專利名稱：用醇類溶劑提取和純化青霉素的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種青霉素提取新方法，屬于醫(yī)藥制品技術(shù)領(lǐng)域。
本發(fā)明的新的青霉素提取方法，是以醇類溶劑作萃取劑，替代傳統(tǒng)使用的醋酸丁酯萃取劑，提高萃取操作的pH值和操作溫度，省去了從萃殘廢液中回收溶媒的過程。從而減少了青霉素的酸解和降低了能耗，提高了產(chǎn)品收率。
目前工業(yè)生產(chǎn)中青霉素的提取普遍使用的方法足用醋酸丁酯作萃取劑的溶媒萃取法。該法已有近五十年的歷史。其主要的工藝過程是過濾、萃取、反萃取、二次萃取、脫色、結(jié)晶等。該工藝的主要操作條件如下萃取劑醋酸丁酯，相比O/A＝1∶1.5-2，pH＝1.8-2.2。
反萃取劑碳酸氫鈉，(或碳酸鈉，氫氧化鈉等)相比O/A＝2-3∶1，pH＝6.7-7.2。
二次萃取醋酸丁酯，相比O/A＝1∶1.5-2，pH＝1.8-2.2。
或者用K2CO3水溶液反萃取，將反萃取液直接結(jié)晶、過濾、洗滌、干燥而得產(chǎn)品。
該工藝的主要缺點(diǎn)是1.在低pH值下進(jìn)行萃取操作，青霉素易降解。青霉素在水溶液中的相對(duì)穩(wěn)定范圍是pH4-8，在pH＜4或＞8，特別是在pH＜2或＞10的狀態(tài)下極易破壞。在pH2.0，10℃下，其半衰期只有1.3小時(shí)。所以提取收率很低。
2.在低溫下操作。由于青霉素的降解隨溫度影響很大，為減少降解，只能在5℃左右下操作，極易乳化且消耗了大量能源。
3.醋酸丁酯水溶性大。為減少溶媒消耗，需用蒸餾法從萃殘相中回收溶媒，從而消耗了大量能源。
為解決這些問題，幾十年來國(guó)內(nèi)外的科學(xué)工作者進(jìn)行了多方面的研究。專利申請(qǐng)?zhí)?9103178.2提出以醋酸丁酯為溶媒，配以2-30％的中性磷類或亞砜類化合物，以提高萃取pH，減少降解。但是該法缺點(diǎn)①?zèng)]有擺脫醋酸丁酯。②中性磷類萃取劑有毒。③該溶劑價(jià)格昂貴。因而工業(yè)上難以推廣使用。此外，文獻(xiàn)報(bào)道在醋酸丁酯中加入胺類溶劑(M.Reschke andK.Schugerl，Chem.Eng.J.28(1984)，B1-B19；29(1984)，No.B25-31.)進(jìn)行青霉素提取。但該工藝由于胺類溶劑的萃取能力過強(qiáng)，反萃取困難。特別是對(duì)在溶媒再生時(shí)，胺和醋酸丁酯發(fā)生反應(yīng)而影響使用，故工業(yè)中無法應(yīng)用。
本發(fā)明的目的是研究一種新的提取方法，改變傳統(tǒng)的工藝方法，特別是改變?cè)に囍械妮腿◇w系，用一個(gè)由新的萃取劑和稀釋劑及部分添加劑組成的新萃取體系，替代傳統(tǒng)的醋酸丁酯萃取體系，以減少青霉素降解，提高產(chǎn)品收率，降低溶劑消耗和能耗，從而降低成本。
本發(fā)明所用的新萃取體系，其萃取劑為有機(jī)醇類，如己醇、庚醇、辛醇等。稀釋劑為正己烷、環(huán)己烷、正庚烷等有機(jī)溶劑或磺化煤油、加氫煤油、航空煤油等煤油。它們可以是一種或一種以上使用。萃取劑和稀釋劑的體積比為V萃∶V稀＝1∶0-10。添加劑視發(fā)酵液的情況而定。
醇類萃取劑的萃取機(jī)理與醋酸丁酯相同，屬于物理溶解萃取。其受平衡pH影響很大(見實(shí)施例2)。因此影響萃取的主要因素是pH值。
青霉素的溶媒萃取主要是以分子締合的形式進(jìn)行的。萃取劑的極性越大，對(duì)青霉素的萃取能力越強(qiáng)。醇類萃取劑中由于C-O鍵的存在，有強(qiáng)的給電子基團(tuán)，在萃取青霉素時(shí)，氧原子上的孤對(duì)電子和青霉素酸通過配價(jià)鍵形成萃合物而進(jìn)入有機(jī)相。在醇類溶劑中，碳數(shù)越低的有機(jī)醇，其萃取能力越強(qiáng)，因而己醇強(qiáng)于庚醇、辛醇等。
有些有機(jī)醇類溶劑，由于粘度較大，需要加入一定的稀釋劑以改變流體力學(xué)性質(zhì)，以利于操作過程進(jìn)行。如各類煤油和各種烴類等。這些稀釋劑的加入，有的會(huì)降低醇類萃取劑的萃取能力。但由于綜合效果較好，還是可取的。如加入20％的航空煤油，其萃取率比純醇類萃取劑會(huì)下降10％等等。
有些醇類溶劑，如正辛醇等，在添加5％的亞砜類化合物(如二甲基亞砜，二辛基亞砜等)時(shí)，其萃取率可提高10％。加入10％的醋酸丁酯也可以使萃取率提高5-10％。因此，以這些有機(jī)溶劑作添加劑可以改善醇類溶劑的萃取效果。
采用本發(fā)明的提取方法的基本工藝過程仍然是萃取、反萃取、二次萃取、脫色、結(jié)晶等。其操作工藝條件是萃取劑醇類溶劑，相比O/A＝1∶2-3，pH＝3-4。
反萃取劑碳酸氫鈉，(或碳酸鈉，氫氧化鈉等)相比O/A＝2-3∶1，pH＝7-8。
二次萃取醋酸丁酯，相比O/A＝1∶1.5-2，pH＝2.5-3.0。
也可以用K2CO3水溶液反萃取，將反萃取液直接結(jié)晶、過濾、洗滌、干燥而得產(chǎn)品。
采用本發(fā)明的提取方法，可以解決醋酸丁酯萃取體系存在的一些缺點(diǎn)，提高收率，降低能耗和溶媒單耗。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1。不同醇類萃取劑和稀釋劑，添加劑對(duì)萃取率的影響
<p>從表中可以看到，各種醇類單獨(dú)使用的萃取效果與醋酸丁酯相近，在添加其他稀釋劑和添加劑后萃取效果與醋酸丁酯相比也是可行的。
實(shí)施例2。pH對(duì)萃取率的影響(見附

圖1)圖2所示為pH對(duì)萃取率的影響?？梢姶碱愝腿┡c醋酸丁酯一樣，其萃取率受pH的影響很大，且不同萃取劑組成影響也不同。
實(shí)施例3。溫度對(duì)萃取率的影響(見附圖2)圖3是溫度對(duì)萃取率的影響曲線?？梢婋S溫度升高，萃取率有所提高，而且隨溫度降低影響程度增大。
權(quán)利要求
1.一種青霉素提取新方法，其特征在于該新方法使用一種以醇類溶劑作萃取劑，必要時(shí)添加其他有機(jī)溶劑作稀釋劑和添加劑所組成的新萃取體系。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述，其特征在于醇類溶劑包括己醇、庚醇、辛醇等有機(jī)醇類。其使用量為5-100％，包括使用一種或一種以上。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述，其特征在于在醇類溶劑中可以添加1-50％的航空煤油、磺化煤油、加氫煤油等煤油或正己烷、環(huán)己烷、正十二烷等有機(jī)溶劑作稀釋劑，包括使用一種或一種以上。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述，其特征在于在醇類溶劑中也可以添加1-50％的醋酸丁酯或1-20％的亞砜類、中性磷類、胺類化合物等有機(jī)溶劑作添加劑，包括使用一種或一種以上。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述，其特征在于以該新萃取體系進(jìn)行青霉素提取。其萃取pH為2.0-5.0，最佳為3.0-4.0；萃取溫度為常溫，最佳為10-25℃。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述，其特征在于該新萃取體系是由醇類溶劑作萃取劑，必要時(shí)添加其它有機(jī)溶劑作稀釋劑和添加劑混合而制成的。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種青霉素提取新方法。該新方法是用一種新的萃取體系代替?zhèn)鹘y(tǒng)工藝中的醋酸丁酯。新的萃取體系是由醇類溶劑作萃取劑,必要時(shí)加進(jìn)一定比例的稀釋劑和添加劑。新的制備方法可以提高萃取pH和萃取溫度,殘液可以不回收溶媒,從而減少青霉素的降解,降低能耗,提高收率,降低產(chǎn)品成本。
文檔編號(hào)C07D499/00GK1228434SQ98100710
公開日1999年9月15日 申請(qǐng)日期1998年3月6日 優(yōu)先權(quán)日1998年3月6日
發(fā)明者亓平言, 戴猷元, 苗勇 申請(qǐng)人:清華大學(xué)