專利名稱：4－[5－甲基－3－苯基異噁唑－4－基]苯磺酰胺的晶型的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的范圍本發(fā)明涉及抗炎藥物的范圍，準(zhǔn)確的說，涉及4-[5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺的晶型，制備晶型的方法、藥用組合物以及治療環(huán)氧合酶-2(COX-2)有關(guān)疾病包括炎癥的方法。
本發(fā)明的背景前列腺素在炎癥過程中起重要作用，抑制前列腺素的產(chǎn)生，特別是PGG2、PGH2和PGE2的產(chǎn)生已是發(fā)現(xiàn)抗炎藥物的常用指標(biāo)。然而，常見的非甾體抗炎藥物(NSAIDs)在減輕與炎癥過程有關(guān)的前列腺素引起的疼痛和腫脹方面是有活性的，在影響與炎癥過程無關(guān)的其它前列腺素調(diào)節(jié)過程中也是有活性的。這樣，使用大劑量最常見的NSAIDs可以產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用，包括威脅生命的潰瘍，這限制了它們的療效。使用皮質(zhì)甾類替代NSAIDs將會(huì)有甚至更嚴(yán)重的副作用，長時(shí)期使用時(shí)更是如此。
已發(fā)現(xiàn)先前的NSAIDs在人二十碳四烯酸/前列腺素通道中是通過抑制酶包括環(huán)氧合酶(COX)來防止前列腺素的產(chǎn)生。最近發(fā)現(xiàn)的與炎癥有關(guān)的可誘導(dǎo)的酶(命名“環(huán)氧合酶-2(COX-2)”或“前列腺素G/H合成酶Ⅱ”)提供了一個(gè)可行的抑制指標(biāo)，它能更有效地減輕炎癥并較少產(chǎn)生與抑制環(huán)氧合酶-1(COX-1)有關(guān)的嚴(yán)重副作用。
在Talley等的美國專利5633272和國際申請(qǐng)WO96/25405中描述了一組取代的異噁唑化合物。所述的化合物用于治療炎癥和與炎癥有關(guān)的疾病。作為選擇性抑制COX-2優(yōu)于COX-1的抑制劑，4-[5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺表現(xiàn)出潛力。
對(duì)于所有的藥用化合物和組合物來說，藥物化合物的化學(xué)和物理的穩(wěn)定性在藥物的商業(yè)發(fā)展的過程中是重要的。這樣的穩(wěn)定性包括在室溫，尤其在潮濕和貯存條件下的穩(wěn)定性。提高不同貯存條件下的穩(wěn)定性需要預(yù)測(cè)藥品在商業(yè)產(chǎn)品壽命期內(nèi)各種可能的貯存條件，穩(wěn)定的藥物可以避免使用特殊的貯存條件以及避免頻繁更換庫存。藥物化合物在生產(chǎn)過程中也必須是穩(wěn)定的。生產(chǎn)中常常需要粉碎藥物以獲取具有均勻的粒徑及表面積的藥物原料，不穩(wěn)定的原料常常產(chǎn)生多晶型的變化。因此，能增強(qiáng)藥物物質(zhì)穩(wěn)定性模式的任何修正方法都可提供勝于穩(wěn)定性差物質(zhì)的有意義的益處。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)將4-[5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺可以制成不同的晶型。在機(jī)械粉碎(磨碎)之后，較早的結(jié)晶物質(zhì)(晶型A)是不穩(wěn)定的，并且對(duì)熱是不穩(wěn)定的。最近測(cè)定的晶型(晶型B)較穩(wěn)定并已改善了物理特性。
圖表簡(jiǎn)述

圖1表示4-[5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺晶型A的差示掃描量熱(DSC)分布圖。
圖2表示4-[5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺晶型B的差示掃描量熱(DSC)分布圖。
圖3a表示4-[5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺晶型B的紅外圖譜。
圖3b表示4-[5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺晶型A的紅外圖譜。
圖4表示4-[5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺晶型A的X射線衍射圖樣。
圖5表示4-[5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺晶型B的X射線衍射圖樣。
本發(fā)明詳述已發(fā)現(xiàn)可以將4-[5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺制成指定為“晶型B”的晶型。通過下面方法可以鑒定晶型B。
熔點(diǎn)用Thomas Hoover熔點(diǎn)測(cè)定儀或用Mettler FP 900 Thermosystem熔點(diǎn)測(cè)定儀測(cè)定熔點(diǎn)。用TA Instruments Differential ScanningCalorimeter(Model 2100 controller,Model 912 dual calorimeter)通過差示掃描量熱法測(cè)定熔化范圍。將樣品(1-2mg)置于敞開的鋁盤中，以10℃/分鐘加熱。
晶型A在160.2℃出現(xiàn)初熔，由于結(jié)晶重排，所以在170.9℃嵌入放熱(imbedded exotherm)(見圖1)。晶型B在170.9℃出現(xiàn)初熔(峰在172.5℃)。晶型B的DSC實(shí)例見圖2所示。
紅外光譜用Nicolet DRIFT(擴(kuò)散反射紅外傅里葉變換)Magna System 500分光光度計(jì)獲得紅外圖譜。使用Spectra-Tech Collector系統(tǒng)和3mm樣品池。用KBr分析樣品(2％)并從400至4000 cm-1掃描。圖3a為晶型B的紅外吸收譜的實(shí)例，圖3b是晶型A的實(shí)例。Y軸代表以Kubella-Munk單位的校正反射比。
晶型B的紅外圖譜的特征吸收是在約3377、1170、1151、925、844、745、729和534 cm-1處，不同于晶型A圖譜所觀察到的吸收。晶型A的紅外圖譜的部分特征吸收在約723cm-1，不同于晶型B圖譜觀察到的吸收。本發(fā)明晶型B的紅外圖譜與圖3a所示的紅外圖譜基本相同。
X-射線粉末衍射用Siemens 5000粉末衍射計(jì)實(shí)施分析。2θ值從2-50，間隔0.020，以間隔期為2秒來測(cè)定原始數(shù)據(jù)。
表1列出晶型B的根據(jù)主要峰的2θ值和強(qiáng)度的重要參數(shù)。圖4為晶型A的X-射線衍射圖的例子，圖5為晶型B的X-射線衍射圖的例子。晶型A和晶型B之間的重要差別在12.221、15.447、17.081、19.798和23.861是明顯的。
表1峰序號(hào)角-2θ(度) D間隔峰CpsI/Imax(％)1 12.221 7.2361 502.38 63.292 13.693 6.4617 38.034.793 14.227 6.2203 51.466.484 15.447 5.7314 599.94 75.585 15.801 5.6039 793.79 100.006 16.678 5.3110 239.95 30.237 17.081 5.1868 331.31 41.748 18.165 4.8796 270.21 34.049 19.066 4.6510 73.169.221019.400 4.5717 200.13 25.211119.798 4.4807 789.23 99.431220.578 4.3126 209.43 26.381322.008 4.3054 691.33 87.091422.540 3.9414 71.879.051522.975 3.8678 137.23 17.291623.580 3.7699 394.27 49.671723.861 3.7261 602.27 75.871824.553 3.6226 397.23 50.041925.206 3.5302 192.44 24.2420 25.5603.482277.74 9.7921 25.9403.432031.47 3.9622 26.2003.398520.87 2.6323 27.2953.2646151.5419.0924 28.5953.1191207.7426.1725 29.1243.0636161.4420.3426 29.6563.009973.94 9.32用適當(dāng)?shù)娜軇?，通過4-[5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺的重結(jié)晶制備晶型B。為制備晶型B，將4-[5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺溶解在一定體積的溶劑中并冷卻直至形成結(jié)晶為止。優(yōu)選將化合物加到至少約25℃溫度的溶劑中。更優(yōu)選溶劑的溫度在30℃和溶劑沸點(diǎn)之間。甚至更優(yōu)選溫度范圍在約65-75℃。
或者，將熱溶劑加入到化合物中并冷卻該混合物直至形成結(jié)晶。優(yōu)選溶劑的溫度是至少25℃。更優(yōu)選溶劑的溫度范圍在約50-80℃溫度。甚至更優(yōu)選的溫度范圍是約65-75℃。
優(yōu)選將化合物與化合物重量的3倍量以上的溶劑相混合。更優(yōu)選溶劑對(duì)化合物的比率是約7-約10倍。
優(yōu)選將溶液緩慢冷卻至沉淀出晶型B。更優(yōu)選以慢于約0.5℃/分鐘的速率冷卻溶液。甚至更優(yōu)選以約0.3℃/分鐘或更慢的速率冷卻溶液。
適當(dāng)?shù)娜軇┦窃谏郎貢r(shí)可以溶解化合物和任何雜質(zhì)，但冷卻時(shí)，優(yōu)選沉淀出晶型B的溶劑或混合溶劑。適當(dāng)溶劑選自醇、甲基叔-丁基醚、甲基乙基酮和選自乙醇、甲基叔-丁基醚、乙腈、水、丙酮、四氫呋喃和甲基乙基酮的溶劑組合。優(yōu)選醇或含水的醇。更優(yōu)選的溶劑選自甲醇、含水甲醇、乙醇、含水乙醇、異丙醇和含水異丙醇。甚至更優(yōu)選含水甲醇、甲醇、乙醇3A、含水乙醇和異丙醇/甲醇混合物。
或者將化合物溶解在一種溶劑中，并加入共溶劑，以利于所需晶型結(jié)晶。
例如通過過濾或離心從溶劑中分離出所形成的晶形B結(jié)晶。優(yōu)選干燥結(jié)晶及更優(yōu)選在約30℃-約100℃溫度范圍內(nèi)干燥。甚至更優(yōu)選真空下干燥結(jié)晶。
另外，通過在足夠的溫度下加熱，使晶型A轉(zhuǎn)化成晶型B來制備晶型B。優(yōu)選在50℃-約140℃的溫度范圍內(nèi)加熱晶型A。
制備下面實(shí)施例包含制備晶型B的詳述方法。這些詳述均在范圍之內(nèi)并作為本發(fā)明范例。所提供的詳述僅是說明的目的并不限制本發(fā)明的范圍。除另有說明外，所有份數(shù)均為重量份數(shù)，溫度為攝氏度。
通過下面方法制備4-[5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺，其中乙醇3A是用甲醇變性的含水乙醇(5％水)。
實(shí)施例1步驟1．脫氧苯偶姻肟的制備在裝在機(jī)械攪拌、回流冷凝器和溫度計(jì)的5升燒瓶中，將乙酸鈉三水合物(152.5g,1.12摩爾，1.1當(dāng)量)加入到脫氧苯偶姻(200g,1.02摩爾)中并用乙醇(3A,0.8升)和水(0.24升)溶解。攪拌溶液并加熱至70±1℃。在另一個(gè)500ML燒瓶中，攪拌下將水(0.1升)加到鹽酸胲(78.0g,1.12摩爾，1.1當(dāng)量)中。將鹽酸胲溶液轉(zhuǎn)移到脫氧苯偶姻溶液，同時(shí)將反應(yīng)混合物保持在約70℃。加熱混合物至沸騰(約84℃)并維持該溫度40分鐘。在兩小時(shí)內(nèi)，冷卻混合物至40℃并加水(10.5升)到反應(yīng)混合物中。攪拌下再用1小時(shí)將反應(yīng)混合物冷卻于20℃。用真空室(housevacunm)，經(jīng)過濾(Buchner漏斗，1號(hào)Whatman濾紙)分離出形成的純肟結(jié)晶，用50ml3A乙醇和100ml水的混合物，及用水(1升)洗滌。真空干燥固體2小時(shí)，并在55℃真空室下干燥12小時(shí)。得到純脫氧苯偶姻肟(213.2g，99％)。步驟2．5-羥基-5-甲基-3,4-二苯基異噁唑啉(isoxazoline)的制備在氮?dú)猸h(huán)境下，將脫氧苯偶姻(步驟1)溶解于無水THF(565ml)中。冷卻溶液至-20℃。用二異丙基酰胺鋰(2M,800ml,1.60mol)處理溶液，同時(shí)使反應(yīng)溫度溫?zé)嶂?0-15℃。將冷卻至-10℃--20℃的反應(yīng)混合物和無水乙酸乙酯(218ml)加入到溶液中，同時(shí)使反應(yīng)溫度升至25℃的最高值并在25℃保持30分鐘。冷卻反應(yīng)混合物至約0℃。將水加到驟冷燒瓶中和冷卻至0-5℃。將預(yù)冷的反應(yīng)混合物從反應(yīng)瓶轉(zhuǎn)移到驟冷燒瓶中，同時(shí)將驟冷混合物的溫度保持在25℃以下。冷卻驟冷的混合物至0-5℃。向混合物中加入鹽酸(12M)，在加酸過程中通過控制加酸速度并攪拌來保持溫度在25℃以下，直至所有固體溶解(約5分鐘)為止。測(cè)定攪拌的混合物的pH值是pH3-4。分離出各層并移出有機(jī)層。攪拌下，向有機(jī)層加入庚烷。蒸餾有機(jī)層，直到瓶溫達(dá)90-91℃為止。冷卻溶液至5℃并過濾。用兩次300ml乙酸乙酯-庚烷(20/80)洗滌固體，冷至5℃。在漏斗上干燥固體產(chǎn)物幾小時(shí)，然后在真空伴有氮?dú)饬飨?，于室溫干燥過周末，得到異噁唑啉(108.75g,57.7％)。步驟3．4-[(5-甲基-3-苯基)-4-異噁唑基]苯磺酰胺的制備在裝有加熱套、機(jī)械攪拌器、水冷凝管、J-KEM溫度控制器和熱電偶的3升圓底燒瓶中，將5-羥基-5-甲基-3,4-二苯基異噁唑啉(步驟2)(142g,0.56mol)溶解在二氯甲烷(568ml)中，形成淤漿。攪拌淤漿并冷卻至＜10℃。將氯磺酸(335ml,586.3g,5.04mol)加到淤漿中，通過控制加料，將燒瓶溫度保持在20℃以下。加熱混合物至回流(約40℃)，保持5小時(shí)，然后冷卻至0-5℃。緩慢將冷卻的反應(yīng)溶液轉(zhuǎn)移至含有預(yù)先冷至0-5℃水(1000ml)的3升三頸圓底燒瓶(帶有機(jī)械攪拌器和熱電偶)中，使用劇烈攪拌并將瓶溫保持在10℃以下。再攪拌混合物5分鐘。分離各層。在另一個(gè)3升燒瓶(機(jī)械攪拌、外面冰/鹽浴、熱電偶)中冷卻28％氫氧化銨至0-5℃。將二氯甲烷溶液轉(zhuǎn)移至攪拌的氫氧化銨溶液中，將溫度保持在10℃以下。在室溫?cái)嚢杌旌衔?0分鐘。過濾出生成的淤漿并用水(200ml)洗滌固體，干燥，得到白色固體的4-[(5-甲基-3-苯基)-4-異噁唑基]苯磺酰胺(94.3g,53.5％)。步驟4．4-[(5-甲基-3-苯基)-4-異噁唑基]苯磺酰胺的重結(jié)晶將步驟3產(chǎn)物4-[(5-甲基-3-苯基)-4-異噁唑基]苯磺酰胺溶解在300ml沸騰的甲基乙基酮(2-丁酮)中并用10％含水異丙醇[300ml,(270ml無水異丙醇和30ml水)]稀釋。冷卻該物質(zhì)至室溫，隨后形成結(jié)晶。經(jīng)過濾分離出結(jié)晶并在真空干燥箱中干燥(10mmHg,100℃)，得到純晶型B(112.95g；65％)mp172-173℃。
實(shí)施例25-甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺(實(shí)施例1，步驟3)(3g)與80％乙醇3A/20％水(9ml)合并并加熱至固體溶解為止。用自來水浴冷卻燒瓶并保持1小時(shí)，形成沉淀。濾出固體并用乙醇3A洗滌。在真空下(50-60℃,20Hg)加熱該物質(zhì)至干。鑒定所形成的物質(zhì)為晶型B。
實(shí)施例35-甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺(實(shí)施例1，步驟3)(10g)與乙醇3A(100ml)合并并加熱至固體溶解為止(約70℃)。用1.5小時(shí)將燒瓶冷卻至20-25℃并保持30分鐘形成沉淀。濾出固體(Whatman#1濾紙)并用水洗。在真空下(90℃,50-100mmHg)，加熱該物質(zhì)至干。鑒定所形成的物質(zhì)為晶型B。
實(shí)施例4合并5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺(實(shí)施例1，步驟3)(9.8g)、甲醇(73.5m1)和水(24.5ml)并加熱至65-70℃。保持溶液約10分鐘并過濾，同時(shí)加熱除去任何粒子物質(zhì)。緩慢冷卻溶液至50℃(約0.3℃/分鐘)和在50℃保持1小時(shí)(在保持期中有結(jié)晶形成)。進(jìn)一步冷卻溶液至5℃(約0.3℃/分鐘)并在5℃保持1小時(shí)。經(jīng)過濾分離出產(chǎn)物并用10ml冷的甲醇/水(75/25)洗滌。在95-100℃干燥產(chǎn)物4小時(shí)，得到8.55g的晶型B。
實(shí)施例5將甲醇/異丙醇(80/20,120ml)加到5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺(實(shí)施例1，步驟3)(25g)中并加熱至約68℃。保持溶液約15分鐘并用玻璃過濾漏斗過濾，同時(shí)加熱，除去任何粒子物質(zhì)。緩慢冷卻溶液至5℃3.3小時(shí)以上(約0.3℃/分鐘)并在5℃保持2小時(shí)。經(jīng)過濾分離出產(chǎn)物并用10ml冷的甲醇/異丙醇(80/20)洗滌。在95-100℃干燥產(chǎn)物3小時(shí)，得到11g的晶型B。
對(duì)比實(shí)施例6使5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺(實(shí)施例1，步驟3)(10g)與20ml水∶甲醇(25∶75)混合并加熱至固體溶解。將含有溶液的燒瓶置于冰中并快速冷卻混合物至＜10℃，冷卻中未觀察到結(jié)晶。在燒瓶底觀察到有少量結(jié)晶形成，隨后結(jié)晶迅速形成。放置約10分鐘。濾出固體并用75％含水甲醇洗滌。在真空下/通氮?dú)?50-60℃,20Hg)加熱該物質(zhì)至干。鑒定所形成的物質(zhì)為晶型A。
本發(fā)明也包括治療或預(yù)防環(huán)氧合酶-2有關(guān)的疾病如炎癥的方法，所述的方法包括用治療有效量的4-[5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺的晶型B治療患有或?qū)ρ装Y或疾病易感的患者。
4-[5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺的晶型B將用于(但不限制于此)治療炎癥和用于治療其它環(huán)氧合酶-2介導(dǎo)的疾病，例如，作為止痛藥治療疼痛和頭痛或作為解熱藥治療發(fā)熱。例如，晶型B用于治療關(guān)節(jié)炎，包括(但不限制于此)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、脊椎關(guān)節(jié)病、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡和少年關(guān)節(jié)炎。晶型B可以用于治療哮喘、支氣管炎、痛經(jīng)、早產(chǎn)(pretermlabor)，腱炎。粘液囊炎、肝病包括肝炎、皮膚有關(guān)的病癥如牛皮癬、濕癥、燒傷和皮炎和治療術(shù)后炎癥包括眼科手術(shù)如白內(nèi)障手術(shù)和屈光手術(shù)。晶型B也可以用于治療胃腸疾病如腸炎疾病，Crohn氏病、胃炎、過敏性腸綜合癥和潰瘍性結(jié)腸炎。晶型B可以用于預(yù)防或治療癌癥，例如結(jié)腸直腸癌和乳腺癌、肺癌、前列腺癌、膀胱癌、子宮頸癌和皮膚癌。晶型B用于治療青光眼、血管增生和視網(wǎng)膜病。晶型B可以用于治療像血管疾病方面的炎癥疾病，包括動(dòng)脈粥樣硬化、偏頭痛、結(jié)節(jié)性動(dòng)脈外膜炎、甲狀腺炎、再生障礙性貧血、Hodgkin氏病、硬皮癥、風(fēng)濕熱、I型糖尿病、神經(jīng)肌肉連接方面疾病(neuromuscular junction disease)包括重癥肌無力、白質(zhì)(White matter)病包括多發(fā)性硬化、肉樣瘤病、腎病綜合癥、Behcet氏綜合癥、多肌炎(polymyositis)、齦炎、腎炎、過敏、傷后腫脹、心肌局部缺血等。晶型B也用于治療眼科疾病如視網(wǎng)膜炎、結(jié)膜炎、視網(wǎng)膜病、眼色素層炎、眼畏光癥和眼組織急性損傷。晶型B也可以用于治療肺部炎癥、如與病毒性感染有關(guān)的病癥和囊性纖維變性。晶型B也可以用于治療某些中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥，如皮質(zhì)癡呆(cortical dementias)包括Alzheimer氏病，及由中風(fēng)、局部缺血、癲癇發(fā)作和損傷引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害。晶型B可用作抗炎藥物如治療關(guān)節(jié)炎，且具有有害副作用小的優(yōu)點(diǎn)。晶型B也可以用于治療過敏性鼻炎、呼吸窘迫綜合征、內(nèi)毒素休克綜合征、骨質(zhì)疏松癥和抑制骨吸收。晶型B也可以用于治療疼痛，但不限制于手術(shù)后疼痛、牙痛、肌肉疼痛和癌癥引起的疼痛。晶型B可以用于預(yù)防心血管疾病，如動(dòng)脈粥樣硬化，肝病和癡呆如Alzheimer氏病。
除用于對(duì)人的治療外，該晶型也可以用于對(duì)寵物(companionanimals)、外來動(dòng)物和農(nóng)畜的獸醫(yī)治療，包括哺乳動(dòng)物，嚙齒動(dòng)物等。更優(yōu)選動(dòng)物包括馬、狗和貓。
本發(fā)明的晶型B也可以以共同治療、部分或全部代替其它常用的抗炎藥的方式來用藥，與如甾類藥、NSAIDs、5-脂氧合酶抑制劑、LTB4受體拮抗劑和LTA4水解酶抑制劑一起用藥。
適當(dāng)?shù)腖TA4水解酶抑制劑包括RP-64966、(S,S)-3-氨基-4-(4-芐氧苯基)-2-羥基丁酸芐酯(Scripps Res.Inst)、N-(2(R)-(環(huán)己基甲基)-3-(羥基氨基甲?；?丙?；?-L-丙氨酸(Searle)、7-(4-(4-脲基芐基)苯基)庚酸(Rhone-Poulenc Rorer)，和3-(3-(1E,3E-十四碳二烯基)-2-環(huán)氧乙烷基)苯甲酸鋰鹽(Searle)。
適當(dāng)?shù)腖TB4受體拮抗劑包括，有ebselen、linazolast、ontazolast、Bayer Bay-x-1005,Ciba Geigy的化合物CGS-25019C、Leo Denmark的化合物ETH-615,Merck的化合物MAFP、Terumo的化合物TMK-688、Tanabe的化合物T-0757、Lilly的化合物L(fēng)Y-213024、LY-210073、LY223982、LY233469和LY255283、LY-293111、264086和292728、ONO的化合物ONO-LB457、ONO-4057和ONO-LB-448、Shionogi的化合物S-2474、calcitrol、Lilly的化合物、Searle的化合物SC-53228、SC-41930、SC-50605和SC-51146、Warner Lambert的化合物BPC15、Smithkine Beecham的化合物SB-209247和SK&F的化合物SKF-104493。優(yōu)選LTB4受體拮抗劑選自calcitrol、eDselen、Bayer Bay-x-1005、Ciba Geigy的化合物CGS-25019C、Leo Denmark的化合物ETH-615、Lilly的化合物L(fēng)Y-293111、Ono的化合物ONO-4057和Terumo的化合物TMK-688。
適當(dāng)?shù)?-LO抑制劑包括，Abbott的化合物A-76745、78773和ABT761、Bayer Bay-x-1005、Cytomed的CMI-392、Eisai的E-3040、Scotia Pharmaceutica的EF-40、Fujirebio的F-1322,Merckle的ML-3000、Purdue Frederick的PF-5901、3M Pharmaceuticals的R-840、rilopirox、flobufen、linasolast、lonapolene、masoprocal、ontasolast、tenidap、zileuton、pranlukast、tepoxalin、rilopirox、flezelastine鹽酸鹽、enazadrem磷酸鹽和bunaprolast。
本發(fā)明晶型也可以與類鴉片和其它的止痛藥聯(lián)合用藥進(jìn)行治療，它們包含麻醉止痛藥、Mu受體拮抗劑、Kappa受體拮抗劑、非麻醉(即非成癮)止痛藥、單胺吸收抑制劑、腺苷調(diào)節(jié)劑、大麻類(cannabinoid)衍生物、P物質(zhì)拮抗劑、神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑和鈉通道阻斷劑。更優(yōu)選聯(lián)合使用的化合物選自嗎啡、杜冷丁、可待因、鎮(zhèn)痛新、叔丁啡、環(huán)丁羥嗎喃、地佐辛、甲氮酚、二氫可待因酮、羥氫可待酮、美沙酮、曲馬多[(+)對(duì)映體]、DuP747、Dynorphine A、Enadoline、RP-60180、HN-11608、E-2078、ICI-204448、乙酰氨基苯酚(撲熱息痛)、萘磺酸丙氧芬、環(huán)丁甲羥氫嗎啡、E-4018、噁嗎乙醇、米芬他尼、阿米替林、DuP631、曲馬多[(-)對(duì)映體]、GP-531、阿米地辛、AKI-1、AKI-2、GP-1683、GP-3269、4030W92、曲馬多外消旋體、Dynorphine A、E-2078、AXC 3742、SNX-111、ADL2-1294、ICI-204448、CT-3、CP-999994和CP-99994。
本發(fā)明包括藥用組合物，它包含治療有效量的4-[5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺晶型B和至少一種藥學(xué)上可接受的載體、輔料或稀釋劑相混合。
本發(fā)明也包括一組藥用組合物，它包含晶型B結(jié)晶和一種或多種無毒的藥學(xué)上可接受的載體和/或稀釋劑和/或輔料(在此統(tǒng)指“載體”材料)和如果需要，還有其它的活性成分混合。通過任何適當(dāng)途徑，可以給予本發(fā)明的晶型B，優(yōu)選以適用于這樣的給藥途徑方式的藥用組合物和達(dá)到療效的劑量給藥。例如以口服、血管內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮下、肌內(nèi)或局部給予活性晶型B和組合物。
對(duì)口服給藥，藥用組合物可以是例如片劑、膠囊劑、懸浮劑或液體制劑的形式。藥用組合物優(yōu)選制成含有特定用量活性成分的劑量單位形式。這樣的劑量單位實(shí)例是片劑或膠囊。也可以通過注射組合物給予活性成分，其中可以使用如生理鹽水、右旋糖或水為適當(dāng)?shù)妮d體。
給予治療活性化合物的用量和用本發(fā)明化合物和/或組合物治療疾病的劑量方案將取決于各種因素，包括患者的年齡、體重、性別和疾病的狀況和疾病的嚴(yán)重程度，給藥途徑和次數(shù)及所用的特定化合物，因而變化較大。藥用組合物含有活性成分的范圍是約0.1-2000mg，優(yōu)選約0.5-500mg和最優(yōu)選在1-100mg之間。適當(dāng)?shù)娜談┝渴羌s0.01-100mg/kg(體重)，優(yōu)選在約0.5-約20mg/kg(體重)和最優(yōu)選在約0.1-10mg/kg(體重)。日劑量可以是每日1-4次給藥。
在牛皮癬和其它皮膚病的情況下，優(yōu)選使用晶型B的局部制劑，以每日2-4次涂于患處。
對(duì)于眼睛或其它外部組織如口腔和皮膚的炎癥，優(yōu)選使用的制型為局部用軟膏劑或霜?jiǎng)┗驗(yàn)樗▌?，它們含有活性成分為總量的?.075-30％(重量/重量)、優(yōu)選0.2-20％(重量/重量)和最優(yōu)選0.4-15％(重量/重量)。當(dāng)為軟膏制劑時(shí)，活性成分可以使用石蠟或水可混溶的軟膏基質(zhì)。另外，活性成分可以用水包油霜?jiǎng)┗|(zhì)制成霜?jiǎng)?。若所需，霜?jiǎng)┗|(zhì)的水相可以包含如至少30％(重量/重量)的多元醇如丙二醇、丁-1,3-二醇、甘露醇、山梨醇、甘油、聚乙二醇和其混合物。所需的局部制劑包括能增加活性成分對(duì)皮膚或其它患處的吸收或滲透的化合物。這樣皮膚滲透增強(qiáng)劑的實(shí)例包含二甲基亞砜及有關(guān)的類似物。
通過透皮裝置也可以給予晶型B。優(yōu)選使用貯存庫(reservoir)和多孔膜的或用固體基質(zhì)的貼劑實(shí)施局部給藥。在兩種情況中，將活性藥劑下不斷地從貯存庫或微囊中通過膜傳遞到活性劑可滲透的膠粘劑中，該膠粘劑與患者的皮膚或粘膜接觸。若活性藥劑是通過皮膚吸收的，給予患者的藥量可以控制和預(yù)先確定。在微囊劑的情況中，其包膠囊劑也有膜的作用。
本發(fā)明乳劑的油相可以以已知方法由已知成分制成。當(dāng)該相僅包括乳化劑時(shí)，它含有至少一種乳化劑脂肪或油脂或脂肪和油脂兩者的的混合物。優(yōu)選親水乳化劑與親脂乳化劑一起作為穩(wěn)定劑。也優(yōu)選包含油脂和脂肪。乳化劑(用或不用穩(wěn)定劑)構(gòu)成所謂的乳化蠟以及該蠟與油脂和脂肪一起構(gòu)成所謂的乳化軟膏基質(zhì)，形成霜?jiǎng)┑挠头稚⑾?。本發(fā)明制劑中所使用的適當(dāng)乳化劑和乳化穩(wěn)定劑包括吐溫60、司盤80、cetostearyl、十四烷醇、單硬脂酸甘油酯和十二烷基硫酸鈉。
選擇適當(dāng)?shù)闹苿┑挠椭蛑臼腔讷@取所需潤膚的特性，因?yàn)樵谒幱萌閯┲?，活性化合物在所使用的大多?shù)油脂中的溶解度是很低的。這樣，霜質(zhì)應(yīng)優(yōu)選是無油脂的，無著色并具有適當(dāng)稠性的可洗去的產(chǎn)品，以避免從管或其它容器中滲漏?？梢允褂弥辨溁蛑ф湹膯位螂p基的烷基酯如雙-異己二酸酯、硬脂酸異十六基酯、椰油脂肪酸的丙二醇二酯、十四烷酸異丙酯、油酸癸酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸丁酯、棕櫚酸2-乙基己酯或摻入支鏈酯。根據(jù)所要求的特性，可以單獨(dú)或聯(lián)合使用這些物質(zhì)。另外，可以使用高熔點(diǎn)的脂類如白軟石蠟(white softparaffin)和/或液體石蠟或其它礦物油。
對(duì)眼部局部給藥的適當(dāng)制劑包括滴眼劑，其中將活性成分溶解或懸浮在適當(dāng)載體中，尤其是適合于活性成分的含水溶劑中?？寡谆钚猿煞衷谶@樣的制劑中優(yōu)選的濃度為0.5-20％，更優(yōu)選0.5-10％及特別優(yōu)選約1.5％(重量/重量)。
為治療目的，晶型B常常與一種或多種適當(dāng)?shù)妮o料混合，以適合于指定的給藥途徑。若口服(peros)給藥，可將化合物混合于乳糖、蔗糖、淀粉、鏈烷酸纖維素酯、纖維素烷基酯、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂、氧化鎂、磷酸和硫酸的鈉和鈣鹽，明膠、阿拉伯樹膠、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯醇，然后制成片劑或膠囊劑以便于給藥。當(dāng)將活性化合物分散在羥基丙基甲基纖維素中時(shí)，這樣的膠囊劑或片劑可以是控釋制劑。對(duì)胃腸外給藥制劑可以是含水或不含水的等滲無菌注射溶液或懸浮劑。由無菌粉末或顆粒，與一種或多種在口服給藥制劑中提及的載體或稀釋劑一起可以制備這些溶液制劑和懸浮劑。將晶型B結(jié)晶溶解在水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉仔油、花生油、芝麻油、芐醇、氯化鈉和/或各種緩沖液中。其它輔料和給藥形式均為藥學(xué)領(lǐng)域中廣泛熟知的。
所有提及參考文獻(xiàn)均結(jié)合到本發(fā)明作參考。
雖然本發(fā)明用特定實(shí)施方案作一介紹，但這些方案的詳述并不構(gòu)成限制。
權(quán)利要求
1．4-[5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺的晶型，具有約170-174℃的熔點(diǎn)。
2．權(quán)利要求1的晶型具有下列峰的IR圖譜1170、925、844和729cm-1。
3．權(quán)利要求1的晶型具有在723cm-1處沒有特征峰的IR圖譜。
4．權(quán)利要求1的晶型具有如圖5所示的X-射線粉末衍射圖樣。
5．藥用組合物，其包括治療有效量的4-[5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺的晶型B結(jié)晶與至少一種藥學(xué)上可接受的載體、輔料或稀釋劑混合。
6．治療或預(yù)防環(huán)氧合酶-2有關(guān)的疾病患者的方法，所述的方法包含用治療有效量的4-[5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺的晶型B結(jié)晶治療患有或?qū)λ黾膊∫赘械幕颊摺?br> 7．權(quán)利要求6的方法用于治療炎癥。
8．權(quán)利要求6的方法用于治療關(guān)節(jié)炎。
9．權(quán)利要求6的方法用于治療疼痛。
10．權(quán)利要求6的方法用于治療發(fā)熱。
11．制備權(quán)利要求1的結(jié)晶的方法，它包含使用醇基溶劑系統(tǒng)重結(jié)晶4-[5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺。
12．權(quán)利要求11的方法，其中所述的溶劑系統(tǒng)包括一種或多種選自甲醇、異丙醇、含水甲醇和含水乙醇的溶劑。
13．權(quán)利要求11的方法，其中所述的結(jié)晶是從異丙醇和甲醇的混合物中重結(jié)晶的。
全文摘要
介紹4－[5－甲基－3－苯基異噁唑－4－基]苯磺酰胺的穩(wěn)定晶型。命名為晶型B的該結(jié)晶結(jié)構(gòu)更穩(wěn)定,且具有易于加工的特性,并通過熔點(diǎn)、X－射線和其它物理性質(zhì)確定其特性。
文檔編號(hào)C07DGK1233243SQ9719853
公開日1999年10月27日 申請(qǐng)日期1997年8月12日 優(yōu)先權(quán)日1996年8月14日
發(fā)明者J·J·塔爾萊, J·R·梅蒂奇, K·T·麥勞林, H·T·高德, E·E·約南 申請(qǐng)人:G·D·瑟爾公司