專利名稱：由太樂菌素類衍生的新的斷化合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及由太樂菌素衍生的新的斷化合物及其制備方法，該化合物是制備新的氮雜大環(huán)內酯(azalide)抗生素中的有效中間體。
具體地，本發(fā)明涉及通式Ⅰ的鏈狀8a-斷氮雜大環(huán)內酯化合物
其中R代表H或CH3,R1代表H,CH3,C1-C3?；蚍蓟酋；?，R2代表H而R3代表NH2或OH，或R2和R3一起代表O或NOH,R4代表H或C1-C3?；揖€----代表雙鍵或單鍵。
C-9肟基的太樂菌素及其衍生物已經被制備(Narandja,A.etal.,EP 0287 082 B1)。而且已知太樂菌素及其衍生物肟基通過Beckmann重排而得到8a氮雜和9a-氮雜-區(qū)域異構的內酰胺化合物(Lopotar,N.et al.,EP 0410 433 B1)。通過對太樂菌素衍生物進行強堿醇解使內酯環(huán)斷裂而形成相應的斷酸酯也是已知的(Fishman,A,G.etal.,J.Chem.Soc.Perkin Tran.I,799-805,1989)。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，通過對太樂菌素8a-氮雜衍生物的肟化而使內酰胺環(huán)開環(huán)，同時將羰基裂解而形成新的8a-斷氮雜大環(huán)內酯(secoazalides)迄今還未見報道。
根據本發(fā)明的通式Ⅰ的新8a-斷氮雜大環(huán)內酯化合物，
其中R代表H或CH3,R1代表H,CH3,C1-C3?；蚍蓟酋；琑2代表H而R3代表NH2或OH，或R2和R3一起代表O或NOH,R4代表H或C1-C3?；揖€----代表雙鍵或單鍵，可以通過下列方法由通式Ⅱ的4’-去碳霉糖基(demicarsoyl)-8a-氮雜-8a-高瑞洛霉素制備
A/使其與羥胺鹽酸鹽在可以同時作溶劑的有機堿存在下進行肟化反應，然后任選地，A1/與相應的烷基化試劑在相應的還原劑存在下在反應惰性溶劑中進行還原N-烷基化，或任選地，A2/使其在鈀炭存在下催化氫化，或，任選地，B/使其在有機或無機酸存在下用相應的試劑將肟基轉化為酮基，然后，任選地，B1/在反應惰性溶劑中用酸或其酸酐或酰氯進行N-或N,O-?；?，然后，任選地，B1/1使其溶劑解，或任選地，B2/用方法A2進行催化氫化，或任選地，C/用金屬氫化物配合物還原，然后，任選地，C1/用B1所述方法N-?；?，或C2/用A1所述方法進行還原N-烷基化，或，C3/用A2中方法進行催化氫化，然后，任選地，C4/用A1方法還原N-烷基化，或任選地，D/使其在反應惰性溶劑存在下用鉑(Ⅳ)氧化物催化還原，或任選地，E/進行電化學還原。
4’-去碳霉糖基-8a-氮雜-8a-高瑞洛霉素的肟化反應是在氮氣流中在3至10當量的羥胺鹽酸鹽存在下在吡啶中回流3至10小時，得到通式Ⅰ化合物，其中R,R1和R4相同并代表H,R2和R3一起代表NOH且線----代表雙鍵。
上述化合物和通式Ⅰ化合物(其中R,R1,R2和R4相同并代表H,R3代表OH且線----代表雙或單鍵)的還原N-烷基化反應是在1-5倍量的甲酸(98-100％)存在下與1至4當量的甲醛(36％)在鹵代烴，優(yōu)選氯仿或二氯甲烷中在10℃至回流溫度下反應2至30小時，得到通式Ⅰ化合物，其中R和R1相同并代表CH3,R2和R3一起代表NOH,R4代表H且線----代表雙鍵，或R和R1相同并代表CH3,R2和R4相同且代表H,R3代表OH且線----代表雙鍵或單鍵。
其中R,R1和R4相同并代表H,R2和R3一起代表NOH且線----代表雙鍵的通式Ⅰ化合物的肟基轉化反應是使其與NaHSO3在酸，優(yōu)選甲酸(98-100％)存在下，在50％的乙醇中回流2至8小時而進行，得到通式Ⅰ化合物，其中R,R1和R4相同并代表H,R2和R3一起代表O且線----代表雙鍵。
其中R,R1和R4相同并代表H,R2和R3一起代表O，或R,R1,R2和R4相同并代表H,R3代表OH且線----代表雙鍵的通式Ⅰ化合物的N-，或N,O-?；磻?，是使其與C1-C3羧酸，優(yōu)選甲酸(98-100％)和酸酐，優(yōu)選乙酸酐在鹵代烴，優(yōu)選氯仿或二氯甲烷中或在酰氯，優(yōu)選甲苯磺酰氯的吡啶中，在室溫或回流溫度反應1至20小時，得到通式Ⅰ的化合物，其中R和R4相同并代表H,R1代表CHO,R2和R3一起代表O，或R代表H,R1和R4相同并代表COCH3,R2和R3一起代表O，或R,R2和R4相同并代表H,R1代表甲苯磺?；琑3代表OH且線----代表雙鍵。
其中R代表H,R1和R4相同并代表COCH3,R2和R3一起代表O的通式Ⅰ化合物的溶劑解是在甲醇中在室溫進行3天，得到通式Ⅰ化合物，其中R和R4代表H,R2和R3一起代表O,R1代表COCH3且線----代表雙鍵。
其中R,R1和R4相同并代表H,R2和R3一起代表NOH或O，或R,R1,R2和R4相同并代表H,R3代表OH且線----代表雙鍵的通式Ⅰ化合物的催化氫化是在C1-C3脂肪醇中在惰性載體上的貴金屬存在下，優(yōu)選在鈀炭(2-5w/w)在氫氣壓力為0.2至0.5MPa下在室溫反應2至10小時，得到通式Ⅰ的化合物，其中R,R1和R4相同并代表H,R2和R3一起代表NOH或O，或R,R1,R2，和R4相同并代表H,R3代表OH且線----代表單鍵。
其中R,R1和R4相同并代表H,R2和R3一起代表O且線----代表雙鍵的通式Ⅰ化合物的還原是使其與金屬氫化物的配合物，優(yōu)選NaBH4在C1-C3脂肪醇中在室溫反應30分鐘至2小時，得到通式Ⅰ化合物，其中R,R1,R2和R4相同并代表H,R3代表OH且線----代表雙鍵。
其中R,R1和R4相同并代表H,R2和R3一起代表NOH且線----代表雙鍵的通式Ⅰ化合物的催化還原，是在冰醋酸中以貴金屬和其氧化物，優(yōu)選氧化鉑(Ⅳ)為催化劑存在下，在氫氣壓力為5.07至70.93巴，在室溫反應10小時至3天，得到通式Ⅰ化合物，其中R,R1,R2和R4相同并代表H,R3代表NH2且線----代表單鍵。
其中R,R1和R4相同并代表H,R2和R3一起代表NOH且線----代表雙鍵的通式Ⅰ化合物的電化學還原是將其置于由膜分隔成的陽極和陰極區(qū)的電解H-池中進行。用Hg皿作工作電極并用石墨作反電極。該反應在PH4.0-7.0的磷酸鹽緩沖液中在對抗飽和甘汞電極的恒電壓1.2-1.6V下，在氮氣流中室溫反應1至5小時，得到通式Ⅰ的化合物，其中R,R1,R2和R4相同并代表H,R3代表NH2且線----代表雙鍵。
通過光譜和質譜分析確定新化合物的結構。新制備的8a-斷氮雜大環(huán)內酯化合物含有多種反應終端官能基且實際上它們是合成新的修飾大環(huán)的氮雜大環(huán)內酯抗生素的重要的中間體。
下列實施例進一步說明本發(fā)明，但不以任何方式限定本發(fā)明的范圍。實施例14’-去碳霉糖基-10-氫-11-去氫-11-肟基-9-羰基-9-去甲-8a,9斷-8a-氮雜-8a-高瑞洛霉素(1)將4’-去碳霉糖基-8a-氮雜-8a-高瑞洛霉素(4.0g,5.08mmol)溶于無水吡啶(40ml)中，加入NH2OH HCl(3.2g,46.04mmol)并將其在氮氣流中在回流溫度下攪拌6小時。將反應溶液用水(150ml)稀釋，用10％w/v的NaOH堿化至PH9.0再減壓蒸發(fā)至原體積的三分之一，再用CHCl3在PH7.0和9.5進行分級萃取。將合并的PH9.5的氯仿萃取液干燥(K2CO3)并減壓蒸發(fā)，得到2.5g粗品。在硅膠柱上以CH2Cl2-CH3OH-濃NH4OH,90∶9∶1.5為溶劑系統(tǒng)進行色譜分離得到1.5gTLC純的產物(1)。M.P.83-87℃TLC∶CH2Cl2-CH3OH-濃NH4OH(90∶20∶2)，系統(tǒng)A Rf0.214IR(CHCl3)cm-1:1725,1590,1450,1375,1165,1065,960.1H NMR(CDCl3)δppm:5.70(H-13),4.56(H-1″),4.41(H-1′),3.90(Ha-20),3.58(Hb-20),3.61(3″-OCH3),3.48(2″-OCH3),3.09(H-8),2.49/3′-N(CH3)2/,1.99(H-10),1.82(H-22),1.17(H-21).13C NMR(CDCl3)δppm:173.3(C-1),157.5(C-11),135.9(C-12),129.3(C-13),106.6(C-1′),101.0(C-1″),61.7(3″-OCH3),60.3(C-20),59.5(2″-OCH3),44.9(C-8),41.7/3′-N(CH3)2/,41.7(C-7),35.6(C-6),24 1(C-21),13.6(C-22),10.5(C-10).FAB(MH+)794.元素分析理論值實測值N 5.29％ 5.40％實施例24’-去碳霉糖基-8a-二甲氨基-10-氫-11-去氫-11-肟基-9-羰基-9-去甲-8a,9斷-8a-氮雜-8a-高瑞洛霉素(2)將化合物1(0.5g,0.63mmol)溶于CHCl3(30ml)中，加入甲酸(98-100％)(0.12ml,3.2mmol)和甲醛(36％)(0.12ml,1.48mmol)然后回流攪拌2小時，加入H2O(30ml)后，將產物用CHCl3在PH5.5和9.5分級萃取分離，將合并的PH9.5的氯仿萃取液干燥(K2CO3)并減壓蒸發(fā)，將所得產物在硅膠柱上以CH2Cl2-CH3OH-濃NH4OH,90∶9∶1.5為溶劑系統(tǒng)進行色譜分離得到0.4gTLC純產物(2)。TLC系統(tǒng)A Rf0.3641H NMR(CDCl3)δppm:5.67(H-13),4.56(H-1″),4.39(H-1′),3.90(Ha-20),3.58(Hb-20),3.61(3″-OCH3),3.48(2″-OCH3),2.84(H-8),2.49/3′-N(CH3)2/,2.26/8-N(CH3)2/,1.97(H-10),1.81(H-22),1.00(H-21).13C NMR(CDCl3)δppm:173.3(C-1),157.5(C-11),136.0(C-12),129.2(C-13),106.0(C-1′),101.0(C-1″),61.8(3″-OCH3),60.8(C-20),59.6(2″-OCH3),57.2(C-8),41.8/3′-N(CH3)2/,39.6/8-N(CH3)2/,36.7(C-7),36.2(C-6),13.6(C-22),11.5(C-21),10.7(C-10).FAB(MH+)822.實施例34’-去碳霉糖基-10,12,13-三氫-11-去氫-11-肟基-9-羰基-9-去甲-8a,9斷-8a-氮雜-8a-高瑞洛霉素(3)將化合物1(0.50g,0.63mmol)溶于乙醇(50ml)中，加入10％的Pd/C(0.3g)并將其在室溫和氫氣壓力為0.5MPa的條件下氫化8小時。將反應混合物過濾，將濾液蒸發(fā)至干，然后將其在硅膠柱上以CH2Cl2-CH3OH-濃NH4OH,90∶15∶1.5為溶劑系統(tǒng)進行色譜分離得到0.34gTLC純產物(3)。M.p.78-83℃IR(KBr)cm-1:1725,1630,1458,1379,1169,1083,9601H NMR(DMSO)δppm:10.34(11-NOH)用D2O交換，4.41(H-1”),4.19(H-1’,3.45(3”-OCH3),3.41(2”-OCH3),3.11(H-12),2.75(H-8),2.41/3”-N(CH3)2/,1.66(H-10),0.99(H-21).13C NMR(DMSO)δppm:171.7(C-1),158.5(C-11),104.6(C-1′),100.3(C-1″),61.2(3″-OCH3),59.8(C-20),58.1(2″-OCH3),44.5(C-8),41.7/3′-N(CH3)2/,38.9(C-12),30.8(C-13),24.2(C-21),18.9(C-22),10.7(C-10).FAB(MH+)796.實施例44’-去碳霉糖基-10-氫-11-去氫-11-氧雜-9-羰基-9-去甲-8a,9斷-8a-氮雜-8a-高瑞洛霉素(4)將化合物1(1.0g,1.26mmol)溶于50％甲醇(25ml)中，加入NaHSO3(0.625g)和甲酸(98-100％)(0.125ml)然后回流攪拌6小時，加入H2O(50ml)后，將產物用CHCl3在PH5.8和9.0分級萃取分離，將合并的PH9.0的氯仿萃取液干燥(K2CO3)并減壓蒸發(fā)，得到0.75g(76.5％)TLC純產物(4)。M.P.67-72℃TLC系統(tǒng)A Rf0.254IR(CHCl3)cm-1:1730,1660,1455,1380,1170,1070,960.1H NMR(CDCl3)δppm:6 57(H-13),4.55(H-1″),4.36(H-1′),3.82(Ha-20),3.58(Hb-20),3.61(3″-OCH3),3.44(2″-OCH3),3,00(H-8),2.50/3′-N(CH3)2/,2.34(H-10),1.81(H-22),1.15(H-21).13C NMR(CDCl3)δppm:200.0(C-11),172.2(C-1),140.2(C-13),140.1(C-12),105.4(C-1′),100.6(C-1″),61.4(3″-OCH3),60.0(C-20),59.0(2″-OCH3),44.0(C-8),41.4/3′-N(CH3)2/,40.4(C-7),33.7(C-6),25.4(C-10),24.9(C-21),11.4(C-22).FAB(MH+)779.元素分析理論值實測值N 3.60％ 3.16％實施例54’-去碳霉糖基-8a-N-甲?；?8a-氨基-10-氫-11-去氫-11-氧雜-9-羰基-9-去甲-8a,9斷-8a-氮雜-8a-高瑞洛霉素(5)將化合物4(0.22g,0.28mmol)溶于CHCl3(100ml)中，加入甲酸(89-100％)(0.125ml,3.3mmol)然后回流攪拌16小時，加入H2O(20ml)后，將產物用CHCl3在PH5.0和8.5分級萃取分離。將合并的PH8.5的氯仿萃取液干燥(K2CO3)并減壓蒸發(fā)，并將所得產物在硅膠柱上以CH2Cl2-CH3OH-濃NH4OH,90∶20∶2為溶劑系統(tǒng)進行色譜分離得到0.12gTLC純產物(5)。M.P.80-85℃TLC系統(tǒng)A Rf0.538CH2Cl2-CH3OH(85∶15)，系統(tǒng)B Rf0.071IR(CHCl3)cm-1:1715,1660,1530,1445,1375,1160,1060,955.1H NMR(CDCl3)δppm:8.13(HCONH),6.38(CONH)與D2O交換，6.64(H-13),4.56(H-1″),4.33(H-1′),4.15(H-8),3.70(Ha-20),3.66(Hb-20),3.61(3″-OCH3),3.45(2″-OCH3),2.55/3′-N(CH3)2/,2.34(H-10),1.80(H-22),1.19(H-21).13C NMR(CDCl3)δ ppm:200.4(C-11),172.7(C-1),161.7(HCONH),141.2(C-13),140.0(C-12),104.9(C-1′),100.7(C-1″),61.5(3″-OCH3),59.8(C-20),59.1(2″-OCH3),41.9(C-8),41.5/3′-N(CH3)2/,37.0(C-7),32.2(C-6),25.6(C-10),21.7(C-21),11.4(C-22).FAB(MH+)807.實施例64’-去碳霉糖基-10-氫-11-羥基-9-羰基-9-去甲-8a,9斷-8a-氮雜-8a-高瑞洛霉素(5)將化合物4(0.60g,0.77mmol)溶于絕對CH3OH(20ml)中，攪拌下在5分鐘內加入NaBH4(0.06g)然后將反應混合物在室溫下攪拌1小時。蒸發(fā)溶劑至其體積的一半后，加入H2O(20ml)和CHCl3(40ml)至反應混合物中，用1N HCl，將PH調至9.0。分離兩相并將水相用CHCl3萃取兩次。將合并的氯仿萃取液用飽和NaHCO3洗滌，干燥(K2CO3)并減壓蒸發(fā)，得到0.59g(98.08％)TLC純的產物(6)。M.P.64-68℃TLC系統(tǒng)A Rf0.519IR(CHCl3)cm-1:1730,1600,1455,1380,1170,1070,960.1H NMR(CDCl3)δppm:5.34(H-13),4.49(H-1″),4.28(H-1′),4.08(H-11),3.74(Ha-20),3.60(Hb-20),3.53(3″-OCH3),3.41(2″-OCH3),2.90(H-8),2.78(H-14),2.42/3′-N(CH3)2/,1.56(H-22),1.14(H-10),1.06(H-21).13C NMR(CDCl3)δppm:171.9(C-1),142 9(C-12),119.8(C-13),105.3(C-1′),100.3(C-1″),72.4(C-11),61.4(3″-OCH3),59.8(C-20),59.2(2″-OCH3),43.9(C-8),41.5/3′-N(CH3)2/,41.3(C-14),39.9(C-7),33.2(C-6),32.2(C-19),25.5(C-21),21.4(C-10),13.1(C-22).FAB(MH+)781.實施例74’-去碳霉糖基-8a-N-甲苯磺酰基-10-氫-11-羥基-9-羰基-9-去甲-8a,9斷-8a-氮雜-8a-高瑞洛霉素(7)將化合物4(0.23g,0.3mmol)溶于無水吡啶(20ml)中并將其冷卻至0-5℃。攪拌下在5分鐘內在反應混合物中滴加甲苯磺酰氯(0.2g,1.05mmol)的無水吡啶(10ml)溶液再將其室溫下攪拌2小時。將反應溶液用水(120ml)稀釋，用10％w/v的NaOH堿化至PH9.5再減壓蒸發(fā)至原體積的三分之一，再用CHCl3萃取兩次。將合并的氯仿萃取液蒸發(fā)至樹脂狀殘余物，在硅膠柱上以CH2Cl2-CH3OH,85∶15為溶劑系統(tǒng)進行色譜分離，得到0.14gTLC純產物(7)。M.P.78-83℃TLC系統(tǒng)A Rf0.671系統(tǒng)B Rf0.077IR(CHCl3)cm-1:1720,1600,1645,1450,1380,1325,1170,1070,960.1H NMR(CDCl3)δppm:7.76(p-Ph),7.32(SO2NH),5.82(H-13),5.42(H-1″),4.56(H-1′),4.21(H-11),3.60(3″-OCH3),3.49(2″-OCH3),2.50/3′-N(CH3)2/,2.43(p-Ph-CH3),1.66(H-22),1.02(H-21).FAB(MH+)935.實施例84’-去碳霉糖基-10,12,13-三氫-11-去氫-11-氧雜-9-羰基-9-去甲-8a,9斷-8a-氮雜-8a-高瑞洛霉素(8)將化合物4(0.3g,0.39mmol)溶于乙醇(25ml)中，加入10％的Pd/C(0.15g)并將其在室溫和氫氣壓力為0.3MPa的條件下氫化8小時。將反應混合物過濾，將濾液蒸發(fā)至干，然后將其在硅膠柱上以CH2Cl2-CH3OH-濃NH4OH,90∶20∶2為溶劑系統(tǒng)進行色譜分離，得到0.2gTLC純產物(8)。M.P.69-73℃TLC系統(tǒng)A Rf0.211IR(CHCl3)cm-1:1715,1700,1440,1370,1155,1070,950.1H NMR(CDCl3)δ ppm:4.55(H-1″),4.38(H-1′),3.62(3″-OCH3),3.51(2″-OCH3),3.11(H-12),2.75(H-8),2.49/3′-N(CH3)2/,2.17(H-10),1.79(H-14),1.42(Hb-13),1.18(H-22),1.12(H-21).FAB(MH+)781.實施例94’-去碳霉糖基-10,12,13-三氫-11-羥基-9-羰基-9-去甲-8a,9斷-8a-氮雜-8a-高瑞洛霉素(9)將化合物6(0.46g,0.59mmol)溶于乙醇(25ml)中，加入10％的Pd/C(0.15g)并將其在室溫和氫氣壓力為0.5MPa的條件下氫化4小時。用實施例8的方法分離產物，得到0.34gTLC純產物(9)。M.P.76-83℃TLC系統(tǒng)A Rf0.176IR(CHCl3)cm-1:1725,1600,1455,1380,1265,1170,1070.1H NMR(CDCl3)δppm:4.55(H-1″),4.36(H-1′),4.08(H-11),3.80(Ha-20),3.78(H-12),3.65(Hb-20),3.62(3″-OCH3),3.51(2″-OCH3),3.12(H-8),2.49/3′-N(CH3)2/,2.17(H-10),1.79(H-14),1.54(Hb-13),1.21(H-10),1.19(H-21),1.11(H-22).13C NMR(CDCl3)δppm:172.7(C-1),105.0(C-1′),100.5(C-1″),61.5(3″-OCH3),59.9(C-20),59.1(2″-OCH3),44.4(C-8),41.5/3′-N(CH3)2/,39.9(C-13),36.8(C-12),23.8(C-21),21.5(C-10).FAB(MH+)783.實施例104’-去碳霉糖基-8a-N,2’,4’-O-三乙?；?10-氫-11-去氫-11-氧雜-9-羰基-9-去甲-8a,9斷-8a-氮雜-8a-高瑞洛霉素(10)將化合物6(0.60g,0.77mmol)溶于CH2Cl2(15ml)中，加入乙酸酐(0.36ml)并將其在室溫下攪拌1小時。將反應混合物倒入冰(50ml)中并用CH2Cl2在PH8.0萃取。將合并的有機萃取液用飽和NaHCO3溶液和水洗滌，干燥(K2CO3)并減壓蒸發(fā)，得到0.65g(93.3％)TLC純產物(10)。M.P.74-78℃。TLC系統(tǒng)A Rf0.809系統(tǒng)B Rf0.665IR(KBr)cm-1:1750,1660,1550,1455,1375,1230,1170,1060,960.1H NMR(CDCl3)δppm:6.50(H-13),6.12(CONH)與D2O交換，4.82(H-2′),4.68(H-4′),4.49(H-1″),4.38(H-1′),4.00(H-8),3.54(3″-OCH3),3.36(2″-OCH3),2.27/3′-N(CH3)2/,1.99,1.99和1.97(COCH3),1.86(H-10),1.76(H-22),1.20(H-21).13C NMR(CDCl3)δppm:199.9(C-11),172.4(C-1),170.9,169.8 and 169.4(COCH3),140.4(C-13),139.6(C-12),101.8(C-1′),100.6(C-1″),61.5(3″-OCH3),59.7(C-20),59.0(2″-OCH3),42.9(C-8),41.0/3′-N(CH3)2/,37.0(C-7),25.4(C-10),22.8(C-21),21.6,21.0和20.9(COCH3),11.6(C-22).FAB(MH+)905.實施例114’-去碳霉糖基-8a-N-乙?；?10-氫-11-去氫-11-氧雜-9-羰基-9-去甲-8a,9斷-8a-氮雜-8a-高瑞洛霉素(11)將化合物10(0.3g,0.33mmol)溶于CH3OH(15ml)中并在室溫攪拌3天。減壓蒸發(fā)除去溶劑將所得產物在硅膠柱上以CH2Cl2-CH3OH-濃NH4OH,90∶20∶2為溶劑系統(tǒng)進行色譜分離，得到0.18gTLC純產物(11)。M.P.70-74℃。TLC系統(tǒng)A Rf0.540系統(tǒng)B Rf0.0771H NMR(CDCl3)δppm:6 59(H-13),6.17(CONH)與D2O交換，4.56(H-1″),4.32(H-1′),4.08(H-8),3.61(3″-OCH3),3.56(H-2′),3.45(2″-OCH3),3.02(H-4′),2.53/3′-N(CH3)2/,2.34(H-10),1.96(COCH3),1.81(H-22),1.16(H-21).FAB(MH+)821實施例124’-去碳霉糖基-8a-二甲氨基-10,12,13-三氫-11-羥基-9-羰基-9-去甲-8a,9斷-8a-氮雜-8a-高瑞洛霉素(12)將化合物9(0.20g,0.256mmol)的氯仿(40ml)溶液冷卻至15℃，向其中加入甲酸(98-100％)(0.02ml,0.52mmol)和甲醛(36％)(0.04ml,0.54mmol)然后將反應混合物在相同溫度下攪拌4小時。加入H2O(80ml)后，將產物用CHCl3在PH5.5和9.0分級萃取分離，將合并的PH9.0的氯仿萃取液干燥(K2CO3)并減壓蒸發(fā)，得到0.195g(93.2％)TLC純產物(12)。M.P.56-61℃TLC系統(tǒng)A Rf0.250IR(KBr)cm-1:1730,1640,1460,1380,1260,1170,1080,960.1H NMR(CDCl3)δppm:4.48(H-1″),4.28(H-1′),4.13(H-11),3.78(H-12),3.70(Ha-20),3.62(Hb-20),3.55(3″-OCH3),3.45(2″-OCH3),2.68(H-8),2.42/3′-N(CH3)2/,2.12(H-10),1.84(H-14),1.46(Ha-13),1.14(Hb-13),1.09(H-10),1.06(H-22),0.85(H-21).13C NMR(CDCl3)δppm:172.9(C-1),105.7(C-1′),100.5(C-1″),61.5(3″-OCH3),60.3(C-20),59.3(2″-OCH3),55.8(C-8),41.5/3′-N(CH3)2/,39.4/8-N-(CH3)2/,36.4(C-7),19.6(C-22),11.3(C-21).FAB(MH+)811.實施例134’-去碳霉糖基-8a-二甲氨基-10-氫-11-羥基-9-羰基-9-去甲-8a,9斷-8a-氮雜-8a-高瑞洛霉素(13)將化合物6(0.20g,0.256mmol)的氯仿(40ml)溶液冷卻至15℃，向其中加入甲酸(98-100％)(0.02ml,0.52mmol)和甲醛(36％)(0.04ml,0.54mmol)然后將反應混合物在相同的溫度下攪拌4小時，再在室溫攪拌20小時。用實施例12的方法分離產物，得到0.192g(92.6％)TLC純產物(13)。TLC系統(tǒng)A Rf0.295IR(KBr)cm-1:1730,1640,1455,1380,1260,1170,1090.1H NMR(CDCl3)δppm:5 37(H-13),4.49(H-1″),4.28(H-1′),4.11(H-11),3.72(Ha-20),3.60(Hb-20),3.53(3″-OCH3),3.41(2″-OCH3),2.75(H-14),2.42/3′-N(CH3)2/,2.11/8-N(CH3)2/,1.56(H-22),1.14(H-10),0.82(H-21)FAB(MH+)810.實施例144’-去碳霉糖基-10,12,13-三氫-11-去氫-11-氨基-9-羰基-9-去甲-8a,9斷-8a-氮雜-8a-高瑞洛霉素(14)將化合物1(0.40g,0.5mmol)溶于冰醋酸(30ml)中，加入PtO2(83％Pt)(0.20g)然后將其在室溫和H2壓力為40.53巴的條件下攪拌氫化30小時。將反應懸浮液過濾，將濾液減壓蒸發(fā)成稠油狀殘余物，加入H2O(60ml)和CHCl3(30ml)并在PH5.5,7.5和9.5分級萃取。將合并的PH9.5的氯仿萃取液干燥(K2CO3)并減壓蒸發(fā)，得到0.32g(80.5％)TLC純產物(14)。M.P.85-89℃IR(KBr)cm-1:1724,1597,1459,1379,1263,1168,1084.1H NMR(CDCl3)δppm:4.52(H-1″),4.34(H-1′),3.62(3″-OCH3),3.51(2″-OCH3),3.35(H-8),3.11(H-11),2.49/3′-N(CH3)2/,1.72(H-12),1.48(Hb-13),1.19(H-21),1.12(H-10),0.94(H-22).13C NMR(CDCl3)δppm:173.7(C-1),105.0(C-1′),100.5(C-1″),61.5(3″-OCH3),59.9(C-20),59.1(2″-OCH3),50.3(C-11),45.0(C-8),41.5/3′-N(CH3)2/,36.9(C-13),35.9(C-12),17.5(C-10),14.9(C-22)FAB(MH+)782.實施例154’-去碳霉糖基-10-氫-11-去氫-11-氨基-9-羰基-9-去甲-8a,9斷-8a-氮雜-8a-高瑞洛霉素(15)將化合物1(0.30g,0.38mmol)溶于PH5.8的磷酸鹽緩沖液(50ml)中并使其在100ml的電解池中還原，在室溫和恒電壓1.2V下在陰極電解液中通入氮氣。反應在置于石墨陽極旁電解池底部的汞陰極上進行2小時，在此使用3.4法拉地。
在反應混合物中加入CHCl3然后將產物在PH6.5和10.0分級萃取分離。將合并的PH10.0的氯仿萃取液干燥(K2CO3)并減壓蒸發(fā)，得到0.22g(73.3％)TLC純產物(15)。M.P.64-68℃IR(KBr)cm-1:1722,1638,1458,1379,1169,1084.1H NMR(CDCl3)δppm:5.28(H-13),4.55(H-1″),4.36(H-1′),3.62(3″-OCH3),3.51(2″-OCH3),3.01(H-8),2.49/3′-N(CH3)2/,2.88(H-11),1.64(H-22),1.12(H-21),1.01(H-10).13C NMR(CDCl3)δppm:172.5(C-1),143.4(C-12),120.6(C-13),105.5(C-1′),100.5(C-1″),61.4(3″-OCH3),60.0(C-20),59.1(2″-OCH3),53.9(C-11),44.4(C-8),41.4/3′-N(CH3)2/,21.8(C-21),12.1(C-22).FAB(MH+)780.
權利要求
1．通式Ⅰ代表的化合物
其特征在于，R代表H或CH3,R1代表H,CH3,C1-C3酰基或芳基磺?；琑2代表H而R3代表NH2或OH，或R2和R3一起代表O或NOH,R4代表H或C1-C3酰基，且線----代表雙鍵或單鍵。
2．根據權利要求1的化合物，其特征在于R,R1和R4相同且代表H,R2和R3一起代表NOH且線----代表雙鍵。
3．根據權利要求1的化合物，其特征在于R和R1相同且代表CH3,R2和R3一起代表NOH,R4代表H且線----代表雙鍵。
4．根據權利要求1的化合物，其特征在于R和R1相同且代表CH3,R2和R3一起代表NOH,R4代表H且線----代表單鍵。
5．根據權利要求1的化合物，其特征在于R,R1和R4相同且代表H,R2和R3一起代表O且線----代表雙鍵。
6．根據權利要求1的化合物，其特征在于R和R4相同且代表H,R1代表甲?；?，R2和R3一起代表O且線----代表雙鍵。
7．根據權利要求1的化合物，其特征在于R,R1,R2和R4相同且代表H,R3代表OH且線----代表雙鍵。
8．根據權利要求1的化合物，其特征在于R,R2和R4相同且代表H,R1代表甲苯磺?；琑3代表OH且線----代表雙鍵。
9．根據權利要求1的化合物，其特征在于R,R1和R4相同且代表H,R2和R3一起代表O且線----代表單鍵。
10．根據權利要求1的化合物，其特征在于R,R1,R2和R4相同且代表H,R3代表OH且線----代表單鍵。
11．根據權利要求1的化合物，其特征在于R代表H,R1和R4相同且代表乙?；?，R2和R3一起代表O且線----代表雙鍵。
12．根據權利要求1的化合物，其特征在于R和R4相同且代表H,R1代表乙?；?，R2和R3一起代表O且線----代表雙鍵。
13．根據權利要求1的化合物，其特征在于R和R1相同且代表CH3,R2和R4相同且代表H,R3代表OH且線----代表單鍵。
14．根據權利要求1的化合物，其特征在于R和R1相同且代表CH3,R2和R4相同且代表H,R3代表OH且線----代表雙鍵。
15．根據權利要求1的化合物，其特征在于R,R1,R2和R4相同且代表H,R3代表NH2且線----代表雙鍵。
16．根據權利要求1的化合物，其特征在于R,R1,R2和R4相同且代表H,R3代表NH2且線----代表單鍵。
17．通式Ⅰ化合物的制備方法
其中R代表H或CH3,R1代表H,CH3,C1-C3?；蚍蓟酋；?，R2代表H和R3代表NH2或OH，或R2和R3一起代表O或NOH,R4代表H或C1-C3?；?，且線----代表雙鍵或單鍵。其特征在于使式Ⅱ的4’-去碳霉糖基-8a-氮雜-8a-高瑞洛霉素
A/使其與3-10當量的羥胺鹽酸鹽的吡啶溶液在氮氣流中回流3至10小時進行肟化反應，得到通式Ⅰ化合物，其中R,R1和R4相同且代表H,R2和R3一起代表NOH且線----代表雙鍵，然后任選地，A1/與1-4當量的甲醛(36％)在1-5當量的甲酸(98-100％)存在下在鹵代烴，如氯仿或二氯甲烷中在10℃至回流溫度下反應2至3小時進行還原N-烷基化反應，得到通式Ⅰ化合物，其中R和R1相同且代表CH3,R2和R3一起代表NOH,R4代表H且線----代表雙鍵；或，任選地，A2/使其在C1-C3脂肪醇中在惰性載體上的貴金屬存在下，優(yōu)選在鈀炭(2-5w/w)存在下在氫氣壓力為0.2至0.5MPa下在室溫反應2至10小時進行催化氫化，得到通式Ⅰ的化合物，其中R,R1和R4相同并代表H,R2和R3一起代表NOH且線----代表單鍵?；颍芜x地，B/使其與NaHSO3在酸存在下，優(yōu)選甲酸(98-100％)的50％乙醇中，回流反應2至8小時而將肟基轉化為酮，得到通式Ⅰ化合物，其中R,R1和R4相同并代表H,R2和R3一起代表O且線----代表雙鍵，然后，任選地，B1/，可以使其與C1-C3羧酸，優(yōu)選甲酸(98-100％)和酸酐，優(yōu)選乙酸酐在鹵代烴，優(yōu)選氯仿或二氯甲烷中在室溫或回流溫度下反應1至20小時進行N-，或N,O-?；磻玫酵ㄊ舰竦幕衔?，其中R和R4相同并代表H,R1代表CHO,R2和R3一起代表O且線----代表雙鍵，或通式Ⅰ化合物，其中R代表H,R1和R4相同并代表COCH3,R2和R3一起代表O且線----代表雙鍵，然后，任選地，B1/1使其在室溫進行3天甲醇解，得到通式Ⅰ化合物，其中R1和R4相同且代表H,R1代表COCH3,R2和R3一起代表O且線----代表雙鍵；或任選地，B2/用A2所述方法進行催化氫化，得到通式Ⅰ化合物，其中R,R1和R4相同且代表H,R2和R3一起代表O且線----代表單鍵；或任選地，C/與NaBH4在C1-C3脂肪醇中在室溫下反應0.5至2小時進行還原反應，得到通式Ⅰ化合物，其中R,R1,R2,和R4相同且代表H,R3代表OH且線----代表雙鍵，然后，任選地使其，C1/與對-甲苯磺酰氯在吡啶中在室溫反應1至5小時進行N-甲苯磺?；?，得到通式Ⅰ化合物，其中R,R2和R4相同且代表H,R1代表甲苯磺?；琑3代表OH且線----代表雙鍵，或，任選地，C2/用A1所述方法進行還原N-烷基化，得到通式Ⅰ化合物，其中R和R1相同且代表CH3,R2和R4相同且代表H,R3代表OH且線----代表雙鍵；或，任選地，C3/用A2所述方法進行催化氫化，得到通式Ⅰ化合物，其中R,R1,R2和R4相同且代表H,R3代表OH且線----代表單鍵，或任選地C4/用A1所述方法進行N-烷基化，得到通式Ⅰ化合物，其中R和R1相同且代表CH3,R2和R4相同且代表H,R3代表OH且線----代表單鍵；或任選地D/使其在冰醋酸中以貴金屬及其氧化物，優(yōu)選氧化鉑(Ⅳ)為催化劑，在氫氣壓力為5.07至70.93巴在室溫反應10小時至3天進行催化還原，得到通式Ⅰ化合物，其中R,R1,R2和R4相同并代表H,R3代表NH2且線----代表單鍵；或任選地E/使其進行電化學還原，該反應是在由膜分隔成的陽極和陰極區(qū)的電解H-池中進行。用Hg皿作工作電極并用石墨作反電極，反應在PH4.0-7.0的磷酸鹽緩沖液中在對抗飽和甘汞電極的恒電壓1.2-1.6V下，在氮氣流中室溫反應1至5小時，得到通式Ⅰ的化合物，其中R,R1,R2和R4相同并代表H,R3代表NH2且線----代表雙鍵。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式Ⅰ代表的由太樂菌素衍生的新斷化合物及其制備方法,式Ⅰ中各取代基如說明書所述。使4’－去碳霉糖基－8a－氮雜－8a－高瑞洛霉素通過肟化反應而使內酰胺斷裂得到斷化合物,再任選地使其進行還原N－烷基化或將肟基轉化為酮基,然后任選地進行N－或N,O－?；?雙鍵的催化氫化或酮的還原或將肟基還原為氨基。
文檔編號C07H15/04GK1218811SQ9811742
公開日1999年6月9日 申請日期1998年7月15日 優(yōu)先權日1997年7月16日
發(fā)明者N·羅博塔爾, A·納蘭德加, Z·曼迪克 申請人:普利瓦藥物化學食品化妝品工業(yè)公司