專利名稱：吲哚衍生物的制作方法
本申請是中國專利申請?zhí)枮?3105697.7、發(fā)明名稱為《吲哚衍生物》、申請日為1993年4月6日的中國專利申請的分案申請。
本發(fā)明涉及吲哚衍生物，它們的制備方法和中間體，含有它們的藥物組合物及它們的藥物用途。本發(fā)明的活性化合物用于治療偏頭痛及其它疾病。
美國專利4,839,377和4,855,314以及歐洲專利中請公開號313397涉及5-取代的3-氨基烷基吲哚。所述化合物用于治療偏頭痛。
英國專利申請040279涉及3-氨基烷基-1H-吲哚-5-硫酰胺和碳酰胺。所述化合物用于治療高血壓、雷諾病和偏頭痛。
歐洲專利申請公開號303506涉及3-多氫化吡啶基-5-取代的-1H-吲哚。所述化合物具有5-HT1受體激動劑和血管收縮藥的活性并用于治療偏頭痛。
歐洲專利申請公開號354777涉及N-哌啶基吲哚基乙基-烷磺胺衍生物。所述化合物具有5-HT1受體激動劑和血管收縮藥的活性并用于治療頭痛。
歐洲專利申請公開號438230、494774和497512涉及吲哚-取代的五元雜芳族化合物。所述化合物具有類5-HT1受體激動劑活性并用于治療偏頭痛和這些受體的選擇性激動劑所指示的其它疾病。
國際專利申請PCT/GB91/00908和歐洲專利申請?zhí)?13397A涉及5-雜環(huán)吲哚衍生物。所述化合物具有用于偏頭痛、集束性頭痛和與血管疾病有關(guān)的頭痛的治療和預(yù)防的特性。所述化合物是“類5-HT1”受體激動劑。
本發(fā)明涉及下式化合物及其藥物上可接受的鹽代的苯基可以被一至三個選自C1-C4烷基，鹵素，羥基，氰基，甲酰氨基，硝基和C1-C4烷氧基基團取代。</claim><claim>2．權(quán)利要求1的化合物，其中該式Ⅲ化合物是
式中W,R5,R6,R7,R11,m和n的定義如權(quán)利要求1中所述。</claim><claim>3．權(quán)利要求2的化合物，其中該化合物是順式差向異構(gòu)體。</claim><claim>4．權(quán)利要求1的化合物，其中該式(Ⅲ)化合物是具有用#表示的手性碳原子的S差向異構(gòu)體。</claim><claim>5．權(quán)利要求1的化合物，其中G是氧。</claim><claim>6．下式化合物
n是0、1或2；R1是氫，C1-C8烷基，被一個羥基取代的被取代的C1-C8烷基，C3-C8鏈烯基；C3-C8鏈炔基，芳基，C1-C3烷芳基，C1-C3烷基雜芳基或-Q-R4,R5是C1-C8烷基，芳基或C1-C3烷芳基；R4是氰基，烷基環(huán)；R11是氫。-OR12或-NHCOR12；R12是氫，C1-C6烷基，芳基或C1-C3烷基-芳基；q是0、1或2；Q是C1-C3烷基；第一個手性碳原子由星號表示；第二個手性碳原子由#表示；并且上述芳基和上述烷基芳基的芳基部分獨立地選自苯基和取代的苯基，其中所述取代的苯基可以被一至非三個選自C1-C4烷基，鹵素(如氟、氯、溴或碘)，羥基，氰基，甲酰氨基，硝基和C1-C4烷氧基的基團取代。這些化合物可用于治療偏頭痛和其它疾病。
本發(fā)明化合物包括所有式Ⅰ的光學(xué)異構(gòu)體(如任何手性位置上的R和S立體異構(gòu)體)及它們的外消旋的、非對映的或差向立體異構(gòu)混合物。式Ⅰ中由#表示的手性碳原子為S絕對構(gòu)型的差向異構(gòu)體是優(yōu)選的。當R11是氫時，式Ⅰ中星號表示的手性碳原子上為R絕對構(gòu)型的差向異構(gòu)體是優(yōu)選的。當R11是-OR12或-NHCOR12和n是0或1時，式Ⅰ中由星號表示的手性碳原子上為S絕對構(gòu)型的差向異構(gòu)體是優(yōu)選的。當R11是-OR12或-NHCOR12和n是2時，式Ⅰ中由星號表示的手性碳原子上為R絕對構(gòu)型的差向異構(gòu)體是優(yōu)選的。當R11為-OR12或-NHCOR12和n是0時，順式差向異構(gòu)體[氮雜環(huán)丁烷環(huán)為(2S,3S)絕對構(gòu)型]是特別優(yōu)選的。當R11是-OR12或-NHCOR12和n是1時，順式差向異構(gòu)體[吡咯烷環(huán)為(2S,4R)絕對構(gòu)型]是特別優(yōu)選的。當R11是-OR12或-NHCOR12和n是2時，順式差向異構(gòu)體[哌啶環(huán)為(2S,5R)絕對構(gòu)型]是特別優(yōu)選的。
除非另有說明，此處所涉及的烷基、鏈烯基和鏈炔基以及此處所涉及的其它基團(如烷氧基)的烷基和鏈烯基部分可以是直鏈或支鏈的，并且它們也可以是環(huán)狀的(如環(huán)丙基，環(huán)戊基或環(huán)己基)或直鏈或支鏈的并含有環(huán)狀部分。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物是其中W是(ⅰ)、(ⅱ)或(ⅲ)；n是1；m是1；R1是氫、C1-C3烷基或-CH2CH2OCH3；R2是氫；且R3是氫或-CH2ph(ph=苯基)的式Ⅰ化合物。上述優(yōu)選的化合物中，式Ⅰ中由#表示的手性碳原子為S光學(xué)構(gòu)型的差向異構(gòu)體是較優(yōu)選的。上述優(yōu)選的化合物中，當R11是氫時，式Ⅰ中由星號表示的手性碳原子為R絕對構(gòu)型的差向異構(gòu)體是較優(yōu)選的。上述優(yōu)選的化合物中，當R11為-OR12或-NHCOR12時，式Ⅰ中由星號表示的手性碳原子為S絕對構(gòu)型的差向異構(gòu)體是較優(yōu)選的。上述優(yōu)選的化合物中，當R11為-OR12或-NHCOR12時，順式差向異構(gòu)體[吡咯烷環(huán)為(2S,4R)絕對構(gòu)型]是特別優(yōu)選的3-[(N-2-甲氧乙基)吡咯烷-2R-基甲基]-5-(2-氧代-1,3-噁唑烷-4S-基甲基)-1-H-吲哚；5-(2-氧代-1,3-噁唑烷-4S-基甲基)-3-(吡咯烷-2R-基甲基)-1-H-吲哚；和3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)-5-(2-氧代-1,3-噁唑烷-4R,S-基甲基)-1-H-吲哚。
本發(fā)明還涉及用于治療下列疾病的藥物組合物，此疾病選自高血壓、抑郁癥、焦慮癥、厭食癥、肥胖癥、麻醉品濫用、集束性頭痛、偏頭痛、疼痛以及慢性陣發(fā)性偏頭痛和與血管疾病有關(guān)的頭痛，該藥物組合物包含治療此類疾病有效量的式Ⅰ化合物及其藥物上可接受的鹽及藥物上可接受的載體。
本發(fā)明還涉及治療下列疾病的方法，此疾病選自高血壓、抑郁癥、焦慮癥、厭食癥、肥胖癥、麻醉品濫用、集束性頭痛、偏頭痛、疼痛和慢性陣發(fā)性偏頭痛以及與血管疾病有關(guān)的頭痛，該方法包括給需要這種方法治療的哺乳動物(例如人)施用治療此類疾病有效量的式Ⅰ化合物或其藥物上可接受的鹽。
本發(fā)明還涉及用于治療由于缺乏血清素激活的神經(jīng)傳遞引起的疾病(如抑郁癥、焦慮癥、厭食癥、肥胖癥、麻醉品濫用、集束性頭痛、偏頭痛、疼痛和慢性陣發(fā)性偏頭痛及與血管疾病有關(guān)的頭痛)的藥物組合物，它包括給需要這種治療的哺乳動物(例如人)施用治療這種疾病有效量的式Ⅰ化合物或其藥物上可接受的鹽。
本發(fā)明還涉及治療由于缺乏血清素激活的神經(jīng)傳遞引起的疾病(如抑郁癥、焦慮癥、厭食癥、肥胖癥、麻醉品濫用、集束性頭痛、偏頭痛、疼痛和慢性陣發(fā)性偏頭痛及與血管疾病有關(guān)的頭痛)的方法，該方法包括給需要這種治療的哺乳動物(例如人)施用治療這種疾病有效量的式Ⅰ化合物或其藥物上可接受的鹽。
本發(fā)明還涉及下式化合物
其中W是
n是0、1或2；m是0、1、2或3；Y和G分別是氧或硫；Z是-O-,-S-,-NH-或-CH2；R2和R3分別是氫，C1-C6烷基，芳基，C1-C3烷芳基和C1-C3烷基雜芳基；R5是C1-C6烷基，芳基或C1-C3烷芳基(優(yōu)選地是芐基)，R11是氫，-OR12或-NHCOR12；R12是氫，C1-C6烷基，芳基或C1-C3烷基-芳基；第一個手性碳原子用星號表示；第二個手性碳原子用#表示；并且上述芳基以及上述烷基-芳基中的芳基部分分別選自苯基和取代的苯基，其中所述取代的苯基可以是被一至三個選自C1-C4烷基，鹵素(如氟、氯、溴或碘)，羥基，氰基，甲酰氨基，硝基和C1-C4烷氧基取代。式Ⅱ中由#表示的手性碳原子為S絕對構(gòu)型的差向異構(gòu)體是優(yōu)選的。當R11是氫時，式Ⅱ中由星號表示的手性碳原子為R絕對構(gòu)型的差向異構(gòu)體是優(yōu)選的。當R11是，-OR12或-NHCOR12和n為0或1時，式Ⅱ中由星號表示的手性碳原子為S絕對構(gòu)型的差向異構(gòu)體是優(yōu)選的。當R11是，-OR12或-NHCOR12和n為2時，式Ⅱ中由星號表示的手性碳原子為R絕對構(gòu)型的差向異構(gòu)體是優(yōu)選的。當R11是，-OR12或-NHCOR12和n為0時，順式差向異構(gòu)體[氮雜環(huán)丁烷環(huán)為(2S,3S)絕對構(gòu)型]是特別優(yōu)選的。當R11是，-OR12或-NHCOR12和n為1時，順式差向異構(gòu)體[吡咯烷環(huán)為(2S,4R)絕對構(gòu)型]是特別優(yōu)選的。當R11是，-OR12或-NHCOR12和n為2時，順式差向異構(gòu)體[哌啶環(huán)為(2S,5R)絕對構(gòu)型]是特別優(yōu)選的。式Ⅱ化合物是用作制備式Ⅰ化合物的中間體。
本發(fā)明還涉及下式化合物
其中W是
n是0、1或2；m是0、1、2或3；Y和G分別是氧或硫；Z是-O-,-S-,-NH-或-CH2；R2和R3分別是氫，C1-C6烷基，芳基，C1-C3烷芳基或C1-C3烷基雜芳基；R5是C1-C6烷基，芳基或C1-C3烷芳基(優(yōu)選地是芐基)，R6是鹵素[優(yōu)選地是溴]；R7是-COCF3,-SO2CH3,-SO2ph或-CO2C(CH3)3；R11是氫，-OR12或-NHCOR12；R12是氫，C1-C6烷基，芳基或C1-C3烷基-芳基；第一個手性碳原子用星號表示；第二個手性碳原子用#表示；并且上述芳基以及上述烷基-芳基中的芳基部分分別選自苯基和取代的苯基，其中所述取代的苯基可以是被一至三個選自C1-C4烷基，鹵素(如氟、氯、溴或碘)，羥基，氰基，甲酰氨基，硝基和C1-C4烷氧基基團取代。式Ⅲ中由#表示的手性碳原子為S絕對構(gòu)型的差向異構(gòu)體是優(yōu)選的。當R11是氫時，式Ⅲ中由星號表示的手性碳原子為R絕對構(gòu)型的差向異構(gòu)體是優(yōu)選的。當R11是-OR12或-NHCOR12和n為0或1時，式Ⅲ中由星號表示的手性碳原子為S絕對構(gòu)型的差向異構(gòu)體是優(yōu)選的。當R11是-OR12或-NHCOR12和n為2時，式Ⅲ中由星號表示的手性碳原子為R絕對構(gòu)型的差向異構(gòu)體是優(yōu)選的。當R11是-OR12或-NHCOR12和n為0時，順式差向異構(gòu)體[氮雜環(huán)丁烷環(huán)為(2S,3S)絕對構(gòu)型]是特別優(yōu)選的。當R11是-OR12或-NHCOR12和n為1時，順式差向異構(gòu)體[吡咯烷環(huán)為(2S,4R)絕對構(gòu)型]是特別優(yōu)選的。當R11是-OR12或-NHCOR12和n為2時，順式異構(gòu)體[哌啶環(huán)為(2S,5R)絕對構(gòu)型]是特別優(yōu)選的。式Ⅲ化合物是用作制備式Ⅱ化合物的中間體。
本發(fā)明還涉及下式化合物
n是0、1或2；J是-OH-或-CO2R13；R1是氫，C1-C8烷基，被一個羥基取代的C1-C8烷基，C3-C8鏈烯基，C3-C8鏈炔基，芳基；C1-C3烷芳基，C1-C3烷基雜芳基或-Q-R4；R4是氰基，三氟甲基，-COR9,-CO2R9R10,-OR9,-SO2NR9R10或-S(O)qR9；R9和R10分別是氫，C1-C8烷基，C1-C3烷芳基，芳基，或R9和R10可一起形成三至七元烷基環(huán)或具有1個氧雜原子的三至七元雜烷基環(huán)；R11是氫。-OR12或-NHCOR12；R12是氫，C1-C6烷基，芳基或C1-C3烷基-芳基；R13是C1-C6烷基，芳基，或C1-C3烷基-芳基，q是0、1或2；Q是C1-C3烷基；第一個手性碳原子由星號表示；第二個手性碳原子由#表示；并且上述芳基和上述烷基-芳基中的芳基部分分選自苯基和取代的苯基，其中所述取代的苯基可以被一至三個選自C1-C4烷基，鹵素、羥基，氰基，甲酰氨基，硝基和C1-C4烷氧基團取代。式ⅩⅦ中由#表示的手性碳原子為S絕對構(gòu)型的差向異構(gòu)體是優(yōu)選的。當R11是氫時，式ⅩⅦ中由星號表示的手性碳原子為R絕對構(gòu)型的差向異構(gòu)體是優(yōu)選的。當R11是-OR12或-NHCOR12和n為0或1時，式ⅩⅦ中由星號表示的手性碳原子為S絕對構(gòu)型的差向異構(gòu)體是優(yōu)選的。當R11是-OR12或-NHCOR12和n為2時，式ⅩⅦ中由星號表示的手性碳原子為R絕對構(gòu)型的差向異構(gòu)體是優(yōu)選的。當R11是-OR12或-NHCOR12和n為0時，順式差向異構(gòu)體[氮雜環(huán)丁烷環(huán)為(2S,3S)絕對構(gòu)型]是特別優(yōu)選的。當R11是-OR12或-NHCOR12和n為1時，順式差向異構(gòu)體[吡咯烷環(huán)為(2S,4R)絕對構(gòu)型]是特別優(yōu)選的。當R11是-OR12或-NHCOR12和n為2時，順式差向異構(gòu)體[哌啶環(huán)為(2R,5R)絕對構(gòu)型]是特別優(yōu)選的。式ⅩⅦ化合物是用作制備式1化合物的中間體。
本發(fā)明還涉及下式化合物
n是0、1或2；R1是氫，C1-C8烷基，被一個羥基取代的C1-C8烷基，C3-C8鏈烯基，C3-C8鏈炔基，芳基；C1-C3烷芳基，C1-C3烷基雜芳基或-Q-R4；R5是C1-C6烷基，芳基或C1-C3烷芳基，R4是氰基，三氟甲基，-COR9,-CO2R9,-CONR9R10,-OR9,-SO2NR9R10或-S(O)qR9；R9和R10分別是氫，C1-C8烷基，C1-C3烷芳基，芳基或R9和R10可一起形成三至七元烷基環(huán)或具有1個氧雜原子的三至七元雜烷基環(huán)；R11是氫，-OR12或-NHCOR12；R12是氫，C1-C8烷基，芳基或C1-C3烷基-芳基；R13是C1-C6烷基，芳基或C1-C3烷基-芳基，q是0、1或2；Q是C1-C3烷基；第一個手性碳原子由星號表示；并且上述芳基及上述烷基-芳基中的芳基部分分別選自苯基和取代的苯基，其中所述取代的苯基可以被一至三個選自C1-C4烷基，鹵素、羥基，氰基，甲酰氨基，硝基和C1-C4烷氧基的基團取代。式ⅩⅣ中由#表示的手性碳原子為S絕對構(gòu)型的差向異構(gòu)體是優(yōu)選的。當R11是氫時，式ⅩⅣ中由星號表示的手性碳原子為R絕對構(gòu)型的差向異構(gòu)體是優(yōu)選的。當R11是-OR12或-NHCOR12和n為0或1時，式ⅩⅣ中由星號表示的手性碳原子為S絕對構(gòu)型的差向異構(gòu)體是優(yōu)選的。當R11是-OR12或-NHCOR12和n為2時，式ⅩⅣ中由星號表示的手性碳原子為R絕對構(gòu)型的差向異構(gòu)體是優(yōu)選的。當R11是-OR12或-NHCOR12和n為0時，順式差向異構(gòu)體[氮雜環(huán)丁烷環(huán)為(2S,3S)絕對構(gòu)型]是特別優(yōu)選的。當R11是-OR12或-NHCOR12和n為1時，順式差向異構(gòu)體[吡咯烷環(huán)為(2S,4R)絕對構(gòu)型]是特別優(yōu)選的。當R11是-OR12或-NHCOR12和n為2時，順式差向異構(gòu)體[哌啶環(huán)為(2S,5R)絕對構(gòu)型]是特別優(yōu)選的。式ⅩⅣ化合物是用作制備式ⅩⅦ化合物的中間體。
本發(fā)明化合物可經(jīng)下述反應(yīng)流程制備。
于惰性溶劑中利用膦和偶氮二甲酸酯經(jīng)過式Ⅳ和Ⅴ化合物(其中W、n、m、R5、R6(優(yōu)選的是溴或碘)和R7(優(yōu)選地三氟乙酰基[-COCF3])和R11如上定義)的Mitsunobu偶合反應(yīng)可制備式Ⅲ化合物。合適的膦包括三烷基膦和三芳基膦，優(yōu)選地是三苯膦。合適的偶氮二甲酸酯包括偶氮二甲酸二烷基酯，優(yōu)選地是偶氮二甲酸二乙酯。合適的溶劑包括二氯甲烷，醚(四氫呋喃、乙醚和1,4-二噁烷)，N,N-二甲基甲酰胺和乙腈。優(yōu)選的溶劑是四氫呋喃。反應(yīng)在約0℃-約65℃溫度下，優(yōu)選地是約25℃進行。
于合適的惰性溶劑中利用相轉(zhuǎn)催化劑堿經(jīng)過式Ⅲ化合物(其中W、n、m、R5、R6(優(yōu)選地為溴或碘)和R7(優(yōu)選地為三氟乙?；鵞-COCF3])和R11如上定義)的過渡金屬的催化環(huán)合作用可制備式Ⅱ化合物。合適的過渡金屬催化劑包括鈀鹽如乙酸鈀(Ⅱ)或氯化鈀(Ⅱ)及銠鹽，如氯化三(三苯基)銠(Ⅰ)。優(yōu)選的催化劑是乙酸鈀(Ⅱ)。合適的溶劑包括N,N-二甲基甲酰胺，乙腈和N-甲基吡咯烷酮。優(yōu)選的溶劑是N,N-二甲基甲酰胺。合適的相轉(zhuǎn)移催化劑包括鹵化四烷基銨，優(yōu)選地是氯化四正丁基銨。合適的堿包括叔胺，碳酸氫鈉和碳酸鈉。優(yōu)選的堿是三乙胺。反應(yīng)是在60℃-約180℃溫度下，優(yōu)選地是在約80℃-約100℃下進行。
在氫氣氛下，優(yōu)選地是在約1-約3個大氣壓下，或者于惰性溶劑中利用氫氣源如甲酸銨或甲酸經(jīng)過式Ⅱ化合物(其中W、n、m和R5如上定義，R5優(yōu)選地是芐基)的催化還原作用可制備其中R1為氫的式1A化合物。合適的催化劑包括鈀/碳，阮內(nèi)鎳和氧化鉑。優(yōu)選的催化劑是鈀/碳。合適的溶劑包括C1-C6醇，N,N-二甲基甲酰胺，乙酸乙酯和乙腈。優(yōu)選的溶劑是乙醇。反應(yīng)是在約0℃-約60℃溫度下，優(yōu)選地是在約25℃進行。
于惰性溶劑中用式R1-LG的烷基化試劑和堿(其中LG是合適的離去基團和R1除不是氫外其定義如上(經(jīng)式1A化合物(其中R1是氫，W、n和m如上定義)的烷基化作用可制備其中R1不是氫的式1B化合物。合適的離去基團的實例包括-I,-Br,-Cl,-OSO2Ph,-OSO2CH3和-OSO2CF3。合適的烷基化試劑包括烷基鹵化物(氯化物，溴化物或碘化物)。甲苯磺酸烷基酯，甲磺酸烷基酯，三氟甲磺酸烷基酯，α,β-不飽和酮，α,β-不飽和酯，α,β-不飽和醛，α,β-不飽和酰胺，α,β-不飽和腈，α,β-不飽和砜和α,β-不飽和磺酰胺。烷基鹵化物(如碘化物)是優(yōu)選的。合適的堿包括三乙胺，碳酸鈉，碳酸氫鈉和氫氧化鈉。優(yōu)選的堿是三乙胺。合適的溶劑包括二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，乙腈，四氫呋喃，乙醚，二噁烷，N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，乙醇，丙醇，甲醇。優(yōu)選的溶劑是乙腈。反應(yīng)是在約0℃-約150℃優(yōu)選地是地約25℃-約65℃溫度范圍內(nèi)進行。
式Ⅳ化合物可經(jīng)下述反應(yīng)流程制備
于惰性溶劑中利用堿經(jīng)過式Ⅺ化合物(其中W和m如上定義)與氯、溴或碘反應(yīng)可制備式Ⅸ化合物。與溴的反應(yīng)是優(yōu)選的。合適的溶劑包括C1-C6醇，二氯甲醇，氯仿或四氯化碳。優(yōu)選的溶劑是甲醇。合適的堿包括三乙胺，吡啶，碳到鈉和碳酸氫鈉。優(yōu)選的堿是碳酸氫鈉。反應(yīng)是在約0℃-約65℃的溫度下，優(yōu)選地是在約25℃下進行。
于惰性溶劑中利用堿經(jīng)過式Ⅸ化合物(其中W、m和R6如上定義)與?；然蚴絉7OH的對稱酸酐反應(yīng)可制備式Ⅳ化合物。優(yōu)選的?；然蛩狒侨宜狒?。合適的溶劑包括二氯甲烷，氯仿和醚(包括四氫呋喃，乙醚和1,4-二噁烷)。優(yōu)選的溶劑是二氯甲烷。合適的堿包括三乙胺。吡啶和碳酸氫鈉。優(yōu)選的堿是吡啶。反應(yīng)是在約0℃-約65℃溫度下，優(yōu)選地是在約25℃下進行。
利用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法，例如如國際專利申請?zhí)朠CT/GB91/00908和歐洲專利申請?zhí)?13397A所述方法可制備式Ⅺ化合物。
利用下述反應(yīng)流程可制備式Ⅴ化合物
在含有式Ⅶ和Ⅷ化合物(其中n、R5和R11如上定義以及R8為C1-R6烷基，芳基或C1-C3烷芳基)的惰性溶劑中利用維悌希反應(yīng)可制備式Ⅵ化合物。合適的溶劑包括醚如乙醚，四氫呋喃和1,4-二噁烷。優(yōu)選的溶劑是四氫呋喃。反應(yīng)是在約-78℃-約80℃溫度下，優(yōu)選地是在約25℃下進行。
于惰性溶劑中利用氫化物還原劑由式Ⅵ化合物(其中n、R5、R8和R11如上定義)的氫化物還原作用可制備式Ⅴ化合物。合適的氫化物還原劑包括氫化鋁鋰，硼氫化鋰，硼氫化鈉和氫化二異丁基鋁。優(yōu)選的試劑是氫化二異丁鋁。合適的溶劑包括醚，如乙醚，四氫呋喃，1,4-二噁烷和1,2-二甲氧基乙烷。優(yōu)選的溶劑是四氫呋喃。反應(yīng)是在約-100℃-約0℃溫度下，優(yōu)選地是在約-80℃-約-70℃溫度下進行。
利用本領(lǐng)域公知的方法，例如S.Kiyooka等，J.Org.Chem.,5409(1989)和Y.Hamada等，Chem.Pham.Bull.,1921(1982)所述方法可制備式Ⅶ化合物。
式Ⅷ化合物或者從商業(yè)上獲得或者利用本領(lǐng)域公知方法，例如L.Fieser和M.Fieser,Reagents for Organic Sythesis,John Wileyand Sons,New York，第1卷，第112頁(1967)所述方法制備。
其中W是(i),Z是0,m是1,R3和R2分別是氫的式Ⅰ化合物也可以經(jīng)下述反應(yīng)流程制備
其中W是(i),Z=0,m=1,R3=H,R2=H。
利用本領(lǐng)域公知的方法，例如W09206973所述方法可制備式Ⅻ化合物，其中n、R1和R11如上定義，K是氯、溴或碘(優(yōu)選地是溴)。
利用本領(lǐng)域公知的Heck反應(yīng)通過式Ⅻ化合物與式ⅩⅢ的脫氫氨基丙酸(其中R5是如上定義(優(yōu)選地是芐基)和R13如上定義(優(yōu)選地是甲基))的偶合反應(yīng)可制備其中n、R1、R11和R5如上定義以及R13是C1-C6烷基，芳基或C1-C3烷芳基的式ⅩⅣ化合物。Heck反應(yīng)合適的鈀催化劑包括鈀鹽如乙酸鈀(Ⅱ)，在膦如三苯膦或三鄰甲苯膦，優(yōu)選地是三鄰甲苯膦的存在下。Heck反應(yīng)合適的堿包括三烷基胺，優(yōu)選地是三乙胺，以及合適的惰性溶劑包括乙腈和N,N-二甲基甲酰胺，優(yōu)選地是乙腈。反應(yīng)是在約60℃-約150℃的溫度下，優(yōu)選地是在溶劑的回流溫度下進行。
通過于氫氣氛下，優(yōu)選地是在約1-約3個大氣壓下催化劑還原，或通過于惰性溶劑中使用氫氣源如甲酸銨或甲酸可由方式ⅩⅣ化合物(其中R5優(yōu)選地是芐基)制備其中R13、R1、R11和n如上定義的式ⅩⅤ化合物。上述反應(yīng)中合適的催化劑包括鈀/碳，阮內(nèi)鎳和氧化鉑，優(yōu)選地是鈀/碳。上述反應(yīng)中合適的溶劑包括C1-C6醇，N,N-二甲基甲酰胺，乙酸乙酯和乙腈。優(yōu)選的溶劑是乙醇。反應(yīng)可任選在酸的存在下進行。合適的酸包括鹽酸。在酸存在下所使用的合適溶劑包括本段前述的所有溶劑，優(yōu)選地是乙醇。所有這些反應(yīng)都可在約0℃-約60℃溫度下，優(yōu)選地是地約25℃下進行。
于惰性溶劑中通過還原作用可由式ⅩⅤ化合物制備其中n、R1、R11如上定義的式ⅩⅥ化合物。合適的還原劑包括堿金屬硼氫化物，如硼氫化鈉或硼氫化鋰，或鋰鋁氫化物如氫化鋁鋰。優(yōu)選的還原劑是硼氫化鈉。對硼氫化物還原劑優(yōu)選的溶劑包括C1-C6醇，優(yōu)選地是乙醇。對氫化鋁還原劑合適的溶劑包括醚，如四氫呋喃和乙醚，優(yōu)選四氫呋喃。反應(yīng)是在約25℃-約80℃溫度下，優(yōu)選地是在溶劑的回流溫度下進行。
在堿存在下于惰性溶劑中通過式ⅩⅥ化合物與光氣或光氣等同物的縮合反應(yīng)可制備其中W是(i),Z是0,m=1,R3和R2分別是H以及Y如上定義的式Ⅰ化合物。當Y是O時合適的光氣等同物包括N,N-羰基二咪唑，碳酸二乙酯和氯甲酸三甲氯甲酯。優(yōu)選的試劑是光氣本身。合適的溶劑包括烴或醚，優(yōu)選地是甲苯。合適的堿包括無機堿如氫氧化鈉，氫氧化鉀和碳酸鈉。當Y是S時，反應(yīng)也可以用合適的面硫代-光氣等同物如N,N-硫代羰基二咪唑進行。與硫代-光氣反應(yīng)所用的反應(yīng)條件與光氣反應(yīng)所用的反應(yīng)條件相同。
本身為堿性的式Ⅰ化合物能夠與各種無機酸形成各種不同的鹽。盡管此種鹽必須對施藥的動物來說是藥物上可接受的，但實際上經(jīng)常需要的是首先由反應(yīng)混合物中藥物上不可接受的鹽的形式分離出式Ⅰ化合物，然后通過用堿性試劑處理簡便地轉(zhuǎn)變成游離堿化合物，隨后再將游離堿轉(zhuǎn)變成藥物上可接受的酸加成鹽。在水溶劑介質(zhì)中或在合適的有機溶劑中如甲醇或乙醇中通過用基本上等當量的所選擇的無機或有機酸處理此堿性化合物可很容易地制備本發(fā)明堿性化合物的酸加成鹽。小心地蒸發(fā)溶劑后，可得到所需的固體鹽。
用于制備本發(fā)明的堿性化合物藥物上可接受的酸加成鹽的酸是那些可形成非毒性酸加成鹽，即含有藥物上可接受的陰離子的鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽或硫酸氫鹽、磷酸鹽或酸式磷酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽或酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽或酒石酸氫鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、蔗糖鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽和pamoate[即1,1′-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽)]。
本身為酸性的，即其中R1含有一個羧基的式1化合物能夠與藥物上可接受的陽離子形成堿鹽。這類鹽的實例包括堿金屬或堿土金屬鹽。特別是鈉鹽和鉀鹽。這些鹽都可用常規(guī)方法制備。用作制備本發(fā)明藥物上可接受的堿鹽的化學(xué)上的堿試劑是那些與此處所述酸性式Ⅰ化合物形成非毒性堿鹽的堿，此非毒性的堿鹽包括那些由此類藥物上可接受的陽離子如鈉、鉀、鈣、鎂等衍生來的鹽。通過用含有所需的藥物上可接受的陽離子的水溶液處理相應(yīng)的酸性化合物，然后蒸發(fā)獲得的溶液，優(yōu)選地是于減壓下蒸發(fā)至干可以很容易地制備此鹽。另外，它們也可以通過將酸性化合物的低級鏈烷醇溶液與所需的堿金屬氫氧化物一起混合，然后按上述相同的方法將獲得的溶液蒸發(fā)至干來制備。在每種情況下，優(yōu)選地是使用化學(xué)計算量的試劑以確保反應(yīng)以所需最終產(chǎn)率的最大量完成。
本發(fā)明式Ⅰ化合物及其藥物上可接受的鹽(此后也指作本發(fā)明活性化合物)用于精神治療并且是有效的5-羥色胺(5-HT1)的激動劑，其可用于治療抑郁癥、焦慮癥、厭食癥、肥胖癥、麻醉品監(jiān)用、集束性頭痛、偏頭痛、慢性陣發(fā)性頭痛、與血管疾病有關(guān)的頭痛。此化合物也可以用作中樞作用的抗高血壓藥和血管收縮藥。
用作抗偏頭痛劑的本發(fā)明活性化合物可以通過它們模擬sumatriptan對由狗分離的隱靜脈帶的收縮程度試驗來評價[P.P.A.Humphrey等，Br.J.Pharmacol.,94,1128(1988)]。此作用可用已知的作為5-羥色胺拮抗劑的methiothepin阻斷，Sumatriptan已知用于治療偏頭痛。并且對麻醉的狗的頸動脈血管阻力產(chǎn)生選擇性增加，現(xiàn)已認識到這就是其效果的基礎(chǔ)[W.Fenwick等，Br.J.Pharmacol.,96,83(1989)]。
本發(fā)明化合物的5-羥色胺5-HT1激動劑活性正如對5-HT1A所述的用鼠皮作受體源和用[3H]-8-OH-DPAT作放射性配體[D.Hoyer等，Eur.J.Pharm.,vol.118,13(1985)]和對5-HT1D所述的用牛尾仟受體源和用[3H]5-羥色胺作放射性配體[R.E.Heuring &amp; S.J.Peroutka,J.Neuroscience,Vol.7,894(1987)]在體外受體結(jié)合試驗中測定。在每一種結(jié)合試驗中，所限定的試劑的5-HT1激動劑活性為250nM或更低的親合力(IC50)。
利用一種或多種藥物上可接受的載體以常規(guī)方法可配制本發(fā)明藥物組合物。這樣，本發(fā)明的活性化合物可配制成口服的、頰用的、舌下用的、鼻內(nèi)用的、腸胃外用的(如靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下)或直腸用的藥劑或者配制成適于用吸入法或吹入法給藥的形式。
對于口服給藥，藥物組合物可采用下述藥物上可接受的賦形劑通過常規(guī)方法配制的例如片劑或膠囊形式，賦形劑如粘合劑(如預(yù)制膠狀玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羥丙基纖維素)；填充劑(如乳糖、微晶纖維素或磷酸鈣)；潤滑劑(如硬脂酸鎂、滑石或硅膠)；崩解劑(如甘薯淀粉或淀粉羥乙酸鈉)或濕潤劑(如月桂基硫酸鈉)。片劑可用本領(lǐng)域公知的方法包衣?？诜囊后w制劑可以采用如溶液、糖漿或懸乳劑的形式，或者它們可以配制成在使用前用水或其它合適的載體再配制的干產(chǎn)品形式。這種液體制劑可以用下述藥物上可接受的添加劑通過常規(guī)方法配制。此添加劑例如懸浮劑(如山梨醇糖漿、甲基纖維素或氫化可食脂肪)，乳化劑(如卵磷脂或阿拉伯膠)；非水溶液載體(如杏仁油、油性酯或乙醇)以及防腐劑(如對羥基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸)。
適于頰或舌下給藥的藥物組合物可采用用常規(guī)方法配制的片劑或錠劑形式。
本發(fā)明活性化合物可配制成可通過注射包括利用常規(guī)的導(dǎo)管插入術(shù)或輸注的腸胃外給藥的制劑。注射用制劑可以在防腐劑存在下以單位劑量如在安瓿中或以在多劑量容器中的形式存在。此藥物組合物可以采用于油性或水性載體中的懸浮劑、溶劑或乳劑的形式，并且可以含有如懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑的配劑。另外，活性成分可以以使用前再用合適的載體如無熱原質(zhì)無菌水配制的粉劑形式存在。
本發(fā)明活性化合物也可以配成含有例如常規(guī)的柱劑基質(zhì)如可可脂或其它甘油脂的直腸用組合物如栓劑或潴留灌腸劑。
對于鼻內(nèi)給藥或經(jīng)吸入給藥，本發(fā)明活性化合物通常是經(jīng)患者由有泵噴霧容器擠壓或抽吸的溶液或懸浮液形式給藥或者在使用合適的推進劑如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合適的氣體情況下以由壓力容器或噴灑器中噴灑的氣霧劑形式給藥。在加壓的氣霧劑情況下，劑量單位可以通過一個施用確定量的閥來控制。壓力容器或噴灑器可含有活性化合物的溶液或懸浮液。在噴霧器或吸入器內(nèi)使用的膠囊和彈射劑(例如由明膠制得的)可以配制成含有本發(fā)明化合物與合適的粉狀基質(zhì)如乳糖或淀粉混合而成的粉末形式。
對于治療上述疾病(例如偏頭痛)，口服、腸胃外或頰用藥的本發(fā)明活性化合物的建議劑量對一般成年人是每一單位劑量為0.1-200mg活性成分，其可以例如每天1-4次施用。
對一般成年人治療上述疾病(例如偏頭痛)的氣霧劑優(yōu)選地是每一確定的劑量或氣霧劑容器的每一“噴”是含有20μg-1000μg本發(fā)明化合物。氣霧劑的全部日劑量是在100μg-10mg范圍內(nèi)，其可以分每天幾次給藥，例如2,3,4或8次，例如每次給1、2或3個劑量。
下列實施例說明了本發(fā)明化合物的制備。所使用的商品試劑無需進一步純化。室溫是指20-25℃。
實施例1(R)-3-吡咯烷-2-基甲基-1H-吲哚烷基化的一般方法于室溫氮氣氛下，向攪拌下的(R)-3-(吡咯-2-基甲基)-1H-吲哚(1.00mmol)和三乙胺(0.126g,1.25mmol,1.25eq)的或者無水二氯甲烷、無水乙腈、無水酒精或者異丙醇(10ml)的溶液中滴加烷基化試劑(1.25mmol)。根據(jù)作用物，然后將獲得的反應(yīng)溶液于室溫氮氣氛下攪拌或回流下加熱1-20小時。將獲得的反應(yīng)混合物直接用硅膠(約25g)進行柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇∶氫氧化銨[9∶1∶0∶1]洗脫得標題化合物。
用此方法制備下述化合物3-[(N-2-甲氧乙基)吡咯烷-2R-基甲基]-5-(2-氧化-1,3-噁唑烷-4S-基甲基)-1H-吲哚；利用5-(2-氧代-1,3-噁唑烷-4S-基甲基)-3-(吡咯烷-2R-基甲基-1H-吲哚和2-溴乙基甲基醚，乙腈/乙醇(1∶1)作反應(yīng)溶劑并將反應(yīng)于回流下加熱3小時。柱色譜純化得淺棕褐色泡沫狀標題化合物(36％)。13CNMR(CD3OD)δ160.9,135.9,127.2,126.3,123.8,123.1,118.5,111.3,109.2,69.1,68.1,67.6,60.9,57.8,54.6,53.8,40.4,29.5,27.2,21.3,[α]25=+12°[c=1,MeOH]；FAB LRMS(m/z，相對強度)359(23),358(MH+,100),188(26)；EILRMS(m/z，相對強度)357(0.1),355(2),143(25),128(100)；HRMS C20H27N3O3計算值357.2054,實測值357.2062。
實施例23-(N-芐氨羰基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚催化還原形成3-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚的一般方法。
根據(jù)作用物，將無水乙醇(15ml)中的3-(N-芐氨羰基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚(2.00mol)和10％鈀/碳(0.20g)的混合物于氫氯氛(3大氣壓)下振搖4-24小時。將獲得的反應(yīng)混合物通過硅藻土過濾，并將濾液減壓蒸發(fā)。殘余物用硅膠(約50g)進行柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇∶氫氧化銨[8∶2∶0.2]溶液或其它合適的溶劑系統(tǒng)洗脫得到相應(yīng)的3-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚。
用此方法制備下述化合物5-(2-氧代-1,3-噁唑烷-4S-基甲基)-3-(吡咯烷-2R-基甲基)-1H-吲哚用3-(N-芐氨羰基吡咯烷-2R-基甲基)-5-(2-氧代-1,3-噁唑烷-4S-基甲基)-1H-吲哚，柱色譜純化得非晶形白色固體狀標題化合物(89％)。Rf=0.30于二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨[6∶2∶0.2]；1H NMR(CD3OD)δ7.43(brs,1H),7.30(d,J=8.3Hz,1H),7.10(s,1H),6.98(dd,J=1.4和8.3Hz,1H),4.90(約3H，可互換)4.38-4.31(m,1H),4.20-4.11(m,2H)3.52-3.42(m,1H)3.10-2.82(m,6H)2.011.74(m,3H),158-1.46(m,1H),13CNMR(CD3OD)δ162.3,137.3,129.2,127.5,124.5,124.0,119.9,112.8,112.6,70.7,61.2,47.0,46.7,42.2,32.1,31.1,25.5；LRMS(m/z相對強度)299(3,M+),230(31),144(18),70(100)；HRMS C17H21N3O2計算值299.1635,實測值299.1628。
實施例3經(jīng)1-(N-吡咯烷-2-基)-3-(N-(2-鹵代苯基)-N-三氟乙酰氨基)丙烯的鈀催化環(huán)合生成3-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚的一般方法。
于氮氣氛下將于三乙胺(8ml)和無水N,N-二甲基甲酰胺(4ml)溶液中的1-(吡咯烷-2-基)-3-(N-(2-鹵代苯基)-N-三氟乙酰氨基)丙烯(2.00mmol)、氯化四丁基銨(2.00mmol)和乙酸鈀(Ⅱ)(0.089g,0.40mmol,0.2eq)的混合物回流下加熱2小時。將獲得的反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)。并將殘余物于乙酸乙酯(25ml)和水(25ml)之間分配。除去乙酸乙酯層，并將水層用乙酸乙酯(25ml)萃取。將有機萃取液合并，干燥(MgSO4)并減壓蒸發(fā)。殘余物用硅膠(約50g)進行柱色譜化，用合適的溶劑系統(tǒng)洗脫得相應(yīng)的3-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚。
用此方法制備下述化合物3-(N-芐氧羰基吡咯烷-2R-基甲基)-5-(2-氧代-1,3-噁唑烷-4S-基甲基)-1H-吲哚用1-(N-芐氧羰基吡咯烷-2R-基甲基)-3-[N-(2-溴-4-(2-氧代-1,3-噁唑烷-4S-基甲基)苯基)-N-三氟乙酰氨基]丙烯，用1∶1乙酸乙酯/己烷進行柱色譜純化得透明的無色油狀標題化合物(4％):Rf=0.50于乙酸乙酯中LRMS(m/z，相對強度)433(10,M+),298(4),229(18),204(31),160(67),143(20),91(100)；HRMS C25H27N3O4計算值433.2003,實測值433。2018。
實施例4由2-鹵代-N-三氟乙酰苯胺和1-(吡咯烷-2-基)-3-羥基丙烯的Mitsunobu偶合形成1-(吡咯烷-2-基)-3-(N-(2-鹵代苯基〔-N-三氟乙酰氨基)丙烯的一般方法0℃氮氣氛下向攪拌的三苯膦(0.655g,2.50mmol,1.25eq)和偶氮二甲酸二乙酯(0.39ml,2.48mmol,1.25eq)的無水四氫呋喃(15ml)的溶液中滴加2-鹵代-N-三氟乙?；桨?2.5mmol,1.25eq)的無水四氫呋喃(5ml)的溶液，然后再摘加另外的1-(吡咯烷-2-基)-3-羥基丙烯(R或S或外消旋體，2.00mmol)的無水四氫呋喃(5ml)溶液。在2小時內(nèi)含反應(yīng)溶液慢慢溫?zé)嶂?5℃，然后于25℃氮氣氛下再攪拌12小時。將獲得的反應(yīng)溶液減壓蒸發(fā)，殘余物用硅膠(約150g)進行柱色譜純化，用合適的溶劑系統(tǒng)洗脫得到相應(yīng)的1-(吡咯烷-2-基)-3-(N-(2-鹵代苯基)-N-三氟乙酰氨基)丙烯。
用此方法制備下列化合物1-(N-芐氧羰基吡咯烷-2R-基)-3-[N-(2-溴-4-(2-(氧代-1,3-噁唑烷-4S-基甲基)苯基)-N-氟乙酰氨基)丙烯用(R)-1-(N-芐氧羰基吡咯烷-2-基)-3-羥基丙烯和2-溴-4-(2-氧代-1,3-噁唑烷-4S-基甲基)-1-三氟乙酰氨基苯。經(jīng)柱色譜純化得透明的無色油狀的標題化合物(100％)；Rf=0.45于乙酸乙酯中；FABLRMS(m/z，相對強度)612(5,[MH+用81Br]),610(8[MH+用79Br]),568(5),566(8),502(3),476(4),279(100)；HRMS C27H27BrF3N3O5計算值609.1087，實測值609。0952。
實施例5(R)-3-羥基-1-(N-甲基吡咯烷-2-基)丙烯于0℃向攪拌的氫化鋁鋰(0.73g,19.24mmol,2.2eq)的無水四氫呋喃(20ml)溶液中滴加(R)-1-(N-芐氧羰基吡咯烷-2-基-3-羥基丙烯(2.30g,8.80mmol)的無水四氫呋喃(20ml)溶液。在氮氣氛下將獲得的反應(yīng)混合物在回流下加熱3.5小時，然后將獲得的混合物冷卻，小心地慢慢加入硫酸鈉+水合物(10g)。于室溫氮氣氛下將此混合物攪拌1小時，然后加入乙酸乙酯(100ml)和水(1ml)。于室溫氮氣氛下將獲得的混合物攪拌過液?；旌衔锝?jīng)硅藻上過濾，濾液壓蒸發(fā)。殘余油狀物用硅膠(約200g)進行柱色譜純化，用二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨(9∶1∶0.1)洗脫得到透明的無色液體狀標題化合物(1.13g,8.00mmol,91％):13CNMR(CDCI3)δ132.6,132.5,69.0,62.7,56.6,40.2,31.8,221，元素分析C8H15NO·0.175H5NO[氫氧化銨]計算值C,65.21；H,10.88；N,11.34實測值C,65.01；H,10.71；N,10.81。
實施例6(R)-1-(N-芐氧羰基吡咯烷-2-基)-3-羥基丙烯于-78℃氮氣氛下向攪拌的(R)-1-(N-芐氧羰基吡咯烷-2-基-2-丙烯酸乙酯(3.03g,10.00mmol)的無水四氫呋喃(75ml)溶液中滴加氫化二異丁基鋁(1.0M己烷溶液，22.0ml,22.0mmol,2.2eq)。將獲得的溶液于-78℃氮氣氛下攪拌30分鐘。于2小時內(nèi)將反應(yīng)溶液溫?zé)嶂潦覝兀尤胩妓釟溻c飽和溶液(50ml)，含水混合物用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。將萃取液合并，干燥(MgSO4)并減壓蒸發(fā)。用乙醚/己烷[1∶1]進行殘余物的柱色譜純化得到透明的無色油狀標題化合物(1.41g,5.40mmol,54％):1H NMR(CDCl3)δ7.40-7.25(m,5H),5.75-5.53(m,2H),5.20-5.00(m,2H),4.38(br m,1H),4.06(brd,J=13.7Hz,2H),3.45(brt,J=7.0Hz1H),2.03-1.68(m,4H)；[a]25=+34°(MeOH,c=1.0)；HRMS C15H19NO3計算值261.1365，實測值261.1356。
實施例7
(R)-3-(N-芐氧羰基吡咯烷-2-基)-3-丙烯酸乙酯于-78℃向攪拌的N-芐氧羰基吡咯烷-2-甲醛(1.17g,5.00mmol)的無水四氫呋喃溶液中分批加入固體狀(碳乙氧基亞甲基)三苯基正膦(2.09g,6.00mmol,1.2eq)。將獲得的反應(yīng)混合物于室溫氮氣氛下攪拌2小時，然后于氮氣氛下回流加熱1小時。減壓下將反應(yīng)混合物蒸發(fā)，殘余物用硅膠(約100g)進行柱色譜純化，用20％乙醚的己烷液洗脫得到透明的無色油狀標題化合物(1.11g,3.65mmol,73％):1HNMR(CDCl3-d6)δ7.34-7.25(m,5H),6.89-6.76(m,1H),5.88-5.74(m,1H),5.18-5.05(m,2H),4.60-4.43(m,1H),4.17(q,J=7.1Hz,2H),3.35-3.40(m,2H),2.11-2.00(m,1H),1.90-1.75(m,3H),1.28(t,J=7.1Hz,3H)；13C NMR(CDCl3)[注意由于低氮轉(zhuǎn)化通過NMR譜可觀察到產(chǎn)物的兩種構(gòu)象]δ166.3,154.7,147.9,147.4,136.6,128.4,127.9,120.9,66.9,65.8,60.4,58.1,57.7,46.8,46.4,31.6,30.8,23.6,22.8,15.3,14.2。
實施例82-鹵代-N-三氟乙酰基苯胺的一般合成于0℃向攪拌的甲醇(10ml)中的N-三氟乙?；桨?2.00mmol)和碳酸氫鈉(0.21g,2.50mmol,1.25eq)的混合物中滴加溴(0.113ml,2.19mmol,1.leq)。然后將獲得到反應(yīng)混合物于25℃攪拌30分鐘。反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)，將殘余物置于用HCl(10ml)酸化至pH3的水中。此水混合物用乙酸乙酯(3×15ml)萃取，將萃取液合并，干燥(MgSO4)并減壓蒸發(fā)。殘余物用硅膠(約50g)進行柱色譜純化，用合適的溶劑系統(tǒng)洗脫得到相應(yīng)的2-溴-N-三氟乙?；桨贰?br> 用此方法制備下述化合物2-溴-4-(2-氧代-1,3-噁唑烷-4S-基甲基)-1-三氟乙酰氨基苯用4-(2-氧代-1,3-噁唑烷-4S-基甲基)-1-三氟乙酰氨基苯，用70％丙酮的二氯甲烷液進行柱色譜純化得到白色固體狀標題化合物(45％)；mp157.0-160.0℃,13CNMR(丙酮-d6)δ159.3,139.5,134.6,132.9,130.3,128.1,119.9,118.8,115.0,69.4,53.7,40.7；[α]25=-28°(MeOH,c=l)；HRMS C12H10BrF3N2O3計算值356.9827，實測值365.9824。
實施例9N-三氟乙酰氨基苯的一般合成于0℃氮氣氛下向攪拌的苯胺(2.00mmol)和吡啶(0.18ml,2.22mmol,1.leq)的無水二氯甲烷(10ml)溶液中滴加三氟乙酸酐(0.31ml,2.19mml,1.1eq)。將獲得的反應(yīng)混合物于0℃氮氣氛下攪拌3小時。加入水(15ml)，此水混合物用乙酸乙酯(3×15ml)萃取。將萃取液合并，干燥(MgSO4)并減壓蒸發(fā)。如果必要，殘余物用硅膠(約50g)進行柱色譜純化并用乙酸乙酯的己烷梯度液洗脫得到相應(yīng)的N-三氟乙酰氨基苯。
用此方法制備下述化合物4-(2-氧代1,3-噁唑烷-4S-基甲基)-1-三氟乙酰氨基苯用4-(2-氧代-1,3-噁唑烷-4S-基甲基)-1-氨基苯(WO97/18897)，用1∶1乙酸乙酯/己烷隨即用乙酸乙酯進行柱色譜純化得到白色結(jié)晶固體狀標題化合物(70％)；mp132.0-136.0℃,Rf=0.35于乙酸乙酯中；[α]25=-14°(MeOH,c=1)；元素分析C12H11N2F3O3；計算值C,50.01；H,3.85；N,927。實測值C,50.29；H.3.81；N,9.67。
實施例105-(2-芐氧羰基氨基-2-甲氧羰基乙烯-1-基)-3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)-1H-吲哚將5-溴-3-(N-甲基吡咯-2R-基甲基)-1H-吲哚(4.65g,15.9mmol),N-芐基羰基脫氫丙氨酸甲酯(5.0g,21.3mmol),三鄰甲苯基膦(1.4g,4.6mmol)，乙酸鈀(Ⅱ)(350mg,1.6mmol)和三乙胺(4.7ml,33.8mmol)溶于乙腈(50ml)并于氮氣氛攪拌下加熱回流過夜。冷至室溫后，將反應(yīng)混合物于乙酸乙酯和2M碳酸鈉水溶液間分配。有機相用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并減壓蒸發(fā)。獲得的殘余物于硅膠上通過柱色譜純化并用二氯甲烷∶乙醇(100∶0-80∶15)的梯度液洗脫，得泡沫狀標題化合物Rf=0.3二氯甲烷∶甲醇∶0.880氨水溶液(90∶10∶1)；1H NMR(CDCl3)δ8.35(br s,1H),7.80(s,1H),7.56(s,1H),7.50(d,1H),7.40-7.28(m,6H),7.04(d,1H),6.40(brs,1H),5.30(s,0.2H,CH2Cl2),5.20-5.06(m,2H),3.90-3.75(brs,3H),3.28-3.14(m,2H),2.75.2.45(m,5H),2.32-2.20(m,1H),1.90-1.54(m,4H)。元素分析C26H29N3O4.0.1CH2Cl2.0.25:H2O計算值C,68.07；H,6.50；N,9.12。實測值C,67.94；H,6,51；N；9.29。
實施例115-(2R,S-氨基-2-甲氧羰基乙基)-3-(N-甲基吡咯烷-2(R)-基甲基)-1H-吲哚將5-(2-芐氧羰基氨基-2-甲氧羰基乙烯-1-基)-3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)-1H-吲哚(150mg,0.34mmol)溶于氯化氫的乙醇液中)由乙醇(4ml)和乙酰氯(0.048ml,0.68mmol)制得)并將獲得的溶液于室溫15Psi氫氣壓10％鈀/碳上氫化。將反應(yīng)混合物通過一層Arbacell過濾并減壓蒸發(fā)。殘余物于乙酸乙酯和2M碳酸鈉水溶液間分配，水相用乙酸乙酯再萃取并將合并的有機相用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并減壓蒸發(fā)。獲得的殘余物于硅膠上通過柱色譜純化，用二氯甲烷∶乙醇梯度液(90∶10-80∶20)，隨即用二氯甲烷∶甲醇∶0.880氨水溶液的梯度液(80∶20∶0-80∶20∶1)洗脫，得60mg膠狀標題化合物Rf=0.2二氯甲烷∶甲醇∶0.880氨水液(90∶10∶1)；[α]25+73°(c=0.1,CH3OH)；1H NMR(CDCl3)δ8.78(br s,1H),7.37(s,1H),7.24(d,1H),7.00-6.95(m,2H),5.28(s,0.2H,CH2Cl2),3.82-3.78(m,1H),3.72(s,3H),3.25-3.18(m,3H),3.00-2.92(m,1H),2.62-2.56(m,1H),2.5-2.4(m,4H),2.28-2.18(m,1H),1.9-1.5(m,6H)。元素分析C18H25N3O2·0.1CH2Cl2計算值C,67.11；H,7.84；N,12.97。實測值C,67.57；H,7.90；N；12.77。
實施例125-(2R,S-氨基-3-羥基丙-1-基)-3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)-1H-吲哚將5-(2R,S-氨基-2-甲氧羰基乙基)-3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)-1H-吲哚(0.57g,1.8mmol)溶于乙醇(2.5ml)和水(2.5ml)中并于0℃將獲得的溶液緩慢加入攪拌下的硼氯化鈉(72mg,1.9mmol)的水(2.5ml)和乙醇(2.5ml)的懸浮液中。將溶液回流下加熱3小時并冷至室溫，減壓蒸發(fā)后，將獲得的殘余物用二氯甲烷(8×30ml)萃取，將萃取液過濾除去固體，并將濾液減壓蒸發(fā)。將獲得的殘余物與二氯甲烷(2X)共沸得130g白色泡沫狀標題化合物Rf=0.1二氯甲烷∶乙醇∶0.880氨水液(25∶8∶1)。1H NMR(CDCl3δ8.02(brs,1H),7.38(5,1H),7.30(d,1H),7.03-7.00(m,2H),5.30(s,0.66H,CH2Cl2),3.70-3.65(m,1H),3.44-3.38(m,1H),3.20-3.10(m,3H),2.95-2.88(m,1H),2.70-2.55(m,2H),2.50-2.38(m,4H),2.26-2.18(m,1H),1.90-1.00(m,7H)。元素分析C17H25N3O·0.33CH2Cl2計算值C,65.94；H,8.19；N,13.31。實測值C,65.75；H,8.28；N；12.93。
實施例135-(2-氧代-1,3-噁唑烷-4R,S-基甲基)-3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)-1H-吲哚將5-(2R,S-氨基-3-羥基丙-1-基)-3-(N-甲基吡咯-2R-基甲基)-1H-吲哚(50mg,0.17mmol)溶于甲苯(2.5ml)中，將氫氧化鉀(50mg)溶于水(0.8ml)并將此溶液加到上述甲苯溶液中。將獲得的混合物冷卻(冰浴)并于攪拌下加入光氣的甲苯液(12.5％,0.56ml)。冰浴冷卻15分鐘后，反應(yīng)于室溫攪拌過夜，分離有機相，水層用乙酸乙酯然后用二氯甲烷萃取，將所有有機相減壓蒸發(fā)，得白色泡沫狀物。于硅膠上通過柱色譜純化，用二氯甲烷隨即用二氯甲烷∶甲醇∶0.880氨水液的梯度液(90∶10∶1-70∶30∶2)洗脫，得到15mg標題化合物Rf=0.7二氯甲烷∶甲醇∶0.880氨水液(70∶30∶2)；1H NMR(CDCl3)δ8.35(brs,1H),7.40-7.28(m,2H),7.05(s,1H),6.96(d,1H),5.42(brd,1H),5.30(s,1H,CH2Cl2),4.50-4.42(m,1H),4.22-4.14(m,2H),3.22-3.15(m,2H),3.02-2.88(m,2H),2.75-2.40(m,1H),2.35-2.20(m,1H),1.90-1.50(m,4H),元素分析C18H23N3O2.0.5CH2Cl2計算值C,62.43；H,6.80；N,11.81。實測值C,62.66；H,6.26；N；11.71。
權(quán)利要求
1．下式化合物
其中W是
n是0、1或2；m是0、1、2或3；Y和G分別是氧或硫；z是-O-,-S-,-NH或-CH2；R2和R3分別是氫，C1-C6烷基，芳基，C1-C3烷芳基或C1-C3烷基雜芳基；R5是C1-C6烷基，芳基，C1-C3烷芳基；R6是鹵素；R7是-COCF3,-SO2CH3,-SO2ph或-CO2C(CH3)3；R11是氫，-OR12或-NHCOR12；R12是氫，C1-C6烷基，芳基或C1-C3烷基-芳基；第一個手性碳原子用星號表示；第二個手性碳原子用#表示；并且上述芳基以及上述烷基-芳基中的芳基部分分別選自苯基和取代的苯基，其中所述取代的苯基可以被一至三個選自C1-C4烷基，鹵素，羥基，氰基，甲酰氨基，硝基和C1-C4烷氧基基團取代。
2．權(quán)利要求1的化合物，其中該式Ⅲ化合物是
式中W,R5,R6,R7,R11,m和n的定義如權(quán)利要求1中所述。
3．權(quán)利要求2的化合物，其中該化合物是順式差向異構(gòu)體。
4．權(quán)利要求1的化合物，其中該式(Ⅲ)化合物是具有用#表示的手性碳原子的S差向異構(gòu)體。
5．權(quán)利要求1的化合物，其中G是氧。
6．下式化合物
n是0、1或2；R1是氫，C1-C8烷基，被一個羥基取代的被取代的C1-C8烷基，C3-C8鏈烯基；C3-C8鏈炔基，芳基，C1-C3烷芳基，C1-C3烷基雜芳基或-Q-R4,R5是C1-C8烷基，芳基或C1-C3烷芳基；R4是氰基，三氟甲基，-COR9,-CO2R9,-CONR9R10-R9,-SO2R9R10或-S(O)qR9；R9和R10分別是氫，C1-C8烷基，C1-C3烷芳基，芳基或R9和R10可一起形成三至七元烷基環(huán)或具有1個氧雜原子的三至七元雜烷基環(huán)；R11是氫，-OR12或-NHCOR12；R12是氫，C1-C6烷基，芳基或C1-C3烷基-芳基；R13是C1-C6烷基，芳基或C1-C3烷基芳基；q是0,1或2；Q是C1-C3烷基；第一個手性碳原子由星號表示；并且上述芳基及上述烷基-芳基中的芳基部分分別選自苯基和取代的苯基，其中所述取代的苯基可以被一至三個選自C1-C4烷基，鹵素，羥基，氰基，甲酰氨基，硝基和C1-C4烷氧基基團取代。
7．權(quán)利要求6的化合物，其中該式ⅩⅣ化合物是
式中R1,R5,R11,R13和n的定義如權(quán)利要求5中所述。
8．權(quán)利要求7的化合物，其中該化合物是順式差向異構(gòu)體。
9．下式化合物
n是0、1或2；J是-OH-或-CO2R13；R1是氫，C1-C8烷基，被一個羥基取代的被取代的C1-C8烷基，C3-C8鏈烯基；C3-C8鏈炔基，芳基，C1-C3烷芳基，C1-C3烷基雜芳基或-Q-R4,R4是氰基，三氟甲基，-COR9,-CO2R9,-CONR9R10；-OR9,-SO2NR9R10或-S(O)qR9；R9和R10分別是氫，C1-C8烷基，C1-C3烷芳基，芳基或R9和R10可一起形成三至七元烷基環(huán)或具有一個氧雜原子的三至七元烷基環(huán)；R11是氫，-OR12或-NHCOR12；R12是氫，C1-C6烷基，芳基或C1-C3烷基芳基；R13是C1-C6烷基，芳基或C1-C3烷基芳基；q是0、1或2；Q是C1-C3烷基；第一個手性碳原子由星號表示；第二個手性碳原子由#表示；并且上述芳基及上述烷基芳基中的芳基部分分別選自苯基和被取代的苯基，其中所述被取代的苯基可以被一至三個選自C1-C3烷基，鹵素，羥基，氰基，甲酰氨基，硝基和C1-C3烷氧基基團取代。
10．權(quán)利要求9的化合物，其中該式ⅩⅦ化合物是
式中R1,R11,J和n的定義如權(quán)利要求9中所述。
11．權(quán)利要求10的化合物，其中該化合物是順式差向異構(gòu)體。
12．權(quán)利要求9的化合物，其中該式ⅩⅦ化合物是具有用#表示的手性碳原子的S差向異構(gòu)體。
全文摘要
下式化合物及其藥物上可接受的鹽,式中各取代基的定義如說明書中所述,這些化合物可用于治療偏頭痛和其他疾病,也可用作中樞作用的抗高血壓藥和血管收縮藥。
文檔編號C07D403/14GK1225362SQ9811602
公開日1999年8月11日 申請日期1998年7月8日 優(yōu)先權(quán)日1992年4月7日
發(fā)明者J·E·梅卡, M·J·威思 申請人:美國輝瑞有限公司