專利名稱：作為抗病毒劑和抗腫瘤劑的碳－無環(huán)核苷衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的碳-無環(huán)核苷衍生物，它們可用作抗病毒劑和抗腫瘤劑。
本發(fā)明提供了新的如下式的碳-無環(huán)核苷衍生物及其藥學上可接受的鹽
其中X1和X2每個獨立地是氫，氟或氯，R是氫或羥甲基，J是下式的基團
Y1是CH，CCl，CBr或CNH2，Y2和Y3每個獨立地是氮或CH，Y4是氫，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基或鹵素，Y5是NH2或C1-C4烷氧基，Q是NH2，NHOH，NHCH3，OH，或氫，以及V是氫，鹵素或NH2；另外，本發(fā)明還提供新的如下式的碳-無環(huán)核苷及其藥學上可接受的鹽
其中；R是氫或羥甲基，J是下式的基團
Y1是CH，CCl，CBr或CNH2，Y2和Y3每個獨立地是氮或CH，Y4是氫，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基或鹵素，Y5是NH2或C1-C4烷氧基，Q是NH2，NHOH，NHCH3，OH，或氫，以及V是氫，鹵素或NH2；
本發(fā)明的另一方面是為患腫瘤病的患者提出了一種治療方法或在腫瘤疾病患者中控制腫瘤生長的方法，該方法是施用治療有效抗腫瘤劑量的式I或式II化合物。
本發(fā)明的另一方面是為病毒感染患者提供一種治療方法，或控制患者的病毒感染，該方法是施用治療有效抗病毒劑量的式I或式II化合物。本文所使用的符號“Pg”表示保護基。保護基Pg1，Pg2，Pg3，Pg4，Pg5可以是常規(guī)的羥基保護基。特殊保護基的選擇和使用對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員是公知的。通常，保護基的選擇方法是在連續(xù)的合成步驟中它適當?shù)谋Ｗo了所要保護的官能基，并且在不使所需產(chǎn)品破壞的條件下能容易地被脫掉。本文所用的符號
是未指定立體化學構(gòu)型的鍵。
本文所用的術(shù)語“羥甲基”是指-CH2OH基團。
本文所用的術(shù)語“C1-C6烷基”是指1-6個碳原子的直鏈，支鏈或環(huán)狀的飽和烴基，包括甲基，乙基，丙基，異丙基，正丁基，異丁基，正戊基，正己基，環(huán)戊基，環(huán)己基等。
本文所用術(shù)語“鹵素”或“halo”是氟，氯，溴或碘原子。
本文所用術(shù)語“氮”是指連接于兩個基團的三價氮原子。
本文所用的術(shù)語“C1-C4烷基”是指1-4個碳原子的直鏈，支鏈的飽和烴基，包括甲基，乙基，丙基，異丙基，正丁基，異丁基和叔丁基等。
本文所用的術(shù)語“C1-C4烷氧基”是指連接氧原子的C1-C4烷基， 包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基等。
本文所用的術(shù)語“核苷堿”是指上述式J基團。
本文所用的術(shù)語“被保護的核苷堿”是指含有減少反應點數(shù)量的保護基的核苷堿，例如N6-苯甲酰基腺嘌呤，O2，O4-雙(三甲基甲硅烷基)尿嘧啶，O2，O4-雙(甲基)尿嘧啶，N6乙?；奏?，N2-乙?；?O6-雙苯基氨基甲?；B嘌呤，O2，N4-雙(三甲基甲硅烷基)胞嘧啶，N6，N6-(苯甲?；?腺嘌呤，4-乙氧基嘧啶-2-酮等。
本文所用的術(shù)語“掩敝的核苷堿”是指經(jīng)過修飾能轉(zhuǎn)變成核苷堿的核苷堿，例如6-氯嘌呤，2，6-二氯嘌呤，2-氨基-6-氯嘌呤，6-碘嘌呤，6-碘-2-氯嘌呤，4-乙氧基嘧啶-2-酮，6-碘尿嘧啶，6-溴尿嘧啶等。
本文所用的術(shù)語“藥學上可接受的加成鹽”是指酸加成鹽或堿加成鹽。
術(shù)語“藥學上可接受的酸加成鹽”是指式I表示的堿性化合物或其任何中間體的任何無毒的有機酸或無機酸加成鹽。形成適當?shù)柠}的具體的無機酸包括鹽酸，氫溴酸，硫酸和磷酸，以及酸式金屬鹽，例如正磷酸一氫納，硫酸氫鉀。形成適當?shù)柠}的具體的有機酸包括單-，雙-和三-羧酸，例如乙酸，乙醇酸，乳酸，丙酮酸，丙二酸，丁二酸，戊二酸，富馬酸，蘋果酸，酒石酸，檸檬酸，抗壞血酸，馬來酸，羥基馬來酸，苯甲酸，羥基苯甲酸，苯乙酸，肉桂酸，水楊酸，2-苯氧基苯甲酸，以及磺酸如對甲苯磺酸，甲磺酸及2-羥基乙磺酸?？尚纬蓡卧蚨猁}，這些鹽能以水合的或?qū)嵸|(zhì)上無水的形式存在。
術(shù)語“藥學上可接受的堿加成鹽”是指式I或式II化合物或它們的任何中間體的無毒的有機堿或無機堿加成鹽，形成適當鹽的具體堿包括堿金屬或堿土金屬氫氧化物，如氫氧化鈉，氫氧化鉀，以及脂肪族或脂環(huán)族胺，如甲胺，二甲胺，或三甲胺。用這些化合物可形成單元或二元堿鹽。
其中R是羥甲基的式I或式II化合物能以光學異構(gòu)體存在，本申請中的任何一個式I及式II所代表的化合物都包括個別的光學異構(gòu)體或它們的混合物。個別的光學異構(gòu)體能夠用本領(lǐng)域公知的技術(shù)分離并回收，例如手性固定相色譜技術(shù)，以及和手性酸形成酯，隨后分離得到的非對映酯并水解成所需的光學異構(gòu)體。
式I或式II化合物能以幾何異構(gòu)體存在，本申請中的任何一個式I及式II所代表的化合物都包括個別的幾何異構(gòu)體或它們的混合物。個別的幾何異構(gòu)體能夠用本領(lǐng)域公知的技術(shù)分離并回收，例如硅膠色譜或離子交換色譜技術(shù)。
本發(fā)明包括的化合物的具體實例是(E)-4-(腺嘌呤-9-基)-2-羥甲基-1-氟丁-1-烯；(Z)-4-(腺嘌呤-9-基)-2-羥甲基-1-氟丁-1-烯；4-(腺嘌呤-9-基)-2-羥甲基丁-1-烯；(E)-4-(胞嘧啶-1-基)-2-羥甲基-1-氟丁-1-烯；4-(腺嘌呤-9-基)-2-羥甲基-1，1-二氯丁-1-烯；(E)-4-(腺嘌呤-9-基)-2-羥甲基-1-氯丁-1-烯；(E)-4-(尿嘧啶-1-基)-2-羥甲基-1-氟丁-1-烯；(Z)-4-(腺嘌呤-9-基)-2-羥甲基-1-氯丁-1-烯；3-羥甲基-5-(尿嘧啶-1-基)戊-1，2-烯；(R)3，5-雙(羥甲基)-5-(尿嘧啶-1-基)戊-1，2-烯；(S)3，5-雙(羥甲基)-5-(尿嘧啶-1-基)戊-1，2-烯；4-(胞嘧啶-1-基)-2-羥甲基丁-1-烯；4-(胞嘧啶-1-基)-2-羥甲基-1，1-二氯丁-1-烯；(E)-4-(胞嘧啶-1-基)-2-羥甲基-1-氯丁-1-烯；(R)-4-(腺嘌呤-9-基)-2，4-雙(羥甲基)丁-1-烯；(R)-4-(腺嘌呤-9-基)-2，4-雙(羥甲基)-1，1-二氯丁-1-烯；(1E，2R)-4-(腺嘌呤-9-基)-2，4-雙(羥甲基)-1-氟丁-1-烯；(S)-4-(腺嘌呤-9-基)-2，4-雙(羥甲基)丁-1-烯；(S)-4-(腺嘌呤-9-基)-2，4-雙(羥甲基)-1，1-二氟丁-1-烯；(1E，2R)-4-(腺嘌呤-9-基)-2，4-雙(羥甲基)-1-氯丁-1-烯；4-(腺嘌呤-9-基)-2-羥甲基-1，1-二氟丁-1-烯；4-(胞嘧啶-1-基)-2-羥甲基-1，1-二氟丁-1-烯；4-(尿嘧啶-1-基)-2-羥甲基-1，1-二氟丁-1-烯；3-羥甲基-5-(胞嘧啶-1-基)戊-1，2-二烯；(R)-3，5-雙(羥甲基)-5-(胞嘧啶-1-基)戊-1，2-二烯；(S)-3，5-雙(羥甲基)-5-(胞嘧啶-1-基)戊-1，2-二烯；3-羥甲基-5-(腺嘌呤-9-基)戊-1，2-二烯；(R)-3，5-雙(羥甲基)-5-(腺嘌呤-9-基)戊-1，2-二烯；(S)-3，5-雙(羥甲基)-5-(腺嘌呤-9-基)戊-1，2-二烯；3-羥甲基-5-(4-乙氧-2-氧代-嘧啶-1-基)戊-1，2-二烯；(R)-3，5-雙(羥甲基)-5-(4-乙氧-2-氧代-嘧啶-1-基)戊-1，2-二烯；(S)-3，5-雙(羥甲基)-5-(4-乙氧-2-氧代-嘧啶-1-基)戊-1，2-二烯；(E)-4-(胸腺嘧啶-1-基)-2-羥甲基-1-氟丁-1-烯；(Z)-4-(5-碘代尿嘧啶-1-基)-2-羥甲基-1-氟丁-1-烯；4-(氟代尿嘧啶-1-基)-2-羥甲基丁-1-烯；式I化合物能按照路線A所述制備。除另有說明以外，所有取代基定義同上所述，對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員，所有試劑和原料都是容易得到的。
在路線A任選的步驟a中，核苷堿，被保護的核苷堿或掩蔽的核苷堿通過Mitsunobu加成反應加到結(jié)構(gòu)式1的適當?shù)拇忌希纬山Y(jié)構(gòu)式2的碳-無環(huán)核苷Bestmann，H．J．a(chǎn)nd Roth，D．Angew．Chem．Inter．Ed．Engl．，29，99-100，(1990)；Toyota．A．；Katagiri，N．；Keneko，C．Syn．Comm．，23，1295-1305，(19931)。
結(jié)構(gòu)式1的適當?shù)拇际侵冈诘玫狡渲蠷是氫的式I最終產(chǎn)品的化合物中，Z是氫；在得到其中R是羥甲基的式I最終產(chǎn)品的化合物中，Z是被保護的羥甲基-CH2OPg4。
例如，將結(jié)構(gòu)式1的醇在適當溶劑如四氫呋喃(THF)中和摩爾當量的核苷堿，或被保護的核苷堿，或掩蔽的核苷堿以及摩爾當量的三苯膦接觸，加入偶氮二羧酸二乙酯或偶氮二羧酸二乙酯的適當溶劑如四氫呋喃的溶液，攪拌1-72小時后，用本領(lǐng)域公知的技術(shù)游離產(chǎn)品并提純。例如，將反應混合物真空濃縮得一殘留物，將該殘留物用硅膠色譜法提純，用適當?shù)挠袡C溶劑洗脫，色譜提純得到的物質(zhì)用適當?shù)娜軇┲亟Y(jié)晶，得到結(jié)構(gòu)式2的碳-無環(huán)核苷。
在路線A任選的步驟b中，連接結(jié)構(gòu)式1化合物活性羥基的位置能通過轉(zhuǎn)化成適當?shù)碾x去基-A被活化。
適當?shù)碾x去基是能被核苷堿，被保護的核苷堿或掩蔽的核苷堿代替的離去基，例如溴，氯或甲磺酸酯，甲磺酸酯是優(yōu)選的。
醇的活化是本領(lǐng)域公知的，上述步驟a中定義的結(jié)構(gòu)式1的適當?shù)拇寄鼙晦D(zhuǎn)化成結(jié)構(gòu)式3的氯化物，-A=-Cl。結(jié)構(gòu)式1的適當?shù)拇己湍柈斄康乃穆然技叭届⒃谶m當溶劑如四氯化碳或二氯甲烷中接觸，游離出結(jié)構(gòu)式3的氯化物，-A=-Cl，并用本領(lǐng)域公知的技術(shù)如萃取，色譜法，重結(jié)晶及蒸餾方法提純。
另外，如上述步驟a中定義的結(jié)構(gòu)式1的適當?shù)拇寄鼙晦D(zhuǎn)化成結(jié)構(gòu)式3的溴化物，-A=-Br。結(jié)構(gòu)式1的適當?shù)拇己湍柈斄康乃匿寤技叭届⒃谶m當溶劑如二氯甲烷中接觸，游離出結(jié)構(gòu)式3的溴化物，-A=-Br，并用本領(lǐng)域公知的技術(shù)如萃取，色譜法，重結(jié)晶及蒸餾方法提純。
另外，如上述步驟a中定義的結(jié)構(gòu)式1的適當?shù)拇寄鼙晦D(zhuǎn)化成結(jié)構(gòu)式3的甲磺酸酯，-A=-OSO2CH3，方法是在適當溶劑如二氯甲烷，乙腈，二甲基甲酰胺或吡啶中用摩爾當量的甲磺酰氯處理，反應在適當?shù)膲A如三乙胺，吡啶或二異丙基乙基胺存在下進行，游離出結(jié)構(gòu)式3的甲磺酸酯并用本領(lǐng)域公知的技術(shù)如萃取，色譜法和重結(jié)晶方法提純。
在路線A任選的步驟b中，結(jié)構(gòu)式3的被活化的化合物和核苷堿，被保護的核苷堿或掩蔽的核苷堿反應得到結(jié)構(gòu)式2的化合物Chu，C．K．a(chǎn)nd Cutler，S．J．J．Hetercyl．Chem．，23，289-317，(1986)；Synthetic Procedures in Nucleic Acid Chemistry Vol．l pg．98-99 Zorbach，W．W．，Tipson，R．S．eds；Overberger，C．G and chang，J．Y．Tet．Lets．30，51-54，(1989)例如，結(jié)構(gòu)式3的化合物在適當溶劑中和摩爾當量的核苷堿，被保護的核苷堿或掩蔽的核苷堿接觸，對于其中-A是溴，氯的結(jié)構(gòu)式3化合物，所用溶劑是乙腈或二甲亞砜，對于其中-A是甲磺酸酯的結(jié)構(gòu)式3化合物，所用溶劑是二甲基甲酰胺。若需要的話，反應可在適當?shù)膲A如碳酸氫鈉，碳酸鈉，碳酸鉀或氫化納存在下進行，即可游離出結(jié)構(gòu)式2的被保護的碳-無環(huán)核苷，可用上述路線A步驟a所述方法提純。
在路線A任選的步驟d中，將結(jié)構(gòu)式2的化合物脫保護得到結(jié)構(gòu)式1的化合物，對于其中J′是式I化合物中所需的核苷堿，J，的化合物，可使用任選的步驟d。對于其中Z是氫的結(jié)構(gòu)式2化合物，脫去保護基Pg3得到式I化合物，對于其中Z是被保護的羥甲基，-CH2OPg4，的結(jié)構(gòu)式3化合物，需要連續(xù)脫去保護基Pg3和Pg4，以便得到式I化合物。脫去保護基以及使用合適的保護基以連續(xù)的方式脫去保護基(如T．Greene在Protecting Groups in Orqanic Synthesis中所述)是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。式I化合物能用本領(lǐng)域公知的技術(shù)被游離并提純?nèi)巛腿?，色譜法及重結(jié)晶方法。
在路線A任選的步驟e中，將結(jié)構(gòu)式2化合物的被保護的核苷堿或掩蔽的核苷堿，J′，脫保護或進行修飾可得到式4化合物。當需要修飾核苷堿J′或者脫保護或修飾掩蔽基時，使用任選的步驟e以便得到其中J是式I最終化合物中所需的核苷堿的式4化合物。結(jié)構(gòu)式2化合物的核苷堿的保護基可用T．Greene在Protecting Groupsin Orqanic Synthesis中所述方法脫去，也是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。修飾結(jié)構(gòu)式2化合物中的掩蔽基可以得到核苷堿J，所用掩蔽基和它們的修飾方法是本領(lǐng)域技術(shù)公知的。結(jié)構(gòu)式4化合物能用本領(lǐng)域公知的方法被游離并提純?nèi)巛腿?，色譜法及重結(jié)晶方法。
在路線A任選的步驟f中，結(jié)構(gòu)式4化合物能被脫保護得到式I化合物。對于其中Z是氫的式4化合物，脫去保護基Pg3得到式I化合物，對于其中Z是被保護的羥甲基，-CH2OPg4，的結(jié)構(gòu)式4化合物，需要連續(xù)脫去保護基Pg3和Pg4，以便得到式I化合物。脫去保護基以及使用合適的保護基以連續(xù)的方式脫去保護基(如T．Greene在Protecting Groups in Orqanic Synthesis中所述)是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。式I化合物能用本領(lǐng)域公知的技術(shù)被游離并提純?nèi)巛腿?，色譜法及重結(jié)晶方法。
下述實施例是路線A所述的典型的合成方法，這些實施例僅理解為說明本發(fā)明，并不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。所用下述術(shù)語含義如下“mg”是毫克，“ml”是毫升，“mmol”是毫摩爾，“℃”是攝氏度，“mp”是熔點，“M”是摩爾濃度，“THF”是四氫呋喃，“MHz”是兆赫茲，“Hz”是赫茲，“DMSO”是二甲亞砜，“d6DMSO”六氘代二甲亞砜“μL”是微升，“Rf”是保留值。
實施例1路線A，任選的步驟a(E)-4-(6-氯嘌呤-9-基)-2-苯甲酰氧甲基-1-氟丁-1-烯在無水THF(10ml)中混合(E)-4-羥基-2-苯甲酰氧甲基-1-氟丁-1-烯(0．755g，3．37mmol)，三苯膦(0．883g，3．37mmol)和6-氯嘌呤(0．52g，3．37mmol)，滴加偶氮二羧酸二乙酯(530μl，3．37mmol)。將反應混合物攪拌48小時并真空濃縮，硅膠色譜法提純，用1／1乙酸乙酯／己烷洗脫，得到0．57g油狀標題化合物。
1H NR(CDCl3，300MHz)δ2．91(t，J=1．91Hz，2H)，4．53(t，J=7．01Hz，2H)，4．79(d，J=3．59Hz，2H)，6．79(d，J=82．11Hz，1H)，7．45(dd，J=7．34Hz，1．65Hz，2H)，7．56(m，1H)，8．05(t，J=1．14Hz，1H)，8．69(s，1H)；19F NMR(CDCl3，282MHz)δ-125．64(d，J=82．11Hz)．實施例2路線A，任選的步驟a(Z)-4-(6-氯嘌呤-9-基)-2-苯甲酰氧甲基-1-氟丁-1-烯在無水THF(10ml)中混合(Z)-4-羥基-2-苯甲酰氧甲基-1-氟丁-1-烯(0．128g，0．572mmol)，三苯膦(0．152g，0．572mmol)和6-氯嘌呤(0．0885g，0．572mmol)，滴加偶氮二羧酸二乙酯(90μl，0．572mmol)。將反應混合物攪拌24小時并真空濃縮，硅膠色譜法提純，用1／1乙酸乙酯／己烷洗脫，得到0．094g固體標題化合物。mp87-88℃，Rf=0．24，硅膠，1／1乙酸乙酯／己烷。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2．68(td，J=7．03Hz，3．41Hz，2H)，4．48(t，J=7．13Hz，2H)，5．11(s，2H)，6．37(d，J=81．77Hz，1H)，7．47(t，J=8．15Hz，2H)，7．60(td，J=7．68Hz，1．21Hz，1H)，8．06(dd，J=8．15Hz，1．20Hz，1H)，8．70(5，1H)；19F(CDCl3，282MHz)δ-123．55(dt，J=81．77Hz，2．4Hz)．實施例3路線A，任選的步驟a(Z)-4-(6-氯嘌呤-9-基)-2-苯甲酰氧甲基-1-氯丁-1-烯在無水THF(20ml)中混合(Z)-4-羥基-2-苯甲酰氧甲基-1-氯丁-1-烯(4．8mmol)，三苯膦(5．0mmol)和6-氯嘌呤(5．0mmol)，滴加偶氮二羧酸二乙酯(790μl，5．0mmol)。將反應混合物攪拌24小時并真空濃縮，硅膠色譜法提純，用1／1乙酸乙酯／己烷洗脫，得到標題化合物。
實施例4路線A，任選的步驟a(E)-4-(6-氯嘌呤-9-基)-2-苯甲酰氧甲基-1-氯丁-1-烯在無水THF(20ml)中混合(E)-4-羥基-2-苯甲酰氧甲基-1-氯丁-1-烯(1．16g，4．82mmol)，三苯膦(1．39g，5．3mmol)和6-氯嘌呤(0．819g，5．3mmol)，滴加偶氮二羧酸二乙酯(835μl，5．3mmol)。將反應混合物攪拌24小時并真空濃縮，硅膠色譜法提純，用1／1乙酸乙酯／己烷洗脫，得到標題化合物。Rf=0．60，硅膠，1／1乙酸乙酯／己烷。
實施例5路線A，任選的步驟a4-(6-氯嘌呤-9-基)-2-苯甲酰氧甲基丁-1-烯在無水THF(15ml)中混合4-羥基-2-苯甲酰氧甲基丁-1-烯(0．565g，2．73mmol)，三苯膦(0．719g，2．73mmol)和6-氯嘌呤(0．423g，2．73mmol)，滴加偶氮二羧酸二乙酯(431μl，2．73mmol)。將反應混合物攪拌48小時并真空濃縮，硅膠色譜法提純，用1／1乙酸乙酯／己烷洗脫，得到固體標題化合物。Rf=0．27，硅膠，1／1乙酸乙酯／己烷。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2．77(t，J=6．87Hz，2H)，4．53(t，J=6．87Hz，2H)，4．87(s，2H)，4．89(s，2H)，5．21(s，1H)，7．47(dd，J=4．44Hz，1．25Hz，2H)，7．59(m，1H)，8．04(dd，J=4．44Hz，1．25Hz，1H)，8．15(s，1H)，8．73(s，1H)．實施例6路線A，任選的步驟a(E)-4-(4-乙氧嘧啶酮-1-基)-2-苯甲酰氧甲基-1-氟丁-1-烯在無水THF(50ml)中混合(E)-4-羥基-2-苯甲酰氧甲基-1-氟丁-1-烯(1．12g，5．0mmol)，三苯膦(1．31g，5．0mmol)和4-乙氧嘧啶酮(0．35g，2．5mmol)[Hilbert，G．E．和Jansen，E．F．JACS 57，552，(1935)]，滴加偶氮二羧酸二乙酯(0．45g，2．50mmol)。將反應混合物攪拌24小時并真空濃縮，硅膠色譜法提純，得到標題化合物。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1．35(t，J=7．1Hz，3H)，2．59(dt，J=3．0Hz，1．0Hz，2H)，4．35(q，J=7．1Hz，2H)，5．03(dd，J=3．0Hz，1．0Hz，2H)，6．31(d，J=5．7Hz，1H)，6．65(dd，J=83Hz，1．0Hz，1H)，7．43(tt，J=7．4Hz，1．0Hz，2H)，7．55(tt，J=7．4Hz，1．0Hz，1H)，8．02(dt，J=7．4Hz，1．0Hz，2H)，8．11(d，J=5．7Hz，1H)．19F NMR(CDCl3，282MHz)-127．08(d，J=83Hz)．實施例7路線A，任選的步驟b(E)-4-[(甲磺?；?氧]-2-苯甲酰氧甲基-1-氟丁-1-烯在無水二氯甲烷(5ml)中混合(E)-4-羥基-2-苯甲酰氧甲基-1-氟丁-1-烯(0．477g，1．99mmol)和三乙胺(1．4ml，9．95mmol)，于冰浴中冷卻，滴加甲磺酰氯(0．062g，0．61mmol)的無水二氯甲烷(2ml)溶液，于冰浴中將反應混合物攪拌1小時，將反應混合物加到硅膠柱上，用1／2乙酸乙酯／己烷洗脫，得到標題化合物。Rf=0．30，硅膠，1／2乙酸乙酯／己烷。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2．72(td，J=5．7Hz，2．1Hz，2H)，3．00(s，3H)，3．15(s，3H)，4．40(t，J=6．84Hz，2H)，4．78(dd，J=82．06Hz，0．82Hz，1H)，7．46(td，J=8．12Hz，0．82Hz，2H)，7．59(t，J=7．25，1H)，8．03(dd，J=8．48Hz，1．05Hz，2H)．19FNMR(CDCl3，282MHz)-125．65(d，J=82．06Hz)．實施例7a路線A，任選的步驟b(E)-4-溴-2-苯甲酰氧甲基-1-氟丁-1-烯在無水二氟甲烷(20ml)中混合(E)-4-羥基-2-苯甲酰氧甲基-1-氟丁-1-烯(0．448g，2．00mmol)和三苯膦(0．576g，2．20mmol)，滴加N-溴代琥珀酰亞胺(0．391g，2．20mmol)，18小時后用二氯甲烷(50ml)稀釋反應混合物，用水和氯化納飽和水溶液萃取，用硫酸鎂干燥有機相，過濾，真空濃縮，將反應混合物加到硅膠柱上用1／9乙酸乙酯／己烷洗脫，得到標題化合物。Rf=0．27，硅膠，1／19乙酸乙酯／己烷，。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2．85(t，J=7．0Hz，2H)，3．53(t，J=7．0Hz，2H)，4．76(dd，J=3．6Hz，J=3．6Hz1．0Hz，2H)，6．88(dt，J=82．5Hz，1．0Hz，1H)，7．46(tt，J=7．0Hz，2．0Hz，2H)，7，56(tt，J=7．0Hz，2．0Hz，1H)，8．04(dt，J=7．0Hz，2．0Hz，2H)．19F NMR(CDCl3，282MHz)-125．89(d，J=82．5Hz)．
實施例7b路線A．任選的步驟b(Z)-4-溴-2-苯甲酰氧甲基-1-氟丁-1-烯在無水二氯甲烷(20ml)中混合(Z)-4-羥基-2-苯甲酰氧甲基-1-氟丁-1-烯(0．455g，2．03mmol)和三苯膦(0．576g，2．20mmol)，滴加N-溴代琥珀酰亞胺(0．391g．2．20mmol)，18小時后用二氯甲烷(50ml)稀釋反應混合物，用水和氯化納飽和水溶液萃取，用硫酸鎂干燥有機相，過濾，真空濃縮，將反應混合物加到硅膠柱上，用1／9乙酸乙酯／己烷洗脫，得到標題化合物。Rf=0．38，硅膠，1／19乙酸乙酯／己烷。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2．62(td，J=6．8Hz，1．0Hz，2H)，4．99(dd，J=28．0Hz，1．0Hz，2H)，7．46(tt，J=7．0Hz，2．0Hz，2H)，7，59(tt，J=7．0Hz，2．0Hz，1H)，8．04(dt，J=7．0Hz，2．0Hz，2H)．19F NMR(CDCl3，282MHz)-125．90(d，J=82．5Hz)．實施例 8路線A，任選的步驟c(E)-4-(胞嘧啶-1-基)-2-苯甲酰氧甲基-1-氟丁-1-烯在二甲基甲酰胺(3ml)中混合胞嘧啶(0．033g，0．30mmol)和氫化納(0．012g．0．30mmol，60％油中)。攪拌1小時，加(E)-4-[(甲磺?；?氧]-2-苯甲?；跫谆?1-氟丁-1-烯(0．091g，0．30mmol)，攪拌24小時，真空蒸發(fā)，硅膠色譜法提純，得到標題化合物。
實施例8a路線A，任選的步驟c(E)-4-(4-乙酰氨基嘧啶酮-1-基)-2-苯甲酰氧甲基-1-氟丁-1-烯在二甲基甲酰胺(10ml)中混合N6乙?；奏?0．106g，0．69mmol)和碳酸鉀(0．105g，0．769mmol)和(E)-4-溴-2-苯甲酰氧甲基-1-氟丁-1-烯(0．198g，0．690mmol)，于80℃油浴中加熱，攪拌18小時，冷卻至室溫，在二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配反應混合物，分離有機相，用硫酸鎂干燥，過濾，真空蒸發(fā)，得一殘留物，用乙酸乙酯研制，得白色固體，過濾并干燥，得到標題化合物。mp191-193℃，Rf=0．20，硅膠1／49甲醇／二氯甲烷。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2．22(s，3H)，2．72(td，J=6．6Hz，1．8Hz，2H)，4．08(t，J=6．6Hz，1．8Hz，2H)，4．78(d，J=4．0Hz，2H)，6．83(d，J=82．2Hz，1H)，7．46(tt，J=7．0Hz，2．0Hz，2H)，7．56(tt，J=7．0Hz，2．0Hz，1H)，8．02(dt，J=7．0Hz，2．0Hz，2H)．19F NMR(CDCl3，282MHz)-126．30(d，J=82．2Hz)．實施例8b路線A，任選的步驟c(Z)-4-(4-乙酰氨基嘧啶酮-1-基)-2-苯甲酰氧甲基-1-氟丁-1-烯在二甲基甲酰胺(25ml)中混合N-6乙酰基胞嘧啶(0．282g，1．84mmol)，碳酸鉀(0．280g，2．05mmol)和(Z)-4-溴-2-苯甲酰氧甲基-1-氟丁-1-烯(0．528g，1．84mmol)，于80℃油浴中加熱，攪拌18小時，冷卻至室溫，在二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配反應混合物，分離有機相，用硫酸鎂干燥，過濾，真空蒸發(fā)，得一殘留物，用乙酸乙酯研制，得白色固體，過濾并干燥，得到標題化合物。mp203-204℃。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2．26(s，3H)，2．51(td，J=6．1Hz，0．5Hz，2H)，4．03(t，J=66．1Hz，1．8Hz，2H)，5．05(d，J=3．0Hz，2H)，6．49(d，J=82．6Hz，1H)，7．37(d，J=7．2Hz，1H)，7．46(tt，J=7．0Hz，2．0Hz，1H)，8．06(dt，J=7．0Hz，2．0Hz，2H)，9．49(bs，1H)．19F NMR(CDCl3，282MHz)-124．10(d，J=82．6Hz)．實施例9路線A，任選的步驟d(E)-4-(胞嘧啶-1-基)-2-苯甲酰氧甲基-1-氟丁-1-烯將(E)-4-(胞嘧啶-1-基)-2-苯甲酰氧甲基-1-氟丁-1-烯(0．050g，0．157mmol)，氫氧化鋰(6．6mg，0．157mmol)，甲醇(3ml)和水(0．5ml)混合攪拌8小時，真空蒸發(fā)并用硅膠色譜法提純，得到標題化合物。
實施例10路線A，任選的步驟d(E)-4-(尿嘧啶-1-基)-2-苯甲酰氧甲基-1-氟丁-1-烯將(E)-4-(4-乙氧基嘧啶酮-1-基)-2-苯甲酰氧甲基-1-氟丁-1-烯(2．00mmol)，和二氯甲烷(100ml)及20％氯化氫／甲醇(W／W)混合，攪拌24小時，真空濃縮，用硅膠色譜法提純，得到標題化合物。
實施例11路線A，任選的步驟e和f(E)-4-(胞嘧啶-1-基)-2-羥甲基-1-氟丁-1-烯將(E)-4-(4-乙氧基嘧啶酮-1-基)-2-苯甲酰氧甲基-1-氟丁-1-烯(2．85mmol)和甲醇(30ml)混合，并于冰浴中冷卻，慢速將氨氣通入該溶液10分鐘，封閉容器，在油浴中加熱至50℃18小時，在冰浴中冷卻后打開反應容器，真空蒸發(fā)溶劑，用硅膠色譜法提純，得到標題化合物。
實施例11a路線A，任選的步驟e和f(E)-4-(胞嘧啶-1-基)-2-苯甲酰氧甲基-1-氟丁-1-烯將(E)-4-(4-乙酰氨基嘧啶酮-1-基)-2-苯甲酰氧甲基-1-氟丁-1-烯(0．284g，0．79mmol)和甲醇(20ml)混合，并于冰浴中冷卻，慢速將氨氣通入該溶液10分鐘，封閉容器，在油浴中加熱至50℃18小時，在冰浴中冷卻后打開反應容器，真空蒸發(fā)溶劑，用硅膠色譜法提純，用1／9甲醇／二氯甲烷洗脫，得到標題化合物。mp136-138℃，Rf=0．20，硅膠，1／49甲醇／二氯甲烷。
1H NMR(CD3OD，300MHz)δ2．56(td，J=6．6Hz，2．0Hz，2H)，3．29(t，J=6．6Hz，2H)，4．00(dd，J=4．0Hz，1．0Hz，2H)，5．81(d，J=7．1Hz，1H)，6．72(d，J=84．6Hz，1H)，7．53(d，J=7．1Hz，1H)．19F NMR(CD3OD，282MHz)-133．346(d，J=84．6Hz)．實施例11b路線A，任選的步驟e和f(Z)-4-(胞嘧啶-1-基)-2-苯甲酰氧甲基-1-氟丁-1-將(Z)-4-(4-乙酰氨基嘧啶酮-1-基)-2-苯甲酰氧甲基-1-氟丁-1-烯(0．100g，0．554mmol)和氫氧化鈉水溶液(2ml，1％W／V)于甲醇(8ml)中混合，1．5小時后真空蒸發(fā)溶劑得一殘留物，用硅膠色譜法提純，用3／17甲醇／二氯甲烷洗脫，得到標題化合物。mp121-125℃，Rf=0．23，硅膠，3／17甲醇／二氯甲烷。
1H NMR(CD3OD，300MHz)δ2．39(td，J=6．8Hz，3．0Hz，2H)，3．89(t，J=6．8Hz，2H)，4．24(dd，J=3．0Hz，0．7Hz，2H)，5．83(d，J=7．2Hz，1H)，6．40(d，J=85．2Hz，1H)，7．52(d，J=7．2Hz，1H)．實施例12路線A，任選的步驟e和f(E)-4-(腺嘌呤-9-基)-2-羥甲基-1-氟丁-1-烯將(E)-4-(6-氯嘌呤-9-基)-2-苯甲酰氧甲基-1-氟丁-1-烯(0．576g，1．60mmol)和甲醇(15ml)混合，于冰浴中冷卻，慢速將氨氣通入該溶液3分鐘，封閉容器，在油浴中加熱至50℃16小時，在冰浴中冷卻后打開反應容器，真空蒸發(fā)溶劑，用硅膠色譜法提純，用1／9甲醇／二氯甲烷洗脫，得到0．205g標題化合物。mp168-169℃，Rf=0．45，硅膠，1／9甲醇／二氯甲烷。
1H NMR(d6DMSO，300MHz)δ2．63(td，J=6．67Hz，1．42Hz，2H)，3．87(dd，J=4．14Hz，0．71Hz，2H)，4．28(t，J=6．96Hz，2H)，4．95(br s，1H)，6．74(d，J=85．9Hz，1H)，7．35(s，2H)，8．13(s，1H)，8．17(s，1H)19F NMR(d6DMSO，282MHz)δ-135．37(d，J=85．9Hz)．實施例13路線A，任選的步驟e和f(Z)-4-(腺嘌呤-9-基)-2-羥甲基-1-氟丁-1-烯將(Z)-4-(6-氯嘌呤-9-基)-2-苯甲酰氧甲基-1-氟丁-1-烯(0．3mmol)和甲醇(10ml)混合，于冰浴中冷卻，慢速將氨氣通入該溶液3分鐘，封閉容器，在油浴中加熱至50℃16小時，在冰浴中冷卻后打開反應容器，真空蒸發(fā)溶劑，用硅膠色譜法提純，用1／9甲醇／二氯甲烷洗脫，得到標題化合物。mp173-174℃，Rf=0．23，硅膠，1／9甲醇／二氯甲烷。
1H NMR(d6DMSO，300MHz)δ4．11(qd，J=2．76Hz，0．85Hz，2H)，4．27(t，J=6．69Hz，2H)，4．95(t，J=5．70Hz，1H)，6．35(d，J=85．72Hz，1H)，7．17(s，2H)，8．09(s，1H)，8．14(s，1H)；19F(d6DMSO，282MHz)δ-131．04(dt，J=85．72Hz，2．82Hz)．實施例14路線A，任選的步驟e和f(Z)-4-(腺嘌呤-9-基)-2-羥甲基-1-氯丁-1-烯將(Z)-4-(6-氯嘌呤-9-基)-2-苯甲酰氧甲基-1-氯丁-1-烯(2．0mmol)和甲醇(20ml)混合，于冰浴中冷卻，慢速將氨氣通入該溶液3分鐘，封閉容器，在油浴中加熱至50℃16小時，在冰浴中冷卻后打開反應容器，真空蒸發(fā)溶劑，用甲醇／乙酸乙酯重結(jié)晶，得到標題化合物。mp224-225℃，Rf=0．24，硅膠，2／8乙醇／乙酸乙酯。
1H NMR(d6DMSO，300MHz)δ2．70(t，J=6．4Hz，2H)，4．20(dd，J=5．63Hz，1．10Hz，2H)，4．30(t，J=6．84Hz，2H)，5．10(t，J=5．51Hz，1H)，5．84(s，1H)，7．17(s，2H)，8．08(s，1H)，8．13(5，1H)．實施例15路線A，任選的步驟e和f(E)-4-(腺嘌呤-9-基)-2-羥甲基-1-氯丁-1-烯將(E)-4-(6-氯嘌呤-9-基)-2-苯甲酰氧甲基-1-氯丁-1-烯(1．0mmol)和甲醇(10ml)混合，于冰浴中冷卻，慢速將氨氣通入該溶液3分鐘，封閉容器，在油浴中加熱至50℃16小時，在冰浴中冷卻后打開反應容器，真空蒸發(fā)溶劑，用硅膠色譜法提純，用1／9甲醇／二氯甲烷洗脫，用異丙醇重結(jié)晶，得到標題化合物。mp175-176℃，元素分析計算值(C10H13N5OClC，47．34；H，4．77；N，27．61測定值C，47．45；H，4．70；N，27．77 Rf=0．28硅膠，1／9甲醇／二氯甲烷。
1H NMR(d6DMSO， 300MHz)δ2．72(t，J=6．87Hz 2H)，3．97(dd，J=5．64Hz，1．30Hz，2H)，4．29(t，J=6．74Hz，2H)，5．12(t，J=5．54Hz，1H)，6．24(s，1H)，7．15(s，2H)，8．07(s，1H)，8．14(5，1H)．實施例16路線A，任選的步驟e和f4-(腺嘌呤-9-基)-2-羥甲基丁-1-烯將(6-氯嘌呤-9-基)-2-苯甲酰氧甲基丁-1-烯(1．0g，2．9mmol)和甲醇(20ml)混合，于冰浴中冷卻，慢速將氨氣通入該溶液3分鐘，封閉容器，在油浴中加熱至50℃16小時，在冰浴中冷卻后打開反應容器，真空蒸發(fā)溶劑，用硅膠色譜法提純，用1／99甲醇／二氯甲烷洗脫，得一殘留物，用異丙醇／甲醇重結(jié)晶，得到標題化合物。mp225-226℃，Rf=0．31硅膠，1／9甲醇／二氯甲烷。
1H NMR(d6DMSO，300MHz)δ2，56(t，J=7．57Hz，2H)，3，91(d，J=5．47，2H)，4．27(t，J=7．19Hz，2H)，4，67(s，1H)，4．88(t，J=5．63Hz，2H)，4．94(d，J=1．47Hz，1H)，7．16(s，1H)，8．11(s，1H)，8．14(s，1H)．式II化合物能按照路線B所述制備。除另有說明以外，所有取代基定義同上所述，對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員，所有試劑和原料都是容易得到的。
在路線B任選的步驟a中，使結(jié)構(gòu)式5的醇進行Misunobu加成反應，得到結(jié)構(gòu)式6的碳-無環(huán)核苷，如路線A任選的步驟a中所述的Mitsunobu加成反應一樣。
在路線B任選的步驟b中，連接結(jié)構(gòu)式5醇的活性羥基的位置能通過轉(zhuǎn)化成適當?shù)碾x去基-A，形成溴化物，氯化物或甲磺酸酯被活化，得到結(jié)構(gòu)式7的化合物，如路線A任選的步驟b中所述。
在路線B任選的步驟c中，結(jié)構(gòu)式7的活性化合物的離去基-A能被核苷堿，被保護的核苷堿或掩蔽的核苷堿代替，得到被保護的結(jié)構(gòu)式6的碳-無環(huán)核苷，如路線A任選的步驟c中所述。
在路線B任選的步驟d中，將結(jié)構(gòu)式6的碳-無環(huán)核苷脫保護得到式II的化合物，如路線A任選的步驟d所述。對于其中J′是式II化合物中所需的核苷堿，J，的化合物，可使用該步驟。對于其中Z是氫的結(jié)構(gòu)式6化合物，脫去保護基Pg3得到式II化合物，對于其中Z是被保護的羥甲基，-CH2OPg4，的結(jié)構(gòu)式6化合物，需要連續(xù)脫去保護基Pg3和Pg4，以便得到式II化合物。脫去保護基以及使用合適的保護基以連續(xù)的方式脫去保護基(如T．Greene在ProtectingGroups in Orqanic Synthesis中所述)是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。
在路線B任選的步驟e中，將結(jié)構(gòu)式6化合物的被保護的核苷堿或掩蔽的核苷堿，J′，進行修飾可得到結(jié)構(gòu)式8化合物。如路線A任選的步驟e中所述。當需要修飾核苷堿J′或者脫保護或修飾掩蔽基時，使用任選的步驟e以便得到其中J是式II化合物中所需的核苷堿的式8化合物。結(jié)構(gòu)式8化合物的核苷堿的保護基可用T．Greene在Protecting Groups in Orqanic Synthesis中所述方法脫去，也是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。修飾結(jié)構(gòu)式6化合物中的掩蔽基可以得到核苷堿J，所用掩蔽基和它們的修飾方法是本領(lǐng)域技術(shù)公知的。
在路線B任選的步驟f中，結(jié)構(gòu)式8化合物能被脫保護得到式II化合物，如路線A任選的步驟f中所述。對于其中Z是氫的式8化合物，脫去保護基Pg3得到式II化合物，對于其中Z是被保護的羥甲基，-CH2OPg4，的結(jié)構(gòu)式8化合物，需要連續(xù)脫去保護基Pg3和Pg4，以便得到式II化合物。脫去保護基以及使用合適的保護基以連續(xù)的方式脫去保護基(如T．Greene在Protecting Groups in OrqanicSynthesis中所述)是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。
下述實施例是路線B所述的典型的合成方法，這些實施例僅理解為說明本發(fā)明，并不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。所用下述術(shù)語含義如下“g”是克，“ml”是毫升，“mg”是毫克，“mmol”是毫摩爾，“℃”是攝氏度，“mp”是熔點，“M”是摩爾濃度，“Rf”是保留值。
實施例17路線B任選的步驟a5-(6-氯嘌呤-1-基)-3-苯甲酰氧甲基戊-1，2-二烯在無水THF(20ml)中混合5-羥基-3-苯甲酰氧甲基戊-1，2-二烯(1．00mmol)，三苯膦(1．00mmol)和6-氯嘌呤(1．00mmol)，滴加偶氮二羧酸二乙酯(1．00mmol)。將反應混合物攪拌24小時并真空濃縮，硅膠色譜法提純，得到標題化合物。
實施例18路線B任選的步驟b5-氯-3-苯甲酰氧甲基戊-1，2-二烯在四氯化碳中混合5-羥基-3-苯甲酰氧甲基戊-1，2-二烯(0．5mmol)，三苯磷(0．5mmol)，將反應混合物攪拌24小時并真空濃縮，硅膠色譜法提純，得到標題化合物。
實施例19路線B任選的步驟c5-(胸腺嘧啶-1-基)-3-苯甲酰氧甲基戊-1，2-二烯混合胸腺嘧啶(2．25mmol)和二甲亞砜(4ml)，加入5-氯-3-苯甲酰氧甲基戊-1，2-二烯(0．5mmol)和碳酸鉀(2．5mmol)，室溫將反應混合物攪拌24小時，過濾并真空蒸發(fā)二甲亞砜，得一殘留物，在氯仿和水之間進行分配，用氯仿萃取有機相三次，用硫酸鎂干燥合并的有機相，真空濃縮，硅膠色譜法提純，得到標題化合物。
實施例20路線B任選的步驟d5-(胸腺嘧啶-1-基)-3-羥甲基戊-1，2-二烯混合5-(胸腺嘧啶-1-基)3-苯甲酰氧甲基戊-1，2-二烯(0，15mmol)和氫氧化鋰水合物(0．15mmol)，甲醇(3ml)和水(0．5ml)，攪拌8小時，在乙酸乙酯和0．5M氫氧化鈉溶液之間分配反應混合物，用乙酸乙酯萃取有機相，用硫酸鎂干燥合并的有機相，真空濃縮，硅膠色譜法提純，得到標題化合物。
實施例21路線B任選的步驟e和f5-(腺嘌呤-9-基)-3-羥甲基戊-1，2-二烯混合5-(6-氯嘌呤-1-基)3-苯甲酰氧甲基戊-1，2-二烯(0，60mmol)和甲醇(5ml)，于冰浴中冷卻，往該溶液中慢速通入氨氣3分鐘，封閉容器并在油浴中50℃加熱16小時，于冰浴中冷卻后打開反應容器，真空蒸發(fā)，硅膠色譜法提純，得到標題化合物。
路線C說明為得到其中X1和X2是氫和氟以及X1和X2是氟和氫的式I化合物的路線A中原料的制備方法。除另有說明以外，所有取代基定義同上所述，對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員，所有試劑和原料都是容易得到的。
在路線C步驟a中，結(jié)構(gòu)式9的酮轉(zhuǎn)化成結(jié)構(gòu)式10的苯基磺?；?。
例如，酮9和稍稍過量的苯基磺酰基氟甲基磷酸二乙酯鋰接觸，該方法是本領(lǐng)域公知的[J．R．McCarthy等人；Tet．Let．31，5449-5452(1990)；J．R．McCarthy等人，JACS 113，7439-7440(1991)]。反應在合適的溶劑如THF中進行，反應溫度為-78℃至溶劑回流溫度，可分離出結(jié)構(gòu)式10的苯基磺酰基氟烯并用本領(lǐng)域公知的技術(shù)如萃取，色譜法及重結(jié)晶方法提純。
酮9的保護基是本領(lǐng)域公知的，其中Z是被保護的羥甲基，-CH2OPg5，的結(jié)構(gòu)式9酮，保護基Pg1和Pg5一起是丙酮化合物。
在路線C步驟b中，結(jié)構(gòu)式10化合物中的苯基磺?；捎萌榛a基團代替得到結(jié)構(gòu)式11化合物。
該方法用本領(lǐng)域公知的技術(shù)完成，例如使式10化合物和2倍摩爾當量的三烷基錫氫化物在2，2′-偶氮雙異丁腈(AIBN)存在下反應，三烷基錫基團中的三烷基基團是C1-C6烷基，反應在適當溶劑如苯，環(huán)己烷或己烷的回流溫度下進行，可游離出結(jié)構(gòu)式11化合物并用本領(lǐng)域公知的技術(shù)如萃取，色譜法及重結(jié)晶方法提純。
在路線C步驟c中，結(jié)構(gòu)式11中的三烷基錫基團和氟化物不穩(wěn)定的保護基Pg1被除去，得到結(jié)構(gòu)式12的氟烯醇。
例如使結(jié)構(gòu)式11化合物和2倍摩爾當量的適當?shù)暮噭┤绶?，氟化四丁基銨或氟化銫接觸，優(yōu)選氟化四丁基銨。反應在溶劑如甲醇，四氫呋喃，乙醇或異丙醇中進行，優(yōu)選四氫呋喃，反應于室溫至溶劑回流溫度下完成，當四氫呋喃為溶劑時優(yōu)選室溫，結(jié)構(gòu)式12化合物能用萃取法被游離。結(jié)構(gòu)式12的幾何異構(gòu)體可用本領(lǐng)域公知的技術(shù)色譜法及重結(jié)晶方法分離并提純。
在路線C步驟d中，保護氟烯醇12中的活性羥基得到結(jié)構(gòu)式13的被保護的氟烯醇。
例如，使氟烯醇12和適當?shù)谋Ｗo基試劑接觸，通常反應在溶劑中于-60℃至溶劑回流溫度下完成，保護基的選擇和使用如T．Greene在Protecting Groups in Orqanic Synthesis中所述，是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。結(jié)構(gòu)式13的被保護的氟烯醇可用本領(lǐng)域公知的技術(shù)被游離并提純?nèi)巛腿?，色譜法及重結(jié)晶方法。
在路線C步驟e中，對于其中Z是氫的結(jié)構(gòu)式13化合物，被保護的氟烯13中的保護基Pg1被脫去，得到其中Z是氫的結(jié)構(gòu)式1的氟烯，以便用于制備其中R是氫的式I及II的最終產(chǎn)品。
用合適的保護基以連續(xù)的方式脫去保護基如T．Greene在Pro-tecting Groups in Orqanic Synthesis中所述，是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。結(jié)構(gòu)式1的化合物可用本領(lǐng)域公知的技術(shù)被游離并提純?nèi)巛腿?，色譜法及重結(jié)晶方法。
在路線C步驟e中，對于其中Z是被保護的羥甲基，-CH2OPg5，保護基Pg1和Pg5一起是丙酮化合物的結(jié)構(gòu)式13化合物，脫保護得到其中Z是羥甲基，-CH2OH，的結(jié)構(gòu)式13的氟烯二醇，它含有伯羥基。
例如，結(jié)構(gòu)式13化合物和適當?shù)暮崛缫宜峤佑|1-24小時，通過本領(lǐng)域公知的技術(shù)得到產(chǎn)品，例如真空濃縮反應混合物并提純硅膠色譜法得到的殘留物。
在路線C步驟f中，其中Z是羥甲基，-CH2OH，的結(jié)構(gòu)式13化合物，它含有伯羥基，伯羥基選擇性地用適當?shù)谋Ｗo基通過本領(lǐng)域公知的技術(shù)被保護，如T．Greene在Protecting Groups in OrqanicSynthesis中所述，以便得到備其中Z是被保護的羥甲基，-CH2OPg4，的結(jié)構(gòu)式1的氟烯，用于制備其中R是羥甲基的式I及式II的最終產(chǎn)品。
下述實施例是路線C所述的典型的合成方法，這些實施例僅理解為說明本發(fā)明，并不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。所用下述術(shù)語含義如下“g”是克，“ml”是毫升，“mg”是毫克，“mmol”是毫摩爾，“℃”是攝氏度，“mp”是熔點，“THF”是四氫呋喃，“AIBN”是2，2′-偶氮雙異丁腈，“M”是摩爾濃度，“Rf”是保留值。
實施例22路線C步驟a(E)和(Z)-4-(對甲氧芐基氧)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧甲基)-1-氟-1-苯磺?；?1-烯混合[(苯磺酰基)氟甲基]磷酸二乙酯(17．19mmol)和THF(120ml)，冷卻至0℃，滴加六甲基二硅氮化鋰(21ml，17．19mmol)，1小時后，加入4-(對甲氧芐基氧)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧甲基)丁-2-酮(4．85g，14．33mmol)的THF(20ml)溶液，去掉冷浴，于室溫攪拌混合物15分鐘，回流45分鐘，在乙醚和水之間分配冷卻的混合物，用水，飽和氯化納溶液洗滌分出的乙醚層，用硫酸鎂干燥，真空濃縮，硅膠色譜法提純，用1／9乙酸乙酯／己烷洗脫，得到5．01g黃色油狀標題化合物。
實施例23路線C步驟b(E)和(Z)-4-(對甲氧芐基氧)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧甲基)-1-氟-1-三正丁基甲錫烷基丁-1-烯于環(huán)己烷(300ml)中混合4-(對甲氧芐基氧)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧甲基)-1-氟-1-苯磺?；?1-烯(13．0g，26．28mmol)和三正丁基錫氫化物(14．0ml，52．56mmol)及AIBN(0．10g)，回流6小時，冷卻至室溫，真空濃縮，硅膠色譜法提純，先用3／97乙酸乙酯／己烷洗脫，再用1／9乙酸乙酯／己烷洗脫，得到16．22g澄清的油狀標題化合物。
實施例24路線C步驟c(E)和(Z)-4-(對甲氧芐基氧)-2-羥甲基-1-氟丁-1-烯混合(E)和(Z)-4-(對甲氧芐基氧)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧甲基)-1-氟-1-三正丁基甲錫烷基丁-1-烯(7．73g，12．0mmol)和THF(20ml)，冷卻至5℃慢慢加入四丁基氟化銨(13．2ml，四氫呋喃中1M，13．2mmol)，于冰浴中攪拌10分鐘，溫熱至室溫并攪拌1小時，真空蒸發(fā)，硅膠色譜法提純，先用2／3乙酸乙酯／己烷洗脫，得到標題化合物。
實施例25路線C步驟d(E)和(Z)-4-(對甲氧芐基氧)-2-苯甲酰氧甲基-1-氟丁-1-烯于呲啶(15ml)中混合(E)和(Z)-4-(對甲氧芐基氧)-2-羥甲基-1-氟丁-1-烯(3．43g，14．3mmol)和苯甲酰氯(1．83ml，15．7mmol)，攪拌16小時，用1／9乙酸乙酯／己烷(75ml)稀釋反應混合物并過濾，用1／9乙酸乙酯／己烷(25ml)洗滌濾餅，用飽和碳酸氫鈉溶液萃取濾液，硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮，高真空50℃下除去殘留的吡啶，硅膠色譜法提純，用1／9乙酸乙酯／己烷洗脫，得到油狀標題化合物。
實施例26路線C步驟e(E)和(Z)-4-羥基-2-苯甲酰氧甲基1-氟丁-1-烯混合(E)和(Z)-4-(對甲氧芐基氧)-2-苯甲酰氧甲基-1-氟丁-1-烯(4．69g，14．98mmol)，二氯甲烷(16ml)和水(1ml)，迅速攪拌下加入2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4苯醌(3．4g，14．98mmol)，1．5小時后過濾反應混合物，用水洗滌濾液三次，用硫酸鎂干燥有機相，過濾并真空濃縮，硅膠色譜法提純，用1／2乙酸乙酯／己烷洗脫，得到標題化合物的1．60g(E)異構(gòu)體；Rf=0．29，硅膠，1／2乙酸乙酯／己烷以及0．88g(Z)異構(gòu)體Rf=0．20，硅膠，1／2乙酸乙酯／己烷。
實施例27路線C步驟e(Z)-4，5二羥基-2-苯甲酰氧甲基-1-氟戊-1-烯混合(Z)-4，5-二羥基-2-苯甲酰氧甲基-1-氟戊-1-烯-4，5-丙酮化物(50mmol)和80％含水乙酸(250ml)，室溫攪拌6小時，真空濃縮，硅膠色譜法提純殘留物，得到標題化合物。
實施例28路線C步驟f(Z)-4-羥基-2-苯甲酰氧甲基-5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1-氟戊-1-烯混合(Z)-4，5-二羥基-2-苯甲酰氧甲基-1-氟戊-1-烯(30mmol)和DMF(100ml)，于冰浴中冷卻，加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(33mmol)，三乙胺(45mmol)和4-二甲基氨基吡啶(7．5mmol)，冰浴中攪拌混合物5分鐘，溫熱至室溫，攪拌16小時，在乙醚和水之間分配反應混合物，分離水相，用乙醚萃取2次，合并有機相，用水和飽和氯化納溶液洗滌，硫酸鎂干燥，真空濃縮，硅膠色譜法提純，得到標題化合物。
路線D說明為得到其中X1和X2是氫，氟，氯，氫和氯，氯和氯的結(jié)構(gòu)式1化合物的路線A中原料的制備方法。除另有說明以外，所有取代基定義同上所述，對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員，所有試劑和原料都是容易得到的。
在路線D步驟a中，結(jié)構(gòu)式9的酮和膦葉立德(ylide)進行烯化反應得到烯14。
膦葉立德可用化學領(lǐng)域中公知的方法制備，如J．March在“Ad-vanced Organic Chemistry Reactions， Mechanisms and Structure”，Mc-Graw-Hill Book Company，702-10(1968)；M．L．Edwards 等在Tet Let 31，5571-5574，(1990)以及A．J．Speziale and K．W．Ratts在JACS 84，855-859，(1962)中所述。
例如，膦葉立德可通過用適當?shù)膲A處理適當?shù)恼⒒蜢⑺狨パ苌镏苽洌墒褂酶鞣N堿，包括醇鹽和有機金屬化合物，如烷基鋰和二烷基氨基鋰。反應在溶劑如THF，苯，甲苯或乙醚中進行，反應溫度為-60℃至溶劑回流溫度，所用溫度依賴于所用的形成烯的膦葉立德，是本領(lǐng)域公知的。可用本領(lǐng)域公知的技術(shù)如發(fā)，萃取，色譜法及重結(jié)晶方法分離并提純烯14。
在路線D步驟b中，烯14通過脫去保護基Pg2脫保護，得到結(jié)構(gòu)式15的烯醇。
脫去保護基是本領(lǐng)域公知的，所用方法依賴于結(jié)構(gòu)式14烯中使用的保護基，如T．Greene在Protecting Groups in Orqanic Synthesis中所述，可用本領(lǐng)域公知的技術(shù)如蒸發(fā)，萃取，色譜法及重結(jié)晶方法分離并提純結(jié)構(gòu)式15的烯醇。
在路線D步驟c中，烯醇15的活性羥基被保護，得到結(jié)構(gòu)式16的被保護的烯。
例如，使烯醇15和適當?shù)谋Ｗo基試劑接觸，反應一般在溶劑中及-60℃至溶劑回流溫度之間完成，保護基的選擇和使用如T．Greene在Protecting Groups in Orqanic Synthesis中所述，是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的，可用本領(lǐng)域公知的技術(shù)如萃取，色譜法及重結(jié)晶方法分離并提純結(jié)構(gòu)式16的被保護的烯。
在路線D步驟d中，對于其中Z是氫的結(jié)構(gòu)式16的被保護的烯，保護基Pg1被脫去，得到其中Z是氫的結(jié)構(gòu)式1的烯，以便用于制備其中R是氫的式I及II的化合物。
用合適的保護基以選擇的方式脫去保護基如T．Greene在Pro-tecting Groups in Orqanic Synthesis中所述，是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的?？捎帽绢I(lǐng)域公知的技術(shù)如萃取，色譜法及重結(jié)晶方法分離并提純結(jié)構(gòu)式1的化合物。
在路線D步驟d中，對于其中Z是被保護的羥甲基，-CH2OPg5，保護基Pg1和Pg5一起是丙酮化合物的結(jié)構(gòu)式16的被保護的烯，脫保護得到其中Z是羥甲基，-CH2OH，即伯羥基的結(jié)構(gòu)式1的烯二醇。
例如，其中Z是被保護的羥甲基，-CH2OPg5，保護基Pg1和Pg5一起是丙酮化合物的結(jié)構(gòu)式16的化合物和適當?shù)暮崛缫宜峤佑|1-24小時，通過本領(lǐng)域公知的技術(shù)分離并提純其中Z是被保護的羥甲基，-CH2OH，的結(jié)構(gòu)式1的產(chǎn)品，例如真空縮反應混合物并提純硅膠色譜法得到的殘留物。
在路線D任選的步驟e中，對于其中Z是伯羥甲基，-CH2OH，的結(jié)構(gòu)式1化合物，伯羥基選擇性地用適當?shù)谋Ｗo基試劑通過本領(lǐng)域公知的技術(shù)選擇地被保護，如T．Greene在Protecting Groups inOrqanic Synthesis中所述，以便用于制備其中R是羥甲基的式I和式II化合物。通過本領(lǐng)域公知的技術(shù)如萃取，色譜法及重結(jié)晶可分離并提純其中Z是被保護的羥甲基，-CH2OPg4，的結(jié)構(gòu)式1化合物。
下述實施例是路線D所述的典型的合成方法，這些實施例僅理解為說明本發(fā)明，并不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。所用下述術(shù)語含義如下“g”是克，“ml”是毫升，“mg”是毫克，“mmol”是毫摩爾，“℃”是攝氏度，“μL”是微升，“THF”是四氫呋喃，“mp”是熔點，“M”是摩爾濃度，“Rf”是保留值。
實施例29路線D步驟a(E)和(Z)-4-(對甲氧芐基氧)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧甲基)-1-氯丁-1-烯混合(氯甲基)三苯基膦氯化物(11．7g，33．8mmol)和THF(100ml)，加入六甲基二硅氮化鋰(37．0ml，36．9mmol)的THF溶液時冷卻至-60℃，加完后去掉冷浴，使反應混合物溫熱至-10℃，將容器放在冰／鹽浴中維持此溫度，攪拌1小時，加入THF(20ml)中的4-(對甲氧芐基氧)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧)丁-2-酮(10．4g，30．7mmol)，溫熱至0℃攪拌3小時，用飽和氯化銨溶液停止反應，在乙醚和水之間分配，用2X水，1X飽和氯化納溶液洗滌有機相，用硫酸鎂干燥，真空濃縮，得到固體，將該固體溶于乙酸乙酯中，用水洗滌，硫酸鎂干燥，真空濃縮，色譜法提純，用1／19乙酸乙酯／己烷洗脫，得到10．5g油狀標題化合物。Rf=0．40，1／19乙酸乙酯／己烷。
實施例30路線D步驟a4-(對甲氧芐基氧)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧甲基)丁-1-烯混合甲基三苯基膦溴化物(3．08g，8．61mmol)和THF(50ml)，加入正丁基鋰(3．8ml，2．5M，9．47mmol)的己烷溶液，加完后室溫攪拌0．5小時，加入THF(10ml)中的4-(對甲氧芐基氧)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧)丁-2-酮(2．65g，7．82mmol)，攪拌0．5小時，用飽和氯化銨溶液停止反應，在乙醚和水之間分配，用水，飽和氯化納溶液洗滌有機相，用硫酸鎂干燥，真空濃縮，得到一殘留物，用硅膠色譜法提純該殘留物，用1／19乙酸乙酯／己烷洗脫，得到油狀標題化合物。Rf=0．25，1／9乙酸乙酯／己烷。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ0．05(s，6H)，0．91(s，9H)2．33(t，J=6．98Hz，2H)，3．56(t，J=6．98Hz，2H)，3．81(s，3H)，4．08(s，2H)，4．45(s，2H)，4．87(s，1H)，5．09(d，J=1．65Hz，2H)，6．88(d，J=8．73Hz，2H)，7．25(d，J=8．73Hz，2H)．實施例31路線D步驟b(E)和(Z)-4-(對甲氧芐基氧)-2-羥甲基-1-氯丁-1-烯混合(Z)-4-(對甲氧芐基氧)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧甲基)-1-氯丁-1-烯(5．00g，13．5mmol)和THF(50ml)，加入四丁基氟化銨(15ml，1M，15．0mmol)溶液，0．5小時后用乙醚稀釋反應混合物，用3X水，1X飽和氯化納溶液洗滌，用硫酸鎂干燥有機相，真空濃縮，得到一油狀物，用硅膠色譜法提純，用1／2乙酸乙酯／己烷洗脫，得到標題化合物。Rf=0．30，1／2乙酸乙酯／己烷。
實施例32路線D步驟b4-(對甲氧芐基氧)-2-羥甲基丁-1-烯混合4-(對甲氧芐基氧)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧甲基)丁-1-烯(1．5g，4．75mmol)和四丁基氟化銨(4．75ml，1M，4．75mmol)的溶液，2．5小時用硅膠色譜法提純，用1／2乙酸乙酯／己烷洗脫，得到標題化合物。Rf=0．24，1／2乙酸乙酯／己烷。
實施例33路線D步驟c(E)和(Z)-4-(對甲氧芐基氧)-2-苯甲酰氧甲基-1-氯丁-1-烯混合(Z)-4-(對甲氧芐基氧)-2-羥甲基-1-氯丁-1-烯(4．85g，18．89mmol)和吡啶(20ml)，滴加苯甲酰氯(2．63ml，22．27mmol)，室溫攪拌反應混合物16小時，用乙醚(100ml)稀釋反應混合物，用4X飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，硫酸鎂干燥，真空濃縮，硅膠色譜法提純，1／9乙酸乙酯／己烷洗脫，得到單個的標題化合物的幾何異構(gòu)體，為油狀物(Z)-4-(對甲氧芐基氧)-2-苯甲酰氧甲基-1-氯丁-1-烯。Rf=0．18，1／9乙酸乙酯／己烷；(E)-4-(對甲氧芐基氧)-2-苯甲酰氧甲基-1-氯丁-1-烯。Rf=0．23，1／9乙酸乙酯／己烷。
實施例34路線D步驟c4-(對甲氧芐基氧)-2-苯甲酰氧甲基丁-1-烯混合4-(對甲氧芐基氧)-2-羥甲基丁-1-烯(0．77g，3．46mmol)和吡啶(3ml)，滴加苯甲酰氯(603μl，5．2mmol)，室溫攪拌反應混合物20小時，用乙醚(100ml)稀釋反應混合物，用3X飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，硫酸鎂干燥，真空濃縮，硅膠色譜法提純，1／9乙酸乙酯／己烷洗脫，得到標題化合物，為油狀物。Rf=0．28，1／9硅膠，乙酸乙酯／己烷。
實施例35路線D步驟d(E)-4-羥基-2-苯甲酰氧甲基-1-氯丁-1-烯混合(E)-4-(對甲氧芐基氧)-2-苯甲酰氧甲基-1-氯丁-1-烯(1．026g，7．18mmol)，二氯甲烷(16ml)和水(1ml)，迅速攪拌，滴加2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(1．79g，7．9mmol)，2小時后過濾反應混合物，用二氯甲烷(200ml)淋洗濾餅，真空濃縮濾液，硅膠色譜法提純，1／2乙酸乙酯／己烷洗脫，得到標題化合物，為油狀物。Rf=0．25，1／2硅膠，乙酸乙酯／己烷。
實施例36路線D步驟d4-羥基-2-苯甲酰氧甲基丁-1-烯混合(E)-4-(對甲氧芐基氧)-2-苯甲酰氧甲基丁-1-烯(1．08g，3．30mmol)，二氯甲烷(10ml)和水(0．5ml)，迅速攪拌，滴加2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(0．826g，3．64mmol)，0．25小時后過濾反應混合物，用二氯甲烷(20ml)淋洗濾餅，真空濃縮濾液，硅膠色譜法提純，1／9乙酸乙酯／己烷洗脫，得到標題化合物，為油狀物。Rf=0．28，1／9硅膠，乙酸乙酯／己烷。
實施例37路線D步驟d(Z)-4，5-二羥基-2-苯甲酰氧甲基-1-氟-戊-1-烯混合(Z)-4，5-二羥基-2-苯甲酰氧甲基-1-氟-戊-1-烯-4，5-丙酮化物(10mmol)，和80％含水乙酸(25ml)，室溫攪拌6小時，真空濃縮，硅膠色譜法提純殘留物，得到標題化合物。
實施例38路線D任選的步驟e(Z)-4-羥基-2-苯甲酰氧甲基-5-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧)-1-氟-戊-1-烯于冰浴中混合(Z)-4，5-二羥基-2-苯甲酰氧甲基-1-氟戊-1-烯(5mmol)和DMF(20ml)，加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(5．5mmol)，三乙胺(7．5mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0．5mmol)，冰浴中攪拌混合物5分鐘，溫熱至室溫，攪拌16小時，在乙醚和水之間分配反應混合物，分離水相，用乙醚洗滌2次，用水和飽和氯化納溶液洗滌合并的有機相，硫酸鎂干燥，真空濃縮，硅膠色譜法提純，得到標題化合物。
路線E說明路線B中作為原料使用的結(jié)構(gòu)式5化合物的制備方法。除另有說明以外，所有取代基定義同上所述，對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員，所有試劑和原料都是容易得到的。
在路線E步驟a中，α-鋰乙烯基三甲基硅烷加成到結(jié)構(gòu)式9的酮上，得到結(jié)構(gòu)式17的β-羥基硅烷。
該陰離子加成反應是本領(lǐng)域公知的。如上述列舉的文獻所述，于-78℃乙醚中通過將叔丁基鋰加到α-溴代乙烯基三甲基硅烷上可產(chǎn)生陰離子，加入乙醚溶液中的摩爾當量的酮9，維持-78℃攪拌反應1小時，溫熱至室溫，攪拌1-24小時，用水停止反應，游離出產(chǎn)品，用乙醚萃取，硫酸鎂干燥有機相，真空蒸發(fā)得到結(jié)構(gòu)式17的β-羥基硅烷。結(jié)構(gòu)式17的化合物用于路線E步驟b中，用上述方法游離或用硅膠色譜法提純。
在路線E步驟b中，氯化結(jié)構(gòu)式17的β-羥基硅烷，得到結(jié)構(gòu)式18的β-氯代硅烷。氯化反應在溶劑如乙醚，四氯化碳或二氯甲烷中通過將稍過量的氯化試劑如亞硫酰氯加到結(jié)構(gòu)式17的β-羥基硅烷中完成，需要維持室溫反應的話可用冰浴冷卻，攪拌反應混合物2-24小時，真空蒸發(fā)游離出結(jié)構(gòu)式17的β-氯代硅烷。結(jié)構(gòu)式17的化合物可用于路線E步驟c中，用上述方法游離或用重結(jié)晶，硅膠色譜法或真空蒸餾提純。
在路線E步驟c中，將結(jié)構(gòu)式18的β-氯代硅烷進行消除反應并脫保護，得到結(jié)構(gòu)式19的丙二烯。反應在室溫于合適的溶劑如二甲亞砜，乙腈中完成，同時加入適當?shù)臒o水氟離子源如氟化四甲基銨，氟化四丁基銨，氟化鉀，氟化鍶，攪拌反應混合物2-24小時，將反應混合物倒入水中用合適的有機溶劑如乙酸乙酯，二氯甲烷或乙醚萃取，硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)，可得到丙二烯20，用本領(lǐng)域公知的技術(shù)如色譜法及重結(jié)晶可提純結(jié)構(gòu)式19的丙二烯。
在路線E步驟e中，其中Z是氫的結(jié)構(gòu)式20的丙二烯用公知的技術(shù)脫保護，如T．Greene在Protecting Groups in Orqanic Synthesis中所述，并被用于制備其中R是氫的式I和式II化合物。
對于其中Z是被保護的羥甲基，-CH2OPg5，保護基Pg1和Pg5一起是丙酮化合物的結(jié)構(gòu)式20的化合物，脫保護得到其中Z是羥甲基，-CH2OH，即伯羥基的結(jié)構(gòu)式5的丙二烯二醇。
例如，其中Z是被保護的羥甲基，-CH2OPg5，保護基Pg1和Pg5一起是丙酮化合物的結(jié)構(gòu)式20的化合物和適當?shù)暮崛缫宜峤佑|1-24小時，通過本領(lǐng)域公知的技術(shù)分離并提純其中Z是羥甲基，-CH2OH，的結(jié)構(gòu)式5的丙二烯，例如真空濃縮反應混合物并提純硅膠色譜法得到的殘留物。
在路線E步驟f中，其中Z是伯羥甲基，-CH2OH，的結(jié)構(gòu)式5的丙二烯，用適當?shù)谋Ｗo試劑通過公知的技術(shù)可選擇地保護伯羥基，如T．Greene在Protecting Groups in Orqanic Synthesis中所述，并用于制備其中R是羥甲基的式I及式II化合物，通過本領(lǐng)域公知的技術(shù)如萃取，色譜法和重結(jié)晶分離并提純其中Z是被保護的羥甲基，-CH2OPg4的結(jié)構(gòu)式5的丙二烯。
下述實施例是路線E所述的典型的合成方法，這些實施例僅理解為說明本發(fā)明，并不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。所用下述術(shù)語含義如下“g”是克，“ml”是毫升，“mg”是毫克，“mmol”是毫摩爾，“℃”是攝氏度。
實施例39路線E步驟a5-(對甲氧芐基氧)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧)-2-羥基-2-[(三甲基)甲硅烷基]戊-1-烯混合α-溴代乙烯基三甲基硅烷(50．0mmol)和無水乙醚(150ml)，冷卻至-78℃，慢慢加入叔丁基鋰(50．0mmol)，于-78℃攪拌2小時，加入(對甲氧芐基氧)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧)丁-2-酮(50．0mmol)的無水乙醚(10ml)溶液，攪拌1小時，溫熱之室溫，4小時后加入水并分離水層，用硫酸鎂干燥有機相，真空濃縮，得一殘留物，不用進一步提純可用于下一步反應中。
實施例40路線E步驟b5-(對甲氧芐基氧)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧)-2-氯-[(三甲基)甲硅烷基]戊-1-烯混合上述得到的殘留物和四氯化碳(40ml)，加入亞硫酰氯(60．0mmol，1．2當量)，使用冰浴保持反應溫度在或稍低于室溫，攪拌反應混合物4小時，真空蒸發(fā)得一殘留物，不用進一步提純可用于下一步反應中。
實施例41路線E步驟c5-(對甲氧芐基氧)-3-羥甲基戊-1，2-二烯混合上述得到的殘留物和二甲亞砜(50ml)，加入無水氟化鍶(125mmol，2．5當量)，攪拌18小時，在水和乙醚之間分配反應混合物，用乙醚萃取水相，合并有機相并用水萃取2次，硫酸鎂干燥真，真空濃縮，色譜法提純得到標題化合物。
實施例42路線E步驟d5-(對甲氧芐基氧)-3-苯甲酰氧甲基戊-1，2-二烯干吡啶(25ml)中混合5-(對甲氧芐基氧)-3-羥甲基戊-1，2-二烯(25．0mmol)和苯甲酰氯(25．0mmol)，攪拌16小時，在水和乙醚之間分配反應混合物，用3X飽和碳酸氫鈉和1X水洗滌有機相，硫酸鎂干燥，真空濃縮，硅膠色譜法提純，得到標題化合物。
實施例43路線E步驟e5-羥基-3-苯甲酰氧甲基戊-1，2-二烯混合5-(對甲氧芐基氧)-3-苯甲酰氧甲基戊-1，2-二烯(12．0mmol)，二氯甲烷(25ml)水(1．25ml)，迅速攪拌下加入2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(12．5mmol)，1．5小時后過濾反應混合物，用水萃取濾液3次，硫酸鎂干燥、真空濃縮、硅膠色譜法提純，得到標題化合物。
實施例44路線E步驟e5，6-二羥基-3-苯甲酰氧甲基己-1，2-二烯混合5，6-二羥基-3-苯甲酰氧甲基己-1，2-二烯-5，6-丙酮化物(10mmol)和80％的含水乙酸(25ml)，室溫攪拌6小時，真空濃縮，硅膠色譜法提純殘留物，得到標題化合物。
實施例45路線E任選的步驟f5-羥基-3-苯甲酰氧甲基-6-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧)己-1，2-二烯混合5，6-二羥基-3-苯甲酰氧甲基己-1，2-二烯(5mmol)和DMF(20ml)，于冰浴中冷卻，加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(5．5mmol)三乙胺(7．5mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0．5mmol)，于冰浴中攪拌混合物5分鐘，溫熱至室溫并攪拌16小時，在水和乙醚之間分配反應混合物，分離水相，用乙醚洗滌2次，用水和飽和氯化納溶液洗滌合并的有機相，硫酸鎂干燥真，真空濃縮，硅膠色譜法提純得到標題化合物。
路線F說明其中Z是氫的酮9的制備方法。除另有說明以外，所有取代基定義同上所述，對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員，所有試劑和原料都是容易得到的。
在路線F步驟a中，1，2，4-丁三醇-1，2-丙酮化合物(21)[K．Mori，T．Takigawa和T．Matsuo；Tetrahedron 35，933-940(1979)]的活性羥基用本領(lǐng)域公知的標準的保護基保護。
例如，1，2，4-丁三醇-1，2-丙酮化合物(21)被滴加到攪拌著的氫化納于適當?shù)挠袡C溶劑如二甲基甲酰胺中的懸浮液中，攪拌30分鐘至6小時，加入合適的保護基試劑并攪拌30分鐘至24小時，然后加入適當?shù)耐Ｖ狗磻脑噭┤缏然@停止反應，用公知的技術(shù)如通過用合適的有機溶劑如乙醚，乙酸乙酯或二氯甲烷萃取游離產(chǎn)品，用適當?shù)母稍飫┤缌蛩徭V干燥有機相，過濾并濃縮，殘留物用本領(lǐng)域公知的技術(shù)提純，例如，殘留物可用色譜法或重結(jié)晶方法提純，得到結(jié)構(gòu)式22的丙酮化合物。
在路線F步驟b中，結(jié)構(gòu)式22的丙酮化合物被脫保護得到結(jié)構(gòu)式23的二醇。
例如，結(jié)構(gòu)式22的丙酮化合物和適當?shù)暮崛缫宜?，甲酸或鹽酸接觸1-24小時，通過本領(lǐng)域公知的技術(shù)如真空濃縮反應混合物游離產(chǎn)品，所得殘留物用色譜法提純，得到結(jié)構(gòu)式23的二醇。
在路線F步驟c中，結(jié)構(gòu)式23二醇的伯羥基用合適的氟化物不穩(wěn)定保護基如叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基或三乙基甲硅烷基保護，叔丁基二甲基甲硅烷基是最優(yōu)選的，該反應用本領(lǐng)域公知的方法完成。
例如，結(jié)構(gòu)式23二醇與合適的氟化物不穩(wěn)定保護試劑如叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物，叔丁基二苯基甲硅烷基氯化物或三乙基甲硅烷基氯化物在適當?shù)膲A如三乙胺，二異丙基乙基胺或咪唑存在下接觸，叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物及三乙胺是最優(yōu)選的。反應在合適溶劑如四氫呋喃，二甲基甲酰胺或二氯甲烷中進行，二甲基甲酰胺是優(yōu)選的。反應可以在催化劑如4-二甲基氨基吡啶存在下進行。攪拌混合物30分鐘至24小時后從反應混合物中通過用有機溶劑如乙醚或乙酸乙酯萃取游離產(chǎn)品，用于合適的干燥劑如硫酸鎂干燥有機相，過濾并濃縮，殘留物用本領(lǐng)域公知的技術(shù)如色譜法提純，得到結(jié)構(gòu)式24的醇。
在路線F步驟d中，醇24被氧化成結(jié)構(gòu)式9的酮。
例如，于大約-60℃將2摩爾當量的二甲亞砜滴加到草酰氯的二氯甲烷溶液中，加完后攪拌反應約2分鐘，滴加1摩爾當量的醇24的二氯甲烷溶液，加完后攪拌反應約40分鐘，加入過量的三乙胺，溫熱至室溫，攪拌反應混合物1-5小時，用公知的方法游離結(jié)構(gòu)式9的酮。例如反應混合物用合適的有機溶劑如二氯甲烷稀釋，用水和飽和氯化納水溶液萃取，用合適的干燥劑如硫酸鎂干燥有機相，過濾并濃縮，得到酮9，用于制備其中R是氫的式I和式II化合物。
下述實施例是路線F所述的典型的合成方法，這些實施例僅理解為說明本發(fā)明，并不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。所用下述術(shù)語含義如下“L”是升，“G”是克，“DMF”是二甲基甲酰胺，“DMSO”是二甲亞砜，“ml”是毫升，“mg”是毫克，“mmol”是毫摩爾，“℃”是攝氏度，“M”是摩爾，“mp”是熔點，“Rf”是保留值。
實施例46路線F步驟a4-(對甲氧芐基氧)丁-1，2-二醇-1，2-丙酮化合物將1，2，1-丁三醇-1，2-丙酮化合物(50．0g，471mmol)的DMF(30ml)溶液滴加到氫化納(5．5g，137．2mmol，60％油中)的DMF(50ml)的懸浮液中，攪拌1小時，滴加對甲氧芐基氯(11．82g，75．47mmol)的DMF(30ml)溶液，攪拌該混合物16小時。加入飽和氯化銨溶液停止反應，在乙醚和水之間進行分配，用乙醚(3X200ml)萃取水相，合并有機相，用飽和氯化納(2X100ml)萃取。硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮，得到一油狀物。硅膠色譜法提純，用1／9乙酸乙酯／己烷洗脫，得到18．0g黃色油狀的標題化合物。Rf=0．17；硅膠，1／9乙酸乙酯／己烷。
實施例47路線F步驟b4-(對甲氧芐基氧)丁-1，2-二醇于室溫混合4-(對甲氧芐基氧)丁-1，2-二醇-1，2-丙酮化合物(15．0g，56．3mmol)和80％含水乙酸(250ml)6小時，真空濃縮，硅膠色譜法提純殘留物，用1／9乙酸乙酯／己烷洗脫，再用1／9甲醇／二氯甲烷洗脫，得到12．4g油狀標題化合物。Rf=0．0．30；硅膠，1／9甲醇／二氯甲烷。
實施例48路線F步驟c4-(對甲氧芐基氧)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧)丁-2-醇將4-(對甲氧芐基氧)-1，2-丁二醇(42．43g，187．5mmol)和DMF(700ml)混合，于冰浴中冷卻，加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(31．1g，206mmol)，三乙胺(31．4ml，225mmol)和4-二甲基氨基吡啶(5．8g，47mmol)。于冰浴中攪拌5分鐘，溫熱至室溫并攪拌16小時，過濾并用乙醚洗滌濾餅，分離水相，用乙醚萃取2次。合并有機相，用水和飽和氯化納溶液洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮，硅膠色譜法提純，用2／8乙酸乙酯／己烷洗脫得到51．4g油狀的標題化合物。Rf=0．25；硅膠，2／8乙酸乙酯／己烷。
實施例49路線F步驟d4-(對甲氧芐基氧)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧)丁-2-酮冷卻草酰氯(10．1ml，20．15mmol，二氯甲烷中，2M)的二氯甲烷(60ml)溶液至-78℃，滴加DMSO(3．0ml，42．18mmol)維持溫度低于-60℃，15分鐘后滴加4-(對甲氧芐基氧)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧)丁-2-醇(5．28g，15．5mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液，攪拌反應40分鐘，加入三乙胺(8．9ml，63．29mmol)拿掉冰浴，于2．5小時內(nèi)使反應溫熱至室溫，用二氯乙烷稀釋反應混合物至200ml，用水(2X100ml)，飽和氯化納溶液(100ml)萃取，硫酸鎂干燥，真空濃縮得到4．85g黃色油狀的標題化合物。Rf=0．39；硅膠，2／8乙酸乙酯／己烷。
在路線G中，其中Z是被保護的羥甲基的酮9被制備。除另有說明以外，所有取代基定義同上所述，對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員，所有試劑和原料都是容易得到的。
在路線G步驟a中，結(jié)構(gòu)式25的醛[F．E．Ziegler等；JACS115，2581-2589，(1993)]進行乙烯基的加成，得到結(jié)構(gòu)式26烯丙醇。
例如，將醛25的無水四氫呋喃溶液冷至0℃至-78℃之間，加入乙烯基溴化鎂溶液，攪拌反應混合物2-24小時，用飽和氯化銨水溶液停止反應，用適當?shù)挠袡C溶劑如乙醚或乙酸乙酯通過萃取游離烯丙醇26，用硫酸鎂干燥有機相并真空濃縮用本領(lǐng)域公知的技術(shù)如色譜法或蒸餾提純結(jié)構(gòu)式26的烯丙醇。
在路線G步驟b中，烯丙醇26用還原操作被臭氧化，得到結(jié)構(gòu)式27的二醇。
例如，將無水二氯甲烷中的烯丙醇冷卻至-40℃，將臭氧通過該溶液，直到出現(xiàn)持久的藍色。真空蒸發(fā)溶劑，將殘留物溶于適當?shù)娜軇┤缢状?，異丙醇或乙醇或上述醇和水的混合物中，并和還原劑如硼氫化鉀，硼氫化鋰，硼氫化納接觸，硼氫化納是優(yōu)選的。攪拌反應混合物1-12小時，用鹽酸停止反應，直到反應被中和，真空蒸發(fā)溶劑，用本領(lǐng)域公知的技術(shù)如用適當?shù)挠袡C溶劑如二氯甲烷，乙酸乙酯，乙醚萃取游離結(jié)構(gòu)式27的二醇，干燥有機相并真空蒸發(fā)，用色譜法和蒸餾方法提純結(jié)構(gòu)式27的化合物。
在路線G步驟c中，結(jié)構(gòu)式27二醇的伯羥基用合適的氟化物不穩(wěn)定保護基如叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基或三乙基甲硅烷基保護，得到結(jié)構(gòu)式28的醇，該反應用本領(lǐng)域公知的方法完成。
例如，結(jié)構(gòu)式27二醇與合適的氟化物不穩(wěn)定保護試劑如叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物，叔丁基二苯基甲硅烷基氯化物或三乙基甲硅烷基氯化物接觸，叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物是優(yōu)選的。該反應在適當?shù)膲A如三乙胺，二異丙基乙基胺或咪唑存在下完成，三乙胺是優(yōu)選的。反應在合適溶劑如四氫呋喃，二甲基甲酰胺或二氯甲烷中進行，二甲基甲酰胺是優(yōu)選的。反應可以在催化劑如4-二甲基氨基吡啶存在下進行。攪拌混合物30分鐘至24小時后從反應混合物中通過用有機溶劑如乙醚或乙酸乙酯萃取游離產(chǎn)品，用合適的干燥劑如硫酸鎂干燥有機相，過濾并濃縮，殘留物用本領(lǐng)域公知的技術(shù)如色譜法提純，得到結(jié)構(gòu)式28的醇。
在路線G步驟d中，醇28被氧化成其中Z是被保護的羥甲基，-CH2OPg5，以及Pg1和Pg5一起是丙酮化合物的結(jié)構(gòu)式9的酮。
例如，將2摩爾當量的二甲亞砜于-60℃滴加到草酰氯的二氯甲烷溶液中，加完后攪拌約2分鐘，滴加1摩爾當量的醇26的二氯甲烷溶液，加完后將反應混合物攪拌約40分鐘，加入過量的三乙胺，溫熱至室溫攪拌反應混合物1-5小時，用公知的方法游離結(jié)構(gòu)式9的酮。例如，反應混合物用合適的有機溶劑如二氯甲烷稀釋，用水和飽和氯化納水溶液萃取，用合適的干燥劑如硫酸鎂干燥有機相，過濾并濃縮，得到其中Z是被保護的羥甲基，-OPg5，以及Pg1和Pg5一起是丙酮化合物的酮9。
下述實施例是路線F所述的典型的合成方法，這些實施例僅理解為說明本發(fā)明，并不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。所用下述術(shù)語含義如下“G”是克，“ml”是毫升，“DMF”是二甲基甲酰胺，“mmol”是毫摩爾，“℃”是攝氏度，“M”是摩爾。
實施例50路線G步驟a3，5，6-三羥基-己-1-烯-5，6-丙酮化合物將3，4-二羥基丁-1-醛[F．E．Ziegler等，JACS 115，2581-2589(1993)](50mmol)和無水四氫呋喃(200ml)混合，冷卻至-60℃，加入乙烯基鎂溴化物(100mmol，2當量)，攪拌4小時，加入飽和氯化銨水溶液停止反應，用乙醚萃取，用硫酸鎂干燥有機相，真空濃縮，硅膠色譜法提純，得到標題化合物。
實施例51路線G步驟b1，2，4，5-四羥基-戊烷-4，5-丙酮化合物將3，5，6-三羥基-己-1-烯-5，6-丙酮化合物(40mmol)和無水二氯甲烷(200ml)混合，冷卻至-40℃，往溶液中通入臭氧，直到出現(xiàn)持久的淡藍色，蒸發(fā)溶劑，殘留物溶于乙醇中，加入硼氫化納(80mmol)，攪拌4小時，小心加入3M鹽酸溶液直到反應為中性(PH7．0)，蒸發(fā)除去乙醇，用二氯甲烷萃取，用硫酸鎂干燥有機相，過濾，真空濃縮，硅膠色譜法提純，得到標題化合物。
實施例52路線G步驟c1-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧-2，4，5-三羥基-戊烷-4，5-丙酮化合物將1，2，4，5-四羥基-戊烷-4，5-丙酮化合物(20mmol)和DMF(100ml)混合，并在冰浴中冷卻，加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(20mmol)，三乙胺(22mmol)，和4-甲基氨基吡啶(0．1mmol)，于冰浴中攪拌混合物5分鐘，溫熱至室溫，攪拌16小時，在乙醚和水之間分配反應混合物，分離水相，用乙醚洗滌2次，用水和飽和氯化納水溶液洗滌合并的有機相，用硫酸鎂干燥，真空濃縮，硅膠色譜法提純，得到標題化合物。
實施例53路線G步驟d1-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧-4，5-二羥基--2-酮-4，5-丙酮化 物將草酰氯(10．1ml，20．15mmol，二氯甲烷中，2M)的二氯甲烷(60ml)溶液冷至-78℃，在維持溫度低于-60℃的滴加速度下加入DMSO(3．0ml，42．18mmol)，15分鐘后滴加1-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧-2，4，5-三羥基-戊烷-4，5-丙酮化合物(15mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液，攪拌反應40分鐘，加入三乙胺(8．9ml，63．29mmol)，拿掉冷浴，于2．5小時內(nèi)使反應溫熱至室溫，用二氯甲烷將反應混合物稀釋至200ml，用水(2X100ml)，飽和氯化納(100ml)洗滌，硫酸鎂干燥，真空濃縮，硅膠色譜法提純，得到標題化合物。
另一方面，本發(fā)明提供了治療腫瘤疾病患者的方法，該方法包括給患者施用治療有效抗腫瘤量的式I或式II化合物。本文所用術(shù)語“腫瘤疾病”是指以細胞迅速增殖和腫瘤為特征的非正常狀態(tài)。用式I或式II化合物治療特別有用的腫瘤疾病包括白血病如，但不限于，急性淋巴細胞瘤，慢性淋巴細胞瘤，急性成髓細胞瘤，慢性成髓細胞瘤；癌如，但不限于，子宮頸癌，乳房癌，前列腺癌，食道癌，胃癌，小腸癌，結(jié)腸癌和肺癌；肉瘤如，但不限于，骨瘤，骨肉瘤，脂肪瘤，脂肉瘤，血管瘤和血管肉瘤；黑素瘤包括不含黑色素的瘤和黑色素瘤；混合型瘤如，但不限于，癌肉瘤，淋巴組織瘤，卵泡網(wǎng)狀組織瘤，細胞瘤和何杰金(Hodgkins)疾病。用式I或式II化合物治療的腫瘤病特別是白血病，乳房瘤和前列腺肉瘤，黑色素瘤，結(jié)腸癌和肺癌。
所用術(shù)語“患者”是指患特殊腫瘤或病毒疾病的溫血動物如人類。
治療有效抗腫瘤量的式I或式II化合物是指在單劑量或多劑量給患者用藥時能有效地控制腫瘤生長或延長患者不做這種治療時的壽命的數(shù)量。本文所用“控制腫瘤生長”是指減緩，阻止，抑制或停止其生長及新陳代謝，并不一定是指完全消除腫瘤。
另一方面，本發(fā)明提供了治療病毒感染患者的方法，該方法包括給患者施用治療有效抗病毒量的式I或式II化合物。本文所用術(shù)語“病毒感染”是指以病毒轉(zhuǎn)移，病毒復制及病毒增殖為特征的非正常狀態(tài)。用式I或式II化合物治療特別有用的病毒感染疾病包括逆轉(zhuǎn)錄病毒如，但不限于，HTLV-1，HTLV-11，人體免疫缺陷病毒，HTLV-111(AIDS病毒)等；RNA病毒如，但不限于，流感病毒A，B，C型，流行性腮腺炎病毒，麻疹，鼻病毒，登革熱，風診，狂犬病，肝炎病毒A，大腦炎病毒等，；DNA病毒如，但不限于，皰疹，牛痘，乳頭病毒(wart)，肝炎病毒B等。
“治療有效抗病毒感染量”的式I或式II化合物是指在單劑量或多劑量給患者用藥時能有效地控制病毒生長或延長患者不做這種治療時壽命的數(shù)量。本文所用“控制病毒生長”是指減緩，阻止，抑制或停止細胞的病毒轉(zhuǎn)移，或病毒的復制及增殖，并不一定是指完全消除病毒。
本文所用術(shù)語“治療有效量”是指式I或11化合物的抗腫瘤或抗病毒治療有效量。治療有效量能很容易地由參加診斷者如本領(lǐng)域技術(shù)人員通過使用公知的技術(shù)以及在類似情況下觀察的結(jié)果確定。在確定治療有效量或劑量時，診斷者應該考慮很多因素，包括但不限于動物種類，體重，年齡，健康狀況，所得疾病，疾病及嚴重程度，個體反應，施用的特定化合物，給藥途徑，制劑的生物適應性，選擇的劑量范圍，其它藥物的使用及其它相關(guān)情況。
式I或式II化合物的有效量可以是每天每公斤體重約0．1毫克到100毫克(mg／kg／天)，優(yōu)選量約0．5-10mg／kg／天。
在對上述疾病的患者進行有效治療中，式I或是1化合物能以使其有效地發(fā)揮生物利用率的任何形式或方式給藥，如口服及非腸道給藥。例如，式I或式II化合物能以口服，皮下，肌肉，靜脈，皮膚，鼻內(nèi)，直腸等方式給藥。口服給藥通常是優(yōu)選的。制劑方面的本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)所選擇的化合物的特點，被治療的疾病，疾病的程度及其它有關(guān)情況能很容易地選擇出合適的給藥形式或方式。
本化合物能單獨或以和藥學上可接受的載體或賦形劑結(jié)合的藥物組合物形式給藥，其比例和種類由所選化合物的溶解度和化學性質(zhì)，所選的給藥方式以及通常的給藥實踐來決定。本身有效的本發(fā)明化合物可以制成制劑并以其藥學上可接受的酸加成鹽的形式給藥，以便更穩(wěn)定，結(jié)晶方便和增加溶解度。
另一方面，本發(fā)明提供了以和一種或多種惰性載體混合或結(jié)合的方式含有式I或式II化合物的藥物組合物。這種組合物例如可用于試驗標準，提供方便的運輸方式或藥物組合物。式I或式II化合物的試驗數(shù)量是通過公知的標準試驗方法和技術(shù)能夠測定并被本領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠評價的數(shù)量，式I或式II化合物的試驗數(shù)量通常為組合物重量的約0．001％-75％。惰性載體是不破壞或不和式I或式II化合物反應的任何載體，合適的惰性載體實例是水，通常在HPLC分析中使用的含水緩沖液，有機溶劑如乙腈，乙酸乙酯，己烷等以及藥學上可接受的載體或賦形劑。
更具體地說，本發(fā)明提供了以和一種或多種藥學上可接受的載體或賦形劑混合或結(jié)合的方式含有治療有效量的式I或式II化合物的藥物組合物。
該藥物組合物按照藥學領(lǐng)域公知的方法制備，載體或賦形劑是可以作為活性成分介質(zhì)的固體，半固體或液體，合適的載體或賦形劑是本領(lǐng)域公知的。藥物組合物可以用于口服或非腸道給藥，并以片劑，膠囊，栓劑，溶液，懸浮液等給藥。
本發(fā)明化合物可以和例如惰性稀釋劑或可食用載體一起口服給藥，可以將它們包封在明膠膠囊中或壓成片劑。對于口服治療給藥，該化合物可以加入賦形劑并以片劑，錠劑，膠囊，酏劑，懸浮液，糖漿，糯米紙囊劑，咀嚼膠劑等給藥。這些制劑含有至少4％本發(fā)明化合物作為活性成分，但可以根據(jù)特定劑型改變，一般為4％-70％重量單位。組合物中化合物的數(shù)量應使能得到合適的劑量，優(yōu)選的組合物及本發(fā)明的制劑應制成口服劑量單位形式含5，0-300毫克本發(fā)明化合物。
片劑，丸劑，膠囊，錠劑等也可以含一種或多種輔劑粘合劑如微晶纖維素，黃耆膠或明膠；賦形劑如淀粉或乳糖；崩解劑如藻酸，Primogel，玉米淀粉等；潤滑劑如硬脂酸鎂或Sterotex；滑爽劑如膠體二氧化硅；可以加入甜味劑如蔗糖或糖精，調(diào)味劑如薄荷，水楊酸甲酯，橙調(diào)味劑。當劑量單位是膠囊時，除上述物質(zhì)外它含有液體載體如聚乙二醇或脂肪油，其它劑量單位形式可以含改變劑量單位物理狀態(tài)的其它各種物質(zhì)，例如涂覆物。因之，片劑和丸劑可以用蔗糖，蟲膠，或其它腸衣劑涂覆。糖漿除含有本發(fā)明化合物外可含有蔗糖作甜味劑及某些防腐劑，染料，著色劑和調(diào)味劑。制備各種組合物用的物質(zhì)應是藥學純的并在使用量內(nèi)是無毒的。
對于非腸道給藥治療，可以將本發(fā)明化合物加到溶液或懸浮液中，這些制劑至少含有0．1％本發(fā)明化合物，但可以在0．1-50％重量范圍內(nèi)變化，組合物中本發(fā)明化合物的數(shù)量應使得到合適的劑量，優(yōu)選的組合物和本發(fā)明的制劑應制成非腸道劑量單位含5．0-100毫克的本發(fā)明化合物。
溶液或懸浮液也可含有一種或多種下述輔劑無菌稀釋劑如注射用水，食鹽溶液，不揮發(fā)油，乙二醇，甘油，丙二醇或其它合成溶劑；抗菌劑如苯甲酰氯，對羥苯甲酸甲酯；抗氧化劑如抗壞血酸，亞硫酸氫納；螯合劑如乙二胺四乙酸；緩沖劑如乙酸鹽，檸檬酸鹽或磷酸鹽；增強劑如氯化納或葡萄糖，非腸道制劑可裝在安瓶中，可用注射器中或玻璃或塑料瓶中。
對于具有特殊用途的結(jié)構(gòu)相關(guān)任何一類化合物，某些類式I或式II化合物及其某些構(gòu)型在其最終使用中是優(yōu)選的。
對于取代基X1和X2，其中X1是氟和X2是氫，以及X1氫和X2是氟的式I化合物通常是優(yōu)選的。
另一些優(yōu)選的式I和式II化合物是其中V是氧的化合物，其中Y1是CH的化合物，其中Y2是氮的化合物，其中Y3是氮及V是氫的化合物，其中Y4是氫的化合物以及其中Y5是氨基的化合物。
下列式I和式II化合物是本發(fā)明特別優(yōu)選的化合物(E)-4-(腺嘌呤-9-基)-2-羥甲基-1-氟丁-1-烯，(E)-4-(胞嘧啶-1-基)-2-羥甲基-1-氟丁-1-烯，(Z)-4-(胞嘧啶-1-基)-2-羥甲基-1-氟丁-1-烯，(Z)-4-(腺嘌呤-9-基)-2-羥甲基-1-氟丁-1-烯，(E)-4-(鳥嘌呤-9-基)-2-羥甲基-1-氟丁-1-烯，(Z)-4-(鳥嘌呤-9-基)-2-羥甲基-1-氟丁-1-烯，4-(腺嘌呤-9-基)-2-羥甲基丁-1-烯，4-(腺嘌呤-9-基)-2-羥甲基-1，1-二氯丁-1-烯，(E)-4-(腺嘌呤-9-基)-2-羥甲基-1-氯丁-1-烯，(Z)-4-(腺嘌呤-9-基)-2-羥甲基-1-氯丁-1-烯，3-羥甲基-5-(尿嘧啶-1-基)戊-1，2-二烯，4-(胞嘧啶-1-基)-2-羥甲基丁-1-烯，4-(腺嘌呤-9-基)-2-羥甲基-1，1-二氟丁-1-烯，4-(胞嘧啶-1-基)-2-羥甲基-1，1-二氟丁-1-烯。
下述實施例說明本發(fā)明化合物的用途，該實施例僅限于說明本發(fā)明，并不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
實施例54化合物對海拉(Hela)細胞增殖的抑制效果式I的各化合物對海拉(Hela)細胞增殖的抑制效果在體外用Sunkara等人[J．Natl．Cancer Instit．70，505-509(1983)]所述的方法確定。按指數(shù)增殖的海拉細胞于各種濃度的試驗化合物存在或不存在下保溫96小時，計算IC50值，它表示抑制細胞增殖50％時的試驗化合物濃度，研究結(jié)果列于表1。
表1化合物對海拉(Hela)細胞增殖的抑制效果化合物增殖的抑制，IC50，μg／mlA0．25B1．0C0．6化合物A(E)-4-(腺嘌呤-9-基)-2-羥甲基-1-氟丁-1-烯化合物B(Z)-4-(腺嘌呤-9-基)-2-羥甲基-1-氟丁-1-烯化合物C4-(腺嘌呤-9-基)-2-羥甲基-1-丁-1-烯
權(quán)利要求
1．式II化合物
其中R是氫或羥甲基，J是下式的基團
Y1是CH，CCl，CBr或CNH2，Y2和Y3每個獨立地是氮或CH，Y4是氫，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基或鹵素，Y5是NH2或C1-C4烷氧基，Q是NH2，NHOH，NHCH3，OH，或氫，以及V是氫，鹵素或NH2。
2．按照權(quán)利要求1的化合物，其中Y1是CH基。
3．按照權(quán)利要求2的化合物，其中V是氫。
4．按照權(quán)利要求3的化合物，其中Q是氨基。
5．按照權(quán)利要求4的化合物，其中R是氫。
6．按照權(quán)利要求1的化合物，其中Y5是NH2。
7．按照權(quán)利要求6的化合物，其中Y4是氫。
8．按照權(quán)利要求7的化合物，其中R是氫。
9．一種藥物組合物，其特征在于含有權(quán)利要求1的化合物和一種或多種藥學上可接受的載體或賦形劑。
10．一種權(quán)利要求1化合物的用途，任選地與可藥用載體結(jié)合，用于制備治療腫瘤的藥物組合物。
11．一種權(quán)利要求1化合物的用途，任選地與可藥用載體結(jié)合，用于制備治療病毒感染的藥物組合物。
12．一種權(quán)利要求1化合物的用途，任選地與可藥用載體結(jié)合，用于制備控制腫瘤生長的藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的式Ⅰ和式Ⅱ碳－無環(huán)衍生物及它們作為抗病毒劑和抗腫瘤劑的用途,其中X
文檔編號C07D473/26GK1204648SQ9810607
公開日1999年1月13日 申請日期1998年3月9日 優(yōu)先權(quán)日1998年3月9日
發(fā)明者J·S·薩伯爾, S·P·?？ɡ? S·C·米勒 申請人:默里爾藥物公司