專利名稱：磺酰胺取代的稠合七元環(huán)化合物,它們作為藥物的用途以及含有它們的藥物制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及式I化合物、它們的制備及用途，特別是在藥物中的用途，
其中X1，X2，X3，X4，Y1，Y2，Y3，Y4，R(3)，R(4)和R(5)的含義如下文中所述。這些化合物作用于由環(huán)腺苷酸(cAMP)打開的鉀通道或Iks通道，是非常合適的藥物活性化合物，例如用于預防和治療心血管疾病，特別是心率失常，用于治療胃腸區(qū)潰瘍或用于治療腹瀉。
在藥物化學領域，近年來已對4-酰氨基苯并二氫吡喃衍生物種類以及它們的同系物和類似物進行了深入的研究。這類化合物中最突出的代表是式A的cromakalim，同系物的例子是式B化合物(英國化學會志，柏爾金匯刊(J.Chem.Soc.，Perkin Trans.)1,1991,2763)。
Cromakalim和其他相關的4-酰氨基苯并二氫吡喃衍生物是對平滑肌器官具有松弛作用的化合物，因此利用它們使血管肌肉松弛從而降低升高的血壓，使氣道的平滑肌系統(tǒng)松弛從而治療哮喘。所有這些制劑一般以細胞水平起作用，例如平滑肌細胞，并導致特異性ATP-敏感的K+通道開放。因K+離子流出而導致的細胞內(nèi)陰電荷增加(超極化)經(jīng)二次歷程來抵消細胞內(nèi)Ca2+濃度的升高以及引起例如肌肉收縮的細胞激活。
按照本發(fā)明的式I化合物結(jié)構不同于這些酰氨基衍生物，特別是通過酰氨基被磺酰氨基官能取代。Cromakalim(式A)及式B的同系物和類似的酰氨基化合物用作ATP-敏感的K+通道的開啟劑，按照本發(fā)明的式I化合物具有磺酰氨基結(jié)構，但并沒有顯示出任何對該K+(ATP)通道的開放作用，而是令人驚奇地顯示出對由環(huán)腺苷酸(cAMP)打開的K+通道的強烈而特異的阻斷(關閉)作用，且根本不同于所提到的K+(ATP)通道。更新的研究顯示在結(jié)腸組織中確定的這種K+(cAMP)通道與在心肌中確定的IKs通道非常相似，甚至可能是相同的。事實上，按照本發(fā)明的式I化合物可能顯示出對豚鼠心肌細胞中的IKs通道和非洲蟾蜍卵母細胞中表達的IKs通道的強阻斷作用。這種對K+(cAMP)通道或Iks通道的阻斷的結(jié)果是，按照本發(fā)明的這些化合物顯示出在活體中的高療效的藥理學作用。
除了上面提到的cromakalim或酰氨基苯并二氫吡喃衍生物以外，文獻中還描述了具有4-磺酰氨基苯并二氫吡喃結(jié)構的化合物，但是，它們在結(jié)構或生物學作用上顯著不同于按照本發(fā)明的式I化合物。EP-A-315 009描述了具有4-苯磺酰氨基結(jié)構的苯并二氫吡喃衍生物，它們顯示出抗血栓形成和抗過敏性能。EP-A-389 861和EP-A-370 901描述了具有4-磺酰氨基的3-羥基苯并二氫吡喃衍生物，它們是K+(ATP)通道激活劑或具有CNS作用。其他4-磺酰氨基苯并二氫吡喃衍生物描述于Bioorg.Med.Chem.Lett.4(1994)，769-773“與苯并吡喃的N-磺酰胺相關的鉀通道開啟劑降血糖藥(glyburyde)不敏感的平滑肌松弛劑向強平滑肌收縮劑的轉(zhuǎn)化”。
本發(fā)明涉及式I化合物，
其中X1為-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-CR(1)R(2)-，-NR(6)-，-CO-或-CR(1)R(7)-；R(1)和R(2)相互獨立地為氫，CF3，C2F5，C3F7，具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，或苯基，它是未取代的或者被1或2個選自下列取代基的取代基所取代F，Cl，Br，I，CF3，NO2，CN，NH2，OH，甲基，乙基，甲氧基，二甲氨基，氨磺酰，甲磺?；图谆酋０被?；或者R(1)和R(2)一起為具有2、3、4、5、6、7、8、9或10個碳原子的亞烷基鏈；R(6)為氫或-CnH2n-R(8)，其中基團CnH2n的CH2基可被-O-、-CH＝CH-、-C≡C-、-CO-、-CO-O-、-O-CO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR(9)-或-CONR(9)-代替；R(9)為氫或具有1、2或3個碳原子的烷基；n為0、1、2、3、4、5、6、7或8；R(8)為氫，CF3，C2F5，C3F7，具有3、4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基，二甲氨基，二乙氨基，1-哌啶基，1-吡咯烷基，4-嗎啉基，4-甲基哌嗪-1-基，吡啶基，噻吩基，咪唑基或苯基，其中吡啶基，噻吩基，咪唑基和苯基是未被取代的或者被1或2個選自下列取代基的取代基所取代F，Cl，Br，I，CF3，NO2，CN，NH2，OH，甲基，乙基，甲氧基，二甲氨基，氨磺酰，甲磺?；图谆酋０被?；X2為-CR(1)R(2)-或-CR(2)R(10)-；或者如果X3和X1為-CR(1)R(2)-，則X2也為-O-，-S-，-SO-，-SO2-或-NR(6)-，其中基團R(1)、R(2)和R(6)的定義如X1中所示，但與這些基團在X1中的含義無關；R(10)與R(7)合起來為一根鍵；X3為-CR(1)R(2)-；或者如果X2和X4為-CR(1)R(2)-，則X3也為-O-，-S-，-SO-，-SO2-或-NR(6)-，其中基團R(1)、R(2)和R(6)的定義如X1中所示，但與這些基團在X1中的含義無關；X4為-CR(1)R(2)-，-NR(6)-，-NR(11)-，-CH(OR(30))-或-CR(2)R(11)-，其中基團R(1)、R(2)和R(6)的定義如X1中所示，但與這些基團在X1中的含義無關；R(30)為氫，具有1、2或3個碳原子的烷基或者具有1、2、3或4個碳原子的酰基；R(11)與R(5)合起來為一根鍵；Y1、Y2、Y3和Y4相互獨立地為-CR(12)-或N，其中基團Y1、Y2、Y3和Y4中最多有2個可同時為N；基團R(12)相互獨立地為氫，F(xiàn)，Cl，Br，I，具有1、2、3、4或5個碳原子的烷基，具有3、4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基，CN，CF3，C2F5，C3F7，N3，NO2，-Z-CmH2m-R(13)或苯基，它是未取代的或者被1或2個選自下列取代基的取代基所取代F，Cl，Br，I，CF3，NO2，CN，NH2，OH，甲基，乙基，甲氧基，二甲氨基，氨磺酰，甲磺?；图谆酋０被?；Z為-O-、-CO-、-CO-O-、-O-CO-、-S-、-SO-、-SO2-、-SO2NR(14)-、-NR(14)-或-CONR(14)-；R(14)為氫或具有1、2或3個碳原子的烷基；m為0、1、2、3、4、5或6；R(13)為氫，CF3，C2F5，C3F7，具有3、4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基，-NR(15)R(16)，-CONR(15)R(16)，-OR(30a)，苯基，噻吩基，或具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的含N雜環(huán)，其中苯基、噻吩基和含N雜環(huán)是未被取代的或者被1或2個選自下列取代基的取代基所取代F，Cl，Br，I，CF3，NO2，CN，NH2，OH，甲基，乙基，甲氧基，二甲氨基，氨磺酰，甲磺?；图谆酋０被?；R(15)和R(16)相互獨立地為氫或者具有1、2或3個碳原子的烷基；或者R(15)和R(16)一起為4或5個亞甲基的鏈，其中CH2基可被-O-、-S-、-NH-、-N(CH3)-或-N(芐基)-代替；R(30a)為氫，具有1、2或3個碳原子的烷基或者具有1、2、3或4個碳原子的?；换蛘遈1和Y2一起為硫原子，且在每種情況下Y3和Y4為-CR(12)-；基團R(12)相互獨立地如Y1、Y2、Y3、Y4所定義；R(3)為R(17)-CxH2x-NR(18)-或R(17)-CxH2x-，其中基團CxH2x中的CH2基可被-O-、-CO-、-S-、-SO-、-SO2-或-NR(19)-代替；R(19)為氫，甲基或乙基；R(17)為氫，甲基，具有3、4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基，CF3，C2F5或C3F7；x為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；R(18)為氫或具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基；或者如果x不小于3，則R(18)和R(17)一起為一根鍵；或者R(3)為苯基，其未被取代或者被1或2個選自下列取代基的取代基所取代F，Cl，Br，I，CF3，NO2，CN，NH2，OH，甲基，乙基，甲氧基，二甲氨基，氨磺酰，甲磺?；图谆酋０被?；或者R(3)與R(4)一起為具有3、4、5、6、7或8個碳原子的亞烷基鏈，該亞烷基鏈中的CH2基可被-O-、-CO-、-S-、-SO-或SO2-代替；R(4)為-CrH2r-R(20)，其中基團CrH2r中的CH2基可被-O-、-CH＝CH-、-C≡C-、-CO-、-CO-O-、-O-CO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR(21)-或-CONR(21)-代替；R(21)為氫或具有1、2或3個碳原子的烷基；r為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；R(20)為氫，甲基，CF3，C2F5，C3F7，具有3、4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基，-NR(22)R(23)-，苯基，噻吩基，或具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的含N雜環(huán)，其中苯基、噻吩基和含N雜環(huán)是未被取代的或者被1或2個選自下列取代基的取代基所取代F，Cl，Br，I，CF3，NO2，CN，NH2，OH，甲基，乙基，甲氧基，二甲氨基，氨磺酰，甲磺?；图谆酋０被?；R(22)和R(23)相互獨立地為氫或具有1、2或3個碳原子的烷基；或者R(22)和R(23)一起為4或5個亞甲基的鏈，其中CH2基可被-O-、-S-、-NH-、-N(CH3)-或-N(芐基)-代替；R(5)為氫或者與R(11)合起來為一根鍵；所有它們的立體異構形式及其以任何預期比例混合的混合物，它們的生理上可容許的鹽。
優(yōu)選的式I化合物是X1，X2，X3，X4，Y1，Y2，Y3，Y4，R(3)，R(4)和R(5)的含義如上所述，但其中基團R(3)和R(4)之一，特別是基團R(3)不為氫的那些，以及基團R(3)和R(4)均不為氫的式I化合物，所有它們的立體異構形式及其以任何預期比例混合的混合物，它們的生理上可容許的鹽。
尤為優(yōu)選的式I化合物是這樣一些化合物，其中X1為-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-CR(1)R(2)-或-NR(6)-；
R(1)和R(2)相互獨立地為氫，CF3，C2F5，C3F7，具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，或苯基，它是未取代的或者被1或2個選自下列取代基的取代基所取代F，Cl，Br，I，CF3，NO2，CN，NH2，OH，甲基，乙基，甲氧基，二甲氨基，氨磺酰，甲磺?；图谆酋０被?；或者R(1)和R(2)一起為具有2、3、4、5、6、7、8、9或10個碳原子的亞烷基鏈；R(6)為氫或-CnH2n-R(8)，其中基團CnH2n的CH2基可被-O-、-CH＝CH-、-C≡C-、-CO-、-CO-O-、-O-CO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR(9)-或-CONR(9)-代替；R(9)為氫或具有1、2或3個碳原子的烷基；n為0、1、2、3、4、5、6、7或8；R(8)為氫，CF3，C2F5，C3F7，具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷基，二甲氨基，二乙氨基，1-哌啶基，1-吡咯烷基，4-嗎啉基，4-甲基哌嗪-1-基，吡啶基，噻吩基，咪唑基或苯基，其中吡啶基，噻吩基，咪唑基和苯基是未被取代的或者被1或2個選自下列取代基的取代基所取代F，Cl，Br，I，CF3，NO2，CN，NH2，OH，甲基，乙基，甲氧基，二甲氨基，氨磺酰，甲磺?；图谆酋０被?；X2為-CR(1)R(2)-，其中基團R(1)和R(2)的定義如X1中所示，但與這些基團在X1中的含義無關；X3為-CR(1)R(2)-，其中基團R(1)和R(2)的定義如X1中所示，但與這些基團在X1中的含義無關；X4為-CR(1)R(2)-，-NR(6)-，-NR(11)-或-CH(OR(30))-；其中基團R(1)、R(2)和R(6)的定義如X1中所示，但與這些基團在X1中的含義無關；R(30)為氫，具有1、2或3個碳原子的烷基或者具有1、2、3或4個碳原子的?；?；R(11)與R(5)合起來為一根鍵；Y1、Y2、Y3和Y4相互獨立地為-CR(12)-或N，其中基團Y1、Y2、Y3和Y4中最多有2個可同時為N；基團R(12)相互獨立地為氫，F(xiàn)，Cl，Br，I，具有1、2、3、4或5個碳原子的烷基，具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷基，CN，CF3，C2F5，C3F7，N3，NO2，-Z-CmH2m-R(13)或苯基，它是未取代的或者被1或2個選自下列取代基的取代基所取代F，Cl，Br，I，CF3，NO2，CN，NH2，OH，甲基，乙基，甲氧基，二甲氨基，氨磺酰，甲磺酰基和甲磺酰氨基； Z為-O-、-CO-、-CO-O-、-O-CO-、-S-、-SO-、-SO2-、-SO2NR(14)-、-NR(14)-或-CONR(14)-；R(14)為氫或具有1、2或3個碳原子的烷基；m為0、1、2、3、4、5或6；R(13)為氫，CF3，具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷基，-NR(15)R(16)，-CONR(15)R(16)，-OR(30a)，苯基，噻吩基，或具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的含N雜環(huán)，其中苯基、噻吩基和含N雜環(huán)是未被取代的或者被1或2個選自下列取代基的取代基所取代F，Cl，Br，I，CF3，NO2，CN，NH2，OH，甲基，乙基，甲氧基，二甲氨基，氨磺酰，甲磺酰基和甲磺酰氨基；R(15)和R(16)相互獨立地為氫或者具有1、2或3個碳原子的烷基；或者R(15)和R(16)一起為4或5個亞甲基的鏈，其中CH2基可被-O-、-S-、-NH-、-N(CH3)-或-N(芐基)-代替；R(30a)為氫，具有1、2或3個碳原子的烷基或者具有1、2、3或4個碳原子的?；?；或者Y1和Y2一起為硫原子，且在每種情況下Y3和Y4為-CR(12)-；基團R(12)相互獨立地如Y1、Y2、Y3、Y4所定義；R(3)為R(17)-CxH2x-NR(18)-或R(17)-CxH2x-，其中基團CxH2x中的CH2基可被-O-、-CO-、-S-、-SO-、-SO2-或-NR(19)-代替；R(19)為氫，甲基或乙基；R(17)為氫，甲基，具有3、4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基，CF3，C2F5或C3F7；x為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；R(18)為氫或具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基；或者如果x不小于3，則R(18)和R(17)一起為一根鍵；或者R(3)為苯基，其未被取代或者被1或2個選自下列取代基的取代基所取代F，Cl，Br，I，CF3，NO2，CN，NH2，OH，甲基，乙基，甲氧基，二甲氨基，氨磺酰，甲磺?；图谆酋０被换蛘逺(3)與R(4)一起為具有3、4、5、6、7或8個碳原子的亞烷基鏈，該亞烷基鏈中的CH2基可被-O-、-CO-、-S-、-SO-或-SO2-代替；
R(4)為-CrH2r-R(20)，其中基團CrH2r中的CH2基可被-O-、-CH＝CH-、-C≡C-、-CO-、-CO-O-、-O-CO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR(21)-或-CONR(21)-代替； R(21)為氫或具有1、2或3個碳原子的烷基； r為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；R(20)為氫，甲基，CF3，C2F5，C3F7，具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷基，-NR(22)R(23)，苯基，噻吩基，或具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的含N雜環(huán)，其中苯基、噻吩基和含N雜環(huán)是未被取代的或者被1或2個選自下列取代基的取代基所取代F，Cl，Br，I，CF3，NO2，CN，NH2，OH，甲基，乙基，甲氧基，二甲氨基，氨磺酰，甲磺?；图谆酋０被?；R(22)和R(23)相互獨立地為氫或具有1、2或3個碳原子的烷基；或者R(22)和R(23)一起為4或5個亞甲基的鏈，其中CH2基可被-O-、-S-、-NH-、-N(CH3)-或-N(芐基)-代替；R(5)為氫或者與R(11)合起來為一根鍵；所有它們的立體異構形式及其以任何預期比例混合的混合物，它們的生理上可容許的鹽。
極為優(yōu)選的式I化合物是這樣一些化合物，其中X1為-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-CR(1)R(2)-或-NR(6)-；R(1)和R(2)相互獨立地為氫，CF3，具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基；或者R(1)和R(2)一起為具有2、3、4、5或6個碳原子的亞烷基鏈；R(6)為氫或-CnH2n-R(8)，其中基團CnH2n的CH2基可被-O-、-CH＝CH-、-C≡C-、-CO-、-CO-O-、-O-CO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR(9)-或-CONR(9)-代替；R(9)為氫或具有1、2或3個碳原子的烷基；n為0、1、2、3、4、5、6、7或8；R(8)為氫，CF3，具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷基，二甲氨基，二乙氨基，1-哌啶基，1-吡咯烷基，4-嗎啉基，4-甲基哌嗪-1-基，吡啶基，噻吩基，咪唑基或苯基，其中吡啶基，噻吩基，咪唑基和苯基是未被取代的或者被1或2個選自下列取代基的取代基所取代F，Cl，Br，I，CF3，NO2，CN，NH2，OH，甲基，乙基，甲氧基，二甲氨基，氨磺酰，甲磺?；图谆酋０被?；X2為-CR(1)R(2)-，其中基團R(1)和R(2)的定義如X1中所示，但與這些基團在X1中的含義無關；X3為-CR(1)R(2)-，其中基團R(1)和R(2)的定義如X1中所示，但與這些基團在X1中的含義無關；X4為-CR(1)R(2)-，-NR(6)-，-NR(11)-或-CH(OR(30))-；其中基團R(1)、R(2)和R(6)的定義如X1中所示，但與這些基團在X1中的含義無關；R(30)為氫，具有1、2或3個碳原子的烷基或者具有1、2、3或4個碳原子的?；籖(11)與R(5)合起來為一根鍵；Y1、Y2、Y3和Y4相互獨立地為-CR(12)-；基團R(12)相互獨立地為氫，F(xiàn)，Cl，Br，I，具有1、2、3、4或5個碳原子的烷基，具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷基，CN，CF3，C2F5，C3F7，N3，NO2，-Z-CmH2m-R(13)或苯基，它是未取代的或者被1或2個選自下列取代基的取代基所取代F，Cl，Br，I，CF3，NO2，CN，NH2，OH，甲基，乙基，甲氧基，二甲氨基，氨磺酰，甲磺?；图谆酋０被?；Z為-O-、-CO-、-CO-O-、-O-CO-、-S-、-SO-、-SO2-、-SO2NR(14)-、-NR(14)-或-CONR(14)-；R(14)為氫或具有1、2或3個碳原子的烷基；m為0、1、2、3、4、5或6；R(13)為氫，CF3，具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷基，-NR(15)R(16)，-CONR(15)R(16)，-OR(30a)，苯基，噻吩基，或具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的含N雜環(huán)，其中苯基、噻吩基和含N雜環(huán)是未被取代的或者被1或2個選自下列取代基的取代基所取代F，Cl，Br，I，CF3，NO2，CN，NH2，OH，甲基，乙基，甲氧基，二甲氨基，氨磺酰，甲磺?；图谆酋０被?；R(15)和R(16)相互獨立地為氫或者具有1、2或3個碳原子的烷基；或者R(15)和R(16)一起為4或5個亞甲基的鏈，其中CH2基可被-O-、-S-、-NH-、-N(CH3)-或-N(芐基)-代替；R(30a)為氫，具有1、2或3個碳原子的烷基或者具有1、2、3或4個碳原子的?；?；或者Y1和Y2一起為硫原子，且Y3和Y4各為-CR(12)-；基團R(12)相互獨立地如Y1、Y2、Y3、Y4所定義；R(3)為R(17)-CxH2x-NR(18)-或R(17)-CxH2x-，其中基團CxH2x中的CH2基可被-O-、-CO-、-S-、-SO-、-SO2-或-NR(19)-代替；R(19)為氫，甲基或乙基；R(17)為甲基，具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷基，CF3，C2F5或C3F7；x為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；R(18)為氫或具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基；或者如果x不小于3，則R(18)和R(17)一起為一根鍵；或者R(3)為苯基，其未被取代或者被1或2個選自下列取代基的取代基所取代F，Cl，Br，I，CF3，NO2，CN，NH2，OH，甲基，乙基，甲氧基，二甲氨基，氨磺酰，甲磺酰基和甲磺酰氨基；R(4)為-CrH2r-R(20)，其中基團CrH2r中的CH2基可被-O-、-CH＝CH-、-C≡C-、-CO-、-CO-O-、-O-CO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR(21)-或-CONR(21)-代替；R(21)為氫或具有1、2或3個碳原子的烷基；r為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；R(20)為甲基，CF3，C2F5，C3F7，具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷基，-NR(22)R(23)，苯基，噻吩基，或具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的含N雜環(huán)，其中苯基、噻吩基和含N雜環(huán)是未被取代的或者被1或2個選自下列取代基的取代基所取代F，Cl，Br，I，CF3，NO2，CN，NH2，OH，甲基，乙基，甲氧基，二甲氨基，氨磺酰，甲磺酰基和甲磺酰氨基；R(22)和R(23)相互獨立地為氫或具有1、2或3個碳原子的烷基；或者R(22)和R(23)一起為4或5個亞甲基的鏈，其中CH2基可被-O-、-S-、-NH-、-N(CH3)-或-N(芐基)-代替；R(5)為氫或者與R(11)合起來為一根鍵；所有它們的立體異構形式及其以任何預期比例混合的混合物，它們的生理上可容許的鹽。
特別優(yōu)選的式I化合物是這樣一些化合物，其中X1為-O-或-CR(1)R(2)-；R(1)和R(2)相互獨立地為氫，CF3，具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基；X2為-CR(1)R(2)-，其中基團R(1)和R(2)的定義如X1中所示，但與這些基團在X1中的含義無關；X3為-CR(1)R(2)-，其中基團R(1)和R(2)的定義如X1中所示，但與這些基團在X1中的含義無關；X4為-CR(1)R(2)-或-CH(OR(30))-；其中基團R(1)和R(2)的定義如X1中所示，但與這些基團在X1中的含義無關； R(30)為氫，具有1、2或3個碳原子的烷基或者具有1、2、3或4個碳原子的?；?；Y1、Y2、Y3和Y4相互獨立地為-CR(12)-；基團R(12)相互獨立地為氫，F(xiàn)，Cl，Br，I，具有1、2、3、4或5個碳原子的烷基，CN，CF3，NO2，-Z-CmH2m-R(13)或苯基，它是未取代的或者被1或2個選自下列取代基的取代基所取代F，Cl，Br，I，CF3，NO2，CN，NH2，OH，甲基，乙基，甲氧基，二甲氨基，氨磺酰，甲磺?；图谆酋０被籞為-O-、-CO-、-CO-O-、-O-CO-、-S-、-SO-、-SO2-、-SO2NR(14)-、-NR(14)-或-CONR(14)-；R(14)為氫或具有1、2或3個碳原子的烷基；m為0、1、2或3；R(13)為氫，CF3，-NR(15)R(16)，-CONR(15)R(16)，-OR(30a)，苯基，噻吩基，或具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的含N雜環(huán)，其中苯基、噻吩基或含N雜環(huán)是未被取代的或者被1或2個選自下列取代基的取代基所取代F，Cl，Br，I，CF3，NO2，CN，NH2，OH，甲基，乙基，甲氧基，二甲氨基，氨磺酰，甲磺?；图谆酋０被籖(15)和R(16)相互獨立地為氫或者具有1、2或3個碳原子的烷基；或者R(15)和R(16)一起為4或5個亞甲基的鏈，其中CH2基可被-O-、-S-、-NH-、-N(CH3)-或-N(芐基)-代替；R(30a)為氫，具有1、2或3個碳原子的烷基或者具有1、2、3或4個碳原子的?；?；R(3)為R(17)-CxH2x-，R(17)為甲基，具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷基或CF3；x為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；R(4)為-CrH2r-R(20)，其中基團CrH2r中的CH2基可被-O-、-CO-O-、-O-CO-、-NR(21)-或-CONR(21)-代替； R(21)為氫或具有1、2或3個碳原子的烷基；r為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
R(20)為甲基，CF3或具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷基；R(5)為氫；所有它們的立體異構形式及其以任何預期比例混合的混合物，它們的生理上可容許的鹽。
特別優(yōu)選的式I化合物是這樣一些化合物，其中X1為-O-或-CH2；X2為-CR(1)R(2)-，R(1)和R(2)相互獨立地為氫或具有1、2或3個碳原子的烷基；X3為-CH2-或-C(CH3)2-；X4為-CH2-或-CHOH-；Y1、Y2、Y3和Y4相互獨立地為-CR(12)-；基團R(12)相互獨立地為氫，F(xiàn)，Cl，Br，具有1、2或3個碳原子的烷基，CN，CF3，NO2，-Z-CmH2m-R(13)；Z為-O-、-CO-、-CO-O-、-O-CO-、-S-、-SO-、-SO2-、-SO2NR(14)-、-NR(14)-或-CONR(14)-； R(14)為氫或具有1、2或3個碳原子的烷基；m為0、1、2或3；R(13)為氫，CF3，-NR(15)R(16)，苯基，哌啶基，1-吡咯烷基，4-嗎啉基，4-甲基哌嗪-1-基，吡啶基，噻吩基或咪唑基；R(15)和R(16)相互獨立地為氫或者具有1、2或3個碳原子的烷基；R(3)為R(17)-CxH2x-，R(17)為甲基；x為0、1、2或3；R(4)為-CrH2r-R(20)，其中基團CrH2r中的CH2基可被-O-、-CO-O-、-O-CO-、-NR(21)-或-CONR(21)-代替；R(21)為氫或具有1、2或3個碳原子的烷基；r為0、1、2、3、4、5或6；R(20)為甲基，CF3或吡啶基；R(5)為氫；所有它們的立體異構形式及其以任何預期比例混合的混合物，它們的生理上可容許的鹽。
極特別優(yōu)選的式I化合物是這樣一些化合物，其中X1為-O-；X2為-CR(1)R(2)-，R(1)和R(2)相互獨立地為氫或具有1、2或3個碳原子的烷基；
X3為-CH2-或-C(CH3)2-；X4為-CH2-；Y1為CH；Y2為CH；Y4為CH；Y3為-CR(12)-；R(12)為F，Cl，Br，具有1、2或3個碳原子的烷基，CN，CF3，NO2，-Z-CmH2m-R(13)；Z為-O-、-CO-、-CO-O-、-O-CO-、-S-、-SO-、-SO2-、-SO2NR(14)-或-CONR(14)-；R(14)為氫或具有1、2或3個碳原子的烷基；m為1、2或3；R(13)為氫，CF3，吡啶基或苯基；R(3)為R(17)-CxH2x-，R(17)為甲基；x為0、1或2；R(4)為-CrH2r-R(20)，其中基團CrH2r中的CH2基可被-O-、-CO-O-、-O-CO-或-CONR(21)-代替；R(21)為氫或具有1、2或3個碳原子的烷基；r為0、1、2、3、4、5或6；R(20)為甲基或CF3；R(5)為氫；所有它們的立體異構形式及其以任何預期比例混合的混合物，它們的生理上可容許的鹽。
烷基和亞烷基可以是直鏈或支鏈的。這也適用于式CnH2n、CmH2m、CxH2x和CrH2r的亞烷基。如果烷基和亞烷基是被取代的或者包含在其他基團如在烷氧基或在烷基巰基或在氟化烷基中，它們?nèi)钥梢允侵辨溁蛑ф湹?。烷基的實例是甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，異戊基，新戊基，正己基?，3-二甲基丁基，庚基，辛基，壬基，癸基，十一烷基，十二烷基，十三烷基，十四烷基，十五烷基，十六烷基，十七烷基，十八烷基，十九烷基，二十烷基。亞烷基的實例是從這些基團衍生出的二價基團，例如亞甲基，1，1-亞乙基，1，2-亞乙基，1，1-亞丙基，1，2-亞丙基，2，2-亞丙基，1，3-亞丙基， 1，4-亞丁基，1，5-亞戊基，2，2-二甲基-1，3-亞丙基，1，6-亞己基等。?；膶嵗羌柞；阴；?，丙酰基，正丁?；虍惗□；?。
具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的含N雜環(huán)特別是芳香系統(tǒng)1-、2-或3-吡咯基，1-、2-、4-或5-咪唑基，1-、3-、4-或5-吡唑基，1，2，3-三唑-1-、-4-或5-基，1，2，4-三唑-1-、-3-或-5-基，1-或5-四唑基，2-、4-或5-噁唑基，3-、4-或5-異噁唑基，1，2，3-噁二唑-4-或5-基，1，2，4-噁二唑-3-或5-基，1，3，4-噁二唑-2-基或-5-基，2-、4-或5-噻唑基，3-、4-或5-異噻唑基，1，3，4-噻二唑-2-或-5-基，1，2，4-噻二唑-3-或-5-基，1，2，3-噻二唑-4-或-5-基，2-、3-或4-吡啶基，2-、4-、5-或6-嘧啶基，3-或4-噠嗪基，吡嗪基，1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基，1-、2-、4-或5-苯并咪唑基，1-、3-、4-、5-、6-或7-吲唑基，2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基，1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基，2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基，3-、4-、5-、6-、7-或8-肉啉基，2-、3-、5-、6-、7-或8-喹喔啉基，1-、4-、5-、6-、7-或8-2，3-二氮雜萘基。
特別優(yōu)選的含N雜環(huán)是吡咯基，咪唑基，喹啉基，吡唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基和噠嗪基。
噻吩基是2-或3-噻吩基。
單取代苯基可以在2-、3-或4-位取代，二取代苯基在2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-位。相應地，這也類似地適用于含N雜環(huán)或噻吩基。
當基團是二取代時，取代基可以是相同的或是不同的。
如果基團R(1)和R(2)一起為亞烷基鏈，則這些基團與帶有它們的碳原子形成環(huán)，該環(huán)具有一個與式I中的七元環(huán)共有的碳原子；于是出現(xiàn)了螺環(huán)化合物。如果R(7)和R(10)一起為一根鍵，則在基團X1和X2之間出現(xiàn)雙鍵。與此相應，如果R(5)和R(11)一起為一根鍵，則在基團X4和帶有R(3)-SO2-NR(4)-基的碳原子之間出現(xiàn)雙鍵。如果R(17)和R(18)一起為一根鍵，則R(17)-CxH2x-NR(18)-基優(yōu)選為經(jīng)氮原子鍵合的含氮雜環(huán)。如果R(17)和R(18)一起為一根鍵，且R(17)-CxH2x-NR(18)-基是經(jīng)氮原子鍵合的含氮雜環(huán)，則該含氮雜環(huán)優(yōu)選為4元環(huán)或大于4元環(huán)的環(huán)，例如5元環(huán)，6元環(huán)或7元環(huán)。如果Y1和Y2一起為硫原子，那么結(jié)構單元-Y2＝Y(jié)1-就是-S-，在這種情況下式I中的7元環(huán)稠合到噻吩環(huán)上。
如果式I化合物含有一個或多個酸性或堿性基團或一個或多個堿性雜環(huán)，則本發(fā)明還涉及相應的生理上或毒理上可容許的鹽，特別是可用作藥物的鹽。因此帶有酸性基團如一個或多個COOH基的式I化合物可用作例如堿金屬鹽，優(yōu)選鈉或鉀鹽；堿土金屬鹽如鈣或鎂鹽；銨鹽如與氨或有機胺或氨基酸形成的鹽。含有一個或多個堿性基團即可質(zhì)子化基團或含有一個或多個堿性雜環(huán)的式I化合物也可以它們與無機或有機酸形成的生理上可容許的酸加成鹽的形式使用，例如鹽酸鹽，磷酸鹽，硫酸鹽，甲磺酸鹽，乙酸鹽，乳酸鹽，馬來酸鹽，反丁烯二酸鹽，蘋果酸鹽，葡糖酸鹽等。如果式I化合物的分子中同時含有酸性和堿性基團，則除了上述鹽形式外，本發(fā)明還包括內(nèi)鹽，即所謂的內(nèi)銨鹽。利用常規(guī)方法，如在溶劑或分散劑中與酸或堿結(jié)合可從式I化合物得到鹽，也可通過陰離子交換而從其他鹽得到。
當合適取代時，式I化合物可存在立體異構形式。如果式I化合物含有一個或多個不對稱中心，它們可相互獨立地具有S構型或R構型。本發(fā)明包括所有可能的立體異構體，如對映體或非對映體，以及兩種或多種立體異構形式如對映體和/或非對映體以任何預期比例形成的混合物。因此本發(fā)明涉及對映體，例如純對映體形式的，包括左旋和右旋對映體，也包括兩種對映體以不同比例形成混合物形式的或外消旋物形式的。如果存在順式/反式異構現(xiàn)象，則順式形式和反式形式以及它們的混合物均包括在本發(fā)明內(nèi)。如果需要，單獨的立體異構體的制備可按照常規(guī)方法通過混合物的拆分或者例如通過立體有擇合成來完成。如果存在可動氫原子，則本發(fā)明還包括式I化合物的所有互變異構形式。
式I化合物可利用不同的化學方法制備。例如，式I化合物可通過下列方法得到a)將式IIa或式IIb化合物以本質(zhì)上已知的方法與由式III所示的磺酰胺或其鹽反應
其中X1、X2、X3、X4、Y1、Y2、Y3、Y4和R(5)的含義如上所示，L為離核的離去基團，特別是常用的離核離去基團諸如F、Cl、Br、I、甲磺酰氧基或?qū)妆交酋Ｑ趸龋?
其中R(3)和R(4)的含義如上所示，M為氫或優(yōu)選為金屬原子，特別優(yōu)選鋰、鈉或鉀，或者在與式IIb化合物反應的情況下，也可以是三烷基甲硅烷基，例如三甲基甲硅烷基；或者b)使式IV化合物與式V的磺酸衍生物反應，
其中X1、X2、X3、X4、Y1、Y2、Y3、Y4、R(4)和R(5)的含義如上所示，
其中R(3)的含義如上所示，W為離核的離去基團，諸如氟、溴、1-咪唑基，特別是氯；或者c)使式VI化合物與式VII的烷基化試劑通過本質(zhì)上已知的方法進行烷基化反應，
其中X1、X2、X3、X4、Y1、Y2、Y3、Y4、R(3)、R(5)和M的含義如上所述，R(4)-LVII其中R(4)除了不為氫以外，其他含義如上所述，L的含義也同上所述；或者d)在式I化合物中的Y1-Y4位中至少一處進行親電子取代反應，條件是在該位置中存在CH基團，或者在X1-X4位中的至少一處進行化學轉(zhuǎn)變，例如烷基化或酰化作用，
其中X1、X2、X3、X4、Y1、Y2、Y3、Y4、R(3)、R(4)和R(5)的含義如上所述。
方法a)相當于在式IIa或式IIb的活性雙環(huán)體系中的離去基團與由式III所示的磺酰胺或其鹽之一進行的親核取代。由于以鹽形式存在的磺酰胺的親核性和反應性更高，所以當使用游離磺酰胺(式III，M＝H)時，優(yōu)選首先通過堿的作用從其生成磺酰胺鹽(式III，M＝金屬陽離子)。如果使用游離磺酰胺(式III，M＝H)，則可就地進行磺酰胺的脫質(zhì)子化使其成鹽。優(yōu)選的是，所用的那些堿本身沒有烷基化或僅輕度烷基化，諸如碳酸鈉，碳酸鉀，強空間位阻胺如二環(huán)己胺、N，N-二環(huán)己基乙胺，或其他低親核性的強氮堿，例如DBU(二氮雜雙環(huán)十一碳烯)，N，N′，N-三異丙基胍等。不過，用其他常用的堿進行反應也是可能的，例如叔丁醇鉀，甲醇鈉，堿金屬碳酸氫鹽，堿金屬氫氧化物，諸如LiOH、NaOH或KOH，或者堿土金屬氫氧化物，諸如Ca(OH)2。在式IIb的環(huán)氧化物與式III的三烷基-或三甲基甲硅烷基磺酰胺進行反應的情況下，優(yōu)選該反應在氟化物如四丁基氟化銨存在下進行。
該反應優(yōu)選在溶劑中進行，特別優(yōu)選在極性有機溶劑，諸如二甲基甲酰胺(DMF)，二甲基乙酰胺(DMA)，二甲基亞砜(DMSO)，四甲基脲(TMU)，六甲基磷酰胺(HMPT)，四氫呋喃(THF)，二甲氧基乙烷(DME)或其他醚中進行，或者例如在烴如甲苯或在鹵代烴如氯仿或二氯甲烷等中進行。不過，該反應也可在極性質(zhì)子溶劑中進行，諸如水，甲醇，乙醇，異丙醇，乙二醇或其低聚物以及它們相應的半醚或它們的醚。該反應也可在這些溶劑的混合物中進行。該反應也可在完全沒有溶劑的情況下進行。該反應優(yōu)選在-10℃-+140℃的溫度范圍內(nèi)進行，特別優(yōu)選在20-100℃范圍內(nèi)。方法a)還可有利地在相轉(zhuǎn)移催化的條件下進行。
式IIa化合物是利用文獻中的已知方法得到的，例如通過式HL(L＝Cl，Br，I)的鹵化氫的作用或通過無機酸鹵化物(例如POCl3，PCl3，PCl5，SOCl2，SOBr2)的作用從相應的醇(式IIa，L＝OH，R(5)＝H)得到，或者，例如通過相應的L＝H和R(5)＝H的式IIa化合物與單質(zhì)氯或溴、或與可被游離基活化的鹵化試劑諸如N-溴代丁二酰亞胺(NBS)或磺酰氯(SO2Cl2)的游離基鹵化作用得到。在游離基鹵化作用情況下，該反應一般在游離基鏈引發(fā)劑如高能可見光或紫外光的存在下進行，或者使用化學游離基引發(fā)劑諸如偶氮二異丁腈。
例如，通過無機酸鹵化物(例如POCl3，PCl3，PCl5，SOCl2，SOBr2)的作用可從相應的內(nèi)酰胺(式IIa，L和R(5)一起為羰基氧原子，X4＝NH)得到式IIa化合物，其中X4為-NR(11)-，R(5)和R(11)合起來為一根鍵。
式IIb化合物是利用文獻中的已知方法，從相應的式IIc的烯烴得到的，
其中X1、X2、X3、Y1、Y2、Y3和Y4的含義如上所示，例如通過合適的無機或有機過氧化物諸如H2O2或間氯過苯甲酸的作用，或者通過相應的溴代醇的堿催化環(huán)化作用，溴代醇可從IIc得到，例如通過與N-溴代丁二酰亞胺和水反應。
式IIb的環(huán)氧化物也可在手性雅可布遜催化劑存在下從式IIc的烯烴通過氧化以光學純形式得到，如在四面體快報(Tetrahedron Lett.)32，1991，5055中描述的那樣。
方法b)相當于式V的活性磺酰化合物，特別是氯磺酰化合物(W＝Cl)與式IV的氨基衍生物反應得到相應的式I的磺酰胺衍生物，該反應是本質(zhì)上已知的且常用的。該反應也可在沒有溶劑的條件下進行，但這種類型的反應大多數(shù)情況下是利用溶劑進行的。該反應優(yōu)選利用極性溶劑，特別優(yōu)選在本身可有利地用作溶劑的堿的存在下進行，例如利用三乙胺或特別是吡啶或其同系物。合適的溶劑是，例如水，脂族醇如甲醇、乙醇、異丙醇、仲丁醇、乙二醇，乙二醇單體以及低聚體的一烷基-和二烷基醚，四氫呋喃，二噁烷，二烴基化酰胺如DMF、DMA，以及TMU和HMPT。在這種情況下，該反應一般在0-160℃，優(yōu)選從20-100℃的溫度下進行。
式IV的胺是用文獻中的已知方法得到的，優(yōu)選從相應的式VIII的羰基化合物與氨或者與式IX的胺在還原條件或還原催化條件下，優(yōu)選在高溫下、在高壓釜中反應得到，
其中X1、X2、X3、X4、Y1、Y2、Y3和Y4的含義如上所示，A為氧，R(4)-NH2IX其中R(4)含義如上。在這種情況下，通過式VIII的酮(A＝氧)和式IX的胺就地縮合反應，主要形成的是式VIII的席夫堿類，其中A為R(4)-N＝，其在還原條件下可直接轉(zhuǎn)化(即不必先進行分離)成式IV的胺。不過，在縮合反應中從式VIII和式IX化合物立即形成的席夫堿類(式VIII，A為R(4)-N＝)可利用文獻中已知的方法制備，并首先進行分離以便在單獨的步驟中用合適的還原劑諸如NaBH4、LiAlH4、NaBH3CN將它們轉(zhuǎn)化成式IV化合物，或者利用在例如阮內(nèi)鎳或貴金屬諸如鈀存在的條件下的催化氫化作用來轉(zhuǎn)化它們。
其中R(4)為氫的式IV化合物也可有利地用文獻中已知的方法，通過肟或肟醚(式VIII，A為＝N-OR，R＝H或烷基)或腙(式VIII，A為＝N-NR2，例如R＝H或烷基)的還原得到，例如利用配位金屬氫化物，或通過催化氫化作用。為達到該目的所需的肟和腙優(yōu)選用本質(zhì)上已知的方法從式VIII的酮(A＝氧)與肼或其衍生物之一來制備，或者例如在脫水條件下與鹽酸羥胺來制備。
方法c)代表磺酰胺或其鹽(式VI)之一與烷基化試劑(式VII)的本質(zhì)上已知的烷基化反應。與方法a)的類似反應相對應，在方法a)中已詳細描述的反應條件適用于方法c)。
在方法b)中已描述了式VI的磺酰胺衍生物及其前體的制備。式VII的烷基化試劑的制備方法與文獻中的類似或按照方法a)中描述的方法進行，優(yōu)選從相應的羥基化合物(式VII，L＝羥基)開始。
方法d)相當于按照本發(fā)明的式I化合物向按照本發(fā)明的其他化合物的進一步化學轉(zhuǎn)化，例如通過在標號為Y1-Y4(如果它們是CH的話)中的一個或多個位置上的親電子取代反應。優(yōu)選的取代反應是1.引入一個或多個硝基的芳香硝化作用，該硝基在隨后的反應中可在某些情況或所有情況下還原為氨基。該氨基在隨后的反應中可依次轉(zhuǎn)化為其他基團，例如在Sandmeyer反應中，如為了引入氰基；2.芳香鹵化作用，特別是為了引入氯、溴或碘；3.氯磺化作用，例如通過氯磺酸的作用，為的是引入可在隨后的反應中轉(zhuǎn)化成其他基團如轉(zhuǎn)化成亞磺酰氨基的氯磺?；?；4.為了引入酰基或磺?；母ト鸬?克來福特?；磻?，該反應在用路易斯酸作為弗瑞德-克來福特催化劑的條件下通過相應的?；鹊淖饔眠M行，優(yōu)選在無水氯化鋁的存在下進行。
可能的按照本發(fā)明的式I化合物的其他化學轉(zhuǎn)化是，例如在X1-X4位上的反應。于是，例如，按照本發(fā)明的式I化合物(X4＝CHOH)可通過與式L-R(30)化合物，其中L的含義如上所示，R(30)除了不是氫以外含義也如上所示，烷基化或酰化反應而轉(zhuǎn)化成相應的式I的烷基或?；苌?X4＝CHOR(30))。另外，羥基可通過脫水劑消去，以得到R(5)和R(11)一起形成一根鍵的式I化合物。
在所有的方法中，在某些反應步驟中暫時保護分子中的官能團是適宜的。對于本領域技術人員來說這樣的保護基技術是很熟悉的。文獻中描述了將要研究的基團的保護基的選擇以及它們的引入和去除方法，如果合適可毫無困難地適應于各個情形。
上述方法所需要的雙環(huán)前體既可從文獻中獲知，也可用與已知方法類似的方法制備。例如，在下述參考文獻中描述了這些前體的某些制備方法，關于這方面的內(nèi)容都包括在本發(fā)明公開的范圍內(nèi)英國化學會志，柏爾金匯刊1，1991，2763；歐洲藥物化學雜志30(1995)，377；印度化學雜志9(1971)，809；雜環(huán)化學雜志26(1989)，1547。
上文中已說過，式I化合物令人驚奇地具有對用環(huán)腺苷酸(cAMP)打開的K+通道的強烈而特異的阻斷(關閉)作用，根本不同于已知的K+(ATP)通道，并且在結(jié)腸組織中確定的這種K+(cAMP)通道與在心肌中確定的IKs通道非常相似，甚至可能是相同的。對于按照本發(fā)明的化合物來說，它可能顯示出對豚鼠心肌細胞中的IKs通道和非洲蟾蜍卵母細胞中表達的IKs通道的強阻斷作用。這種對K+(cAMP)通道或IKs通道的阻斷的結(jié)果是，按照本發(fā)明的這些化合物顯示出在活體中的高療效的藥理學作用并非常適合用作治療和預防各種綜合癥的藥物活性化合物。
因此將按照本發(fā)明的式I化合物稱之為受激胃酸分泌的強抑制劑的新的活性化合物。該式I化合物是治療和預防胃和腸區(qū)潰瘍?nèi)缡改c潰瘍的有價值的藥物活性化合物。由于它們的強胃酸分泌抑制作用，它們還適合用作治療和預防消化性食管炎的優(yōu)良治療劑。
另外，按照本發(fā)明的式I化合物還具有止瀉作用，因此適合作為治療和預防腹瀉的藥物活性化合物。
此外，按照本發(fā)明的式I化合物還適合作為治療和預防心血管疾病的藥物活性化合物。特別是，它們可用于治療和預防所有類型的心率失常，包括房、室及室上性心率失常，尤其是可通過延長動作電位來消除的心率失常。它們可專門用于治療和預防心房纖顫和心房撲動，治療和預防折返心率失常，以及用于預防心室纖顫導致的突然心臟死亡。
盡管市場上已有多種具有抗心率失?；钚缘奈镔|(zhì)，然而沒有一種化合物的活性、應用范圍和副作用情況是真正令人滿意的，因此仍然需要開發(fā)改進的抗心率失常藥。大量已知的所謂III類抗心率失常藥的作用是基于通過延長動作電位時程來延長心肌的不應期。這實質(zhì)上是由經(jīng)各種K+通道從細胞中流出的K+流的再極化程度來測定的。特別重要的是所謂的“延長矯正器”IK，其存在兩種亞型，迅速活化的IKr和緩慢活化的IKs。大多數(shù)已知的III類抗心率失常藥主要或僅僅阻斷IKr(例如dofetilide，d-索他洛爾)。然而已有顯示表明這些化合物在低或正常心率時有增加前心率失常的危險，特別是觀察到了叫做“torsades de pointes”的心率失常(D.M.Roden，“當前III類抗心率失常藥治療的情況”，美國心臟學雜志72(1993)，44B-49B)。不過，在高心率或刺激β-受體的情況下，IKr阻斷劑的延長動作電位作用顯著降低，這是因為在這種條件下IKs使再極化更強烈。由于這些原因，作為IKs阻斷劑的按照本發(fā)明的物質(zhì)與已知的IKr阻斷劑相比明顯好得多?，F(xiàn)在我們已描述了IKs通道抑制作用與排除威脅生命的心率失常如由β-腎上腺素能過度興奮作用引起的心率失常之間存在的相關性(例如T.J.Colatsky，C.H.Follmer和C.F.Starmer；“抗心率失常藥物作用中的通道特異性；鉀通道阻斷的機制及其在抑制和加重心率失常中的作用”；循環(huán)82(1990)，2235-2242；A.E.Busch，K.Malloy，W.J.Gron，M.D.Varnum，J.P.Adelman和J.Maylie；“抑制非洲蟾蜍卵母細胞中的IsK通道和豚鼠心肌細胞中的IKs通道的新的III類抗心率失常藥NE-10064和NE-10133”；生物化學與生物物理學研究通訊202(1994)，265-270)。
另外，化合物I可顯著改善心機能不全，特別是充血性心力衰竭，有利的是與促進收縮(增強收縮力的)活性化合物如磷酸二酯酶抑制劑結(jié)合。
盡管可通過阻斷IKs來達到有用的治療作用，但迄今已描述的抑制這種“延遲矯正器”亞型的化合物僅有少數(shù)幾個。正在研制中的物質(zhì)azimilide也公認具有阻斷IKs作用，但主要是阻斷IKr(選擇性110)。WO-A-95/14470公開了苯并二氮雜類作為IKs的選擇性阻斷劑的用途。
歐洲生化學會聯(lián)合會(FEBS)通訊396(1996)，271-275“利用色原烷醇……對慢活化IsK通道的特異性阻斷”，和Pflügers Arch.-歐洲生理學雜志429(1995)，517-530“一類新的在兔結(jié)腸中cAMP介導的Cl-分泌的抑制劑，通過降低cAMP活化的K+傳導而起作用”中描述了其他IKs阻斷劑。不過，此處所提到的化合物的效力顯著低于按照本發(fā)明的式I化合物。
因此，按照本發(fā)明的式I化合物及其生理上可容許的鹽本身可作為藥物，彼此混合或以藥物制劑的形式用于動物，優(yōu)選哺乳動物，特別是人。本發(fā)明也涉及用作藥物的式I化合物及其生理上可容許的鹽，它們在治療和預防所提到的綜合癥中的用途和它們在生產(chǎn)與此有關的藥劑和有K+通道阻斷作用的藥劑中的用途。另外，本發(fā)明涉及除了含有常用的藥學上安全的賦形劑和輔助配合劑以外，還含有有效量的至少一種式I化合物和/或其生理上可容許的鹽作為活性成分的藥物制劑。該藥物制劑一般含有0.1-90％(重量)的式I化合物和/或其生理上可容許的鹽。該藥物制劑可用本質(zhì)上已知的方法進行制備。為了這個目的，式I化合物和/或其生理上可容許的鹽可與一種或多種固體或液體藥物賦形劑和/或輔助配合劑一起，如果需要還可與其他藥物活性化合物結(jié)合來產(chǎn)生合適的、可在人用藥品或獸用藥品中用作藥物的給藥形式或劑型。
含有按照本發(fā)明的式I化合物和/或其生理上可容許的鹽的藥物可通過口服，胃腸外如靜脈內(nèi)，直腸，通過吸入法或局部方式給藥，優(yōu)選的給藥方式根據(jù)個體情況如所治療疾病的特定過程來定。
本領域技術人員根據(jù)自己的專業(yè)知識應通曉適合預期藥物制劑的輔助配合劑。除了溶劑，膠凝劑，栓劑基質(zhì)，片劑輔助配合劑和其他活性化合物載體外，還可能使用例如抗氧化劑，分散劑，乳化劑，防沫劑，調(diào)味劑，防腐劑，加溶劑，達到儲存效果的試劑，緩沖物質(zhì)或著色劑。
式I化合物也可與其他藥物活性化合物結(jié)合來達到有益的治療效果，因此在心血管疾病的治療中，可與具有心血管活性的物質(zhì)有益地結(jié)合。這種類型的有助于心血管疾病的可能的結(jié)合組分是，例如其他抗心率失常藥即I類、II類或III類抗心率失常藥，諸如IKr通道阻斷劑如dofetilide，或低血壓物質(zhì)如ACE抑制劑(例如依那普利，卡托普利，雷米普利)，血管緊張素拮抗劑，K+通道激活劑，以及α和β受體阻斷劑，還有擬交感神經(jīng)化合物和具有腎上腺素能活性的化合物，Na+/H+交換抑制劑，鈣通道拮抗劑，磷酸二酯酶抑制劑和其他具有增強收縮力活性的物質(zhì)，諸如洋地黃糖甙，或利尿劑。與具有抗菌活性的物質(zhì)和與抗?jié)儎┙Y(jié)合也是有益的，例如與H2拮抗劑(例如雷尼替丁，西咪替丁，法莫替丁等)結(jié)合，特別是當用于治療胃腸疾病時。
對于經(jīng)口給藥來說，活性化合物與合適的添加劑混合，例如賦形劑、穩(wěn)定劑或惰性稀釋劑，并用常規(guī)方法制成合適的給藥型式，如片劑，包衣片劑，硬膠囊，含水、含醇或油性溶液。可使用的惰性載體是，例如阿拉伯樹膠，氧化鎂，碳酸鎂，磷酸鉀，乳糖，葡萄糖或淀粉，特別是玉米淀粉。在這種情況下，該制劑可制成干的或濕的顆粒。合適的油性賦形劑或溶劑是，例如植物或動物油，如葵花油或鱈魚肝油。適于含水或醇溶液的溶劑是，例如水，乙醇或糖溶液或其混合物。也適合其他給藥型式的其他輔助配合劑是，例如聚乙二醇和聚丙二醇。
對于皮下或靜脈內(nèi)給藥來說，如果需要，活性化合物與常用物質(zhì)如加溶劑、乳化劑或其他輔助配合劑一起形成溶液、懸液或乳液。也可將式I化合物及其生理上可容許的鹽冷凍干燥，將得到的凍干物用于，例如生產(chǎn)注射或輸注制劑。合適的溶劑是，例如水，生理鹽水溶液或醇如乙醇，丙醇，丙三醇，此外還有糖溶液如葡萄糖或甘露糖醇溶液，或所提到的各種溶劑的混合物。
以氣霧劑或噴霧劑形式給藥的合適的藥物制劑是，例如式I的活性化合物或其生理上可容許的鹽在藥學上可接受的溶劑如特別是乙醇或水或這樣的溶劑的混合物中形成的溶液、懸液或乳液。如果需要，該制劑還可含有其他藥物輔助配合劑如表面活性劑，乳化劑和穩(wěn)定劑，以及揮發(fā)劑，這樣的制劑一般含有濃度約0.1-10，特別是約0.3-3％(重量)的活性化合物。
式I的活性化合物或其生理上可容許的鹽的給藥劑量根據(jù)個體情況而定，通常是使其適應于個體情況的條件而達到最佳效果。因此，這將依據(jù)給藥頻率和在每種治療和預防情況下所用的化合物的作用效力和持續(xù)時間，還依據(jù)所治療疾病的性質(zhì)和嚴重程度以及要治療的人或動物的性別、年齡、體重和個體應答性和治療是急性的還是預防性的。通常，在對約重75kg的患者給藥情況下式I化合物的日劑量為0.001mg/kg體重-100mg/kg體重，優(yōu)選0.01mg/kg體重-20mg/kg體重。該劑量可以一次給予或分成數(shù)次如兩次、三次或四次給予。特別是在急性心率失常的治療情況下，例如在加強護理單位中，通過注射或輸注如靜脈連續(xù)輸注進行胃腸外給藥也是有益的。
式I化合物及其生理上可容許的鹽選擇性地抑制K+(cAMP)通道和IKs通道。由于這一性能，它們除了可在人用藥品和獸用藥品中用作藥物活性化合物外，還可用作科研工具或生化研究中的輔助工具來得到對鉀通道的作用，還可用于診斷目的如在細胞或組織樣品的體外診斷中。如上面已經(jīng)提到的，它們還可進一步用作制備其他藥物活性化合物的中間體。實驗部分簡寫說明DMAN，N-二甲基乙酰胺DMSO 二甲基亞砜EA 乙酸乙酯m.p. 熔點〔如果沒有特別說明，指示的是不純粗產(chǎn)物的熔點；相應純物質(zhì)的熔點會顯著高得多〕NBSN-溴代丁二酰亞胺RT 室溫THF四氫呋喃實施例13-氟-5-(N-乙磺酰氨基)-6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯
a)將5g(28mmol)8-氟-1-苯并環(huán)庚酮和2.1g(31mmol)鹽酸羥胺在20ml乙醇和20ml吡啶中回流加熱5小時。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上餾出溶劑后，殘余物用水處理并用稀鹽酸將其調(diào)整到pH2，攪拌直到最初的油性產(chǎn)物形成結(jié)晶。得到5.1g 8-氟-1-苯并環(huán)庚酮肟(m.p.97-103℃)，在常壓和室溫下，利用阮內(nèi)鎳作催化劑，通過在甲醇中的氫化作用將其還原為3-氟-5-氨基-6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯。產(chǎn)量4.3g；鹽酸鹽的熔點為212-216℃。b)邊用冰冷卻邊將2.3g(18mmol)乙磺酰氯逐滴加入2.68g(15mmol)3-氟-5-氨基-6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯和1.5g(60mmol)三乙胺的40mlTHF溶液中。讓該混合物達到室溫并攪拌過夜，真空餾出溶劑。殘余物用水攪拌后，沉淀產(chǎn)物進行抽吸過濾。得到2.9g 3-氟-5-(N-乙磺酰氨基)-6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯；M.p.118-121℃。實施例23-氟-5-(N-乙磺?；?N-甲氨基)-6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯
在氬氣氛下，將0.81g(3mmol)3-氟-5-(N-乙磺酰氨基)-6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯(實施例1)的10mlDMA溶液滴加到0.12g(4.1mmol)80％氫化鈉的5ml DMA懸浮液中。在室溫下攪拌3小時后，逐滴加入0.63g(4.5mmol)甲基碘，該混合物在室溫下攪拌過夜。餾出溶劑后，殘余物用水處理并用乙酸乙酯萃取。用硫酸鈉干燥后真空濃縮有機相。得到0.64g 3-氟-5-(N-乙磺?；?N-甲氨基)-6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯。實施例33-氟-5-(N-乙磺酰基-N-丁氨基)-6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯
與實施例2類似，從0.12g(4.1mmol)80％氫化鈉，0.81g(3mmol)3-氟-5-(N-乙磺酰氨基)-6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯和0.82g(4.5mmol)丁基碘出發(fā)，制得0.88g 3-氟-5-(N-乙磺?；?N-丁氨基)-6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯。實施例4反式7-硝基-5-(N-乙磺?；?N-甲氨基)-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜環(huán)庚三烯-4-醇
a)2，3-二氫-7-硝基-1-苯并氧雜環(huán)庚三烯在0℃下，邊用力攪拌邊將10.2g硼氫化鈉分成幾份加入50g 3，4-二氫-7-硝基-1-苯并氧雜環(huán)庚三烯-5(2H)-酮(英國化學會志，柏爾金匯刊1,1991,2763)的345ml甲醇懸浮液中。30分鐘后，將該反應混合物加入冰水中，抽濾出固體，得到43g 7-硝基-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜環(huán)庚三烯-5-醇。將其與1g對甲苯磺酸的520ml甲苯溶液一起在水分離器上加熱2小時。冷卻后，有機相用碳酸氫鈉溶液和氯化鈉溶液洗滌。用硫酸鈉干燥并濃縮后，得到38.8g 2，3-二氫-7-硝基-1-苯并氧雜環(huán)庚三烯；M.p.98-100℃。b)4，5-環(huán)氧-7-硝基-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜環(huán)庚三烯邊用冰冷卻邊將72.3g NBS一次加入到38.8g 2，3-二氫-7-硝基-1-苯并氧雜環(huán)庚三烯的780ml DMSO溶液和78ml水中，溫度升高到30℃。在室溫下攪拌90分鐘后，將該反應混合物倒入5l冰水中并攪拌1小時，抽濾出結(jié)晶沉淀，得到60g溴代醇。將該溴代醇的465ml甲醇溶液在室溫下滴加到5.1g鈉的400ml甲醇溶液中。攪拌1小時后，沉積的沉淀進行抽濾并用水洗滌。干燥后得到37g 4，5-環(huán)氧-7-硝基-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜環(huán)庚三烯；M.p.123-125℃。c)N-甲基-N-三甲基甲硅烷基乙磺酰胺在氬氣氛下，將33g N-甲基乙磺酰胺、101g六甲基二硅氮烷和一鏟勺尖量的氯化銨的混合物首先在100℃下加熱2小時，然后在130℃進一步加熱1小時。真空蒸餾該反應混合物，得到42g N-甲基-N-三甲基甲硅烷基乙磺酰胺，其沸點為118-121℃/10mmHg。d)反式7-硝基-5-(N-乙磺?；?N-甲氨基)-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜環(huán)庚三烯-4-醇邊攪拌邊將2g四丁基氟化銨加入6g 4，5-環(huán)氧-7-硝基-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜環(huán)庚三烯和9.5g N-甲基-N-三甲基甲硅烷基乙磺酰胺的混合物中。然后將該反應混合物在65℃加熱3小時，在室溫下攪拌過夜并倒在氯化銨溶液上。用乙酸乙酯萃取其幾次，有機相用水洗滌并用硫酸鈉干燥。濃縮后固體殘余物從異丙醇中重結(jié)晶，得到7.1g反式7-硝基-5-(N-乙磺?；?N-甲氨基)-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜環(huán)庚三烯-4-醇M.p.133-135℃。實施例5反式7-氰基-5-(N-乙磺?；?N-甲氨基)-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜環(huán)庚三烯-4-醇
邊攪拌邊將1.5g四丁基氟化銨加入4g 4，5-環(huán)氧-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜環(huán)庚三烯-7-腈(英國化學會志，柏爾金匯刊1,1991,2763)和7.0g N-甲基-N-三甲基甲硅烷基乙磺酰胺的混合物中。然后將該反應混合物在60℃加熱3小時，在室溫下攪拌過夜并倒在氯化銨溶液上。用乙酸乙酯萃取其幾次，有機相用水洗滌并用硫酸鈉干燥。濃縮后固體殘余物從環(huán)己烷/乙酸乙酯(1∶5)中重結(jié)晶，得到3.2g反式7-氰基-5-(N-乙磺酰基-N-甲氨基)-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜環(huán)庚三烯-4-醇M.p.142-144℃。實施例65-(N-乙磺?；?N-甲氨基)-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜環(huán)庚三烯
a)將10.0g(62mmol)3，4-二氫-1-苯并氧雜環(huán)庚三烯-5(2H)-酮(英國化學會志，柏爾金匯刊1,1991,2763)和4.63g(68mmol)鹽酸羥胺的45ml乙醇和45ml吡啶溶液回流加熱5小時。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上餾出溶劑后，殘余物用水處理并用稀鹽酸將其調(diào)整到pH2，攪拌3小時。抽濾沉淀產(chǎn)物后將其干燥，得到10.2g 3，4-二氫-1-苯并氧雜環(huán)庚三烯-5(2H)-酮肟。M.p.96-98℃。b)在0℃氬氣氛下，在20分鐘內(nèi)將2.0g(11.3mmol)3，4-二氫-1-苯并氧雜環(huán)庚三烯-5(2H)-酮肟的15ml 1，2-二甲氧基乙烷(DME)溶液滴加到4.5g(23.7mmol)四氯化鈦和1.79g(47.4mmol)硼氫化鈉的50ml DME混合物中。在室溫下攪拌2天后，逐滴加入100ml水并用濃氨溶液將該混合物堿化。抽濾沉淀后，濾液用乙酸乙酯萃取3次。用氯化鈉溶液洗滌后用硫酸鎂干燥并濃縮，得到2.1g 5-氨基-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜環(huán)庚三烯。c)邊用冰冷卻邊將0.86g(6.7mmol)乙磺酰氯逐滴加入1.0g(6.1mmol)5-氨基-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜環(huán)庚三烯和2.5g(24mmol)三乙胺的20mlTHF溶液中。讓該混合物達到室溫并攪拌過夜，真空餾出溶劑。殘余物用水攪拌后，沉淀產(chǎn)物進行抽吸過濾。得到1.1g 5-乙磺酰氨基-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜環(huán)庚三烯。M.p.109-111℃。d)在氬氣氛下，將1.0g(3.9mmol)5-乙磺酰氨基-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜環(huán)庚三烯的15ml THF溶液滴加到0.16g(5.4mmol)80％氫化鈉的10ml THF懸浮液中。在室溫下攪拌3小時后，逐滴加入1.6g(11mmol)甲基碘，該混合物再在室溫下攪拌過夜。餾出溶劑后，殘余物用水處理并用乙酸乙酯萃取。有機相用硫酸鈉干燥后真空濃縮。得到1.0g 5-(N-乙磺酰基-N-甲氨基)-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜環(huán)庚三烯。M.p.122-124℃。實施例75-(N-丁基-N-乙磺酰氨基)-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜環(huán)庚三烯
與實施例11類似，從7.1g 5-乙磺酰氨基-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜環(huán)庚烯(實施例6c)出發(fā)，用丁基碘進行烷基化得到8.3g 5-(N-丁基-N-乙磺酰氨基)-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜環(huán)庚三烯，其為在相當長時間后結(jié)晶的粘性油，M.p.62-65℃。實施例85-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜環(huán)庚三烯
a)邊用冰冷卻邊將1.54g(13.4mmol)甲磺酰氯逐滴加入2.0g(12.2mmol)5-氨基-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜環(huán)庚三烯(實施例6b)和3.7g(36.6mmol)三乙胺的40mlTHF溶液中。讓該混合物達到室溫并攪拌過夜，用50ml水處理，真空餾出THF。殘余物用另50ml水稀釋并攪拌3小時，沉淀產(chǎn)物進行抽吸過濾。真空干燥后得到2.2g 5-甲磺酰氨基-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜環(huán)庚三烯M.p.105-106℃。b)將1.1g(6.2mmol)5-甲磺酰氨基-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜環(huán)庚三烯的15ml THF溶液滴加到0.23g(6.2mmol)80％氫化鈉的10ml THF懸浮液中。在室溫下2小時后，加入0.94g(6.7mmol)碘代甲烷，該混合物在室溫下攪拌過夜。真空餾出溶劑后，殘余物用乙酸乙酯溶解，該溶液用稀鹽酸和水洗滌，用硫酸鎂干燥并濃縮。隨后該產(chǎn)物從異丙醇中重結(jié)晶，得到0.5g 5-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜環(huán)庚三烯。M.p.143-145℃。實施例95-(N-丁基-N-甲磺酰氨基)-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜環(huán)庚二烯
與實施例11類似，1.0g 5-甲磺酰氨基-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜環(huán)庚三烯(實施例8a)與氫化鈉和碘代丁烷在DMF中反應。粗產(chǎn)物(1.0g)從異丙醇中重結(jié)晶后，得到0.4g 5-(N-丁基-N-甲磺酰氨基)-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜環(huán)庚三烯，M.p.78-79℃。實施例107-氯-9-甲基-5-(N-乙磺?；?N-甲氨基)-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜環(huán)庚三烯
a)將90g 4-(4-氯-2-甲基苯氧基)丁酸(Aldrich)和1000g多磷酸的混合物在85℃攪拌4.5小時。然后將它們倒在5l冰水上，攪拌l小時并用乙醚萃取。合并后的有機相用碳酸鈉溶液和水洗滌數(shù)次，用硫酸鎂干燥并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中濃縮。深色殘余物溶解于乙醚，并用活性炭和硅膠煮數(shù)次，過濾直到該溶液僅稍有顏色。濃縮后得到48.4g 7-氯-9-甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并氧雜環(huán)庚三烯-5-酮；M.p.56-58℃。b)將3.0g 7-氯-9-甲基-3，4-二氫-2H-1-苯并氧雜環(huán)庚三烯-5-酮，50ml無水甲醇，10.9g乙酸銨和0.63g氰基硼氫化鈉在60℃攪拌5小時，然后在室溫下攪拌2天。然后用鹽酸將該反應混合物酸化，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮。殘余物溶于水，用氨溶液將其堿化并用乙酸乙酯萃取。干燥并濃縮后，產(chǎn)物用硅膠色譜法進行純化，用乙酸乙酯/甲醇9 1洗脫，得到1.3g 5-氨基-7-氯-9-甲基-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜環(huán)庚三烯。c)邊用冰冷卻邊將0.86g乙磺酰氯逐滴加入1.3g 5-氨基-7-氯-9-甲基-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜環(huán)庚三烯和2.4g三乙胺的30mlTHF溶液中。讓該混合物達到室溫并攪拌過夜，真空餾出溶劑。殘余物用水攪拌后，沉淀產(chǎn)物進行抽吸過濾并真空干燥，得到1.6g 7-氯-9-甲基-5-(N-乙磺酰氨基)-2，3，4，5-四氫-l-苯并氧雜環(huán)庚三烯；M.p.144-145℃。d)在氬氣氛下，將0.6g(2.0mmol)7-氯-9-甲基-5-(N-乙磺酰氨基)-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜環(huán)庚三烯的8ml THF溶液滴加到0.1g(2.7mmol)80％氫化鈉的5ml THF懸浮液中。在室溫下攪拌1小時后，逐滴加入0.14g(2.9mmol)甲基碘，該混合物再在室溫下攪拌過夜。餾出溶劑后，殘余物用水處理并用乙酸乙酯萃取。有機相用稀鹽酸和水洗滌后，用硫酸鎂干燥，將其真空濃縮，粗產(chǎn)物從二氯甲烷中重結(jié)晶。得到0.4g 7-氯-9-甲基-5-(N-乙磺酰基-N-甲氨基)-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜環(huán)庚三烯；M.p.141-143℃。1H-NMR(CDCl3)δ[ppm]＝1.35(3H)，1.9-2.2(4H)，2.2(3H)，2.9(3H)，3.05(2H)，3.7(1H)，4.2(1H)，5.15(1H)，7.1(2H)。實施例115-(N-丁基-N-乙磺酰氨基)-7-氯-9-甲基-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜環(huán)庚三烯
在氬氣氛下，將0.8g(2.6mmol)7-氯-9-甲基-5-(N-乙磺酰氨基)-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜環(huán)庚三烯(實施例10c)的10ml DMF溶液滴加到0.1g(2.7mmol)80％氫化鈉的8ml DMF懸浮液中。在室溫下攪拌30分鐘后，逐滴加入0.68g(3.7mmol)丁基碘，該混合物再在室溫下攪拌過夜。餾出溶劑后，殘余物用水處理并用乙酸乙酯萃取。有機相用稀鹽酸和水洗滌后，用硫酸鎂干燥，將其真空濃縮，得到0.9g 5-(N-丁基-N-乙磺酰氨基)-7-氯-9-甲基-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜環(huán)庚三烯；M.p.83-87℃。實施例125-(N-丁基-N-甲磺酰氨基)-7-氯-9-甲基-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜環(huán)庚三烯
與實施例10c類似，0.6g 5-氨基-7-氯-9-甲基-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜環(huán)庚三烯(實施例10b)與甲磺酰氯反應，得到0.6g 7-氯-9-甲基-5-甲磺酰氨基-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜環(huán)庚三烯；M.p.154-156℃。隨后與實施例11類似，用丁基碘進行烷基化，得到0.6g 5-(N-丁基-N-甲磺酰氨基)-7-氯-9-甲基-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜環(huán)庚三烯；m.p.106-110℃。實施例135-(N-丁基-N-甲磺酰氨基)-7-硝基-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜環(huán)庚三烯
a)將10.0g(61.7mmol)3，4-二氫-1-苯并氧雜環(huán)庚三烯-5(2H)-酮(英國化學會志，柏爾金匯刊1,1991,2763)加入80ml冰冷卻的濃硫酸中。然后加入5.77g(67.9mmol)硝酸鈉，該混合物在0℃攪拌90分鐘。將該反應混合物倒入800ml水中，抽濾沉淀產(chǎn)物，洗滌到中性并真空干燥。從異丙醇中重結(jié)晶后，得到7g 3，4-二氫-7-硝基-1-苯并氧雜環(huán)庚三烯-5(2H)-酮，其被約12％相應的7，9-二硝基化合物污染；M.p.112-116℃。b)將3.4g(16.4mmol)3，4-二氫-7-硝基-1-苯并氧雜環(huán)庚三烯-5(2H)-酮與12.7g(164mmol)乙酸銨和7.2g(115mmol)氰基硼氫化鈉在55ml甲醇中在60℃攪拌3小時。加入10ml水后，將其真空濃縮，殘余物溶于乙酸乙酯并用稀氫氧化鈉溶液洗滌。乙酸乙酯相用稀鹽酸萃取，所得到的鹽酸相用氫氧化鈉溶液堿化并用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯萃取物干燥后，得到1.7g 5-氨基-7-硝基-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜環(huán)庚三烯。c)與實施例8a類似，從1.6g 5-氨基-7-硝基-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜環(huán)庚三烯出發(fā)，得到1.9g 5-甲磺酰氨基-7-硝基-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜環(huán)庚三烯；M.p.150-151℃。d)與實施例11類似，從0.5g 5-甲磺酰氨基-7-硝基-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜環(huán)庚三烯出發(fā)，通過與氫化鈉和碘代丁烷在DMF中反應，得到0.6g 5-(N-丁基-N-甲磺酰氨基)-7-硝基-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜環(huán)庚三烯；M.p.96-98℃。實施例147-丁氧基-3，4-二氫-2H-1-苯并氧雜環(huán)庚三烯-5-酮
a)如雜環(huán)化學雜志26，1989，1547中的描述，與7-丙氧基-3，4-二氫-2H-1-苯并氧雜環(huán)庚三烯-5-酮類似，從4-丁氧基苯酚出發(fā)，通過用4-溴丁酸乙酯烷基化，然后在多磷酸存在下水解并環(huán)化得到7-丁氧基-3，4-二氫-2H-1-苯并氧雜環(huán)庚三烯-5-酮。b)如實施例13b-d中所述，從7-丁氧基-3，4-二氫-2H-1-苯并氧雜環(huán)庚三烯-5-酮出發(fā)，通過用乙酸銨和氰基硼氫化鈉進行還原性胺化，然后與甲磺酰氯反應，最后用丁基碘烷基化而得到7-丁氧基-3，4-二氫-2H-1-苯并氧雜環(huán)庚三烯-5-酮。藥理研究將人、大鼠或豚鼠的IsK通道表達于非洲蟾蜍卵母細胞中。為了做到這一點，首先分離出爪蟾的卵母細胞并去除卵泡。然后將在體外合成的IsK編碼的RNA注射到這些卵母細胞中。IsK蛋白質(zhì)表達2-8天后，利用兩個微電極電壓夾技術來測定卵母細胞中的IsK電流。在這種情況下，利用電壓躍變到-10mV持續(xù)15秒來作為IsK通道活化的標準。用下述組成的溶液灌注該電解浴NaCl 96mM，KCl 2mM，CaCl21.8mM，MgCl21mM，HEPES 5mM(用NaOH滴定到pH7.5)。這些試驗是在室溫下進行的。用下述設備來獲得數(shù)據(jù)并進行分析Geneclamp放大器(Axon Instruments，F(xiàn)oster City，USA)和MacLab D/A轉(zhuǎn)化器及軟件(ADInstruments，CastleHill，Australia)。以不同濃度將按照本發(fā)明的物質(zhì)加入該電解溶液中進行測試。這些物質(zhì)的效果以IsK對照電流的百分抑制率計算，IsK對照電流是在溶液中沒有加入這些物質(zhì)時得到的。然后利用Hill方程外推數(shù)據(jù)，為的是測定各物質(zhì)的抑制濃度IC50。參考文獻A.E.Busch，H.-G.Kopp.，S.Waldegger，I.Samarzija，H.Süβbrich，G.Raber，K.Kunzelmann，J.P.Ruppersberg和F.Lang；“在非洲蟾蜍卵母細胞中二硝酸異山梨酯對外原表達的IsK和內(nèi)源的K+通道的抑制”；生理學雜志491(1995)，735-741；T.Takumi，H.Ohkubo和S.Nakanishi；“引起慢電壓門控鉀電流的膜蛋白質(zhì)的克隆”；科學242(1989)，1042-1045；M.D.Varnum，A.E.Busch，C.T.Bond，J.Maylie和J.P.Adelman；“構成心鉀電流并介導對蛋白激酶的種特異性應答的minK通道”；C.Proc.Natl.Acad.Sci.USA90(1993)，11528-11532。對于實施例13的化合物來說，用所描述的方法測得的IC50值為3.3μmol/l。
權利要求
1.式I化合物或其生理上可容許的鹽，
其中X1為-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-CR(1)R(2)-，-NR(6)-，-CO-或-CR(1)R(7)-；R(1)和R(2)相互獨立地為氫，CF3，C2F5，C3F7，具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，或苯基，它是未取代的或者被1或2個選自下列取代基的取代基所取代F，Cl，Br，I，CF3，NO2，CN，NH2，OH，甲基，乙基，甲氧基，二甲氨基，氨磺酰，甲磺?；图谆酋０被换蛘逺(1)和R(2)一起為具有2、3、4、5、6、7、8、9或10個碳原子的亞烷基鏈；R(6)為氫或-CnH2n-R(8)，其中基團CnH2n的CH2基可被-O-、-CH＝CH-、-C≡C-、-CO-、-CO-O-、-O-CO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR(9)-或-CONR(9)-代替；R(9)為氫或具有1、2或3個碳原子的烷基；n為0、1、2、3、4、5、6、7或8；R(8)為氫，CF3，C2F5，C3F7，具有3、4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基，二甲氨基，二乙氨基，1-哌啶基，1-吡咯烷基，4-嗎啉基，4-甲基哌嗪-1-基，吡啶基，噻吩基，咪唑基或苯基，其中吡啶基，噻吩基，咪唑基和苯基是未被取代的或者被1或2個選自下列取代基的取代基所取代F，Cl，Br，I，CF3，NO2，CN，NH2，OH，甲基，乙基，甲氧基，二甲氨基，氨磺酰，甲磺?；图谆酋０被?；X2為-CR(1)R(2)-或-CR(2)R(10)-；或者如果X3和X1為-CR(1)R(2)-，則X2也為-O-，-S-，-SO-，-SO2-或-NR(6)-，其中基團R(1)、R(2)和R(6)的定義如X1中所示，但與這些基團在X1中的含義無關；R(10)與R(7)合起來為一根鍵；X3為-CR(1)R(2)-；或者如果X2和X4為-CR(1)R(2)-，則X3也為-O-，-S-，-SO-，-SO2-或-NR(6)-，其中基團R(1)、R(2)和R(6)的定義如X1中所示，但與這些基團在X1中的含義無關；X4為-CR(1)R(2)-，-NR(6)-，-NR(11)-，-CH(OR(30))-或-CR(2)R(11)-，其中基團R(1)、R(2)和R(6)的定義如X1中所示，但與這些基團在X1中的含義無關；R(30)為氫，具有1、2或3個碳原子的烷基或者具有1、2、3或4個碳原子的?；籖(11)與R(5)合起來為一根鍵；Y1、Y2、Y3和Y4相互獨立地為-CR(12)-或N，其中基團Y1、Y2、Y3和Y4中最多有2個可同時為N；基團R(12)相互獨立地為氫，F(xiàn)，Cl，Br，I，具有1、2、3、4或5個碳原子的烷基，具有3、4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基，CN，CF3，C2F5，C3F7，N3，NO2，-Z-CmH2m-R(13)或苯基，它是未取代的或者被1或2個選自下列取代基的取代基所取代F，Cl，Br，I，CF3，NO2，CN，NH2，OH，甲基，乙基，甲氧基，二甲氨基，氨磺酰，甲磺?；图谆酋０被?；Z為-O-、-CO-、-CO-O-、-O-CO-、-S-、-SO-、-SO2-、-SO2NR(14)-、-NR(14)-或-CONR(14)-；R(14)為氫或具有1、2或3個碳原子的烷基；m為0、1、2、3、4、5或6；R(13)為氫，CF3，C2F5，C3F7，具有3、4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基，-NR(15)R(16)，-CONR(15)R(16)，-OR(30a)，苯基，噻吩基，或具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的含N雜環(huán)，其中苯基、噻吩基和含N雜環(huán)是未被取代的或者被1或2個選自下列取代基的取代基所取代F，Cl，Br，I，CF3，NO2，CN，NH2，OH，甲基，乙基，甲氧基，二甲氨基，氨磺酰，甲磺?；图谆酋０被籖(15)和R(16)相互獨立地為氫或者具有1、2或3個碳原子的烷基；或者R(15)和R(16)一起為4或5個亞甲基的鏈，其中CH2基可被-O-、-S-、-NH-、-N(CH3)-或-N(芐基)-代替；R(30a)為氫，具有1、2或3個碳原子的烷基或者具有1、2、3或4個碳原子的?；换蛘遈1和Y2一起為硫原子，且在每種情況下Y3和Y4為-CR(12)-；基團R(12)相互獨立地如Y1、Y2、Y3、Y4所定義；R(3)為R(17)-CxH2x-NR(18)-或R(17)-CxH2x-，其中基團CxH2x中的CH2基可被-O-、-CO-、-S-、-SO-、-SO2-或-NR(19)-代替；R(19)為氫，甲基或乙基；R(17)為氫，甲基，具有3、4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基，CF3，C2F5或C3F7；x為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；R(18)為氫或具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基；或者如果x不小于3，則R(18)和R(17)一起為一根鍵；或者R(3)為苯基，其未被取代或者被1或2個選自下列取代基的取代基所取代F，Cl，Br，I，CF3，NO2，CN，NH2，OH，甲基，乙基，甲氧基，二甲氨基，氨磺酰，甲磺?；图谆酋０被?；或者R(3)與R(4)一起為具有3、4、5、6、7或8個碳原子的亞烷基鏈，該亞烷基鏈中的CH2基可被-O-、-CO-、-S-、-SO-或-SO2-代替；R(4)為-CrH2r-R(20)，其中基團CrH2r中的CH2基可被-O-、-CH＝CH-、-C≡C-、-CO-、-CO-O-、-O-CO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR(21)-或-CONR(21)-代替；R(21)為氫或具有1、2或3個碳原子的烷基；r為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；R(20)為氫，甲基，CF3，C2F5，C3F7，具有3、4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基，-NR(22)R(23)，苯基，噻吩基，或具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的含N雜環(huán)，其中苯基、噻吩基和含N雜環(huán)是未被取代的或者被1或2個選自下列取代基的取代基所取代F，Cl，Br，I，CF3，NO2，CN，NH2，OH，甲基，乙基，甲氧基，二甲氨基，氨磺酰，甲磺?；图谆酋０被籖(22)和R(23)相互獨立地為氫或具有1、2或3個碳原子的烷基；或者R(22)和R(23)一起為4或5個亞甲基的鏈，其中CH2基團可被-O-，-S-，-NH-，-N(CH3)-或-N(芐基)-代替；R(5)為氫或者與R(11)合起來為一根鍵；所有它們的立體異構形式及其以任何預期比例混合的混合物。
2.按照權利要求1的式I化合物或其生理上可容許的鹽，其中X1，X2，X3，X4，Y1，Y2，Y3，Y4，R(3)，R(4)和R(5)的含義如權利要求1中所述，但其中基團R(3)和R(4)均不為氫，所有它們的立體異構形式及其以任何預期比例混合的混合物。
3.按照權利要求1和/或2所述的式I化合物或其生理上可容許的鹽，其中X1為-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-CR(1)R(2)-或-NR(6)-；R(1)和R(2)相互獨立地為氫，CF3，C2F5，C3F7，具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，或苯基，它是未取代的或者被1或2個選自下列取代基的取代基所取代F，Cl，Br，I，CF3，NO2，CN，NH2，OH，甲基，乙基，甲氧基，二甲氨基，氨磺酰，甲磺酰基和甲磺酰氨基；或者R(1)和R(2)一起為具有2、3、4、5、6、7、8、9或10個碳原子的亞烷基鏈；R(6)為氫或-CnH2n-R(8)，其中基團CnH2n的CH2基可被-O-、-CH＝CH-、-C≡C-、-CO-、-CO-O-、-O-CO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR(9)-或-CONR(9)-代替；R(9)為氫或具有1、2或3個碳原子的烷基；n為0、1、2、3、4、5、6、7或8；R(8)為氫，CF3，C2F5，C3F7，具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷基，二甲氨基，二乙氨基，1-哌啶基，1-吡咯烷基，4-嗎啉基，4-甲基哌嗪-1-基，吡啶基，噻吩基，咪唑基或苯基，其中吡啶基，噻吩基，咪唑基和苯基是未被取代的或者被1或2個選自下列取代基的取代基所取代F，Cl，Br，I，CF3，NO2，CN，NH2，OH，甲基，乙基，甲氧基，二甲氨基，氨磺酰，甲磺?；图谆酋０被?；X2為-CR(1)R(2)-，其中基團R(1)和R(2)的定義如X1中所示，但與這些基團在X1中的含義無關；X3為-CR(1)R(2)-，其中基團R(1)和R(2)的定義如X1中所示，但與這些基團在X1中的含義無關；X4為-CR(1)R(2)-，-NR(6)-，-NR(11)-或-CH(OR(30))-；其中基團R(1)、R(2)和R(6)的定義如X1中所示，但與這些基團在X1中的含義無關；R(30)為氫，具有1、2或3個碳原子的烷基或者具有1、2、3或4個碳原子的?；?；R(11)與R(5)合起來為一根鍵；Y1、Y2、Y3和Y4相互獨立地為-CR(12)-或N，其中基團Y1、Y2、Y3和Y4中最多有2個可同時為N；基團R(12)相互獨立地為氫，F(xiàn)，Cl，Br，I，具有1、2、3、4或5個碳原子的烷基，具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷基，CN，CF3，C2F5，C3F7，N3，NO2，-Z-CmH2m-R(13)或苯基，它是未取代的或者被1或2個選自下列取代基的取代基所取代F，Cl，Br，I，CF3，NO2，CN，NH2，OH，甲基，乙基，甲氧基，二甲氨基，氨磺酰，甲磺?；图谆酋０被? Z為-O-、-CO-、-CO-O-、-O-CO-、-S-、-SO、-SO2-、-SO2NR(14)-、-NR(14)-或-CONR(14)-；R(14)為氫或具有1、2或3個碳原子的烷基；m為0、1、2、3、4、5或6；R(13)為氫，CF3，具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷基，-NR(15)R(16)，-CONR(15)R(16)，-OR(30a)，苯基，噻吩基，或具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的含N雜環(huán)，其中苯基、噻吩基和含N雜環(huán)是未被取代的或者被1或2個選自下列取代基的取代基所取代F，Cl，Br，I，CF3，NO2，CN，NH2，OH，甲基，乙基，甲氧基，二甲氨基，氨磺酰，甲磺酰基和甲磺酰氨基；R(15)和R(16)相互獨立地為氫或者具有1、2或3個碳原子的烷基；或者R(15)和R(16)一起為4或5個亞甲基的鏈，其中CH2基可被-O-、-S-、-NH-、-N(CH3)-或-N(芐基)-代替；R(30a)為氫，具有1、2或3個碳原子的烷基或者具有1、2、3或4個碳原子的?；换蛘遈1和Y2一起為硫原子，且在每種情況下Y3和Y4為-CR(12)-；基團R(12)相互獨立地如Y1、Y2、Y3、Y4所定義；R(3)為R(17)-CxH2x-NR(18)-或R(17)-CxH2x-，其中基團CxH2x中的CH2基可被-O-、-CO、-S-、-SO-、-SO2-或-NR(19)-代替； R(19)為氫，甲基或乙基；R(17)為氫，甲基，具有3、4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基，CF3，C2F5或C3F7；x為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；R(18)為氫或具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基；或者如果x不小于3，則R(18)和R(17)一起為一根鍵；或者R(3)為苯基，其未被取代或者被1或2個選自下列取代基的取代基所取代F，Cl，Br，I，CF3，NO2，CN，NH2，OH，甲基，乙基，甲氧基，二甲氨基，氨磺酰，甲磺?；图谆酋０被?；或者R(3)與R(4)一起為具有3、4、5、6、7或8個碳原子的亞烷基鏈，該亞烷基鏈中的CH2基可被-O-、-CO-、-S-、-SO-或-SO2-代替；R(4)為-CrH2r-R(20)，其中基團CrH2r中的CH2基可被-O-、-CH＝CH-、-C≡C-、-CO-、-CO-O-、-O-CO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR(21)-或-CONR(21)-代替；R(21)為氫或具有1、2或3個碳原子的烷基；r為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；R(20)為氫，甲基，CF3，C2F5，C3F7，具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷基，-NR(22)R(23)，苯基，噻吩基，或具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的含N雜環(huán)，其中苯基、噻吩基和含N雜環(huán)是未被取代的或者被1或2個選自下列取代基的取代基所取代F，Cl，Br，I，CF3，NO2，CN，NH2，OH，甲基，乙基，甲氧基，二甲氨基，氨磺酰，甲磺?；图谆酋０被?；R(22)和R(23)相互獨立地為氫或具有1、2或3個碳原子的烷基；或者R(22)和R(23)一起為4或5個亞甲基的鏈，其中CH2基可被-O-、-S-、-NH-、-N(CH3)-或-N(芐基)-代替；R(5)為氫或者與R(11)合起來為一根鍵；所有它們的立體異構形式及其以任何預期比例混合的混合物。
4.按照權利要求1-3中的一項或多項所述的式I化合物或其生理上可容許的鹽，其中X1為-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-CR(1)R(2)-或-NR(6)-；R(1)和R(2)相互獨立地為氫，CF3，具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基；或者R(1)和R(2)一起為具有2、3、4、5或6個碳原子的亞烷基鏈；R(6)為氫或-CnH2n-R(8)，其中基團CnH2n的CH2基可被-O-、-CH＝CH-、-C≡C-、-CO-、-CO-O-、-O-CO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR(9)-或-CONR(9)-代替；R(9)為氫或具有1、2或3個碳原子的烷基；n為0、1、2、3、4、5、6、7或8；R(8)為氫，CF3，具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷基，二甲氨基，二乙氨基，1-哌啶基，1-吡咯烷基，4-嗎啉基，4-甲基哌嗪-1-基，吡啶基，噻吩基，咪唑基或苯基，其中吡啶基，噻吩基，咪唑基和苯基是未被取代的或者被1或2個選自下列取代基的取代基所取代F，Cl，Br，I，CF3，NO2，CN，NH2，OH，甲基，乙基，甲氧基，二甲氨基，氨磺酰，甲磺?；图谆酋０被籜2為-CR(1)R(2)-，其中基團R(1)和R(2)的定義如X1中所示，但與這些基團在X1中的含義無關；X3為-CR(1)R(2)-，其中基團R(1)和R(2)的定義如X1中所示，但與這些基團在X1中的含義無關；X4為-CR(1)R(2)-，-NR(6)-，-NR(11)-或-CH(OR(30))-；其中基團R(1)、R(2)和R(6)的定義如X1中所示，但與這些基團在X1中的含義無關；R(30)為氫，具有1、2或3個碳原子的烷基或者具有1、2、3或4個碳原子的?；?；R(11)與R(5)合起來為一根鍵；Y1、Y2、Y3和Y4相互獨立地為-CR(12)-；基團R(12)相互獨立地為氫，F(xiàn)，Cl，Br，I，具有1、2、3、4或5個碳原子的烷基，具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷基，CN，CF3，C2F5，C3F7，N3，NO2，-Z-CmH2m-R(13)或苯基，它是未取代的或者被1或2個選自下列取代基的取代基所取代F，Cl，Br，I，CF3，NO2，CN，NH2，OH，甲基，乙基，甲氧基，二甲氨基，氨磺酰，甲磺酰基和甲磺酰氨基；Z為-O-、-CO-、-CO-O-、-O-CO-、-S-、-SO-、-SO2-、-SO2NR(14)-、-NR(14)-或-CONR(14)-；R(14)為氫或具有1、2或3個碳原子的烷基；m為0、1、2、3、4、5或6；R(13)為氫，CF3，具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷基，-NR(15)R(16)，-CONR(15)R(16)，-OR(30a)，苯基，噻吩基，或具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的含N雜環(huán)，其中苯基、噻吩基和含N雜環(huán)是未被取代的或者被1或2個選自下列取代基的取代基所取代F，Cl，Br，I，CF3，NO2，CN，NH2，OH，甲基，乙基，甲氧基，二甲氨基，氨磺酰，甲磺酰基和甲磺酰氨基；R(15)和R(16)相互獨立地為氫或者具有1、2或3個碳原子的烷基；或者R(15)和R(16)一起為4或5個亞甲基的鏈，其中CH2基可被-O-、-S-、-NH-、-N(CH3)-或-N(芐基)-代替；R(30a)為氫，具有1、2或3個碳原子的烷基或者具有1、2、3或4個碳原子的?；换蛘遈1和Y2一起為硫原子，且Y3和Y4各為-CR(12)-；基團R(12)相互獨立地如Y1、Y2、Y3、Y4所定義；R(3)為R(17)-CxH2x-NR(18)-或R(17)-CxH2x-，其中基團CxH2x中的CH2基可被-O-、-CO-、-S-、-SO-、-SO2-或-NR(19)-代替； R(19)為氫，甲基或乙基；R(17)為甲基，具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷基，CF3，C2F5或C3F7；x為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；R(18)為氫或具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基；或者如果x不小于3，則R(18)和R(17)一起為一根鍵；或者R(3)為苯基，其未被取代或者被1或2個選自下列取代基的取代基所取代F，Cl，Br，I，CF3，NO2，CN，NH2，OH，甲基，乙基，甲氧基，二甲氨基，氨磺酰，甲磺酰基和甲磺酰氨基；R(4)為-CrH2r-R(20)，其中基團CrH2r中的CH2基可被-O-、-CH＝CH-、-C≡C-、-CO-、-CO-O-、-O-CO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR(21)-或-CONR(21)-代替；R(21)為氫或具有1、2或3個碳原子的烷基；r為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；R(20)為甲基，CF3，C2F5，C3F7，具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷基，-NR(22)R(23)，苯基，噻吩基，或具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的含N雜環(huán)，其中苯基、噻吩基和含N雜環(huán)是未被取代的或者被1或2個選自下列取代基的取代基所取代F，Cl，Br，I，CF3，NO2，CN，NH2，OH，甲基，乙基，甲氧基，二甲氨基，氨磺酰，甲磺?；图谆酋０被?；R(22)和R(23)相互獨立地為氫或具有1、2或3個碳原子的烷基；或者R(22)和R(23)一起為4或5個亞甲基的鏈，其中CH2基可被-O-、-S-、-NH-、-N(CH3)-或-N(芐基)-代替；R(5)為氫或者與R(11)合起來為一根鍵；所有它們的立體異構形式及其以任何預期比例混合的混合物。
5.按照權利要求1-4中的一項或多項所述的式I化合物或其生理上可容許的鹽，其中X1為-O-或-CR(1)R(2)-；R(1)和R(2)相互獨立地為氫，CF3，具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基；X2為-CR(1)R(2)-，其中基團R(1)和R(2)的定義如X1中所示，但與這些基團在X1中的含義無關；X3為-CR(1)R(2)-，其中基團R(1)和R(2)的定義如X1中所示，但與這些基團在X1中的含義無關；X4為-CR(1)R(2)-或-CH(OR(30))-；其中基團R(1)和R(2)的定義如X1中所示，但與這些基團在X1中的含義無關；R(30)為氫，具有1、2或3個碳原子的烷基或者具有1、2、3或4個碳原子的酰基；Y1、Y2、Y3和Y4相互獨立地為-CR(12)-；基團R(12)相互獨立地為氫，F(xiàn)，Cl，Br，I，1、2、3、4或5個碳原子的烷基，CN，CF3，NO2，-Z-CmH2m-R(13)或苯基，它是未取代的或者被1或2個選自下列取代基的取代基所取代F，Cl，Br，I，CF3，NO2，CN，NH2，OH，甲基，乙基，甲氧基，二甲氨基，氨磺酰，甲磺酰基和甲磺酰氨基；Z為-O-、-CO-、-CO-O-、-O-CO-、-S-、-SO-、-SO2-、-SO2NR(14)-、-NR(14)-或-CONR(14)-；R(14)為氫或具有1、2或3個碳原子的烷基；m為0、1、2或3；R(13)為氫，CF3，-NR(15)R(16)，-CONR(15)R(16)，-OR(30a)，苯基，噻吩基，或具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的含N雜環(huán)，其中苯基、噻吩基或含N雜環(huán)是未被取代的或者被1或2個選自下列取代基的取代基所取代F，Cl，Br，I，CF3，NO2，CN，NH2，OH，甲基，乙基，甲氧基，二甲氨基，氨磺酰，甲磺?；图谆酋０被籖(15)和R(16)相互獨立地為氫或者具有1、2或3個碳原子的烷基；或者R(15)和R(16)一起為4或5個亞甲基的鏈，其中CH2基可被-O-、-S-、-NH-、-N(CH3)-或-N(芐基)-代替；R(30a)為氫，具有1、2或3個碳原子的烷基或者具有1、2、3或4個碳原子的?；?；R(3)為R(17)-CxH2x-，R(17)為甲基，具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷基或CF3；x為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；R(4)為-CrH2r-R(20)，其中基團CrH2r中的CH2基可被-O-、-CO-O-、-O-CO-、-NR(21)-或-CONR(21)-代替；R(21)為氫或具有1、2或3個碳原子的烷基；r為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；R(20)為甲基，CF3或具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷基；R(5)為氫；所有它們的立體異構形式及其以任何預期比例混合的混合物。
6.按照權利要求1-5中的一項或多項所述的式I化合物或其生理上可容許的鹽，其中X1為-O-或-CH2；X2為-CR(1)R(2)-，R(1)和R(2)相互獨立地為氫或具有1、2或3個碳原子的烷基；X3為-CH2-或-C(CH3)2-；X4為-CH2-或-CHOH-；Y1、Y2、Y3和Y4相互獨立地為-CR(12)-；基團R(12)相互獨立地為氫，F(xiàn)，Cl，Br，具有1、2或3個碳原子的烷基，CN，CF3，NO2，-Z-CmH2m-R(13)；Z為-O-、-CO-、-CO-O-、-O-CO-、-S-、-SO-、-SO2-、-SO2NR(14)-、-NR(14)-或-CONR(14)-； R(14)為氫或具有1、2或3個碳原子的烷基；m為0、1、2或3；R(13)為氫，CF3，-NR(15)R(16)，苯基，哌啶基，1-吡咯烷基，4-嗎啉基，4-甲基哌嗪-1-基，吡啶基，噻吩基或咪唑基；R(15)和R(16)相互獨立地為氫或者具有1、2或3個碳原子的烷基；R(3)為R(17)-CxH2x-，R(17)為甲基；x為0、1、2或3；R(4)為-CrH2r-R(20)，其中基團CrH2r中的CH2基可被-O-、-CO-O-、-O-CO-、-NR(21)-或-CONR(21)-代替；R(21)為氫或具有1、2或3個碳原子的烷基；r為0、1、2、3、4、5或6；R(20)為甲基，CF3或吡啶基；R(5)為氫；所有它們的立體異構形式及其以任何預期比例混合的混合物。
7.按照權利要求1-5中的一項或多項所述的式I化合物或其生理上可容許的鹽，其中X1為-O-；X2為-CR(1)R(2)-，R(1)和R(2)相互獨立地為氫或具有1、2或3個碳原子的烷基；X3為-CH2-或-C(CH3)2-；X4為-CH2-；Y1為CH；Y2為CH；Y4為CH；Y3為-CR(12)-；R(12)為F，Cl，Br，具有1、2或3個碳原子的烷基，CN，CF3，NO2，-Z-CmH2m-R(13)；Z為-O-、-CO-、-CO-O-、-O-CO-、-S-、-SO-、-SO2-、-SO2NR(14)-或-CONR(14)-；R(14)為氫或具有1、2或3個碳原子的烷基；m為1、2或3；R(13)為氫，CF3，吡啶基或苯基；R(3)為R(17)-CxH2x-，R(17)為甲基；x為0、1或2；R(4)為-CrH2r-R(20)，其中基團CrH2r中的CH2基可被-O-、-CO-O-、-O-CO-或-CONR(21)-代替；R(21)為氫或具有1、2或3個碳原子的烷基；r為0、1、2、3、4、5或6；R(20)為甲基或CF3；R(5)為氫；所有它們的立體異構形式及其以任何預期比例混合的混合物。
8.按照權利要求1-7中的一項或多項所述的式I化合物及其生理上可容許的鹽，用作藥物。
9.一種藥物制劑，包含有效量的至少一種如權利要求1-7中的一項或多項所述的式I化合物和/或其生理上可容許的鹽作為活性化合物，和藥學上可接受的賦形劑和添加劑，如果合適，還加有一種或多種其他藥物活性化合物。
10.如權利要求1-7中的一項或多項所述的式I化合物和/或其生理上可容許的鹽在制造具有K+通道阻斷作用、用于治療和預防K+通道介導的疾病的藥物中的用途。
11.如權利要求1-7中的一項或多項所述的式I化合物和/或其生理上可容許的鹽在制造用于抑制胃酸分泌的藥物中的用途。
12.如權利要求1-7中的一項或多項所述的式I化合物和/或其生理上可容許的鹽在制造用于治療或預防胃或腸區(qū)潰瘍的藥物中的用途。
13.如權利要求1-7中的一項或多項所述的式I化合物和/或其生理上可容許的鹽在制造用于治療或預防消化性食管炎的藥物中的用途。
14.如權利要求1-7中的一項或多項所述的式I化合物和/或其生理上可容許的鹽在制造用于治療或預防腹瀉的藥物中的用途。
15.如權利要求1-7中的一項或多項所述的式I化合物和/或其生理上可容許的鹽在制造用于治療或預防所有類型心率失常，包括房、室和室上性心率失常的藥物中的用途。
16.如權利要求1-7中的一項或多項所述的式I化合物和/或其生理上可容許的鹽在制造用于治療或預防可通過延長動作電位來消除的心率失常的藥物中的用途。
17.如權利要求1-7中的一項或多項所述的式I化合物和/或其生理上可容許的鹽在制造用于治療或預防心房纖顫或心房撲動的藥物中的用途。
18.如權利要求1-7中的一項或多項所述的式I化合物和/或其生理上可容許的鹽在制造用于治療或預防折返心率失?；蛴糜诜乐剐氖依w顫導致的突然心臟死亡的藥物中的用途。
19.如權利要求1-7中的一項或多項所述的式I化合物和/或其生理上可容許的鹽在制造用于治療心機能不全的藥物中的用途。
20.如權利要求1-7中的一項或多項所述的式I化合物和/或其生理上可容許的鹽在抑制受激胃酸分泌，治療或預防胃或腸區(qū)潰瘍、消化性食管炎、腹瀉，治療或預防包括房、室和室上性心率失常在內(nèi)的心率失常、心房纖顫和心房撲動以及折返心率失常，或防止心室纖顫導致的突然心臟死亡中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及式Ⅰ的化合物,其中X1、X2、X3、X4、Y1、Y2、Y3、Y4、R(3)、R(4)和R(5)如權利要求書中所定義,其制備及用途,特別是在藥物中的用途。該化合物影響由環(huán)腺苷酸(cAMP)打開的鉀通道或I
文檔編號C07D313/08GK1193017SQ98105329
公開日1998年9月16日 申請日期1998年2月25日 優(yōu)先權日1997年2月26日
發(fā)明者J·布蘭道爾, H·J·朗, U·格拉赫 申請人:赫徹斯特股份公司