專利名稱：一種制備旋光的2－氨基－ω－氧代鏈烷酸衍生物的方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種制備如分子式1所示的旋光的2-氨基-ω-氧代鏈烷酸衍生物的方法。
式中n等于0,1,2,3或4,R1和R2分別獨立地代表含1-10個碳原子的烷基或與同它們相連的氧原子及同氧原子相連的碳原子形成一含3或4碳原子的環(huán)。
在Biorg.&Med.Chem.(1995)1237-1240中描述了一種制備式1所示2-氨基-ω-氧代鏈烷酸衍生物的外消旋體混合物的方法，然而該方法需進行8步，從3,4-二氨-2H-吡喃為原料經過多步保護和脫保護，因而非常繁瑣。
本發(fā)明提供一種新的而又簡單的制備2-氨基-ω-氧代鏈烷酸衍生物的方法。
這是根據(jù)本發(fā)明的方法實現(xiàn)的，其中將如下式2所示的相應的醛(n如上所述)轉變成如下式3所示的乙縮醛保護的相應醛，其中n、R1和R2如上述定義
乙縮醛保護的醛再轉變?yōu)橄鄳娜缦率?所示的氨基腈
其中n,R1和R2如上述定義，氨基腈再轉變?yōu)橄鄳娜缦率?所示的氨基酸酰胺
其中n,R1和R2如上述定義，再將氨基酸酰胺進行酶催對映選擇性水解，其中氨基酸酰胺的R對映體保持不變，S對映體則轉化為S氨基酸，再將S氨基酸分離出來。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，盡管事實上本方法第一步的選擇性相對較低，然而仍可獲得一特別經濟的方法。
在Int.J.Pept.Protein Res.(1988),307-20中描述到如式1所示的旋光化合物是新化合物且特別適用于制備例如ε-醛基賴氨酸(allysin)，一種在蛋白中重要的交聯(lián)劑，以及如EP-A-629627中描述的適用于藥物的制備。在此兩者均作為參考并入本發(fā)明。
在本發(fā)明的方法中，式2所示的醛中兩個醛官能團中的一個首先通過本身已知的方法轉化為縮醛保護起來。這可以借助于醇來完成，例如當R1和R2表示烷基時，用含1-5個碳原子的醇或當R1和R2形成一環(huán)狀結構的一部分時，或借助于二醇，尤其是1,2-乙二醇或1,3-丙二醇，不管是否被如含1-5個碳原子的烷基取代，如1,2-乙二醇，1,2-丙二醇，1,3-丙二醇或2,3-丁二醇；或者通過重縮醛化作用，如借助于原甲酸酯。
縮醛化作用例如可以通過將如式2所示的醛與醇或二醇在酸性條件下，如在磺酸，尤其是對甲苯磺酸存在下接觸，該縮醛化反應可在溶劑存在條件下任意進行。原則上講，任何不干擾反應的溶劑均可作為溶劑，如芳烴，尤其是苯，甲苯和二甲苯；鹵代烴，如二氯甲烷；酯類，優(yōu)選為受阻酯，尤其是乙酸異丙酯或乙酸異丁酯及其醚類，尤其是甲基-叔丁基醚(MTBE)。與醇或二醇的縮醛化作用優(yōu)選在高溫，如在50-150℃下，優(yōu)選在回流溫度條件下進行。
將制得的縮醛保護的醛隨后轉化為相應的氨基腈，如通過本身已知的斯特雷克爾化學方法。最后將縮醛保護的醛例如在氨存在下借助于腈化合物轉化為氨基腈，其中腈化合物如HCN,NaCN或KCN。
作為中間體形成的如式4所示的氨基腈化合物本身是新的化合物。因此本發(fā)明也涉及這些中間體。
隨后將氨基腈轉化為相應的外消旋的氨基酸酰按，如在GB-A-1548032中描述的，通過在pH為11-14，優(yōu)選為12.5-13.5及在堿及酮或醛存在下轉化氨基腈，隨后任意地在水中水解中間形成的Schiff堿。優(yōu)選的是，KOH或NaOH或相應的堿用作為堿，脂族酮如丙酮，丁酮或環(huán)己酮，以及芳族醛如苯甲醛用作為酮或醛。
在氨基腈轉化為氨基酸酰胺之后，反應混和物優(yōu)選首先用醛，如苯甲醛處理，直至制得氨基酸酰胺的Schiff堿，形成的任何外消旋的氨基酸保留在溶液中。這樣處理的優(yōu)點在于所需的(S)氨基酸可以以較高的對映體過量率而獲得。
優(yōu)選的是，苯甲醛用于氨基酸酰胺Schiff堿的形成。
使用苯甲醛的優(yōu)點在于很容易地分離Schiff堿及回收苯甲醛。另一使用苯甲醛的優(yōu)點在于它不與水混溶，結果是它比其他用作萃取的萃取劑要優(yōu)選得多，因為旋光的氨基酸酰胺形成的Schiff堿溶于苯甲醛而反應混和物中其他組分存在于水相中。令人驚奇的是發(fā)現(xiàn)氨基酸酰胺Schiff堿的水解導致氨基酸酰胺鹽的形成而沒有嚴重破壞縮醛官能團。
“苯甲醛”也可以理解為包括取代了的苯甲醛，如低級(含1-4C原子)的烷基苯甲醛，鹵代苯甲醛，硝基苯甲醛及低級(含1-4C原子)的烷氧基苯甲醛。
導致Schiff堿形成的同苯甲醛的反應例如可以在20-60℃下進行，優(yōu)選為35-45℃。如果相對于氨基酸酰胺等摩爾量的苯甲醛如0.9-2，優(yōu)選0.95-1.1當量用于Schiff堿的形成而在酰胺的Schiff堿中無其它溶劑，則得到氨基酸酰胺Schiff堿的沉淀物，其他組分保留溶于母液中。如果使用過量的苯甲醛，苯甲醛不僅作為反應物而且作為溶劑，則形成兩相。也可以使用苯甲醛與其他溶劑的混合物，如與芳烴類如甲苯，酮類如甲基異丁酮，鹵代烴類如氯仿或二氯甲烷；酯類如乙酸乙酯或乙酸丁酯。隨后將有機相用于水解氨基酸酰胺Schiff堿至氨基酸酰胺或將其濃縮直至氨基酸酰胺Schiff堿沉淀為固體。
可以用簡單的方法從相應的Schiff堿中回收氨基酸酰胺，通過與強酸，如磺酸的酸化作用，直至pH為3-5，優(yōu)選為3.5-4.5，此時Schiff堿分解形成醛及相應的氨基酸酰胺鹽。
隨后經過用堿，如三乙胺處理由鹽制得游離的氨基酸酰胺。優(yōu)選的是，將鹽轉化為游離的氨基酸酰胺是在借助于(強)堿離子交換劑，如Amberlyst 26或IRA900進行。
作為中間體制得的如式5所示的氨基酸酰胺及如式6所示它的Schiff堿本身均是新的化合物。
因此本發(fā)明也涉及這些中間體，無論以外消體形式還是以旋光形式。氨基酸酰胺的對映體過量率尤其高于80％，優(yōu)選高于90％，較優(yōu)選高于95％，最優(yōu)選高于98％，尤其高于99％。
隨后氨基酸酰胺進行對映選擇的，酶催的水解，其中S對映體有選擇地轉化為相應的酸，R對映體則保持未反應。這樣即可制得(S)-2-氨基-ω-氧代鏈烷酸的衍生物，其對映體過量率高于90％，尤其高于95％，優(yōu)選高于98％，尤其高于99％。對映選擇的酶催的水解優(yōu)選在含水的環(huán)境下進行，然而還可以用有機溶劑。溫度不是特別關鍵，例如在0～60℃下，優(yōu)選為20-50℃。進行酶催水解的pH值優(yōu)選為5～10.5，尤其為8.0～9.5。酰胺酶，如從曲霉屬，分支桿菌屬，氣單胞菌屬，芽胞桿菌屬，假單胞菌屬或蒼白桿菌屬衍生出來的酰胺酶，適合作為酶使用，優(yōu)選使用從惡臭假單胞菌或從人蒼白桿菌衍生出的酰胺酶。
經過例如除去作為Schiff堿的氨基酸酰胺的(R)對映體或經過濃縮及用醇如異丙醇處理之后，即可制得旋光的(S)-2-氨基-ω-氧代鏈烷酸的衍生物。氨基酸酰胺的(R)對映體的Schiff堿可以任意地轉化為游離的氨基酸酰胺隨后在溫和的條件下任意地水解，如在EP-A-179523中描述的用紅串紅球菌或其提取液通過(非立體選擇性)的酶催的水解制得(R)-2-氨基-ω-氧代鏈烷酸的衍生物。旋光的(r)-2-氨基-ω-氧代鏈烷酸的衍生物是新的化合物并有許多有意義的應用。
例如如式7所示的化合物非常適用于D-哌啶酸衍生物的制備，如在J.O.C.(1990).5551-3中及Bioorg.& Med.Chem.(1995),1237-1240中曾描述過，這里每篇作為參考引用且它們本身隨后用于許多藥物的制備，如在EP-A-672665,DE-A-3702943及US-A-5409946中曾描述過，在此均作為參考并入本發(fā)明。式7所示化合物的另一有意義用途在于制備D-脯氨酸中用作為中間體，在“未來藥物”(1997),221-223中曾描述過D-脯氨酸可用于制備Elitriptan的實例，在此均作為參考并入本發(fā)明。本發(fā)明也涉及這些新化合物，尤其是旋光的(R)-2-氨基-ω-氧代鏈烷酸衍生物，其對映體過量率高于80％，優(yōu)選高于90％，尤其高于95％。
本發(fā)明將參照實施例加以闡述，但不局限于這些實施例。實施例Ⅰ通過戊二醛與乙二醇的縮醛化作用制備4-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)-1-丁醛將甲苯(1升)，乙二醇(155g,2.5mol)及對甲苯磺酸(1g)逐次加入到含戊二醛50％(500g,2.5mol)的水溶液中。將反應物加熱到回流溫度，再借助于迪安-斯達克裝置共沸除去水份。待水份借助于迪安-斯達克裝置(約6小時)除去后即將溶液冷卻至室溫。
將碳酸氫鈉(2.1g)和水(250ml)加入到溶液中，經過半小時劇烈攪拌后即分層，重復洗滌甲苯相兩次。然后在旋轉膜蒸發(fā)器中蒸發(fā)甲苯相即制得灰黃色油狀物。其中4-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)-1-丁醛含量為50％(氣相色譜)，產率為35％。實施例Ⅱ通過4-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)-1-丁醛的斯特雷克爾氨基酸反應制備2-氨基-5-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)-戊酸酰胺Schiff堿將氰化鈉(49g,1mol)及乙酸銨(77g,1mol)逐次加入到25％氨水溶液中(500ml)。1小時后將在實施例Ⅰ中制得的油狀物(288g,1mol)滴加到溶液中，再攪拌5小時，將丙酮(100ml)和45％的KOH水溶液(10ml)逐次加入到溶液中。3小時后，加入冰醋酸(7ml)。通過旋轉膜蒸發(fā)器將溶液濃縮至約400g。再將水(600ml)和甲苯(150ml)加入到濃縮液中。經過半小時攪拌即分層，在劇烈攪拌下將苯甲醛(74g)緩慢加入到水相中。將形成的白色沉淀物過濾并水洗，干燥后，制得的2-氧基-5-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)-戊酸酰胺Schiff堿的產量為195g(產率為70％)純度＞98％(1H-NMR)。實施例Ⅲ通過2-氨基5-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)-戊酸酰胺的酶催拆分制備(S)-2-氨基-5-(-1,3-二氧戊環(huán)-2-基)-戊酸將2-氨基-5-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)-戊酸酰胺Schiff堿(240g,0.87mol)懸浮在甲苯(1000ml)及水(1500ml)的中。在劇烈攪拌下緩慢加入濃硫酸(44.5g,0.44mol)以使pH保持在4.0以上。加完濃硫酸后即分層。隨后將水相通過強堿離子交換劑(IRA900型)。隨后用乙酸將無硫酸的水相調至pH為9.0。再在溶液中加入惡臭假單胞菌(40g)。在37℃下攪拌8小時后，將decalite(30g)及苯甲醛(51g,0.48mol)逐次滴加到懸浮液中。通過過濾除去形成的沉淀物。再借助于旋轉膜蒸發(fā)器將所得的濾液濃縮至約450g。加熱到65℃后再在溶液中加入異丙酸(900g)。緩慢冷卻至-5℃過濾形成的白色晶體并逐次用冰水及異丙酸洗滌。(S)-2-氨基-5-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)-戊酸產量為42g(產率26％)，熔點=258℃，純度＞99％(滴定法)，對映體過量率＞99％(HPLC)。實施例Ⅳ通過2-氨基-5-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)-戊酸酰胺的酶催拆分制備(S)-2-氨基-5-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)戊酸甲苯萃取(見實施例Ⅱ)后將冰醋酸加入到所得的水相中以使pH變?yōu)?.0。在37℃下將惡臭假單胞菌加入至水相中。攪拌8小時后，將水相按實施例Ⅲ所述方法處理。
(S)-2-氨基-5-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)-戊酸產率為11％，純度為95％(HPLC)，對映體過量率＞99％(HPLC)。實施例Ⅴ通過2-氨基-5-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)-戊酸酰胺的酶催拆分制備(S)-2-氨基-5-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)戊酸用三乙胺將經過硫酸水解Schiff堿后獲得的水相(見實施例Ⅲ)調至pH為9.0。在37℃下將惡臭假單胞菌加入到溶液中，攪拌8小時后再按實施例Ⅲ所述的方法進一步處理。(S)-2-氨基-5(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)-戊酸產率為24％，純度為76％(HPLC)，對映體過量率＞99％(HPLC)。
權利要求
1.一種制備如下式1所示(S)-2-氨基-ω-氧代鏈烷酸衍生物的方法，
其中n等于0,1,2,3或4,R1和R2分別獨立地代表含1-10個碳原子的烷基或與同它們相連的氧原子及同氧原子相連的碳原子形成含3或4個碳原子的環(huán)，其特征在于將如下式2所示的相應的醛，
其中n定義同上，轉化為如下式3所示相應的乙縮醛保護的醛；
其中n,R1和R2定義同上，再將乙縮醛保護的醛轉化為如下式4所示相應的氨基腈
其中n,R1和R2定義同上，氨基腈再轉化為如下式5所示相應的氨基酸酰胺
其中n,R1和R2定義同上，氨基酸酰胺再經過酶催，立體選擇性的水解后，其中氨基酸酰胺的(R)對映體保持不變，(S)對映體則轉換為(S)氨基酸，然后再分離出(S)氨基酸。
2.根據(jù)權利要求1的方法，其中將氨基腈轉化為氨基酸酰胺之后得到的反應混合物用苯甲醛處理，直至形成氨基酸酰胺的Schiff堿，再分離出Schiff堿并將其轉化為游離的氨基酸酰胺。
3.根據(jù)權利要求1或2的方法，其中將(R)-氨基酸酰胺水解形成(R)氨基酸并回收(R)氨基酸。
4.根據(jù)權利要求1-3中任一種方法，其中R1和R2與同它們相連的氧原子及同氧原子相連的碳原子形成含3或4個碳原子的環(huán)。
5.如下式4所示的2-氨基腈，
其中n等于0,1,2,3或4,R1和R2分別獨立地代表含1-10個碳原子的烷基或與同它們相連的氧原子及同氧原子相連的碳原子形成含3或4個碳原子的環(huán)。
6.如下式5或6所示的2-氨基酸酰胺
其中n等于0,1,2,3或4,R1和R2分別獨立地代表含1-10個碳子的烷基或與同它們相連的氧原子及同氧原子相連的碳原子形成含3或4個碳原子的環(huán)，Ri表示1-4個基團，每個獨立地選自鹵素、硝基、1-4個碳原子的烷基或烷氧基。
7.如下式7所示(r)-2-氨基-ω-氧代鏈烷酸衍生物
其中n等于0,1,2,3或4,R1和R2分別獨立地代表一含1-10個碳原子的烷基或與同它們相連的氧原子及同氧原子相連的碳原子形成一含3或4個碳原子的環(huán)。
8.根據(jù)權利要求6或7中的旋光化合物，其對映體過量率＞95％，優(yōu)選＞98％。
9.根據(jù)權利要求5-8中任一權利要求中的化合物，其中n等于2或3。
10.根據(jù)權利要求5-9中任一權利要求中的化合物，其中R1和R2與同它們相連的氧原子及同氧原子相連的碳原子形成含3或4個碳原子的環(huán)。
11.根據(jù)權利要求5-10中任一權利要求中的化合物或通過權利要求1-4中任一種方法獲得的化合物在藥物制備中的應用。
全文摘要
一種制備(S)－2－氨基－ω－氧代鏈烷酸衍生物的方法,其中將相應的醛轉化為相應的乙縮醛保護的醛,再將乙縮醛保護的醛轉化為相應的氨基腈,氨基腈再轉化為相應的氨基酸酰胺,氨基酸酰胺再經過酶催、對映選擇性的水解,其中氨基酸酰胺的R對映體保持不變,而S對映體則轉化為S氨基酸,再分離出S氨基酸。優(yōu)選的是,將氨基腈轉化為氨基酸酰胺后得到的反應混和物用苯甲醛處理,直至形成氨基酸酰胺的Schiff堿,再分離出Schiff堿并轉化為游離的氨基酸酰胺。
文檔編號C07C255/24GK1218797SQ9812064
公開日1999年6月9日 申請日期1998年9月24日 優(yōu)先權日1997年9月25日
發(fā)明者W·H·J·波伊斯藤, Q·B·布羅克斯特爾曼, M·J·M·普勞姆 申請人:Dsm有限公司