專利名稱：具有抗高血壓,保護(hù)心臟,抗缺血和抗脂解性質(zhì)的化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及由腺苷及其類似物衍生的化合物，涉及含有這些化合物的藥物組合物，涉及它們?cè)谥委煾哐獕汉托募∪毖矫娴挠猛?，涉及它們作為緩解由心肌缺血引起的缺血損傷和心肌梗塞面積的心臟保護(hù)劑的用途，涉及它們作為降低血脂，血清甘油三酯和血漿膽固醇水平的抗脂解劑的用途，并涉及制備這些化合物的方法和中間體。
高血壓高血壓-血壓升高疾病，是影響人類的主要疾病。持續(xù)高血壓將造成眼，腎，心臟和大腦系統(tǒng)血管損傷，這些綜合癥的風(fēng)險(xiǎn)隨血壓升高而增加?？刂蒲獕旱幕疽蛩厥切妮敵隽亢湍┥已茏枇Γ笳呤歉鞣N影響控制的主要常規(guī)機(jī)理。交感神經(jīng)系統(tǒng)通過(guò)直接對(duì)α-和β-腎上腺素能受體作用以及直接對(duì)血管緊張肽原酶釋放的作用調(diào)節(jié)末梢血管阻力。藥物治療的目的是這些血壓調(diào)節(jié)系統(tǒng)的具體成份，根據(jù)不同的作用機(jī)理定義了幾類藥物，包括利尿劑，β-腎上腺素能受體拮抗劑(β-阻斷劑)，血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑和鈣通道拮抗劑。
噻嗪類利尿劑被用于高血壓，通過(guò)對(duì)鈉和水的排泄的作用減少末梢血管阻力。這類藥物包括氫氯噻嗪，氯噻嗪，甲氯噻嗪和環(huán)噻嗪，以及相關(guān)藥物吲達(dá)帕胺，美扎拉宗和氯噻酮。盡管β-阻斷劑作用機(jī)理曾被認(rèn)為阻斷心臟中β1-腎上腺素能受體亞型以降低心率和心輸出量，但最近具有內(nèi)部擬交感神經(jīng)活性(ISA)的β-阻斷劑，包括吲哚洛爾，醋丁洛爾，噴布洛爾和卡替洛爾，與非-ISAβ-阻斷劑一樣有效，可以較少地降低心率和心輸出量。這些藥物的其它假定機(jī)理包括抑制血管緊張肽原酶釋放，中樞作用，及對(duì)造成抑制去甲腎上腺素釋放的前突觸β-腎上腺素能受體的作用。
心臟選擇性β-阻斷劑美托洛爾(Lopressor-Geigy)，醋丁洛爾(Sectral-Wyeth)和啊替洛爾(Tenormin-ICI)在低劑量時(shí)對(duì)β1-腎上腺素能受體比位于支氣管和血管中的β2-腎上腺素能受體亞型具有更大的作用。非選擇性β-阻斷劑作用于兩種β-腎上腺素能受體亞型，并且包括普嗪洛爾(Inderal-Ayerst)，噻嗎洛爾(Blocadren-Merck)，納多洛爾(Corgard-Squibb)，吲哚洛爾(Visken-Sandoz)，噴布洛爾(Levatol-Hoechst-Roussel)和卡替洛爾(Cartrol-Abbott)。β-阻斷劑的副作用包括無(wú)癥狀心博徐緩，充血性心力衰竭加重，胃腸紊亂，增加導(dǎo)氣管阻力，低血糖和抑郁癥的掩蔽性癥狀。這些都可能引起血清甘油三脂升高，并且可能降低高密度脂蛋白膽固醇。
ACE抑制劑防止血管緊張肽Ⅱ的形成并且抑制緩激肽的破碎。血管緊張肽Ⅱ是有效的血管收縮劑并且還刺激醛甾酮的分泌。通過(guò)對(duì)血管緊張肽原酶-血管緊張肽-醛甾酮系統(tǒng)產(chǎn)生阻斷，這些藥物降低了末梢血管阻力，以及鈉和水的潴留。另外，ACE抑制劑增加緩激肽和前列腺素，內(nèi)源性血管擴(kuò)張精神的水平?？ㄍ衅绽?Capoten-Squibb)和依那普利(Vasotec-Merck)是先導(dǎo)ACE抑制劑。ACE抑制劑的副作用包括皮疹，味覺(jué)失調(diào)，蛋白尿和中性細(xì)胞減少癥。
鈣通道拮抗劑減少鈣流入血管平滑肌細(xì)胞，產(chǎn)生系統(tǒng)血管舒張，結(jié)果產(chǎn)生抗高血壓效果。鈣通道拮抗劑的其它作用包括干擾血管緊張肽原酶Ⅱ和α2-腎上腺素能受體阻斷的作用，這可能增加其抗高血壓作用。鈣通道拮抗劑沒(méi)有噻嗪類或β-阻斷劑的代謝和藥理學(xué)副作用，因此其可用于糖尿病，末梢血管疾病或慢性阻塞性肺病的患者。兩個(gè)鈣通道拮抗劑，維拉帕米和地爾硫卓對(duì)已有傳導(dǎo)異常的患者的房室心臟傳導(dǎo)具有嚴(yán)重的心血管副作用，它們可能惡化心博徐緩，心傳導(dǎo)阻滯，和充血性心力衰竭。鈣通道拮抗劑其它輕的副作用包括末梢水腫，頭昏眼花，輕微頭痛，頭痛，反胃和潮紅，特別是使用硝苯地平和尼卡地平后。
還有許多其它藥物治療基本高血壓。這些藥物包括哌唑嗪和特拉唑嗪，由于造成動(dòng)脈血管舒張而具有抗高血壓作用的α1-腎上腺素能受體拮抗劑；可樂(lè)定，中樞和末梢作用于抑制性α2-腎上腺素能受體的α2-腎上腺素能激動(dòng)劑(可降低交感神經(jīng)響應(yīng))。其它中樞作用藥物包括甲基多巴，胍那芐和胍法辛；利血平，其通過(guò)排除儲(chǔ)存的兒茶酚胺起作用；胍那決爾，類似具有較短作用期的胍乙啶的末梢腎上腺素能拮抗劑；直接作用的血管舒張藥物如肼屈嗪和米諾地爾。盡管這些藥物有效，但是有明顯的副作用癥狀，包括反射交感神經(jīng)刺激和潴留，起立性低血壓和陽(yáng)痿。
許多抗高血壓藥物有活化補(bǔ)償性增壓機(jī)能，如增加血管緊張肽原酶釋放，升高醛甾酮分泌和增加交感神經(jīng)血管收縮緊張性，其被解釋為動(dòng)脈壓恢復(fù)至預(yù)治療水平，并且可以導(dǎo)致鹽和水潴留，水腫，最后使這些藥物能夠承受抗高血壓作用。由于現(xiàn)在補(bǔ)充的抗高血壓藥物的許多副作用和對(duì)于特定高血壓患者人群，包括年長(zhǎng)者，黑人和具有慢性阻塞性肺病，糖尿病，或末梢血管疾病的患者存在的問(wèn)題，需要其它類型的治療高血壓的藥物。
缺血心肌缺血是心肌供氧不平衡的結(jié)果，包括運(yùn)動(dòng)性和血管痙攣性心肌缺陷。運(yùn)動(dòng)性缺血一般歸咎于涉及心內(nèi)膜下的流動(dòng)減少導(dǎo)致的大冠狀動(dòng)脈的危急性動(dòng)脈硬化狹窄的存在。血管痙攣性缺血與病灶變化的痙攣有關(guān)，其發(fā)作與勞累或緊張無(wú)關(guān)。痙攣?zhàn)詈帽欢x為血管緊張性的突然增加。血管痙攣性缺血的機(jī)理包括(ⅰ)由于增加兒茶酚胺的釋放在狹窄部位增加了血管緊張性；(ⅱ)瞬間血管內(nèi)阻塞和(ⅲ)由內(nèi)皮損傷部位血小板形成的血管活化物質(zhì)的釋放。
冠狀循環(huán)是唯一的，因?yàn)槠涔嘧⒃谡麄€(gè)循環(huán)產(chǎn)生灌注壓力的器官。因此干預(yù)改變末梢循環(huán)和收縮性的狀態(tài)將顯著影響冠狀循環(huán)。冠狀脈管系統(tǒng)的調(diào)節(jié)部件是可以大大改變其內(nèi)徑的小冠狀小動(dòng)脈。內(nèi)徑的改變是血管平滑肌的內(nèi)部收縮(自動(dòng)調(diào)節(jié))或由于心室收縮造成血管外壓縮的結(jié)果。治療缺血問(wèn)題的凈效果涉及決定氧的供給和需求的相對(duì)立因素的復(fù)雜的相互作用。
保護(hù)心臟和防止缺血損傷能夠在急性心肌缺血之后限制心肌損傷的加重，即心肌梗塞加重的新治療藥物的開發(fā)是現(xiàn)代心臟學(xué)主要關(guān)心的問(wèn)題。
近十年間進(jìn)行溶解血栓(凝塊溶解)的治療證明在心臟病發(fā)作期間早期干預(yù)可以明顯減少心肌組織的損害。大量臨床試驗(yàn)已經(jīng)證明，溶血治療降低了心博障礙發(fā)展的危險(xiǎn)，并依然保持心臟泵作用的能力。已經(jīng)證明保持這種正常心臟功能可降低梗塞后的長(zhǎng)期死亡率。
令人感興趣的還有開發(fā)能提供其它心肌保護(hù)且可與溶血治療一起或單獨(dú)給藥的治療法，因?yàn)樽匪萘餍胁W(xué)研究證明梗塞后頭幾年的死亡率似乎與原有梗塞面積相關(guān)。
在對(duì)各種動(dòng)物模型進(jìn)行的梗塞前期臨床研究中發(fā)現(xiàn)，許多類型的藥理學(xué)制劑，如鈣通道阻斷劑，前列環(huán)素類似物和能抑制某些代謝途徑的藥物已經(jīng)顯示能在幾種動(dòng)物種群中減少缺血損傷。
最近研究已經(jīng)證明，使心肌短期缺血(中斷血液流向心臟)，接著再灌注(恢復(fù)血流)，能保護(hù)心臟免遭缺血損傷，否則這種缺血損傷能導(dǎo)致以后的長(zhǎng)期缺血。這種現(xiàn)象被稱為心肌預(yù)處理并且據(jù)信其部分起因于預(yù)處理階段的腺苷的釋放。
幾篇文獻(xiàn)(參見，例如Toombs,C.等人“腺苷的心肌保護(hù)作用。缺血期間預(yù)處理和連續(xù)受體刺激使梗塞面積減小”，《循環(huán)》(Circulation),86,986-994(1992)；Thornton,J.等人“用A1-選擇性腺苷類似物預(yù)處理靜脈保護(hù)心臟免遭梗塞”，《循環(huán)》(Circulation),85,659-665(1992)；和Downey,J.“缺血預(yù)處理-自身的心臟保護(hù)屏障”，《心血管醫(yī)學(xué)的趨勢(shì)》(Trends Cardiovasc.Med),2(5),170-176(1992))中闡述的其它研究結(jié)果表明，在各種缺血損傷模型中，心臟血流中斷后觀察到腺苷和腺苷類似物減少了組織損傷的增加。
本發(fā)明化合物模仿心肌預(yù)處理，因此緩解缺血損傷或產(chǎn)生心肌缺血后減少心肌梗塞面積，因此用作心臟保護(hù)劑。
抗脂解已知高血脂和血膽甾醇過(guò)多是動(dòng)脈硬化癥和冠心病(其是導(dǎo)致西方國(guó)家中死亡和勞動(dòng)能力喪失的原因)的兩個(gè)主要危險(xiǎn)因素。盡管動(dòng)脈硬化癥的病因?qū)W是多因素的，動(dòng)脈硬化癥的發(fā)展和包括冠心病，末梢血管疾病和由限制血流引起的腦血管疾病在內(nèi)的疾病都與血清膽固醇和脂類水平異常有關(guān)。血膽甾醇過(guò)多和高血脂的病因?qū)W主要是遺傳，盡管包括飽和脂肪和膽固醇攝入在內(nèi)的因素可能起作用。
腺苷和腺苷類似物的抗脂解活性來(lái)自A1受體亞型的活化作用(Lohse,M.J.等人，《受體化學(xué)的最新進(jìn)展》(Recent Advances inReceptor Chemistry),Melchiorre,C.和Gianella,Eds,Elsevier SciencePublishers B.V.,Amsterdam,1988,107-121)。刺激該受體亞型降低脂肪細(xì)胞(adipocytes)中細(xì)胞內(nèi)環(huán)腺苷酸(AMP)濃度。環(huán)腺苷酸是在脂肪細(xì)胞中將甘油三酯水解成游離脂肪酸和甘油的酶脂蛋白脂肪酶所必需的輔因子(Egan,J.J.等人，《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院報(bào)》(Proc.Natl.Acad.Sci.),1992(89),8357-8541)。因此，減少脂肪細(xì)胞中細(xì)胞內(nèi)環(huán)腺苷酸的濃度可減少脂蛋白脂肪酶活性，并因此減少甘油三酯的水解。
血壓升高和血漿脂類(包括甘油三酯)的增加是與心血管疾病引起死亡相關(guān)的兩個(gè)已被認(rèn)可的危險(xiǎn)因素。
對(duì)于糖尿病患者，如果心血管疾病的死亡可能性實(shí)質(zhì)性增加，那么與這些因素相關(guān)的危險(xiǎn)將進(jìn)一步擴(kuò)大(Bierman,E.L.,《動(dòng)脈硬化和血栓》(Arteriosclerosis and Thrombois),1992(12),647-656)。數(shù)據(jù)證明過(guò)量脂解是非胰島素依賴性糖尿病的特征，并且可能造成胰島素阻力和高血糖(Swislocki,A.L.Horm.Metab.Res.,1993(25),90-95)。
本發(fā)明化合物作為抗高血壓和抗脂解藥物用于治療和緩解血管和代謝危險(xiǎn)因素，并且特別有價(jià)值和實(shí)用。
本發(fā)明涉及一類腺苷類似物及其在治療高血壓和心肌缺血方面，作為緩解由于心肌缺血造成的缺血損傷或心肌梗塞面積的心臟保護(hù)劑，以及作為降低血漿脂類，血清甘油三酯和血漿膽固醇水平的抗脂解劑的用途，本發(fā)明還涉及制備該類化合物的方法及其所用中間體。
2．報(bào)道進(jìn)展腺苷具有許多生理學(xué)和藥理學(xué)作用包括顯著改變心血管和腎功能。對(duì)于動(dòng)物和人，靜脈注射腺苷核苷酸會(huì)引起高血壓。
腺苷的生理學(xué)和藥理學(xué)作用由位于細(xì)胞表面的特定受體介導(dǎo)。已經(jīng)被鑒定的四種腺苷受體亞型被稱為A1,A2A,A2B，和A3受體。A1受體通過(guò)抑制腺苷酸環(huán)化酶的活性抑制cAMP的形成，同時(shí)刺激A2受體增加腺苷酸環(huán)化酶的活性和細(xì)胞內(nèi)cAMP。各受體在不同組織中具體介導(dǎo)腺苷的行為，例如，腺苷的血管作用似乎通過(guò)刺激A2受體被介導(dǎo)，通過(guò)血管平滑肌分離處理的腺苷中的cAMP產(chǎn)生和血管舒張之間的正相關(guān)關(guān)系支持該受體；同時(shí)刺激心臟A1受體減少對(duì)貢獻(xiàn)負(fù)影響傳導(dǎo)，影響收縮力和變時(shí)性心臟作用的心臟中的cAMP產(chǎn)生。因此，不象大多數(shù)血管舒張藥，腺苷給藥不產(chǎn)生反射心動(dòng)過(guò)速。
腺苷還顯著地影響腎功能。腎內(nèi)輸注腺苷引起血流瞬間下降并且增加腎血管阻力。繼續(xù)輸注腺苷，腎血流恢復(fù)到控制水平并使腎血管阻力減小。響應(yīng)腺苷的起始腎血管收縮不是由于核苷酸的直接血管收縮作用，而是腺苷和血管緊張肽原酶-血管緊張肽系統(tǒng)間的相互作用。
腺苷廣泛被認(rèn)為是反應(yīng)性充血和響應(yīng)心肌缺血中冠狀血的自動(dòng)調(diào)節(jié)的主要生理學(xué)傳遞質(zhì)。已有報(bào)導(dǎo)，冠狀內(nèi)皮具有連接腺苷酸環(huán)化酶的腺苷A2受體，其活化與增加冠狀血流平行進(jìn)行；心肌細(xì)胞受體是腺苷A1受體亞型的主要部分，并且與緩激酶有關(guān)。因此，腺苷提供治療缺血的唯一機(jī)理。
由于內(nèi)源性核苷酸的快速攝入和代謝使心血管響應(yīng)腺苷是短期的。相反，腺苷類似物對(duì)代謝降解更具有耐性，并且被認(rèn)為會(huì)引起動(dòng)脈壓和心率的持續(xù)改變。
已經(jīng)合成了幾種有效的代謝穩(wěn)定的腺苷類似物，它們說(shuō)明了對(duì)兩種受體亞型選擇性的改變程度。腺苷激動(dòng)劑一般顯示對(duì)A1受體有比A2受體更大的選擇性。環(huán)戊基腺苷(CPA)和R-苯基異丙基-腺苷(R-PIA)是標(biāo)準(zhǔn)的腺苷激動(dòng)劑，其顯示對(duì)A1受體的顯著選擇性(A2/A1比-780和106)。相反，N-5’-乙基甲酰氨基腺苷(NECA)是有效的A2受體激動(dòng)劑(Ki-12nM)，但是對(duì)A1受體親和力相同(Ki-6.3nM；A2/A1比=1.87)。直到最近，CV-1808是現(xiàn)有的選擇性最好的A2激動(dòng)劑(A2/A1=0.19)，盡管該化合物對(duì)A2受體親和力比NECA小10倍。在最近開發(fā)中，已經(jīng)公開了更新的化合物，它們是非常有效的和選擇性的A2激動(dòng)劑(A1的Ki=3-8nM；A2/A1比=0.027-0.042)(C.E.Muller和T.Scior,Pharmaceutica Aca Hevetiae 68(1993)77-111)。
文獻(xiàn)中已經(jīng)報(bào)導(dǎo)了具有各種藥理學(xué)活性，包括心臟和循環(huán)活性的許多N6-芳基和N6-雜芳基烷基取代的腺苷類，以及取代的-(2-氨基和2-羥基)腺苷類。參見，例如，英國(guó)專利說(shuō)明書1,123,245，德國(guó)專利2,136,624，德國(guó)專利2,059,922，德國(guó)專利2,514,284，南非專利67/7630，美國(guó)專利4,501,735，歐洲公開0139358(公開了N6-[雙取代二芳基取代烷基]腺苷類)，歐洲專利申請(qǐng)?zhí)?8106818.3(公開了N6-雜環(huán)-取代的腺苷衍生物)，德國(guó)專利2,131,938(公開了芳基和雜芳基烷基肼基腺苷衍生物)，德國(guó)專利2,151,013(公開了N6-芳基和雜芳基取代的腺苷類)，德國(guó)專利2,205,002(公開了具有包括連接N6-氮至包括噻吩基在內(nèi)的取代基的橋環(huán)結(jié)構(gòu)的N6-取代基的腺苷類)和南非專利號(hào)68/5477(公開了N6-吲哚基取代的-2-羥基腺苷類)。
US專利4,945,504和歐洲公開0267878一般性公開了顯示腺苷受體激動(dòng)劑性質(zhì)的在2-和/或N6-位被芳基低級(jí)烷基包括噻吩基，四氫吡喃劑，四氫硫代吡喃基，和雙環(huán)苯并稠合的5-或6-員飽和雜環(huán)低級(jí)烷基衍生物取代的腺苷的碳環(huán)核糖類似物及其可藥用酯。具有噻吩基類取代基的腺苷類似物被描述在歐洲公開0277917中(公開了N6-取代的-2-雜芳基烷基氨基取代的腺苷類，包括2-[(2-[噻吩-2-基]乙基)氨基]取代的腺苷)，德國(guó)專利2,139,107(公開了N6-[苯并噻吩基甲基]-腺苷)，PCT WO 85/04882(公開了顯示心血管血管舒張活性的N6-雜環(huán)烷基-取代的腺苷衍生物，包括N6-[2-(2-噻吩基)乙基]氨基-9-(D-核呋喃糖基)-9H-嘌呤，和顯示提高了活性的N6-手性取代基)，歐洲公開申請(qǐng)0232813(公開了顯示心血管活性的N6-(1-取代的噻吩基)環(huán)丙基甲基取代的腺苷)，美國(guó)專利4,683,223(公開了顯示抗高血壓性質(zhì)的N6-苯并硫代吡喃基取代的腺苷)，PCTWO 88/03147和PCT WO 88/03148(公開了顯示抗高血壓性質(zhì)的N6-[2-芳基-2-(噻吩-2-基)]乙基取代的腺苷類)，美國(guó)專利4,636,493和4,600,707(公開了顯示抗高血壓性質(zhì)的N6-苯并噻吩基乙基取代的腺苷類)。
在美國(guó)專利3,914,415中公開了作為抗高血壓和抗絞痛藥物的腺苷-5’-羧酸酰胺，而美國(guó)專利4,783,954公開的N6-取代的芳基和芳基烷基-腺苷5’-乙基甲酰胺顯示多種心臟和抗高血壓性質(zhì)。
在歐洲專利公開0,378,518和UK專利申請(qǐng)2,226,027中公開了具有抗高血壓活性的N6-烷基-2’-O-烷基腺苷。美國(guó)專利4,834,066中也報(bào)導(dǎo)N6-烷基-2’,3’-二-O-烷基腺苷具有作為抗高血壓藥物的用途。
Stein等人在《藥物化學(xué)雜志》(J.Med.Chem.),1980,23,313-319和《藥物化學(xué)雜志》(J.Med.Chem.),19(10),1180(1976)中報(bào)導(dǎo)了腺苷-5’-(N-取代的)甲酰胺和羧酸酯及其N1-氧化物是冠狀血管舒張劑。美國(guó)專利4,167,565中也報(bào)導(dǎo)了腺苷-5’-甲酰胺及其N1-氧化物被用作小動(dòng)物毒藥。
Dole,V.P.,《生物化學(xué)雜志》(J.Biol.Chem.),236(12),3125-3131(1961)中描述了腺苷的抗脂解活性。Westermann,E等人，《脂肪組織，調(diào)節(jié)和代謝功能》(Adipose Tissue,Regulation and MetabolicFunctions),Jeanrenaud,B.和Hepp,D.Eds.,George Thieme,Stuttgart,47-54(1970)公開了用(R)-N6苯基異丙基腺苷抑制脂解。美國(guó)專利3,787,391；3,817,981；3,838,147；3,840,521；3,835,035；3,851,056；3,880,829；3,929,763；3,929,764；3,988,317；和5,032,583中公開了具有抗脂解，抗血膽甾醇過(guò)多和抗高血脂活性的N6-一和二取代的腺苷類似物。
在歐洲專利申請(qǐng)公開0423776和0423777中報(bào)導(dǎo)了用于治療胃腸道運(yùn)動(dòng)失調(diào)的N6-取代的腺苷和類似物。
美國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?8/316,761(申請(qǐng)日1994年10月3日，作為專利申請(qǐng)受讓給相同受讓人，許可通知于1996年3月26日郵寄)公開了從腺苷及其類似物衍生的N6-雜環(huán)基化合物及其在治療高血壓和心肌缺血中的應(yīng)用，以及作為緩解心肌缺血后缺血損傷或心肌梗塞面積的心臟保護(hù)劑，和降低血漿脂類，血清甘油三酯和血漿膽固醇水平的抗脂解劑的用途。美國(guó)專利5,364,862(申請(qǐng)日1992年10月2日，作為專利申請(qǐng)受讓給相同受讓人)公開了從腺苷及其類似物衍生的N6-雜環(huán)基化合物及其在治療心肌缺血和高血壓中的應(yīng)用。
據(jù)信所報(bào)導(dǎo)的與腺苷類似物相關(guān)的毒性，CNS性質(zhì)和心率升高已經(jīng)阻礙了開發(fā)商用腺苷類似物抗高血壓/抗缺血?jiǎng)?。本發(fā)明涉及一類具有意想不到的藥理學(xué)性質(zhì)，即具有唯一治療譜的抗高血壓，保護(hù)心臟，抗缺血和抗脂解的代謝穩(wěn)定的腺苷類似物及其衍生物。
由式Ⅰ描述本發(fā)明化合物及其可藥用鹽
其中K是N,NAEO，或CH；Q是CH2或O；R6是氫，烷基，烯丙基，2-甲基烯丙基，2-丁烯基，或環(huán)烷基；X是
或
其中X環(huán)的氮被Y取代；E是O或S；Y是氫，烷基，芳烷基，取代的芳烷基，芳基，取代的芳基，雜環(huán)基，取代的雜環(huán)基，雜環(huán)基烷基，或取代的雜環(huán)基烷基；n和p分別是0,1,2，或3，條件是n+P至少為1；T是氫，烷基，酰基，硫代?；u素，羧基，
或R3O-CH2；R1,R2，和R3分別是H，烷基，或環(huán)烷基；A是氫，烷基，羥基烷基，烷氧基烷基，或OR’；B是氫，烷基，羥基烷基，烷氧基烷基，或OR”；R’和R”分別是氫，烷基，芳烷基，氨基甲?；?，烷基氨基甲?；榛被柞；；?，烷氧羰基，芳烷氧羰基，芳氧羰基，或當(dāng)A和B分別是OR’和OR”時(shí)，R’和R”一起形成
其中Rc是氫或烷基，
其中Rd和Re分別是氫，烷基，或與連接它們的碳原子一起可形成1,1-環(huán)烷基。
本發(fā)明還涉及用含有抗高血壓有效量或抗缺血有效量的上述式Ⅰ化合物的藥物組合物治療以高血壓或心肌缺血為特征的心血管疾病的方法，用含有保護(hù)心臟有效量的上述式Ⅰ化合物的藥物組合物緩解缺血損傷或心肌梗塞面積的方法，用含有抗脂解有效量的式Ⅰ化合物的藥物組合物治療高血脂或血膽甾醇過(guò)多的方法及制備該化合物的方法和所用中間體。
上述所用及在本發(fā)明整個(gè)說(shuō)明書中的下列術(shù)語(yǔ)除非另有說(shuō)明應(yīng)當(dāng)理解具有以下含義“?；敝钢辨溁蛑ф溚榛?C=O基團(tuán)?！傲虼；敝钢辨溁蛑ф溚榛?C=S基團(tuán)。優(yōu)選的酰基和硫代?；窃谕榛芯哂?-約6個(gè)碳原子的低級(jí)鏈烷?；偷图?jí)硫代鏈烷?；?。
“烷基”指在鏈中具有約1-20個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和脂肪烴基。優(yōu)選烷基可以是直鏈或支鏈并且鏈中含有約1-10個(gè)碳原子的烷基。支鏈指低級(jí)烷基如甲基，乙基或丙基連接在直鏈烷基上。
“低級(jí)烷基”指具有約1-6個(gè)碳原子的烷基。
“環(huán)烷基”指環(huán)中含有3-約10個(gè)碳原子的脂肪環(huán)。優(yōu)選環(huán)烷基在環(huán)中含有4-約7個(gè)碳原子。
“氨基甲?；敝?
。烷基氨基甲?；投榛被柞；赴被柞；牡謩e被一個(gè)或兩個(gè)烷基取代。
“羧基”指COOH基團(tuán)。
“烷氧基”指其中烷基如上定義的烷基-O基團(tuán)。低級(jí)烷氧基是優(yōu)選的。舉例基團(tuán)包括甲氧基，乙氧基，正-丙氧基，異丙氧基和正丁氧基。
“烷氧基烷基”指被如上定義的烷氧基取代的如上定義的烷基。
“烷氧羰基”指烷氧基-C=O基團(tuán)。
“芳烷基”指被芳基取代的烷基，其中“芳基”指苯基或萘基?！叭〈蓟焙汀叭〈纪榛敝阜蓟蚍纪榛姆蓟灰粋€(gè)或多個(gè)包括烷基，烷氧基，氨基，硝基，羧基，烷氧羰基，氰基，烷基氨基，鹵素，羥基，羥基烷基，巰基，烷基巰基，三鹵代烷基或氨基甲?；趦?nèi)的取代基取代。
“芳烷氧羰基”指芳烷基-O-C=O基團(tuán)。
“芳氧羰基”指芳基-O-C=O基團(tuán)。
“烷氧羰基”指用式CnH2n+1OH醇酯化的羧基取代基，其中n為1-約6。
“鹵素”(或鹵)指氯原子(氯)，氟原子(氟)，溴原子(溴)或碘原子(碘)。
“雜環(huán)基”指約4至約10員環(huán)結(jié)構(gòu)，其中環(huán)中一個(gè)或多個(gè)原子是非碳原子，例如N,O或S。雜環(huán)基可以是芳香的或非芳香的，即飽和的，部分或全部不飽和的。
優(yōu)選雜環(huán)基包括吡啶基，噠嗪基，嘧啶基，異喹啉基，喹啉基，喹唑啉基，咪唑基，吡咯基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，苯并噻唑基，哌啶基，吡咯烷基，四氫呋喃基，四氫吡喃基，及嗎啉基。
“取代的雜環(huán)基”指被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的雜環(huán)基，其中取代基包括烷氧基，烷基氨基，芳基，烷氧羰基，氨基甲?；杌?，鹵素，雜環(huán)基，三鹵代甲基，羥基，巰基，烷基巰基或硝基。
“羥基烷基”指被羥基取代的烷基。羥基低級(jí)烷基是優(yōu)選的。實(shí)例優(yōu)選基團(tuán)包括羥基甲基，2-羥基乙基，2-羥基丙基和3-羥基丙基。
“前藥”指其本身是或不是生物活性的化合物，但是其可以通過(guò)代謝，溶劑解，或其它生理方式被轉(zhuǎn)化為有生物活性的化學(xué)整體。
“心臟保護(hù)”指心肌層不至于在心肌缺血后缺血損傷和心肌梗塞的作用。
“緩解缺血損傷”指防止或減少心肌缺血后心肌層的缺血損傷。
“緩解心肌梗塞面積”指減少心肌缺血后心肌梗塞面積，或防止心肌梗塞。
式Ⅰ化合物含有手性(不對(duì)稱)中心。本發(fā)明包括單獨(dú)的立體異構(gòu)體及其混合物。單獨(dú)的異構(gòu)體可用本領(lǐng)域已知方法或這里所述方法制備或分離。
本發(fā)明化合物可以游離堿形式，酸加成鹽形式或作為水合物使用。所有這些形式均在本發(fā)明范圍之內(nèi)。酸加成鹽是簡(jiǎn)單方便的使用形式。實(shí)際上，使用鹽形式實(shí)際是使用堿形式的量。用于制備酸加成鹽的酸優(yōu)選包括當(dāng)與游離堿混合時(shí)，產(chǎn)生可藥用鹽，即其陰離子對(duì)于受者以鹽的藥物劑量是無(wú)毒的鹽，以便通過(guò)游離堿產(chǎn)生的有利的抗高血壓，心臟保護(hù)，抗缺血和抗脂解作用不由于陰離子的副作用而失效。盡管本發(fā)明可藥用鹽是優(yōu)選的，但所有酸加成鹽均可用作游離堿的來(lái)源，即使僅要求特定鹽作為中間產(chǎn)物，例如，當(dāng)鹽僅用于純化和鑒定目的形成時(shí)，或用作離子交換法制備可藥用鹽時(shí)的中間體。在本發(fā)明范圍內(nèi)的可藥用鹽是從以下酸衍生的無(wú)機(jī)酸如鹽酸，硫酸，磷酸，和氨基磺酸；和有機(jī)酸如乙酸，檸檬酸，乳酸，酒石酸，丙二酸，甲磺酸，富馬酸，乙磺酸，苯甲磺酸，對(duì)-甲苯磺酸，環(huán)己基氨基甲磺酸，奎尼酸等。相應(yīng)的酸加成鹽分別包括鹽酸鹽，硫酸鹽，磷酸鹽，氨基磺酸鹽，乙酸鹽，檸檬酸鹽，乳酸鹽，酒石酸鹽，甲磺酸鹽，富馬酸鹽，乙磺酸鹽，苯甲磺酸鹽，對(duì)-甲苯磺酸鹽，環(huán)己基磺酸鹽和奎尼酸鹽。
本發(fā)明化合物的酸加成鹽一般通過(guò)以下方法制備將游離堿溶解在含有適當(dāng)酸的水或水性醇溶液，或其它含有適當(dāng)酸的適宜溶劑中，通過(guò)蒸發(fā)溶液分離鹽，或通過(guò)游離堿和酸在有機(jī)溶劑中反應(yīng)，這時(shí)直接分離鹽或通過(guò)濃縮溶液獲得。
在式Ⅰ范圍內(nèi)包括以N6-取代腺苷類；N6-取代碳環(huán)腺苷類(或者二羥基[N6-取代-9-腺嘌呤基]環(huán)戊烷)及其N-氧化物；和N6-取代-N’-1-脫氮雜芒霉素(或者二羥基[N7-取代[4,5-b]咪唑并吡啶基]-環(huán)戊烷)為特征的一類化合物。式Ⅰ范圍內(nèi)還有腺苷的5’-烷基甲酰胺衍生物，碳環(huán)腺苷類和1-脫氮雜芒霉素，其中環(huán)戊烷環(huán)的一個(gè)或兩個(gè)2-或3-羥基的上述化合物的衍生物，含有核糖環(huán)的2’-或3’-羥基被取代的核糖部分的一類化合物。這些衍生物本身包括用于治療高血壓和心肌缺血的生物活性的化學(xué)整體，并且作為心臟保護(hù)劑和抗脂解劑，或作為前藥在生理?xiàng)l件下形成這種生物活性的化合物。
本發(fā)明代表性化合物包括(2R,3R,4S,5R)-2-羥基甲基-5-[6-[1-(5-氯吡啶-2-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-四氫呋喃-3,4-二醇，(2R,3S,4R,5R)-2-羥基甲基-5-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-吡咯烷-3(R)-基氨基]-嘌呤-9-基]-四氫呋喃-3,4-二醇，(2R,3R,4S,5R)-2-羥基甲基-5-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-四氫呋喃-3,4-二醇，(2R,3R,4S,5R)-2-羥基甲基-5-[6-[1-(4-三氟甲基吡啶-2-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-四氫呋喃-3,4-二醇，(2R,3R,4S,5R)-2-羥基甲基-5-[6-[1-(5-溴吡啶-2-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-四氫呋喃-3,4-二醇，(2R,3R,4S,5R)-2-羥基甲基-5-(6-(1-(4-硝基苯基)-吡咯烷-3(S)-基氨基)-嘌呤-9-基)-四氫呋喃-3,4-二醇，(2R,3R,4S,5R)-2-羥基甲基-5-[6-(5’-三氟甲基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2’]-聯(lián)吡啶-3-基)-嘌呤-9-基]-四氫呋喃-3,4-二醇，(2R,3R,4S,5R)-2-羥基甲基-5-[6-(苯基-吡咯烷-3(S)-基氨基)-嘌呤-9-基]-四氫呋喃-3,4-二醇，(2R,3R,4S,5R)-2-羥基甲基-5-[6-(1-吡啶-2-基-吡咯烷-3(S)-基氨基)-嘌呤-9-基]-四氫呋喃-3,4-二醇，(2R,3R,4S,5R)-2-羥基甲基-5-[6-[1-(4-氯苯基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-四氫呋喃-3,4-二醇，(2R,3R,4S,5R)-2-羥基甲基-5-[6-[1-(5-甲基吡啶-2-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-四氫呋喃-3,4-二醇，(2R,3R,4S,5R)-2-羥基甲基-5-[6-[1-(5-噻吩-2-基吡啶-2-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-四氫呋喃-3,4-二醇，(2R,3R,4S,5R)-2-羥基甲基-5-[6-[1-(5-甲基巰基吡啶-2-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-四氫呋喃-3,4-二醇，(2R,3R,4S,5R)-2-羥基甲基-5-[6-[1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-四氫呋喃-3,4-二醇，(2R,3R,4S,5R)-2-羥基甲基-5-[6-[1-(6-氯嘧啶-4-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-四氫呋喃-3,4-二醇，(2R,3R,4S,5R)-2-羥基甲基-5-[6-[1-(6-氯噠嗪-3-基)-吡咯烷-3-基氨基]-嘌呤-9-基]-四氫呋喃-3,4-二醇，(2R,3R,4S,5R)-2-羥基甲基-5-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-四氫呋喃-3,4-二醇，(1S,2R,3S,4R)-2,3-二羥基-4-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷羧酸乙酰胺，(1S,2R,3R,5R)-3-甲氧基甲基-5-[6-[1-(4-硝基苯基)哌啶-4-基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1S,2R,3R,5R)-3-羥基甲基-5-[6-((3S)-吡咯烷-3-基氨基)-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1,2-二醇二鹽酸鹽，(1S,2R,3R,5R)-3-羥基甲基-5-[6-[1-(4-硝基苯基)吡咯烷-3-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1S,2R,3R,5R)-3-羥基甲基-5-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(R)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1S,2R,3R,5R)-3-羥基甲基-5-[6-((3R)-吡咯烷-3-基氨基)-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1S,2R,3R5R)-3-羥基甲基-5-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1,2-二醇，4(R)-1-芐基-4-[9-(2,3-二羥基-4-羥基甲基環(huán)戊基)-9H-嘌呤-6-基氨基]吡咯烷-2-酮鹽酸鹽，(1R,2S,3R,5S)-5-甲基-3-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(5-溴吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-羥基甲基環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(5-氯吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-羥基甲基環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-3-羥基甲基-5-[6-[1-(4-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-3-羥基甲基-5-[6-[1-(吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基］-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1,2-二醇，4(S)-1-芐基-4-[9-(2,3-二羥基-4-羥基甲基環(huán)戊基)-9H-嘌呤-6-基氨基]吡咯烷-2-酮鹽酸鹽，(1R,2S,3R,5R)-3-羥基甲基-5-[6-[1-(喹啉-3-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-3-羥基甲基-5-[6-[1-S-(4-硝基苯基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(4,5-雙三氟吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-羥基甲基-環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-3-羥基甲基-5-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-3-羥基甲基-5-[6-[1-(苯基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1,2-二醇，4-[3(S)-[9-(2,3-二羥基-4-羥基甲基環(huán)戊基)-9H-嘌呤-6-基氨基]吡咯烷-1-基]芐腈，(1R,2S,3R,5R)-3-羥基甲基-5-[6-[1-(異喹啉-1-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(6-溴喹啉-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-羥基甲基環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(4-氯苯基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-羥基甲基環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基］-嘌呤-9-基］-3-甲氧基甲基環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-3-異丙氧基甲基-5-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-3-異丙氧基甲基-5-[6-[1-(4-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(6-氯嘧啶-4-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-羥基甲基環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(6-氯嘧啶-4-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-羥基甲基環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(6-氯嘧啶-4-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-甲氧基甲基環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(6-氯噠嗪-3-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-羥基甲基環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-3-甲氧基甲基-5-[6-[1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(6-氯噠嗪-3-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-甲氧基甲基環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(4-三氟甲基苯基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-羥基甲基環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(5-溴吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-甲氧基甲基環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(5-氯吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-甲氧基甲基環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-3-甲氧基甲基-5-[6-[1-(4-三氟甲基苯基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(4-氯苯基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-甲氧基甲基環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(3-氯苯基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-甲氧基甲基環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(3-氯苯基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-羥基甲基環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-3-甲氧基甲基-5-[6-[1-苯基吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-3-[6-(1-芐基-吡咯烷-3(S)-基氨基)-嘌呤-9-基]-5-羥基甲基環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-3-[6-(1-芐基-吡咯烷-3(S)-基氨基)-嘌呤-9-基]-5-甲氧基甲基環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1S,2R,3S,4R)-2,3-二羥基-4-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷羧酸(S)-仲丁酰胺和(1S,2R,3S,4R)-2,3-二羥基-4-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷羧酸(R)-仲丁酰胺。
由式Ⅰ表示本發(fā)明優(yōu)選的一類化合物及其可藥用鹽，其中K是N,T是羥基甲基或甲氧基甲基，A和B是羥基，X是
n+p是3或4。
這類優(yōu)選化合物的代表性化合物包括(2R,3R,4S,5R)-2-羥基甲基-5-[6-[1-(5-氯吡啶-2-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-四氫呋喃-3,4-二醇，(2R,3S,4R,5R)-2-羥基甲基-5-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-吡咯烷-3(R)-基氨基]-嘌呤-9-基]-四氫呋喃-3,4-二醇，(2R,3R,4S,5R)-2-羥基甲基-5-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-四氫呋喃-3,4-二醇，(2R,3R,4S,5R)-2-羥基甲基-5-[6-[1-(4-三氟甲基吡啶-2-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-四氫呋喃-3,4-二醇，(2R,3R,4S,5R)-2-羥基甲基-5-[6-[1-(5-溴吡啶-2-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-四氫呋喃-3,4-二醇，(2R,3R,4S,5R)-2-羥基甲基-5-(6-(1-(4-硝基苯基)-吡咯烷-3(S)-基氨基)-嘌呤-9-基)-四氫呋喃-3,4-二醇，(2R,3R,4S,5R)-2-羥基甲基-5-[6-(5’-三氟甲基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2’]-聯(lián)吡啶-3-基)-嘌呤-9-基]-四氫呋喃-3,4-二醇，(2R,3R,4S,5R)-2-羥基甲基-5-[6-(苯基-吡咯烷-3(S)-基氨基)-嘌呤-9-基]-四氫呋喃-3,4-二醇，(2R,3R,4S,5R)-2-羥基甲基-5-[6-(1-吡啶-2-基-吡咯烷-3(S)-基氨基)-嘌呤-9-基]-四氫呋喃-3,4-二醇，(2R,3R,4S,5R)-2-羥基甲基-5-[6-[1-(4-氯苯基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-四氫呋喃-3,4-二醇，(2R,3R,4S,5R)-2-羥基甲基-5-[6-[1-(5-甲基吡啶-2-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-四氫呋喃-3,4-二醇，(2R,3R,4S,5R)-2-羥基甲基-5-[6-[1-(5-噻吩-2-基吡啶-2-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-四氫呋喃-3,4-二醇，(2R,3R,4S,5R)-2-羥基甲基-5-[6-[1-(5-甲基巰基吡啶-2-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基］-嘌呤-9-基]-四氫呋喃-3,4-二醇，(2R,3R,4S,5R)-2-羥基甲基-5-[6-[1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-四氫呋喃-3,4-二醇，(2R,3R,4S,5R)-2-羥基甲基-5-[6-[1-(6-氯嘧啶-4-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-四氫呋喃-3,4-二醇，(2R,3R,4S,5R)-2-羥基甲基-5-[6-[1-(6-氯噠嗪-3-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-四氫呋喃-3,4-二醇，(2R,3R,4S,5R)-2-甲氧基甲基-5-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-四氫呋喃-3,4-二醇，(1S,2R,3R,5R)-3-羥基甲基-5-[6-[1-(4-硝基苯基)哌啶-4-基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1S,2R,3R,5R)-3-羥基甲基-5-[6-((3S)-吡咯烷-3-基氨基)-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1,2-二醇二鹽酸鹽，(1S,2R,3R,5R)-3-羥基甲基-5-[6-[1-(4-硝基苯基)吡咯烷-3-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1S,2R,3R,5R)-3-羥基甲基-5-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(R)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1S,2R,3R,5R)-3-羥基甲基-5-[6-((3R)-吡咯烷-3-基氨基)-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1,2-二醇,(1R,2S,3R,5R)-3-羥基甲基-5-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(5-溴吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-羥基甲基環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(5-氯吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-羥基甲基環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-3-羥基甲基-5-[6-[1-(4-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-3-羥基甲基-5-[6-[1-(吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-3-羥基甲基-5-[6-[1-(喹啉-3-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-3-羥基甲基-5-[6-[1-S-(4-硝基苯基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(4,5-雙三氟吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-羥基甲基環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-3-甲氧基甲基-5-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-3-羥基甲基-5-[6-[1-(苯基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1,2-二醇，4-[3(S)-[9-(2,3-二羥基-4-羥基甲基環(huán)戊基)-9H-嘌呤-6-基氨基]吡咯烷-1-基]芐腈，(1R,2S,3R,5R)-3-羥基甲基-5-[6-[1-(異喹啉-1-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(6-溴喹啉-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-羥基甲基環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(4-氯苯基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-羥基甲基環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-甲氧基甲基環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(6-氯嘧啶-4-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-羥基甲基環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(6-氯嘧啶-4-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-羥基甲基環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(6-氯嘧啶-4-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-甲氧基甲基環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(6-氯噠嗪-3-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-羥基甲基環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-3-甲氧基甲基-5-[6-[1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(6-氯噠嗪-3-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-甲氧基甲基環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(4-三氟甲基苯基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-羥基甲基環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(5-溴吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-甲氧基甲基環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(5-氯吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-甲氧基甲基環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-3-甲氧基甲基-5-[6-[1-(4-三氟甲基苯基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(4-氯苯基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-甲氧基甲基環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-]1-(3-氯苯基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-甲氧基甲基環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(3-氯苯基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-羥基甲基環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-3-甲氧基甲基-5-[6-[1-苯基吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-3-[6-(1-芐基吡咯烷-3(S)-基氨基)-嘌呤-9-基]-5-羥基甲基環(huán)戊烷-1,2-二醇，和(1R,2S,3R,5R)-3-[6-(1-芐基吡咯烷-3(S)-基氨基)-嘌呤-9-基]-5-甲氧基甲基環(huán)戊烷-1,2-二醇。
由式Ⅰ表示本發(fā)明其它優(yōu)選的一類化合物及其可藥用鹽，其中Q是CH2，K是N,T是
其中R1是H和R2是低級(jí)烷基，A和B是羥基，X是
n+p是3或4。
這種其它優(yōu)選的一類化合物的代表性化合物包括(1S,2R,3S,4R)-2,3-二羥基-4-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷羧酸乙酰胺，(1S,2R,3S,4R)-2,3-二羥基-4-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷羧酸(S)仲丁酰胺和(1S,2R,3S,4R)-2,3-二羥基-4-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷羧酸(R)仲丁酰胺。
由式Ⅰ表示本發(fā)明更優(yōu)選的一類化合物及其可藥用鹽，其中Q是CH2，K是N，T是羥基甲基或甲氧基甲基，A和B是羥基，X是
n+p是3或4。這類更優(yōu)選的化合物的代表性化合物包括(1S,2R,3R,5R)-3-羥基甲基-5-[6-[1-(4-硝基苯基)哌啶-4-基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1S,2R,3R,5R)-3-羥基甲基-5-[6-((3S)吡咯烷-3-基氨基)-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1,2-二醇二鹽酸鹽，(1S,2R,3R,5R)-3-羥基甲基-5-[6-[1-(4-硝基苯基)吡咯烷-3-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1S,2R,3R,5R)-3-羥基甲基-5-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(R)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1S,2R,3R,5R)-3-羥基甲基-5-[6-((3R)-吡咯烷-3-基氨基)-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-3-羥基甲基-5-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(5-溴吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-羥基甲基環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(5-氯吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-羥基甲基環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-3-羥基甲基-5-[6-[1-(4-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-3-羥基甲基-5-[6-[1-(吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-3-羥基甲基-5-[6-[1-(喹啉-3-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-3-羥基甲基-5-[6-[1-S-(4-硝基苯基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(4,5-雙三氟吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-羥基甲基環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-3-甲氧基甲基-5-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-3-羥基甲基-5-[6-[1-(苯基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1,2-二醇，4-[3(S)-[9-(2,3-二羥基-4-羥基甲基環(huán)戊基)-9H-嘌呤-6-基氨基]吡咯烷-1-基]芐腈，(1R,2S,3R,5R)-3-羥基甲基-5-[6-[1-(異喹啉-1-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(6-溴喹啉-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-羥基甲基環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(4-氯苯基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-羥基甲基環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-甲氧基甲基環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(6-氯嘧啶-4-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-羥基甲基環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(6-氯嘧啶-4-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-羥基甲基環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(6-氯嘧啶-4-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-甲氧基甲基環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(6-氯噠嗪-3-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-羥基甲基環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-3-甲氧基甲基-5-[6-[1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(6-氯噠嗪-3-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-甲氧基甲基環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(4-三氟甲基苯基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-羥基甲基環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(5-溴吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-甲氧基甲基環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(5-氯吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-甲氧基甲基環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-3-甲氧基甲基-5-[6-[1-(4-三氟甲基苯基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(4-氯苯基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-甲氧基甲基環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(3-氯苯基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-甲氧基甲基環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(3-氯苯基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-羥基甲基環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-3-甲氧基甲基-5-[6-[1-苯基吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-3-[6-(1-芐基-吡咯烷-3(S)-基氨基)-嘌呤-9-基]-5-羥基甲基環(huán)戊烷-1,2-二醇和(1R,2S,3R,5R)-3-[6-(1-芐基-吡咯烷-3(S)-基氨基)-嘌呤-9-基]-5-甲氧基甲基環(huán)戊烷-1,2-二醇。
本發(fā)明最優(yōu)選的化合物包括(1R,2S,3R,5R)-3-羥基甲基-5-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-3-羥基甲基-5-[6-[1-(4-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-3-甲氧基甲基-5-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1,2-二醇和(1R,2S,3R,5R)-3-甲氧基甲基-5-[6-[1-(4-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1,2-二醇。
本發(fā)明化合物可用已知方法或根據(jù)下述反應(yīng)過(guò)程制備。用于本發(fā)明化合物制備的起始原料是已知的或是商品，或者可用已知方法或本發(fā)明所述具體反應(yīng)路線制備。
其中K是N,Q是O及T是R3O-CH2的式Ⅰ化合物可通過(guò)商品6-氯嘌呤核苷與各種未取代的烷基，芳烷基，芳基，取代的芳基，雜環(huán)，或取代的雜環(huán)氮雜環(huán)烷基胺或下面例舉的其保護(hù)的衍生物(這里稱為“適當(dāng)?shù)钠鹗及贰?反應(yīng)來(lái)制備。
其中K是N,Q是O及T是R1R2N-C=O的式Ⅰ化合物可類似地從反應(yīng)路線A的產(chǎn)物開始制備。在該反應(yīng)中，6-氯嘌呤核苷，包括被保護(hù)的核糖環(huán)的2’-和3’-羥基，用氧化劑如Jones試劑處理，生成的酸用二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)或BOP-Cl在選擇的胺存在下處理，得到5’-烷基甲酰胺衍生物。
反應(yīng)路線A
(P=保護(hù)基)適合于K是N,Q是CH2及T是R1R2N-C=O的式Ⅰ化合物的起始原料可按照Chen等人，《四面體通訊》(Tetrahedron Letters),30:5543-46(1989)所述方法制備。或者用反應(yīng)路線B制備這些原料。在進(jìn)行反應(yīng)路線B時(shí)，將按Chen等人所述方法制備的2,3-二羥基環(huán)戊胺的4-乙基甲酰胺衍生物與3-氨基-2,4-二氯嘧啶反應(yīng)。然后將該初始反應(yīng)的產(chǎn)物與乙酸醛基脒，例如，乙酸甲脒，在二噁烷和甲氧基乙醇中反應(yīng)足以使環(huán)閉合的時(shí)間(約30分鐘至4小時(shí))，得到的產(chǎn)物可以用下述方法很方便地與適當(dāng)原料反應(yīng)，最后得到本發(fā)明化合物。對(duì)反應(yīng)順序沒(méi)有限制。例如，在反應(yīng)路線B中形成的中間體可以與適當(dāng)?shù)脑习贩磻?yīng)，然后閉環(huán)，得到所需的終產(chǎn)物。
反應(yīng)路線B
用來(lái)制備本發(fā)明化合物的各種胺可以用現(xiàn)有技術(shù)中已知方法或本發(fā)明所述方法制備。
用來(lái)制備本發(fā)明化合物的化合物或中間體的非對(duì)映體混合物可以用現(xiàn)有技術(shù)中的已知方法分離成單個(gè)外消旋或光學(xué)活性對(duì)映體。例如，用色譜法，分餾法或d-或l-鹽(酒石酸鹽，二苯甲酰基酒石酸鹽，扁桃酸鹽或樟腦磺酸鹽)的分級(jí)結(jié)晶法。
本發(fā)明N6-取代的腺苷和碳環(huán)腺苷可以通過(guò)6-氯嘌呤核苷或反應(yīng)路線A或B的產(chǎn)物與多種適當(dāng)?shù)脑习?，如反?yīng)路線C例舉的化合物反應(yīng)制成。
反應(yīng)路線C
其中X’和Y’是上面定義的X和Y或它們的保護(hù)的衍生物。
本發(fā)明N6-取代的-N’烷基-脫氮雜芒霉素可以按照反應(yīng)路線D制備。
反應(yīng)路線D
可以作為前藥的本發(fā)明化合物包括在核糖或環(huán)戊烷環(huán)上那些羥基被如式Ⅰ定義的R’和R”基團(tuán)取代的化合物。這些化合物可以用已知方法或下面反應(yīng)路線E制備。
反應(yīng)路線E
在有機(jī)堿如三乙胺存在下用氯甲酸酯處理二羥基化合物將得到相應(yīng)的雙碳酸鹽。烷氧基亞甲基乙縮醛可以通過(guò)在催化量的對(duì)甲苯磺酸存在下用相應(yīng)的原酸酯處理制得。用1,1’-羰基二咪唑處理可以得到碳酸鹽，用硫代羰基二咪唑處理可以得到硫代碳酸鹽。烷基和二烷基氨基甲酰基衍生物可以分別通過(guò)在對(duì)應(yīng)有機(jī)堿存在下用相應(yīng)的異氰酸烷基酯或二烷基氨基甲酰氯處理制得。
其中K是NAEO，即N-氧化物的本發(fā)明化合物可以用已知方法，例如，用過(guò)氧化氫的乙酸處理的方法，通過(guò)將相應(yīng)的腺苷或碳環(huán)腺苷氧化來(lái)制備。
2’-O-烷基衍生物可以用已知方法，例如，通過(guò)適當(dāng)?shù)脑习放c6-氯-9-(2’- O-甲基-b-D-呋喃核糖基)-9H-嘌呤反應(yīng)制成。
用來(lái)制備本發(fā)明化合物的起始化合物和中間體的官能團(tuán)可以用現(xiàn)有技術(shù)中已知的常用保護(hù)基保護(hù)。氨基和羥基官能團(tuán)的常規(guī)保護(hù)基是需要的，例如，在T.W.Greene,“有機(jī)合成中的保護(hù)基”(Protective Groupsin Organic Synthesis),Wiley,New York(1984)中所述的保護(hù)基。
羥基可以作為酯保護(hù)，如酰基衍生物，或以醚的形式。在相鄰碳原子上的羥基最好被保護(hù)成縮酮或乙縮醛形式。實(shí)際上，反應(yīng)路線A和B中的起始化合物的相鄰的2’和3’羥基通常通過(guò)形成2’,3’異亞丙基衍生物來(lái)保護(hù)。游離羥基可通過(guò)酸性水解，例如，通過(guò)通常用于有機(jī)化學(xué)的其它溶劑分解或氫解反應(yīng)獲得。
合成反應(yīng)之后，本發(fā)明化合物一般可用中壓液相色譜(MPLC)，在chromatotron上，徑向加速的薄層色譜，快速色譜或柱色譜法，經(jīng)硅膠或Florisil基質(zhì)純化，然后通過(guò)結(jié)晶進(jìn)一步純化。對(duì)于K是N，Q是O及T是R3O-CH2的式Ⅰ化合物，典型的溶劑體系包括氯仿∶甲醇，乙酸乙酯∶己烷和二氯甲烷∶甲醇。洗脫液從甲醇，乙醇，乙酸乙酯，己烷或氯仿等中結(jié)晶。
對(duì)于K是N，Q是O及T是R1R2N-C=O的式Ⅰ化合物，典型的溶劑體系包括氯仿∶甲醇。例如，洗脫液可以從50-100％乙醇(水溶液)中結(jié)晶。
對(duì)于Q是CH2，K是N或CH，及T是R1R2N-C=O的式Ⅰ化合物，典型的溶劑體系包括二氯甲烷∶甲醇。例如，洗脫液可以從含有或不含甲醇，乙醇或己烷的乙酸乙酯中結(jié)晶。
需要中和反應(yīng)的化合物可以用柔性堿如碳酸氫鈉中和，然后用二氯甲烷和鹽水洗滌?？梢约兓捎偷漠a(chǎn)物在最后結(jié)晶之前有時(shí)要用己烷/乙醇研磨。
本發(fā)明方法將用下列實(shí)施例進(jìn)一步加以說(shuō)明和解釋。
實(shí)施例15’-N-乙基-2’,3’-異亞丙基-N6-氯腺苷-5’-尿酰胺(尿酰胺)的制備步驟(1)N6-氯-2’,3’-異亞丙基腺苷室溫(RT)下將6-氯嘌呤核苷(31.5g)，原甲酸三乙酯(73mL)和TsOH(19.8g)在600mL丙酮中攪拌2小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)混合物，與乙酸乙酯合并，用NaHCO3飽和溶液和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并濃縮，得到N6-氯-2’,3’-異亞丙基腺苷為白色固體。步驟(2)N6-氯-2’,3’-異亞丙基腺苷-5’-羧酸將N6-氯-2’,3’-異亞丙基腺苷(4.5g,13.8mmol)和4-羥基-2,2,6,6-四甲基哌啶基氧基苯甲酸酯(4-羥基-TEMPO苯甲酸酯)(0.0381g,0.14mmol)與乙腈合并，在反應(yīng)混合物中加入5％NaHCO3(87％)，并在0-5℃分批加入亞溴酸鈉水合物(sodium bromitehydrate)(10.41g,55.1mmol)。然后，允許將反應(yīng)混合物暖至室溫，并劇烈攪拌溶液約3小時(shí)。加入10％酒石酸溶液，分離水相，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有機(jī)相用5％碳酸氫鈉溶液洗滌(3x)。合并堿相，用濃鹽酸重新酸化至pH3。水相用乙酸乙酯萃取(3x)。然后用鹽水洗滌合并的有機(jī)相，硫酸鎂干燥。濾液被濃縮成非晶形白色固體，與3份甲苯共蒸發(fā)，真空干燥后得到N6-氯-2’,3-異亞丙基腺苷-5’-羧酸。步驟(3)5’-N-乙基-2’,3’-異亞丙基-N6-氯腺苷-5’-尿酰胺將N6-氯-2’,3’-異亞丙基腺苷-5’-羧酸(4.4g,12.9mmol)，三乙胺(1.64mL,11.7mmol)，氯甲酸異丙烯酯(1.28mL,11.7mmol)和二氯甲烷(50mL)在-10℃氬氣中合并，并攪拌約2分鐘。在反應(yīng)混合物中加入乙胺(0.77mL,11.7mmol)，并繼續(xù)攪拌1分鐘。將反應(yīng)混合物在二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉之間分配，水相用二氯甲烷洗滌(3x)。合并的有機(jī)相用鹽水洗滌(3x)，硫酸鈉干燥，過(guò)濾并真空蒸發(fā)，剩余物在硅膠上經(jīng)快速色譜純化，用3％MeOH/CHCl3洗脫，得到5’-N-乙基2’,3’-異亞丙基-N6-氯腺苷-5’-尿酰胺。1HNMR(300MHz,(CDCl3)d8.75(s,1H),8.23(s,1H),6.20(d,1H),5.50(dd,2H),4.73(d,1H),3.01(m,2H),1.63(s,1H),1.41(s,3H),0.77(t,3H).
實(shí)施例2(1S,2R,3S,4R)-2,3-二羥基-4-[6-[1-(4-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷羧酸異丙酰胺步驟(1)
將15.5g(54,6mmol)N-BOC-5,6-二亞甲基二氧基-2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-3-酮(ⅰ)(按下面實(shí)施例3步驟(6)所述制備)溶解于16mL異丙胺中，并將該混合物在室溫下攪拌約2小時(shí)。真空蒸發(fā)混合物，剩余物與氯仿一起共沸，得到白色固體。將所得固體溶解于250mL乙酸乙酯，并將溶液冷卻到0℃。冷卻的同時(shí)在溶液中鼓入氯化氫氣體15分鐘。將溶液于室溫?cái)嚢杓s4小時(shí)。真空蒸發(fā)溶液，先后與甲醇和氯仿共沸，得到鹽酸鹽形式的胺產(chǎn)物。將該鹽酸鹽在氯仿和碳酸氫鈉溶液之間分配，有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥，過(guò)濾，然后加入1當(dāng)量苯甲酸。真空除去溶劑，剩余物在乙醚中研磨，得到所要的如上所示的苯甲酸鹽形式的胺(ⅱ)，m.p.183-184℃。步驟(2)
的制備將54mmol上述實(shí)施例2步驟(1)所得產(chǎn)物(ⅱ)溶解于110mL正丁醇和9.7g5-氨基-4,6-二氯嘧啶，然后加入23mL三乙胺，并將混合物加熱回流約18小時(shí)。冷卻混合物，用氯仿和飽和氯化銨溶液稀釋。水相用氯仿萃取三次，然后用10％異丙醇/氯仿萃取兩次。合并有機(jī)相，硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮成油(ⅲ)，無(wú)需進(jìn)一步處理即可用于下步反應(yīng)。步驟(3)
的制備將上述實(shí)施例2步驟(2)所得產(chǎn)物(ⅲ)溶于150mL乙酸正丁酯，并加入11.2g乙酸甲脒。將混合物在氬氣氛中加熱回流約9小時(shí)，分別在2,4和6小時(shí)時(shí)三次加入5.56g乙酸甲脒。冷卻混合物，用乙酸乙酯稀釋，先后用鹽水，水，鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過(guò)濾，真空濃縮，剩余物經(jīng)快速色譜純化，用40-80％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到所要的如上所示的氯嘌呤產(chǎn)物(ⅳ)。步驟(4)
的制備將400mg(1.05mmol)上述實(shí)施例2步驟(3)所得產(chǎn)物(ⅳ)，0.22mL(1.57mmol)三乙胺和270mg(1.16mmol)2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-4-三氟甲基吡啶(制備于下述實(shí)施例3步驟1-5)一起溶解于3mL乙醇，然后將溶液在氬氣中加熱回流約20小時(shí)。真空蒸發(fā)混合物，剩余物在氯仿和飽和碳酸氫鈉溶液之間分配。水相用氯仿萃取4次，合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，真空蒸發(fā)。剩余物經(jīng)快速色譜純化，將樣品置于二氯甲烷/乙酸乙酯(1∶1)，用0-3％甲醇/乙酸乙酯洗脫，得到如上所示產(chǎn)物(ⅴ)。步驟(5)將上述實(shí)施例2步驟(4)所得產(chǎn)物(ⅴ)溶解于2mL甲醇/四氫呋喃(1∶1)，并加入3.3mL1.5N鹽酸水溶液，然后將溶液在室溫?cái)嚢杓s20小時(shí)。真空蒸發(fā)混合物，剩余物溶入10mL15％異丙醇/氯仿，1mL 1N氫氧化鈉溶液和9mL飽和碳酸氫鈉溶液。分離各相，水相用5mL15％異丙醇/氯仿萃取4次。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，真空蒸發(fā)，得到(1S,2R,3S,4R)-2,3-二羥基-4-[6-[1-(4-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷羧酸異丙酰胺，m.p.227-228℃。
實(shí)施例3(1R,2S,3R,5R)-3-甲氧基甲基-5-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1,2-二醇步驟(1)將20g(232mmol)(3S)-(-)-3-氨基吡咯烷和26mL(255mmol,1.1eq)芐醛在250mL甲苯中混合，用Dean-Stark阱除去水的同時(shí)回流約4.5小時(shí)。將混合物冷卻至0℃，并加入55.7g(255.2mmol,1.1eq)二碳酸二叔丁酯，然后在室溫?cái)嚢?。真空濃縮混合物，與KHSO4溶液一起攪拌，用乙醚萃取3次。堿化和用CH2Cl2萃取水相。有機(jī)相用鹽水洗滌，MgSO4干燥，過(guò)濾，真空蒸發(fā)，得到N1-BOC-(3S)-(-)-3-氨基吡咯烷。步驟(2)將34.25g(183.9mmol)上述實(shí)施例3步驟(1)產(chǎn)物溶解于200mLCH2Cl2，并加入25mL(183.8mmol,1eq)三乙胺。氮?dú)夥障碌渭?4.7mL(367.8mmol,2eq)乙酸酐。將混合物在室溫?cái)嚢?，在NaHCO3溶液/CH2Cl2之間分配。有機(jī)相用鹽水洗滌，MgSO4干燥，過(guò)濾，真空蒸發(fā)，產(chǎn)物經(jīng)快速色譜純化，用2-8％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到N1-BOC-(3S)-(-)-3-乙酰氨基吡咯烷。步驟(3)
將39.2g(171.7mmol)上述實(shí)施例3步驟(2)產(chǎn)物溶解于400mLCH2Cl2，并在0℃氮?dú)夥障碌渭?6.46mL(343.4mmol,2eq)三氟乙酸(以下用“TFA”表示)。將混合物加熱回流，加入26mL TFA后再加入10mL，再回流約3小時(shí)，然后高真空蒸發(fā)除去TFA。將剩余物與Amberlite IRA-400堿性樹脂(以下稱為“堿性樹脂”)一起攪拌，過(guò)濾，濾液溶解于甲醇，經(jīng)堿性樹脂慢慢過(guò)濾，蒸發(fā)濾液，得到(3S)-(-)-3-乙酰氨基吡咯烷。步驟(4)將4g(31.2mmol)上述實(shí)施例3步驟(3)產(chǎn)物和5.19g(40.6mmol)2-氯-5-三氟甲基吡啶在50mL乙醇中混合，并加入13mL(93.6mmol,3eq)三乙胺。將混合物回流約18小時(shí)，然后真空濃縮。剩余物在二氯甲烷和碳酸氫鈉溶液之間分配。有機(jī)相用鹽水洗滌，MgSO4干燥，過(guò)濾，真空蒸發(fā)，產(chǎn)物經(jīng)快速色譜純化，用2-5％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到2-[(3S)-3-乙酰氨基吡咯烷-1-基]-5-三氟甲基吡啶為固體。步驟(5)將7.52g(27.5mmol)上述實(shí)施例3步驟(4)產(chǎn)物與75mL 6N鹽酸水溶液混合，并將混合物回流約18小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，用固體碳酸氫鈉中和，在稀氫氧化鈉溶液和二氯甲烷之間分配。有機(jī)相用鹽水洗滌，MgSO4干燥，過(guò)濾，真空蒸發(fā)，得到2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-5-三氟甲基吡啶。步驟(6)
將22.5g(0.123mol)(-)-5,6-二亞甲基二氧基-2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-3-酮(ⅵ),1.5g4-二甲基氨基吡啶(以下用“DMAP”表示)，12.4g三乙胺和37.5g二碳酸二叔丁酯在二氯甲烷中混合，并在室溫?cái)嚢杓s18小時(shí)。混合物先后用1N鹽酸，5％碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過(guò)濾，真空濃縮，剩余物從異丙醇重結(jié)晶，得到N-BOC-5,6-二亞甲基二氧基-2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-3-酮(ⅰ)。步驟(7)
將35.6g(0.125mol)上述實(shí)施例3步驟(6)產(chǎn)物(ⅰ)與400mL甲醇合并。快速攪拌和冷卻的同時(shí)用氬氣清洗，在約2小時(shí)內(nèi)分三等份加入全部23.8g(0.63mol)硼氫化鈉?；旌衔锝?jīng)真空濃縮，然后在200mL水和300mL乙酸乙酯之間分配。水相用乙酸乙酯萃取兩次以上，合并的有機(jī)溶液先后用水和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過(guò)濾，真空濃縮，得到N-BOC-1-氨基-2,3-二亞甲基二氧基-4-羥基甲基環(huán)戊烷(ⅶ)。步驟(8)
將50g上述實(shí)施例3步驟(7)產(chǎn)物(ⅶ)置于150mL苯中。加入8.8mL甲基碘和33g氧化銀，并將混合物回流約18小時(shí)。在約6小時(shí)時(shí)間里分批加入25g氧化銀和50mL甲基碘，并將混合物回流約18小時(shí)。用Celite(硅藻土)過(guò)濾混合物，濾餅用乙酸乙酯洗滌。真空濃縮合并的濾液，剩余物從己烷結(jié)晶，得到如上所示所要的甲氧基甲基化合物(ⅷ)。步驟(9)
氬氣下將31.6g上述實(shí)施例3步驟(8)產(chǎn)物(ⅷ)溶解于250mL乙酸乙酯溫水溶液中。將溶液在冰浴中冷卻，在溶液中鼓入氯化氫氣體約6分鐘。允許混合物升至室溫，并攪拌約3小時(shí)，然后真空濃縮，得到如上所示所要的胺鹽酸鹽(ⅸ)。步驟(10)
氬氣下將24.2g上述實(shí)施例3步驟(9)產(chǎn)物(ⅸ)和42.8g碳酸氫鈉在100mL正丁醇中混合，并加入20.1g5-氨基-4,6-二氯嘧啶。將混合物加熱回流約20小時(shí)，然后真空濃縮。剩余物在乙酸乙酯和水之間分配，乙酸乙酯相用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過(guò)濾并真空濃縮。將剩余物置于30％乙酸乙酯的己烷中，并經(jīng)過(guò)大快速硅膠洗滌柱，該柱用50％乙酸乙酯/己烷洗滌，合并的濾液被真空濃縮后，得到如上所示所要的嘧啶基氨基環(huán)戊烷產(chǎn)物(ⅸ)。步驟(11)
氬氣下將26.7g上述實(shí)施例3步驟(10)產(chǎn)物(ⅸ)與125mL乙酸正丁酯混合，并加入33.5g乙酸甲脒。將混合物加熱回流約3小時(shí)，直到薄層色譜顯示反應(yīng)已經(jīng)完成。將混合物冷卻，在乙酸乙酯和鹽水之間分配，乙酸乙酯相用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并真空濃縮。剩余物經(jīng)快速色譜純化，用30-50％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到如上所示氯嘌呤產(chǎn)物(ⅹⅱ)。步驟(12)
的制備將7.75g(22.9mmol)上述實(shí)施例3步驟(11)產(chǎn)物(ⅹⅱ)和6.35g(27.4mmol)2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基］5-三氟甲基吡啶在20mL乙醇中混合，并加入6.33mL三乙胺。將混合物在密封容器中于105℃加熱約4小時(shí)。冷卻混合物，并真空蒸發(fā)，在二氯甲烷和碳酸氫鈉溶液之間分配。有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并真空濃縮。剩余物經(jīng)快速色譜純化，用4％甲醇的二氯甲烷洗脫，得到如上所示產(chǎn)物(ⅹⅲ)。步驟(13)將10.81g(20.3mmol)上述實(shí)施例3步驟(12)產(chǎn)物(ⅹⅲ)與90mL三氟乙酸鹽和10mL水混合，并將混合物在室溫?cái)嚢杓s30分鐘。高真空蒸發(fā)掉TFA，剩余物在二氯甲烷和碳酸氫鈉溶液之間分配。二氯甲烷溶液先后用碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌。加入異丙醇，溶液用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并真空濃縮。剩余物經(jīng)快速色譜純化，用5-10％甲醇的二氯甲烷洗脫。收集適當(dāng)餾分，濃縮，剩余物從乙腈結(jié)晶，得到(1R,2S,3R,5R)-3-甲氧基甲基-5-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1,2-二醇，m.p.166-168℃。
實(shí)施例4(2R,3S,4R,5R)-2-羥基甲基-5-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(R)-基氨基]嘌呤-9-基］四氫呋喃-3,4-二醇的制備將267mg 2-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-5-三氟甲基吡啶，331mg 6-氯嘌呤核苷，233mg三乙胺和0.5mL乙醇混合，并在100℃密封容器中加熱約5小時(shí)。將混合物冷卻，在二氯甲烷(加入一些異丙醇)和碳酸氫鈉之間分配。有機(jī)相用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。剩余物經(jīng)快速色譜純化，用5％甲醇的二氯甲烷洗脫，得到(2R,3S,4R,5R)-2-羥基甲基-5-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(R)-基氨基]嘌呤-9-基]四氫呋喃-3,4-二醇，為半水合物，m.p.166-167℃。
實(shí)施例5(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(4-三氟甲基苯基)吡咯烷-3(S)-基氨基]嘌呤-9-基]-3-羥基甲基環(huán)戊烷-1,2-二醇的制備步驟(1)將1.00g(11.6mmol)3(S)-(-)-3-氨基吡咯烷，1.35mL(9.66mmol)4溴-苯并三氟化物，2.69g(29mmol)叔丁氧化鈉和1.01g(1.16mmol)PdCl2(P[o-甲苯]3)2(按美國(guó)專利4,196,135所述制備，該文在此引作參考)在30mL甲苯中混合，并在100℃密封容器中加熱約40小時(shí)。將混合物冷卻，過(guò)濾并真空蒸發(fā)。剩余物經(jīng)快速色譜純化，用10∶1至7∶1的二氯甲烷/乙醇洗脫，得到1-(4-三氟甲基)苯基-3(S)-吡咯烷-3-基胺。步驟(2)
氬氣中將24.7mL(0.61mol)甲醇的50mL乙酸乙酯溶液冷卻到0℃。分批加入43.3mL(0.61mol)乙酰氯，并使溶液經(jīng)過(guò)約45分鐘時(shí)間恢復(fù)到室溫。用冰再次將溶液冷卻，用約45分鐘時(shí)間加入50.0gN-BOC-1-氨基-2,3-二亞甲基二氧基-4-羥基甲基環(huán)戊烷(ⅶ)的100mL乙酸乙酯溶液。再讓溶液升至室溫，然后真空蒸發(fā)，得到如上所示所要的胺鹽酸鹽(ⅹⅳ)。步驟(3)
的制備氬氣下將38.9g上述實(shí)施例5步驟(2)產(chǎn)物(ⅹⅳ)和73g碳酸氫鈉在150mL正丁醇中混合。將混合物在室溫?cái)嚢杓s30分鐘，加入34.2g5-氨基4,6-二氯嘧啶，并將混合物回流攪拌約19小時(shí)。真空濃縮混合物，將剩余物放入乙酸乙酯水溶液。水相用乙酸乙酯萃取，合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，過(guò)濾并真空濃縮。剩余物經(jīng)快速色譜純化，用30-100％乙酸乙酯的己烷梯度洗脫，得到如上所示所要的取代的環(huán)嘧啶(ⅹⅴ)。步驟(4)
的制備氬氣下將37.9g上述實(shí)施例5步驟(3)產(chǎn)物(ⅹⅴ)和25.1g乙酸甲脒在250mL乙酸正丁酯中混合，并將混合物加熱回流約2小時(shí)，約1小時(shí)后加入12.5g乙酸甲脒，約1.5小時(shí)后再加10g。冷卻混合物，在乙酸乙酯和鹽水之間分配，鹽水用乙酸乙酯萃取3次。合并的有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并真空蒸發(fā)。剩余物經(jīng)從乙酸乙酯/己烷中結(jié)晶純化，得到如上所示氯嘌呤(ⅹⅵ)。通過(guò)濃縮母液得到的剩余物經(jīng)快速色譜純化，用80-100％乙酸乙酯的己烷梯度洗脫，以提高回收率。步驟(5)
的制備將0.225g(0.693mmol)上述實(shí)施例5步驟(4)產(chǎn)物(ⅹⅵ)，0.239g(1.04mmol)得自上面步驟(1)的1-(4-三氟甲基)苯基-(3S)-吡咯烷-3-基胺和0.582g(6.93mmol)碳酸氫鈉在20mL乙醇中混合，并將混合物加熱回流約60小時(shí)。過(guò)濾混合物并真空濃縮。剩余物經(jīng)快速色譜純化，用30∶1至10∶1二氯甲烷/乙醇梯度洗脫，得到如上所示吡咯烷基胺(ⅹⅶ)。步驟(6)將0.234g上述實(shí)施例5步驟(5)產(chǎn)物(ⅹⅶ)溶解于10mL三氟乙酸，并將溶液在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。真空蒸發(fā)溶液，剩余物經(jīng)快速色譜純化，用二氯甲烷/乙酸乙酯(10∶1)洗脫，得到(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(4-三氟甲基苯基)吡咯烷-3(S)-基氨基]嘌呤-9-基]-3-羥基甲基環(huán)戊烷-1,2-二醇，m.p.111-114℃。
實(shí)施例64(S)-1-芐基-4-[9-(2,3-二羥基-4-羥基甲基環(huán)戊基)-9H-嘌呤-6-基氨基]吡咯烷-2-酮
步驟(1)
的制備將7.1g(24.5mmol)N-t-BOC-L-天冬氨酸β-叔丁酯溶解于120mL四氫呋喃中。將溶液冷卻到0℃，先后加入2.73g(27mmol)三乙胺和2.66g(24.5mmol)氯甲酸乙酯。攪拌溶液約30分鐘后加入3.71g(98.2mmol)硼氫化鈉水溶液。將混合物在室溫?cái)嚢杓s17小時(shí)，真空濃縮，剩余物用乙酸乙酯稀釋。有機(jī)相先后用1N鹽酸，10％碳酸鈉和鹽水洗滌，然后硫酸鎂干燥，過(guò)濾并真空濃縮。剩余物經(jīng)快速色譜純化，用30-50％乙酸乙酯的己烷梯度洗脫，得到3(S)-叔丁基-3-BOC-氨基-4-羥基-正丁酸酯(ⅹⅸ)。步驟(2)
的制備將0.73g二甲亞砜的9mL二氯甲烷溶液冷卻到-70℃，并滴加31mL 2M草酰氯的二氯甲烷溶液。將溶液攪拌約15分鐘，再加入0.85g3(S)-叔丁基-3-BOC-氨基-4-羥基-正丁酸酯(ⅹⅸ)的5mL二氯甲烷溶液。攪拌約45分鐘后加入1.88g三乙胺。允許讓溶液暖至室溫，攪拌約30分鐘后用乙酸乙酯稀釋。溶液先后用1N鹽酸，10％碳酸鈉和鹽水洗滌，然后硫酸鎂干燥，過(guò)濾并真空濃縮，得到3(S)-叔丁基-3-BOC-氨基-4-氧代-正丁酸酯(ⅹⅹ)。步驟(3)
的制備將上述實(shí)施例6步驟(2)產(chǎn)物(ⅹⅹ)溶解于9mL甲醇，先后加入1.34g芐胺鹽酸鹽，0.94g三乙胺和200mg 3分子篩。將溶液攪拌約45分鐘，再加入0.23g氯化鋅和0.22g氰基硼氫化鈉的5mL甲醇溶液。將溶液攪拌約4小時(shí)，先后加入2mL 1N氫氧化鈉和10mL水。將混合物濃縮至一半體積，乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯溶液先后用10％碳酸鈉溶液和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過(guò)濾并真空濃縮。剩余物經(jīng)快速色譜純化，30-40％乙酸乙酯的己烷洗脫，得到如上所示芐胺(ⅹⅹⅰ)。步驟(4)將0.90g上述實(shí)施例6步驟(3)產(chǎn)物溶解于12mL甲苯/乙酸(10∶1)，并將溶液回流約1.5小時(shí)。真空濃縮混合物，剩余物經(jīng)快速色譜純化，用25-35％乙酸乙酯的二氯甲烷洗脫，得到1-芐基-4(S)-BOC-氨基-2-吡咯烷酮。步驟(5)將0.64g上述實(shí)施例6步驟(4)產(chǎn)物溶解于20mL乙酸乙酯，并將溶液冷卻到0℃。在溶液中鼓入氯化氫氣體約5分鐘，然后在室溫?cái)嚢杓s18小時(shí)。在混合物中加入乙醚，過(guò)濾收集固體，得到1-芐基-4(S)-氨基-2-吡咯烷酮鹽酸鹽。步驟(6)將0.33g上述實(shí)施例5步驟(4)保護(hù)的氯嘌呤，0.26g1-芐基-4(S)-氨基-2-吡咯烷酮鹽酸鹽和0.29g三乙胺在10mL乙醇中混合，并將混合物回流約50小時(shí)。真空濃縮混合物，將剩余物溶解于20mL 1N鹽酸，并在室溫?cái)嚢杓s1小時(shí)。真空濃縮混合物，剩余物經(jīng)制備性HPLC純化，用10-60％乙腈水溶液(其中含有0.1％三氟乙酸)梯度洗脫。合并適當(dāng)?shù)酿s分，濃縮，剩余物溶解于20mL 1N鹽酸，真空蒸發(fā)溶劑，并將此過(guò)程重復(fù)兩次以上。將剩余物溶解于甲醇，真空蒸發(fā)溶劑，剩余物在乙醚中研磨，得到4(S)-1-芐基-4-[9-(2,3-二羥基-4-羥基甲基環(huán)戊基)-9H-嘌呤-6-基氨基]吡咯烷-2-酮為鹽酸鹽三水合物，m.p.100℃(分解)。
實(shí)施例7(1R,2S,3R,5R)-3-羥基甲基-5-[6-[1-(4-硝基苯基)吡咯烷-3-基氨基]嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1,2-二醇的制備步驟(1)
將4-硝基苯酚(1.0g,7.19mmol)和三乙胺(3mL,21.6mmol)一起溶解于無(wú)水二氯甲烷(10mL)，并將溶液冷卻到-15℃。加入三氟甲磺酸酐(1.81mL,10.8mmol)，然后將混合物在-15℃攪拌約30分鐘。用二氯甲烷稀釋混合物，碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌。有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并真空濃縮。剩余物經(jīng)快速色譜純化，用二氯甲烷洗脫，得到三氟甲磺酸4-硝基苯酯為淺黃色固體。步驟(2)氮?dú)夥障聦?(S)-氨基-1-芐基吡咯烷(3.0g,17.0mmol)和三乙胺(2.50mL,17.9mmol)一起溶解于無(wú)水甲醇(17mL)，并滴加三氟乙酸乙酯(2.53mL,21.3mmol)。攪拌溶液約18小時(shí)，真空蒸發(fā)，將剩余物溶于二氯甲烷。溶液先后用碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過(guò)濾并真空濃縮，得到1-芐基-3(S)-三氟乙酰氨基吡咯烷。步驟(3)氮?dú)夥障聦?-芐基-3(S)-三氟乙酰氨基吡咯烷(4.59g,16.7mmol)溶解于無(wú)水甲醇(50mL)，并加入二碳酸二叔丁酯(3.68g,16.7mmol)和10％鈀炭(0.90g)。將混合物在大氣壓的氫氣下攪拌約5小時(shí)。用Celite過(guò)濾混合物，甲醇漂洗，然后真空蒸發(fā)濾液。剩余物經(jīng)快速色譜純化，用5％甲醇的二氯甲烷洗脫，得到1-BOC-3(S)-三氟乙酰氨基吡咯烷。步驟(4)將1-BOC-3(S)-三氟乙酰氨基吡咯烷(4g)溶解于二氯甲烷(130mL)，并加入三氟乙酸(19mL)。將溶液在室溫下攪拌約1小時(shí)，然后真空濃縮。剩余物在二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉溶液之間分配。分離各相，水相用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并真空蒸發(fā)，得到3(S)-三氟乙酰氨基吡咯烷。步驟(5)將三氟甲磺酸4-硝基苯酯(0.423g,1.56mmol)和三乙胺(0.217mL,1.56mmol)一起溶解于無(wú)水乙腈(50mL)，并加入3(S)-三氟乙酰氨基吡咯烷(0.852g,4.68mmoD。將混合物加熱回流約18小時(shí)。冷卻混合物并真空濃縮，剩余物經(jīng)快速色譜純化，用25-50％乙酸乙酯的己烷梯度洗脫，得到1-(4-硝基)苯基-3(S)-三氟乙酰氨基吡咯烷。步驟(6)將1-(4-硝基)苯基-3(S)-三氟乙酰氨基吡咯烷(0.334g,1.10mmol)與碳酸鉀飽和溶液在甲醇/水(2∶3)(20mL)中混合，并將混合物在55℃加熱約2小時(shí)，然后在室溫放置18小時(shí)。真空濃縮混合物，將剩余物溶入水(10mL)中。該水相用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并真空蒸發(fā)，得到3(S)-氨基-1-(4-硝基)苯基吡咯烷。步驟(7)基本上采用實(shí)施例3步驟12和13及實(shí)施例5步驟5和6的方法，由3(S)-氨基-1-(4-硝基)苯基吡咯烷制備(1S,2R,3R,5R)-3-羥基甲基-5-[6-[1-(4-硝基苯基)吡咯烷-3-基氨基]嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1,2-二醇，m.p.119-120℃。
基本上采用上述反應(yīng)路線和實(shí)施例的方法，由適當(dāng)起始原料制備下列化合物(2R,3R,4S,5R)-2-羥基甲基-5-[6-[1-(5-氯吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]嘌呤-9-基]四氫呋喃-3,4-二醇，m.p.154-156℃；(2R,3R,4S,5R)-2-羥基甲基-5-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]嘌呤-9-基]四氫呋喃-3,4-二醇，m.p.153-156℃；(2R,3R,4S,5R)-2-羥基甲基-5-[6-[1-(4-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]嘌呤-9-基]四氫呋喃-3,4-二醇，m.p.187-190℃；(2R,3R,4S,5R)-2-羥基甲基-5-[6-[1-(5-溴吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]嘌呤-9-基]四氫呋喃-3,4-二醇，m.p.153-154℃；(2R,3R,4S,5R)-2-羥基甲基-5-[6-[1-(4-硝基苯基)吡咯烷-3(S)-基氨基]嘌呤-9-基]四氫呋喃-3,4-二醇，m.p.230-232℃；(2R,3R,4S,5R)-2-羥基甲基-5-[6-(5’-三氟甲基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2’]-聯(lián)吡啶-3-基)嘌呤-9-基]四氫呋喃-3,4-二醇，m.p.113-116℃；(2R,3R,4S,5R)-2-羥基甲基-5-[6-(苯基吡咯烷-3(S)-基氨基)嘌呤-9-基]四氫呋喃-3,4-二醇；(2R,3R,4S,5R)-2-羥基甲基-5-[6-(1-吡啶-2-基吡咯烷-3(S)-基氨基)嘌呤-9-基]四氫呋喃-3,4-二醇，m.p.193-195℃；(2R,3R,4S,5R)-2-羥基甲基-5-[6-[1-(4-氯苯基)吡咯烷-3(S)-基氨基]嘌呤-9-基]四氫呋喃-3,4-二醇，m.p.121-124℃；(2R,3R,4S,5R)-2-羥基甲基-5-[6-[1-(5-甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]嘌呤-9-基]四氫呋喃-3,4-二醇，m.p.164-166℃；(2R,3R,4S,5R)-2-羥基甲基-5-[6-[1-(5-噻吩-2-基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]嘌呤-9-基]四氫呋喃-3,4-二醇，m.p.190-192℃；(2R,3R,4S,5R)-2-羥基甲基-5-[6-[1-(5-甲基巰基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]嘌呤-9-基]四氫呋喃-3,4-二醇，m.p.231-233℃；(2R,3R,4S,5R)-2-羥基甲基-5-[6-[1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]嘌呤-9-基]四氫呋喃-3,4-二醇，m.p.251-253℃；(2R,3R,4S,5R)-2-羥基甲基-5-[6-[1-(6-氯嘧啶-4-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]嘌呤-9-基]四氫呋喃-3,4-二醇，m.p.154-156℃；(2R,3R,4S,5R)-2-羥基甲基-5-[6-[1-(6-氯噠嗪-3-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]嘌呤-9-基]四氫呋喃-3,4-二醇，m.p.130℃(分解)；(2R,3R,4S,5R)-2-甲氧基甲基-5-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]嘌呤-9-基]四氫呋喃-3,4-二醇，m.p.198-200℃；(1S,2R,3S,4R)-2,3-二羥基-4-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基氨基]嘌呤-9-基]環(huán)戊烷羧酸乙酰胺，m.p.135-138℃；(1S,2R,3R,5R)-3-羥基甲基-5-[6-[1-(4-硝基苯基)哌啶-4-基]嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1,2-二醇，m.p.126-128℃；(1S,2R,3R,5R)-3-羥基甲基-5-[6-((3S)-吡咯烷-3-基氨基)嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1,2-二醇二鹽酸鹽，m.p.160℃(分解)；(1S,2R,3R,5R)-3-羥基甲基-5-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(R)-基氨基]嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1,2-二醇，m.p.175-177℃；(1S,2R,3R,5R)-3-羥基甲基-5-[6-((3R)-吡咯烷-3-基氨基)嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1,2-二醇，m.p.166℃(分解)；(1R,2S,3R,5R)-3-羥基甲基-5-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1,2-二醇，m.p.110-111℃；4(R)-1-芐基-4-[9-(2,3-二羥基-4-羥基甲基環(huán)戊基)-9H-嘌呤-6-基氨基]環(huán)戊烷-2-酮鹽酸鹽，m.p.110℃(分解)；(1R,2S,3R,5S)-5-甲基-3-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1,2-二醇，m.p.114-116℃；(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(5-溴吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]嘌呤-9-基]-3-羥基甲基環(huán)戊烷-1,2-二醇，m.p.169-171℃；(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(5-氯吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]嘌呤-9-基]-3-羥基甲基環(huán)戊烷-1,2-二醇，m.p.118-121℃；(1R,2S,3R,5R)-3-羥基甲基-5-[6-[1-(4-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1,2-二醇，m.p.135-137℃；(1R,2S,3R,5R)-3-羥基甲基-5-[6-[1-(吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1,2-二醇，m.p.110-112℃；(1R,2S,3R,5R)-3-羥基甲基-5-[6-[1-(喹啉-3-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1,2-二醇，m.p.135-138℃；(1R,2S,3R,5R)-3-羥基甲基-5-[6-[1-S-(4-硝基苯基)吡咯烷-3(S)-基氨基]嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1,2-二醇；(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(4,5-雙三氟吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]嘌呤-9-基]-3-羥基甲基環(huán)戊烷-1,2-二醇，m.p.123-126℃；(1R,2S,3R,5R)-3-羥基甲基-5-[6-[1-(苯基)吡咯烷-3(S)-基氨基]嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1,2-二醇，m.p.97-99℃；4-[3(S)-[9-(2,3-二羥基-4-羥基甲基環(huán)戊基)-9H-嘌呤-6-基氨基]環(huán)戊烷-1-基]芐腈，m.p.140℃；(1R,2S,3R,5R)-3-羥基甲基-5-[6-[1-(異喹啉-1-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1,2-二醇，m.p.119-122℃；(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(6-溴喹啉-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]嘌呤-9-基]-3-羥基甲基環(huán)戊烷-1,2-二醇；(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(4-氯苯基)吡咯烷-3(S)-基氨基]嘌呤-9-基]-3-羥基甲基環(huán)戊烷-1,2-二醇；(1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]嘌呤-9-基]-3-甲氧基甲基環(huán)戊烷-1,2-二醇，m.p.140-143℃；(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(6-氯嘧啶-4-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]嘌呤-9-基]-3-羥基甲基環(huán)戊烷-1,2-二醇，m.p.180-182℃；(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(6-氯嘧啶-4-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]嘌呤-9-基]-3-羥基甲基環(huán)戊烷-1,2-二醇，m.p.125-127℃；(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(6-氯嘧啶-4-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]嘌呤-9-基]-3-甲氧基甲基環(huán)戊烷-1,2-二醇；(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(6-氯噠嗪-3-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]嘌呤-9-基]-3-羥基甲基環(huán)戊烷-1,2-二醇；(1R,2S,3R,5R)-3-甲氧基甲基-5-[6-[1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1,2-二醇，m.p.118-120℃；(1R,2S,3R,5R)-3-異丙氧基甲基-5-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1,2-二醇，m.p.157-158℃；(1R,2S,3R,5R)-3-異丙氧基甲基-5-[6-[1-(4-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1,2-二醇，m.p.160-161℃；(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(6-氯噠嗪-3-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]嘌呤-9-基]-3-甲氧基甲基環(huán)戊烷-1,2-二醇，m.p.122-124℃；(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(5-溴吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]嘌呤-9-基]-3-甲氧基甲基環(huán)戊烷-1,2-二醇，m.p.110-111℃；(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(5-氯吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]嘌呤-9-基]-3-甲氧基甲基環(huán)戊烷-1,2-二醇，m.p.110-112℃；(1R,2S,3R,5R)-3-甲氧基甲基-5-[6-[1-(4-三氟甲基苯基)吡咯烷-3(S)-基氨基]嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1,2-二醇，m.p.128℃；(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(4-氯苯基)吡咯烷-3(S)-基氨基]嘌呤-9-基]-3-甲氧基甲基環(huán)戊烷-1,2-二醇，m.p.122-125℃；(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(3-氯苯基)吡咯烷-3(S)-基氨基]嘌呤-9-基]-3-甲氧基甲基環(huán)戊烷-1,2-二醇，m.p.127-130℃；(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(3-氯苯基)吡咯烷-3(S)-基氨基]嘌呤-9-基]-3-羥基甲基環(huán)戊烷-1,2-二醇，m.p.131-133℃；(1R,2S,3R,5R)-3-甲氧基甲基-5-[6-[1-苯基吡咯烷-3(S)-基氨基]嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1,2-二醇，m.p.106℃；(1R,2S,3R,5R)-3-[6-(1-芐基-吡咯烷-3(S)-基氨基)嘌呤-9-基]-5-羥基甲基環(huán)戊烷-1,2-二醇，m.p.100-102℃；(1R,2S,3R,5R)-3-[6-(1-芐基-吡咯烷-3(S)-基氨基)嘌呤-9-基]-5-甲氧基甲基環(huán)戊烷-1,2-二醇，m.p.95-96℃；(1S,2R,3S,4R)-2,3-二羥基-4-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基氨基]嘌呤-9-基]環(huán)戊烷羧酸(S)-仲丁酰胺，m.p.215℃(分解)；及(1S,2R,3S,4R)-2,3-二羥基-4-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基氨基]嘌呤-9-基]環(huán)戊烷羧酸(R)-仲丁酰胺，m.p.206-212℃(分解)。
本發(fā)明化合物被用作治療高血壓的抗高血壓藥；它們還增加冠狀血流，因此被用于治療心肌缺血；它們還作為心臟保護(hù)劑用于保護(hù)或減少心肌缺血后心肌損傷；并且還可作為抗脂解劑用于治療高血脂癥和血膽甾醇過(guò)多。
本發(fā)明范圍內(nèi)的化合物在用來(lái)測(cè)定腺苷受體對(duì)哺乳動(dòng)物的激動(dòng)活性的標(biāo)準(zhǔn)A1/A2受體結(jié)合測(cè)定中顯示活性。用于測(cè)定本發(fā)明化合物受體結(jié)合親和力的示例性試驗(yàn)方法如下所述。
A．體外測(cè)定腺苷受體結(jié)合親和力根據(jù)R.F.Bruns等人，《分子藥理學(xué)》(Mol.Pharmacol.),29:331(1986)的方法，在用整大鼠腦膜制備的受體3H-CHA(環(huán)己基腺苷)[Research Biochemicals Inc.,Natick,Mass]的配體替代的基礎(chǔ)上進(jìn)行競(jìng)爭(zhēng)試驗(yàn)，測(cè)定A1受體結(jié)合親和力。非特定結(jié)合在1mM茶堿存在下評(píng)價(jià)。
用類似測(cè)定技術(shù)，在用大鼠腦紋狀體得到的膜制備的受體3H-CGS21680(已知的特定A2受體腺苷激動(dòng)劑)的配體替代的基礎(chǔ)上測(cè)定A2受體結(jié)合親和力。非特定結(jié)合在20μM 2-氯腺苷存在下評(píng)價(jià)。
該測(cè)定在玻璃試管中及25℃下一式二份地進(jìn)行。一旦加入膜，將試管渦旋并在25℃及旋轉(zhuǎn)振蕩器上溫育60分鐘(A1測(cè)定)或90分鐘(A2測(cè)定)。將該測(cè)定試管在溫育過(guò)程中渦旋半程并再渦旋至接近終點(diǎn)。通過(guò)用冷2.4cmGF/B過(guò)濾器用Brandel Cell Harvestor快速過(guò)濾終止該測(cè)定。用50mM冷tris-HCl(pH7.7或7.4)洗滌試驗(yàn)試管3次，在15秒內(nèi)完成過(guò)濾。將濕濾餅放在裝有10mL AquasolⅡ(New England Nuclear)的玻璃閃爍小瓶中。將小瓶在旋轉(zhuǎn)振蕩器上振蕩過(guò)夜并且放在液體閃爍分析儀上進(jìn)行2分鐘計(jì)數(shù)。用曲線擬合計(jì)算機(jī)程序(RS/1,Bolt,Beranekand Newman,Boston,MA)獲得受體結(jié)合IC50值，即本發(fā)明化合物替代放射性標(biāo)記標(biāo)準(zhǔn)的濃度。
也可用大鼠附睪頰脂墊膜制劑測(cè)定A1受體結(jié)合親和力。
膜制備將大鼠附睪頰脂墊在含有0.25M蔗糖，10mM Tris,2mMEDTA,0.1M苯基甲基磺酰氟，和1μg/mL亮肽素(Leupeptin)(200mg濕組織/mL緩沖液)的緩沖液中均化。將均化液放在50mL離心試管中并以1000g(3000RPM)離心1分鐘，除去中間上清液并以38,000g離心15分鐘。將粒狀沉淀再懸浮在測(cè)定緩沖液中(50mM Tris和1mMEDTA)(300mg原組織/mL測(cè)定緩沖液)，將2μl/mL腺苷脫氨酶溶液(10mg/mL)加到懸浮液中并將懸浮液在37℃培養(yǎng)30分鐘。將懸浮液以38,000g離心10分鐘，用20mL測(cè)定緩沖液洗滌粒狀沉淀一次，再懸浮在測(cè)定緩沖液中(1.2g濕原組織/mL緩沖液)。
測(cè)定和計(jì)數(shù)試管制備如下總(總計(jì)數(shù)結(jié)合)試管，100μL膜懸浮液(如上制備)，50μL 3H-環(huán)己基腺苷溶液(由活性約為1mCi/mL的溶液稀釋而得，同時(shí)有約29.9Ci/mmol的特定活性及測(cè)定緩沖液稀釋至100nM，此后稱為“CHA溶液”)，350μL測(cè)定緩沖液；非特定結(jié)合試管，100μL膜懸浮液，50μL CHA溶液，50μL 100μM 2-氯腺苷的測(cè)定緩沖液，300μL測(cè)定緩沖液；樣品試管，100μL膜懸浮液，50μLCHA溶液，50μL試驗(yàn)化合物溶液(其可用DMSO的測(cè)定緩沖液的系列稀釋制備)，300μL測(cè)定緩沖液；空白試管，50μL CHA，450μL測(cè)定緩沖液。將每個(gè)試管渦旋10秒，在23℃溫育2小時(shí)，并用BrandelFiltration Unit及Whatman GF/B Filter Paper過(guò)濾，用5mL50mM Tris洗滌兩次。將過(guò)濾盤放在7mL閃爍小瓶中，然后裝入約5mL Ready SafeScintillation Cocktail并計(jì)數(shù)。
B．體外測(cè)定剝離的豬冠狀動(dòng)脈的血管舒張從當(dāng)?shù)赝涝讏?chǎng)獲得豬冠狀動(dòng)脈，仔細(xì)解剖并清除脂肪，血液和粘性組織。切成寬約2-3mm的環(huán)并轉(zhuǎn)移到含有溫的(37℃)，充氧的(O2/CO2:95％/5％)Krebs-Henseleit緩沖液的水夾套組織浴(10mL)中，并在不銹鋼桿和力傳感器之間安上L型鉤子。Krebs緩沖液的組分如下(mM):NaCl,118；KCl,4.7；CaCL2,2.5；MgSO4,1.2；KH2PO4,1.2；NaHCO3,25.0；和葡萄糖，10.0。將環(huán)在靜止張力5g及頻繁改變的緩沖液中平衡90分鐘。為了保證形成最佳張力，在暴露于3μM PGF2a之前將動(dòng)脈環(huán)用36mM KCl灌注2次，用10μmPGF2a灌注1次。當(dāng)?shù)葟埩_(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)時(shí)，將累積劑量的本發(fā)明腺苷類似物(通常1mM至100μM，半對(duì)數(shù))加到上述浴中。用3μM PGF2a獲得的張力被認(rèn)為等價(jià)于100％；所有其它值用其最大百分比表達(dá)。用上述線性曲線擬合計(jì)算機(jī)程序測(cè)定舒張IC50值，即引起張力50％減少的本發(fā)明化合物的濃度。
C．體內(nèi)測(cè)定麻醉的正常血壓和自發(fā)高血壓大鼠的平均動(dòng)脈血壓(MAP)和心率(HR)1．麻醉大鼠用戊巴比妥鈉(50mg/kg，腹膜注射)麻醉正常血壓大鼠并放在熱手術(shù)臺(tái)上。將套管插入股骨動(dòng)脈和靜脈以測(cè)量動(dòng)脈壓和利于試驗(yàn)化合物的靜脈給藥。手術(shù)后將動(dòng)物平衡10分鐘。連續(xù)測(cè)量平均動(dòng)脈壓并記錄，用動(dòng)脈壓脈沖觸發(fā)心率計(jì)來(lái)監(jiān)測(cè)心率。建立和記錄基線參數(shù)后，增加靜脈給藥試驗(yàn)化合物的劑量(1,3,10,30,100,300和1000μg/kg)。每種腺苷類似物劑量給藥后觀察心血管參數(shù)的最大改變。每個(gè)大鼠只給予1種化合物。通過(guò)測(cè)定降低心率或動(dòng)脈壓25％(ED25)需要的劑量評(píng)價(jià)化合物降低心率和平均動(dòng)脈壓的效力。
2．自發(fā)高血壓大鼠(SHR)檢測(cè)有意識(shí)的自發(fā)高血壓大鼠中的本發(fā)明化合物的口服抗高血壓藥活性。用戊巴比妥鈉麻醉(50mg/kg，腹膜注射)大鼠。將遙測(cè)傳感器經(jīng)過(guò)中線切口植入大鼠腹內(nèi)。將傳感器套管插入腹主動(dòng)脈以直接測(cè)量有意識(shí)的SHR的動(dòng)脈壓力。將傳感器固定在腹壁上，手術(shù)恢復(fù)后(最少7天)，將SHR放在接收板中，并打開傳感器/傳遞裝置。對(duì)未恢復(fù)意識(shí)的大鼠記錄心臟收縮期，舒張期和平均動(dòng)脈壓1.5小時(shí)以建立穩(wěn)定的基線。然后給每只大鼠使用單一劑量的本發(fā)明試驗(yàn)化合物或載體，并且監(jiān)測(cè)和記錄動(dòng)脈壓和心率20小時(shí)。
當(dāng)心臟血流被短時(shí)間(2-5分鐘)中斷，接著恢復(fù)血流(再灌注)時(shí)，心臟成為被保護(hù)的，而不同于血流被較長(zhǎng)時(shí)間中斷(例如30分鐘)時(shí)損傷加重的情況。
D．體外心率測(cè)定剝離大鼠心房用氧胺酮/甲苯噻嗪麻醉雄性Sprague-Dawley大鼠，快速切除心臟并放在溫和的，充氧的(95％O2/5％CO2)具有以下組分[mM]的KrebsHenseleit緩沖液中NaCl,118；KCl,4.7；CaCL2,2.5；MgSO4,1.2；KH2PO4,1.2；NaHCO3,25.0；和葡萄糖，10.0(pH7.4)。解剖自發(fā)搏動(dòng)的右心房并用不銹鋼絲懸浮在水夾套組織浴中。將心房在靜止張力為2g平衡60分鐘，前15分鐘每5分鐘換一次緩沖液，然后每間隔15分鐘換一次緩沖液。將本發(fā)明試驗(yàn)化合物遞增地加到上述浴中并用GrassModel 7D多筆記錄儀測(cè)定心率。
在測(cè)定模擬心肌預(yù)處理的心臟保護(hù)活性的化合物能力的試驗(yàn)中本發(fā)明化合物顯示活性。用于測(cè)定本發(fā)明化合物心臟保護(hù)活性的示例性試驗(yàn)方法如下所述。
E．對(duì)大鼠心臟保護(hù)活性的測(cè)定1．一般手術(shù)準(zhǔn)備用仲丁硫巴比妥(100mg/kg，腹膜注射)麻醉成年Sprague-Dawley大鼠。插入氣管插管并經(jīng)過(guò)小動(dòng)物呼吸器提供正壓力換氣。將導(dǎo)管放在股骨靜脈和動(dòng)脈中用于本發(fā)明試驗(yàn)化合物的給藥，并且分別測(cè)量血壓。在胸左側(cè)胸肌肉上切口，回縮肌肉以暴露第4肋間空間。打開胸腔并暴露心臟。將長(zhǎng)4-0的脯氨酸縫線通過(guò)心房(ventricular)壁放在接近左主冠狀動(dòng)脈處，并用它作成活結(jié)，勒緊后可中斷經(jīng)過(guò)冠狀動(dòng)脈血流。將脈沖-Doppler流量探頭(一種測(cè)量血流的裝置)放在心臟表面以確認(rèn)冠狀動(dòng)脈已經(jīng)確認(rèn)無(wú)誤。將導(dǎo)管也放在左心室中以監(jiān)測(cè)實(shí)驗(yàn)期間左心室的功能。
2．預(yù)處理和試驗(yàn)方法為了進(jìn)行心臟預(yù)處理，將冠狀動(dòng)脈閉合(血流中斷)2分鐘。然后解開活結(jié)以恢復(fù)(再灌注)血流3分鐘。將該閉合/再灌注方法重復(fù)2次。完成最后預(yù)處理5分鐘后，將動(dòng)脈再閉合30分鐘，接著再灌注3小時(shí)。當(dāng)試驗(yàn)本發(fā)明化合物時(shí)，不用閉合/再灌注方法，而是將化合物在30分鐘閉合期前灌注30分鐘。在3小時(shí)再灌注期結(jié)束時(shí)再次將動(dòng)脈閉合，1mL專利藍(lán)(Patent Blue)染料被給藥至左心房導(dǎo)管并通過(guò)靜脈注射氯化鉀使心臟停止跳動(dòng)。該方法使得染料灌注至心臟正常區(qū)域而心臟缺血部分沒(méi)有吸收染料(這是危險(xiǎn)區(qū)域，“危險(xiǎn)區(qū)”)?？焖偾谐呐K用于梗塞面積分析。通過(guò)將心臟從尖端至底部切成1-2mm厚的4-5片測(cè)定梗塞面積。將這些片在1％三苯基四唑鎓溶液中溫育15分鐘。該染劑與能成活的組織反應(yīng)并使其發(fā)展為磚紅色。梗塞組織不與染劑反應(yīng)而且表面蒼白。將組織片放在電視圖像分析系統(tǒng)中并通過(guò)面積計(jì)測(cè)定梗塞面積。評(píng)價(jià)試驗(yàn)的本發(fā)明化合物的效果并用于定量心臟保護(hù)活性的程度。結(jié)果以梗塞的危險(xiǎn)區(qū)域的百分比給出。
在測(cè)定化合物抑制脂解能力的試驗(yàn)中本發(fā)明化合物顯示活性。用于測(cè)定本發(fā)明化合物抗脂解活性的示例性方法如下所述。
F．對(duì)大鼠脂細(xì)胞的抗脂解活性的測(cè)定1．從附睪頰脂墊分離脂細(xì)胞從麻醉的大鼠除去脂肪組織然后在培養(yǎng)基(2.09g碳酸氫鈉和0.04gEDTA，二鈉鹽，1L Krebs緩沖液)中沖洗2次。每只大鼠(300-350g)約產(chǎn)生4mL脂肪組織。用剪刀將脂肪組織(35mL)切成小片并用培養(yǎng)基(50mL)洗滌。將混合物倒入50mL注射器管中，其與一個(gè)代替針頭的短帶夾管連接。將水相排掉。第二次用培養(yǎng)基洗滌注射器管內(nèi)。將組織加到盛有50mL膠原酶溶液(膠原酶(90mg)，牛血清白蛋白(BSA)(500mg)和0.1M氯化鈣溶液(1mL)的培養(yǎng)基(50mL))的1L瓶中。將混合物在環(huán)境中，37℃及95％氧/5％二氧化碳?xì)夥罩姓袷幖s60分鐘以使組織充分消化。將分散的細(xì)胞通過(guò)2層干酪織物倒入100mL塑料燒杯。將織物中未消化的凝塊用培養(yǎng)基(20mL)沖洗一次。室溫下將燒杯中的細(xì)胞在塑料試管中以300rpm速度離心30秒。從浮動(dòng)脂肪細(xì)胞的松填充層下面抽吸水相并棄去。將脂細(xì)胞輕輕倒入盛有100mL沖洗液(每100mL培養(yǎng)基中1gBSA)的250mL塑料燒杯中。輕輕攪拌后重復(fù)離心步驟。用沖洗溶液再洗滌。收集細(xì)胞液并用量杯估測(cè)體積。用二倍體積的測(cè)定緩沖液((120mL)，BSA(1.2g)，丙酮酸(13mg))稀釋脂細(xì)胞。
2．體外脂解測(cè)定該測(cè)定在20mL塑料閃爍小瓶中進(jìn)行，總測(cè)定體積是4.2mL。將測(cè)定緩沖液(2.5mL)，稀釋的脂細(xì)胞(1.5mL)，試驗(yàn)化合物溶液(12.3μL)，腺苷激動(dòng)劑(12.3μL；改變濃度)在環(huán)境振動(dòng)器中溫育15分鐘，然后用去甲腎上腺素溶液(41.2μL)(10nM，含有水(100mL)，BSA(4mg)，和0.1M EDTA(20μL)載體溶液)和腺苷脫氨酶(1μLg/mL,41.2μL)開始反應(yīng)。在振動(dòng)器中60分鐘后通過(guò)把小瓶放在冰上終止反應(yīng)。將每個(gè)小瓶中的物質(zhì)轉(zhuǎn)移至12×75mm玻璃管中并在8-10℃以3600rpm離心20分鐘。通過(guò)抽吸除去硬脂層并用甘油測(cè)定水相(400μl樣品)。在沒(méi)有任何腺苷激動(dòng)劑存在下進(jìn)行陽(yáng)性對(duì)照，用水代替試驗(yàn)溶液。
通過(guò)活化A1受體亞型介導(dǎo)腺苷的抗脂解活性。A2受體亞型如CGS21680的選擇性激動(dòng)劑沒(méi)有顯示抗脂解活性。因此，當(dāng)某些A1選擇性激動(dòng)劑可能沒(méi)有所需的抗脂解活性，而A2激動(dòng)劑可能不是有效的抗脂解劑時(shí)，唯有身為混合激動(dòng)劑的本發(fā)明化合物適于有效治療上面討論的危險(xiǎn)因子，即高血壓和高血脂。
本發(fā)明化合物通?？煽诜蚍悄c道給藥治療患有高血壓，心肌缺血的患者，或治療需要心臟保護(hù)治療或抗脂解治療的患者。這里所用術(shù)語(yǔ)“患者”包括人和其它哺乳動(dòng)物。
可將本發(fā)明化合物，優(yōu)選鹽形式制成制劑用于以任何方便方式給藥，并且本發(fā)明范圍內(nèi)包括適宜用于人和獸藥的至少含有一種本發(fā)明化合物的藥物組合物?？捎贸Ｒ?guī)方法，用一種或多種可藥用載體或賦形劑將這種組合物制成制劑。適宜的載體包括稀釋劑或填充劑，無(wú)菌液體介質(zhì)和各種無(wú)毒有機(jī)溶劑?？蓪⑦@種組合物制成片劑，膠囊，錠劑，糖錠劑，硬糖劑，粉劑，水性懸浮劑，或溶液，可注射溶液，酏劑，糖漿等，而且為了得到可藥用制劑，組合物中可以含有一種或多種選自包括甜味劑，矯味劑，著色劑和防腐劑在內(nèi)的添加劑。
具體的載體和腺苷類似物與載體的比例根據(jù)化合物的溶解性和化學(xué)性質(zhì)，具體給藥方式和標(biāo)準(zhǔn)藥物實(shí)踐確定。例如，可以在生產(chǎn)片劑中使用賦形劑如乳糖，檸檬酸鈉，碳酸鈣和磷酸氫鈣及各種崩解劑如淀粉，藻酸和某些復(fù)合硅酸鹽，以及潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂，月桂基硫酸鈉。對(duì)于膠囊形式，乳糖和高分子量聚乙二醇是優(yōu)選的可藥用載體。當(dāng)制備用于口服水性懸浮劑時(shí)，載體可以是乳化劑或懸浮劑?？梢允褂孟♂寗┤缫掖?，丙二醇，甘油和氯仿及其混合物以及其它物質(zhì)。
對(duì)于非腸道給藥，可以使用這些化合物的芝麻油或花生油的溶液或懸浮液，或水性丙二醇溶液，以及這里所述可溶性可藥用鹽的水溶液。這些化合物的鹽溶液特別適宜肌內(nèi)和皮下注射給藥。包括溶解在純蒸餾水中的這些化合物的鹽的水溶液適宜靜脈注射給藥，條件是適當(dāng)調(diào)節(jié)其pH，并且其是適當(dāng)緩沖的，用足夠的鹽水或葡萄糖使其等滲并且用加熱或微過(guò)濾滅菌。
在進(jìn)行本發(fā)明方法中所用劑量方案是保證最大治療響應(yīng)直到獲得改進(jìn)并且此后給出最小有效水平的方案。因此，一般地，這種劑量是在治療高血壓中降低血壓，在治療心肌缺血中增加冠狀血流，產(chǎn)生心臟保護(hù)，即緩解心肌缺血后缺血損傷或心肌梗塞面積，或產(chǎn)生抗脂解效果的治療有效劑量。一般地，口服劑量可以在約0.1至約100mg/kg(優(yōu)選1至10mg/kg)，靜脈注射劑量約0.01至約10mg/kg(優(yōu)選0.1至5mg/kg)，當(dāng)然，應(yīng)該記住，在任何特定情況下選擇適當(dāng)?shù)膭┝勘仨毧紤]患者的體重，健康狀況，年齡和可能影響藥物響應(yīng)的其它因素。
因?yàn)樾枰@得和維持所需的治療響應(yīng)，可以頻繁地進(jìn)行本發(fā)明化合物給藥。某些患者可能快速響應(yīng)相對(duì)大劑量或小劑量并且需要少或沒(méi)有維持劑量。另一方面，其它患者可能需要根據(jù)特定患者的生理需要維持劑量每天約1-4次。通?？梢悦刻炜诜o藥約1-4次。預(yù)期許多患者將需要不超過(guò)約1-2次日劑量。
還預(yù)期本發(fā)明將被用作可注射劑型，其可在緊急情況下給藥患有急性高血壓或心肌缺血，或需要心臟保護(hù)或抗脂解治療的患者。這種治療后可以靜脈灌輸活性化合物并且灌輸這種化合物的量將有效獲得和維持希望的治療響應(yīng)。
權(quán)利要求
1．式Ⅰ化合物及其可藥用鹽，
其中K是N,NAEO，或CH；Q是CH2或O；R6是氫，烷基，烯丙基，2-甲基烯丙基，2-丁烯基或環(huán)烷基；X是
其中X環(huán)的氮被Y取代；E是O或S；Y是氫，烷基，芳烷基，取代的芳烷基，芳基，取代的芳基，雜環(huán)基，取代的雜環(huán)基，雜環(huán)基烷基或取代的雜環(huán)基烷基；n和p分別是0,1,2，或3，條件是n+P至少為1；T是氫，烷基，?；?，硫代?；?，鹵素，羧基，
或R3O-CH2；R1,R2和R3分別是H，烷基或環(huán)烷基；A是氫，烷基，羥基烷基，烷氧基烷基，或OR’；B是氫，烷基，羥基烷基，烷氧基烷基，或OR”；R’和R”分別是氫，烷基，芳烷基，氨基甲酰基，烷基氨基甲酰基，二烷基氨基甲酰基，酰基，烷氧羰基，芳烷氧羰基，芳氧羰基，或當(dāng)A和B分別是OR’和OR”時(shí)，R’和R”一起形成
其中Rc是氫或烷基，
其中Rd和Re分別是氫，烷基，或與連接它們的碳原子一起可形成1,1-環(huán)烷基。
2．權(quán)利要求1的化合物及其可藥用鹽，其中K是N；T是羥基甲基或甲氧基甲基；A和B是羥基；X是
n+P是3或4。
3．權(quán)利要求2的化合物或其可藥用鹽，化合物是(2R,3R,4S,5R)-2-羥基甲基-5-[6-[1-(5-氯吡啶-2-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-四氫呋喃-3,4-二醇，(2R,3S,4R,5R)-2-羥基甲基-5-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-吡咯烷-3(R)-基氨基]-嘌呤-9-基]-四氫呋喃-3,4-二醇，(2R,3R,4S,5R)-2-羥基甲基-5-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-四氫呋喃-3,4-二醇，(2R,3R,4S,5R)-2-羥基甲基-5-[6-[1-(4-三氟甲基吡啶-2-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-四氫呋喃-3,4-二醇，(2R,3R,4S,5R)-2-羥基甲基-5-[6-[1-(5-溴吡啶-2-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-四氫呋喃-3,4-二醇，(2R,3R,4S,5R)-2-羥基甲基-5-(6-(1-(4-硝基苯基)-吡咯烷-3(S)-基氨基)-嘌呤-9-基)-四氫呋喃-3,4-二醇，(2R,3R,4S,5R)-2-羥基甲基-5-[6-(5’-三氟甲基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2’]-聯(lián)吡啶-3-基)-嘌呤-9-基]-四氫呋喃-3,4-二醇，(2R,3R,4S,5R)-2-羥基甲基-5-[6-(苯基-吡咯烷-3(S)-基氨基)-嘌呤-9-基]-四氫呋喃-3,4-二醇，(2R,3R,4S,5R)-2-羥基甲基-5-[6-(1-吡啶-2-基-吡咯烷-3(S)-基氨基)-嘌呤-9-基]-四氫呋喃-3,4-二醇，(2R,3R,4S,5R)-2-羥基甲基-5-[6-[1-(4-氯苯基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-四氫呋喃-3,4-二醇，(2R,3R,4S,5R)-2-羥基甲基-5-[6-[1-(5-甲基吡啶-2-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-四氫呋喃-3,4-二醇，(2R,3R,4S,5R)-2-羥基甲基-5-[6-[1-(5-噻吩-2-基吡啶-2-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-四氫呋喃-3,4-二醇，(2R,3R,4S,5R)-2-羥基甲基-5-[6-[1-(5-甲基巰基吡啶-2-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-四氫呋喃-3,4-二醇，(2R,3R,4S,5R)-2-羥基甲基-5-[6-[1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-四氫呋喃-3,4-二醇，(2R,3R,4S,5R)-2-羥基甲基-5-[6-[1-(6-氯嘧啶-4-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-四氫呋喃-3,4-二醇，(2R,3R,4S,5R)-2-羥基甲基-5-[6-[1-(6-氯噠嗪-3-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-四氫呋喃-3,4-二醇，(2R,3R,4S,5R)-2-羥基甲基-5-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-四氫呋喃-3,4-二醇，(1S,2R,3S,4R)-2,3-二羥基-4-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷羧酸乙酰胺，(1S,2R,3R,5R)-3-羥基甲基-5-[6-[1-(4-硝基苯基)哌啶-4-基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1S,2R,3R,5R)-3-羥基甲基-5-[6-((3S)-吡咯烷-3-基氨基)-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1,2-二醇二鹽酸鹽，(1S,2R,3R,5R)-3-羥基甲基-5-[6-[1-(4-硝基苯基)吡咯烷-3-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1S,2R,3R,5R)-3-羥基甲基-5-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(R)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1S,2R,3R,5R)-3-羥基甲基-5-[6-((3R)-吡咯烷-3-基氨基)-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1S,2R,3R,5R)-3-甲氧基甲基-5-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1,2-二醇，4(R)-1-芐基-4-[9-(2,3-二羥基-4-羥基甲基環(huán)戊基)-9H-嘌呤-6-基氨基]吡咯烷-2-酮鹽酸鹽，(1R,2S,3R,5S)-5-甲基-3-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(5-溴吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-羥基甲基環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(5-氯吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-羥基甲基環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-3-羥基甲基-5-[6-[1-(4-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-3-羥基甲基-5-[6-[1-(吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1,2-二醇，4(S)-1-芐基-4-[9-(2,3-二羥基-4-羥基甲基環(huán)戊基)-9H-嘌呤-6-基氨基]吡咯烷-2-酮鹽酸鹽，(1R,2S,3R,5R)-3-羥基甲基-5-[6-[1-(喹啉-3-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-3-羥基甲基-5-[6-[1-S-(4-硝基苯基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(4，5-雙三氟吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-羥基甲基-環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-3-羥基甲基-5-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-3-羥基甲基-5-[6-[1-(苯基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1,2-二醇，4-[3(S)-[9-(2,3-二羥基-4-羥基甲基環(huán)戊基)-9H-嘌呤-6-基氨基]吡咯烷-1-基]芐腈，(1R,2S,3R,5R)-3-羥基甲基-5-[6-[1-(異喹啉-1-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(6-溴喹啉-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-羥基甲基環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(4-氯苯基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-羥基甲基環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(3-氯-5-氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-羥基甲基環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-3-異丙氧基甲基-5-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-3-異丙氧基甲基-5-[6-[1-(4-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(6-氯嘧啶-4-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-羥基甲基環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(6-氯嘧啶-4-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-羥基甲基環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(6-氯嘧啶-4-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-甲氧基甲基環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(6-氯噠嗪-3-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-羥基甲基環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-3-甲氧基甲基-5-[6-[1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(6-氯噠嗪-3-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-甲氧基甲基環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(4-三氟甲基苯基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-羥基甲基環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(5-溴吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-甲氧基甲基環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(5-氯吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-甲氧基甲基環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-3-甲氧基甲基-5-[6-[1-(4-三氟甲基苯基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(4-氯苯基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-甲氧基甲基環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(3-氯苯基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-甲氧基甲基環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(3-氯苯基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-羥基甲基環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-3-甲氧基甲基-5-[6-[1-苯基吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-3-[6-(1-芐基-吡咯烷-3(S)-基氨基)-嘌呤-9-基]-5-羥基甲基環(huán)戊烷-1,2-二醇，或(1R,2S,3R,5R)-3-[6-(1-芐基-吡咯烷-3(S)-基氨基)-嘌呤-9-基]-5-甲氧基甲基環(huán)戊烷-1,2-二醇。
4．權(quán)利要求1的化合物及其可藥用鹽,其中Q是CH2；K是N；T是
其中R1是H,R2是低級(jí)烷基；A和B是羥基；X是
n+P是3或4。
5．權(quán)利要求4的化合物或其可藥用鹽，化合物是(1S,2R,3S,4R)-2,3-二羥基-4-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷羧酸乙酰胺，(1S,2R,3S,4R)-2,3-二羥基-4-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷羧酸(S)-仲丁酰胺和(1S,2R,3S,4R)-2,3-二羥基-4-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷羧酸(R)-仲丁酰胺。
6．權(quán)利要求1的化合物及其可藥用鹽，其中Q是CH2；K是N；T是羥基甲基或甲氧基甲基；A和B是羥基；X是
n+P是3或4。
7．權(quán)利要求6的化合物或其可藥用鹽，化合物是(1S,2R,3R,5R)-3-羥基甲基-5-[6-[1-(4-硝基苯基)哌啶-4-基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1S,2R,3R,5R)-3-羥基甲基-5-[6-((3S)吡咯烷-3-基氨基)-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1,2-二醇二鹽酸鹽，(1S,2R,3R,5R)-3-羥基甲基-5-[6-[1-(4-硝基苯基)吡咯烷-3-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1S,2R,3R,5R)-3-羥基甲基-5-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(R)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1S,2R,3R,5R)-3-羥基甲基-5-[6-((3R)-吡咯烷-3-基氨基)-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-3-羥基甲基-5-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(5-溴吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-羥基甲基環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(5-氯吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-羥基甲基環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-3-羥基甲基-5-[6-[1-(4-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-3-羥基甲基-5-[6-[1-(吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-3-羥基甲基-5-[6-[1-(喹啉-3-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-3-羥基甲基-5-[6-[1-S-(4-硝基苯基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(4,5-雙三氟吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-羥基甲基環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-3-甲氧基甲基-5-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基］-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-3-羥基甲基-5-[6-[1-(苯基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1,2-二醇，4-[3(S)-[9-(2,3-二羥基-4-羥基甲基環(huán)戊基)-9H-嘌呤-6-基氨基]吡咯烷-1-基]芐腈，(1R,2S,3R,5R)-3-羥基甲基-5-[6-[1-(異喹啉-1-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(6-溴喹啉-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-羥基甲基環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(4-氯苯基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-羥基甲基環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-甲氧基甲基環(huán)戊烷-1,2-二醇,(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(6-氯嘧啶-4-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-羥基甲基環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(6-氯嘧啶-4-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基］-3-羥基甲基環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(6-氯嘧啶-4-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-甲氧基甲基環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(6-氯噠嗪-3-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-羥基甲基環(huán)戊烷-1,2-二醇；(1R,2S,3R,5R)-3-甲氧基甲基-5-[6-[1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(6-氯噠嗪-3-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-甲氧基甲基環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(4-三氟甲基苯基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-羥基甲基環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(5-溴吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-甲氧基甲基環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(5-氯吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-甲氧基甲基環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-3-甲氧基甲基-5-[6-[1-(4-三氟甲基苯基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(4-氯苯基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-甲氧基甲基環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(3-氯苯基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-甲氧基甲基環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(3-氯苯基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-羥基甲基環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-3-甲氧基甲基-5-[6-[1-苯基吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-3-[6-(1-芐基-吡咯烷-3(S)-基氨基)-嘌呤-9-基]-5-羥基甲基環(huán)戊烷-1,2-二醇和(1R,2S,3R,5R)-3-[6-(1-芐基-吡咯烷-3(S)-基氨基)-嘌呤-9-基]-5-甲氧基甲基環(huán)戊烷-1,2-二醇。
8．權(quán)利要求6的化合物或其可藥用鹽，化合物是(1R,2S,3R,5R)-3-羥基甲基-5-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1,2-二醇或(1R,2S,3R,5R)-3-羥基甲基-5-[6-[1-(4-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1,2-二醇。
9．權(quán)利要求6的化合物或其可藥用鹽，化合物是(1R,2S,3R,5R)-3-甲氧基甲基-5-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1,2-二醇或(1R,2S,3R,5R)-3-甲氧基甲基-5-[6-[1-(4-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1,2-二醇。
10．下式化合物，
其中Z是4-三氟甲基吡啶-2-基或5-三氟甲基吡啶-2-基。
11．權(quán)利要求10的化合物，其是2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-5-三氟甲基吡啶或2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-4-三氟甲基吡啶。
12．治療以高血壓或心肌缺血為特征的心血管病的組合物，該組合物含有抗高血壓有效量或抗缺血有效量的權(quán)利要求1化合物及其可藥用載體。
13．緩解缺血損傷或減小心肌缺血造成的心肌梗塞面積的組合物，該組合物含有保護(hù)心臟有效量的權(quán)利要求1化合物及其可藥用載體。
14．降低哺乳動(dòng)物脂肪，甘油三酯或膽固醇水平的組合物，該組合物含有抗脂解量的權(quán)利要求1化合物及其可藥用載體。
15．治療患有高血壓癥患者的方法，包括給所說(shuō)患者施用降低血壓有效量的權(quán)利要求1化合物。
16．治療患有心肌缺血癥患者的方法，包括給所說(shuō)患者施用抗缺血有效量的權(quán)利要求1化合物。
17．治療患有高血脂或膽固醇過(guò)多癥患者的方法，包括給所說(shuō)患者施用抗脂解有效量的權(quán)利要求1化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及腺苷衍生物和類似物,這些化合物具有生物活性并被用作抗高血壓,保護(hù)心臟,抗缺血和抗脂解藥物,涉及含有這些化合物的藥物組合物,以及它們?cè)谥委煾哐獕汉托募∪毖?緩解由心肌缺血引起的缺血損傷和心肌梗塞面積,治療高血脂和血膽固醇過(guò)多方面的用途,并涉及制備這些化合物的方法和中間體。
文檔編號(hào)C07D471/04GK1228770SQ97197444
公開日1999年9月15日 申請(qǐng)日期1997年7月1日 優(yōu)先權(quán)日1996年7月8日
發(fā)明者M·R·麥伊斯, M·P·馬古里, A·P·斯帕達(dá), W·R·艾溫格, H·W·保爾斯, Y－M·朔-瑟里德斯基 申請(qǐng)人:羅納·布朗克羅爾藥制品有限公司