二甲胺鹽酸鹽后，攪拌過夜。將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水之間分配，將有機層分出，并用硫酸鈉干燥。真空除去溶劑，將粗產(chǎn)物溶于乙酸乙酯，加入HCL乙醇溶液后，得到鹽酸鹽形式的N-{4-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-2-(二甲氨基)乙磺酰胺(257mg,86％)。
實施例21N-{4-[5-(4-氨基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}甲磺酰胺的合成a)將1-甲基吡咯-2-乙酸甲酯(5.32g,34.73mmol)和4-氟-硝基苯(4.9g,34.73mmol)溶于無水DMF(100ml)，并將該溶液在氮氣氛下冷卻至0℃。分批加入氫化鈉粉末(1.75g,72.93mmol)。30分鐘后，將反應(yīng)混合物用1MHCl淬滅，并用乙醚萃取產(chǎn)物。將有機萃取物用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。真空除去溶劑，得到紅色油狀2-(1-甲基吡咯-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙酸甲酯(9.20g,97％)。b) 將2-(1-甲基吡咯-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙酸甲酯(9.2g,33.54mmol)[按實施例21步驟(a)制備]溶于甲醇(100ml)加入氫氧化鋰水溶液(3.52g在50ml水中)。1.5小時后，將反應(yīng)混合物真空濃縮至干，將所得殘留物溶于水(100ml)中。將該溶液用6M HCl酸化至pH1，然后用乙酸乙酯萃取。將有機萃取液用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。真空除去溶劑，通過閃式層析(己烷-乙酸乙酯，9∶1)純化殘留物，得到黃色油狀4-(1-甲基吡咯-2-基甲基)硝基苯(4.8g,66％)。c) 將4-(1-甲基吡咯-2-基甲基)硝基苯(500mg,2.31mmol)[按實施例21步驟(b)制備]溶于乙酸乙酯，在環(huán)境溫度及大氣壓下用5％Pd/C(50mg)氫化。3小時后，將該混合物過濾，濃縮濾液，得到黃色油狀4-(1-甲基吡咯-2-基甲基)苯胺(430mg,100％)。d) 將4-(1-甲基吡咯-2-基甲基)苯胺(3.21g,17.23mmol)[按實施例21步驟(c)制備]和三乙胺(8.4ml,60.27mmol)的混合物在氮氣氛下冷卻至0℃。加入甲磺酰氯(4.2ml,54.26mmol),1.5小時后，用二氯甲烷稀釋反應(yīng)混合物。將有機層分出，用1M碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)，得到橙色泡沫狀N-{4-(1-甲基吡咯-2-基甲基)苯基}二甲磺酰胺(6.63g)，無需進一步純化而用于步驟(e)。e) 將N,N-二甲基-4-硝基苯甲酰胺(0.65mg,3.36mmol)和磷酰氯一起攪拌，直到混合物變的均一。加入N-{4-(1-甲基吡咯-2-基甲基)苯基}二甲磺酰胺(1.15g)[按實施例21步驟(d)制備]的無水二氯乙烷(15ml)溶液，繼續(xù)攪拌過夜。加入碳酸氫鈉(17ml,10％溶液，水中),1.5小時后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用二氯甲烷稀釋。將有機層分出，用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。真空除去溶劑，通過閃式層析(己烷-乙酸乙酯，3∶2)純化殘留物，得到油狀N-{4-[5-(4-硝基苯甲?；?-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}二甲磺酰胺(0.35g,25％)。f) 將N-{4-[5-(4-硝基苯甲?；?-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}二甲磺酰胺(0.35g,0.712mmol)[按實施例21步驟(e)制備]溶于二噁烷(4ml)，加入氫氧化鋰水溶液(60mg,1.42mmol，在1ml水中)。攪拌60小時后，，將該混合物在乙酸乙酯和1M硫酸氫鈉溶液之間分配。將有機層分出，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥。濃縮，得到暗黃色油狀N-{4-[5-(4-硝基苯甲?；?-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}甲磺酰胺(294mg)，無需進一步純化而用于下一步驟。g)將N-{4-[5-(4-硝基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}甲磺酰胺(294mg)[按實施例21步驟(f)制備]，和氯化銨水溶液(0.3g/2.5ml水)溶于乙醇(5ml)。加入鐵粉(0.2g)，將反應(yīng)混合物加熱回流20分鐘。將該混合物過濾，用二氯甲烷洗滌濾餅，將濾液用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥。真空除去溶劑，通過閃式層析(己烷-乙酸乙酯，3∶2)純化殘留物。用己烷-乙酸乙酯將產(chǎn)物重結(jié)晶，得到黃色粉末狀N-{4-[5-(4-氨基苯甲?；?-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}甲磺酰胺(175mg,64％)。
實施例221-{3-氟-4-[5-苯甲?；?1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基｝-3,3-二甲基磺酰胺的合成a) 將3-氟-4-[5-苯甲酰基-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯胺(1.0g,3.1mmol)[按實施例1所述的方法制備]，和N,N-二甲基氨基磺酰氯(894mg,6.2mmol)溶于吡啶(10ml)，并將其在50℃攪拌12小時。將反應(yīng)混合物倒入1MHCl/冰/水中，用乙酸乙酯萃取。將有機層分出，用水洗滌，用硫酸鈉干燥，濃縮至干。將殘留物用甲醇研制，過濾，通過制備薄層層析TLC(己烷-乙酸乙酯，3∶2)純化。用氯仿-己烷混合物結(jié)晶，得到1-{3-氟-4-[5-苯甲?；?1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-3,3-二甲基磺酰胺(343mg,26％),mp 182-182℃。b) 按實施例22所述制備，只是用4-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯胺[按實施例1所述的方法制備，只是在步驟(b)中用苯酰吡酸鈉甲基酯和4-氟硝基苯代替5-苯甲?；?1,4-二甲基吡咯-2-乙酸乙酯和3,4-二氟硝基苯]代替3-氟-4-[5-苯甲酰基-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯胺，得到1-{4-[5-(4-氯苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-3,3-二甲基磺酰胺。
實施例231-{3-氟-4-[5-(4-甲基苯甲?；?-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}磺酰胺的合成a) 通過在-45℃，氮氣氛下，將水(1.44g,80.0mmol)在乙二醇二甲醚(20ml)中的溶液加入氯磺酰異氰酸酯(7.0ml,80.0mmol)在乙二醇二甲醚(60ml)中的溶液制備1M氨基氨磺酰氯溶液。將反應(yīng)混合物慢慢溫?zé)嶂潦覝?。?℃,氮氣氛下，將該反應(yīng)溶液(1.0ml,1.0mmol)加入3-氟-4-[5-(4-甲基苯甲?；?-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基}苯胺(322mg,1.0mmol)和三乙胺(1.4ml,1.2mmol)的無水二氯甲烷溶液。35分鐘后，加入另一部分三乙胺(0.7ml,0.6mmol)和氨基氨磺酰氯溶液(0.5ml,0.5mmol)，將反應(yīng)混合物再攪拌15分鐘。用乙酸乙酯和水稀釋反應(yīng)混合物，將有機層分出，用1M硫酸氫鈉和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。真空萃取溶劑，用乙醚研制固體殘留物，得到棕色粉末狀1-{3-氟-4-[5-(4-甲基苯甲?；?-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}磺酰胺(303mg,75％)。b) 按實施例23所述制備，只是用3-氟-4-[5-(2,4-二甲基苯甲?；?-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯胺[按實施例6所述的方法制備]代替3-氟-4-[5-(4-甲基苯甲?；?-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯胺，得到1-{3-氟-4-[5-(2,4-二甲基苯甲?；?-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-磺酰胺。c) 按實施例23所述制備，只是用3-氟-4-[5-(4-氯苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯胺[按實施例1所述的方法制備，只是在步驟(b)中用苯酰吡酸鈉甲基酯代替5-苯甲酰基-1,4-二甲基吡咯-2-乙酸乙酯]代替3-氟-4-[5-(4-甲基苯甲?；?-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯胺，得到1-{3-氟4-[5-(4-氯苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}磺酰胺。d) 按實施例23所述制備，只是用3-氰基-4-[5-(4-甲氧基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯胺[按實施例6所述的方法制備，只是在步驟(b)中用4-甲氧基苯甲酰氯代替2,4-二甲基苯甲酰氯，在步驟(c)中用3-氰基-4-硝基苯代替3,4-二氟硝基苯]代替3-氟-4-[5-(4甲基苯甲?；?-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯胺，得到1-{3-氰基-4-[5-(4-甲氧基苯甲?；?-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}磺酰胺。e) 按實施例23所述制備，只是用{2-[5-(4-甲氧基苯甲?；?-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-5-基}胺[按實施例5所述的方法制備，只是在步驟(b)中用tolmetin甲基酯代替5-(4-甲基苯甲?；?-1-甲基吡咯-2-乙酸甲酯]代替3-氟-4-[5-(4-甲基苯甲?；?-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯胺，得到1-{2-[5-(4-甲氧基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-5-基}磺酰胺。
實施例241-{4-[5-(4-氯苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}-3-磺胺酰嗎啉的合成將1-{4-[5-(4-氯苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-2-基甲基]苯基}-3,3-二甲基磺酰胺(75mg,0.188mmol)和三乙胺(0.047ml,0.376mmol)溶于苯(0.4ml)。將反應(yīng)混合物攪拌15分鐘，真空濃縮。將黃色固體殘留物再溶于1.0毫升嗎啉，并在65℃加熱24小時。將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和5％鹽酸水溶液之間分配。將有機層分出，用水和鹽酸洗滌，用硫酸鈉干燥。將粗產(chǎn)物用己烷-乙酸乙酯結(jié)晶，得到固體狀1-{4-[5-(4-氯苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-2-基甲基]苯基}-3-甲磺胺酰嗎啉(49mg,53％),mp 126-127℃。
實施例25N-{2-羥基-4-[5-(4-氯苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}甲磺酰胺的合成將N-{2-芐氧基-4-[5-(4-氯苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}甲磺酰胺(0.31 g,0.59mmol)溶于乙酸乙酯(50ml)。加入10％Pd/C(93mg)，并將該混合物在氫氣氛下攪拌2小時。將該混合物通過Celite過濾，蒸發(fā)濾液，得到一個固體。用己烷-丙酮結(jié)晶，得到固體狀N-{2-羥基-4-[5-(4-氯苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}甲磺酰胺(200mg,78％),mp 205℃(分解)。
實施例26N-{3-羧基-4-[5-(4-氯苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}甲磺酰胺的合成將N-{3-甲氧羰基-4-[5-(4-氯苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}甲磺酰胺(735mg,1.54mmol)和2.5N氫氧化鈉(2.5ml)溶于甲醇-THF的1∶1的混合物(40ml)，并在室溫下攪拌64小時。將該混合物用水稀釋，用2.0N鹽酸酸化至pH2，用乙酸乙酯萃取。將有機萃取液用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，濃縮至干。用二氯甲烷-甲醇結(jié)晶，得到固體狀N-{3-羧基-4-[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}甲磺酰胺(500mg,70％),mp 248-250℃(分解)。
實施例27N-{3-氰基-4-[5-(4-甲基苯甲?；?-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}甲磺酰胺的合成將N-{3-溴-4-[5-(4-甲基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}甲磺酰胺(320mg,0.69mmol)溶于DMF。加入CuCN(120mg,1.38mmol)，并將該懸浮液回流4小時。將該混合物冷卻至室溫，加入NaCN(2.0g，在10ml水中)。0.5小時后，用乙酸乙酯萃取該混合物，將萃取液用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥。真空除去溶劑，通過制備TLC(己烷-乙酸乙酯)純化殘留物，得到固體狀N-{3-氰基-4-[5-(4-甲基苯甲?；?-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}甲磺酰胺(190mg,67％),mp 171-172℃。
實施例283-氟-4-[5-苯甲?；?1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯胺的合成將3-氟-4-[5-(4-氯苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯胺(5.0g,14.0mmol)，乙酸鈉(1.15g,14mmol)和10％Pd/C(475mg)懸浮在乙醇(230ml)中。將該混合物在Parr裝置中，在30psi的氫氣氛下，振蕩過夜。通過Celite過濾該混合物，并將濾液蒸發(fā)至干。通過硅膠柱層析(二氯甲烷-甲醇，99∶1)純化粗產(chǎn)物，并用乙酸乙酯/己烷/環(huán)己烷結(jié)晶，得到固體狀3-氟-4-[5-苯甲酰基-1,4-二-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯胺(2.49g,55％)。
實施例293-氟-4-[5-(4-甲硫基苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯胺的合成將3-氟-4-[5-(4-氯苯甲?；?-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯胺(2.0g,5.6mmol)溶于排過氣的DMF。加入甲硫醇鈉(1.5g,22.4mmol)，將該混合物在室溫及氬氣氛下攪拌24小時。將反應(yīng)物倒入冰-水中，用乙酸酸化至pH3，并用乙酸乙酯萃取。將有機萃取液用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。真空除去溶劑，通過硅膠柱層析(二氯甲烷-甲醇-丙酮，96∶2∶2)純化粗產(chǎn)物，得到固體狀3-氟-4-[5-(4-甲硫基苯甲?；?-1,4-二-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯胺(1.13g,55％),199.1-199.7C。
實施例30下面是含式Ⅰ化合物的典型藥物制劑。
片劑將下列組分直接混合并壓成單個的刻槽的片劑。組分每片中的量，mg本發(fā)明化合物400玉米淀粉50交聯(lián)羧甲纖維素鈉25乳糖120硬脂酸鎂5膠囊劑將下列組分直接混合并裝入硬殼明膠膠囊。組分每個膠囊中的量本發(fā)明化合物200乳糖，噴霧干燥 148硬脂酸鎂2懸浮液將下列組分混合形成適于口服的懸浮液。組分量本發(fā)明化合物1.0g富馬酸 0.5g氯化鈉 2.0g對羥基苯甲酸甲酯0.15g對羥基苯甲酸丙酯0.05g粒狀糖 25.5g山梨醇(20％溶液)12.85gVeegum K(Vanderbilt Co.)1.0g芳香劑 0.035ml著色劑 0.5mg蒸餾水 q.s.to 100ml
注射劑將下列組分混合形成注射劑。組分 量本發(fā)明化合物 0.2g乙酸鈉緩沖溶液，0.4M 2.0mlHcl(1N)or NaOH(1N) q.s.to合適的pH水(蒸餾，滅菌) q.s.to 20ml局部用制劑用下列組分制備表面制劑。組分量g本發(fā)明化合物10Span 60 2TWEEN60 2礦物油 5凡士林 10對羥基苯甲酸甲酯0.15對羥基苯甲酸丙酯0.05BHA丁基化羥基茴香醚 0.01水 q.s.to 100攪拌下，將除水以外的所有組分混合并在60-70℃加熱。然后，在劇烈攪拌下，加入足量60℃的水，使各組分乳化，繼續(xù)加入水，使水的總量為100克。
栓劑通過將本發(fā)明化合物與WitepsolH-15(飽和植物脂肪酸的甘油三酯；Riches-Nelson,Ⅰnc.,New York)混合，制備重量為2.5克的栓劑，組成如下本發(fā)明化合物 500mgWitepsolH-15 平衡實施例31COXⅠ和COXⅡ的體外抑制按J.Barnett et al.,Biochim.Biophys.Acta,1209:130-139(1994)所述制備的，使用部分純化的COXⅠ和COXⅡ酶測定本發(fā)明化合物COXⅠ和COXⅡ體外抑制活性。
將COXⅠ和COXⅡ樣品用含2mMEDTA和10％甘油的Tris-HCl緩沖液(50mM Tris-HCl,pH7.9)稀釋，并通過先用2mM苯酚培養(yǎng)5分鐘再用1微摩爾正鐵血紅素培養(yǎng)5分鐘而重組。將125ml重組的COXⅠ和COXⅡ酶與溶于2-15ml DMSO的本發(fā)明化合物或載體(對照樣品)在振蕩的水浴中在室溫下預(yù)培養(yǎng)10分鐘。通過加入25ml 1-[14C]花生四烯酸(80,000-100，000cpm/tube；20微摩爾最后濃度)引發(fā)酶反應(yīng)，并使該反應(yīng)再進行45秒。加入100毫升2N鹽酸和750毫升水測定該反應(yīng)。將一份(950ml)反應(yīng)混合物裝入預(yù)先用2-3ml甲醇洗滌并用5-6ml蒸餾水平衡的1ml C18Sep-Pak柱(J.T.Baker,Phillipsburg,NJ)。用3毫升乙腈/水/乙酸(50∶50∶0.1,v/v)定量地洗脫氧化產(chǎn)物，并用閃爍計數(shù)器測定洗脫液的放射性。
在該測定中表明本發(fā)明化合物是有活性的。
某些本發(fā)明化合物和作為對照的吲哚美辛的COX抑制活性(以IC50表示，導(dǎo)致COX酶50％抑制的濃度)如下
實施例32抗炎活性通過使用Winter C.A.et al.(1962)“Carrageenan-Induced Edwma in HindPaw of an Assay for Anti-inflammatory Drugs”.Proc.Soc.Exp.Biol.Med.111:544-547中所述的方法的改進方法，測量對角叉菜膠誘導(dǎo)的大鼠爪浮腫的抑制，從而測定本發(fā)明化合物的抗炎活性。該測定方法已經(jīng)用作大多數(shù)NSAID抗炎活性的主要的體內(nèi)檢查方法，該方法在很大程度上可反應(yīng)某種藥物對人體的作用。簡單地說，將試驗材料溶于或懸浮于含0.9％NaCl，0.5％羧甲基纖維素鈉，0.4％多乙氧基醚，0.9％苯甲醇，和97.3％蒸餾水的含水載體，以1毫升的體積對雌性大鼠口服給藥。1小時后，將0.05毫升0.9％鹽水中的0.5％角叉菜膠(Bpe Ⅳ Lambda,Sigma Chemicol Co.)注射到右后爪的足底區(qū)。三小時后，在二氧化碳?xì)夥障聦⒋笫鬅o痛苦處死；通過切斷tatso-crural關(guān)節(jié)除去后爪；對左右爪稱重。由各動物得到右爪超過左爪的重量增加值，計算各組的平均增加值。試驗材料的抗炎活性由試驗組相對于空白對照組對后爪重量增加的百分抑制率表示。
上述測定表明本發(fā)明化合物是有活性的。
某些本發(fā)明化合物的抗炎活性(以％抑制率表示)如下(10mg/Kg)
實施例33二十烷酸類合成的體內(nèi)抑制通過使用Futaki,M.,et al.；(1993)“Selective Inhibition of NS-398on prostanoid production ininflamed tissue in rat Carrageena Air-pouchInflammation”J.Pharm.Pharmacol.45:753-755，和Masferrer,J.L.,et al.；(1994)“Selective Inhibition of inducible cyclooxygenase 2 in vivo isAntiflammatory and Nonulcerogenic”Proc.Natl.Acad.Sci.USA.91:3228-3232所述的方法的改進方法，通過角叉菜膠誘導(dǎo)的大鼠炎癥(氣囊模型)，測定本發(fā)明化合物對炎癥組織中二十烷酸類(前列腺素E2)合成的體內(nèi)抑制活性。在該測定中，在大鼠體內(nèi)產(chǎn)生氣囊，通過酶免疫測定法測量氣囊滲出物中的PGE2的水平。簡單地說，使用60∶40的CO2∶O2混合物麻醉雄性大鼠，隨后，在無菌條件下，在背部鄰近端，皮下注射20毫升滅菌空氣。注射滅菌空氣導(dǎo)致了皮下氣囊的產(chǎn)生。將試驗材料溶于或懸浮于含0.9％NaCl，0.5％羧甲基纖維素鈉，0.4％多乙氧基醚，0.9％苯甲醇，和97.3％蒸餾水的含水載體，以1毫升/100克體重的劑量口服給藥。對照大鼠以載體單獨給藥。30分鐘后，在氣囊區(qū)注射5毫升0.5％角叉菜膠(Lambda Type Ⅳ)溶液。給藥3或6小時后處死大鼠。在氣囊中注射10毫升含10mg/l消炎痛和5.4mMEDTA的0.9％滅菌鹽水溶液；切開氣囊；收集滲出物。記錄滲出物總體積，按照生產(chǎn)廠的說明，通過ELISA(Titerzyme’,PerSeptive Diagnostics)和TxB2的放射性免疫測定(New England Nuclear Research,Catalog No.NEK-037)分析樣品的PGE2和6-keto PGF1。
計算各組PGE2的平均濃度。試驗材料的抗炎活性由試驗組相對于空白對照組對PGE2形成的百分抑制率表示。
上述測定表明本發(fā)明化合物是有活性的。
某些本發(fā)明化合物和作為對照的吲哚美辛的抗炎活性(以對氣囊PGE2形成的％抑制率表示)如下
實施例34止痛活性通過使用Berkenkopf,J.W.和Weichman,B.M.“Production ofProsttacyclin in Mice following Intraperitoneal Injection of Acetic Acid,Phenylbenzonquinine and Zymosan:Its Role in the Writhing Response”Prostaglandins:36:693-70(1988)所述的方法的改進方法，通過乙酸誘導(dǎo)的大鼠扭動測定，測定本發(fā)明化合物的止痛活性。該測定方法為一種非?？旖莸姆椒?，已經(jīng)用于NSAID抗炎活性的評定，該方法在很大程度上可反應(yīng)某種藥物對人體的作用。將試驗材料溶于或懸浮于含0.9％NaCl,0.5％羧甲基纖維素鈉，0.4％吐溫，0.9％苯甲醇，和97.3％蒸餾水的含水載體，以l毫升/100克體重的劑量對雄性Sprague Dawley大鼠口服給藥。對照大鼠只用載體給藥。給藥一小時后，以0.3毫升/100克體重的劑量在腹膜內(nèi)注射0.75％的乙酸溶液。注射乙酸可引發(fā)一系列特征性扭動反應(yīng)，在注射15到30分鐘的時間內(nèi)記錄扭動次數(shù)。試驗材料的止痛活性由試驗組相對于空白對照組對扭動的百分抑制率表示。
上述測定表明本發(fā)明化合物是有活性的。
某些本發(fā)明化合物的止痛活性(以對扭動的％抑制率表示)如下(10mg/Kg
按Winter,C.A.,and Nuss,G.W.(1966)“Treatment of AdjuvantArthritis in rats with Antiinflammatory Drugs”Arthritis Rheum.9:394-403andWinter,CA.,Kling P.J.,Tocco,D.J.,and Tanabe,K.(1979).“Analgesic activity of Diflunisal[MK-647；5-(2,4-Difluorophenyl)salicylic acid]in Rats with Hyperalgesia Induced by Freund's Adjuvant”J.Pharmacol.Exp.Ther:211:678-685所述的方法，使用輔助藥物誘導(dǎo)的大鼠關(guān)節(jié)炎疼痛模型，通過動物對擠壓或扭曲發(fā)炎的踝關(guān)節(jié)產(chǎn)生的叫聲測定疼痛，也可測定本發(fā)明化合物的止痛活性。
權(quán)利要求
1．式Ⅰ化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽
其中R1和R5獨立地為H或烷基，或者R1或R5一起為-(CH2)2-或-(CH2)3；R3和R4獨立地為H，鹵素，烷基，烷氧基，或烷硫基；R10為式(A),(B)，或(C)表示的基團
其中X為O或S；R12或R16獨立地為H，鹵素，烷基，烷氧基，烷硫基，氰基，或羥基；R13或R15獨立地為H，鹵素，烷基，烷氧基，或烷硫基；以及R14為H，鹵素，烷基，鹵代烷基，氨基，烷氨基，二烷氨基，烷氧基，羥基，烷硫基，鏈烯基，炔基，氰基，-SO2R17，其中R17為烷基，或-SO2NR18R19，其中R18或R19獨立地為H或烷基；條件是R12,R13,R14,R15，和R16中至少有兩個為H，以及如果R12,R13,R14,R15，和R16中僅有兩個為H，非氫基團不能都是相鄰的；或者R12,R15，和R16為H，而R13和R14一起為-OCH2O-；R20為式(U),(V)，或(W)表示的基團
其中R22為H，鹵素，烷基，氰基，三氟甲基，羥基，烷氧基，或-CO2R27,其中R27為H或烷基；R23,R24，和R25之一為R30；以及剩余的R23,R24,R25，和R26都可為H；或者剩余的R23,R24,R25,和R26之一為鹵素，烷基，氰基，三氟甲基，羥基，或烷氧基；以及R為-OH*,-NHH*,-NH*CHO,-NH*(X)R31,-NH*SO2R31,-NH*C(X)NR32R33或-NH*SO32R33；其中H*為氫，可非強制性地由體內(nèi)可水解的保護基取代；R31為烷基，鹵代烷基，羥烷基，鏈烯基，芐基，芳基，環(huán)氨基，-CH2SO2Me，或-(CH2)nR35，其中n為2到5的整數(shù)，R35為烷氨基，二烷氨基，環(huán)氨基，烷氧基，酰氧基，或-CO2R27；R32為H，烷基，或-(CH2)nOR27；R33為H，烷基，鹵代烷基，芳基，羥烷基，四氫呋喃-2-基甲基，-CH2CO2R27，或-(CH2)nR35；以及R34為H，烷基，乙?；u烷基，或-(CH2)nR35。
2．權(quán)利要求1的化合物，其中R20為式(U)或(Ⅴ)表示的基團，R24為R30。
3．權(quán)利要求2的化合物，其中R10為式(A)表示的基團，R1為烷基。
4．權(quán)利要求3的化合物，其中R3為式H或烷基；R4、R5、R15、和R16為H；R13為H、鹵素、或烷基。
5．權(quán)利要求4的化合物，其中R30為-NHH*,-NH*SO2R31，或-NH*SO2R32R34。
6．權(quán)利要求5的化合物，其中R1為甲基；R3為H或甲基；R13為H；以及R14為H、鹵素、烷基、烷硫基、或烷氧基。
7．權(quán)利要求6的化合物，其中R12為H、F、Cl、Me、OMe，或OH；以及R14為H、F、Cl、Me、OMe、或SMe。
8．權(quán)利要求7的化合物，其中R20為式(U)表示的基團；R23和R25為H；以及R22和R26獨立地為H、鹵素、或氰基。
9．權(quán)利要求8的化合物，其中R14為H、Me、Cl、或OMe；R22和R26獨立地為H、F、Cl、或氰基。
10．權(quán)利要求9的化合物，其中R26為H。
11．權(quán)利要求10的化合物，其中R30為-NH*SO2R31。
12．權(quán)利要求11的化合物，其中R31為烷基，羥烷基，或-(CH2)nR35。
13．權(quán)利要求12的化合物，其中R31為甲基或2-羥基乙基。
14．權(quán)利要求13的化合物，R3為H；R12和R14為甲基；R22為F；以及R31為2-羥基乙基，即N-{3-氟-4-[5-(2,4-二甲基苯甲?；?-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基｝-2-(羥基)乙磺酰胺。
15．權(quán)利要求13的化合物，R3為H；R12和R14為H；R22為F；以及R31為2-羥基乙基，即N-{3-氟-4-[5-苯甲?；?1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基｝-2-(羥基)乙磺酰胺。
16．權(quán)利要求13的化合物，R3為H；R12為H；R14為甲基；R22為F；以及R31為2-羥基乙基，即N-{3-氟-4-[5-(4-甲基苯甲?；?-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基｝-2-(羥基)乙磺酰胺。
17．權(quán)利要求10的化合物，其中R30為-NH*SO2NR32R34。
18．權(quán)利要求17的化合物，其中R32為H；以及R34為H或乙?；?br>
19．權(quán)利要求18的化合物，其中R3為H；R12和R14為甲基；R22為F；以及R34為H，即1-{3-氟-4-[5-(2,4-二甲基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]苯基}磺酰胺。
20．權(quán)利要求10的化合物，其中R30為-NHH*。
21．權(quán)利要求20的化合物，其中R3為H；R12和R14為甲基；R22以及為F。
22．權(quán)利要求7的化合物，其中R20為式(Ⅴ)表示的基團；R14為Me、Cl、或OMe；以及R22為H、F、或Cl。
23．權(quán)利要求22的化合物，其中R30為-NH*SO2R31。
24．權(quán)利要求23的化合物，其中R31為烷基、羥烷基、或-(CH2)nR35。
25．權(quán)利要求23的化合物，其中R31為甲基。
26．權(quán)利要求25的化合物，其中R3,R12和R22為H；以及R14為甲氧基，即N-{2-[5-(4-甲氧基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基]吡啶-5-基｝甲磺酰胺。
27．權(quán)利要求22的化合物，其中R30為-NH*SO2NR32R34。
28．權(quán)利要求27的化合物，其中R32為H；以及R34為H或乙?；?br>
29．權(quán)利要求22的化合物，其中R30為-NHH*。
30．權(quán)利要求29的化合物，其中R3,R12和R22為H；以及R14為甲氧基。
31．權(quán)利要求1-30中任何一項的化合物作為藥物。
32．一種藥物組合物，特別是治療炎癥或自體免疫疾病的藥物組合物，其中包括治療有效量的權(quán)利要求1化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
33．權(quán)利要求1-30中任何一項的化合物在制備治療炎癥或自體免疫疾病的藥物組合物中的用途。
34．前文所述的，特別是實施例中所述的新的化合物，藥物組合物。
全文摘要
式Ⅰ化合物,其中R
文檔編號C07D207/333GK1225629SQ97196566
公開日1999年8月11日 申請日期1997年5月21日 優(yōu)先權(quán)日1996年5月30日
發(fā)明者埃德維格·加利亞齊－托斯卡尼, 丹尼斯·J·克泰茲, 德博拉·C·路透, 埃里克·B·肖格倫 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司