專利名稱：：新的對(duì)三聯(lián)苯化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新的對(duì)三聯(lián)苯化合物及其制備方法、IgE產(chǎn)生的選擇性抑制劑、免疫抑制劑及抗過敏劑。
背景技術(shù)：
：近年，進(jìn)行過的很多組織、臟器等移植手術(shù)中存在的嚴(yán)重課題是手術(shù)后的移植部分產(chǎn)生排斥的排異反應(yīng)。避免這些，對(duì)于成功地進(jìn)行移植手術(shù)是非常重要的。開發(fā)、應(yīng)用了硫唑嘌呤、類皮質(zhì)激素、環(huán)孢菌素，藤霉素等各種免疫抑制劑，用于對(duì)于臟器或組織移植的排異反應(yīng)、因骨髓移植引起的宿主對(duì)移植物反應(yīng)的預(yù)防及治療上?？墒?，這些藥物在效果和副作用上還不能得到滿足。另一方面，近年，特應(yīng)性皮炎、過敏性鼻炎、支氣管哮喘、過敏性結(jié)膜炎等的過敏性疾病與有世界性范圍增加的趨勢(shì)，而成為大的問題。以往的抗過敏劑是來自肥大細(xì)胞的游離化學(xué)介質(zhì)的抑制劑、游離了的化學(xué)介質(zhì)的受體抑制劑或過敏性炎癥反應(yīng)的抑制劑等，但它們中的任何一種都是對(duì)癥治療方法，而不能成為根本的過敏性疾病的治療藥。作為根本的過敏性疾病的治療藥，可考慮與過敏性疾病的發(fā)生有很大關(guān)系的IgE抗體產(chǎn)生抑制劑。作為具有IgE產(chǎn)生抑制作用的化合物之一的物質(zhì)，有Suplatast甲苯磺酸鹽(IPD-1151-T)。報(bào)告中敘述了該物質(zhì)與2型的T細(xì)胞(Th2細(xì)胞)作用，通過抑制IL-4產(chǎn)生，可抑制B細(xì)胞向產(chǎn)生IgE抗體細(xì)胞的分化(Jpn.Pharmacol.(1993)61，31-39)。直接與B細(xì)胞作用，抑制產(chǎn)生IgE抗體的化合物，例如有作為肥大細(xì)胞脫顆粒抑制劑的DSCG(咽泰)或萘多羅米鈉。報(bào)告中敘述了它們阻礙B細(xì)胞的類別轉(zhuǎn)換(J.Exp.Med.(1994)180663-671、J.AllergyClin.Immunol.(1996)971141-1150)。另外，在J.Med.Chem.(1997)40395-407中也敘述了與B細(xì)胞直接作用，抑制IgE產(chǎn)生的化合物。免疫球蛋白對(duì)于防御感染是必要的，由于抑制IgE抗體以外的免疫球蛋白不理想，所以希望開發(fā)IgE選擇性高的強(qiáng)力抑制劑。對(duì)于具有抗炎癥作用的物質(zhì)，在特開昭60-13730、J.Med.Chem.(1996)391846-1856、WO96/10012中敘述了具有鄰三苯骨架的化合物、在特公昭43-19935、特開昭62-294650及WO96/18606中敘述了具有聯(lián)苯基骨架的化合物。另外，在化學(xué)和藥品公報(bào)(Chemical&amp;PharmaceuticalBulletin，24(4)，613-620(1976))、抗生素雜志(TheJournalofAntibiotics，32(6)，559-564(1979))及農(nóng)業(yè)生物化學(xué)(AgriculturalBiologicalChemistry，49(3)，867-868(1985))等敘述了具有對(duì)三聯(lián)苯骨架的化合物，但對(duì)于免疫抑制作用及抗過敏性作用完全沒有敘述。發(fā)明的公開本發(fā)明的目的在于提供具有優(yōu)良的選擇性的IgE產(chǎn)生抑制作用、免疫抑制作用和/或抗過敏性作用的選擇性的IgE產(chǎn)生抑制劑、免疫抑制劑和/或抗過敏性劑。另外，在于提供具有這種作用的新的化合物及其制備方法。本發(fā)明提供從成熟B細(xì)胞分化成產(chǎn)生抗體細(xì)胞到產(chǎn)生抗體的過程中，含有抑制IgE產(chǎn)生，且不抑制或微弱抑制同時(shí)產(chǎn)生的IgG、IgM和/或IgA的免疫球蛋白產(chǎn)生的物質(zhì)的選擇性的IgE產(chǎn)生抑制劑、免疫抑制劑和/或抗過敏性劑。進(jìn)而，提供選擇性的IgE產(chǎn)生抑制方法、抑制免疫反應(yīng)的方法或治療過敏性疾病的方法和/或預(yù)防的方法，其特征是給藥該物質(zhì)。作為另一個(gè)方案，為制備選擇性的IgE產(chǎn)生抑制劑、抑制免疫反應(yīng)或治療和/或預(yù)防過敏性疾病的醫(yī)藥，提供使用該物質(zhì)。進(jìn)而，本發(fā)明作為具有上述作用的物質(zhì)的一個(gè)例子，提供用式(I)表示的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其水合物或前體藥物，〔式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12及R13分別獨(dú)立地是氫、羥基、鹵素、羧基、也可具有取代基的低級(jí)烷基、也可具有取代基的低級(jí)烷氧基、也可具有取代基的低級(jí)烯基、也可具有取代基的低級(jí)烯氧基、也可具有取代基的低級(jí)烷硫基、也可具有取代基的低級(jí)烷氧羰基、也可具有取代基的酰氧基、也可具有取代基的低級(jí)烷基磺酰基、也可具有取代基的低級(jí)烷基磺酰氧基、也可具有取代基的低級(jí)烷基亞硫?；?、硝基、氰基、甲?；?、也可具有取代基的氨基、也可具有取代基的氨基甲?；?、也可具有取代基的氨磺?；蛞部删哂腥〈碾s環(huán)、X是-O-、-CH2-、-NR14-(其中，R14是氫、也可具有取代基的低級(jí)烷基、也可具有取代基的低級(jí)烯基或乙?；?或-S(O)p-(其中，p是0～2的整數(shù))、Y是也可具有取代基的低級(jí)烷基、也可具有取代基的低級(jí)烯基、也可具有取代基的低級(jí)炔基、也可具有取代基的酰基、也可具有取代基的環(huán)烷基、也可具有取代基的環(huán)烯基、也可具有取代基的芳基或也可具有取代基的雜環(huán)、X是-CH2-時(shí)，Y是也可具有取代基的低級(jí)烷氧基、X是-O-或-NR14-時(shí)，Y是也可具有取代基的低級(jí)烷氧羰基、也可具有取代基的低級(jí)烷基磺?；蛞部删哂腥〈姆蓟酋；?。另外，R1及R4、R1及R2、R2及R3、R4及R5、R6及R7、R8及R9、R10及R11、R12及R13、R11及-X-Y或R13及-X-Y，也可一起形成含有1個(gè)以上的O、S或NR15(其中，R15是氫、也可具有取代基的低級(jí)烷基、也可具有取代基的低級(jí)烯基或也可具有取代基的芳基磺酰基)的，可具有取代基的5～6元環(huán)。但是，除去R6、R7、R8及R9中，1個(gè)以上是鹵素，其它的是氫；R6、R7、R8及R9都是鹵素；及R2～R13都是氫，鹵素或氰基中的任何1種的情況。另外，R6、R7、R8及R9同時(shí)都是氫時(shí)，R1不是氫、氟、也可具有取代基的低級(jí)烷基及也可具有取代基的低級(jí)烷氧基或R2、R3、R4、R5及R12都是氫或者R13不是氫及鹵素。進(jìn)而，R6、R7、R8或R9中至少1個(gè)是氫以外的基時(shí)，R1不是甲基及乙酰氧基、或R13不是氫、也可具有取代基的低級(jí)烷氧羰基及也可具有取代基的氨基甲酰基或者-X-Y不是甲氧基、另外，除去用式(I′)表示的化合物，(式中，R1′是氫或羥基、R13′是羥基或甲氧基)〕。另外，本發(fā)明提供化合物(I)，其藥學(xué)上可接受的鹽、其水合物或其前體藥物的醫(yī)藥、詳細(xì)地說，提供選擇性的IgE產(chǎn)生抑制劑、免疫抑制劑或抗過敏性劑。進(jìn)而，本發(fā)明提供用式(I″)表示的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、它們的水合物或含有它們的前體藥物的選擇性的IgE產(chǎn)生抑制劑、免疫抑制劑和/或抗過敏性劑?！彩街校琑1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12及R13分別獨(dú)立地是氫、羥基、鹵素、羧基、也可具有取代基的低級(jí)烷基、也可具有取代基的低級(jí)烷氧基、也可具有取代基的低級(jí)烯基、也可具有取代基的低級(jí)烯氧基、也可具有取代基的低級(jí)烷硫基、也可具有取代基的低級(jí)烷氧羰基、也可具有取代基的酰氧基、也可具有取代基的低級(jí)烷基磺?；?、也可具有取代基的低級(jí)烷基磺酰氧基、也可具有取代基的低級(jí)烷基亞硫?；?、硝基、氰基、甲?；⒁部删哂腥〈陌被?、也可具有取代基的氨基甲?；?、也可具有取代基的氨磺?；蛞部删哂腥〈碾s環(huán)、X是-O-、-CH2-、-NR14-(其中，R14是氫、也可具有取代基的低級(jí)烷基、也可具有取代基的低級(jí)烯基或乙?；?或-S(O)p-(其中，p是0～2的整數(shù))、Y是也可具有取代基的低級(jí)烷基、也可具有取代基的低級(jí)烯基、也可具有取代基的低級(jí)炔基、也可具有取代基的酰基、也可具有取代基的環(huán)烷基、也可具有取代基的環(huán)烯基、也可具有取代基的芳基或也可具有取代基的雜環(huán)、X是-CH2-時(shí)，Y是也可具有取代基的低級(jí)烷氧基、X是-O-或-NR14-時(shí)，Y是也可具有取代基的低級(jí)烷氧羰基、也可具有取代基的低級(jí)烷基磺?；蛞部删哂腥〈姆蓟酋；?。另外，R1及R4、R1及R2、R2及R3、R4及R5、R6及R7、R8及R9、R10及R12、R12及R13、R11及-X-Y或R13及-X-Y，也可成為一起地形成含有1個(gè)以上的O、S或NR15(其中，R15是氫、也可具有取代基的低級(jí)烷基、也可具有取代基的低級(jí)烯基或也可具有取代基的芳基磺?；?的，也可具有取代基的5～6元環(huán)。但是，除去用式(I′)表示的化合物，(式中，R1′是氫或烴基、R13′是羥基或甲氧基)〕。進(jìn)而，提供選擇性的IgE產(chǎn)生抑制方法、抑制免疫反應(yīng)的方法或治療過敏性疾病的方法或預(yù)防的方法，其特征是給與化合物(I)或(I″)。進(jìn)而，作為另一個(gè)方案，為制備選擇性的IgE產(chǎn)生抑制劑、抑制免疫反應(yīng)、治療或預(yù)防過敏性疾病的醫(yī)藥，提供了化合物(I)或(I″)的應(yīng)用。進(jìn)而，作為又一個(gè)方案，本發(fā)明提供了用式(I_)、上述式(I)或上述式(I′)表示的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其水合物的制備方法，〔式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12及R13分別獨(dú)立地是氫、羥基、鹵素、羧基、也可具有取代基的低級(jí)烷基、也可具有取代基的低級(jí)烷氧基、也可具有取代基的低級(jí)烯基、也可具有取代基的低級(jí)烯氧基、也可具有取代基的低級(jí)烷硫基、也可具有取代基的低級(jí)烷氧羰基、也可具有取代基的酰氧基、也可具有取代基的低級(jí)烷基磺?；?、也可具有取代基的低級(jí)烷基磺酰氧基、也可具有取代基的低級(jí)烷基亞硫酰基、硝基、氰基、甲酰基、也可具有取代基的氨基、也可具有取代基的氨基甲?；⒁部删哂腥〈陌被酋；蛞部删哂腥〈碾s環(huán)、X是-O-、-CH2-、-NR14-(其中，R14是氫、也可具有取代基的低級(jí)烷基、也可具有取代基的低級(jí)烯基或乙?；?或-S(O)p-(其中，p是0～2的整數(shù))、Y是也可具有取代基的低級(jí)烷基、也可具有取代基的低級(jí)烯基、也可具有取代基的低級(jí)炔基、也可具有取代基的?；?、也可具有取代基的環(huán)烷基、也可具有取代基的環(huán)烯基、也可具有取代基的芳基或也可具有取代基的雜環(huán)、X是-CH2-時(shí)，Y是也可具有取代基的低級(jí)烷氧基、X是-O-或-NR14-時(shí)，Y是也可具有取代基的低級(jí)烷氧羰基、也可具有取代基的低級(jí)烷基磺酰基或也可具有取代基的芳基磺?；?。另外，R1及R4、R1及R2、R2及R3、R4及R5、R6及R7、R8及R9、R10及R11、R12及R13、R11及-X-Y或R13及-X-Y，一起地形成含有1個(gè)以上的O、S或NR15(其中，R15是氫、也可具有取代基的低級(jí)烷基、也可具有取代基的低級(jí)烯基或也可具有取代基的芳基磺?；?的，可具有取代基的5～6元環(huán)。但是，除去R6、R7、R8及R9中，1個(gè)以上是鹵素，其它的是氫；R6、R7、R8及R9都是鹵素；及R2～R13都是氫，鹵素或氰基中的任何一種的情況。另外，R6、R7、R8及R9同時(shí)都是氫時(shí)，R1不是氫、氟、也可具有取代基的低級(jí)烷基及也可具有取代基的低級(jí)烷氧基或R2、R3、R4、R5及R12都是氫、或者R13不是氫及鹵素。進(jìn)而，R6、R7、R8或R9中至少1個(gè)是氫以外的基時(shí)，R1不是甲基或者乙酰氧基、或R13不是氫、也可具有取代基的低級(jí)烷氧羰基及也可具有取代基的氨基甲酰基或者-X-Y不是甲氧基?！称涮卣魇鞘褂檬?II)表示的化合物和用式(III)(式(II)及式(III)中，R1～R13、X及Y與上述式(I)時(shí)定義相同、A及Z的一方是二羥基硼烷、二低級(jí)烷氧基硼烷、二低級(jí)烷基硼烷、或另一方是鹵素或-OSO2(CqF2q+1)(其中，q是0～4的整數(shù)))表示的化合物進(jìn)行反應(yīng)，或用式(II′)表示的化合物和用式(III′)(式(II′)及式(III′)中，R1～R13、X及Y與上述式(I)時(shí)定義相同、A及Z與上述式(II)及(III)時(shí)定義相同)表示的化合物進(jìn)行反應(yīng)。進(jìn)而，作為另一個(gè)方法，提供了用上述式(III′)、上述式(I)或上述式(I′)表示的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或它們的水合物的制備方法，其特征是將用式(IV)表示的化合物及用式(V)(式(IV)及(V)中，R1～R9、與上述式(I)的定義相同、Z1與上述式(II)的Z定義相同，A1及A2分別獨(dú)立地與上述式(III)的A定義相同。但是，A1是具有比A2高的反應(yīng)性或具有相同反應(yīng)性的基)表示的化合物進(jìn)行反應(yīng)，接著，將用式(VI)(式中，R10～R13、X、Y與上述式(I)時(shí)定義相同、Z2與上述式(II)的Z定義相同)表示的化合物進(jìn)行反應(yīng)以及用上述式(I_)、上述式(I)或上述式(I′)表示的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或者它們的水合物的制備方法，其特征是將用式(IV′)(式中，R6～R9與用上述式(I)表示時(shí)定義相同、A1及A2分別獨(dú)立地與上述式(III)的A定義相同。但是，A2是具有比A1高的反應(yīng)性或具有相同反應(yīng)性的基)表示的化合物和用上述式(VI)表示的化合物進(jìn)行反應(yīng)、接著，將用上述式(V)表示的化合物進(jìn)行反應(yīng)。附圖簡述圖1是表示本發(fā)明化合物(I-839)在人的外周血淋巴細(xì)胞的抗體產(chǎn)生抑制效果圖?？v軸表示將不存在化合物下的產(chǎn)生抗體量作為100％的抗體量，橫軸表示化合物濃度。圖2是表示化合物No.36在人的外周血淋巴細(xì)胞的抗體產(chǎn)生抑制效果圖?？v軸表示將不存在化合物下的產(chǎn)生抗體量作為100％的抗體量，橫軸表示化合物濃度。圖3是表示本發(fā)明的化合物(I-967)在小白鼠脾臟淋巴細(xì)胞的抗體產(chǎn)生抑制效果圖?？v軸表示將不存在化合物下的產(chǎn)生抗體量作為100％的抗體量，橫軸表示化合物濃度。圖4是表示本發(fā)明化合物(I-963)對(duì)于由于小白鼠的抗原刺激引起的肺組織洗滌液中的炎癥性細(xì)胞浸潤抑制效果圖?？v軸是炎癥性細(xì)胞數(shù)、橫軸分別表示總炎癥性細(xì)胞數(shù)、巨噬細(xì)胞數(shù)、嗜酸性白細(xì)胞數(shù)、嗜中性白細(xì)胞數(shù)。白柱是吸入生理食鹽水代替卵白蛋白的試驗(yàn)組、黑柱是吸入抗原、引起炎癥反應(yīng)、不給與本發(fā)明化合物試驗(yàn)組、灰柱是吸入抗原、引起炎癥反應(yīng)、給與本發(fā)明化合物試驗(yàn)組。實(shí)施發(fā)明的最佳方案在本說明書中，“鹵素”是指氟、氯、溴及碘。特別優(yōu)選的是氟及氯?！胞u代低級(jí)烷基”、“鹵代低級(jí)烯基”、“鹵代芳基”中的鹵素也與上述定義相同?！暗图?jí)烷基”是指碳數(shù)1～10、優(yōu)選的是碳數(shù)1～8、更優(yōu)選的是碳數(shù)1～6、最優(yōu)選的是碳數(shù)1～4的直鏈或支鏈的烷基，例如包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、己基、異己基、正庚基、異庚基、正辛基、異辛基、正壬基、正癸基等。作為R1～R13、R14及R15的“也可具有取代基的低級(jí)烷基”的取代基，可舉出鹵素、羥基、也可用低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)烷氧基、羧基、低級(jí)烷氧基羰基或酰氧基等、也可用1個(gè)以上的這些取代基取代任意的位置。作為Y的“也可具有取代基的低級(jí)烷基”的取代基，可舉出鹵素、羥基、羧基、低級(jí)烷氧基羰基，也可用低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)烷氧基、?；ⅤＱ趸?、羥基或也可用低級(jí)烷基取代的氨基、羥基、低級(jí)烷氧基、羧基低級(jí)烷氧基、芳基低級(jí)烷氧基或也可用雜環(huán)取代的亞氨基、氨基甲?；蛞部捎玫图?jí)烷氧基羰基取代的腙基、也可用低級(jí)烷基取代的環(huán)烷基、也可用低級(jí)烷基取代的環(huán)烯基、氰基、也可用低級(jí)烷基或氨基取代的氨基甲?；⒁部捎玫图?jí)烷基取代的硫代氨基甲?；?、(其中，A環(huán)是環(huán)烷基或雜環(huán))、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、羧基低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧羰基低級(jí)烷基、鹵素、羥基、低級(jí)烷氧基、羧基、低級(jí)烷氧羰基、低級(jí)烯氧基羰基、酰氧基、硝基、氰基、氨基、低級(jí)烷氧基羰基氨基、?；被?、低級(jí)烷基磺酰氨基、低級(jí)烷基氨基或也可用胍基取代的芳基、也可用雜環(huán)取代的低級(jí)烷基、鹵素、羥基、羧基、低級(jí)烷氧基羰基、低級(jí)烷基磺酰基、低級(jí)烷基芳基磺酰基、巰基、低級(jí)烷基硫基或也可用芳基取代的雜環(huán)等。“鹵代低級(jí)烷基”、“羥基低級(jí)烷基”、“羧基低級(jí)烷基”、“低級(jí)烷氧基羰基低級(jí)烷基”、“低級(jí)烷基硫基”、“低級(jí)烷基氨基”、“低級(jí)烷基磺?；薄ⅰ暗图?jí)烷基磺酰氧基”、“低級(jí)烷基磺酰氨基”、“低級(jí)烷基亞硫?；薄ⅰ暗图?jí)烷基芳基”、“低級(jí)烷基芳基磺?；?、“二低級(jí)烷基氨基甲酰基”、“二低級(jí)烷基硼烷”、“低級(jí)烷氧基”、“羧基低級(jí)烷氧基”、“芳基低級(jí)烷氧基”、“低級(jí)烷氧基低級(jí)烷氧基”、“低級(jí)烷氧基芳基”、“二低級(jí)烷氧基硼烷”的烷基部分與上述“低級(jí)烷基”相同，作為“也可具有取代基”的取代基，可舉出鹵素、羥基、低級(jí)烷氧基、羧基、低級(jí)烷氧基羰基、?；趸h(huán)烷基、也可用低級(jí)烷基取代的芳基，或雜環(huán)等。在任意的位置上也可以有1個(gè)以上的這些取代基?！暗图?jí)烷氧羰基”的低級(jí)烷基部分與上述“低級(jí)烷基”相同、“也可具有取代基的低級(jí)烷氧羰基”的取代基與“也可具有取代基的低級(jí)烷氧基”的取代基相同?！暗图?jí)烷氧基羰基低級(jí)烷基”、“低級(jí)烷氧基羰基低級(jí)烯基”、“低級(jí)烷氧基羰基氨基”的“低級(jí)烷氧基羰基”部分與上述“低級(jí)烷氧基羰基”相同。“低級(jí)烯基”是指碳數(shù)2～10、優(yōu)選的是碳數(shù)2～8、最優(yōu)選的是碳數(shù)3～6的直鏈或支鏈的烯基。具體地說，包括乙烯基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基、丁二烯基、戊烯基、異戊烯基、戊二烯基、己烯基、異己烯基、己二烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基等、在任意的位置上有1個(gè)以上的雙鍵?！耙部删哂腥〈牡图?jí)烯基”的取代基與上述“也可具有取代基的低級(jí)烷氧基”的取代基相同?！暗图?jí)烷氧基羰基低級(jí)烯基”、“鹵代低級(jí)烯基”、“低級(jí)烯氧基”、“低級(jí)烯氧基羰基”、“低級(jí)烯基氨基”的低級(jí)烯基部分與上述“低級(jí)烯基”相同?！耙部删哂腥〈牡图?jí)烯氧基”的取代基與上述“也可具有取代基的低級(jí)烷氧基”的取代基相同?！暗图?jí)炔基”是指碳數(shù)2～10、優(yōu)選的是碳數(shù)2～8、最優(yōu)選的是碳數(shù)3～8的直鏈或支鏈的炔基、具體地說，包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基等。它們是在任意的位置上具有1個(gè)以上的三鍵、進(jìn)而，也可具有雙鍵?！耙部删哂腥〈牡图?jí)炔基”的取代基與上述“也可具有取代基的低級(jí)烷氧基”的取代基相同?！磅；笔侵柑紨?shù)1～10、優(yōu)選的是碳數(shù)1～8、更優(yōu)選的是碳數(shù)1～6、最優(yōu)選的是碳數(shù)1～4的鏈狀或碳數(shù)3～8、優(yōu)選的是碳數(shù)3～6的環(huán)狀脂肪族?；胺减；?。具體地說，包括甲?；?、乙?；?、丙?；?、丁?；?、異丁?；?、戊?；?、新戊?；?、己?；?、丙烯酰基、丙炔?；?、甲基丙烯?；岸∠；?、環(huán)己烷羰基、苯甲?；?。“也可具有取代基的低級(jí)?；钡娜〈c上述“也可具有取代基的低級(jí)烷氧基”的取代基相同，進(jìn)而，芳?；鳛槿〈部删哂械图?jí)烷基?！磅Ｑ趸?、“酰氨基”的?；糠峙c“?；毕嗤ⅰ耙部删哂腥〈孽Ｑ趸钡娜〈才c“也可具有取代基的?；毕嗤??！碍h(huán)烷基”是碳數(shù)3～6的碳環(huán)、例如包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。作為“也可具有取代基的環(huán)烷基”的取代基，可舉出低級(jí)烷基、鹵素、羥基、羧基、低級(jí)烷氧基羰基、低級(jí)烷氧基、芳基、雜環(huán)等、也可取代1個(gè)以上的任意位置?！碍h(huán)烯基”是指在上述環(huán)烷基的環(huán)中任意位置上具有1個(gè)以上的雙鍵、具體地說，包括環(huán)丙烯基、環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)己二烯基等?！耙部删哂腥〈沫h(huán)烯基”的取代基與上述“環(huán)烷基”的取代基相同?！耙部删哂腥〈陌被卑ㄈ〈被胺侨〈被?，作為取代基，例如可舉出也可用低級(jí)烷基芳基等取代的低級(jí)烷基、也可用鹵素取代的低級(jí)烯基、低級(jí)烷基磺?；⒌图?jí)烷基芳基磺?；?、低級(jí)烷氧基羰基、氨磺?；⒁部捎名u素取代的?；虬被柞；??！耙部删哂腥〈陌被柞；卑ㄈ〈被柞；胺侨〈被柞；?、作為取代基，可舉出低級(jí)烷基、低級(jí)烷基磺?；?、氨磺?；?、也可用鹵素取代的酰基或氨基等。“也可具有取代基的氨磺?；卑ㄈ〈被酋；胺侨〈被酋；?、作為它的取代基，可舉出也可用芳基取代的低級(jí)烷基、或低級(jí)烯基等?！胺蓟卑ū交⑤粱?、蒽基、茚基、菲基等。作為“也可具有取代基的芳基”的取代基可舉出也可用鹵素或羧基取代的低級(jí)烷基、羥基、鹵素、低級(jí)烷氧基、低級(jí)酰氧基、羧基、低級(jí)烷氧基羰基、低級(jí)烯氧基羰基、也可用低級(jí)烷基、低級(jí)烷基磺酰基、低級(jí)烷氧基羰基或酰基取代的氨基、胍基、硝基、芳基或雜環(huán)等、可用這些取代基取代1個(gè)以上的任意位置?！暗图?jí)烷基芳基”、“鹵代芳基”、“低級(jí)烷氧基芳基”、“芳基磺酰基”、“芳基低級(jí)烷氧基”、“低級(jí)烷基芳基磺?；薄ⅰ胺蓟〈s環(huán)”、“芳酰基”、“芳酰氧基”的芳基部分，與上述“芳基”相同、“也可具有取代基”的取代基部分也與上述“也可具有取代基的芳基”的取代基相同?！半s環(huán)”是指在環(huán)內(nèi)具有1個(gè)以上的從O、S及N任意選擇性的雜環(huán)原子的雜環(huán)、具體地說，包括吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三唑基、三嗪基、異噁唑基、噁唑基、噁二唑基、異噻唑基、噻唑基、噻二唑基、呋喃基及噻吩基等5～6元芳香族雜環(huán)和、吲哚基、咔唑基、吖啶基、苯并咪唑基、吲唑基、吲哚嗪基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、萘啶基、喹喔啉基、嘌呤基、喋啶基、苯并異噁唑基、苯并噁唑基、苯并二噁唑基、苯并異噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三唑基等稠合芳香族雜環(huán)、二噁唑基、環(huán)硫基、環(huán)氧基、環(huán)氧硫基、吖叮啶基、噻吩基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基等脂環(huán)式雜環(huán)。作為“也可具有取代基的雜環(huán)”的取代基，可舉出低級(jí)烷基、低級(jí)烯基、羥基、鹵素、羧基、低級(jí)烷氧基羰基、低級(jí)烷氧基、巰基、低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷基磺?；⒎蓟螂s環(huán)等，也可取代1個(gè)以上的任意位置。“芳基取代雜環(huán)”的雜環(huán)部分也與上述“雜環(huán)”相同?！耙部珊?個(gè)以上的O、S或NR15、也可具有取代基的5～6元環(huán)”是指R1及R4、R1及R2、R2及R3、R4及R5、R6及R7、R8及R9、R10及R11、R12及R13、R11及-X-Y或R13及-X-Y和其各取代基結(jié)合的構(gòu)成苯基的2個(gè)碳原子成為一起地形成的5～6元環(huán)。作為其具體例，可舉出上述的各取代基成為一起地形成-(CH2)3-、-(CH2)4-、-O(CH2)mO-、-O(CH2)n-、-(CH2)nO-、S(CH2)mS-、-S(CH2)n-、-(CH2)nS-、-NR15(CH2)mNR15-、-NR13(CH2)n-、-(CH2)nNR15-、-O(CH2)mS-、-S(CH2)mO-、-S(CH2)mNR15-、-NR15(CH2)mS-、-O(CH2)mNR15-、-NR15(CH2)mO-、-O-CH＝CH-、-CH＝CH-O-、-S-CH＝CH-、-CH＝CH-S-、-NR15-CH＝CH-、-CH＝CH-NR15、-S-CH＝N-、-N＝CH-S-、-S-N＝CH-、-CH＝N-S-、-O-CH＝N-、-N＝CH-O-、-O-N＝CH-、-CH＝N-O-、-NR15-CH＝N-、-N＝CH-NR15-、-NR15-N＝CH-、-CH＝N-NR15-、-N＝CH-CH＝CH-、-CH＝CH-CH＝N-、-N＝N-CH＝CH-、-CH＝CH-N＝N-、-N＝CH-N＝CH-、-CH＝N-CH＝N-、-N＝CH-CH＝N-(m是1或2、n是2或3)等、與構(gòu)成苯基的2個(gè)碳原子一起地形成5～6元環(huán)。作為這些環(huán)上的取代基是也可具有1個(gè)以上的羥基、鹵素，也可用低級(jí)烷氧羰基或雜環(huán)取代的低級(jí)烷基、也可用鹵素取代的低級(jí)烯基、或也可用鹵素取代的低級(jí)亞烷基等。對(duì)于“也可含有1個(gè)以上的O或NR15、也可具有取代基的5～6元環(huán)”、“含有1個(gè)以上的O或NR15、也可具有取代基的5～6元環(huán)”及“含有1個(gè)以上的O、也可具有取代基的5～6元環(huán)”中的取代基，只要沒有特別說明，也是相同的?！暗图?jí)亞烷基”是指碳數(shù)1～6、優(yōu)選的是碳數(shù)1～4、最優(yōu)選的是碳數(shù)1～3的直鏈或支鏈狀的亞烷基、例如包括亞甲基、亞乙基、異亞丙基、亞乙烯基、次甲基等?！癛2～R13全部是氫、鹵素或氰基中的任何一種時(shí)”例如是指R2～R13相同或不同地是氫、鹵素或氰基。例如包括R2～R13全是氫、全是鹵素、R2～R13中任何1個(gè)是鹵素，其余是氫、任何1個(gè)是氰基、基余是鹵素、任何一個(gè)是氰基、其余是氫、任何一個(gè)是鹵素、任何一個(gè)是氰基、其余是氫等。對(duì)于所說的“化合物(I)”、“化合物(I″)”、或“化合物(I_)”，也包括可生成的各種化合物在藥學(xué)上可接受的鹽。作為“藥學(xué)上可接受的鹽”例如可舉出鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、氫氟酸、氫溴酸等的無機(jī)酸鹽；甲酸、醋酸、酒石酸、乳酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸等的有機(jī)酸鹽；銨、三甲基銨、三乙基銨等有機(jī)堿的鹽；鈉、鉀等的堿金屬鹽或鈣、鎂等的堿土類金屬的鹽類。本發(fā)明的化合物，包括其水合物及全部的立體異構(gòu)體(例如被限旋光異構(gòu)體)。進(jìn)而，本發(fā)明的化合物包括其藥物前體。“藥物前體”是指在生物體內(nèi)容易變換成具有活性的化合物(I)或(I″)的化合物群。可用常法進(jìn)行藥物前體化。作為一般的藥物前體化，可舉出將羥基置換成可取代的酰氧基(其中，取代基是羧基、磺基、氨基或低級(jí)烷基氨基)或膦酰氧基等。優(yōu)選的是只要將取代在R1上的烴基置換成-OCOCH2CH2COOH、-OCOCH＝CHCOOH、-OCOCH2SO3H、-OPO3H2、-OCOCH2NMe2、-OCO-Pyr(Pyr表示吡啶)等。在本說明書中，“化合物(I)”是除去化合物(I′)的新的化合物群、“化合物(I″)”是包括化合物(I)及公知化合物的化合物群、“化合物(I_)”是包括化合物(I)及化合物(I′)的化合物群?；衔?I)及(I″)具有完全選擇性的IgE產(chǎn)生抑制活性、抑制免疫作用和/或抗過敏性作用，但其中特別優(yōu)選的是以下化合物。在式(I)及(I″)中，1)、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12及R13分別獨(dú)立地是氫、羥基、鹵素、羧基、也可具有取代基的低級(jí)烷基、也可具有取代基的低級(jí)烷氧基、也可具有取代基的低級(jí)烯基、也可具有取代基的低級(jí)烯氧基、也可具有取代基的低級(jí)烷硫基、也可具有取代基的低級(jí)烷氧羰基、也可具有取代基的酰氧基、也可具有取代基的低級(jí)烷基磺?；⒓柞；?、也可具有取代基的氨基、也可具有取代基的氨基甲?；蛞部删哂腥〈陌被酋；?、X是-O-、-CH2-、-NR14-(其中，R14是氫或也可具有取代基的低級(jí)烷基)或-S(O)p-(其中，p是0～2的整數(shù))、Y是也可具有取代基的低級(jí)烷基、也可具有取代基的低級(jí)烯基、也可具有取代基的低級(jí)炔基、也可具有取代基的酰基或也可具有取代基的環(huán)烯基、R1及R4、R1及R2、R8及R9、R11及-X-Y或R13及-X-Y，一起地形成含有1個(gè)以上的O或NR15的，具有取代基的5～6元環(huán)的化合物、2)、R1是氫、羥基、鹵素、羧基、也可具有取代基的低級(jí)烷基、可具有取代基的低級(jí)烷氧基、也可具有取代基的低級(jí)烯氧基、也可具有取代基的低級(jí)烷硫基、也可具有取代基的低級(jí)烷氧基羰基、也可具有取代基的低級(jí)烷基磺酰氧基、低級(jí)烷基磺?；?、甲?；?、也可具有取代基的氨基、低級(jí)烷基亞硫?；?、酰氧基、硝基、氰基、也可具有取代基的氨磺?；螂s環(huán)、R2是氫、羥基、鹵素、也可具有取代基的低級(jí)烷基或也可具有取代基的低級(jí)烷基磺酰氧基、R3是氫、羥基、鹵素或也可具有取代基的低級(jí)烷氧基、R4是氫、也可具有取代基的低級(jí)烷基、鹵素、也可具有取代基的低級(jí)烷氧基、硝基或也可具有取代基的氨基、R5是氫、也可具有取代基的低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷氧羰基或羧基、R6是氫、鹵素、也可具有取代基的低級(jí)烷基、羧基、低級(jí)烷氧羰基、硝基、甲?；被虻图?jí)烷基磺酰氧基、R7及R8分別獨(dú)立地是氫、鹵素、也可具有取代基的低級(jí)烷基、也可具有取代基的低級(jí)烷氧基、甲?；蛞部删哂腥〈陌被?。R9是氫、羥基、羧基、也可具有取代基的低級(jí)烷基、也可具有取代基的低級(jí)烷氧基、也可具有取代基的低級(jí)烯基、也可具有取代基的低級(jí)烷氧羰基、也可具有取代基的低級(jí)烷基磺酰氧基、甲?；?、也可具有取代基的氨基甲酰基或也可具有取代基的氨基、R10是氫或低級(jí)烷氧基、R11是氫、鹵素、也可具有取代基的低級(jí)烷基、羧基、低級(jí)烷氧基羰基、也可具有取代基的低級(jí)烷基磺酰氧基、甲?；⑾趸虬被?、R12是氫、R13是羥基、鹵素、羧基、也可具有取代基的低級(jí)烷基、也可具有取代基的低級(jí)烷氧基、也可具有取代基的低級(jí)烯氧基、也可具有取代基的酰氧基、也可具有取代基的低級(jí)烷基磺酰氧基、甲酰基、硝基或也可具有取代基的氨基、進(jìn)而，在式(I″)中，R13也可以是氫、Y是也可具有取代基的低級(jí)烷基、也可具有取代基的低級(jí)烯基、也可具有取代基的低級(jí)炔基、也可具有取代基的?；?、也可具有取代基的環(huán)烯基、X是-O-或-NR14-時(shí)，Y是也可具有取代基的低級(jí)烷氧羰基、也可具有取代基的低級(jí)烷基磺?；蛞部删哂腥〈姆蓟酋；?、R1及R2、R1及R4、R8及R9、R11及-X-Y或R13及-X-Y，一起地形成含有1個(gè)以上的O或NR15(其中，R15與上述情況定義相同)的，可具有取代基的5～6元環(huán)的化合物、3)、R1是氫、羥基、鹵素、羧基、也可具有取代基的低級(jí)烷基、可具有取代基的低級(jí)烷氧基、也可具有取代基的低級(jí)烯氧基、也可具有取代基的低級(jí)烷硫基、也可具有取代基的低級(jí)烷氧基羰基、也可具有取代基的低級(jí)烷基磺酰氧基、低級(jí)烷基磺?；?、甲酰基、也可具有取代基的氨基、低級(jí)烷基亞硫?；?、酰氧基、硝基、氰基、也可具有取代基的氨磺?；螂s環(huán)(以下，R1簡稱為R1-1)或R2或R4一起地形成含有1個(gè)以上的O或NR15(其中，R15與上述情況定義相同)的，可具有取代基的5～6元環(huán)的化合物、優(yōu)選的是R1是氫、羥基、鹵素、可具有取代基的低級(jí)烷氧基、也可具有取代基的低級(jí)烯氧基或也可具有取代基的低級(jí)烷基磺酰氧基、也可具有取代基的氨基、也可具有取代基的氨磺酰基(以下，R1簡稱為R1-2)或R2或R4一起地形成含有1個(gè)以上的O或NR15(其中，R15與上述情況定義相同)的，可具有取代基的5～6元環(huán)的化合物、進(jìn)而，更優(yōu)選的，R1是氫、羥基、鹵素、低級(jí)烷氧基低級(jí)烷氧基、芳基低級(jí)烷氧基、低級(jí)烯氧基、低級(jí)烷基磺酰氧基、氨基、低級(jí)烷基氨基或低級(jí)烯基氨基(以下，R1簡稱為R1-3)或者R2或R4一起地形成含有1個(gè)以上的O或NR15(其中，R15與上述情況定義相同)的，可具有取代基的5～6元環(huán)的化合物、特別優(yōu)選的，R1是氫、羥基、氯、氟、甲氧基甲氧基、芐氧基、3-甲基-2-丁酰氧基、甲磺酰氧基、氨基、二甲氨基或3-甲基-2-丁酰氨基(以下，R1簡稱為R1-4)或者R2或R4一起地形成-OCH2O-或-CH＝CH-NH-的化合物、4)、R2是氫、羥基、鹵素、低級(jí)烷基或也可具有取代基的低級(jí)烷基磺酰氧基(以下，R2簡稱為R2-1)或與R1一起形成含有1個(gè)以上的O或NR15(其中，R15與上述情況定義相同)的，可具有取代基的5～6元環(huán)的化合物、優(yōu)選的是R2是氫、鹵素或碳數(shù)是1～3的低級(jí)烷基(以下，R2簡稱為R2-2)的化合物、5)、R3是氫、羥基、鹵素或也可具有取代基的低級(jí)烷氧基(以下，R3簡稱為R3-1)的化合物、優(yōu)選的是R3是氫或鹵素(以下，R3簡稱為R3-2)的化合物、最優(yōu)選的是R3是氫或氟(以下，R3簡稱為R3-3)的化合物、6)、R4是氫、也可具有取代基的低級(jí)烷基、鹵素、也可具有取代基的低級(jí)烷氧基、硝基或也可具有取代基的氨基(以下，R4簡稱為R4-1)或與R1一起形成含有1個(gè)以上的O或NR15(其中，R15與上述情況定義相同)的，可具有取代基的5～6元環(huán)的化合物、優(yōu)選的是R4是氫、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或鹵素(以下，R4簡稱為R4-2)或與R1一起形成-OCH2O-的化合物、7)、R5是氫、也可具有取代基的低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷氧羰基或羧基(以下，R5簡稱為R5-1)的化合物、優(yōu)選的是R5是氫、低級(jí)烷氧羰基或羧基(以下，R5簡稱為R5-2)的化合物、最優(yōu)選的是R5是氫(以下，R5簡稱為R5-3)的化合物，8)、R6是氫、鹵素、也可具有取代基的低級(jí)烷基、羧基、低級(jí)烷氧羰基、硝基、甲?；被虻图?jí)烷基磺酰氧基(以下，R6簡稱為R6-1)的化合物、優(yōu)選的是R6是氫、低級(jí)烷基或鹵素(以下，R6簡稱為R6-2)的化合物、最優(yōu)選的是R6是氫、碳數(shù)1～3的烷基或鹵素(以下，R6簡稱為R6-3)的化合物、9)、R7是氫、鹵素、也可具有取代基的低級(jí)烷基、也可具有取代基的低級(jí)烷氧基、甲?；蛞部删哂腥〈陌被?以下，R7簡稱為R7-1)的化合物、優(yōu)選的是R7是氫、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基(以下，R7簡稱為R7-2)的化合物、10)、R8是氫、鹵素、也可具有取代基的低級(jí)烷基、也可具有取代基的低級(jí)烷氧基、甲?；蛞部删哂腥〈陌被?以下，R8簡稱為R8-1)或與R9一起地形成含有1個(gè)以上的O的，可具有取代基的5～6元環(huán)的化合物、優(yōu)選的是R8是氫、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基(以下，R8簡稱為R8-2)的化合物、11)、R9是氫、羥基、羧基、也可具有取代基的低級(jí)烷基、也可具有取代基的低級(jí)烷氧基、也可具有取代基的低級(jí)烯基、也可具有取代基的低級(jí)烷氧羰基、也可具有取代基的低級(jí)烷基磺酰氧基、甲?；?、也可具有取代基的氨基甲?；?、或也可具有取代基的氨基(以下，R9簡稱為R9-1)或與R8一起地形成含有1個(gè)以上的O的，可具有取代基的5～6元環(huán)的化合物、優(yōu)選的是R9是氫、羥基、羧基、也可具有取代基的低級(jí)烷基、也可具有取代基的低級(jí)烷氧基、也可具有取代基的低級(jí)烯基、也可具有取代基的低級(jí)烷氧基羰基、也可具有取代基的低級(jí)烷基磺酰氧基、甲?；?、也可具有取代基的氨基甲酰基、或也可具有取代基的氨基(以下，R9簡稱為R9-2)的化合物、最優(yōu)選的是R9是氫、羥基、低級(jí)烷基、羥基低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基羰基低級(jí)烯基、低級(jí)烷氧基低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷基磺酰氧基、二低級(jí)烷基氨基甲酰基、羧基、低級(jí)烷氧基羰基或氨基(以下，R9簡稱為R9-3)的化合物、最優(yōu)選的是R9是氫、羥基、甲基、羥基甲基、乙氧基羰基乙烯基、甲氧基甲氧基、甲磺酰基、二甲基氨基甲酰基、羧基、甲氧基羰基或氨基(以下，R9簡稱為R9-4)的化合物、12)、R10是氫或低級(jí)烷氧基(以下，R10簡稱為R10-1)的化合物、優(yōu)選的是R10是氫(以下，R10簡稱為R10-2)的化合物、13)、R11是氫、鹵素、也可具有取代基的低級(jí)烷基、羧基、低級(jí)烷氧基羰基、也可具有取代基的低級(jí)烷基磺酰氧基、甲?；?、硝基或氨基(以下，R11簡稱為R11-1)或與-X-Y一起形成含有1個(gè)以上的O或NR15(其中，R15與上述情況定義相同)的，可具有取代基(低級(jí)烯基、鹵代低級(jí)烯基等)的5～6元環(huán)的化合物、優(yōu)選的是R11是氫或鹵素(以下，R11簡稱為R11-2)的化合物、14)、R12是氫的化合物、15)、R13是氫、羥基、鹵素、羧基、也可具有取代基的低級(jí)烷基、也可具有取代基的低級(jí)烷氧基、也可具有取代基的低級(jí)烯氧基、也可具有取代基的酰氧基、也可具有取代基的低級(jí)烷基磺酰氧基、甲?；?、硝基或也可具有取代基的氨基(以下，R13簡稱為R13-1)或與-X-Y一起地形成含有O或NR15(其中，R15與上述情況定義相同)的，可具有取代基(低級(jí)烯基、鹵代低級(jí)烯基等)的5～6元環(huán)的化合物、優(yōu)選的是R13是氫、羥基、鹵素、羧基、也可具有取代基的低級(jí)烷基、也可具有取代基的低級(jí)烷氧基、也可具有取代基的酰氧基、也可具有取代基的低級(jí)烷基磺酰氧基、甲?；蛞部删哂腥〈陌被?以下，R13簡稱為R13-2)的化合物、最優(yōu)選的是R13是羥基、鹵素、也可用羥基或鹵素取代的低級(jí)烷基、也可用低級(jí)烷氧基羰基或低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)烷氧基、也可用鹵素取代基的低級(jí)烯氧基、芳酰氧基、低級(jí)烷基磺酰氧基、甲?；虬被?以下，R13簡稱為R13-3)的化合物、最優(yōu)選R13是羥基、氟、甲基、羥甲基、甲基碘、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、乙氧基、羰基甲氧基、甲氧基甲氧基、氯丁酰氧基、溴丙烯氧基、氯丙烯氧基、溴丁烯氧基、二氯丙烯氧基、乙氧基羰基、苯酰氧基、甲磺酰氧基、甲?；虬被?以下，R13簡稱為R13-4)的化合物、16)、X是-O-、-NR14-或-S(O)p-(其中，p是0～2的整數(shù))(以下，X簡稱為X1)或與R13及Y一起地形成含有1個(gè)以上的O或NR15(其中，R15與上述情況定義相同)的，可具有取代基的5～6元環(huán)的化合物、優(yōu)選的是X是-O-、-NH-、-NMe-或-SO2-(以下，X簡稱為X2)的化合物、更優(yōu)選的是X是-O-、-NH-或-NMe-(以下，X簡稱為X3)的化合物、最優(yōu)選的是X是-O-的化合物、17)、Y是也可具有取代基的低級(jí)烷基、也可具有取代基的低級(jí)烯基、也可具有取代基的低級(jí)炔基、也可具有取代基的環(huán)烯基、低級(jí)烷基磺?；⒁部删哂腥〈姆蓟酋；?、低級(jí)烷氧基羰基或也可具有取代基的酰基(以下，Y簡稱為Y1)或與R13及X一起地形成含有1個(gè)以上的O或NR15(其中，R15與上述情況定義相同)的，可具有取代基的5～6元環(huán)的化合物、優(yōu)選的是Y是可具有以下取代基的低級(jí)烷基、〔鹵素；羥基；也可用低級(jí)烷基取代的氨基；低級(jí)烷氧基；羧基；低級(jí)烷氧基羰基；?；?；環(huán)烷基；環(huán)烯基；氰基；羥基；也可用低級(jí)烷氧基、羧基低級(jí)烷氧基、芳基低級(jí)烷氧基或雜環(huán)取代的亞氨基；也可用氨基甲?；虻图?jí)烷氧基羰基取代的腙基；也可用低級(jí)烷基或氨基取代的氨基甲?；灰部捎玫图?jí)烷基取代的硫代氨基甲?；灰部捎萌〈?低級(jí)烷基、?；⒌图?jí)烷氧基羰基或低級(jí)烷基磺?；〈陌被?；硝基；酰氧基；也可用鹵素或羧基取代的低級(jí)烷基；鹵素；低級(jí)烷氧基；羧基；低級(jí)烷氧基羰基；低級(jí)烯氧基羰基；或胍基)的芳基；或也可用鹵素或低級(jí)烷基取代的雜環(huán)〕；也可用鹵素、羥基、環(huán)烷基、低級(jí)烷氧基羰基或芳基取代雜環(huán)基取代的低級(jí)烯基；也可具有鹵素的低級(jí)炔基；或環(huán)烯基(以下，Y簡稱Y2)的化合物、更優(yōu)選的是Y是低級(jí)烷氧基羰基、芳基、低級(jí)烷基芳基、鹵代芳基、低級(jí)烷氧基芳基、也可用雜環(huán)或酰基取代的低級(jí)烷基；或也可用羥基、鹵素或芳基取代的低級(jí)烯基(以下，Y簡稱Y3)的化合物、最優(yōu)選的是Y是異丙基、乙氧基羰基甲基、芐基、甲基苯基甲基、氟苯基甲基、三氯苯基甲基、甲氧基苯基甲基、吡啶基甲基、苯甲?；谆⒈┗?、甲基丙烯基、甲基丁烯基、羥甲基丁烯基、戊烯基、甲基戊烯基、二甲基辛二烯基、氯丙烯基、二氯丙烯基、溴丙烯基、二溴丙烯基、氟丙烯基、二氟丙烯基、丁烯基、溴丁烯基、氯丁烯基、苯基丙烯基(以下，Y簡稱為Y4)的化合物、18)、R1是R1-1、R2是R2-1、R3是R3-1、R4是R4-1、R5是R5-1、R6是R6-1、R7是R7-1、R8是R8-1、R9是R9-2、R10是R10-1、R11是R11-1、R12是氫、R13是R13-1、X是X1、Y是Y1、或R1及R2、R1及R4、R8及R9或R13及-X-Y一起地形成含有1個(gè)以上的O或NR15(其中，R15與上述情況定義相同)的，可具有取代基的5～6元環(huán)的化合物、19)、R1是R1-2、R2是R2-1、R3是R3-1、R4是R4-1、R5是R5-1、R6是R6-1、R7是R7-1、R8是R8-1、R9是R9-1、R10是R10-1、R11是R11-1、R12是氫、R13是R13-2、X是X1、Y是Y1、或R1及R2、R1及R4、R8及R9或R13及-X-Y一起地形成含有1個(gè)以上的O或NR15(其中，R15與上述情況定義相同)的，可具有取代基的5～6元環(huán)的化合物、20)、R1是R1-2、R2是R2-1、R3是R3-1、R4是R4-1、R5是R5-1、R6是R6-2、R7是R7-2、R8是R8-2、R9是R9-1、R10是R10-1、R11是R11-1、R12是氫、R13是R13-1、X是X1、Y是Y2、或R1及R2、R1及R4、R8及R9或R13及-X-Y一起地形成含有1個(gè)以上的O或NR15(其中，R15與上述情況定義相同)的，可具有取代基的5～6元環(huán)的化合物、21)、R1是R1-1、R2是R2-1、R3是R3-1、R4是R4-1、R5是R5-1、R6是R6-2、R7是R7-1、R8是R8-2、R9是R9-2、R10是R10-1、R11是R11-1、R12是氫、R13是R13-2、X是X1、Y是Y1、或R1及R2、R1及R4、R8及R9或R13及-X-Y一起地形成含有1個(gè)以上的O或NR15(其中，R15與上述情況定義相同)的，可具有取代基的5～6元環(huán)的化合物、22)、R1是R1-1、R2是R2-1、R3是R3-1、R4是R4-1、R5是R5-1、R6是R6-2、R7是R7-1、R8是R8-2、R9是R9-2、R10是R10-1、R11是R11-1、R12是氫、R13是R13-1、X是X1、Y是Y2、或R1及R2、R1及R4、R8及R9或R13及-X-Y一起地形成含有1個(gè)以上的O或NR15(其中，R15與上述情況定義相同)的，可具有取代基的5～6元環(huán)的化合物、23)、R1是R1-1、R2是R2-1、R3是R3-1、R4是R4-1、R5是R5-1、R6是R6-2、R7是R7-1、R8是R8-2、R9是R9-1、R10是R10-1、R11是R11-1、R12是氫、R13是R13-2、X是X1、Y是Y2、或R1及R2、R1及R4、R8及R9或R13及-X-Y一起地形成含有1個(gè)以上的O或NR15(其中，R15與上述情況定義相同)的，可具有取代基的5～6元環(huán)的化合物、24)、R1是R1-2、R2是R2-1、R3是R3-1、R4是R4-1、R5是R5-1、R6是R6-2、R7是R7-1、R8是R8-2、R9是R9-2、R10是R10-1、R11是R11-1、R12是氫、R13是R13-2、X是X1、Y是Y1、或R1及R2、R1及R4、R8及R9或R13及-X-Y一起地形成含有1個(gè)以上的O或NR15(其中，R15與上述情況定義相同)的，可具有取代基的5～6元環(huán)的化合物、25)、R1是R1-2、R2是R2-1、R3是R3-1、R4是R4-1、R5是R5-1、R6是R6-2、R7是R7-1、R8是R8-2、R9是R9-2、R10是R10-1、R11是R11-1、R12是氫、R13是R13-1、X是X1、Y是Y2、或R1及R2、R1及R4、R8及R9或R13及-X-Y一起地形成含有1個(gè)以上的O或NR15(其中，R15與上述情況定義相同)的，可具有取代基的5～6元環(huán)的化合物、26)、R1是R1-2、R2是R2-1、R3是R3-1、R4是R4-1、R5是R5-1、R6是R6-2、R7是R7-1、R8是R8-2、R9是R9-1、R10是R10-1、R11是R11-1、R12是氫、R13是R13-2、X是X1、Y是Y2或R1及R2、R1及R4、R8及R9或R13及-X-Y一起地形成含有1個(gè)以上的O或NR15(其中，R15與上述情況定義相同)的，可具有取代基的5～6元環(huán)的化合物、27)、R1是R1-1、R2是R2-1、R3是R3-1、R4是R4-1、R5是R5-1、R6是R6-2、R7是R7-1、R8是R8-2、R9是R9-2、R10是R10-1、R11是R11-1、R12是氫、R13是R13-2、X是X1、Y是Y2、或R1及R2、R1及R4、R8及R9或R13及-X-Y一起地形成含有1個(gè)以上的O或NR15(其中，R15與上述情況定義相同)的，可具有取代基的5～6元環(huán)的化合物、28)、R1是R1-2、R2是R2-2、R3是R3-2、R4是R4-2、R5是R5-2、R6是R6-2、R7是R7-2、R8是R8-2、R9是R9-2、R10是R10-2、R11是R11-2、R12是氫、R13是R13-2、X是X2、Y是Y2、或R1及R4或R8及R9一起地形成含有1個(gè)以上的O的5～6元環(huán)的化合物、29)、R1是R1-3、R2是R2-2、R3是R3-2、R4是R4-2、R5是R5-2、R6是R6-2、R7是R7-2、R8是R8-2、R9是R9-2、R10是R10-2、R11是R11-2、或R1及R4或者R8及R9一起地形成含有1個(gè)以上的O的5～6元環(huán)的化合物、30)、R1是R1-4、R2是R2-2、R3是R3-2、R4是R4-2、R5是R5-2、R6是R6-2、R7是R7-2、R8是R8-2、R9是R9-2、R10是R10-2、R11是R11-2、R12是氫、R13是R13-2、X是X2、Y是Y2、或R1及R4或者R8及R9一起地形成-OCH2O-的化合物、31)、R1是R1-2、R2是R2-2、R3是R3-2、R4是R4-2、R5是R5-2、R6是R6-2、R7是R7-2、R8是R8-2、R9是R9-3、R10是R10-2、R11是R11-2、R12是氫、R13是R13-2、X是X2、Y是Y2、或R1及R4或R8及R9一起地形成含有1個(gè)以上的O的5～6元環(huán)的化合物、32)、R1是R1-2、R2是R2-2、R3是R3-2、R4是R4-2、R5是R5-2、R6是R6-2、R7是R7-2、R8是R8-2、R9是R9-4、R10是R10-2、R11是R11-2、R12是氫、R13是R13-2、X是X2、Y是Y2、或R1及R4或者R8及R9一起地形成含有1個(gè)以上的O的5～6元環(huán)的化合物、33)、R1是R1-2、R2是R2-2、R3是R3-2、R4是R4-2、R5是R5-2、R6是R6-2、R7是R7-2、R8是R8-2、R9是R9-2、R10是R10-2、R11是R11-2、R12是氫、R13是R13-3、X是X2、Y是Y2、或R1及R4或者R8及R9一起地形成含有1個(gè)以上的O的5～6元環(huán)的化合物、34)、R1是R1-2、R2是R2-2、R3是R3-2、R4是R4-2、R5是R5-2、R6是R6-2、R7是R7-2、R8是R8-2、R9是R9-2、R10是R10-2、R11是R11-2、R12是氫、R13是R13-4、X是X2、Y是Y2、或R1及R4或者R8及R9一起地形成含有1個(gè)以上的O的5～6元環(huán)的化合物、35)、R1是R1-2、R2是R2-2、R3是R3-2、R4是R4-2、R5是R5-2、R6是R6-2、R7是R7-2、R8是R8-2、R9是R9-2、R10是R10-2、R11是R11-2、R12是氫、R13是R13-2、X是X2、Y是Y3、或R1及R4或者R8及R9一起地形成含有1個(gè)以上的O的5～6元環(huán)的化合物、36)、R1是R1-3、R2是R2-2、R3是R3-2、R4是R4-2、R5是R5-2、R6是R6-2、R7是R7-2、R8是R8-2、R9是R9-3、R10是R10-2、R11是R11-2、R12是氫、R13是R13-2、X是X2、Y是Y2、或R1及R4或者R8及R9一起地形成含有1個(gè)以上的O的5～6元環(huán)的化合物、37)、R1是R1-3、R2是R2-2、R3是R3-2、R4是R4-2、R5是R5-2、R6是R6-2、R7是R7-2、R8是R8-2、R9是R9-2、R10是R10-2、R11是R11-2、R12是氫、R13是R13-3、X是X2、Y是Y2、或R1及R4或者R8及R9一起地形成含有1個(gè)以上的O的5～6元環(huán)的化合物、38)、R1是R1-3、R2是R2-2、R3是R3-2、R4是R4-2、R5是R5-2、R6是R6-2、R7是R7-2、R8是R8-2、R9是R9-2、R10是R10-2、R11是R11-2、R12是氫、R13是R13-2、X是X2、Y是Y3、或R1及R4或者R8及R9一起地形成含有1個(gè)以上的O的5～6元環(huán)的化合物、39)、R1是R1-2、R2是R2-2、R3是R3-2、R4是R4-2、R5是R5-2、R6是R6-2、R7是R7-2、R8是R8-2、R9是R9-3、R10是R10-2、R11是R11-2、R12是氫、R13是R13-3、X是X2、Y是Y2、或R1及R4或者R8及R9一起地形成含有1個(gè)以上的O的5～6元環(huán)的化合物、40)、R1是R1-2、R2是R2-2、R3是R3-2、R4是R4-2、R5是R5-2、R6是R6-3、R7是R7-2、R8是R8-2、R9是R9-3、R10是R10-2、R11是R11-2、R12是氫、R13是R13-2、X是X2、Y是Y3、或R1及R4或者R8及R9一起地形成含有1個(gè)以上的O的5～6元環(huán)的化合物、41)、R1是R1-2、R2是R2-2、R3是R3-2、R4是R4-2、R5是R5-2、R6是R6-2、R7是R7-2、R8是R8-2、R9是R9-2、R10是R10-2、R11是R11-2、R12是氫、R13是R13-3、X是X2、Y是Y3、或R1及R4或者R8及R9一起地形成含有1個(gè)以上的O的5～6元環(huán)的化合物、42)、R1是R1-3、R2是R2-2、R3是R3-2、R4是R4-2、R5是R5-2、R6是R6-2、R7是R7-2、R8是R8-2、R9是R9-3、R10是R10-2、R11是R11-2、R12是氫、R13是R13-3、X是X2、Y是Y2、或R1及R4或者R8及R9一起地形成-OCH2O-的化合物、43)、R1是R1-3、R2是R2-2、R3是R3-2、R4是R4-2、R5是R5-2、R6是R6-2、R7是R7-2、R8是R8-2、R9是R9-3、R10是R10-2、R11是R11-2、R12是氫、R13是R13-2、X是X2、Y是Y3、或R1及R4或者R8及R9一起地形成-OCH2O-的化合物、44)、R1是R1-3、R2是R2-2、R3是R3-3、R4是R4-2、R5是R5-2、R6是R6-2、R7是R7-2、R8是R8-2、R9是R9-2、R10是R10-2、R11是R11-2、R12是氫、R13是R13-3、X是X2、Y是Y3、或R1及R4或者R8及R9一起地形成-OCH2O-的化合物、45)、R1是R1-2、R2是R2-2、R3是R3-3、R4是R4-2、R5是R5-3、R6是R6-2、R7是R7-2、R8是R8-2、R9是R9-3、R10是R10-2、R11是R11-2、R12是氫、R13是R13-3、X是X2、Y是Y3、或R1及R4或者R8及R9一起地形成含有1個(gè)以上的O的5～6元環(huán)的化合物、46)、R1是R1-3、R2是R2-2、R3是R3-3、R4是R4-2、R5是R5-3、R6是R6-3、R7是R7-2、R8是R8-2、R9是R9-3、R10是R10-2、R11是R11-2、R12是氫、R13是R13-3、X是X3、Y是Y4、或R1及R4或者R8及R9一起地形成-OCH2O-的化合物、47)、R1是R1-4、R2是R2-2、R3是R3-3、R4是R4-2、R5是R5-3、R6是R6-3、R7是R7-2、R8是R8-2、R9是R9-4、R10是R10-2、R11是R11-2、R12是氫、R13是R13-4、X是X3、Y是Y4、或R1及R4一起地形成-OCH2O-或者R8及R9為一起地形成-OCH2CH2O-的化合物、48)、具有以R1～R5作為取代基的苯環(huán)的以下的化合物、或49)、具有以R6～R9作為取代基的苯環(huán)的以下的化合物、或50)、具有以R10～R13作為取代基的苯環(huán)的以下的化合物、或51)、Y是-CH2CH＝CMe2、-(CH2)2CH＝CMe2、-CH2CH＝CCl2、-CH2CH＝CBr2、-CH2CH＝CF2、-CH2CH＝CHMe、-CH2CH＝C(Me)CH2OH、-CH2C≡CMe、-CH2C6H4-4-Me、-CH2C6H5、-CH2CH2CHMe2或者-Me的化合物、52)、-X-Y是-OCH2CH＝CMe2、-O(CH2)2CH＝CMe2、-OCH2CH＝CCl2、-OCH2CH＝CBr2、-OCH2CH＝CF2、-OCH2C≡CMe、-OCH2C6H4-4-Me、-OCH2C6H5、-NHCH2CH＝CMe2、-N(Me)CH2CH＝CMe2、-NHCH2CH2CHMe2、-NHCH2C≡CH或-NMe2的化合物或53)R1～R13的取代基中，至少7個(gè)是氫的化合物，優(yōu)選的是至少8個(gè)是氫的化合物，最優(yōu)選的是至少9個(gè)氫的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、它們的水合物或它們的藥物前體。以下，說明化合物(I_)的制備方法?；衔?I_)的制備方法〔a法〕化合物(I_)，如下所示，可通過用通式(II)或(II′)表示的甲硼烷化合物和用通式(III)或(III′)表示的聯(lián)苯衍生物進(jìn)行反應(yīng)而制備的。(式中，R1～R13、X及Y與上述式(I_)時(shí)的定義相同、A及Z與上述式(II)及(III)時(shí)的定義相同)或(式中，R1～R13、X及Y與上述式(I_)時(shí)的定義相同、A及Z與上述式(II)及(III)時(shí)的定義相同)。將化合物(II)及化合物(III)或化合物(II′)及化合物(III′)在適宜的溶劑(例如苯、甲苯、二甲基甲酰胺、二甲氧基乙烷、四氫呋喃、二噁烷、乙醇、甲醇等)和水的混合系或無水系中，鈀催化劑(例如Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2、PdCl2(OAc)2、PdCl2(CH3CN)2等，優(yōu)選的是在Pd(PPh3)4存在下，堿性條件(K3PO4、NaHCO3、NaOEt、Na2CO3、Et4NCl、Ba(OH)2、Cs2CO3、CsF、NaOH、Ag2CO3等)下，室溫～加熱下反應(yīng)數(shù)十分鐘～數(shù)十小時(shí)，得到化合物(I_)。相互反應(yīng)的化合物的取代基A及Z的一方，只要是適用于鈴木反應(yīng)(ChemicalCommunication1979，866、有機(jī)合成化學(xué)協(xié)會(huì)志，1993年，第51卷，第11號(hào)，第91頁～第100頁)的甲硼烷基就可以，優(yōu)選的是二羥基甲硼烷。另外，另一方，只要是適用于鈴木反應(yīng)的離去基就可以，例如可使用鹵素或-OSO2(CqF2q+1)(其中，q是0～4的整數(shù))等。特別優(yōu)選的是鹵素或三氟甲磺酰氧(以下稱為OTf)等，最優(yōu)選的是溴、碘或OTf。化合物(II)、(III)、(II′)及(III′)的取代基R1～R13及-X-Y，只要是對(duì)于鈴木反應(yīng)無影響的基團(tuán)，例如鹵素、-OSO2(CqF2q+1)(其中，q是0～4的整數(shù))以外的基團(tuán)哪一種都可以。例如，Y是也可具有取代基的低級(jí)烷基、也可具有取代基的低級(jí)烯基、也可具有取代基的低級(jí)炔基、也可具有取代基的酰基、也可具有取代基的環(huán)烷基、也可具有取代基的環(huán)烯基、也可具有取代基的芳基或也可具有取代基的雜環(huán)、X是-CH2-時(shí)，是也可具有取代基的低級(jí)烷氧基、X是-O-或-NR14-時(shí)，Y是也可具有取代基的低級(jí)烷氧基羰基、也可具有取代基的低級(jí)烷基磺?；蛞部删哂腥〈姆蓟酋；?。但是，即使R1～R13及Y是鹵素，只要是取代基A與取代基Z的反應(yīng)性比它的高，本反應(yīng)就可順利地進(jìn)行。另外，即使R1～R13或-X-Y中任何1個(gè)是羥基，也可進(jìn)行上述反應(yīng)，但此時(shí)，優(yōu)選的是用通常使用的羥基保護(hù)基(例如甲氧基甲基、芐基、叔丁基二甲基甲硅烷基、甲磺?；?、對(duì)甲苯磺?；?保護(hù)后，加在上述反應(yīng)上，然后，進(jìn)行通常的脫保護(hù)反應(yīng)。作為合成化合物(I_)的方法，利用上述的鈴木反應(yīng)是最有效、且簡單的，但是使用硅、鋅、錫等代替上述圖中的甲硼烷基進(jìn)行反應(yīng)也是可能的。例如，A及Z的一方是-SiR173-r(Hal)r(其中，R17可以是各個(gè)不同的低級(jí)烷基、Hal是鹵素、r是1～3的整數(shù))、另一方是鹵素或-OSO2(CqF2q+1)(其中，q是0～4的整數(shù))時(shí)，使用通常使用的鈀催化劑，進(jìn)行偶合反應(yīng)(Synlett(1991)845～853；J.Org.Chem.1996，61，7232-7233)。優(yōu)選的鈀催化劑的例子，可舉出(i-Pr3P)2PdCl2，[(dcpe)PdCl2](dcpe＝Cy2PCH2CH2PCy2)、(η3-C3H5PdCl2等。另外，A及Z的一方是SnR318(其中，R18也可是分別不同的低級(jí)烷基)、另一方也可是鹵素、乙酰氧基或-OSO2(CqF2q+1)(其中，q是0～4的整數(shù))、使用通常所用的鈀催化劑(優(yōu)選的是Pd(PPh3)4等)可得到目的化合物(Angew.Chem.Int.Ed.Eng1.25(1986)508-524)。A及Z的一方是-Zn(Hal)(其中，Hal是鹵素)，與另一方是鹵素的化合物反應(yīng)也可合成目的化合物(Acc.Chem.Res.1982，15，340-348)。鈀催化劑，只要是通常可使用的就可以，但作為優(yōu)選的例子可舉出Pd(PPh3)4、PdCl2(dppf)2、PdCl2(PPh3)2、PdCl2(P(o-Tolyl)3)2Pd(OAc)2等。這些反應(yīng)，都是在適當(dāng)?shù)娜軇┲?例如二甲基甲酰胺、四氫呋喃等)、室溫～加熱下，反應(yīng)數(shù)十分鐘～數(shù)十小時(shí)就可以?；衔?I_)的制備方法〔b法〕作為制備化合物(I_)的更簡便方法，有用如下所示通式(IV)、(V)及(VI)所示的化合物進(jìn)行反應(yīng)的方法(式中，R1～R13、X及Y與上述式(I)、(II)及(III)時(shí)定義相同、A1、A2、Z1及Z2分別與上述A及Z定義相同。但是，在化合物(IV)中，A1是具有比A2反應(yīng)性高的或相同的反應(yīng)性的基團(tuán)、在化合物(IV′)中，A2是具有比A1反應(yīng)性高或相同的反應(yīng)性的基團(tuán))。在用本合成法合成化合物(I_)時(shí)，首先，在化合物(IV)中加入化合物(V)進(jìn)行反應(yīng)，不分離由此生成的化合物，而繼續(xù)加入化合物(VI)進(jìn)行反應(yīng)即可。另外，相反地，首先使化合物(VI)與化合物(IV′)反應(yīng)，再使化合物(V)與其反應(yīng)，也可同樣地得到目的化合物。為了得到目的化合物，由于需要使取代基A1與取代基Z1、取代基A2與取代基Z2反應(yīng)，所以優(yōu)選的是取代基A1及A2是反應(yīng)性不同的基團(tuán)。例如在化合物(IV)中，A1優(yōu)選的是碘、A2優(yōu)選的是溴或-OTf。相反地，在化合物(IV′)中，A2優(yōu)選的是碘、A1優(yōu)選的是溴或-OTf。但是，化合物(IV)或(IV′)是對(duì)稱化合物時(shí)，A1及A2是相同的基團(tuán)，也可得到目的化合物。取代基Z1及取代基Z2也可以是相同的基團(tuán)，也可以是不同的基團(tuán)。本發(fā)明的其他各條件與制法(a)時(shí)相同。上述化合物中，取代基R1～R13只要不影響反應(yīng)的基(例如鹵素、-OSO2(CqF2q+1)(其中，q是0～4的整數(shù))以外的基)或不影響該反應(yīng)的基，而通過通常使用的反應(yīng)，可變換成R1～R13的基就可以。此時(shí)，按照各化合物的反應(yīng)，在適宜的階段，只要變換成R1～R13就可以。例如，其中的一個(gè)取代基是甲?；?，而作為目的取代基是羥基時(shí)，例如使用拜耳-維里格(Baeyer-Villiger)反應(yīng)等，一旦生成甲酰氧基后，在酸性條件下或堿性條件下，只要進(jìn)行通常的水解反應(yīng)就可以。具體地，在適當(dāng)?shù)娜軇?例如1，2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、四氯化碳、苯)中，使化合物與過酸(例如過醋酸、過苯甲酸、間氯過苯甲酸、三氟過醋酸、過氧化氫)，在-20℃～加熱下反應(yīng)數(shù)分鐘～數(shù)十小時(shí)，只要在酸性條件下(例如鹽酸和加熱)或堿性條件下(例如與氫氧化鈉水溶液加熱)下，使得到的甲酰氧基水解就可以。另外，其中的一個(gè)取代基是甲酰基、作為目的的取代基是羥甲基時(shí)，只要使用硼氫化鈉、硼氫化鋰、硼氫化鋅、硼氫化三乙基鋰、氫化鋁、二異丁基氫化鋁等還原劑，在適于還原劑的適當(dāng)?shù)娜軇?例如甲醇、乙醇、異丙醇、二甲基亞砜、二甘醇二甲氧基乙烷、四氫呋喃、苯、甲苯、環(huán)己烷等)中，在-20℃～80℃，優(yōu)選的是冰冷下～室溫下，反應(yīng)數(shù)十分鐘～數(shù)小時(shí)就可以。進(jìn)而，在其中的一個(gè)取代基是甲?；?、作為目的的取代基是碳數(shù)增加了的烯基時(shí)，通過維悌希(Wittig)反應(yīng)(有機(jī)反應(yīng)(OrganicReaction))、1965年、第14卷、第270頁)可得到目的化合物。其中的一個(gè)取代基是甲?；鳛槟康牡娜〈囚然鶗r(shí)，只要使用亞氯酸鈉、瓊斯試劑、無水鉻酸等氧化劑，適于氧化劑的叔丁醇、丙酮等溶劑中，在0℃～加熱下反應(yīng)數(shù)小時(shí)就可以。根據(jù)需要，只要添加2-甲基-2-丁烯、磷酸二氫鈉等就可適宜地進(jìn)行反應(yīng)。另外，在其中的一個(gè)的取代基是羥基，作為目的的取代基是取代低級(jí)烷氧基時(shí)，只要在碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、氫氧酸鈣、氫氧化鋇、碳酸鈣等的堿存在下，適當(dāng)?shù)娜軇?例如四氫呋喃、丙酮、二甲基甲酰胺、乙腈等)中使相應(yīng)的烷基化試劑反應(yīng)就可以，但具體地通過碘代醋酸甲酯、氯代醋酸乙酯、氯代醋酸丙酯等，與目的相應(yīng)的鹵化物反應(yīng)，可得到取代基是烷氧基羰基低級(jí)烷氧基的化合物。在其中的一個(gè)取代基是羧基，作為目的的取代基是氨基甲?；鶗r(shí)，在適當(dāng)?shù)娜軇?例如四氫呋喃、二甲基甲酰胺、乙醚、二氯甲烷等)中，根據(jù)需要，用適當(dāng)?shù)幕罨瘎?例如亞硫酰氯、酰鹵化物、酸酐、活化酯等)進(jìn)行活化，與氨、二甲胺等氨化合物，在0℃～加熱下，反應(yīng)數(shù)分鐘～數(shù)小時(shí)、進(jìn)行氨基甲?；涂梢?。其中的一個(gè)取代基是氫，作為目的的取代基是鹵素時(shí)，在適當(dāng)?shù)娜軇?例如氯仿、二氯甲烷、四氯化碳、乙腈、硝基甲烷、醋酸、無水醋酸)中，根據(jù)需要，在路易斯酸、鹽酸、磷酸等催化劑存在下，與通常所用的鹵化劑(例如溴、氯、碘、硫酰氯、N-溴丁二酰亞胺、N-碘丁二酰亞胺等)，在-20℃～加熱下，反應(yīng)數(shù)分鐘～數(shù)十小時(shí)進(jìn)行鹵化就可以。在得到化合物(I)時(shí)，如上所述，也可使具有取代基-X-Y的化合物(II)和化合物(III)、或具有取代基-X-Y的化合物(III′)和化合物(II′)直接反應(yīng)，但也可以使具有可變換成取代基-X-Y的取代基-W的化合物(II)或(III′)與化合物(III)或(II′)反應(yīng)，最后，使取代基-W變換成取代基～X-Y即可。例如，在-W是羥基或被保護(hù)的羥基的化合物時(shí)，只要通過通常所用的反應(yīng)，導(dǎo)入作為目的的低級(jí)烷基、低級(jí)烯基、低級(jí)炔基、?；?、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜環(huán)或低級(jí)烷氧基等就可以。具體地，在得到X是-O-的化合物時(shí)，只要首先得到-W是羥基的化合物，將其溶解在適當(dāng)?shù)娜軇?例如二甲基甲酰胺、四氫呋喃、丙酮、苯、二噁烷、乙腈等)中，在其中加入堿金屬或堿土類金屬的氫氧化物或碳酸鹽(例如碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、氫氧化鈣、氫氧化鋇、碳酸鈣等)或叔胺(例如三乙胺等)等的堿性助劑。在其中加入用Y-V(V是鹵素或-OSO2(CqF2q+1)(其中，q是0～4的整數(shù))表示的化合物(例如，異戊烯基溴、環(huán)己烯基溴、肉桂基溴、1-溴-2-戊烯、攏牛兒基溴、5-溴-2-甲基-2-戊烯、1，3-二氯-2丁烯、3-氯丙炔、三氟甲磺酸異戊烯基酯、三氟甲磺酸環(huán)己烯基酯、1，3-三氯丙烯等)，在-20℃～加熱下，反應(yīng)數(shù)分鐘～數(shù)十小時(shí)，可得到-W被取代成-O-Y的目的化合物。另外，在得到X是-CH2-、-NR14-或-S-的化合物時(shí)，首先在無水二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等溶劑中，在吡啶、三乙胺等堿存在下，使-W是羥基的化合物與三氟甲磺酸酐進(jìn)行反應(yīng)，三氟甲磺酸化后，在鈀、鎳等催化劑存在下，在適當(dāng)?shù)娜軇?例如四氫呋喃、二甲基甲酰胺、乙醚、三甲氧基乙烷等)中，使Y-V′(V′是-CH2ZnI、-SH、-NHR14)反應(yīng)，可得到目的化合物。另外，在X是NR14時(shí)，在四氫呋喃、甲醇等適當(dāng)?shù)娜軇┲?，使W是NH2的化合物與酮或醛反應(yīng)，使用適當(dāng)?shù)倪€原劑(例如硼氫化鈉、硼氫氰基化鈉、鋅鹽酸)等或通過接觸還原法進(jìn)行還原，可得到目的化合物。另外，通過常規(guī)方法，使W是NH2的化合物與Y-V″(其中，Y是?；⒁部删哂腥〈牡图?jí)烷基磺?；?、也可具有取代基的芳基磺?；?、V″是鹵素等離去基)反應(yīng)，可得到-X-Y是NH-Y的化合物。在得到X是-SO或-SO2-的化合物時(shí)，首先用上述方法得到X是-S-的化合物，使用間氯苯過甲酸等通常的氧化劑進(jìn)行氧化，可得到目的化合物。將本發(fā)明化合物之一的-X-Y是低級(jí)烯氧基的化合物，進(jìn)一步溶解在乙醇、醋酸乙酯等溶劑中，使用Pd-碳粉末、白金、銠、銣、鎳等催化劑進(jìn)行加氫，可得到-X-Y是低級(jí)烷氧基的化合物。另外，在二氯甲烷、氯仿、苯、己烷、叔丁醇等溶劑中，使-X-Y是低級(jí)烯氧基的化合物與間氯過苯甲酸等反應(yīng)，可變成-X-Y是環(huán)氧化低級(jí)烷氧基的化合物。另外，對(duì)于具有進(jìn)行反應(yīng)時(shí)成為障礙的取代基的化合物，將該基預(yù)先用適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基保護(hù)，只要在適當(dāng)?shù)碾A段，用通常的方法離去即可。例如羥基成為反應(yīng)障礙時(shí)，只要用甲氧基甲基、甲磺?；?、芐基、三氟甲磺?；?、叔丁基二甲基甲硅烷基等保護(hù)、在適當(dāng)?shù)碾A段離去就可以。例如在用甲磺?；Ｗo(hù)羥基時(shí)，只要在二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等溶劑中，在三乙胺、吡啶等堿存在下，使甲磺酰氯在冰冷下～室溫下反應(yīng)數(shù)小時(shí)就可以。在進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)時(shí)，在二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷等的溶劑中，加入1-4N的氫氧化鈉、氫氧化鉀、它們的水溶液、甲醇鈉或溴化乙基鎂等，在室溫～加熱下反應(yīng)數(shù)十分鐘～數(shù)小時(shí)就可以。在將甲氧基甲基作為羥基的保護(hù)基時(shí)，只要在四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷等溶劑中，在氫氧化鈉、二異丙基乙胺等存在下，與氯甲基甲基乙醚反應(yīng)就可得到被保護(hù)的羥基。在進(jìn)行脫保護(hù)時(shí)，只要在甲醇、四氫呋喃、醋酸等溶劑中，使用鹽酸、硫酸等，就可進(jìn)行通常的脫保護(hù)反應(yīng)。在將叔丁基二甲基甲硅烷基作為保護(hù)基時(shí)，只要在二甲基甲酰胺、乙腈、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、二氯甲烷等溶劑中，在咪唑、三乙胺、2，6-二甲基吡啶等存在下，與氯化叔丁基二甲基甲硅烷基、三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯等進(jìn)行反應(yīng)就可以。脫保護(hù)反應(yīng)只要在四氫呋喃等溶劑中，與四丁基氟化銨等反應(yīng)，就可使保護(hù)基離去。上述圖中的化合物(III)及(III′)可以使用公知的化合物，另外，也可使用用下述方法合成的?；蚴紫?，與上述工序相同地是公知的化合物(VIII)及化合物(IX)、或化合物(VIII′)及化合物(IX′)(A及Z是可通過鈴木反應(yīng)進(jìn)行偶合反應(yīng)的基；例如一端是二羥基甲硼烷、二低級(jí)烷氧基甲脫烷基的甲硼烷，另一端是鹵素或-OSO2(CqF2q+1)(其中，q是0～4的整數(shù))。D是鹵素或-OSO2(CqF2q+1)(其中，q與前述相同)以外的基，得到化合物(VII)或化合物(VII′)。另外，代替如上所述的甲硼烷基，使用具有-SiR173-r(Hal)(其中，R17分別也可以是各種不同的低級(jí)烷基、Hal為鹵素、r是1～3的整數(shù))、-SnR183(其中，R18也是分別不同的低級(jí)烷基)或-Zn(Hal)(其中，Hal是鹵素)的取代基的化合物，進(jìn)行相同的反應(yīng)，也可得到目的化合物。接著，將取代基D變換成適用于鈴木反應(yīng)的取代基A。例如，D＝氫時(shí)，在適當(dāng)?shù)娜軇?例如醋酸、氯仿、二氯甲烷、四氯化碳、水、醋酸-醋酸鈉等)中，只要與鹵化劑(例如溴、氯、碘、磺酰氯、N-溴丁二酰亞胺等)在-20℃～加熱下，反應(yīng)數(shù)分鐘～數(shù)十小時(shí)，就可得到A＝鹵素的目的化合物。另外，D是被保護(hù)的羥基時(shí)，在適當(dāng)?shù)娜軇?例如二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、苯)中，在堿(例如吡啶、三乙胺)的存在下，與三氟甲磺?；瘎?例如三氟甲磺酸酐、三氟甲磺酰氯等)在-20℃～加熱下，反應(yīng)數(shù)分鐘～數(shù)十小時(shí)，得到A＝OTf的目的化合物。將得到的本發(fā)明的化合物也可進(jìn)一步進(jìn)行前體藥物化。前體藥物化，只要是通常所用的方法，任何一種方法都可以進(jìn)行。例如，只要將本發(fā)明的化合物的任何一個(gè)位置上結(jié)合的羥基或氨基等，取代成一般前體藥物化所用的基團(tuán)就可以。作為一般的前體藥物化的例子，可舉出將羥基取代成可取代的酰氧基(其中，取代基是羧基、磺基、氨基或低級(jí)烷基氨基等)或膦酰氧基等。優(yōu)選的是將取代在R1上的羥基取代成-OCOCH2CH2COOH、-OCOCH＝CHCOOH、-OCOCH2SO3H、-OPO3H2、-OCOCH2NMe2、-OCO-Pyr(Pyr表示吡啶)等就可以。本發(fā)明的選擇性的IgE產(chǎn)生抑制劑包括從在從成熟B細(xì)胞分化成產(chǎn)生抗體細(xì)胞，到產(chǎn)生抗體的過程中，抑制產(chǎn)生IgE，且不抑制或微弱抑制同時(shí)產(chǎn)生的IgG、IgM和/或IgA的免疫球蛋白的產(chǎn)生?！霸趶某墒霣細(xì)胞分化成產(chǎn)生抗體細(xì)胞，到產(chǎn)生抗體的過程中，抑制IgE產(chǎn)生”是指通過抑制以下任一過程，來抑制IgE的產(chǎn)生，1)通過各種因子(例如IL-4、IL-5等的細(xì)胞因子、抗CD40抗體等)活化成熟B細(xì)胞的過程、2)活化了的B細(xì)胞向漿細(xì)胞等的產(chǎn)生抗體細(xì)胞分化的過程(具體地說是向產(chǎn)生IgE類抗體細(xì)胞轉(zhuǎn)換的過程)和/或3)抗體細(xì)胞產(chǎn)生免疫球蛋白的過程(具體說是產(chǎn)生IgE的過程)。在抑制1)的“通過各種因子活化成熟B細(xì)胞的過程”時(shí)，不包括抑制該因子從其他的細(xì)胞等產(chǎn)生的過程?！耙种艻gE產(chǎn)生，且不抑制或微弱抑制同時(shí)產(chǎn)生的IgG、IgM和/或IgA的免疫球蛋白的產(chǎn)生”是指在可同時(shí)產(chǎn)生IgE以及IgG、IgM及IgA中任何一種以上的免疫球蛋白的狀態(tài)中，只是抑制IgE產(chǎn)生到能充分抑制過敏性反應(yīng)的程度，不對(duì)于生物體防御有關(guān)的免疫系統(tǒng)有壞影響的程度，未抑制IgG、IgM和/或IgA的產(chǎn)生。換言之，是指①IgE產(chǎn)生的抑制和IgG、IgM和/或IgA產(chǎn)生的抑制的選擇性是5000倍、優(yōu)選的是10000倍、更優(yōu)選的是15000倍、最優(yōu)選的是20000倍以上，和/或②與不存在的情況下比較，抑制50％的IgE產(chǎn)生的濃度的5000倍、優(yōu)選的是10000倍、更優(yōu)選的是15000倍、最優(yōu)選的是20000倍的濃度中，也不抑制50％以上的IgG、IgM和/或IgA的產(chǎn)生?！芭c不存在下比較，抑制50％的IgE產(chǎn)生的濃度”是指將在可產(chǎn)生IgE狀態(tài)下，添加或不給與本發(fā)明的選擇性的IgE產(chǎn)生抑制劑時(shí)的IgE產(chǎn)生量作為100％，將其產(chǎn)生量抑制在50％的濃度。IgE的產(chǎn)生抑制和IgG、IgM或IgA中任何一種，優(yōu)選的是，與所有的產(chǎn)生抑制比較，只要具有IgE選擇性，作為醫(yī)藥就是有用的。進(jìn)而，本發(fā)明的選擇性的產(chǎn)生IgE抑制劑，在給藥于由變應(yīng)原感染的哺乳動(dòng)物(包括人)時(shí)，用不抑制或微弱抑制IgM、IgG和/或IgA產(chǎn)生的用量，與非給藥時(shí)比較，可抑制90％以上的IgE產(chǎn)生。該“變應(yīng)原”只要是誘導(dǎo)IgE產(chǎn)生，且能引起過敏性反應(yīng)的物質(zhì)任何一種都可以，例如臨床上可舉出花粉、虱、室內(nèi)塵埃、白蛋白、牛奶、大豆等，實(shí)驗(yàn)上可舉出卵白白蛋白、牛γ球蛋白、牛血清白蛋白、杉花粉的抗原蛋白(CryjI、CryjII)、虱的抗原蛋白(DerfI、DerfII)等?！安灰种苹蛭⑷跻种艻gM、IgG和/或IgA產(chǎn)生的用量”是指對(duì)于不給與本發(fā)明的選擇性的IgE產(chǎn)生抑制劑時(shí)的IgG、IgM和/或IgA的產(chǎn)生量，其抑制率是10％以下，優(yōu)選的是5％以下，最優(yōu)選的是3％以下。進(jìn)而，本發(fā)明的選擇性的IgE產(chǎn)生抑制劑抑制炎癥性細(xì)胞向組織中浸潤?！把装Y性細(xì)胞”包括所有的淋巴細(xì)胞、嗜酸性白細(xì)胞、嗜中性白細(xì)胞及巨噬細(xì)胞，優(yōu)選的是嗜酸性白細(xì)胞和/或嗜中性白細(xì)胞。由于本發(fā)明的選擇性的IgE產(chǎn)生抑制劑直接與B細(xì)胞作用，其作用是強(qiáng)的。進(jìn)而，由于不影響與生物體防御反應(yīng)有關(guān)的體液免疫，所以沒有感染等副作用，而具有很多優(yōu)點(diǎn)。具有這樣作用的物質(zhì)，不論其結(jié)構(gòu)如何，都可作為免疫抑制劑。作為其一個(gè)例子，可舉出本發(fā)明的化合物(I)或(I″)。本發(fā)明的化合物中包括具有抑制促細(xì)胞分裂反應(yīng)和/或細(xì)胞因子反應(yīng)的作用。具體地說，具有對(duì)于T和/或B兩種細(xì)胞非常強(qiáng)的抑制繁殖作用、IL-4和/或IL-5任何一種或兩者都具有細(xì)胞因子產(chǎn)生抑制作用。細(xì)胞因子產(chǎn)生抑制作用具有不抑制IL-2產(chǎn)生，而抑制IL-4和/或IL5產(chǎn)生的選擇性。本發(fā)明的免疫抑制劑或抗過敏性劑，對(duì)于臟器或組織移植的排異反應(yīng)、由于骨髓移植引起的移植物對(duì)宿主反應(yīng)、特應(yīng)性過敏性疾病(例如支氣管哮喘、過敏性鼻炎、過敏性皮炎等)、高嗜酸性白細(xì)胞癥侯、過敏性結(jié)膜炎、全身性紅斑狼瘡、多發(fā)性肌炎、皮膚肌炎、硬皮癥、MCTD、慢性關(guān)節(jié)風(fēng)濕癥、炎癥性大腸炎、缺血再灌流的損害、花粉癥、過敏性鼻炎、蕁麻疹及干癬等過敏性疾病的預(yù)防或治療是有用的。在作為免疫抑制劑和/或抗過敏性劑給與本發(fā)明化合物時(shí)，可以經(jīng)口的、非經(jīng)口中任何一種方法給藥。經(jīng)口給藥，只要用常法配制成片劑、顆粒劑、散劑、膠囊劑、丸劑、液劑、漿劑、粘膜劑或含劑等通用劑型就可以。非經(jīng)口給藥，例如可以肌肉內(nèi)給藥、靜脈內(nèi)給藥等注射劑、栓劑、經(jīng)皮膚吸收劑、吸入劑等通用的任何一種劑型適當(dāng)給藥。特別優(yōu)選的是經(jīng)口給藥。在本發(fā)明的化合物的有效量中，根據(jù)需要，加入適合于其劑型的賦形劑、粘合劑、濕潤劑、崩解劑、潤滑劑、稀釋劑等各種醫(yī)藥用添加劑，可作成醫(yī)藥制劑。注射劑時(shí)，只要與適當(dāng)?shù)妮d體一起進(jìn)行殺菌處理，作成制劑就可以。具體地說，作為賦形劑，可舉出乳糖、蔗糖、葡萄糖、淀粉、碳酸鈣或結(jié)晶纖維素等，作為粘合劑，可舉出甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥基丙基纖維素、明膠或聚乙烯吡咯烷酮等，作為崩解劑可舉出羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、淀粉、藻酸鈉、瓊脂粉末或月桂基硫酸鈉等，作為潤滑劑，可舉出滑石、硬脂酸鎂或聚乙二醇等。作為栓劑的基劑，可以使用可可脂、聚乙二醇或甲基纖維素等。另外，對(duì)于配制液劑或乳濁性、懸浮性注射劑時(shí)，也可適宜添加通常使用的溶解輔助劑、懸浮化劑、乳化劑、穩(wěn)定劑、保存劑、等滲透劑等，在經(jīng)口給藥時(shí)，也可加入矯味劑、芳香劑等。作為本發(fā)明化合物的免疫抑制劑和/或抗過敏性劑的給藥量，最好考慮患者的年齡、體重、疾病種類及程度、給藥途徑等后進(jìn)行設(shè)定，但對(duì)于成人經(jīng)口給藥時(shí)，通常是0.05～100mg/kg/日、優(yōu)選的是0.1～10mg/kg/日的范圍。非經(jīng)口給藥時(shí)，根據(jù)給藥途徑有很大不同，但通常是0.005～10mg/kg/日、優(yōu)選的是0.01～1mg/kg/日的范圍內(nèi)，只要將其分成1日1次～數(shù)次就可以。以下，用實(shí)施例進(jìn)一步詳細(xì)地說明本發(fā)明，但本發(fā)明不受這些實(shí)施例限制。實(shí)施例在實(shí)施例中所用的略語的定義如下。Bn芐基DME1，2-二甲氧基乙烷DMFN，N-二甲基甲酰胺DMSO二甲基亞砜MCPBA間氯過苯甲酸MOM甲氧基甲基Ms甲磺酰基Py吡啶基TBS叔丁基二甲基甲硅烷基Tf三氟甲磺?；鵗s對(duì)甲苯磺酰基實(shí)施例1化合物(I-1)(I-2)(I-3)的合成工序1化合物1的合成在化合物(III-1)10.63g(22.08mmol)的1，2-二甲氧基乙烷溶液300ml中，在室溫下加入四(三苯基膦)鈀(0)3.60g(3.12mmol)。在其中加入化合物2(9.50g，26.5mmol)的99％乙醇溶液80ml、2M碳酸鈉水溶液125ml(250mmol)、在氬氣氛圍中，加熱回流該反應(yīng)懸浮液6小時(shí)。冷卻后，過濾反應(yīng)混合物，除去不溶物，用2N鹽酸將濾液調(diào)成酸性后，用醋酸乙酯萃取。將萃取液用5％碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水依次洗滌、干燥、濃縮。用硅膠層析(己烷-醋酸乙酯1∶1)精制殘?jiān)?，從己?醋酸乙酯中重結(jié)晶，得到無色結(jié)晶的化合物1(11.57g；收率87％)。工序2化合物(I-2)的合成在化合物l(9.30g；15.48mmol)的無水二氯甲烷懸浮液60ml中，在冰冷下，加入三乙胺3.24ml(23.22mmol)，接著，加入甲磺酰氯1.80ml(23.22mmol)，在相同溫度下攪拌2小時(shí)。蒸出溶劑后，用1N鹽酸80ml，將溶液調(diào)成酸性，用氯仿萃取。將萃取液用1N鹽酸、5％碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌、干燥、濃縮將殘?jiān)鼜募和?醋酸乙酯中重結(jié)晶，得到無色結(jié)晶的化合物(I-2)9.93g(收率95％)。工序3化合物3的合成將化合物(I-2)9.76g(14.38mmol)和氯化鈀(II)7.65mg(4.31mmol)的1，4-二噁烷溶液300ml，在氫氣氛圍下，在室溫下攪拌15小時(shí)。用沸石過濾除去不溶物，濃縮濾液后，將殘?jiān)鼜募和?醋酸乙酯中重結(jié)晶，得到無色結(jié)晶的化合物3(8.43g；收率100％)。工序4化合物(I-3)的合成在化合物3(4.01g；6.81mmol)的無水N，N-二甲基甲酰胺溶液40ml中，陸續(xù)加入碳酸鉀1.45g(10.5mmol)和異戊烯溴1.21ml(10.5mmol)。在氮?dú)夥諊?，在室溫下攪?5小時(shí)后，將反應(yīng)液注入到0.6％檸檬酸水230ml中，用醋酸乙酯將其萃取。將萃取液用5％檸檬酸、5％碳酸鈉水溶液、飽和食鹽水依次洗滌、干燥、濃縮。將殘?jiān)鼜募和?醋酸乙酯中重結(jié)晶，得到無色結(jié)晶的化合物(I-3)4.01g(收率90％)。工序5化合物(I-1)的合成在化合物(I-3)3.80g(5.79mmol)的二甲基亞砜溶液38ml中，加入4N氫氧化鈉15ml(60.0mmol)，將反應(yīng)混合物在60℃下加熱4小時(shí)。冷卻后，加入1N鹽酸100ml，用醋酸乙酯萃取。將萃取液，用5％碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水依次洗滌、干燥、濃縮。將殘?jiān)鼜募状贾兄亟Y(jié)晶，得到無色結(jié)晶的化合物(I-1)1.72g(收率70％)。參考例1化合物2的合成在室溫下，將化合物4(80.0g；0.287mol)、叔丁基二甲基甲硅烷氯45.87g(0.296mol)和咪唑21.46g(0.315mol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液330ml，攪拌19小時(shí)。將反應(yīng)混合物注入到1升水中，用乙醚萃取。將萃取液用水、飽和食鹽水依次洗滌、干燥、濃縮。用硅膠層析(己烷-醋酸乙酯50∶1)精制殘?jiān)?，得到無色油狀物的化合物5(97.20g；收率86％)。在化合物5(97.20g；0.247mol)的無水四氫呋喃溶液850ml中，在氮?dú)夥諊?，?70℃下加入1.66N正丁基鋰-己烷溶液152ml(0.252mol)，在相同溫度下攪拌1.5小時(shí)。在-70℃下，在其中加入硼酸三異丙酯171ml(0.741mol)，一邊緩慢地上升到室溫，一邊攪拌3小時(shí)。在冰冷下加入水500ml、5％檸檬酸(320ml)，在相同溫度下攪拌30分鐘。用醋酸乙酯萃取反應(yīng)液，用水、飽和食鹽水依次洗滌萃取液，干燥、濃縮。用硅膠層析(己烷-醋酸乙酯2∶1)精制殘?jiān)玫綗o色結(jié)晶的化合物2(51.10g；收率58％)。參考例2化合物(III-1)的合成工序1化合物8的合成在化合物7(化學(xué)學(xué)會(huì)志(JournalofChemicalSociety)1925，1998記載)15.30g(62.4mmol)的1，2-二甲氧基乙烷300ml溶液中，在室溫下加入四(三苯基膦)鈀(O)3.60g(3.12mmol)。在其中加入化合物6(英國專利公開公報(bào)第2276162號(hào)記載)18.89g(74.9mmol)的99％乙醇溶液80ml、2M碳酸鈉水溶液125ml(250mmol)，在氬氣氛圍下，加熱回流該反應(yīng)懸浮液6小時(shí)。冷卻后，過濾反應(yīng)混合物，除去不溶物。用2N鹽酸將濾液調(diào)成酸性后，用醋酸乙酯萃取。用5％碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水依次洗滌萃取液、干燥、濃縮。用硅膠層析(己烷-醋酸乙酸1∶1)精制殘?jiān)螅瑥募和?醋酸乙酯中重結(jié)晶，得到無色結(jié)晶的化合物8(15.68g；收率97％)。工序2化合物9的合成在化合物8(15.34g；59.39mmol)的無水二氯甲烷240ml懸浮液中，在冰冷下加入三乙胺16.6ml(118.8mmol)，接著，加入甲磺酰氯6.93ml(89.09mmol)，在相同溫度下攪拌2小時(shí)。蒸出溶劑后，用1N鹽酸(100ml)將溶液調(diào)成酸性，用醋酸乙酯萃取。用1N鹽酸、5％碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水依次洗滌萃取液、干燥、濃縮。將殘?jiān)鼜募和?醋酸乙酯中重結(jié)晶，得到無色結(jié)晶的化合物9(17.24g；收率86％)。工序3化合物(III-24)的合成在化合物9(17.03g；50.63mmol)醋酸懸浮液210ml中，在室溫下加入醋酸鈉6.23g(75.95mmol)和溴3.91ml(75.95mmol)，在相同溫度下攪拌16小時(shí)。在該反應(yīng)懸浮液中加入溴3.91ml(75.95mmol)，在50℃下攪拌4小時(shí)后，進(jìn)而，加入溴3.91ml(75.95mmol)，在50℃下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物注入到1M硫代硫酸鈉水1升中，攪拌30分鐘。濾出析出的結(jié)晶，水洗后，將結(jié)晶溶解在氯仿800ml中，用5％碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水依次洗滌、干燥、濃縮。將殘?jiān)鼜募和?醋酸乙酯中重結(jié)晶，得到無色結(jié)晶的化合物(III-24)(18.12g；收率86％)。工序4化合物10的合成在化合物(III-24)(15.80g；38.05mmol)的1，2-二氯乙烷懸浮液400ml中，在室溫下加入80％間氯過苯甲酸12.30g(57.05mmol)，在相同溫度下攪拌17小時(shí)。將反應(yīng)混合物注入到0.2M硫代硫酸鈉水360ml中，和氯仿萃取。將萃取液用0.2M硫代硫酸鈉300ml、5％碳酸氫鈉水溶液200ml×2依次洗滌、干燥、濃縮。將這樣得到的殘?jiān)?5.80g溶解在1，2-二甲氧基乙烷330ml中，在其中加入4N鹽酸30ml(120mmol)。將反應(yīng)混合物在50℃下攪拌12小時(shí)、冷卻后，蒸出溶劑，用醋酸乙酯萃取殘?jiān)⑤腿∫河?％碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水順次洗滌、干燥、濃縮，得到淺褐色結(jié)晶的化合物10(14.35g；收率97％)。工序5化合物(III-1)的合成與化合物(I-4)相同地從化合物10(12.0g；29.76mmol)得到無色結(jié)晶的化合物(III-1)12.63g(收率88％)。實(shí)施例2化合物(1-4)的合成工序1化合物11的合成在化合物(III-2)816mg(2mmol)的1，4-二噁烷40ml的溶液中，在室溫下，加入四(三苯基膦)鈀(0)114mg(0.1mmol)、化合物2748mg(2.09mmol)、粉末無水磷酸鉀589mg(2.77mmol)、在氮?dú)夥諊?，?5℃下加熱23小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻后，用醋酸乙酯萃取。將萃取液用2N鹽酸、5％碳酸氫鈉水、飽和食鹽水依次洗滌、干燥、濃縮。用硅膠層析(己烷-醋酸乙酯4∶1)精制殘?jiān)?，通過用戊烷結(jié)晶化，得到淺黃色結(jié)晶的化合物11(745mg；收率67％)。(工序2)化合物(I-4)的合成在化合物11(557mg；1mmol)的一氯甲烷10ml的溶液中，在室溫下加入80％間氯過苯甲酸259mg(1.2mmol)，攪拌15小時(shí)。將反應(yīng)液注入到0.1M硫代硫酸鈉水中，用醋酸乙酯萃取。將萃取液，用0.1M硫代硫酸鈉水、5％碳酸氫鈉水、飽和食鹽水依次洗滌、干燥、濃縮。在得到的殘?jiān)?50mg的甲醇5ml的溶液中，在冰冷下，加入1M甲醇鈉的甲醇溶液2ml，攪拌30分鐘。用2N鹽酸將反應(yīng)液調(diào)成酸性，用醋酸乙酯萃取，將其萃取液用飽和食鹽水洗滌、干燥后濃縮。在得到的殘?jiān)?47mg的四氫呋喃10ml的溶液中，在冰冷下，加入1M氟化四丁基銨的四氫呋喃溶液2ml，攪拌30分鐘。將反應(yīng)液，在冰冷下，注入到2N鹽酸水中，調(diào)成酸性，用醋酸乙酯萃取。將醋酸乙酯層，用水、5％碳酸氫鈉水、飽和食鹽水依次洗滌、干燥、濃縮。用硅膠層析(己烷-醋酸乙酯2∶1)精制殘?jiān)?，得到粉末狀化合?I-4)275mg(收率62％)。參考例3化合物(III-2)的合成(工序1)化合物13的合成在化合物12(有機(jī)化學(xué)志(JournalofOrganicChemistry)1987、52、4485)2.61g(10mmol)的二甲基甲酰胺溶液26ml中，在冰冷下，加入60％油性氫化鈉400mg(10mmol)和氯甲基甲基醚836mg(11mmol)攪拌30分鐘。將反應(yīng)溫度調(diào)到室溫后，進(jìn)而，攪拌1小時(shí)。在減壓下濃縮反應(yīng)液后，用醋酸乙酯萃取。將萃取液用5％碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水依次洗滌、干燥、濃縮。將殘?jiān)鼜拇姿嵋阴?己烷-戊烷中重結(jié)晶，得到化合物13(2.8g；92％)。(工序2)化合物14的合成與化合物8相同地使用化合物13和化合物15(東京化成制)，得到淺黃色油狀物的化合物14(收率96％)。(工序3)化合物16的合成在化合物141.38g(4.3mmol)的甲醇的懸浮液16ml中加入2N鹽酸水4ml，在60℃加熱下，攪拌1小時(shí)。在減壓下，將反應(yīng)液濃縮后，用醋酸乙酯萃取。將萃取液用5％碳酸氫鈉水、飽和食鹽水依次洗滌后、干燥、濃縮，得到黃色結(jié)晶性殘?jiān)幕衔?6(1.12g；收率94％)。(工序4)化合物(III-2)的合成在化合物16(1.12g；4.05mmol)的無水一氯甲烷溶液12ml中，在冰冷下加入三氟甲磺酸酐1.02ml(6.08mmol)、接著加入吡啶980ml(12.2mmol)，攪拌30分鐘。將反應(yīng)溫度提高到室溫，進(jìn)而攪拌2小時(shí)后，蒸出溶劑。將殘?jiān)么姿嵋阴ポ腿?，?％碳酸氫鈉水、飽和食鹽水依次洗滌、干燥、濃縮。將得到的粗生成物用硅膠層析(己烷-醋酸乙酯9∶1)精制，得到白色結(jié)晶性殘?jiān)幕衔?III-2)1.23g(收率74％)。實(shí)施例3化合物(I-5)、(I-6)、(I-7)的合成(工序1)化合物(I-5)的合成與實(shí)施例1所述的化合物1相同，從化合物(III-II)881mg(1.50mmol)、3-三氟甲基硼酸370mg(1.95mmol)，合成化合物(I-5)634mg(0.972mmol)。收率是65％。(工序2)化合物18的合成與實(shí)施例1的化合物3相同，從化合物(I-5)433mg(0.664mmol)合成化合物18(360mg；0.640mmol)。收率是96％。(工序3)化合物(I-6)的合成與實(shí)施例1的化合物(I-3)相同，從化合物18(170mg；0.302mmol)，合成化合物(I-6)185mg(0.293mmol)。收率97％。(工序4)化合物(I-7)的合成與實(shí)施例1的化合物(I-1)相同，從化合物(I-6)150mg(0.238mmol)，合成化合物(I-7)85mg(0.179mmol)。收率75％。參考例4化合物(III-11)的合成(工序1)化合物19的合成與參考例2的化合物10相同，從化合物7(40.03g；163mmol)，合成化合物19(24.04g；103mmol)。收率63％。(工序2)化合物20的合成在氮?dú)饬飨拢诩妆?0ml中加入碘(5.94g；23.39mmol)、叔丁基胺(5.0ml、47.8mmol)，在室溫下攪拌50分鐘。在該溶液中加入化合物19(5.46g；23.43mmol)升溫到室溫，攪拌6天。將反應(yīng)液注入到1M硫代硫酸鈉水中，用醋酸乙酯萃取。用1M硫代硫酸鈉水、飽和食鹽水依次洗滌萃取液、干燥、濃縮，合成了化合物20(8.30g；23.16mmol)。收率99％。(工序3)化合物21的合成與實(shí)施例1的化合物1相同，從化合物20(8.70g；24.20mmol)，合成了化合物21(2.10g；4.87mmol)。收率20％。(工序4)化合物(III-11)的合成與實(shí)施例1的化合物(I-2)相同，從化合物21(3.20g；7.42mmol)，合成了化合物(III-11)2.61g(4.44mmol)。收率60％。實(shí)施例4化合物(I-9)的合成(工序1)化合物22的合成與參考例1相同，將化合物(I-1)1.53g(3.63mmol)進(jìn)行甲硅烷基化，將粗生成物通過結(jié)晶化從甲醇中得到無色結(jié)晶的化合物22(2.62g，收率95％)。(工序2)化合物23的合成在化合物22(2.38g；3.1mmol)的丙酮90ml的溶液中加入三甲胺-N-氧化物二水合物415mg(3.74mmol)、5％四氧化鋨水溶液1.60ml(0.3mmol)，在室溫下攪拌1小時(shí)。在反應(yīng)液中加入水20ml，接著，加入碳酸氫鈉4.0g、亞硫酸氫鈉4.0g，攪拌30分鐘。在減壓下濃縮反應(yīng)液，用醋酸乙酯萃取殘?jiān)?。用飽和食鹽水洗滌萃取液，干燥、濃縮。在如上所述得到的殘?jiān)?.46g的乙醇90ml的溶液中，在室溫?cái)嚢柘?，滴加過碘酸鈉1.96g(9.16mmol)的水33ml的溶液40分鐘。攪拌2小時(shí)后，在反應(yīng)液中慢慢地少量地加入水100ml，過濾析出的沉淀物，通過干燥，得到粉末化合物23(1.98g；收率87％)。(工序3)化合物(I-9)的合成在溴化亞丙基三苯基膦146mg(0.38mmol)的干燥四氫呋喃2.5ml的懸浮液中，在氮?dú)夥諊?，?℃下加入叔丁醇鉀32mg(0.29mmol)在相同溫度下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻到-78℃，加入化合物23(70mg；0.095mmol)的干燥四氫呋喃1.5ml溶液，在相同溫度下攪拌30分鐘，接著，在室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)液注入到冰冷了的飽和氯化銨水溶液中，用醋酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌萃取液，干燥、濃縮。將上述得到的殘?jiān)?0mg，與實(shí)施例2的工序2相同地進(jìn)行脫甲硅烷基化。用硅膠層析(甲苯-醋酸乙酯4∶1)精制粗生成物，得到淺黃色結(jié)晶的化合物(I-9)37mg(收率93％)。實(shí)施例5化合物(I-565)的合成(工序1)化合物(I-563)的合成與實(shí)施例1所述的化合物1相同，從化合物(III-27)800mg(1.59mmol)、化合物2(1.25g；3.50mmol)，得到無色結(jié)晶的化合物(I-563)850mg(收率86％)。(工序2)化合物(1-565)的合成在化合物(I-563)120mg(0.193mmol)的1，2-二甲氧基乙烷3ml，醋酸乙酯1ml溶液中，在40℃，加入4N鹽酸2.4ml，在相同溫度下攪拌2小時(shí)20分鐘。冷卻反應(yīng)液后，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，用醋酸乙酯萃取。用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌萃取液、干燥、濃縮。將得到的粗生成物，通過從己烷-醋酸乙酯中結(jié)晶化，得到淺黃色結(jié)晶的化合物(I-565)93mg(收率92％)。參考例5化合物(III-27)的合成(工序1)化合物24的合成將化合物(III-24)415mg(1.00mmol)懸浮在叔丁醇17.5ml、2-甲基-2-丁烯5.3ml的混合液中，接著，在室溫下加入亞氯酸鈉724mg(8.00mmol)和磷酸二氫鈉二水合物968mg(6.20mmol)的水溶液6.7ml，在相同溫度下攪拌4小時(shí)30分鐘。在反應(yīng)液中加入1M硫代硫酸鈉溶液，用醋酸乙酯萃取。進(jìn)而，用飽和碳酸氫鈉水溶液萃取油層，用濃鹽酸將水層調(diào)成酸性，再用醋酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌萃取液，通過干燥、濃縮，得到無色結(jié)晶化合物24(384mg；收率89％)。(工序2)化合物(III-27)的合成在化合物24(1.50g；3.48mmol)的叔丁醇懸浮液10ml中，在室溫下加入三乙胺0.533ml(3.83mmol)，接著，加入二苯基磷酸迭氮物0.825ml(3.83ml)，在100℃下攪拌23小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻后，加入水、用醋酸乙酯萃取，用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌萃取液，干燥、濃縮。用硅膠層析(己烷-醋酸乙酸2.5∶1)精制殘?jiān)?，得到無色泡狀物的化合物(III-27)1.43g(收率82％)。實(shí)施例6化合物(I-480)的合成1-479的脫保護(hù)體I-480在脫保護(hù)了化合物(I-479)的Boc基的化合物120mg(0.287mmol)的四氫呋喃2ml、甲醇0.5ml的溶液中，在0℃下加入3-甲基-2-丁烯醛33ml(0.34mmol)和3摩爾硫酸水溶液90ml(0.26mmol)、攪拌10分鐘。進(jìn)而，分成數(shù)次加入硼氫化鈉19.6mg，在室溫下攪拌1小時(shí)。在反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用醋酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌萃取液、干燥、濃縮。用硅膠層析(己烷-醋酸乙酯3∶1)精制殘?jiān)?，得到無色結(jié)晶的化合物(I-480)98mg(收率71％)。實(shí)施例7化合物(I-628)的合成與實(shí)施例1所述的化合物1的合成相同，將化合物(III-44)1.2g(2mmol)和4-溴甲磺酰苯胺551mg(2.2mmol)反應(yīng)，接著，與實(shí)施例1的工序2相同地進(jìn)行脫甲硅烷基化。將得到的粗生成物，通過從醋酸乙酯-己烷中結(jié)晶化得到淺黃色結(jié)晶的化合物(I-628)760mg(收率73％)。參考例6化合物(III-44)的合成(工序1)化合物25的合成與參考例1所述的化合物5相同，用硅膠層析(醋酸乙酯∶己烷＝1∶20)精制從化合物2122.2g(52.7mmol)、咪唑8.95g(132mmol)、叔丁基二甲基甲硅烷氯17.5g(116mmol)得到粗的生成物后，通過從醋酸乙酯-己烷結(jié)晶化得到無色結(jié)晶的化合物2529.7g(收率85％)。(工序2)化合物(III-44)的合成與參考例1所述的化合物2的合成相同，通過使化合物25402.7g(610mmol)和1.08Ns-丁基鋰-環(huán)己烷溶液678ml(814mmol)及硼酸三異丙酯282ml(1.22mol)依次進(jìn)行反應(yīng)，得到無色粉末的化合物(III-44)246g(收率65％)。實(shí)施例8化合物(I-233)的合成在氬氣流下，將化合物202.87g(8.0mmol)溶解在二甲氧基乙烷32ml和乙醇8ml中，接著，加入化合物23.01g(8.4mmol)和2M碳酸鈉水溶液16ml，將反應(yīng)液脫氣。在該溶液中加入四(三苯基膦)鈀462mg(0.4mmol)后，加入回流2小時(shí)。在室溫中冷卻反應(yīng)液后，加入4-甲硫苯基硼酸2.02g(12.0mmol)、四(三苯基膦)鈀462mg(0.4mmol)、2M碳酸鈉水溶液16ml、二甲氧基乙烷32ml、乙醇8ml，將反應(yīng)液再脫氣后，加熱回流16小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻到室溫后，加入5％檸檬酸水100ml，在相同溫度下攪拌1小時(shí)。在反應(yīng)液中加入醋酸乙酯，用5％檸檬酸水、水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌有機(jī)層、干燥、濃縮。用硅膠層析(己烷-醋酸乙酯3∶1)精制殘?jiān)?，得到粗結(jié)晶2.13g。將得到的粗結(jié)晶從己烷-醋酸乙酯中進(jìn)行重結(jié)晶，得到無色結(jié)晶的1.66g(收率44％)的化合物(I-233)。實(shí)施例9其它的化合物(I)的合成以下，同樣地合成以下的化合物(I)。以下，表示化合物(III)及化合物(I)的結(jié)構(gòu)及物理常數(shù)。表1表3<表5<表6表7表8表9<表10表11表12表14表15表16表17表18表19表20表21表22表23表24表25表26表27表28表29表30表31表32表33表34表35表36表37表38表39表40表41<表42表43表44表45表46表47表48表49表50表51表52表53表54表55表56表57表58表59表60表61表62表63表64表65表66表67表68表69表70表71表72表73表74表75表76表77表78表79表80表81表82表83表84表85表86表87表88表89<表90表91表92表93表94表95表96表97表98<表99表100表101表102表103表104表105表106表107表108表109表110<表111<表112表113表114表115表116表117表118表119表120表121表122表123表125表126表127表128表129表130表131表132表133表134表135表136表137表138表139表140表141表142表143表144表145表146表147表143表149<t表150表151表152表153表154<表155表156表157表158表159表160表161表162表163<表164表165表166，816cm-1</table></tables>表167表168表169<表170表171表172表173表174表175表176表177表178表179<表180表181表182表183表185表186<表187表189表190表191表192表193表195表196<表197表198表199表201表202表203，表204表206表207表203表209表211<表212表213表214表215表217表218表220表221<表222表223表224表226表227表229表230表231表232<表233表235表236表237表238表240表241<表242表244表245表247表248表249表250表表252表253表254表256表257表258表260表261表262表263表264表265表266表268表269表270表272表273表275表276表277表278表279表280表281表283表284表285表286表288表289表290表291表292表293表294表296表297表298表300表301表302表303表305表306表308表309表310表311表312表314表315表316表317表319表320表321表323表324表325表326<p>表中，-OCH2O-*及*表示一起形成環(huán)。試驗(yàn)例1對(duì)于小鼠脾細(xì)胞體外抑制促分裂原反應(yīng)的效果在96個(gè)孔的微型滴定板的各孔中加入使C3H/HeN小鼠脾細(xì)胞5×105個(gè)浮游在含有0.1ml的10％牛胎血清的RPMI1640培養(yǎng)基(加入碳酸氫鈉2mM、青霉素50單位/ml、鏈霉素50μg/ml及2-巰基乙醇5×10-5M)中的物質(zhì)，在各孔中以各種濃度加入作為促分裂原的伴刀豆球蛋白A(ConA)5μg/ml或脂多糖(LPS)10μg/ml和本發(fā)明的化合物，將各孔的最終容量作成0.2ml。各本發(fā)明的化合物溶解在二甲基亞砜(DMSO)中，用上述RPMI1640培養(yǎng)基稀釋，添加到最終濃度達(dá)到100ng/ml以下。在將96孔微型滴定板放在濕度為100％、二氧化碳為5％、空氣為95％的培養(yǎng)器內(nèi)、在37℃下培養(yǎng)3天。然后，在各孔中加入6mg/ml的MTT〔3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-，二苯基四唑溴鎓〕(西格瑪制)溶液25μl，在37℃下，在相同條件下培養(yǎng)4小時(shí)。培養(yǎng)終了后，在生成的甲_中加入20％的十二烷基磺酸鈉(SDS)的0.02N-鹽酸溶液50μl，在37℃下放置24小時(shí)、溶解。用裝有570nm的濾波器免疫讀出儀(InterMed)測(cè)定與活細(xì)胞數(shù)成比例地生成的甲_的吸光度(OD)(免疫方法雜志(TheJournalofimmnologicalmethod)、65卷、55-63頁(1983年))。從本發(fā)明的化合物濃度和吸光強(qiáng)度的關(guān)系，算出阻止50％的細(xì)胞增殖濃度(IC50值)。試驗(yàn)2對(duì)于EL4細(xì)胞的抗細(xì)胞增殖效果在96孔微型滴定板的各孔中，以4×104個(gè)/0.1ml的比例，加入小鼠胸腺腫瘤株EL4細(xì)胞，添加本發(fā)明的化合物0.1ml使其達(dá)到0～5000ng/ml。培養(yǎng)3天，用試驗(yàn)例1表示的MTT法算出該IC50。試驗(yàn)例1及2的結(jié)果如表328～表329所示。表328表329>由上述結(jié)果表明，本發(fā)明的化合物具有免疫抑制作用及抗過敏性作用。試驗(yàn)例3對(duì)于抗牛γ球蛋白(BGG)的抗體產(chǎn)生抑制效果對(duì)于BALB/c小鼠(雄性、6-8周齡)，在免疫開始日及第7天后，將BGG50μg接種在背部皮下，誘導(dǎo)免疫反應(yīng)。將本發(fā)明的化合物溶解或懸浮在N，N-二甲基乙酰胺中后，用三甘醇(miglyo1)8/2中性油稀釋，以適當(dāng)?shù)慕o藥量從免疫開始的第二天連日經(jīng)口(PO)給藥。作為對(duì)照組，以小鼠體重的200分之一的量給與三甘醇。第21天后從各小鼠采血，分離血清。血清中的BGG特異的IgE是通過作成涂層BGG的板后，用三明治ELISA法進(jìn)行測(cè)定的。本發(fā)明的化合物的效果評(píng)定是從與對(duì)照組血清所示的吸光強(qiáng)度相同，顯示吸光強(qiáng)度的血清的稀釋倍率算出該IgE抑制率。其結(jié)果如表330所示。表試驗(yàn)例4對(duì)于抗卵白蛋白(OVA)IgE抗體的產(chǎn)生抑制效果1)動(dòng)物使用從日本SLC(靜岡)購入的BALB/c小鼠(雌性、8～10周齡)及Wistar系小鼠(雌性、8～10周齡)。2)免疫方法將卵白蛋白(OVA)2μg和氫氧化鋁凝膠(2mg)懸浮在生理食鹽水的溶液0.2ml注入到BALB/c小鼠的腹腔內(nèi)，進(jìn)行免疫。第10天后從心臟采血，分離血清，到測(cè)定IgE抗體價(jià)的期間要保存在-40℃下。3)化合物本發(fā)明的化合物溶解或懸浮在N-二甲基乙酰胺中后，每1只小鼠經(jīng)口給藥用三甘醇油8/2中性油稀釋20倍的溶液0.1ml。從免疫之日，到采血的前1日連續(xù)進(jìn)行給藥，作為對(duì)照，將IPD-1151-T(Jpn.Pharmacol.(1993)61、31-39記載的化合物)及化合物No.36(J.Med.Chem.(1997)40395-407記載的化合物36)進(jìn)行相同的試驗(yàn)。4)抗OVAIgE抗體效價(jià)(PCA效價(jià))的測(cè)定用生理食鹽水將得到的小鼠血清作成稀釋2倍系列，將其預(yù)先剃毛后，在Wistar系大鼠的背部皮內(nèi)各注射50μg。24小時(shí)后，將含有OVA1mg和依文恩蘭色素5mg的生理食鹽水溶液0.5ml注入到靜脈內(nèi)，引起受動(dòng)皮膚過敏性反應(yīng)(PCA)。在30分鐘后，評(píng)定顯示色素斑直徑為5mm以上的PCA反應(yīng)陽性的血清的最大稀釋倍率，將該稀釋倍率的Log2作為PCA效價(jià)。例如若某血清稀釋到27倍，呈現(xiàn)PCA陽性反應(yīng)時(shí)，其小鼠的抗OVAIgE抗體價(jià)就成為7。其結(jié)果如表331所示。表331P＜0.05、**…P＜0.01vsvehicle化合物非給藥組的PCA效價(jià)是9～12。IPD-1151-T…No.36…從上述結(jié)果可評(píng)定本發(fā)明的化合物具有抗體產(chǎn)生抑制效果。試驗(yàn)例5對(duì)于使用人體淋巴細(xì)胞的抗體產(chǎn)生的抑制效果1.實(shí)驗(yàn)方法1)人體末梢血人體末梢血液是從健康的成人男性的靜脈，用加入肝素(最終濃度1.5％)的塑料制注射器采血，采血后立即用于淋巴細(xì)胞的采取。2)培養(yǎng)基在RPMI培養(yǎng)基(日水制藥)中，在56℃下，30分鐘滅活的胎牛血清(FetalBovineSerum、HycloneLab.)10％、青霉素(100units/ml)及鏈霉素(100μg/ml)(GIBCO)進(jìn)行使用。3)化合物將本發(fā)明的各化合物(I-839)溶解在二甲基亞砜(Nakaraitest)中，以達(dá)到2μg/ml，然后，用培養(yǎng)基稀釋，作成最終濃度0.01pg/ml-10μg/ml。作為對(duì)照，將No.36進(jìn)行相同試驗(yàn)。4)人體淋巴細(xì)胞對(duì)人體末梢血等量地層疊在裝入Ficoll-Hypaqwe混合溶液(大日本制藥(大阪)Mono-Polyresolvingmedium)的管中，在300×g、15℃下，離心分離30分鐘，得到淋巴細(xì)胞層。將收集了的細(xì)胞浮游液用滅菌的Hanks’液(日水制藥)進(jìn)行離心洗滌后，加入滅菌蒸餾水。在30秒鐘后等量加入濃縮2倍的Hanks’液，除去混入紅血球。通過尼龍篩孔后，將進(jìn)一步離心洗滌了的物質(zhì)作成人體淋巴細(xì)胞，用于實(shí)驗(yàn)。5)由于B細(xì)胞刺激，誘導(dǎo)產(chǎn)生IgE抗體在96孔培養(yǎng)板(住友bakelite)中，每個(gè)孔中接種人體淋巴細(xì)胞，使達(dá)到2×105Cells，添加化合物及抗人體CD40抗體(Pharmingen，2μg/ml)、人重組白細(xì)胞介素-4(IL-4)(Genzyme，0.1μg/ml)、人重組白細(xì)胞介素-10(IL-10)(Genzyme，0.2μg/ml)，在37℃下，5％CO2存在下培養(yǎng)(0.2ml/well)。在培養(yǎng)10天后，通過特異的ELISA法定量產(chǎn)生在上清液中的抗體量。6)IgE抗體的定量IgE的定量使用了市售的試劑盒MESACUPIgE試驗(yàn)儀(醫(yī)學(xué)生物學(xué)研究所)。實(shí)驗(yàn)的方法根據(jù)使用說明書，用進(jìn)行三次實(shí)驗(yàn)，求出平均值。7)IgG、IgM抗體的定量用ELISA法進(jìn)行測(cè)定。在96孔板(Nunc)中加入50μl的1μg/ml的F(ab′)2山羊抗人IgG+A+M(H+L)(ZYMEDLaboratories)，在4℃下涂敷1夜。第2天，用0.05％Tween/PBS(PBST)溶液洗滌2次后，加入100μl的0.5％明膠/PBST，在室溫下封閉2小時(shí)。用PBST洗滌3次后，加入100μl的用PBS稀釋的樣品或各種濃度的人血漿IgG標(biāo)準(zhǔn)液或IgM標(biāo)準(zhǔn)液(BiopurAG，Switzerland)，在室溫下反應(yīng)1小時(shí)。用PBST洗滌3次后，添加將過氧化物酶標(biāo)記的抗人體IgG抗體或抗人體IgM抗體(SouthernBiotechnology，Birminham)，用PBS稀釋成1/2000的溶液100ml，在室溫下反應(yīng)1小時(shí)。用PBST洗滌4次后，加入底物鄰苯二胺二氯化物100μl，在使其發(fā)色30分鐘后，加入50μl的2N-HCl后，停止反應(yīng)。將其用微板讀數(shù)器進(jìn)行測(cè)定(492nm)、從標(biāo)準(zhǔn)液的檢量線，算出IgG及IgM的量。2.結(jié)果結(jié)果如圖1及圖2所示。本發(fā)明的化合物(I-839)，對(duì)于IgE抗體顯示了選擇性地抑制作用，其作用比產(chǎn)生IgG抑制作用強(qiáng)2000倍以上，比IgM強(qiáng)30000倍以上。表332總結(jié)了代表性化合物的產(chǎn)生抗體作用。表332試驗(yàn)例6小鼠脾臟淋巴細(xì)胞抗體產(chǎn)生的抑制作用1.實(shí)驗(yàn)方法1)動(dòng)物使用BALB/c(nu/nu)小鼠是從日本SLC(靜岡)購入的7周齡雌性小鼠。2)培養(yǎng)基在RPMI培養(yǎng)基(日水制藥)中添加在56℃下30分鐘滅活的胎牛血清(FetalBovineSerum.HycloneLab.)10％、青霉素(100units/ml)及鏈霉素(100μg/ml)(GIBCO)使用。3)化合物各化合物溶解在二甲基亞砜(Nakairtesk)中達(dá)2μg/ml，然后，用培養(yǎng)基稀釋，使最終濃度為0.1pg/ml-10μg/ml。4)小鼠脾臟淋巴細(xì)胞摘出小鼠的脾臟，放在裝有Hanks’液的培養(yǎng)皿上，擠碎脾臟后，從臟器內(nèi)擠出細(xì)胞，通過金屬篩(200目)。在將收集的細(xì)胞浮游液用滅菌的Hanks’液(日水制藥)離心洗滌后，加入滅菌蒸餾水，在30秒鐘后等量加入2倍濃縮的Hanks’液，除去混入紅血球。通過尼龍篩后，將進(jìn)一步離心洗凈的物質(zhì)作成小白鼠脾臟淋巴細(xì)胞，用于實(shí)驗(yàn)。5)誘導(dǎo)由于B細(xì)胞刺激而產(chǎn)生IgE抗體在96孔培養(yǎng)板(住友Bakelite)中每1個(gè)孔接種小白鼠脾臟淋巴球達(dá)2×105cells，添加化合物及脂多糖(DIFCOLab.、2μg/ml)、小白鼠重組體內(nèi)白細(xì)胞素-4(IL-4)(Genzyme、50ng/ml)，在37℃、5％CO2存在下培養(yǎng)(0.2ml/孔)培養(yǎng)10天后，通過特殊的ELISA法定量在上清液中產(chǎn)生的抗體量。6)IgE抗體的定量IgE的定量是使用市售的小鼠IgEEIA試劑盒(yamasa醬油)進(jìn)行的。實(shí)驗(yàn)方法是按照使用說明書，用重復(fù)三次進(jìn)行試驗(yàn)，求出平均值。7)IgG1、IgG2a、IgM抗體的定量在96孔板中添加50μl的10μg/ml的GoatAnti-MouseIg(IgM+G+A、H+L)(SouthemBiotechnologyBirmingham)、在4℃下涂敷1夜。第2天用PBST溶液洗滌2次后，加入100μl的0.5％明膠/PBST，在室溫下封閉2小時(shí)。用PBST洗滌3次后，添加100μl的用PBS稀釋的培養(yǎng)上清液及各種濃度的抗體標(biāo)準(zhǔn)液(MouseIgGlStandard、MouseIgG2aStandard、MouseIgMStandard、BETHYLLaboratories)，反應(yīng)1小時(shí)。用PBST洗滌3次后，添加100μl的堿性磷酸酶標(biāo)識(shí)的抗小鼠IgG1、IgG2a或IgM抗體(SouthernBiotechnology，Birmingham)的稀釋液，在室溫下反應(yīng)1小時(shí)。用PBST洗滌4次后，加入底物對(duì)硝酸苯基磷酸二鈉(NitrophenylPhosphate，Disodium)，30分鐘后，加入5N-NaOH，停止反應(yīng)。用微板讀出器測(cè)定板(405nm)，從檢量線算出抗體量。另外，小鼠的樣品及標(biāo)準(zhǔn)液的稀釋，使用10％FCS/PBS。2.結(jié)果結(jié)果如圖3所示。從圖中，表明(I-967)只表示對(duì)于IgG1、IgG2a、IgM抗體在1000ng/ml以上顯示抑制作用，但對(duì)于產(chǎn)生IgE抗體在0.01以上，濃度依存地抑制。表333表示代表性化合物對(duì)產(chǎn)生IgE、IgM、IgG1、IgG2a阻礙作用。表333試驗(yàn)例7對(duì)于吸入抗原的氣管內(nèi)炎癥性細(xì)胞浸潤的抑制作用1.實(shí)驗(yàn)方法1)動(dòng)物使用從日本SLC(靜岡)購入的BALB/c小鼠(雌性、8-11周齡)。2)致敏方法及抗原攻擊將卵白蛋白(OVA；GradeV、SIGMA)2μg和氫氧化鋁凝膠2mg，懸浮在生理食鹽水中的溶液0.2ml注射在腹腔內(nèi)、免疫，進(jìn)而，在2周后，將2μg的OVA的生理食鹽水溶液0.2ml注射到腹腔內(nèi)、追加免疫。在1周后，將小鼠1只1只地放在噴霧容器(設(shè)有12根內(nèi)徑4.8cm、高12cm的圓筒型筒的，內(nèi)徑24.5cm、有效內(nèi)高20cm的氣密聚碳酸酯容器)的筒中，使用超聲波式噴霧器(歐母龍、NE-U12)，吸入20分鐘的5％卵白蛋白(GradeIII、SIGMA)的生理食鹽水溶液，抗原攻擊。3)本發(fā)明化合物的給藥將本發(fā)明的化合物(I-963)溶解在N-二甲基乙酰胺(ナカラテスク)中后，將用三甘醇8/2中性油(Mitsuba貿(mào)易)稀釋20倍的溶液經(jīng)口給藥達(dá)40mg/kg。從追加免疫日到洗滌支氣管肺泡的前1日連續(xù)給藥9天。4)支氣管肺泡的洗滌(BAL)誘發(fā)抗原的48小時(shí)后，在乙醚麻醉下從心臟進(jìn)行全采血。接著，在氣管中裝入插管，注入0.3ml的PBS溶液、回收，進(jìn)而，用重新注入0.3ml、回收的方法，將氣管內(nèi)反復(fù)洗滌共5次(共1.5m1)。5)BAL溶液中的總細(xì)胞數(shù)的測(cè)定及炎癥細(xì)胞的分類用染色(チユルカ)溶液將BAL溶液的一部分染色，算出總細(xì)胞數(shù)后，將BAL溶液中的細(xì)胞通過細(xì)胞甩片(SHANDON)，附著在滑動(dòng)玻璃上，進(jìn)行邁格林瓦特蓋姆薩(May-Grinwald-Gremsa)(MERCK)染色。在顯微鏡下將500個(gè)細(xì)胞分類成巨噬細(xì)胞、嗜酸性細(xì)胞，中性白細(xì)胞及淋巴細(xì)胞，調(diào)查其比例，乘以總細(xì)胞數(shù)，計(jì)算各細(xì)胞數(shù)。2.結(jié)果結(jié)果如圖4所示。從圖表明，本發(fā)明的化合物(I-963)，明顯地抑制通過誘發(fā)抗原引起的嗜酸性白細(xì)胞及中性白細(xì)胞數(shù)的增加。試驗(yàn)例8小白鼠T細(xì)胞株EL-4的細(xì)胞因子產(chǎn)生的抑制效果在48孔板的各孔中加入將小白鼠T細(xì)胞株EL-4、2×105個(gè)浮游在0.2ml的1％牛胎兒血清加RPMI1640培養(yǎng)基(添加碳酸氫鈉2mM、青霉素50單位/ml、鏈霉素50μg/ml及2-巰基乙醇5×10-5M)的物質(zhì)，在各孔中以各種濃度加入本發(fā)明的化合物，加入作為細(xì)胞的刺激劑的TPA，使最終濃度達(dá)10ng/ml，使各孔的最終容量為0.4ml。將本發(fā)明的各化合物溶解在DMSO中，用上述RPMI1640培養(yǎng)基稀釋、添加，使最終濃度達(dá)100ng/ml以下。將48孔板放在濕度100％、二氧化碳5％、空氣95％的培養(yǎng)器中，在37℃下培養(yǎng)24小時(shí)，回收各孔的培養(yǎng)上清液。在各孔中用ELISA試劑盒(AmershamK.K.社制)測(cè)定放出在培養(yǎng)基中的細(xì)胞因子中的IL-2、IL-4、IL-5，作為細(xì)胞的產(chǎn)生細(xì)胞因子的指標(biāo)。對(duì)照組使用不添加TPA(-TPA)。結(jié)果如表334所示。表334制劑例1片劑本發(fā)明化合物15mg淀粉15mg乳糖15mg結(jié)晶性纖維素19mg聚乙烯醇3mg蒸餾水30mg硬脂酸鈣3mg將硬脂酸鈣以外的成分均勻地混合、破碎、造粒、干燥，作成適當(dāng)大的顆粒劑。接著，添加硬脂酸鈣、壓縮成形，作成片劑。產(chǎn)業(yè)上利用的可能性從以上試驗(yàn)表明，本發(fā)明化合物顯示了強(qiáng)的免疫抑制作用和/或抗過敏性作用。因此，本發(fā)明化合物及與本發(fā)明化合物具有相同作用的物質(zhì)，作為選擇性的IgE產(chǎn)生抑制劑、免疫抑制劑和/或抗過敏劑是非常有用的。權(quán)利要求1.選擇性的IgE產(chǎn)生抑制劑，包括在從成熟B細(xì)胞分化成產(chǎn)生抗體細(xì)胞，到產(chǎn)生抗體的過程中，抑制IgE產(chǎn)生，而不抑制或微弱抑制同時(shí)產(chǎn)生的IgG、IgM和/或IgA產(chǎn)生的物質(zhì)。2.權(quán)利要求1所述的選擇性的IgE產(chǎn)生抑制劑，其中，IgE產(chǎn)生抑制和IgG、IgM和/或IgA產(chǎn)生抑制的選擇性是10000倍以上。3.權(quán)利要求1所述的選擇性的IgE產(chǎn)生抑制劑，其中，與不存在所述抑制劑的情況比較，在抑制50％的IgE產(chǎn)生的濃度的10000倍的濃度下也不抑制50％以上的IgG、IgM和/或IgA的產(chǎn)生。4.權(quán)利要求1～3所述的選擇性的IgE產(chǎn)生抑制劑，其中，在對(duì)于因變態(tài)反應(yīng)原感染的哺乳動(dòng)物給藥時(shí)，用抑制或微弱抑制IgM、IgG和/或IgA產(chǎn)生的用量，與不給藥時(shí)比較，可抑制90％以上的IgE產(chǎn)生。5.權(quán)利要求1～4所述的選擇性的IgE產(chǎn)生抑制劑，其抑制炎癥性細(xì)胞向組織浸潤。6.權(quán)利要求5所述的選擇性的IgE產(chǎn)生抑制劑，其中，炎癥性細(xì)胞是嗜酸性白細(xì)胞和/或嗜中性白細(xì)胞。7.用表(I)表示的化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽、其水合物或其前體藥物，〔式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12及R13分別獨(dú)立地是氫、羥基、鹵素、羧基、也可具有取代基的低級(jí)烷基、也可具有取代基的低級(jí)烷氧基、也可具有取代基的低級(jí)烯基、也可具有取代基的低級(jí)烯氧基、也可具有取代基的低級(jí)烷硫基、也可具有取代基的低級(jí)烷氧羰基、也可具有取代基的酰氧基、也可具有取代基的低級(jí)烷基磺?；⒁部删哂腥〈牡图?jí)烷基磺酰氧基、也可具有取代基的低級(jí)烷基亞硫?；?、硝基、氰基、甲?；⒁部删哂腥〈陌被?、也可具有取代基的氨基甲酰基、也可具有取代基的氨磺?；蛞部删哂腥〈碾s環(huán)、X是-O-、-CH2-、-NR14-(其中，R14是氫、也可具有取代基的低級(jí)烷基、也可具有取代基的低級(jí)烯基或乙酰基)或-S(O)p-(其中，p是0～2的整數(shù))、Y是也可具有取代基的低級(jí)烷基、也可具有取代基的低級(jí)烯基、也可具有取代基的低級(jí)炔基、也可具有取代基的?；⒁部删哂腥〈沫h(huán)烷基、也可具有取代基的環(huán)烯基、也可具有取代基的芳基或也可具有取代基的雜環(huán)、X是-CH2-時(shí)，Y是也可具有取代基的低級(jí)烷氧基、X是-O-或-NR14-時(shí)，Y是也可具有取代基的低級(jí)烷氧羰基、也可具有取代基的低級(jí)烷基磺酰基或也可具有取代基的芳基磺?；?；另外，R1及R4、R1及R2、R2及R3、R4及R5、R6及R7、R8及R9、R10及R11、R12及R13、R11及-X-Y或R13及-X-Y一起地形成含有1個(gè)以上的O、S或NR15(其中，R15是氫、也可具有取代基的低級(jí)烷基、也可具有取代基的低級(jí)烯基或也可具有取代基的芳基磺?；?的，可具有取代基的5～6元環(huán)；但是，除去R6、R7、R8及R9中，1個(gè)以上是鹵素，其它的是氫；R6、R7、R8及R9都是鹵素；及R2～R13都是氫，鹵素或氰基中的任何1種的情況；另外，R6、R7、R8及R9同時(shí)都是氫時(shí)，R1不是氫、氟、也可具有取代基的低級(jí)烷基及也可具有取代基的低級(jí)烷氧基或R2、R3、R4、R5及R12都是氫或者R13不是氫及鹵素；進(jìn)而，R6、R7、R8或R9的至少1個(gè)是氫以外的基團(tuán)時(shí)，R1不是甲基及乙酰氧基、或R13不是氫、也可具有取代基的低級(jí)烷氧基羰基及也可具有取代基的氨基甲?；?、或者-X-Y不是甲氧基、另外，除去用式(I′)表示的化合物，(式中，R1′是氫或烴基、R13′是羥基或甲氧基)〕。8.權(quán)利要求7所述的化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽、其水合物或其前體藥物，其中，R1是氫、羥基、鹵素、羧基、也可具有取代基的低級(jí)烷基、可具有取代基的低級(jí)烷氧基、也可具有取代基的低級(jí)烯氧基、也可具有取代基的低級(jí)烷硫基、也可具有取代基的低級(jí)烷氧基羰基、也可具有取代基的低級(jí)烷基磺酰氧基、低級(jí)烷基磺酰基、甲?；⒁部删哂腥〈陌被?、低級(jí)烷基亞硫?；ⅤＱ趸?、硝基、氰基、也可具有取代基的氨磺?；螂s環(huán)、R2是氫、羥基、鹵素、也可具有取代基的低級(jí)烷基或也可具有取代基的低級(jí)烷基磺酰氧基、R3是氫、羥基、鹵素或也可具有取代基的低級(jí)烷氧基、R4是氫、也可具有取代基的低級(jí)烷基、鹵素、也可具有取代基的低級(jí)烷氧基、硝基或也可具有取代基的氨基、R5是氫、也可具有取代基的低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷氧基羰基或羧基、R6是氫、鹵素、也可具有取代基的低級(jí)烷基、羧基、低級(jí)烷氧基羰基、硝基、甲?；被虻图?jí)烷基磺酰氧基、R7及R8分別獨(dú)立地是氫、鹵素、也可具有取代基的低級(jí)烷基、也可具有取代基的低級(jí)烷氧基、甲?；蛞部删哂腥〈陌被?、R9是氫、羥基、羧基、也可具有取代基的低級(jí)烷基、也可具有取代基的低級(jí)烷氧基、也可具有取代基的低級(jí)烯基、也可具有取代基的低級(jí)烷氧基羰基、也可具有取代基的低級(jí)烷基磺酰氧基、甲?；⒁部删哂腥〈陌被柞；蛞部删哂腥〈陌被10是氫或低級(jí)烷氧基、R11是氫、鹵素、也可具有取代基的低級(jí)烷基、羧基、低級(jí)烷氧基羰基、也可具有取代基的低級(jí)烷基磺酰氧基、甲?；?、硝基或氨基、R12是氫、R13是羥基、鹵素、羧基、也可具有取代基的低級(jí)烷基、也可具有取代基的低級(jí)烷氧基、也可具有取代基的低級(jí)烯氧基、也可具有取代基的酰氧基、也可具有取代基的低級(jí)烷基磺酰氧基、甲酰基、硝基或也可具有取代基的氨基、Y是也可具有取代基的低級(jí)烷基、也可具有取代基的低級(jí)烯基、也可具有取代基的低級(jí)炔基、也可具有取代基的?；⒁部删哂腥〈沫h(huán)烯基、X是-O-或-NR14-時(shí)，Y是也可具有取代基的低級(jí)烷氧基羰基、也可具有取代基的低級(jí)烷基磺酰基或也可具有取代基的芳基磺?；1及R2、R1及R4、R8及R9、R11及-X-Y或R13及-X-Y，一起地形成含有1個(gè)以上的O或NR15(R15與權(quán)利要求7時(shí)定義相同)的，可具有取代基的5～6元環(huán)。9.具有免疫抑制作用的權(quán)利要求7或8所述的化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽或其水合物。10.藥物組合物，包括權(quán)利要求7或8所述的化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽、其水合物或其前體藥物。11.免疫抑制劑，包括權(quán)利要求7或8所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其水合物或其前體藥物。12.抗過敏劑，包括權(quán)利要求7或8所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其水合物或其前體藥物。13.免疫抑制劑，其含有用式(II″)表示的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其水合物或其前體藥物，〔式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12及R13分別獨(dú)立地是氫、羥基、鹵素、羧基、也可具有取代基的低級(jí)烷基、也可具有取代基的低級(jí)烷氧基、也可具有取代基的低級(jí)烯基、也可具有取代基的低級(jí)烯氧基、也可具有取代基的低級(jí)烷硫基、也可具有取代基的低級(jí)烷氧基羰基、也可具有取代基的酰氧基、也可具有取代基的低級(jí)烷基磺酰基、也可具有取代基的低級(jí)烷基磺酰氧基、也可具有取代基的低級(jí)烷基亞硫?；?、硝基、氰基、甲酰基、也可具有取代基的氨基、也可具有取代基的氨基甲?；?、也可具有取代基的氨磺?；蛞部删哂腥〈碾s環(huán)、X是-O-、-CH2-、-NR14-(其中，R14是氫、也可具有取代基的低級(jí)烷基、也可具有取代基的低級(jí)烯基或乙酰基)或-S(O)P-(其中，p是O～2的整數(shù))、Y是也可具有取代基的低級(jí)烷基、也可具有取代基的低級(jí)烯基、也可具有取代基的低級(jí)炔基、也可具有取代基的?；?、也可具有取代基的環(huán)烷基、也可具有取代基的環(huán)烯基、也可具有取代基的芳基或也可具有取代基的雜環(huán)、X是-CH2-時(shí)，Y是也可具有取代基的低級(jí)烷氧基、X是-O-或-NR14-時(shí)，Y是也可具有取代基的低級(jí)烷氧基羰基、也可具有取代基的低級(jí)烷基磺?；蛞部删哂腥〈姆蓟酋；?；另外，R1及R4、R1及R2、R2及R3、R4及R5、R6及R7、R8及R9、R10及R11、R12及R13、R11及-X-Y或R13及-X-Y，一起地形成含有1個(gè)以上的O、S或NR15(其中，R15是氫、也可具有取代基的低級(jí)烷基、也可具有取代基的低級(jí)烯基或也可具有取代基的芳基磺?；?的，可具有取代基的5～6元環(huán)；但是，除去用式(I′)表示的化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽，它們的水合物或它們的前體藥物，(式中，R1′是氫或羥基、R13′是羥基或甲氧基)〕。14.抗過敏劑，其含有用權(quán)利要求13所述的式(I″)表示的化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽、其水合物或其前體藥物。15.用式(I_)表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或它們的水合物的制備方法，〔式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12及R13分別獨(dú)立地是氫、羥基、鹵素、羧基、也可具有取代基的低級(jí)烷基、也可具有取代基的低級(jí)烷氧基、也可具有取代基的低級(jí)烯基、也可具有取代基的低級(jí)烯氧基、也可具有取代基的低級(jí)烷硫基、也可具有取代基的低級(jí)烷氧基羰基、也可具有取代基的酰氧基、也可具有取代基的低級(jí)烷基磺?；?、也可具有取代基的低級(jí)烷基磺酰氧基、也可具有取代基的低級(jí)烷基亞硫?；?、硝基、氰基、甲酰基、也可具有取代基的氨基、也可具有取代基的氨基甲?；?、也可具有取代基的氨磺?；蛞部删哂腥〈碾s環(huán)、X是-O-、-CH2-、-NR14-(其中，R14是氫、也可具有取代基的低級(jí)烷基、也可具有取代基的低級(jí)烯基或乙?；?或-S(O)p-(其中，p是0～2的整數(shù))、Y是也可具有取代基的低級(jí)烷基、也可具有取代基的低級(jí)烯基、也可具有取代基的低級(jí)炔基、也可具有取代基的酰基、也可具有取代基的環(huán)烷基、也可具有取代基的環(huán)烯基、也可具有取代基的芳基或也可具有取代基的雜環(huán)、X是-CH2-時(shí)，Y是也可具有取代基的低級(jí)烷氧基、X是-O-或-NR14-時(shí)，Y是也可具有取代基的低級(jí)烷氧羰基、也可具有取代基的低級(jí)烷基磺?；蛞部删哂腥〈姆蓟酋；?；另外，R1及R4、R1及R2、R2及R3、R4及R5、R6及R7、R8及R9、R10及R11、R12及R13、R11及-X-Y或R13及-X-Y，一起地形成含有1個(gè)以上的O、S或NR15(其中，R15是也可具有取代基的低級(jí)烷基、也可具有取代基的低級(jí)烯基或也可具有取代基的芳基磺?；?的，可具有取代基的5～6元環(huán)；但是，除去R6、R7、R8及R9中，1個(gè)以上是鹵素，其它的是氫；R6、R7、R8及R9都是鹵素；及R2～R13都是氫，鹵素或氰基中的任何1種的情況；另外，R6、R7、R8及R9同時(shí)都是氫時(shí)，R1不是氫、氟、也可具有取代基的低級(jí)烷基及也可具有取代基的低級(jí)烷氧基或者R2、R3、R4、R5及R12都是氫、或者R13不是氫及鹵素；進(jìn)而，R6、R7、R8或R9中至少1個(gè)是氫以外的基團(tuán)時(shí)，R1不是甲基及乙酰氧基、或者R13不是氫、也可具有取代基的低級(jí)烷氧基羰基及也可具有取代基的氨基甲?；蛘?X-Y不是甲氧基?！?，其特征是將用式(II)表示的化合物和用式(III)〔式(II)及式(III)中，R1～R13、X及Y與權(quán)利要求7的定義相同、A及Z一方是二羥基硼烷、二低級(jí)烷氧基硼烷、二低級(jí)烷基硼烷、或另一方是鹵素或-OSO2(CqF2q+1)(其中，q是0～4的整數(shù)))表示的化合物進(jìn)行反應(yīng)或者用式(II′)表示的化合物和用式(III′)(式(II′)及式(III′)中，R1～R13、X及Y與權(quán)利要求7時(shí)定義相同、A及Z與上述式(II)及(III)時(shí)定義相同)表示的化合物進(jìn)行反應(yīng)。16.用權(quán)利要求15所述的式(I_)表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其水合物的制備方法，其特征是將用式(IV)表示的化合物及用式(V)(式(IV)及(V)中，R1～R9與權(quán)利要求7所述的式(I)時(shí)定義相同、Z1與權(quán)利要求15所述的式(II)的Z定義相同，A1及A2分別獨(dú)立地與權(quán)利要求15所述的式(III)的A定義相同。但是，A1是具有比A2高的反應(yīng)性或具有相同反應(yīng)性的基團(tuán))表示的化合物進(jìn)行反應(yīng)，接著，與用式(VI)(式中，R10～R13、X、Y與權(quán)利要求7所述的式(I)時(shí)定義相同、Z2與上述式(II)的Z定義相同)表示的化合物進(jìn)行反應(yīng)。17.權(quán)利要求15所述的式(I_)表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其水合物的制備方法，其特征是將用式(IV′)(式中，R6～R9與權(quán)利要求7所述的式(I)時(shí)定義相同、A1及A2分別獨(dú)立地與權(quán)利要求15所述的式(III)的A定義相同。但是，A2是具有比A1高的反應(yīng)性或具有相同反應(yīng)性的基團(tuán))表示的化合物和用權(quán)利要求16所述的式(VI)表示的化合物進(jìn)行反應(yīng)、接著，與用權(quán)利要求16所述的式(V)表示的化合物進(jìn)行反應(yīng)。全文摘要本發(fā)明在從成熟B細(xì)胞分化成產(chǎn)生抗體細(xì)胞到產(chǎn)生抗體的過程中,提供含有抑制IgE產(chǎn)生,且不抑制或微弱抑制同時(shí)產(chǎn)生的IgG、IgM和/或IgA產(chǎn)生的物質(zhì)的選擇性的IgE產(chǎn)生抑制劑及用式(Ⅰ)表示的化合物、其制備方法、含有它們的醫(yī)藥。式中,R文檔編號(hào)C07C205/37GK1232443SQ97198341公開日1999年10月20日申請(qǐng)日期1997年7月30日優(yōu)先權(quán)日1996年7月31日發(fā)明者川田健司,大谷光昭,鈴木隆三,有村昭典申請(qǐng)人:鹽野義制藥株式會(huì)社