專利名稱：萘基化合物、中間體、組合物和使用方法
骨質(zhì)疏松為由各種病因引起的一組疾病，但是其特征在于每單位體積的骨量凈丟失。這種骨質(zhì)丟失的后果和導致的骨折為骨骼不能再為機體提供足夠的支持。最普通的骨質(zhì)疏松之一與絕經(jīng)有關(guān)。在月經(jīng)停止后3-6年內(nèi)，大多數(shù)婦女骨小梁隔(trabecular compartment)中骨量的丟失為約20％-約60％。這種快速的丟失一般與骨再吸收增加和形成有關(guān)。然而，再吸收循環(huán)是更主要的，其結(jié)果為骨量的凈丟失。骨質(zhì)疏松是絕經(jīng)后婦女中最普通和嚴重的疾病。
據(jù)估計僅僅在美國就有二千五百萬婦女患有這種疾病。骨質(zhì)疏松的結(jié)果對個人是有害的，而且由于其慢性以及該種疾病后果需要廣泛和長期的幫助(住院和家庭護理)，因而引起巨大的經(jīng)濟損失。對于年齡較大的病人，情況尤是如此，盡管骨質(zhì)疏松通常不認為是威脅生命的原因，但是有20％-30％的死亡率與老年婦女的髖部骨折有關(guān)。這種死亡率的大的比例與絕經(jīng)后的骨質(zhì)疏松直接有關(guān)。
絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的作用在骨中最易受損的組織為小梁骨。這種組織通常指海綿狀骨或松質(zhì)骨，并且特別集中于所述骨的末端(關(guān)節(jié)附近)和脊柱的椎骨。小梁組織的特征為相互交聯(lián)的小骨樣結(jié)構(gòu)以及構(gòu)成骨外表面和中心軸的更堅硬和致密的皮層組織。這種小梁的交聯(lián)網(wǎng)絡為外側(cè)皮層結(jié)構(gòu)提供了外側(cè)支持，并且對于總體結(jié)構(gòu)的生物機械強度也是很關(guān)鍵的。在絕經(jīng)后的骨質(zhì)疏松中，主要是小梁的再吸收和丟失導致骨損壞和骨折。至于絕經(jīng)后婦女的小梁丟失，認為最普通的骨折為那些與高度依賴小梁支持，例如椎骨、頸承重骨例如股骨和前臂有關(guān)的那些骨折是不令人吃驚的。的確，髖部骨折、collies骨折和椎骨粉碎性骨折是絕經(jīng)骨質(zhì)疏松的標志。
治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的最普遍接受的方法為雌激素替代療法。盡管該療法一般是成功的，但是病人對該療法的依從性很低，這主要是由于雌激素治療常常產(chǎn)生不需要的副作用。另外的治療方法為給予雙膦酸酯化合物，例如Fosamx(Merck & Co.,Inc.)。
在絕經(jīng)前期，大多數(shù)婦女比同年齡的男性心血管疾病的發(fā)病率低。然而，在絕經(jīng)后婦女心血管疾病的發(fā)病率緩慢上升至與男性中觀察到的水平相當。這種保護作用的喪失與雌激素的丟失有關(guān)，具體講與雌激素調(diào)節(jié)血清脂質(zhì)水平的能力的喪失有關(guān)。人們對于雌激素調(diào)節(jié)血清脂質(zhì)的能力的性質(zhì)還沒有很好理解，但是到目前為止的證據(jù)表明雌激素可以在肝臟向上調(diào)節(jié)低密度脂質(zhì)(LDL)受體，以去除過量的膽固醇。另外，雌激素似乎對膽固醇的生物合成具有部分作用，并且對于心血管的健康具有有利作用。
人們在文獻中報道在雌激素替代療法的絕經(jīng)后婦女中血清脂質(zhì)水平可以恢復至絕經(jīng)前的濃度狀態(tài)。因此，雌激素似乎為該種疾病的合理的治療。然而，對于大多數(shù)婦女而言，雌激素替代療法的副作用是不可接受的，因此限制了這種療法的應用。故而對于該疾病的理想療法為可以以與雌激素類似的方式調(diào)節(jié)血清脂質(zhì)水平，但是避免所述的副作用，并且無雌激素治療相關(guān)的危險的藥物。
為滿足人們的能夠緩解絕經(jīng)綜合征的癥狀的新的藥物的明確的需要，本發(fā)明提供萘基化合物、其藥用制劑以及使用此類化合物治療絕經(jīng)綜合征和其它的雌激素相關(guān)的病理性疾病例如下述所提到的疾病的方法。
因此，提供用于例如抑制、治療或預防在此所述的疾病狀態(tài)的新的取代的萘基化合物將是對本領(lǐng)域的一個重要的貢獻。
本發(fā)明提供式(Ⅰ)的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物
其中R1為-H、-OH、-O(C1-C4烷基)、其中Ar為苯基或取代的苯基的-OCOAr、其中Ar為苯基或取代的苯基的-O(CO)OAr、-OCO(C1-C6烷基)、-O(CO)O(C1-C6烷基)或-OSO2(C4-C6烷基)；R2為-H、-F、-Cl、-OH、-O(C1-C4烷基)、其中Ar為苯基或取代的苯基的-OCOAr、其中Ar為苯基或取代的苯基的-O(CO)OAr、-OCO(C1-C6烷基)、-O(CO)O(C1-C6烷基)或-OSO2(C4-C6烷基)；R3和R4獨立為-H、-F、-Cl、-CH3、-OH、-O(C1-C4烷基)、其中Ar為苯基或取代的苯基的-OCOAr、-OCO(C1-C6烷基)、-O(CO)O(C1-C6烷基)或-OSO2(C4-C6烷基)，前提為R3和R4不能都為氫；n為2或3；且R5為1-哌啶基、1-吡咯烷基、甲基-1-吡咯烷基、二甲基-1-吡咯烷基、4-嗎啉代、二甲氨基、二乙氨基或1-六亞甲基亞氨基。
本發(fā)明也提供用于制備本發(fā)明的藥用活性化合物的中間體化合物。
本發(fā)明還提供含有式Ⅰ化合物的藥用制劑，任選含有有效量的選自下列的另外的治療藥物雌激素、孕激素、雙膦酸酯、甲狀旁腺素激素(PTH)以及它們的亞組合物。本發(fā)明也提供式Ⅰ化合物的使用方法。
也提供式Ⅰ化合物合成中使用的中間體，也包括式Ⅱ化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物
其中R4a為-H或-OR6，其中R6為羥基保護基團；R2a為-H、-F、-Cl、-OH、-O(C1-C4烷基)、其中Ar為苯基或取代的苯基的-OCOAr、其中Ar為苯基或取代的苯基的-O(CO)OAr、-OCO(C1-C6烷基)、-O(CO)O(C1-C6烷基)或-OSO2(C4-C6烷基)；R3a為-H、-F、-Cl或-OR7，其中R7為羥基保護基團；R4a為-H、-F、-Cl、-CH3、-OH、-O(C1-C4烷基)、其中Ar為苯基或取代的苯基的-OCOAr、其中Ar為苯基或取代的苯基的-O(CO)OAr、-OCO(C1-C6烷基)、-O(CO)O(C1-C6烷基)或-OSO2(C4-C6烷基)，前提為R3a和R4a不能都為氫；R5為-OH、-COW或-O(CO)W；且W為-H或C1-C6烷基。
本發(fā)明還提供用于制備本發(fā)明的藥用活性化合物的式Ⅲ中間體化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物
其中R1a為-H或-OR5，其中R5為羥基保護基團；R2a為-H、-F、-Cl、-OH、-O(C1-C4烷基)、其中Ar為苯基或取代的苯基的-OCOAr、-OCO(C1-C6烷基)、-O(CO)O(C1-C6烷基)或-OSO2(C4-C6烷基)；R3a和R4a獨立為-H、-F、-Cl、-CH3、-OH、-O(C1-C4烷基)、其中Ar為苯基或取代的苯基的-OCOAr、-OCO(C1-C6烷基)、-O(CO)O(C1-C6烷基)或-OSO2(C4-C6烷基)，前提為R3a和R4a不能都為氫。
本發(fā)明另外提供用于合成本發(fā)明的藥用活性化合物的式Ⅳ中間體化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物
其中R1a為-H或-OR6，其中R6為羥基保護基團；R2a為-H、-F、-Cl、-OH、-O(C1-C4烷基)、其中Ar為苯基或取代的苯基的-OCOAr、-OCO(C1-C6烷基)、-O(CO)O(C1-C6烷基)或-OSO2(C4-C6烷基)；R3a為-H、-F、-Cl或-OR7，其中R7為羥基保護基團；R4a為-H、-F、-Cl、-CH3、-OH、-O(C1-C4烷基)、其中Ar為苯基或取代的苯基的-OCOAr、-OCO(C1-C6烷基)、-O(CO)O(C1-C6烷基)或-OSO2(C4-C6烷基)，前提為R3a和R4a不能都為氫；R8為-OH或-OCO(C1-C6烷基)；其中點線代表任選未飽和。
本發(fā)明還提供用于制備本發(fā)明的藥用活性化合物的式Ⅵ中間體化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物
其中R1a為-H或-OR6，其中R6為羥基保護基團；R2a為-H、-F、-Cl、-OH、-O(C1-C4烷基)、其中Ar為苯基或取代的苯基的-OCOAr、-OCO(C1-C6烷基)、-O(CO)O(C1-C6烷基)或-OSO2(C4-C6烷基)；R3a為-H、-F、-Cl或-OR7，其中R7為羥基保護基團；R4a為-H、-F、-Cl、-CH3、-OH、-O(C1-C4烷基)、其中Ar為苯基或取代的苯基的-OCOAr、其中Ar為苯基或取代的苯基的-O(CO)OAr、-OCO(C1-C6烷基)、-O(CO)O(C1-C6烷基)或-OSO2(C4-C6烷基)，前提為R3a和R4a不能都為氫；且Q為離去基團。
在此化合物描述中使用的術(shù)語具有它們通常的意義。例如“C1-4烷基”指具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈脂肪鏈，包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基等；“C1-6烷基”包括“C1-4烷基”定義的基團且還包括戊基、異戊基、己基等。
術(shù)語“取代的苯基”指具有一個或多個選自下列取代基的苯基C1-4烷基、C1-3烷氧基、羥基、硝基、氯代、氟代、三(氯或氟)甲基等。“C1-4烷氧基”指通過一個氧橋相連的C1-4烷基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基和異丙氧基、丁氧基等。當然，在C1-4烷氧基中特別優(yōu)選甲氧基。
術(shù)語“抑制”包括其通常接受的意義，這包括阻止、預防、限制和減緩、停止或反轉(zhuǎn)惡化、嚴重程度或改善癥狀或作用。
本發(fā)明優(yōu)選的實施方案為l-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(3-羥基苯基)-6-羥基萘鹽酸鹽，例如其中R1和R3為羥基，R5為哌啶基以及其鹽酸鹽；1-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(3-甲氧基苯基)-6-羥基萘鹽酸鹽，其中R1為羥基，R3為甲氧基，R5為哌啶基以及其鹽酸鹽。本發(fā)明的說明性化合物包括(但不限于)1-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(3-甲氧基苯基)-6-甲氧基萘鹽酸鹽，1-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(3-甲氧基苯基)萘鹽酸鹽，1-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(3-羥基苯基)-6-羥基萘鹽酸鹽，1-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(3-羥基苯基)萘鹽酸鹽，1-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(3-羥基苯基)-6-甲氧基萘鹽酸鹽，和
1-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(3-甲氧基苯基)-6-羥基萘鹽酸鹽。制備本發(fā)明的化合物的原料為式Ⅲ化合物
其中R1a為-H或-OR5，其中R5為羥基保護基團；R2a為-H、-F、-Cl、-OH、-O(C1-C4烷基)、其中Ar為苯基或取代的苯基的-OCOAr、其中Ar為苯基或取代的苯基的-O(CO)OAr、-OCO(C1-C6烷基)、-O(CO)O(C1-C6烷基)或-OSO2(C4-C6烷基)；R3a和R4a獨立為-H、-F、-Cl、-CH3、-OH、-O(C1-C4烷基)、其中Ar為苯基或取代的苯基的-OCOAr、其中Ar為苯基或取代的苯基的-O(CO)OAr、-OCO(C1-C6烷基)、-O(CO)O(C1-C6烷基)或-OSO2(C4-C6烷基)，前提為R3a和R4a不能都為氫。
其中至少R2a、R3a和R4a取代基中的兩個為氫的式Ⅲ化合物是本領(lǐng)域已知的，并可以用Boyle等在美國專利4910211(在此引入作參考)中所述基本相同的方法制備，亦見Collins,D.J.等的Aust.J.Chem.,41:745-756(1988)和Collins,D.J.等的Aust.J.Chem.,37:2279-2294(1984)。
在制備本發(fā)明的化合物時，一般使式Ⅲ酮芳香化，得到式Ⅳc的酚化合物，然后使其與4-鹵代苯甲醛反應得到式Ⅱa的二芳基醚，然后再將其轉(zhuǎn)化為式Ⅱb的酚化合物。該合成途徑如下面流程Ⅰ所示，R1a、R2a、R3a和R4a如上述定義。
在該方法的第一步，通過三個步驟的基本與Wang,G.等在M.Syn.Commun.,21:989(1991)中所述相同的方法將式Ⅲ化合物轉(zhuǎn)化為式Ⅳc酚化合物。簡言之，在酸催化劑存在下，通過回流乙酰基烯醇酯溶劑使式Ⅲ酮溶液烯醇化。將產(chǎn)生的烯醇乙酸酯轉(zhuǎn)化為萘酚乙酸酯，然后使其水解為式Ⅳc的酚化合物。
在將式Ⅲ酮轉(zhuǎn)化為其烯醇乙酸酯時，可以使用各種已知的酸催化劑。優(yōu)選非水溶性酸，特別是對-甲苯磺酸。優(yōu)選的乙?；┐减ト軇橐宜岙惐ァ?br> 在回流下進行時，該反應進行約6-約48小時完成。從該反應中未分離烯醇產(chǎn)物，但是反應完成后，用適當?shù)难趸瘎┨幚懋a(chǎn)生的溶液并加熱至回流(最好)約1-約3小時。
流程Ⅰ中所示的第一反應步驟第二階段的適當?shù)难趸瘎楸绢I(lǐng)域已知的那些可以導致氫從飽和系統(tǒng)中去除得到芳構(gòu)化體系的氧化劑。此類氧化劑包括脫氫催化劑，例如鉑、鈀和鎳、元素硫和硒以及醌。在本發(fā)明中優(yōu)選醌氧化劑，特別是2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ)。每當量的底物用約1-2當量的DDQ可使本發(fā)明反應進行。
然后使本發(fā)明階段生成的產(chǎn)物，即1-萘酚酯經(jīng)歷水解反應得到式Ⅳc化合物，因此完成流程Ⅰ所示的第一反應步驟。通過在極性質(zhì)子溶劑例如水或一種或多種含有醇如甲醇或乙醇的溶劑中，經(jīng)作用物的酸或堿水解反應完成本發(fā)明的水解階段。也可以向溶液中加入助溶劑例如四氫呋喃(THF)或二氧六環(huán)，以提高溶解性。本階段反應的適當?shù)膲A包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等。適當?shù)乃岚ɡ琨}酸、甲磺酸、對-甲苯磺酸等。優(yōu)選的酸為鹽酸。
流程Ⅰ，如上所示的第一步驟的最后階段反應可以在室溫下進行，并進行很短的時間，一般為1-約12小時。該反應的完成可以通過標準層析技術(shù)例如薄層層析測定。
在流程Ⅰ的第二步反應中，在極性非質(zhì)子惰性溶劑中、在惰性環(huán)境例如氮氣環(huán)境下，使式Ⅳc的酚首先與堿反應，然后加入4-鹵代苯甲醛或4-halobenzoketone得到式Ⅱa二芳基醚。該反應是本領(lǐng)域已知的，并基本按Yeager,G.W.等在Synthesis,63(1991)所述方法進行。
更具體的講，在適當?shù)娜軇┲?，首先用至?當量的堿金屬氫化物或碳酸鹽處理1當量的式Ⅳc化合物，接著滴加4-鹵代苯甲醛的在與作用物相同的溶劑中的溶液。該反應的適當溶劑是那些在整個反應中為惰性的溶劑或溶劑混合物。優(yōu)選N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，特別是無水形式的。優(yōu)選氫化鈉用作所需的堿，4-氟代苯甲醛用作優(yōu)選的4-鹵代苯甲醛。
在該方法中的此步驟所使用的溫度應該足以使該反應進行而不形成不需要的副產(chǎn)物。該反應優(yōu)選的溫度范圍為約30℃-約100℃。在優(yōu)選的反應條件下，通過優(yōu)選的方法在約24-約48小時內(nèi)制備式Ⅱa化合物。
在流程Ⅰ中所示的最后的反應中，將式Ⅱa化合物的醛部分轉(zhuǎn)化為酚基團，因此形成式Ⅱb化合物是本領(lǐng)域已知為Bayer-Villiger氧化反應的反應(如見Fiesers,L.等的Reagents for Oranic Synthesis,1:467,Wiley(New York,1967)；Hassall,C.H.,Organic Reactions,9:73-106(Wiley,New York,1967))。
一般而言，本發(fā)明的反應包括苯甲醛與過酸如過乙酸或間-氯代過苯甲酸在惰性溶劑如氯仿或二氯甲烷中的化合。然后將該反應的產(chǎn)物即甲酸酯很容易地水解為所需的酚。見例如Yeager等，supra；Godfrey,I.M.等，J.Chem.Soc.Perkins.Trans.I:1353(1974)；和Rue,R等Bull.Soc.Shim.Fr.,3617(1970)。
對于該反應，優(yōu)選的改變?nèi)鏜atsumoto,M.等在J.Org.Chem.,49:4741(1984)中所述。該方法包括將至少1-約2當量的30％過氧化氫在醇溶劑中并在催化量的酸存在下與式Ⅱa苯甲醛化合。在這些條件下，直接形成酚，因此去除了另外所需的水解步驟。該反應優(yōu)選的溶劑和酸催化劑分別為甲醇和濃硫酸。在優(yōu)選的反應條件下，式Ⅱa化合物轉(zhuǎn)化為式Ⅱb化合物的反應在室溫下攪拌約12-約48小時后完成。
式Ⅱ、Ⅱa和Ⅱb化合物可以用作制備本發(fā)明的式Ⅰ藥用活性化合物的中間體化合物。制備式Ⅱb化合物后，可以使其與式Ⅴ化合物，即R5-(CH2)n-Q反應，其中R5和n與上述定義相同，Q為離去基團，例如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、氯代或溴代(優(yōu)選溴代)形成式Ⅰa化合物。然后當其中存在R5和/或R6羥基保護基團時，使式Ⅰa化合物去保護形成式Ⅰb化合物或其藥學上可接受的鹽。這些方法的步驟列于下面流程Ⅱ。流程Ⅱ
其中R1a、R2a、R3a、R4a、R5和n與上述定義相同；R1b為-H或-OH；R3b為-H、-OH或鹵代。
在流程Ⅱ所示的反應的第一步，通過標準方法進行烷基化。式Ⅴ化合物是商業(yè)可得的，或可以通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的方法制備。優(yōu)選使用式Ⅴ化合物的鹽酸鹽，特別是2-氯代乙基哌啶鹽酸鹽。
一般而言，在至少約4當量的堿金屬碳酸鹽(優(yōu)選碳酸銫)存在下，在適當?shù)娜軇┲校怪辽偌s1當量的式Ⅱb作用物與2當量的式Ⅴ化合物反應。該反應的溶劑為那些在整個反應中為惰性的溶劑或溶劑混合物。優(yōu)選N,N-二甲基甲酰胺，特別是無水形式的。該步驟使用的溶劑為足以使該烷基化反應完成的溫度。一般而言，室溫足以并優(yōu)選。該反應優(yōu)選在惰性環(huán)境特別是氮氣下進行。
在優(yōu)選的反應條件下，該反應進行約16-約20小時完成。該反應的進程可以用標準的層析技術(shù)監(jiān)測。
制備式Ⅰa化合物的另一途徑為，在堿性溶液中使式Ⅱb化合物如以下流程Ⅲ所示與過量的式Ⅶ,Q’-(CH2)n-Q”的烷基化試劑反應，其中n為2或3,Q’和Q”為分別相同或不同的離去基團。流程Ⅲ
其中R1a、R2a、R3a、R4a、R5和n與上述定義相同。
適當?shù)碾x去基團包括磺酸酯例如甲磺酸酯、4-溴代苯磺酸酯、甲苯磺酸酯、乙磺酸酯、異丙基磺酸酯、4-甲氧基苯磺酸酯、4-硝基苯磺酸酯、2-氯代苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯等，鹵素如溴代、氯代和碘代以及其它相關(guān)的離去基團。鹵素是優(yōu)選的離去基團，特別優(yōu)選溴代。
該烷基化反應優(yōu)選的堿性溶液包括惰性溶劑例如甲基乙基酮(MEK)或DMF中的碳酸鉀。在該溶液中，式Ⅱb化合物中的苯甲?；糠值?-羥基基團以酚鹽離子存在，該離子取代了烷基化試劑中的一個離去基團。
當使含有反應物和試劑的堿性溶液回流并使其進行完成時，該反應是最優(yōu)選的。當用MEK作為優(yōu)選的溶劑時，反應時間一般進行約6小時-約20小時。然后該步驟的反應產(chǎn)物與等量或過量的1-哌啶、1-吡咯烷、甲基-1-吡咯烷、二甲基-1-吡咯烷、4-嗎啉、二甲胺、二乙胺或1-六甲基亞胺經(jīng)標準技術(shù)反應形成式Ⅰa的化合物。該反應加入強堿例如叔胺、或無機堿例如碳酸鉀、碳酸銫等比較有利。優(yōu)選在惰性溶劑例如無水DMF中，使哌啶鹽酸鹽與烷基化的化合物(包括碳酸銫)反應，并在約60℃-約100℃溫度范圍內(nèi)加熱。當將該混合物加熱至約90℃的優(yōu)選溫度時，該反應僅需要約30分鐘-約1小時。然而，反應條件的變化會影響該反應進行至完成的時間。當然，該反應步驟的進行可以通過步驟的標準層析技術(shù)監(jiān)測。
當存在式Ⅰa的R6和R7羥基保護基團時，可以通過已知的方法通過裂解獲得式Ⅰ羥基化合物。形成和去除此類保護基團的許多反應在常用著作，例如Protective Groups in Organic Chemistry,Plenum Press(London and New York,1973)；Green,T.W.,Protective Groups inOrganic Synthesis,Wiley,(New York,1981)；和The Peptides，第Ⅰ卷，Schrooder and Lubke,Academic Press(London and New York,1965)中有描述。去除優(yōu)選的R6和/或R7羥基保護基團，特別是甲基的非特定選擇的方法基本如實施例2和4中所述。
其中R1和R3分別為甲氧基和羥基的式Ⅰ化合物可以通過選擇裂解3’-甲氧基(見以下實施例5)獲得。一般而言，裂解3’位甲氧基的方法包括將6-、3’-二甲氧基作用物與選自三溴化硼、三氯化硼和三碘化硼的脫甲基化試劑，或與三氯化鋁和各種硫羥基試劑例如EtSH化合。該反應在惰性環(huán)境例如氮氣環(huán)境下與1摩爾或數(shù)摩爾的試劑(對每摩爾的裂解的甲氧基)反應。該反應適當?shù)娜軇槟切┰谡麄€脫甲基反應中保持惰性的溶劑或溶劑混合物。鹵化溶劑例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷和氯仿或芳香溶劑例如苯或甲苯是優(yōu)選的。本方法中反應使用的溫度應該足以使脫甲基反應完成。然而，保持溫度低于0℃以最大程度地選擇性裂解3’-甲氧基，并避免形成不需要的副產(chǎn)物特別是由過量的脫甲基產(chǎn)生的6,3’-二羥基類似物。在優(yōu)選的反應條件下，將所述反應物攪拌約1-24小時后形成選擇性脫甲基化的產(chǎn)物。優(yōu)選的變化條件包括在氮氣環(huán)境、-20℃溫度下，用約1.5摩爾的三溴化硼與1摩爾的6-,3’-二甲氧基作用物在二氯甲烷中反應1-4小時。
其中R1和R3分別為羥基和甲氧基的式Ⅰ化合物可以通過特定選擇的裂解6-甲氧基來制備(見以下實施例6)。特定選擇裂解6-位甲氧基的方法包括使6-,3’-二甲氧基作用物與選自堿金屬硫代烷基化合物例如硫代甲基鈉、硫代甲基鋰、硫代乙基鈉、硫代乙基鋰、2-丙烷硫醇鈉、2-甲基丙烷-2-硫醇鋰等的脫甲基試劑化合。該反應在惰性環(huán)境例如氮氣環(huán)境下，對于每摩爾的待裂解甲氧基基團用1摩爾或數(shù)摩爾的試劑進行反應。該反應適當?shù)娜軇槟切┰谡麄€脫甲基反應中保持惰性的溶劑或溶劑混合物。優(yōu)選有助于雙分子親核替代反應進行的溶劑，例如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)、二甲基亞砜(DMSO)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)，特別是它們的無水形式。特別優(yōu)選無水N,N-二甲基甲酰胺。需要約80-120℃的溫度使脫甲基化反應完成。然而，必須使溫度盡量低，以最大選擇性的裂解6-甲氧基而避免形成不需要的副產(chǎn)物，特別是過量的脫甲基化產(chǎn)生6-,3’-二羥基化合物。在優(yōu)選的反應條件下，攪拌反應物約2-8小時后選擇性的脫烷基化產(chǎn)物形成。優(yōu)選的變化條件包括在氮氣環(huán)境、107℃溫度下，用約15摩爾的硫代乙基鋰與1摩爾的6-,3’-二甲氧基作用物在無水DMF中反應5小時。
可以經(jīng)熟知的方法用式-O-CO-(C1-C6烷基)或-O-SO2-(C4-C6烷基)的部分取代(當存在6-和/或3’-位羥基部分時)制備其它優(yōu)選的式Ⅰ化合物。例如見美國專利4358593。當需要-O-CO(C1-C6烷基)時，使式Ⅰ的一-或二羥基化合物與試劑例如酰氯、溴化物、氰化物或疊氮化物或與適當?shù)乃狒蚧旌系乃狒磻Ｔ摲磻奖阍趬A性溶劑例如吡啶、二甲基吡啶、喹啉或異喹林中或在叔胺溶劑如三乙胺、三丁胺、甲基哌啶等進行。該反應也可以在惰性溶劑例如乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、二氧六環(huán)、二甲氧基乙烷、乙腈、丙酮、甲基乙基酮等中進行，加入至少1當量的酸清除劑(除以下特別注明外)，例如叔胺。如果需要，可以使用酰基化催化劑例如4-二甲基氨基吡啶或4-吡咯烷并吡啶。例如見Haslam等的Tetrahedron,36:2409-2433(1980)。
該反應可以在中等溫度下、在約-25℃-約100℃下、并常常在惰性環(huán)境例如氮氣環(huán)境下進行。然而，通常室溫足以使該反應進行。通過在惰性有機溶劑中，用適當?shù)聂人岬乃岽呋磻部梢赃M行6-位和/或3’-位羥基的酰化反應。使用酸催化劑例如硫酸、多磷酸、甲磺酸等。
通過形成適當?shù)乃岬幕罨?，例如用已知的試劑像二環(huán)己基碳二亞胺、?；溥?、硝基苯酚、五氯苯酚、N-羥基琥珀酰亞胺和1-羥基苯并三唑形成的酯也可以得到前述的R1和/或R3基團的式Ⅰ化合物。例如見Bull.Chem.Soc.Japan,38:1979(1965)和Chem.Ber.,788 and2024(1970)。
在如上所述溶劑中，進行可以提供-O-CO-(C1-C6烷基)部分的上述技術(shù)方法。在該反應中不產(chǎn)生酸產(chǎn)物的那些技術(shù)不需要在所述反應混合物中使用酸清除劑。當需要將其中式Ⅰ化合物的6-和/或3’-位羥基轉(zhuǎn)化為式-O-SO2-(C4-C6烷基)基團的式Ⅰ化合物時，可以使一或二羥基化合物與例如磺酸酐或適當?shù)幕撬嵫苌锢缁酋Ｂ?、磺酰溴或磺?；@鹽根據(jù)King和Monoir等在J.Am.Chem.Soc.,97:2566-2567(1975)中所述進行反應。此類反應可以在上述酰鹵等反應的討論中所提供的條件下進行。
術(shù)語“溶劑化物”代表包括一個或多個溶質(zhì)分子例如式Ⅰ化合物與一個或多個溶劑分子的聚集物。盡管式Ⅰ化合物的游離堿形式可以用于本發(fā)明的方法中，優(yōu)選制備和使用藥學上可接受的鹽形式。術(shù)語“藥學上可接受的鹽”指已知為非-毒性且是通常用于藥學文獻中的酸或堿加成鹽。與衍生它們的化合物相比，藥學上可接受的鹽具有增加的溶解性的特征，因此更易為液體或乳液的制劑接受。在本發(fā)明的方法中使用的化合物主要與多種有機酸和無機酸形成藥學上可接受的酸加成鹽，包括常常用于制藥化學中的生理上可接受的鹽。此類鹽也是本發(fā)明的一部分。用于形成此類鹽的常用無機酸包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、連二磷酸等。由有機酸例如脂肪一和二羧酸、苯基取代的鏈烷酸、羥基鏈烷酸和羥基鏈烷二酸、芳香酸、脂肪和芳香磺酸衍生的鹽也可以使用。因此此類藥學上可接受的鹽包括乙酸鹽、苯基乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、氯代苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、鄰-乙氧基苯甲酸鹽、萘-2-苯甲酸鹽、氫溴酸鹽、異丁酸鹽、苯基丁酸鹽、β-羥基丁酸鹽、丁炔-1,4-二酸鹽、己炔-1,4-二酸鹽、己酸鹽、辛酸鹽、鹽酸鹽、桂皮酸鹽、檸檬酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、羥乙酸鹽、庚酸鹽、馬尿酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、羥基馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、煙酸鹽、異煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、對苯二酸鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、丙炔酸鹽、丙酸鹽、苯基丙酸鹽、水楊酸鹽、癸二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、焦硫酸鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磺酸鹽、苯磺酸鹽、對-溴代苯基磺酸鹽、氯代苯磺酸鹽、乙磺酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、甲磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、對-甲苯磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、酒石酸鹽等。優(yōu)選的鹽為鹽酸鹽。
藥學上可接受的酸加成鹽一般為由式Ⅰ化合物與等摩爾或過量的酸反應形成。一般將反應物與互溶劑例如乙醚或乙酸乙酯混合。所述鹽一般在約1小時-10天沉淀出來，并可以通過過濾分離或可以通過常規(guī)方法去除溶劑。本發(fā)明進一步提供給予需要此治療的哺乳動物包括人類藥學上可接受的制劑，該制劑包括治療有效量的式Ⅰ化合物和藥學上可接受的稀釋劑或載體。
如在此所用術(shù)語“有效量”指能夠抑制、緩解、改善、治療或預防患雌激素缺乏如絕經(jīng)期或卵巢切除或不適當?shù)拇萍に卮碳と缱訉m纖維化、或患主動脈平滑肌細胞增生或再狹窄的哺乳動物(包括人類)的癥狀的本發(fā)明化合物的量。為雌激素依賴性癌癥時，術(shù)語“有效量”指能夠在哺乳動物(包括人類)中緩解、改善、抑制癌癥生長、治療或預防癌癥和/或其癥狀的本發(fā)明化合物的量。
“藥學上可接受的制劑”指所述制劑的載體、稀釋劑、賦形劑和鹽必須能與活性成分(式Ⅰ化合物)配伍并且不對其接受者產(chǎn)生有害的影響。通過本領(lǐng)域已知的方法可以制備藥用制劑。例如，可以將本發(fā)明的化合物與普通的賦形劑、稀釋劑或載體一起配制，并制成片劑、膠囊劑等。適合此類制劑的賦形劑、稀釋劑和載體的實例包括下列填充劑和膨脹劑例如淀粉、糖、山梨醇和硅膠衍生物；粘合劑例如羧甲基纖維素和其它的纖維素衍生物、藻酸鹽、明膠和聚乙烯吡咯烷酮；潤濕劑例如甘油；崩解劑例如瓊脂、碳酸鈣和碳酸氫鈉；延緩釋放的物質(zhì)例如石蠟；吸收加速劑例如季銨化合物；表面活性劑例如十六醇、甘油一硬脂酸酯；吸附載體例如高嶺土和膨潤土；潤滑劑例如滑石粉、硬脂酸鈣和硬脂酸鎂以及固體聚乙二醇。根據(jù)使用的賦形劑的類型，最終的藥用形式可以為小丸劑、片劑、粉劑、錠劑、糖漿劑、氣霧劑、小香囊(saches)、扁囊劑、酏劑、懸浮劑、乳劑、膏劑、栓劑、無菌注射溶液或無菌包裝粉劑等。
另外，本發(fā)明的化合物也適合制成緩釋劑型。也可以將制劑制成這樣的制劑，即它們僅僅并優(yōu)選在腸道的特定部分、在一段時間內(nèi)釋放活性成分。此類制劑包括由聚合物質(zhì)或蠟制成的包衣物、包裹物或保護性基質(zhì)。
根據(jù)本發(fā)明治療、抑制或預防患有上述疾病的哺乳動物(包括人類)癥狀和/或疾病的所需的式Ⅰ化合物的特定的劑量將根據(jù)特定的疾病、癥狀和嚴重程度決定。劑量、給藥途徑和給藥頻率最好由醫(yī)生決定。一般而言，接受的有效劑量為15mg-1000mg、更通常為15mg-80mg。此劑量可以每天分一至三次或根據(jù)需要給予需要此治療的病人以獲得療效，并維持至少兩個月，更通常維持至少六個月或長期治療。
作為本發(fā)明的另外一個實施方案，可以將式Ⅰ化合物與治療有效量的另外的治療藥物共同給藥，這些藥物包括(但不限于)雌激素、孕激素、raloxifene的苯并噻吩化合物、具有抗雌激素活性的萘基化合物、雙膦酸化合物例如阿侖特羅和tiludronate、甲狀旁腺素激素(PTH)，PTH包括修飾(truncated)和/或重組的PTH形式，例如PTH(1-34)、降鈣素、骨成形蛋白(BMPs)或它們的組合。這些可獲得另外的治療藥物的不同形式以及各種可應用性和使用的劑量方案是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的。
雌激素和孕激素的各種形式是商業(yè)可獲得的。如在此所用術(shù)語“雌激素”包括具有雌激素活性d化合物和雌激素基的藥物。用于本發(fā)明中的雌激素化合物包括例如雌二醇、雌酮、雌三醇、馬烯雌酮、馬萘雌酮、雌二醇環(huán)戊丙酸鹽、雌二醇戊酸酯、乙炔基雌二醇、聚雌二醇磷酸酯、estropipate、己烯雌酚、雙烯雌酚、氯烯雌酚以及它們的混合物。雌激素基的藥物包括例如17-a-乙炔基雌二醇(0.01-0.03mg/天)、美雌醇(0.05-0.15mg/天)和共軛的雌性激素如妊馬雌酮(Premarin)(Wyeth-Ayerst；0.2-2.5mg/天)。如在此所用術(shù)語“孕激素”包括具有促孕活性的化合物，例如黃體酮、異炔諾酮、炔諾孕酮、甲地孕酮乙酸鹽、炔諾酮、孕激素基的藥物等。孕激素基的藥物包括例如甲羥孕酮例如甲孕酮(Provera,Upjohn；2.5-10mg/天),norethynodrel(1.0-10.0mg/天)和炔諾酮(0.5-2.0mg/天)。優(yōu)選的雌激素基的化合物為妊馬雌酮、norethylnodrel和炔諾酮為優(yōu)選的孕激素基的藥物。每種雌激素和孕激素基藥物的給藥方法分別與本領(lǐng)域已知的一致。
給出下列制劑以說明但不以任何方式限制本發(fā)明。制劑中活性成分的總量為制劑總量的0.1％-99.9％。術(shù)語“活性成分”指式Ⅰ化合物。
制劑1明膠膠囊劑成分用量(mg/膠囊)活性成分0.1-1000淀粉NF 0-500淀粉的可流動粉末0-500硅酮流體350厘沲 0-15將所述成分混合、過美國第45目篩并裝填入硬明膠膠囊中。
制劑2片劑成分用量(mg/片)活性成分2.5-1000淀粉10-50微晶纖維素 10-20聚乙烯吡咯烷酮(10％水 5溶液)羧甲基纖維素鈉 5硬脂酸鎂1滑石粉 1-5將活性成分、淀粉和纖維素過美國第45目篩并完全混合。將產(chǎn)生的粉末過美國第14目篩，與聚乙烯吡咯烷酮溶液混合。于50-60℃干燥如此產(chǎn)生的顆粒過美國第18目篩。將羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂和滑石粉預先過美國第60目篩，然后加至上述顆粒中并完全混合。產(chǎn)生的物質(zhì)在壓片機上壓制形成片劑。
制劑3氣霧劑成分重量％活性成分0.25乙醇29.75拋射劑(氯代二氟甲烷)70.00總量100.00將活性成分與乙醇混合，并將該混合物加至部分拋射劑22中，冷卻至-30℃并轉(zhuǎn)移至填充設(shè)備中。然后將所需量送入不銹鋼容器內(nèi)并用剩余的拋射劑稀釋。然后在該容器上裝上活塞。
制劑4栓劑成分 重量活性成分 150mg飽和脂肪酸甘油酯 3000mg將所述活性成分過美國第60目篩并懸浮于預先加熱至其熔點的脂肪酸甘油酯中。然后將該混合物傾至栓劑模中并使其冷卻。
制劑5懸浮劑每5ml劑量的懸浮液含有0.1-1000mg的式Ⅰ化合物成分 重量活性成分 0.1-1000mg羧甲基纖維素鈉 50mg糖漿 1.25ml苯甲酸溶液(0.1M) 0.10ml矯味劑 適量著色劑 適量純凈水加至總量 5ml將式Ⅰ化合物過美國第45目篩，與羧甲基纖維素鈉和糖漿混合形成均勻的糊狀。加入用水稀釋的苯甲酸溶液、矯味劑和著色劑并將該混合物攪拌完全。加入其余的水使制劑至終體積。
提供下列實施例和制備方法可以更好地說明本發(fā)明的實施，但不以任何方式解釋為對本發(fā)明范圍的限制。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以認識到在不違背本發(fā)明宗旨和范圍的情況下可以進行各種修改。在說明書中提到的所有的發(fā)表物和專利申請為本發(fā)明相關(guān)的本領(lǐng)域技術(shù)人員水平的象征。
實施例下列實施例化合物的NMR數(shù)據(jù)在GE 300 MHz NMR儀器上產(chǎn)生，除特別指明外，用無水d-6 DMSO作溶劑。
制備12,4-二-(3-甲氧基苯基)丁酸制備50.68g(305mmol)3-甲氧基苯基乙酸的1.4L無水THF溶液，并將其于氮氣環(huán)境下冷卻至-70℃。緩慢加入400ml 1.6M(640mmol)正丁基鋰，于-70℃，將該溶液攪拌2小時。加入72.1g(335mmol)2-(3-甲氧基苯基)乙基溴的100ml THF溶液，使該反應進行16小時，同時緩慢加熱至室溫。真空蒸發(fā)去除溶劑。將殘留物溶于50ml5N NaOH和450ml水溶液中，攪拌1小時。用乙醚萃取該水溶液三次。加入150ml 5N HCl酸化該溶液，用氯仿萃取產(chǎn)物三次。合并有機萃取物，用鹽水洗滌，通過無水硫酸鈉過濾干燥。蒸發(fā)去除溶劑。得到90g澄清油狀的目標化合物。
制備22-(3-甲氧基苯基)-6-甲氧基-1-四氫萘酮制備90g(300mmol)2,4-二-(3-甲氧基苯基)丁酸的1.5L二氯甲烷溶液，并緩慢加入62.4g(300mmol)五氯化磷。于氮氣環(huán)境下，將該反應混合物回流4小時。蒸發(fā)去除溶劑。將殘留物在100ml碳酸氫鈉水溶液中制成淤漿，用氯仿萃取該淤漿三次。用鹽水洗滌合并的有機萃取物，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)至干。于-70℃使產(chǎn)物在2-丙醇中結(jié)晶，然后于-70℃從甲醇中結(jié)晶兩次。得到65g為褐色固體的目標化合物，mp81-82℃。
制備31-乙酰氧基-2-(3-甲氧基苯基)-6-甲氧基-3,4-二氫化萘制備47g(167mmol)2-(3-甲氧基苯基)-6-甲氧基-1-四氫萘酮和4.7g對-甲苯磺酸一水合物的470ml乙酸異丙烯酯懸浮液。于氮氣環(huán)境下，將該反應混合物回流48小時。冷卻該反應物，加入10g碳酸氫鈉，將該溶液傾至500ml碳酸氫鈉水溶液中。用200ml(每份)乙酸乙酯萃取三次。用鹽水洗滌合并的有機萃取物，經(jīng)硫酸鈉干燥，蒸發(fā)為深色油狀物。得到52.7g目標化合物。
制備41-乙酰氧基-2-(3-甲氧基苯基)-6-甲氧基萘制備52.7g(162mmol)1-乙酰氧基-2-(3-甲氧基苯基)-6-甲氧基-3,4-二氫化萘和36.9g(162mmol)DDQ的500ml對-二氧六環(huán)溶液。于氮氣環(huán)境下，將該溶液加熱至回流2小時。冷卻該反應物，蒸發(fā)去除溶劑。殘留物用攪拌的氯仿萃取16小時，然后過濾去除不溶性物質(zhì)。進一步經(jīng)硅膠柱層析純化氯仿萃取物，用氯仿洗脫。得到紅色油狀物，將其懸浮于甲醇中，于-70℃結(jié)晶。得到為低熔點固體的目標化合物46.5g。
制備51-羥基-2-(3-甲氧基苯基)-6-甲氧基萘制備46.5g 1-乙酰氧基-2-(3-甲氧基苯基)-6-甲氧基萘和40ml 5NHCl的400ml甲醇的懸浮液。將該反應混合物加熱至回流11小時。將該反應混合物蒸發(fā)為澄清油狀物。得到38.6g目標化合物。
PMR:(CDCl3)8.19ppm(d,J=9.1Hz,1H)；7.51-6.94ppm(m,8H)；5.91ppm(s,1H)；3.94ppm(s,3H)MS:m/e=280(M)FDEA:C18H16O3計算值C,77.12；H,5.75實測值C,76.91；H,5.81。
制備61-羥基-2-(3-甲氧基苯基)萘以與制備1-5相似的方法，制備目標化合物PMR:8.30ppm(m,1H)；7.80ppm(m,1H)；7.57-7.45ppm(m,4H)；7.40ppm(d,J=7.1Hz,1H)；7.35ppm(d,J=6,0Hz,1H)；7.06ppm(s,1HO；6.97ppm(dd,J=6.0Hz,1H)；6.00ppm(s,1H)；3.90ppm(s,1H)MS:m/e=250(M)FDEA:C17H14O2-0.21摩爾乙酸乙酯計算值C,79.52；H,5.93實測值C,79.72；H,5.63。
制備71-(4-甲?；窖趸?-2-(3-甲氧基苯基)-6-甲氧基萘于氮氣環(huán)境下，制備9.8g(35mmol)1-羥基-2-(3-甲氧基苯基)-6-甲氧基萘的490ml DMF溶液，并向該溶液中緩慢加入1.47g(36.8mmol)60％氫化鈉的礦物油液。10分鐘后，加入7.5ml(70mmol)4-氟代苯甲醛，將該反應混合物加熱至70℃64小時。將該反應混合物蒸發(fā)至干，使殘留物分配于水和乙酸乙酯中。經(jīng)硫酸鈉干燥乙酸乙酯層，經(jīng)硅膠柱層析，用乙酸乙酯-己烷(1∶9)(v/v)洗脫。使其從甲醇中結(jié)晶進一步純化終產(chǎn)物。得到為褐色固體的目標化合物2.49,mp145-146℃。
PMR:(CDCl3)9.80ppm(s,1H)；7.79ppm(d,J=9.2Hz,1H)；7.75ppm(d,J=8.8Hz,1H)；7.67ppm(d,J=8.9Hz,2H)；7.58ppm(d,J=8.4Hz,1H)；7.31-7.05ppm(m,5H)；6.86-6.75ppm(m,3H)；3.95ppm(s,3H)；3.72ppm(s,3H)MS:m/e=384(M)FDEA:C25H20O4計算值C,78.11；H,5.24實測值C,78.26；H,5.33制備81-(4-甲酰基苯氧基)-2-(3-甲氧基苯基)萘以與制備7相似的方法制備該目標化合物。
PMR:(CDCl3)9.90ppm(s,1H)；7.90-7.83ppm(m,2H)；7.70ppm(d,J=8.0Hz,1H)；7.35-7.20ppm(m,4H)；7.58-7.43ppm(m,2H)；7.58ppm(d,J=8.4Hz,1H)；7.10ppm(m,2H)；6.80ppm(d,J=8.0Hz,2H)；3.80ppm(s,3H)MS:m/e=354(M)FDEA:C24H18O3-0.2摩爾乙酸乙酯計算值C,86.06；H,5.31實測值C,80.17；H,5.28。
制備91-(4-羥基苯氧基)-2-(3-甲氧基苯基)-6-甲氧基萘將2.3g(6mmol)1-(4-甲?；窖趸?-2-(3-甲氧基苯基)-6-甲氧基萘懸浮于15ml甲醇中，加入1.7ml(9mmol)30％過氧化氫。向該攪拌溶液中緩慢加入0.76ml濃硫酸。加入30ml甲醇，使該反應進行48小時。用碳酸氫鈉溶液中和該反應物，用氯仿萃取。用鹽水洗滌氯仿層，經(jīng)硫酸鈉干燥，經(jīng)硅膠柱層析，用氯仿洗脫。得到褐色無定形粉末的目標化合物1.6g,mp125-126℃。
PMR:8.9ppm(s,1H)；7.78ppm(d,J=8.1Hz,1H)；7.70ppm(d,J=9.0Hz,1H)；7.57ppm(d,J=8.4Hz,1H)；7.39ppm(t,J=9.0Hz,1H)；7.19-7.05(m,3H)；6.80ppm(d,J=8.9Hz,1H)；6.50ppm(q,J=8.9Hz,4H)；3.85ppm(s,3H)；3.64ppm(s,3H)MS:m/e=372(M)FDEA:C24H20O4計算值C,77.40；H,5.41實測值C,77.69；H,5.30。
制備101-(4-羥基苯氧基)-2-(3-甲氧基苯基)萘以與制備9相似的方法，制備并分離為澄清油狀物的目標化合物。
PMR:(CDCl3)7.90ppm(d,J=8.0Hz,1H)；7.87ppm(d,J=7.0Hz,1H)；7.80ppm(d,J=8.0Hz,1H)；7.60ppm(d,J=8.0Hz,1H)；7.50-7.40ppm(m,3H)；7.10ppm(m,2H)；6.80ppm(d,J=8.0Hz,1H)；6.60ppm(s,4H)；4.40ppm(s,1H)；3.70ppm(s,3H)MS:m/e=342(M)FDEA:C23H18O3-0.5摩爾乙酸乙酯計算值C,77.70；H,5.74實測值C,77.93；H,5.82。
實施例11-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(3-甲氧基苯基)-6-甲氧基萘鹽酸鹽制備1.5g(4mmol)1-(4-羥基苯氧基)-2-(3-甲氧基苯基)-6-甲氧基萘的40ml DMF溶液。向該溶液中加入920mg(5mmol)2-氯代乙基哌啶鹽酸鹽和5.2g(16mmol)碳酸銫，于室溫、氮氣環(huán)境下，將該反應物攪拌16小時。蒸發(fā)去除溶劑，使殘留物分配于水和乙酸乙酯之間。用水然后用鹽水洗滌乙酸乙酯層，經(jīng)硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干。將殘留物溶于10ml甲醇中，加入1ml 5N HCl。蒸發(fā)去除溶劑，使產(chǎn)物從乙酸乙酯中結(jié)晶。得到1.8g目標化合物，為白色固體，mp161-162℃。
PMR:10.43ppm(bs,1H)；7.81ppm(d,J=8.3Hz,1H)；7.67ppm(d,J=9.0Hz,1H)；7.59ppm(dd,J=8.8,1.1Hz,1H)；7.41ppm(d,s,1H)；7.24ppm(t,J=7.8Hz,1H)；7.18-7.06ppm(m,3H)；6.88-6.75ppm(m,3H)；6.59ppm(dd,J=8.8,1.1Hz,2H)；4.22ppm(t,J=4.3Hz,2H)；3.85ppm(s,3H)；3.65ppm(s,3H)；3.47-3.22ppm(m,4H)；2.98-2.79ppm(M,2H)；1.83-1.57ppm(m,5H)；1.39-1.22ppm(m,1H)MS:m/e=483(M-HCl)FDEA:C31H33NO4-HCl計算值C,71.60；H,6.59；N,2.69實測值C,71.87；H,6.43；N,2.76。
實施例21-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(3-甲氧基苯基)萘鹽酸鹽以與實施例1相似的方法，制備并分離為白色結(jié)晶粉末的目標化合物，mp145℃。
PMR:(CDCl3)7.90ppm(dd,J=8.0Hz,1H)；7.80ppm(d,J=9.0Hz,1H)；7.60ppm(d,J=8.0Hz,2H)；7.48-7.44ppm(m,3H)；7.20ppm(d,J=7.0Hz,2H)；7.10ppm(d,J=7.0Hz,2H)；6.80ppm(d,J=9.0Hz,1H)；6.60ppm(s,3H)；4.40-4.30ppm(m,2H)；3.70ppm(s,3H),3.60-3.50ppm(m,1H)；3.20ppm(m,2H)；2.80-2.60ppm(m,2H)；2.30-2.10ppm(m,2H)；1.90-1.80ppm(m,3H)；1.70-1.60ppm(m,2H)；1.50-1.30ppm(m,1H)MS:m/e=453(M-HCl)FDEA:C30H31NO3-HCl計算值C,73.53；H,6.58；N,2.86實測值C,73.31；H,6.73；N,3.05。
實施例31-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(3-羥基苯基)-6-羥基萘鹽酸鹽制備1.5g(2.9mmol)1-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(3-甲氧基苯基)-6-羥基萘鹽酸鹽的30ml二氯甲烷溶液，于氮氣環(huán)境下將該溶液冷卻至0℃。向該溶液中加入1.09ml(2.89g,11.5mmol)三溴化硼，使該反應于0℃進行2小時。加入碳酸氫鈉溶液(50ml)驟冷該反應物。用氯仿萃取該反應混合物。用鹽水洗滌有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)至干。將殘留物懸浮于THF中并過濾。向濾液中加入1ml 5N HCl，蒸發(fā)去除溶劑。得到0.99g目標化合物，為褐色無定形粉末。
PMR:9.90ppm(s,1H0；9.88ppm(bs,1H)；9.3ppm(s,1H)；7.65ppm(d,J=8.4Hz,1HO；7.60ppm(d,J=8.8Hz,1H)；7.45ppm(d,J=8.7Hz,1H)；7.17ppm(s,1H)；7.14-7.01ppm(m,2H)；6.99-6.92ppm(m,2H)；6.77ppm(d,J=8.9Hz,2H)；6.68-6.54ppm(m,3H)；4.18ppm(t,J=4.7Hz,2H)；3.47-3.18ppm(m,4H)；2.98-2.81ppm(m,2H)；1.81-1.58ppm(M,5H)；1.38-1.22ppm(m,1H)MS:m/e=455(M-HCl)FD
EA:C29H29NO4-HCl計算值C,70.80；H,6.15；N,2.85實測值C,70.68；H,6.29；N,2.65。
實施例41-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(3-羥基苯基)萘鹽酸鹽以與實施例3相似的方法，制備并分離為白色結(jié)晶固體的目標化合物，mp 194-195℃。
PMR:(MeOD-d4)7.96-7.84ppm(m,2H)；7.80ppm(d,J=8.0Hz,1H)；7.50ppm(d,J=8.0Hz,1H)；7.50-7.40ppm(m,3H)；7.12-7.09ppm(dd,J=8.0Hz,1H)；7.00-6.90ppm(m,2H)；4.70ppm(s,1H)；4.20-4.10ppm(m,1H)；3.50-3.40ppm(m,2H)；3.40-3.20ppm(m,4H)；1.90-1.70ppm(m,4H)；1.80-1.60ppm(m,2H)MS:m/e=439(M-HCl)FDEA:C29H29NO3-HCl計算值C,73.17；H,6.35；N,2.94實測值C,72.88；H,6.31；N,2.90。
實施例51-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(3-羥基苯基)-6-甲氧基萘于氮氣環(huán)境下，將1-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(3-甲氧基苯基)-6-甲氧基萘鹽酸鹽(0.500g,0.96mmol)的20ml無水二氯甲烷溶液于乙腈-干冰浴冷卻至-20℃。用3分鐘通過注射器滴加三溴化硼(1.44mmol)的1M二氯甲烷溶液(1.44ml)。使產(chǎn)生的混合物溫熱至0℃，并攪拌2小時。然后將該反應物傾至冷的飽和的碳酸氫鈉攪拌溶液(100ml)中，用乙酸乙酯(4×25ml)萃取粗品產(chǎn)物。合并有機萃取物，干燥(硫酸鎂)，濃縮為油性泡沫狀物。經(jīng)輻射層析純化粗品游離堿，用5/95甲醇/二氯甲烷洗脫。合并適當?shù)慕M分，真空濃縮得到220mg(49％)1-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(3-羥基苯基)-6-甲氧基萘，為白色結(jié)晶固體，mp 170-171℃。
PNMR d 9.36(s,1H),7.77(d,J=8.6Hz,1H),7.68(d,J=9.2Hz,1H),7.53(d,J=8.6Hz,1H),7.39(d,J=2.4Hz,1H),7.09(m,2H),6.93(m,2H),6.69(d,J=9.1Hz,2H),6.61(m,1H),6.52(d,J=9.1Hz,2H),3.84(t,J=6.0Hz,2H),3.83(s,3H),2.51(t,J=6.0Hz,2H),2.25-2.40(m,4H),1.35-1.45(m,4H),1.25-1.35(m,2H)MS(FD)m/e 470(MH+)C30H31NO4計算值C,76.73；H,6.65；N,2.98。實測值C,76.94；H.6.83；N,3.26。
為用PMR分析測定脫甲基位點，用幾個當量的NaOD在DMSO中處理所述產(chǎn)物的DMSO溶液產(chǎn)生下列化學位移變化相應于鄰位的兩個芳香質(zhì)子和在2-芳基部分與羥基對位的一個質(zhì)子的三個信號分別在高場位移了0.59、0.57和0.75ppm。相反，在5位和7位萘基部分的質(zhì)子信號僅受輕微影響(位移＜0.2ppm)。產(chǎn)物在DMSO中的其余質(zhì)譜信號在加入NaOD后基本未改變。上述位移證明OH基團位于2-芳基環(huán)，其余的甲氧基位于萘環(huán)(即在2-(3-甲氧基苯基)部分發(fā)生特定選擇性脫甲基化)。
實施例61-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(3-甲氧基苯基)-6-羥基萘于氮氣環(huán)境下，將乙硫醇(2.85ml)的無水DMF(125ml)溶液于冰浴上冷卻，并滴加在己烷中的20.1ml 1.6M正丁基鋰處理。在用前，將產(chǎn)生的溶液(約為0.22M硫代乙酸鋰(LiSEt)溶液)加熱至室溫。于氮氣環(huán)境下，向1-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(3-甲氧基苯基)-6-甲氧基萘鹽酸鹽(0.550g,1.05mmol)中加入70ml(15.4mmol)LiSEt溶液，將產(chǎn)生的反應混合物在107℃油浴上加熱5小時。減壓濃縮產(chǎn)生的黃色溶液，以去除大部分的溶劑，使黃色油狀濃縮物分配于300ml乙酸乙酯和1N HCl(100ml)之間，向其中加入50g冰。用4×25ml份的鹽水洗滌乙酸乙酯層萃取物，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮為惡臭的黃色油狀物。將粗品物質(zhì)經(jīng)輻射層析純化，用5％甲醇的氯仿溶液作為洗脫溶劑。合并適當?shù)慕M分，濃縮并真空干燥，得到265mg(53％)1-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(3-甲氧基苯基)-6-羥基萘，為灰色泡沫狀物。
PMR(DMSO-d6)d 9.90(s,1H),7.66(d,J=8.0Hz,1H),7.63(d,J=8.6Hz,1H),7.50(d,J=8.6Hz,1H),7.25-7.16(m,2H),7.10-6.95(m,3H),6.79(m,1H),6.70(d,J=9.0Hz,2H),6.54(d,J=9.0Hz,2H),3.86(t,J=6.0Hz,2H),3.64(s,3H),2.52(t,J=6.0Hz,2H),2.25-2.40(m,4H),1.35-1.45(m,4H),1.25-1.35(m,2H)MS(FD)m/e 470(m+)C30H31NO4分析計算值C,76.73；H,6.65；N,2.98。實測值C,75.89；H,6.81；N,3.01。
在與實施例5所述類似的試驗中，用PNMR分析測定脫甲基位點在DMSO溶液中用DMSO中的數(shù)當量的NaOD處理產(chǎn)物產(chǎn)生下列化學位移變化萘環(huán)5位和7位(以及萘部分的其它質(zhì)子)的兩個芳香質(zhì)子急劇向高場移動。相反，2-芳基部分的質(zhì)子信號僅受輕微影響(位移＜0.2ppm)。產(chǎn)物在DMSO中的其余質(zhì)譜信號加入NaOD后基本未改變。上述位移證明OH基團位于萘環(huán)，其余的甲氧基位于2-芳基部分(即在7-甲氧基產(chǎn)生特定選擇性脫甲基化)。
下列討論說明式Ⅰ化合物在試驗模型或臨床研究中的使用方法。這些實施例僅僅為了說明，而不以任何方式進行限制。
A．骨質(zhì)疏松絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的試驗模型是本領(lǐng)域已知的。在本發(fā)明中最恰當?shù)氖窃诿绹?393763中提供的大鼠卵巢切除模型。式Ⅰ化合物對于該模型有效，因此證明其可以有效治療或預防由于雌激素缺乏導致的骨丟失。
另外證明治療或預防由于雌激素缺乏導致的骨質(zhì)疏松的方法如下選擇100個患者，她們?yōu)榻】档慕^經(jīng)后婦女，年齡為45-60，并被認為是雌激素替代療法的候選者。這些患者包括具有完整的子宮的婦女，她們有最后一次月經(jīng)已超過6個月，但是不到6年。將在進行該研究前6個月服用過雌激素、孕激素或皮質(zhì)類固醇的患者或曾經(jīng)服用過雙-膦酸酯藥物的患者排除在該研究外。
將50名婦女(試驗組)每天給予式Ⅰ化合物15-80mg，例如制劑1(上述)。另外50名婦女(對照組)每天接受安慰劑治療。兩組均每天接受碳酸鈣片劑(648mg)。該研究為雙盲設(shè)計。研究者和患者均不知道每個患者屬于哪一組。
對每位患者的基礎(chǔ)檢查包括尿鈣、肌酸酐、羥基脯氨酸和吡啶啉交聯(lián)物的定量檢測。測定血樣的血清骨鈣素和骨特異性堿性磷酸酯酶的水平?；A(chǔ)測定也包括尿檢查和骨無機物密度測定(用光子吸收儀)。
該研究持續(xù)6個月，檢查每個患者的上述參數(shù)的變化。在治療過程中，與對照組相比，治療組患者骨再吸收的生化指標改變降低。而且，與對照組相比，治療組骨無機物密度顯示很小的降低或無降低。兩組具有相似的子宮組織學，該結(jié)果表明式Ⅰ化合物很少或無utrotrophic作用。
B．高脂血癥絕經(jīng)后高脂血癥的試驗模型是本領(lǐng)域已知的。在本發(fā)明中最恰當?shù)臑樵赨.S.5464845中詳述的大鼠卵巢切除模型。表1所示數(shù)據(jù)表明在卵巢切除大鼠中，用17-a-乙炔基雌二醇(EE2)治療的大鼠和用本發(fā)明的化合物治療的大鼠的對比結(jié)果。盡管以0.1mg/kg/天的劑量口服給藥時，EE2可以引起血清膽固醇的降低，但是它也對子宮顯示刺激作用，因此EE2子宮的重量顯著大于卵巢切除動物的子宮的重量。該子宮對雌激素的反應是本領(lǐng)域充分認識的。
與卵巢切除的動物相比，本發(fā)明的化合物不僅可以降低血清膽固醇，而且子宮重量的增加程度也比EE2產(chǎn)生的輕。與本領(lǐng)域已知的雌激素化合物相比，在減輕對子宮重量作用的同時降低血清膽固醇的優(yōu)點是不常見的且是需要的。
如下列數(shù)據(jù)所示，也可以通過評價嗜酸性粒細胞滲入子宮的反應測定雌激素活性。本發(fā)明的化合物不會引起在卵巢切除的大鼠子宮基質(zhì)層的大量增加。EE2引起嗜酸性粒細胞浸潤的顯著的、預期的增加。
表1中所示的數(shù)據(jù)反映每個治療組的反應。
表1化合物號劑量mg/kga 子宮重量％ 子宮嗜酸性 血清膽固醇％Incb粒細胞 Dec.d(Vmax)cEE2e0.1 138.8*174.3*88.1*實施例1 0.01 9.6 2.112.10.1 21.9 4.855.6*1.0 35.8*4.860.5*實施例2(游 0.1 42.7*4.559.6*離堿)1.0 43.8*7.8 66.2*10.0 37.2*4.5 59.0*實施例3 0.1 10.4 4.8 26.3*1.0 15.3 3.0 45.7*10.0 3.9 1.2 22.9Raloxifenef0.1 23.5 5.4 49.3*a mg/kg POb 與卵巢切除對照相比子宮重量增加％c 嗜酸性粒細胞過氧化酶，Vmaxd 與卵巢切除對照相比血清膽固醇降低e 17-a-乙炔基-雌二醇f Raloxifene[2-(4-羥基苯基)-6-羥基苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基甲烷酮(methanone)鹽酸鹽(見Jones,ibid.)●p＜.05
●另外的證明治療由于雌激素缺乏引起的高脂血癥的方法如下選擇100個患者，她們?yōu)榻】档慕^經(jīng)后婦女，年齡為45-60歲，并被認為是雌激素替代療法的候選者。這些患者包括具有完整的子宮的婦女，她們有最后一次月經(jīng)已超過6個月，但是不到6年。將在進行該研究前服用過雌激素、孕激素或皮質(zhì)類固醇的患者排除在該研究外。
將50名婦女(試驗組)每天給予式Ⅰ化合物15-80mg，例如制劑1(上述)。另外50名婦女(對照組)每天接受安慰劑治療。該研究為雙盲設(shè)計。研究者和患者均不知道每個患者屬于哪一組。
對每位患者的基礎(chǔ)檢查包括血清膽固醇和甘油三酯水平的測定。在該研究結(jié)束后(6個月)，取每個患者的血清脂質(zhì)。分析數(shù)據(jù)證明血清脂質(zhì)降低，例如與對照組相比，試驗組的膽固醇和/或甘油三酯降低。
從前述中可以看出，本發(fā)明為實現(xiàn)所有上述目標的最佳方案，并具有本發(fā)明所固有的優(yōu)點?？梢岳斫馄洳糠痔卣骱徒M合是可以利用的，并且不需要參照其它的特征和組合使用。這也包括在本權(quán)利要求的范圍內(nèi)。因為可以作出多種可能的實施方案而不偏離本發(fā)明的范圍，因此可以理解在此所述的全部僅僅是為了解釋說明而不是用于限制任何意義。
權(quán)利要求
1．式(Ⅰ)的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物
其中R1為-H、-OH、-O(C1-C4烷基)、其中Ar為苯基或取代的苯基的-OCOAr、其中Ar為苯基或取代的苯基的-O(CO)OAr、-OCO(C1-C6烷基)、-O(CO)O(C1-C6烷基)或-OSO2(C4-C6烷基)；R2為-H、-F、-Cl、-OH、-O(C1-C4烷基)、其中Ar為苯基或取代的苯基的-OCOAr、其中Ar為苯基或取代的苯基的-O(CO)OAr、-OCO(C1-C6烷基)、-O(CO)O(C1-C6烷基)或-OSO2(C4-C6烷基)；R3和R4獨立為-H、-F、-Cl、-CH3、-OH、-O(C1-C4烷基)、其中Ar為苯基或取代的苯基的-OCOAr、-OCO(C1-C6烷基)、-O(CO)O(C1-C6烷基)或-OSO2(C4-C6烷基)，前提為R3和R4不能都為氫；n為2或3；且R5為1-哌啶基、1-吡咯烷基、甲基-1-吡咯烷基、二甲基-1-吡咯烷基、4-嗎啉代、二甲氨基、二乙氨基或1-六亞甲基亞胺基。
2．權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R3各自為-OH。
3．權(quán)利要求1的化合物，其中R1為羥基和R3為甲氧基。
4．權(quán)利要求1的化合物，其中R1為甲氧基和R3為羥基。
5．權(quán)利要求1的化合物，其中n為2和R5為1-哌啶基。
6．權(quán)利要求1的化合物，其中所述鹽為鹽酸鹽。
7．權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R3各自為-OH,R5為1-哌啶基，n為2，其所述鹽為鹽酸鹽。
8．權(quán)利要求1的化合物，其中R1為羥基，R3為甲氧基，R3為哌啶基，n為2，其所述鹽為鹽酸鹽。
9．權(quán)利要求1的化合物，其中R1為甲氧基，R3為羥基，R5為哌啶基，n為2，所述鹽為鹽酸鹽。
10．權(quán)利要求1的化合物選自下列化合物1-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(3-甲氧基苯基)-6-甲氧基萘鹽酸鹽，1-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(3-甲氧基苯基)萘鹽酸鹽，1-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(3-羥基苯基)-6-羥基萘鹽酸鹽，1-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(3-羥基苯基)萘鹽酸鹽，1-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(3-羥基苯基)-6-甲氧基萘鹽酸鹽，和1-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(3-甲氧基苯基)-6-羥基萘鹽酸鹽。
11．含有權(quán)利要求1的化合物以及藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑的藥用制劑。
12．抑制骨丟失或骨再吸收的方法，該方法包括給予需要的病人治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
13．權(quán)利要求12的方法，其中所述骨丟失或骨再吸收是由絕經(jīng)或卵巢切除術(shù)引起。
14．權(quán)利要求12的方法，其中所述病人為絕經(jīng)后婦女。
15．降低血清膽固醇的方法，該方法包括給予需要的病人治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
16．式Ⅱ的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物
其中R1a為-H或-OR6，其中R6為羥基保護基團；R2a為-H、-F、-Cl、-OH、-O(C1-C4烷基)、其中Ar為苯基或取代的苯基的-OCOAr、其中Ar為苯基或取代的苯基的-O(CO)OAr、-OCO(C1-C6烷基)、-O(CO)O(C1-C6烷基)或-OSO2(C4-C6烷基)；R3a為-H、-F、-Cl或-OR7，其中R7為羥基保護基團；R4a為-H、-F、-Cl、-CH3、-OH、-O(C1-C4烷基)、其中Ar為苯基或取代的苯基的-OCOAr、其中Ar為苯基或取代的苯基的-O(CO)OAr、-OCO(C1-C6烷基)、-O(CO)O(C1-C6烷基)或-OSO2(C4-C6烷基)，前提為R3a和R4a不能都為氫；R5為-OH、-COW或-O(CO)W；且W為-H或C1-C6烷基。
17．權(quán)利要求16的化合物，其中R1a為-OR6,R2a為-OR7。
18．式Ⅲ的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物
其中R1a為-H或-OR5，其中R5為羥基保護基團；R2a為-H、-F、-Cl、-OH、-O(C1-C4烷基)、其中Ar為苯基或取代的苯基的-OCOAr、其中Ar為苯基或取代的苯基的-O(CO)OAr、-OCO(C1-C6烷基)、-O(CO)O(C1-C6烷基)或-OSO2(C4-C6烷基)；R3a和R4a獨立為-H、-F、-Cl、-CH3、-OH、-O(C1-C4烷基)、其中Ar為苯基或取代的苯基的-OCOAr、其中Ar為苯基或取代的苯基的-O(CO)OAr、-OCO(C1-C6烷基)、-O(CO)O(C1-C6烷基)或-OSO2(C4-C6烷基)，前提為R3a和R4a不能都為氫。
19．式Ⅳ的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物
其中R1a為-H或-OR6，其中R6為羥基保護基團；R2a為-H、-F、-Cl、-OH、-O(C1-C4烷基)、其中Ar為苯基或取代的苯基的-OCOAr、其中Ar為苯基或取代的苯基的-O(CO)OAr、-OCO(C1-C6烷基)、-O(CO)O(C1-C6烷基)或-OSO2(C4-C6烷基)；R3a為-H、-F、-Cl或-OR7，其中R7為羥基保護基團；R4a為-H、-F、-Cl、-CH3、-OH、-O(C1-C4烷基)、其中Ar為苯基或取代的苯基的-OCOAr、其中Ar為苯基或取代的苯基的-O(CO)OAr、-OCO(C1-C6烷基)、-O(CO)O(C1-C6烷基)或-OSO2(C4-C6烷基)，前提為R3a和R4a不能都為氫；R8為-OH或-OCO(C1-C6烷基)。
20．式Ⅵ的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物
其中R1a為-H或-OR6，其中R6為羥基保護基團；R2a為-H、-F、-Cl、-OH、-O(C1-C4烷基)、其中Ar為苯基或取代的苯基的-OCOAr、其中Ar為苯基或取代的苯基的-O(CO)OAr、-OCO(C1-C6烷基)、-O(CO)O(C1-C6烷基)或-OSO2(C4-C6烷基)；R3a為-H、-F、-Cl或-OR7，其中R7為羥基保護基團；R4a為-H、-F、-Cl、-CH3、-OH、-O(C1-C4烷基)、其中Ar為苯基或取代的苯基的-OCOAr、其中Ar為苯基或取代的苯基的-O(CO)OAr、-OCO(C1-C6烷基)、-O(CO)O(C1-C6烷基)或-OSO2(C4-C6烷基)，前提為R3a和R4a不能都為氫；且Q為離去基團。
全文摘要
本發(fā)明為式(Ⅰ)的萘基化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物、它們的中間體、組合物以及使用方法,其中R
文檔編號C07C41/26GK1228758SQ97197433
公開日1999年9月15日 申請日期1997年8月22日 優(yōu)先權(quán)日1996年8月29日
發(fā)明者H·U·布賴恩特, T·A·克羅韋爾, C·D·瓊斯, A·D·帕爾科維茨 申請人:伊萊利利公司