專利名稱：取代的咪唑烷衍生物,其制備、用途以及含有它們的藥物制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式Ⅰ的取代的咪唑烷衍生物
(Ⅰ)其中B、E、W、Y、R、R2、R3、R30、e和h具有下述含義。式Ⅰ化合物是有價(jià)值的藥物活性化合物，適用于例如治療和預(yù)防炎癥性疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或過敏性疾病。式Ⅰ化合物是白細(xì)胞粘著和遷移的抑制劑和/或?qū)儆谡?lián)蛋白類的粘著受體VLA-4的拮抗劑。該化合物通常適于治療或預(yù)防由于不利的白細(xì)胞粘著和/或白細(xì)胞遷移程度所引起的疾病或與其相關(guān)的疾病，或以VLA-4受體與其配體的相互作用為基礎(chǔ)的細(xì)胞-細(xì)胞或細(xì)胞-基質(zhì)相互作用在其中起作用的疾病。本發(fā)明還涉及式Ⅰ化合物的制備方法、其用途、特別是作為藥物活性化合物的用途，以及含有式Ⅰ化合物的藥物制劑。
整聯(lián)蛋白是一類粘著受體，它們在細(xì)胞-細(xì)胞結(jié)合和細(xì)胞-細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)合過程中起重要作用。它們具有αβ-雜二聚體結(jié)構(gòu)，有廣泛的細(xì)胞分布和高度的進(jìn)化保守性。整聯(lián)蛋白包括例如，血小板上特別與纖維蛋白原的RGD序列相互作用的纖維蛋白原受體，破骨細(xì)胞上特別與玻連蛋白或骨橋蛋白的RGD序列相互作用的玻連蛋白受體。整聯(lián)蛋白主要分三類，β2亞家族，其代表為LFA-1、Mac-1和p150/95，它們主要負(fù)責(zé)免疫系統(tǒng)細(xì)胞-細(xì)胞間相互作用；亞家族β1和β3，其代表主要介導(dǎo)與細(xì)胞外基質(zhì)組分的細(xì)胞粘著(Ruoslahti，生物化學(xué)研究年鑒(Annu.Rev.Biochem.)1988,57,375)。β1亞家族的整聯(lián)蛋白，也稱為VLA蛋白(很遲(激活)抗原)，包括至少6個(gè)與作為配體的纖連蛋白、膠原蛋白和/或?qū)诱尺B蛋白特異性相互作用的受體。在VLA家族中，整聯(lián)蛋白VLA-4(α4β1)是非典型的，迄今為止，主要限于淋巴樣細(xì)胞和髓樣細(xì)胞，負(fù)責(zé)與許多其他細(xì)胞的細(xì)胞-細(xì)胞相互作用。例如，VLA-4介導(dǎo)T和B淋巴細(xì)胞與人血漿纖連蛋白(FN)的肝素Ⅱ-結(jié)合片段的相互作用。VLA-4與血漿纖連蛋白(FN)的肝素Ⅱ-結(jié)合片段的結(jié)合尤其是基于與LDVP序列的相互作用。與纖維蛋白原或玻連蛋白受體相反，VLA-4不是一種典型的RGD-結(jié)合整聯(lián)蛋白(Kilger和Holzmann，分子學(xué)方法雜志(J.Mol.Meth.)1995,73,347)。
正常情況中，在血液中循環(huán)的白細(xì)胞對血管上的血管內(nèi)皮細(xì)胞僅有較低的親和性。從發(fā)炎的組織中釋放的細(xì)胞因子可以激活內(nèi)皮細(xì)胞，由此表達(dá)大量細(xì)胞表面抗原。這些包括例如，結(jié)合嗜中性粒細(xì)胞的粘著分子ELAM-1(內(nèi)皮細(xì)胞粘著分子-1；也稱為E-選擇蛋白)，與白細(xì)胞上的LFA-1(白細(xì)胞功能-相關(guān)抗原1)相互作用的ICAM-1(細(xì)胞間粘著分子-1)，以及結(jié)合各種白細(xì)胞、特別是淋巴細(xì)胞的VCAM-1(血管細(xì)胞粘著分子-1)(Osborn等，細(xì)胞(Cell)1989,59,1203)。與ICAM-1一樣，VCAM-1是免疫球蛋白基因超家族中的一員。VCAM-1(開始稱為INCAM-110)被認(rèn)為是由炎癥性細(xì)胞因子如TNF和IL-1以及脂多糖(LPS)在內(nèi)皮細(xì)胞上誘導(dǎo)的粘著分子。Elices等(細(xì)胞(Cell)1990,60,577)表明VLA-4和VCAM-1形成受體-配體對，介導(dǎo)淋巴細(xì)胞粘著于激活的內(nèi)皮。由于VLA-4與RGD序列的相互作用，VCAM-1與VLA-4不結(jié)合；VCAM-1中不含該序列(Bergelson等，當(dāng)代生物學(xué)(Current Biology)1995,5,615)。但是在其他白細(xì)胞上也有VLA-4，除淋巴細(xì)胞外，白細(xì)胞的粘著也是由VCAM-1/VLA-4粘著機(jī)制介導(dǎo)的。因此，VLA-4代表了β1整聯(lián)蛋白受體的一個(gè)實(shí)例，該受體經(jīng)配體VCAM-1和纖連蛋白，在細(xì)胞-細(xì)胞相互作用和細(xì)胞-細(xì)胞外基質(zhì)相互作用中起重要作用。
在白細(xì)胞募集到血管外組織區(qū)域中的過程中，細(xì)胞因子誘導(dǎo)的粘著分子起著重要作用。白細(xì)胞通過內(nèi)皮細(xì)胞表面上表達(dá)的細(xì)胞粘著分子募集到炎癥組織區(qū)，所述細(xì)胞粘著分子作為白細(xì)胞細(xì)胞表面蛋白或蛋白復(fù)合物(受體)的配體(術(shù)語配體和受體也可以倒過來使用)。血液中的白細(xì)胞在其遷移到滑膜內(nèi)之前必須首先粘著于內(nèi)皮細(xì)胞。由于VCAM-1與攜帶整聯(lián)蛋白VLA-4(α4β1)的細(xì)胞如嗜酸性粒細(xì)胞、T和B淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞或嗜中性粒細(xì)胞結(jié)合，VCAM-1和VCAM-1/VLA-4機(jī)制具有將這種類型的細(xì)胞從血液中募集到感染和炎癥病灶的功能(Elices等，細(xì)胞(Cell)1990,60,577；Osborn，細(xì)胞(Cell)1990,62,3；Issekutz等，實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志(J.Exp.Med.)1996,183,2175)。
VCAM-1/VLA-4粘著機(jī)制與許多生理學(xué)和病理學(xué)過程有關(guān)。除了細(xì)胞因子誘導(dǎo)的內(nèi)皮外，下列細(xì)胞也表達(dá)VCAM-1成肌細(xì)胞，淋巴系樹狀細(xì)胞和組織巨噬細(xì)胞，類風(fēng)濕滑膜，細(xì)胞因子刺激的神經(jīng)細(xì)胞，腎小囊壁上皮細(xì)胞，腎小管上皮，在心和腎移植排異過程中發(fā)炎的組織和移植物抗宿主病中的腸組織。還發(fā)現(xiàn)在相應(yīng)于兔模型的早期動(dòng)脈硬化斑的動(dòng)脈內(nèi)皮組織區(qū)上表達(dá)VCAM-1。另外，在人淋巴結(jié)的小結(jié)樹突細(xì)胞上表達(dá)VCAM-1，在例如小鼠骨髓的基質(zhì)細(xì)胞上也發(fā)現(xiàn)了VCAM-1。后一發(fā)現(xiàn)表明了VCAM-1在B細(xì)胞發(fā)育中的作用。除造血源的細(xì)胞外，在例如黑素瘤細(xì)胞系上也發(fā)現(xiàn)了VLA-4,VCAM-1/VLA-4粘著機(jī)制與該腫瘤的轉(zhuǎn)移有關(guān)(Rice等，科學(xué)(Science),1989,246,1303)。
將VCAM-1在體內(nèi)內(nèi)皮細(xì)胞中發(fā)生的并且是體內(nèi)優(yōu)勢形式的主要形式命名為VCAM-7D，該形式攜帶有7個(gè)免疫球蛋白結(jié)構(gòu)域。結(jié)構(gòu)域4、5和6的氨基酸序列與結(jié)構(gòu)域1、2和3的相似。在由6個(gè)結(jié)構(gòu)域組成的另一形式(本文也稱為VCAM-6D)中，第4結(jié)構(gòu)域通過備擇的剪接而被除去。VCAM-6D也可結(jié)合表達(dá)VLA-4的細(xì)胞。
有關(guān)VLA-4、VCAM-1、整聯(lián)蛋白和粘著蛋白的其它詳細(xì)資料參見例如，Kilger和Holzmann，分子學(xué)方法雜志(J.Mol.Meth.)1995,73,347；Elices，人疾病中的細(xì)胞粘著(Cell Adhesion in HumanDisease),Wiley,Chichester 1995,79頁；Kuijpers，斯普林格免疫病理學(xué)研究(Springer Semin.Immunopathol.)1995,16,379。
由于VCAM-1/VLA-4機(jī)制在細(xì)胞粘著過程中的作用(該作用在例如感染、炎癥和動(dòng)脈硬化中是非常重要的)，已經(jīng)嘗試介入這些粘著過程以控制疾病、特別是例如炎癥(Osborn等，細(xì)胞(Cell)1989,59,1203)。達(dá)到該目的的一方法是使用抗VLA-4的單克隆抗體。這種類型的單克隆抗體(mABs)是已知的，它們作為VLA-4拮抗劑阻斷VCAM-1與VLA-4之間的相互作用。因此，例如抗-VLA-4單克隆抗體HP2/1和HP1/3抑制表達(dá)VLA-4的Ramos細(xì)胞(B細(xì)胞樣細(xì)胞)與人臍帶內(nèi)皮細(xì)胞和VCAM-1轉(zhuǎn)染的COS細(xì)胞的粘著。類似地，抗-VCAM-1mAB4B9抑制Ramos細(xì)胞、Jurkat細(xì)胞(T細(xì)胞樣細(xì)胞)和HL60細(xì)胞(粒細(xì)胞樣細(xì)胞)與用遺傳構(gòu)建體轉(zhuǎn)染的COS細(xì)胞的粘著，所述遺傳構(gòu)建體可導(dǎo)致表達(dá)VCAM-6D和VCAM-7D。用抗VLA-4的α4亞單位的抗體所得到的體外數(shù)據(jù)表明淋巴細(xì)胞與滑膜內(nèi)皮細(xì)胞的粘著被阻斷，這種粘著在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中起重要作用(van Dinther-Janssen等，免疫學(xué)雜志(J.Immunol.)1991,147,4207)。
體內(nèi)試驗(yàn)表明可用抗α4單克隆抗體抑制實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎。還可用抗VLA-4的α4鏈的單克隆抗體阻斷白細(xì)胞遷移到炎癥病灶。還用哮喘模型研究了抗體對VLA-4依賴型粘著機(jī)制的影響以便研究在白細(xì)胞募集到發(fā)炎的肺組織過程中VLA-4的作用(WO-A93/13798)。施用抗-VLA-4抗體抑制了過敏綿羊中的晚期反應(yīng)和氣道的過度反應(yīng)。
還用炎性腸疾病(IBD)的靈長類模型研究了VLA-4依賴型細(xì)胞粘著機(jī)制。在相當(dāng)于人潰瘍性結(jié)腸炎的該模型中，施用抗-VLA-4抗體使急性炎癥顯著緩解。
此外，可表明VLA-4依賴型細(xì)胞粘著在包括下列慢性炎癥過程的下列疾病中起作用類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(Cronstein and Weismann，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(Arthritis Rheum)1993,36,147；Elices等，臨床研究雜志(J.Clin.Invest.)1994,93,405)，糖尿病(Yang等，美國科學(xué)院院報(bào)(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)1993,90,10494)，全身性紅斑狼瘡(Takeuchi等，臨床研究雜志(J.Clin.Invest.)1993,92,3008)，遲發(fā)型過敏(Ⅳ型過敏)(Elices等，Clin.Exp.Rheumatol.1993,11,S77)，多發(fā)性硬化(Yednock等，自然(Nature)1992,356,63)，瘧疾(Ockenhouse等，實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志(J.Exp.Med.)1992,176,1183)，動(dòng)脈硬化(O＇Brien等，臨床研究雜志(J.Clin.Invest.)1993,92,945)，移植(Isobe等，移植進(jìn)展(Transplantation Proceedings)1994,26,867-868)，各種惡性腫瘤，例如黑素瘤(Renkonen等，美國病理學(xué)雜志(Am.J.Pathol.)1992,140,763)，淋巴瘤(Freedman等，血液(Blood)1992,79,206)等(Albelda等，細(xì)胞生物學(xué)雜志(J.Cell Biol.)1991,114,1059)。
因此，用適宜的拮抗劑阻斷VLA-4提供了非常有效的治療可能性，特別是例如對包括哮喘和IBD的各種炎癥疾病進(jìn)行治療的可能性。在這種情況中，VLA-4拮抗劑與治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的具體關(guān)系，如已經(jīng)說明的，起因于來自血液的白細(xì)胞在其遷移到滑膜內(nèi)之前必須先粘著于內(nèi)皮細(xì)胞，而且VLA-4受體在所述粘著中起重要作用這一事實(shí)。上文已討論了VCAM-1是由內(nèi)皮細(xì)胞上的炎癥因子而誘導(dǎo)的(Osborn，細(xì)胞(Cell)1990,62,3；Stoolman，細(xì)胞(Cell)1989,56,907)以及各種白細(xì)胞向感染和炎癥病灶的募集。同時(shí)，T細(xì)胞主要經(jīng)LFA-1/ICAM-1和VLA-4/VCAM-1粘著機(jī)制粘著于激活的內(nèi)皮(Springer，細(xì)胞(Cell)1994,76,301)。在大多數(shù)滑膜T細(xì)胞上，在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中，VLA-4與VCAM-1的結(jié)合能力提高(Postigo等，臨床研究雜志(J.Clin.Invest.)1992,89,1445)。另外，還觀察到滑膜T細(xì)胞與纖連蛋白的粘著提高(Laffon等，臨床研究雜志(J.Clin.Invest.)1991,88,546；Morales-Ducret等，免疫學(xué)雜志(J.Immunol.)1992,149,1424)。VLA-4在其表達(dá)的過程中和就其在類風(fēng)濕性滑膜T淋巴細(xì)胞上的功能而言，都是向上調(diào)節(jié)的。VLA-4與其生理學(xué)配體VCAM-1和纖連蛋白結(jié)合的阻斷使得也可以有效地預(yù)防或緩解關(guān)節(jié)炎癥過程。這也用抗體HP2/1在患佐劑誘發(fā)性關(guān)節(jié)炎的Lewis大鼠上進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)中得到證實(shí)，其中疾病得到有效的抑制(Barbadillo等，Springer Semin.Immunopathol.1995,16,427)。因此，VLA-4是重要的治療靶分子。
上述VLA-4抗體和其作為VLA-4拮抗劑的用途描述于專利申請WO-A-93/13798,WO-A-93/15764,WO-A-94/16094,WO-A-94/17828和WO-A-95/19790。在專利申請WO-A-94/15958,WO-A-95/15973,WO-A-96/00581,WO-A-96/06108,WO-A-96/20216中，記載了作為VLA-4拮抗劑的肽化合物。但是，使用抗體和肽化合物作為藥物有些缺點(diǎn)，例如不能口服，容易降解或長期使用有致免疫作用，因此需要在治療和預(yù)防中有良好特性的VLA-4拮抗劑。
WO-A-95/14008,WO-A-94/21607(US-A-5658935),WO-A-93/18057,EP-A-449079(US-A-5686421),EP-A-530505(US-A-5389614),EP-A-566919(US-A-5397796),EP-A-580008(US-A-5424293)和EP-A-584694(US-A-5554594)記載了取代的5員雜環(huán)，所述雜環(huán)在分子的N末端含有氨基、脒基或胍基功能并表現(xiàn)出抑制血小板凝集的作用。EP-A-796855記載了另一種是骨吸收抑制劑的雜環(huán)。EP-A-842943,EP-A-842945和EP-A-842944(德國專利申請19647380.2,19647381.0和19647382.9)記載了該系列的化合物和其它化合物令人驚奇地抑制白細(xì)胞粘著并且是VLA-4拮抗劑。進(jìn)一步研究表明本申請的化合物也是很強(qiáng)的白細(xì)胞粘著抑制劑和/或VLA-4拮抗劑。
本發(fā)明涉及式Ⅰ化合物
(Ⅰ)其中W是二價(jià)基團(tuán)，所述二價(jià)基團(tuán)選自R1-A-C(R13)、R1-A-C(R13)=C、
和
其中的環(huán)系
可以含有一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的、選自N、O和S的雜原子，可以是飽和的或單或多不飽和的，可以被1、2或3個(gè)相同或不同的取代基R13取代和/或被一個(gè)或兩個(gè)雙鍵的氧原子和/或硫原子取代，其中的L是C(R13)或N，其中的m1和m2彼此獨(dú)立地是0、1、2、3、4、5和6之一，但m1+m2的總和是1、2、3、4、5或6之一；Y 是羰基、硫代羰基或亞甲基；A 是直連鍵，二價(jià)基團(tuán)(C1-C6)-亞烷基、(C3-C7)亞環(huán)烷基、亞苯基、亞苯基-(C1-C6)-烷基、亞苯基-(C2-C6)-鏈烯基之一，或是5元或6元、飽和或不飽和雜環(huán)的二價(jià)基團(tuán)，所述雜環(huán)可含有一個(gè)或兩個(gè)氮原子并且可以被(C1-C6)-烷基或雙鍵的氧或硫單取代或二取代，其中，在基團(tuán)亞苯基烷基和亞苯基鏈烯基中，基團(tuán)R1與亞苯基連接；B 是選自(C1-C6)-亞烷基、(C2-C6)-亞鏈烯基、亞苯基、亞苯基-(C1-C3)-烷基、(C1-C3)-亞烷基苯基和(C1-C3)-亞烷基苯基-(C1-C3)-烷基的二價(jià)基團(tuán)，其中的(C1-C6)-亞烷基和(C2-C6)-亞鏈烯基是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的基團(tuán)所取代，所述基團(tuán)選自(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-鏈烯基、(C2-C8)-炔基、(C3-C10)-環(huán)烷基、(C3-C10)-環(huán)烷基-(C1-C6)-烷基、任選地取代的(C6-C14)-芳基、在芳基部分任選地取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基、任選地取代的雜芳基和在雜芳基部分任選地取代的雜芳基-(C1-C6)-烷基；E 是四唑基、(R8O)2P(O)、R10OS(O)2、R9NHS(O)2、R6CO、R7CO、R10CO、HCO、R8O-CH2、R8CO-O-CH2、R8aO-CO-O-CH2或(R8O)2P(O)-O-CH2；R 是氫、(C1-C8)-烷基、(C3-C12)-環(huán)烷基、(C3-C12)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、任選地取代的(C6-C14)-芳基、在芳基部分任選地取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任選地取代的雜芳基或在雜芳基部分任選地取代的雜芳基-(C1-C8)-烷基，其中所有的基團(tuán)R均彼此獨(dú)立并且可以相同或不同；R1是氫、可以被氟任選地單取代或多取代的(C1-C10)-烷基、(C3-C12)-環(huán)烷基、(C3-C12)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、在芳基部分任選地取代的R21-((C6-C14)-芳基)、在芳基部分任選地取代的(R21-((C6-C14)-芳基))-(C1-C8)-烷基、基團(tuán)Het、Het-(C1-C8)-烷基或基團(tuán)X-NH-C(=NH)-R20-、X1-NH-R20-、R21O-R20、R21N(R21)-R20-、R21C(O)-、R21O-C(O)-、R22N(R21)-C(O)-、R22C(O)-N(R21)-、R21O-N=、O=和S=之一；X 是氫、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基羰基、(C1-C6)-烷氧羰基、(C1-C10)-烷基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧羰基、任選地取代的(C6-C14)-芳基羰基、任選地取代的(C6-C14)-芳氧羰基、可以在芳基部分被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧羰基、氰基、羥基、(C1-C6)-烷氧基、可以在芳基部分被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧基、氨基；X1具有X的含義之一，或是R’-NH-C(=N-R″)，其中的R’和R″彼此獨(dú)立地具有X的含義；R2是氫、(C1-C8)-烷基、任選地取代的(C6-C14)-芳基、在芳基部分任選地取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基或(C3-C8)-環(huán)烷基；R3是氫、可以被氟單取代或多取代的(C1-C10)-烷基、任選地取代的(C6-C14)-芳基、在芳基部分任選地取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任選地取代的雜芳基、在雜芳基部分任選地取代的雜芳基-(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-二環(huán)烷基、(C6-C12)-二環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-三環(huán)烷基、(C6-C12)-三環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-鏈烯基、(C2-C8)-炔基、R11NH、CON(CH3)R4、CONHR4、COOR21、COOR15、CON(CH3)R15或CONHR15；R4是氫或(C1-C10)-烷基，所述烷基是未取代的或被相同或不同的取代基單取代或多取代，所述取代基選自羥基、(C1-C8)-烷氧基、R5、任選地取代的(C3-C8)-環(huán)烷基、羥基羰基、氨基羰基、單-或二-((C1-C10)-烷基)-氨基羰基、可以在芳基部分被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧羰基、(C1-C8)-烷氧羰基、R6-CO、R7-CO、四唑基、三氟甲基；R5是任選地取代的(C6-C14)-芳基、在芳基部分任選地取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基，或是任選地取代的單環(huán)或二環(huán)、5元-12元雜環(huán)基團(tuán)，所述雜環(huán)可以是芳族的、部分飽和或完全飽和的，并且可以含有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)相同或不同的選自氮、氧和硫的雜原子；R6是天然或非天然的氨基酸、亞氨基酸、任選地N-(C1-C8)-烷基化的或可以在芳基部分被取代的N-((C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基化的)氮雜氨基酸的殘基，或是二肽、三肽或四肽的殘基，以及它們的酯和酰胺，其中的游離功能基可用肽化學(xué)中常用的保護(hù)基保護(hù)，并且其中基團(tuán)R6-CO中酰胺鍵上的氮原子可以帶有基團(tuán)R作為取代基；R7是通過氮原子連接的5元至10元的飽和單環(huán)或多環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，所述雜環(huán)可含有一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)相同或不同的選自氧、氮和硫的其它環(huán)雜原子，并且可以在碳原子和其它環(huán)氮原子上被任選地取代，其中，所述其它環(huán)氮原子可帶有選自氫、Rh、HCO、RhCO、RhO-CO、HO-CO-(C1-C4)-烷基和RhO-CO-(C1-C4)-烷基的相同或不同的基團(tuán)作為取代基，并且Rh是(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、任選地取代的(C6-C14)-芳基或在芳基部分任選地取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基；R8是氫、(C1-C10)-烷基、任選地取代的(C6-C14)-芳基或在芳基部分可以被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基，其中的R8彼此獨(dú)立并且可以相同或不同；R8a與R8彼此獨(dú)立并具有R8的含義之一，但不是氫；R9是氫、氨基羰基、(C1-C10)-烷氨基羰基、(C3-C8)-環(huán)烷氨基羰基、任選地取代的(C6-C14)-芳氨基羰基、(C1-C10)-烷基、任選地取代的(C6-C14)-芳基或(C3-C8)-環(huán)烷基；R10是羥基、(C1-C10)-烷氧基、在芳基部分可以被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧基、任選地取代的(C6-C14)-芳氧基、(C1-C8)-烷基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基、在芳基部分任選地取代的(C6-C14)-芳基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基、在芳基部分任選地取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C8)-烷氧羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基、在芳基部分任選地取代的(C6-C14)-芳氧羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基、在芳基部分任選地取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基、氨基、單-或二-((C1-C10)-烷基)-氨基或R8R8N-CO-(C1-C6)-烷氧基，其中的R8彼此獨(dú)立并且可以相同或不同；R11是氫、R12a、R12a-CO、H-CO、R12a-O-CO、R12b-CO、R12b-CS、R12a-S(O)2或R12b-S(O)2；R12a是(C1-C10)-烷基、(C2-C8)-鏈烯基、(C2-C8)-炔基、(C3-C12)-環(huán)烷基、(C3-C12)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、任選地取代的(C6-C14)-芳基、在芳基部分任選地取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任選地取代的雜芳基、在雜芳基部分任選地取代的雜芳基-(C1-C8)-烷基或基團(tuán)R15；R12b是氨基、二-((C1-C10)-烷基)-氨基或R12a-NH；R13是氫、可以任選地被氟單取代或多取代的(C1-C6)-烷基、任選地取代的(C6-C14)-芳基、在芳基部分任選地取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基或(C3-C8)-環(huán)烷基-(C1-C6)-烷基；R15是R16-(C1-C6)-烷基或R16R16是6元至24元的二環(huán)或三環(huán)基團(tuán)，該基團(tuán)是飽和或部分不飽和的，可以含有一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)相同或不同的、選自氮、氧和硫的雜原子，并且可以被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的、選自(C1-C4)-烷基和氧代的取代基取代；R20是直連鍵或二價(jià)的(C1-C6)-亞烷基；R21是氫、(C1-C8)-烷基、(C3-C12)-環(huán)烷基、(C3-C12)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、任選地取代的(C6-C14)-芳基、在芳基部分任選地取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、基團(tuán)Het或Het-(C1-C8)-烷基，其中的烷基可以被氟單取代或多取代，并且如果R21出現(xiàn)了一次以上，則它們彼此獨(dú)立并且可以相同或不同；R22是R21-,R21O-,R21N(R21)-,R21C(O)-,R21O-C(O)-,R21N(R21)-C(O)-,R21N(R21)-C(=N(R21))-或R21C(O)-N(R21)-；R30是下述基團(tuán)之一R32(R)N-CO-N(R)-R31,R32(R)N-CS-N(R)-R31,R32(R)N-S(O)n-N(R)-R31,R32-CO-N(R)-R31,R32-CS-N(R)-R31,R32-S(O)n-N(R)-R31,R32(R)N-CO-R31,R32(R)N-CS-R31,R32(R)N-S(O)n-R31,R32-CO-R31,R32-CS-R31,R32-S(O)n-R31或R12a-O-CO-N(R)-R31，其中，如果W是R1-A-C(R13)、A是直連鍵并且R1和R13
是氫，則R30不能是R32-CO-N(R)-R31；R31是二價(jià)基團(tuán)-R33-R34-R34-R36-，其中R36與式Ⅰ咪唑烷環(huán)上的氮原子相連；R32是氫、可任選地被1-8個(gè)氟原子取代的(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-鏈烯基、(C2-C8)-炔基、(C3-C12)-環(huán)烷基、(C3-C12)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-二環(huán)烷基、(C6-C12)-二環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-三環(huán)烷基、(C6-C12)-三環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、任選地取代的(C6-C14)-芳基、在芳基部分任選地取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任選地取代的雜芳基或在雜芳基部分任選地取代的雜芳基-(C1-C8)-烷基；R33是直連鍵或二價(jià)的(C1-C6)-亞烷基；R34是選自(C1-C8)-亞烷基、(C3-C12)-亞環(huán)烷基、(C6-C12)-亞二環(huán)烷基、(C6-C12)-亞三環(huán)烷基、任選地取代的(C6-C14)-亞芳基和任選地取代的亞雜芳基的二價(jià)基團(tuán)；R35是直連鍵或二價(jià)的(C1-C8)-亞烷基；R36是直連鍵、基團(tuán)-CO-或基團(tuán)-S(O)n-；Het 是單環(huán)或多環(huán)、4元至14元的芳香或非芳香環(huán)基團(tuán)，環(huán)中含有1、2、3或4個(gè)相同或不同的、選自N、O和S的雜原子作為環(huán)單元并且可以被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基任選地取代；e和h彼此獨(dú)立地是0或1；n 是1或2，如果數(shù)值n出現(xiàn)了一次以上，則它們彼此獨(dú)立并且可以相同或不同；包括該化合物的所有立體異構(gòu)體形式及其所有比例的混合物，以及該化合物的生理可耐受鹽。
如果基團(tuán)或取代基可以在式Ⅰ化合物中出現(xiàn)一次以上，它們可以彼此獨(dú)立地具有所指定的含義，并且在所有情況中均可以相同或不同。在組合的基團(tuán)如芳烷基中，用于連接該基團(tuán)的游離鍵是從基團(tuán)名稱右端的部分伸出，即，在芳烷基的情況中，游離鍵是從帶有芳基作為取代基的烷基上伸出。
烷基可以是直鏈或支鏈的。這也適用于帶有取代基的烷基或作為其它基團(tuán)的取代基的烷基，例如在烷氧基、烷氧羰基或芳烷基中的烷基。適宜烷基的例子是甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基、正十三烷基、正十五烷基、正十六烷基、正十七烷基、正十八烷基、異丙基、異丁基、異戊基、異己基、3-甲基戊基、新戊基、新己基、2,3,5-三甲基己基、仲丁基、叔丁基、叔戊基。優(yōu)選的烷基是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、正己基和異己基。如果烷基被氟原子取代，若未另外說明，它們可以含有例如1、2、3、4、5、6或7個(gè)氟原子。例如，在氟取代的烷基中，甲基可以是三氟甲基的形式。
亞烷基、即從烷烴衍生的二價(jià)基團(tuán)，同樣可以是直鏈或支鏈的。它們可以通過任何適宜的位置進(jìn)行連接。亞烷基的例子是對應(yīng)于上述單價(jià)基團(tuán)的二價(jià)基團(tuán)，例如亞甲基、亞乙基(=1,2-亞乙基或1,1-亞乙基)、三亞甲基(=1,3-亞丙基)、四亞甲基(=1,4-亞丁基)、1,5-亞戊基、1,6-亞己基或被烷基取代的亞甲基或亞乙基。取代的亞甲基的例子是被甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基或正己基取代的亞甲基。取代的亞乙基可以在任一個(gè)碳原子或同時(shí)在兩個(gè)碳原子上被取代。
鏈烯基和亞鏈烯基以及炔基也可以是直鏈或支鏈的。鏈烯基的例子是乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-甲基-2-丁烯基，亞鏈烯基的例子是亞乙烯基、亞丙烯基或亞丁烯基，炔基的例子是乙炔基、1-丙炔基或炔丙基。
具體的講，環(huán)烷基的例子是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)壬基、環(huán)癸基、環(huán)十一烷基和環(huán)十二烷基，這些環(huán)烷基也可以是被取代的，例如被(C1-C4)-烷基取代。取代的環(huán)烷基的例子是，4-甲基環(huán)己基和2,3-二甲基環(huán)戊基。這些對單價(jià)環(huán)烷基的解釋相應(yīng)的適用于亞環(huán)烷基、即從這些環(huán)烷烴衍生的二價(jià)基團(tuán)。亞環(huán)烷基可通過任何所需的位置進(jìn)行連接。
二環(huán)烷基、三環(huán)烷基和代表R16的6-元至24-元二環(huán)和三環(huán)基團(tuán)是通過從二環(huán)或三環(huán)上去掉一個(gè)氫原子得到的。母體二環(huán)和三環(huán)可以僅含有碳原子作為環(huán)原子，因此，它們可以是二環(huán)烷烴或三環(huán)烷烴；但對于代表R16的基團(tuán)，還可以含1-4個(gè)相同或不同的選自氮、氧和硫的雜原子，因此，它們可以是氮雜、氧雜和硫雜二環(huán)和三環(huán)烷烴。如果含有雜原子，優(yōu)選含有一個(gè)或兩個(gè)雜原子、特別是氮原子或氧原子。雜原子可占據(jù)二環(huán)或三環(huán)結(jié)構(gòu)中的任何所需的位置；它們可以位于橋上，對于氮原子，還可以在橋頭上。二環(huán)和三環(huán)及其雜環(huán)類似物均可以是完全飽和的或可以含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵；優(yōu)選它們含有一個(gè)或兩個(gè)雙鍵，或尤其是完全飽和的。二環(huán)烷烴和三環(huán)烷烴及其雜環(huán)類似物和飽和或不飽和的代表均可以是未取代的或可以在任何所需的適宜位置被一個(gè)或多個(gè)氧代和/或一個(gè)或多個(gè)相同或不同的(C1-C4)烷基所取代，所述(C1-C4)烷基是，例如甲基或異丙基，優(yōu)選甲基。二環(huán)或三環(huán)的基團(tuán)上的游離鍵可位于分子的任何所需位置上，因此，該基團(tuán)可通過橋頭原子或橋上的原子進(jìn)行連接。游離鍵還可處于任何所需的立體化學(xué)位置，例如處于內(nèi)或外的位置。
可衍生出二環(huán)基團(tuán)的二環(huán)系統(tǒng)母體結(jié)構(gòu)的例子是，降冰片烷(=二環(huán)[2.2.1]庚烷)、二環(huán)[2.2.2]辛烷和二環(huán)[3.2.1]辛烷，含雜原子的、不飽和或取代的環(huán)系的例子是，7-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷、二環(huán)[2.2.2]辛-5-烯和樟腦(=1,7,7-三甲基-2-氧代二環(huán)[2.2.1]庚烷)。
可衍生出三環(huán)基團(tuán)的環(huán)系的例子是，異三環(huán)癸烷(twistane)(=三環(huán)[4.4.0.03,8]癸烷)、金剛烷(=三環(huán)[3.3.1.13,7]癸烷)、降金剛烷(=三環(huán)[3.3.1.03,7]壬烷)、三環(huán)[2.2.1.02,6]庚烷、三環(huán)[5.3.2.04,9]十二烷、三環(huán)[5.4.0.02,9]十一烷或三環(huán)[5.5.1.03,11]十三烷。
優(yōu)選二環(huán)或三環(huán)基團(tuán)是從橋接的二環(huán)或三環(huán)、即有兩個(gè)或兩個(gè)以上共用原子的環(huán)系中衍生的。若無另外說明，還優(yōu)選含有6至18個(gè)環(huán)原子、特別優(yōu)選含有6至14個(gè)環(huán)原子、首選含有7至12個(gè)環(huán)原子的二環(huán)或三環(huán)基團(tuán)。
極為優(yōu)選的可以代表例如二環(huán)烷基或三環(huán)烷基的二環(huán)或三環(huán)基團(tuán)是，2-降冰片基(exo-位和endo-位有游離鍵的均可)、2-二環(huán)[3.2.1]辛基、金剛烷基(1-金剛烷基和2-金剛烷基均可)、高金剛烷基和降金剛烷基，例如3-降金剛烷基。另外優(yōu)選1-金剛烷基和2-金剛烷基。
以上對于單價(jià)二環(huán)炕基和三環(huán)烷基的解釋相應(yīng)地適用于二價(jià)的亞二環(huán)烷基和亞三環(huán)烷基。
(C6-C14)-芳基是，例如苯基；萘基，例如1-萘基和2-萘基；聯(lián)苯基，例如2-聯(lián)苯基、3-聯(lián)苯基和4-聯(lián)苯基；蒽基和芴基，(C6-C10)-芳基是，例如1-萘基、2-萘基和苯基。優(yōu)選的芳基是聯(lián)苯基、萘基，特別是苯基。芳基、特別是苯基，可以是未取代的或被相同或不同的基團(tuán)單取代或多取代的，例如單取代、二取代、三取代或四取代的。取代的芳基、特別是苯基優(yōu)選被如下基團(tuán)所取代(C1-C8)-烷基、特別是(C1-C4)-烷基如甲基；(C1-C8)-烷氧基、特別是(C1-C4)-烷氧基如甲氧基；被一個(gè)或多個(gè)氟原子、例如1、2、3、4或5個(gè)氟原子取代的(C1-C8)-烷氧基、特別是(C1-C4)-烷氧基如三氟甲氧基；鹵素；硝基；氨基；三氟甲基；羥基；羥基-(C1-C4)-烷基如羥甲基或1-羥基乙基或2-羥基乙基；亞甲二氧基；亞乙二氧基；甲?；?；乙酰基；氰基；羥基羰基；氨基羰基；(C1-C4)-烷氧羰基；苯基；苯氧基；芐基；芐氧基；四唑基。這些同樣適用于例如芳烷基、芳基羰基等中的取代芳基。芳烷基是，例如1-和2-萘甲基；2-、3-和4-聯(lián)苯基甲基和9-芴基甲基，特別是芐基，所有這些基團(tuán)均可以是取代的。取代的芳烷基是，例如在芳基部分被一個(gè)或多個(gè)(C1-C8)-烷基、特別是(C1-C4)-烷基取代的芐基和萘甲基，例如2-、3-和4-甲基芐基，4-異丁基芐基，4-叔丁基芐基，4-辛基芐基，3,5-二甲基芐基，五甲基芐基，2-、3-、4-、5-、6-、7-和8-甲基-1-萘甲基，1-、3-、4-、5-、6-、7-和8-甲基-2-萘甲基；在芳基部分被一個(gè)或多個(gè)(C1-C8)-烷氧基、特別是(C1-C4)-烷氧基取代的芐基和萘甲基，例如4-甲氧基芐基，4-新戊氧基芐基、3,5-二甲氧基芐基，2,3,4-三甲氧基芐基，3,4-亞甲二氧基芐基；三氟甲氧基芐基；硝基芐基，例如2-、3-和4-硝基芐基；鹵代芐基，例如2-、3-和4-氯芐基和；2-、3-和4-氟芐基，3,4-二氯芐基，五氟芐基；三氟甲基芐基，例如3-和4-三氟甲基芐基或3,5-二三氟甲基芐基。取代的芳烷基還可以含有彼此不同的取代基。在式Ⅰ化合物中，通常可以在分子中存在不超過兩個(gè)硝基。
在單取代的苯基中，取代基可位于2-位、3-位或4-位。二取代的苯基可在2,3-位、2,4-位、2,5-位、2,6-位、3,4-位或3,5-位取代。在三取代的苯基中，取代基可位于例如2,3,4-位、2,3,5-位、2,4,5-位、2,4,6-位、2,3,6-位或3,4,5-位。
以上對于單價(jià)芳基的解釋相應(yīng)地適用于二價(jià)的亞芳基，即從芳烴衍生的二價(jià)基團(tuán)。亞芳基可通過任何適宜的位置進(jìn)行連接。亞芳基的例子是亞苯基，所述亞苯基可以是例如1,4-亞苯基或1,3亞苯基。
亞苯基-烷基尤其是亞苯基甲基(-C6H4-CH2-)或亞苯基乙基(例如-C6H4-CH2-CH2-)，亞烷基-苯基尤其是亞甲基苯基(-CH2-C6H4-)。亞苯基-鏈烯基尤其是亞苯基乙烯基或亞苯基丙烯基。
雜芳基是含有5至14個(gè)環(huán)原子的單環(huán)或多環(huán)芳族體系，環(huán)中含有1、2、3、4或5個(gè)雜原子作為環(huán)原子。雜原子的例子是N、O和S。如果含有多個(gè)雜原子，這些雜原子可以相同或不同。雜芳基也可以是未取代的或被相同或不同的基團(tuán)單取代或多取代的，例如單取代、二取代或三取代的，所述取代基選自(C1-C8)-烷基、特別是(C1-C4)-烷基；(C1-C8)-烷氧基、特別是(C1-C4)-烷氧基；被一個(gè)或多個(gè)氟原子、例如1、2、3、4或5個(gè)氟原子取代的(C1-C8)-烷氧基、特別是(C1-C4)-烷氧基；鹵素；硝基；氨基；三氟甲基；羥基；羥基-(C1-C4)-烷基如羥甲基或1-羥基乙基或2-羥基乙基；亞甲二氧基；亞乙二氧基；甲?；灰阴；?；氰基；羥基羰基；氨基羰基；(C1-C4)-烷氧羰基；苯基；苯氧基；芐基；芐氧基；四唑基。優(yōu)選的雜芳基是含有1、2、3或4個(gè)、特別是1、2或3個(gè)相同或不同的、選自N、O和S的雜原子的單環(huán)或二環(huán)芳基，該基團(tuán)可被1、2、3或4個(gè)、特別是1-3個(gè)相同或不同的取代基取代，所述基團(tuán)選自(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、氟、氯、硝基、氨基、三氟甲基、羥基、羥基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧羰基、苯基、苯氧基、芐氧基和芐基。特別優(yōu)選的雜芳基是含有5-10個(gè)環(huán)原子的單環(huán)或二環(huán)芳基，特別是5元至6元的單環(huán)芳基，其中含有1、2或3個(gè)、特別是1或2個(gè)相同或不同的、選自N、O和S的雜原子，并且可以被1或2個(gè)相同或不同的取代基取代，所述取代基選自(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、苯基、苯氧基、芐氧基和芐基。
代表單環(huán)或二環(huán)、5元至12元雜環(huán)的雜環(huán)可以是芳族的或部分或完全飽和的。它們可以是未取代的或在一個(gè)或多個(gè)碳原子或一個(gè)或多個(gè)氮原子上被諸如對雜芳基所述的相同或不同的取代基所取代。具體地講，雜環(huán)可以在碳原子上被相同或不同的、選自(C1-C8)-烷基、例如(C1-C4)-烷基；(C1-C8)-烷氧基、例如(C1-C4)-烷氧基如甲氧基；苯基-(C1-C4)-烷氧基如芐氧基；羥基；氧代；鹵素；硝基；氨基或三氟甲基的基團(tuán)單取代或多取代，例如單取代、二取代、三取代或五取代，和/或雜環(huán)和雜芳基中的環(huán)氮原子可以被(C1-C8)-烷基、例如(C1-C4)-烷基如甲基或乙基，或任選地取代的苯基或苯基-(C1-C4)-烷基如芐基取代。
基團(tuán)Het包括芳族的雜環(huán)，因此也包括了代表雜芳基的基團(tuán)，這樣，就環(huán)原子數(shù)和雜原子數(shù)而言，這些基團(tuán)均在Het的定義范圍內(nèi)。然而，Het還包括完全飽和的或在環(huán)系中含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵的非芳族雜環(huán)。Het可以在氮原子和/或碳原子上被一個(gè)或多個(gè)，例如1、2、3或4個(gè)相同或不同的取代基所取代，所述取代基是，例如(C1-C8)-烷基、特別是(C1-C4)-烷基；(C3-C12)-環(huán)烷基；(C3-C12)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基；任選地取代的(C6-C14)-芳基；在芳基部分任選地取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基；雜芳基；雜芳基-(C1-C8)-烷基；(C1-C8)-烷氧基、特別是(C1-C4)-烷氧基；任選地取代的苯氧基、芐氧基；鹵素；硝基；氨基；(C1-C8)-烷基氨基；二-((C1-C8)-烷基)氨基；三氟甲基；羥基；亞甲二氧基；亞乙二氧基；氰基；羥基羰基；氨基羰基；(C1-C4)-烷氧羰基和酯基、?；⒀醮?、硫代，其中的烷基可以被氟單取代或多取代。
可以衍生出雜芳基、基團(tuán)Het、單環(huán)或二環(huán)5元至12元雜環(huán)的基團(tuán)、5元或6元雜環(huán)的二價(jià)基團(tuán)、代表R7的雜環(huán)基團(tuán)或代表R16的雜環(huán)基團(tuán)的母體結(jié)構(gòu)的例子是(在各種情況中，它們歸入各自的定義中)，吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、噁唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、四唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、吲哚、異吲哚、吲唑、2,3-二氮雜萘、喹啉、異喹啉、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、β-咔啉和這些雜環(huán)的苯并稠合的、環(huán)戊二烯并稠合的、cyclohexa-稠合的或環(huán)庚三烯并稠合的衍生物。
含氮雜環(huán)還可以是N-氧化物或季銨鹽的形式。
可以是雜芳基或單環(huán)或二環(huán)5元至12元雜環(huán)基團(tuán)的基團(tuán)是，例如2-或3-吡咯基；苯基吡咯基，例如4-或5-苯基-2-吡咯基；2-或3-呋喃基；2-或3-噻吩基；4-咪唑基；甲基咪唑基，例如1-甲基-2-、-4-或-5-咪唑基；1,3-噻唑-2-基；2-吡啶基；3-吡啶基；4-吡啶基；2-、3-或4-吡啶基-N-氧化物；2-吡嗪基；2、4、或5-嘧啶基；2-、3-或5-吲哚基；取代的2-吲哚基，例如1-甲基-、5-甲基-、5-甲氧基-、5-芐氧基、5-氯-或4,5-二甲基-2-吲哚基、1-芐基-2-或-3-吲哚基、4,5,6,7-四氫-2-吲哚基；環(huán)庚三烯并[b]-5-吡咯基；2-、3-或4-喹啉基；1-、3-或4-異喹啉基；1-氧代-1,2-二氫-3-異喹啉基；2-喹喔啉基；2-苯并呋喃基；2-苯并噻吩基；2-苯并噁唑基或2-苯并噻唑基，或部分飽和或完全飽和雜環(huán)的基團(tuán)，例如二氫吡啶基；吡咯烷基，例如2-或3-(N-甲基吡咯烷基)；哌嗪基；嗎啉基；硫代嗎啉基；四氫噻吩基；苯并二氧戊環(huán)基。
對于雜芳基的解釋相應(yīng)地適用于二價(jià)的亞雜芳基，即從雜芳烴衍生的二價(jià)基團(tuán)。
代表R7的雜環(huán)基團(tuán)可以是未取代的或在碳原子和/或其它環(huán)氮原子上被相同或不同的基團(tuán)單取代或多取代的，例如二取代、三取代、四取代或五取代的。碳原子可被下列基團(tuán)所取代，例如(C1-C8)-烷基、特別是(C1-C4)-烷基；(C1-C8)-烷氧基、特別是(C1-C4)-烷氧基；鹵素；硝基；氨基；三氟甲基；羥基；氧代；氰基；羥基羰基；氨基羰基；(C1-C4)-烷氧羰基；苯基；苯氧基；芐基；芐氧基；四唑基，特別是(C1-C4)-烷基，例如甲基、乙基、或叔丁基；(C1-C4)-烷氧基例如甲氧基；羥基；氧代；苯基；苯氧基；芐基；芐氧基。硫原子可被氧化成亞砜或砜。Het基團(tuán)的例子是1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-哌嗪基、4-取代的1-哌嗪基、4-嗎啉基、4-硫代嗎啉基、1-氧代-4-硫代嗎啉基、1,1-二氧代-4-硫代嗎啉基、全氫化吖庚因-1-基、2,6-二甲基-1-哌啶基、3,3-二甲基-4-嗎啉基、4-異丙基-2,2,6,6-四甲基-1-哌嗪基、4-乙酰基-1-哌嗪基、4-乙氧羰基-1-哌嗪基。
鹵素是氟、氯、溴或碘，特別是氟或氯。
一方面，當(dāng)代表B的取代亞烷基或亞鏈烯基上的取代基是選自(C3-C10)-環(huán)烷基、(C3-C10)-環(huán)烷基-(C1-C6)-烷基、任選地取代的(C6-C14)-芳基、在芳基部分任選地取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基、任選地取代的雜芳基、在雜芳基部分任選地取代的雜芳基-(C1-C6)-烷基的取代基時(shí)，該取代基可以含有一個(gè)環(huán)。另一方面，當(dāng)代表B的取代亞烷基或亞鏈烯基上的取代基是選自(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-鏈烯基和(C2-C8)-炔基的取代基時(shí)，該取代基可以是非環(huán)的。非環(huán)取代基可以含有2、3、4、5、6、7或8個(gè)碳原子，對于飽和的烷基，也可以含有1個(gè)碳原子。對于鏈烯基和炔基，雙鍵和三鍵可以位于任何所需的位置，并且雙鍵可以具有順式構(gòu)型或反式構(gòu)型。如上所述，這些烷基、鏈烯基和炔基可以是直鏈或支鏈的。
取代基、特別是代表B的(C1-C6)-亞烷基或(C2-C6)-亞鏈烯基可以攜帶的取代基的例子是，甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、異丙基、異丁基、異戊基、異己基、仲丁基、叔丁基、叔戊基、新戊基、新己基、3-甲基戊基、2-乙基丁基、乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、6-己炔基、苯基、芐基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、4-聯(lián)苯基甲基、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基、環(huán)己基甲基、2-環(huán)己基乙基、3-環(huán)辛基丙基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-(4-吡啶基)乙基、2-呋喃基甲基、3-呋喃基甲基、2-噻吩基甲基、3-噻吩基甲基或2-(3-吲哚基)乙基。
代表R6的氨基酸、亞氨基酸或氮雜氨基酸或二肽、三肽或四肽的殘基是從相應(yīng)氨基酸、亞氨基酸或氮雜氨基酸或肽化學(xué)中常用的二肽、三肽或四肽通過從N-末端氨基或從亞氨基上除去一個(gè)氫原子所得到的。該基團(tuán)然后通過由此形成的氨基或亞氨基上的游離鍵以肽的方式通過酰胺鍵連接到基團(tuán)R6-CO的CO基上。
天然或非天然的氨基酸可以是所有的立體化學(xué)形式，例如D型、L型或立體異構(gòu)體混合物的形式，例如外消旋物的形式。優(yōu)選的氨基酸是α-氨基酸和β-氨基酸；特別優(yōu)選α-氨基酸?？梢蕴岬降倪m宜氨基酸是，例如(參見Houben-Weyl,Methoden der organischen Chemie[有機(jī)化學(xué)的方法]，15/1卷和15/2卷，Georg Thieme Verlag,Stuttgart,1974):Aad,Abu,YAbu,ABz,2ABz,εAca,Ach,Acp,Adpd,Ahb,Aib,βAib,Ala,βAla,ΔAla,Alg,All,Ama,Amt,Ape,Apm,Apr,Arg,Asn,Asp,Asu,Aze,Azi,Bai,Bph,Can,Cit,Cys,(Cys)2,Cyta,Daad,Dab,Dadd,Dap,Dapm,Dasu,Djen,Dpa,Dtc,Fel,Gln,Glu,Gly,Guv,hAla,hArg,hCys,hGln,hGlu,His,hlle,hLeu,hLys,hMet,hPhe,hPro,hSer,hThr,hTrp,hTyr,Hyl,Hyp,3Hyp,lle,lse,lva,Kyn,Lant,Lcn,Leu,Lsg,Lys,βLys,ΔLys,Met,Mim,Min,nArg,Nle,Nva,Oly,Orn,Pan,Pec,Pen,Phe,Phg,Pic,Pro,ΔPro,Pse,Pya,Pyr,Pza,Qin,Ros,Sar,Sec,Sem,Ser,Thi,βThi,Thr,Thy,Thx,Tia,Tle,Tly,Trp,Trta,Tyr,Val，叔丁基甘氨酸(Tbg)，新戊基甘氨酸(NPg)，環(huán)己基甘氨酸(Chg)，環(huán)己基丙氨酸(Cha),2-噻吩基丙氨酸(Thia),2,2-二苯基氨基乙酸，2-(對甲苯基)-2-苯基氨基乙酸，2-(對氯苯基)氨基乙酸。
如果R6是天然或非天然α-氨基酸的殘基，則該殘基可對應(yīng)于例如結(jié)構(gòu)式-N(R)-CH(SC)-CO-AG，其中的CO-AG是氨基酸的酸性基團(tuán)或其衍生物，例如酯基、酰氨基或含有肽殘基的基團(tuán)，SC是α-氨基酸的側(cè)鏈，即，例如包含在以上所列α-氨基酸的α-位的取代基之一。所述側(cè)鏈的例子是烷基，例如丙氨酸中的甲基或纈氨酸中的異丙基、苯丙氨酸中的芐基、苯基甘氨酸中的苯基、賴氨酸中的4-氨基丁基或天冬氨酸中的羥基羰基甲基。除了根據(jù)其化學(xué)結(jié)構(gòu)外，還可根據(jù)物理化學(xué)性質(zhì)將所述側(cè)鏈、從而將氨基酸分成不同的組，例如，可將親脂性的側(cè)鏈和含有極性基團(tuán)的親水性側(cè)鏈區(qū)分開?？砂诖鞷6的氨基酸中的親脂側(cè)鏈的例子是烷基、芳烷基或芳基。這同樣適用于作為代表R6的二肽、三肽或四肽的殘基的一部分的氨基酸。
氮雜氨基酸是其中的CH單元被氮原子置換了的天然或非天然氨基酸。例如，在α-氨基酸中，中心結(jié)構(gòu)單元
被
置換。
適宜的亞氨基酸殘基尤其是，選自如下一組物質(zhì)的雜環(huán)的殘基吡咯烷-2-甲酸；哌啶-2-甲酸；1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲酸；十氫異喹啉-3-甲酸；八氫吲哚-2-甲酸；十氫喹啉-2-甲酸；八氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-甲酸；2-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-3-甲酸；2-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-3-甲酸；2-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷-3-甲酸；2-氮雜螺[4.4]壬烷-3-甲酸；2-氮雜螺[4.5]癸烷-3-甲酸；螺(二環(huán)[2.2.1]庚烷)-2,3-吡咯烷-5-甲酸；螺(二環(huán)[2.2.2]辛烷)-2,3-吡咯烷-5-甲酸；2-氮雜三環(huán)[4.3.0.16,9]癸烷-3-甲酸；十氫環(huán)庚三烯并[b]吡咯-2甲酸；十氫環(huán)辛四烯并[c]吡咯-2甲酸；八氫環(huán)戊二烯并[c]吡咯-2-甲酸；八氫異吲哚-1-甲酸；2,3,3a,4,6a-六氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-甲酸；2,3,3a,4,5,7a-六氫吲哚-2-甲酸；四氫噻唑-4-甲酸；異噁唑烷-3-甲酸；吡唑烷-3-甲酸；羥基吡咯烷-2-甲酸；所有這些基團(tuán)均可以被任選地取代(參見如下結(jié)構(gòu)式)
上述基團(tuán)所基于的雜環(huán)公開于，例如US-A-4,344,949；US-A4,374,847；US-A4,350,704；EP-A29,488；EP-A31,741；EP-A46,953；EP-A49,605；EP-A49,658；EP-A50,800；EP-A51,020；EP-A52,870；EP-A79,022；EP-A84,164；EP-A89,637；EP-A90,341；EP-A90,362；EP-A105,102；EP-A109,020；EP-A111,873；EP-A271,865和EP-A344,682.
二肽、三肽和四肽可以含有天然或非天然的氨基酸、亞氨基酸和氮雜氨基酸作為結(jié)構(gòu)單元。此外，天然或非天然的氨基酸、亞氨基酸、氮雜氨基酸、二肽、三肽和四肽還可以是羧基衍生物的形式，例如酯或酰胺，例如甲酯、乙酯、正丙酯、異丙酯、異丁酯、叔丁酯、芐酯、未取代的酰胺、甲酰胺、乙酰胺、氨基脲或ω-氨基-(C2-C8)-烷基酰胺。
氨基酸、亞氨基酸、氮雜氨基酸、二肽、三肽和四肽殘基中以及式Ⅰ化合物其它部分中的功能基可以是保護(hù)的形式。適宜的保護(hù)基是，例如Hubbuch，接觸(Kontakte)(Merck)1979,No.3,14-23頁和Buellesbach,Kontakte(Merck)1980,No.1,23-35頁中記載的尿烷保護(hù)基、羧基保護(hù)基和側(cè)鏈保護(hù)基。特別要提到的是如下保護(hù)基Aloc,Pyoc,Fmoc,Tcboc,Z,Boc,Ddz,Bpoc,Adoc,Msc,Moc,Z(NO2),Z(Haln),Bobz,Iboc,Adpoc,Mboc,Acm，叔丁基，OBzl,ONbzl,OMbzl,Bzl,Mob,Pic,Trt。
式Ⅰ化合物的生理可耐受鹽是，可藥用的或無毒的鹽。對于含有酸性基團(tuán)如羧基的式Ⅰ化合物，所述鹽是，例如堿金屬鹽或堿土金屬鹽，例如鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽和鈣鹽，或銨鹽，例如與生理可耐受的季銨離子形成的鹽和與氨和生理可耐受的有機(jī)胺如三乙胺、乙醇胺、三(2-羥乙基)胺、α,α,α-三(羥甲基)甲胺或氨基酸、特別是堿性氨基酸形成的酸加成鹽。
含有堿性基團(tuán)如氨基、脒基或胍基的式Ⅰ化合物，可與無機(jī)酸如鹽酸、硫酸或磷酸，或有機(jī)羧酸或磺酸如乙酸、檸檬酸、苯甲酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、甲磺酸或?qū)妆交撬嵝纬甥}。同時(shí)含有酸性基團(tuán)和堿性基團(tuán)的化合物還可以以內(nèi)鹽或內(nèi)銨鹽的形式存在，它們也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
鹽可以從式Ⅰ化合物通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常用方法制得，例如通過將式Ⅰ化合物與有機(jī)或無機(jī)酸或堿在溶劑或分散劑中混合制得，或通過陰離子交換或陽離子交換從其它鹽制得。
式Ⅰ化合物還可以以立體異構(gòu)體的形式存在。如果式Ⅰ化合物含有一個(gè)或多個(gè)不對稱中心，這些不對稱中心可以彼此獨(dú)立地具有S構(gòu)型或R構(gòu)型。本發(fā)明包括式Ⅰ化合物的所有可能的立體異構(gòu)體，例如對映體和非對映體、兩種或多種立體異構(gòu)體的混合物，例如各種比例的對映體和/或非對映體的混合物。因此，本發(fā)明涉及如下形式的對映體對映體純的形式，包括左旋和右旋的對映體；外消旋物的形式和兩種對映體所有比例的混合物的形式。本發(fā)明還涉及非對映體純形式的和所有比例的混合物形式的非對映體。如果存在順/反異構(gòu)，本發(fā)明還涉及順式形式和反式形式以及這些形式的各種比例的混合物。如需要，可以通過在合成中使用立體化學(xué)單一性的原料、通過立體任選地合成或根據(jù)常規(guī)方法分離混合物(例如通過色譜或結(jié)晶，對于對映體，可以通過例如在手性相上進(jìn)行色譜分離)來制備單一的立體異構(gòu)體。如需要，可在分離立體異構(gòu)體之前進(jìn)行衍生化反應(yīng)?？稍谑舰窕衔锏碾A段或在原料或合成過程中的中間體階段對立體異構(gòu)體混合物進(jìn)行分離。
本發(fā)明的式Ⅰ化合物還可以含有流動(dòng)氫原子，即可以各種互變異構(gòu)形式存在。本發(fā)明還涉及式Ⅰ化合物的所有互變異構(gòu)體。本發(fā)明還包括式Ⅰ化合物的各種衍生物，例如溶劑化物如水合物和與醇的加合物、式Ⅰ化合物的酯、前藥和其它生理可耐受的衍生物，以及式Ⅰ化合物的活性代謝物。本發(fā)明尤其涉及可在生理?xiàng)l件下轉(zhuǎn)變?yōu)槭舰窕衔锏氖舰窕衔锏那八帯＿m宜的式Ⅰ化合物的前藥、即具有改進(jìn)的所需特性的式Ⅰ化合物化學(xué)改性的衍生物，是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。關(guān)于前藥的更詳細(xì)內(nèi)容可以參見，例如Fleisher等，高等藥物傳遞綜述(Advanced Drug DeliveryReviews)19(1996)115-130頁；前藥的設(shè)計(jì)(Design of Prodrugs),H.Bundgaard,Ed.Elsevier,1985；H.Bundgaard，未來藥物(Drugs of theFuture)16(1991)443；Saulnier等，生物有機(jī)藥物化學(xué)通訊(Bioorg.Med.Chem.Lett.)4(1994)1985；Safadi等，藥物研究(Pharmaceutical Res.)10(1993)1350。式Ⅰ化合物的適宜前藥特別是，羧基的酯類前藥、羧基的酰胺類前藥和羧基的醇類前藥以及可?；暮鶊F(tuán)如氨基、脒基和胍基的酰基前藥和氨基甲酸酯前藥。在?；八幓虬被姿狨デ八幹?，位于氮原子上的氫原子被酰基或氨基甲酸酯基團(tuán)所代替。?；八幓虬被姿狨デ八幍倪m宜?；桶被姿狨セ?，例如基團(tuán)Rp-CO和RpaO-CO，其中的Rp是氫、(C1-C18)-烷基、(C3-C12)-環(huán)烷基、(C3-C12)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C14)-芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、雜芳基或雜芳基-(C1-C8)-烷基，Rpa具有Rp所述的含義，但不是氫。
式Ⅰ化合物的各結(jié)構(gòu)單元優(yōu)選具有如下含義并且所述結(jié)構(gòu)單元可以彼此獨(dú)立地具有這些含義。出現(xiàn)一次以上的基團(tuán)可彼此獨(dú)立地具有所述含義，并且在所有情況中均可以相同或不同。
W優(yōu)選是選自如下一組基團(tuán)的二價(jià)基團(tuán)R1-A-C(R13)和
其中的環(huán)系
可以含有一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的、選自N和O的雜原子，可以是飽和的或單不飽和的，可以被1或2個(gè)相同或不同的取代基R13取代和/或被一個(gè)或兩個(gè)雙鍵的氧原子取代，其中的L是C(R13)或N，其中的m1和m2彼此獨(dú)立地是0、1、2、3和4之一，但m1+m2的總和是1、2、3或4之一、特別是1、3或4之一。W特別優(yōu)選為二價(jià)基團(tuán)R1-A-C(R13)，其中的R13具有上述含義。W極優(yōu)選二價(jià)基團(tuán)R1-A-C(R13)，其中的R13具有上述含義但不是氫。該類型的具體基團(tuán)是，例如二價(jià)基團(tuán)二((C1-C4)-烷基)亞甲基((C1-C4)-烷基)2C＜、二甲基亞甲基(CH3)2C＜和(甲基)(苯基)亞甲基(CH3)(C6H5)C＜。如果W是下式的基團(tuán)
大量該類型的基團(tuán)由式(CH2)m3C＜的碳環(huán)基團(tuán)形成，該基團(tuán)可如上所述被任選地取代，其中通過端基連接到螺碳原子C＜上的多亞甲基鏈中的數(shù)值m3是2、3、4、5或6。該類型W的具體基團(tuán)是，例如二價(jià)基團(tuán)1,1-亞環(huán)丙基(=二亞甲基亞甲基)、1,1-亞環(huán)戊基(=四亞甲基亞甲基)和1,1-亞環(huán)己基(=五亞甲基亞甲基)，即下式的基團(tuán)
和
其中的游離鍵由末端帶圓點(diǎn)的直線表示，其中從5元環(huán)和6元環(huán)衍生的基團(tuán)可分別帶有一個(gè)雙鍵的氧原子作為取代基。總而言之，其中的W不是CH2的式Ⅰ化合物組成了一組優(yōu)選化合物。
Y優(yōu)選羰基或硫代羰基，特別優(yōu)選羰基。
A優(yōu)選直連鍵，二價(jià)基團(tuán)(C1-C6)-亞烷基、特別是(C1-C4)-亞烷基、(C5-C6)亞環(huán)烷基、亞苯基、亞苯基-(C1-C4)-烷基、特別是亞苯基-(C1-C2)-烷基之一，或是5元或6元、飽和或不飽和雜環(huán)的二價(jià)基團(tuán)，所述雜環(huán)可含有一個(gè)或兩個(gè)氮原子并且可以被(C1-C6)-烷基或雙鍵的氧或硫單取代或二取代。特別優(yōu)選A是直連鍵或二價(jià)基團(tuán)(C1-C4)-亞烷基、亞苯基和亞苯基-(C1-C2)-烷基之一。如果W是R1-A-C(R13)，優(yōu)選的基團(tuán)R1-A-由(C1-C4)-烷基、任選地取代的苯基和在苯基部分任選地取代的苯基-(C1-C2)-烷基，特別是由(C1-C4)-烷基和任選地取代的苯基形成。
B優(yōu)選是二價(jià)的亞甲基或亞乙基(=1,2-亞乙基)，其中的亞甲基和亞乙基是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的基團(tuán)所取代，所述基團(tuán)選自(C1-C8)-烷基、特別是(C1-C6)-烷基、(C2-C8)-鏈烯基、(C2-C8)-炔基、(C3-C10)-環(huán)烷基、特別是(C3-C6)-環(huán)烷基、(C3-C10)-環(huán)烷基-(C1-C6)-烷基、特別是(C3-C6)-環(huán)烷基-(C1-C6)-烷基、任選地取代的(C6-C14)-芳基、特別是任選地取代的(C6-C10)-芳基、在芳基部分任選地取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基、特別是在芳基部分任選地取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基、任選地取代的雜芳基和在雜芳基部分任選地取代的雜芳基-(C1-C6)-烷基。特別優(yōu)選B是該類型的取代亞甲基或亞乙基，特別是該類型的取代亞甲基。如果代表B的亞烷基或亞鏈烯基是單取代或多取代的，優(yōu)選單取代、二取代或三取代的，特別優(yōu)選單取代或二取代的，尤其是單取代的。如果代表B的亞甲基或亞乙基是取代的，優(yōu)選其被一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的基團(tuán)、特別是被一個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)選自(C1-C8)-烷基、特別是(C1-C6)-烷基，即含有1、2、3、4、5、6、7或8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，以及(C3-C6)-環(huán)烷基-(C1-C2)-烷基。
E優(yōu)選是四唑基、R6CO、R7CO、R10CO、HCO、R8O-CH2、R8CO-O-CH2或(R8O)2P(O)-O-CH2，特別優(yōu)選四唑基、R10CO、R8O-CH2、R8CO-O-CH2或(R8O)2P(O)-O-CH2，極優(yōu)選R10CO、R8O-CH2或R8CO-O-CH2。代表E的基團(tuán)R8O-CH2優(yōu)選為羥甲基HO-CH2。尤其優(yōu)選E是R10CO、HO-CH2或R8CO-O-CH2。
R優(yōu)選彼此獨(dú)立地是氫或(C1-C8)-烷基，特別是氫、甲基或乙基。它們可以相同或不同。
R2優(yōu)選是氫或(C1-C8)-烷基，特別是(C1-C6)-烷基，特別是氫、甲基或乙基。
R3優(yōu)選是氫、可被1-8個(gè)氟原子任選地取代的(C1-C8)-烷基、任選地取代的(C6-C12)-芳基、在芳基部分任選地取代的(C6-C12)-芳基-(C1-C6)-烷基、任選地取代的雜芳基、在雜芳基部分任選地取代的雜芳基-(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基-(C1-C6)-烷基、(C6-C12)-二環(huán)烷基、(C6-C12)-二環(huán)烷基-(C1-C6)-烷基、(C6-C12)-三環(huán)烷基、(C6-C12)-三環(huán)烷基-(C1-C6)-烷基、(C2-C8)-鏈烯基、(C2-C8)-炔基、R11NH、COOR21、CON(CH3)R4、CONHR4、CON(CH3)R15或CONHR15。特別優(yōu)選R3是氫、可被1-6個(gè)氟原子任選地取代的(C1-C8)-烷基、任選地取代的(C6-C10)-芳基、在芳基部分任選地取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷基、任選地取代的雜芳基、在雜芳基部分任選地取代的雜芳基-(C1-C4)-烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基-(C1-C4)-烷基、(C6-C12)-二環(huán)烷基、(C6-C12)-二環(huán)烷基-(C1-C4)-烷基、(C6-C12)-三環(huán)烷基、(C6-C12)-三環(huán)烷基-(C1-C4)-烷基、R11NH、COOR21、CON(CH3)R4、CONHR4、CON(CH3)R15或CONHR15。極優(yōu)選R3是氫、可被1-6個(gè)氟原子任選地取代的(C1-C8)-烷基、任選地取代的(C6-C10)-芳基、在芳基部分任選地取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷基、任選地取代的雜芳基、在雜芳基部分任選地取代的雜芳基-(C1-C4)-烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基-(C1-C4)-烷基、R11NH、COOR21、CON(CH3)R4、CONHR4、CON(CH3)R15或CONHR15。尤其優(yōu)選R3是，例如可被1-6個(gè)氟原子任選地取代的(C1-C8)-烷基、特別是(C1-C4)-烷基如甲基，可以是未取代或取代的(C6-C10)-芳基、特別是苯基，或CONHR4。
R4優(yōu)選是(C1-C8)-烷基，所述烷基是未取代的或取代的，取代方式如R4的定義中所述。特別優(yōu)選R4是(C1-C8)-烷基、特別是(C1-C6)-烷基，所述烷基是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的取代基所取代，所述取代基選自羥基、(C1-C8)-烷氧基、R5、任選地取代的(C3-C8)-環(huán)烷基、羥基羰基、氨基羰基、可以在芳基部分被取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷氧羰基、(C1-C6)-烷氧羰基、R6-CO、R7-CO、四唑基和三氟甲基。特別優(yōu)選代表R4的烷基上的取代基之一是連接在烷基的1位上，即連接在還同時(shí)連接著基團(tuán)CONHR4或基團(tuán)CON(CH3)R4的氮原子的烷基碳原子上；或者1-位的取代基是羥基羰基、氨基羰基、可以在芳基部分被取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷氧羰基、R6-CO、R7-CO、(C1-C6)-烷氧羰基或四唑基之一。在這一特別優(yōu)選的情況中，基團(tuán)-NHR4或基團(tuán)-N(CH3)R4是α-氨基酸或N-甲基-α-氨基酸或其衍生物的殘基，其中氨基酸的殘基是通過從氨基酸的氨基上去掉一個(gè)氫原子后得到的(如果1-位的取代基是基團(tuán)R6-CO，基團(tuán)-NHR4或基團(tuán)-N(CH3)R4是相應(yīng)的二肽、三肽、四肽或五肽的殘基)。在這種情況中，特別優(yōu)選的α-氨基酸是具有親脂性側(cè)鏈的氨基酸，例如苯基甘氨酸、苯丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸及其同系物，以及這些氨基酸的衍生物如酯、酰胺或羧基轉(zhuǎn)變成R6-CO或R7-CO的衍生物。
R5優(yōu)選為任選地取代的(C6-C12)-芳基、特別是任選地取代的(C6-C10)-芳基，尤其是任選地取代的苯基。
R8優(yōu)選為氫、(C1-C8)-烷基、任選地取代的(C6-C12)-芳基或在芳基部分可以被取代的(C6-C12)-芳基-(C1-C8)-烷基，特別優(yōu)選氫、(C1-C6)-烷基、任選地取代的(C6-C10)-芳基或在芳基部分可以被取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基，極優(yōu)選氫、(C1-C6)-烷基或在苯基部分任選地取代的苯基-(C1-C4)-烷基。R8a優(yōu)選具有R8的優(yōu)選含義之一，但不是氫。
R10優(yōu)選為羥基、(C1-C8)-烷氧基、在芳基部分可以被取代的(C6-C12)-芳基-(C1-C8)-烷氧基、任選地取代的(C6-C12)-芳氧基、(C1-C8)-烷基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基、在芳基部分任選地取代的(C6-C12)-芳基-(C1-C6)-烷基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C8)-烷氧羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基、在芳基部分任選地取代的(C6-C12)-芳基-(C1-C6)-烷氧羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基、氨基、單-或二-((C1-C8)-烷基)-氨基、氨基羰基-(C1-C6)-烷氧基、(單-或二-((C1-C8)-烷基)-氨基)-羰基-(C1-C6)-烷氧基、在芳基部分都可任選地取代的(單-或二-((C6-C12)-芳基-(C1-C6)-烷基)-氨基)-羰基-(C1-C6)-烷氧基或(N-((C1-C8)-烷基)-N-((C6-C12)-芳基-(C1-C6)-烷基)-氨基)-羰基-(C1-C6)-烷氧基。特別優(yōu)選R10是羥基、(C1-C8)-烷氧基、在芳基部分可以被取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷氧基、任選地取代的(C6-C10)-芳氧基、(C1-C6)-烷基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基、氨基、單-或二-((C1-C6)-烷基)-氨基、氨基羰基-(C1-C6)-烷氧基或(單-或二-((C1-C6)-烷基)-氨基)-羰基-(C1-C6)-烷氧基。
R11優(yōu)選是氫、R12a、R12a-CO、R12a-O-CO、R12b-CO、R12b-CS或R12a-S(O)2，特別優(yōu)選氫、R12a、R12a-CO、R12a-O-CO、R12b-CO或R12a-S(O)2，極優(yōu)選R12a、R12a-CO、R12a-O-CO或R12a-S(O)2。
R12a優(yōu)選是(C1-C10)-烷基、(C2-C8)-鏈烯基、(C2-C8)-炔基、(C5-C10)-環(huán)烷基、(C5-C10)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、任選地取代的(C6-C14)-芳基、在芳基部分任選地取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任選地取代的雜芳基、在雜芳基部分任選地取代的雜芳基-(C1-C8)-烷基或基團(tuán)R15。
R13優(yōu)選是氫或(C1-C6)-烷基，其中R13表示的烷基優(yōu)選為甲基。特別優(yōu)選R13是(C1-C6)-烷基，極優(yōu)選(C1-C4)-烷基、特別是甲基。
R15優(yōu)選為R16-(C1-C3)-烷基或R16、特別是R16-C1-烷基或R16。
R20優(yōu)選為直連鍵或二價(jià)的(C1-C4)-亞烷基，特別優(yōu)選直連鍵或二價(jià)的(C1-C2)-亞烷基，特別是直連鍵或亞甲基或亞乙基(1,2-亞乙基)，極優(yōu)選直連鍵或亞甲基。
R21是氫、(C1-C8)-烷基、(C3-C10)-環(huán)烷基、(C3-C10)-環(huán)烷基-(C1-C6)-烷基、任選地取代的(C6-C10)-芳基、在芳基部分任選地取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基、基團(tuán)Het或Het-(C1-C6)-烷基，其中的烷基可以被氟單取代或多取代，并且如果基團(tuán)R21出現(xiàn)了一次以上，則它們彼此獨(dú)立并且可以相同或不同。R21特別優(yōu)選是氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-環(huán)烷基、(C3-C6)-環(huán)烷基-(C1-C4)-烷基、任選地取代的(C6-C10)-芳基或在芳基部分任選地取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷基，其中的烷基可以被氟單取代或多取代。R21極優(yōu)選為氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-環(huán)烷基、(C3-C6)-環(huán)烷基-(C1-C2)-烷基、任選地取代的(C6-C10)-芳基或在芳基部分任選地取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C2)-烷基，其中的烷基可以被氟單取代或多取代，并且如果基團(tuán)R21出現(xiàn)了一次以上，則它們彼此獨(dú)立并且可以相同或不同。
R30優(yōu)選為下列基團(tuán)之一R32(R)N-CO-N(R)-R31、R32(R)N-CS-N(R)-R31、R32(R)N-S(O)n-N(R)-R31、R32-CO-N(R)-R31、R32-S(O)n-N(R)-R31、R32(R)N-CO-R31、R32(R)N-S(O)n-R31、R32-CO-R31、R32-S(O)n-R31或R12a-O-CO-N(R)-R31，其中的n是1或2。特別優(yōu)選R30是下列基團(tuán)之一R32(R)N-CO-N(R)-R31、R32(R)N-CS-N(R)-R31、R32-CO-N(R)-R31或R32(R)N-CO-R31。極優(yōu)選R30是R32(R)N-CO-N(R)-R31或R32(R)N-CS-N(R)-R31，尤其優(yōu)選R32(R)N-CO-N(R)-R31，特別是R32NH-CO-NH-R31。
R32優(yōu)選是氫、可任選地被1-8個(gè)氟原子取代的(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-鏈烯基、(C2-C8)-炔基、(C3-C12)-環(huán)烷基、(C3-C12)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-二環(huán)烷基、(C6-C12)-二環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-三環(huán)烷基、(C6-C12)-三環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、任選地取代的(C6-C14)-芳基、在芳基部分任選地取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任選地取代的雜芳基或在雜芳基部分任選地取代的雜芳基-(C1-C8)-烷基。特別優(yōu)選R32是氫、可任選地被1-6個(gè)氟原子取代的(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C2-C6)-炔基、(C5-C6)-環(huán)烷基、(C5-C6)-環(huán)烷基-(C1-C6)-烷基、任選地取代的(C6-C10)-芳基、在芳基部分任選地取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基、任選地取代的雜芳基或在雜芳基部分任選地取代的雜芳基-(C1-C6)-烷基。極優(yōu)選R32是氫、可任選地被1-6個(gè)氟原子取代的(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C2-C6)-炔基、(C5-C6)-環(huán)烷基、(C5-C6)-環(huán)烷基-(C1-C4)-烷基、任選地取代的(C6-C10)-芳基、在芳基部分任選地取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷基、任選地取代的雜芳基或在雜芳基部分任選地取代的雜芳基-(C1-C4)-烷基。非常優(yōu)選的代表R32的基團(tuán)是任選地取代的(C6-C10)-芳基，特別是未取代的苯基或被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的上述芳基上的取代基取代的苯基。如果R32與硫相連，優(yōu)選其不是氫。
R33優(yōu)選是直連鍵或二價(jià)的(C1-C4)-亞烷基，特別優(yōu)選直連鍵或二價(jià)的(C1-C2)-亞烷基，極優(yōu)選直連鍵。
R34優(yōu)選是選自(C1-C8)-亞烷基、(C5-C10)-亞環(huán)烷基、(C6-C12)-亞二環(huán)烷基、任選地取代的(C6-C14)-亞芳基和任選地取代的亞雜芳基的二價(jià)基團(tuán)，特別優(yōu)選選自(C1-C6)-亞烷基、(C5-C6)-亞環(huán)烷基、任選地取代的(C6-C10)-亞芳基和任選地取代的亞雜芳基的二價(jià)基團(tuán)，極優(yōu)選選自(C1-C6)-亞烷基、任選地取代的(C6-C10)-亞芳基和任選地取代的亞雜芳基的二價(jià)基團(tuán)，更優(yōu)選選自(C1-C4)-亞烷基和任選地取代的(C6-C10)-亞芳基的二價(jià)基團(tuán)。
R35優(yōu)選是直連鍵或二價(jià)的(C1-C4)-亞烷基，特別優(yōu)選直連鍵或二價(jià)的(C1-C2)-亞烷基，特別是直連鍵或亞甲基或亞乙基(1,2-亞乙基)、極優(yōu)選(C1-C2)-亞烷基(亞甲基或亞乙基)。
R36優(yōu)選是直連鍵。
R31優(yōu)選是二價(jià)基團(tuán)-R33-R34-R35-R36-，其中基團(tuán)R33、R34、R35和R36中的一個(gè)或多個(gè)具有優(yōu)選的含義。特別優(yōu)選R31是選自(C1-C8)-亞烷基、(C5-C6)-亞環(huán)烷基、(C5-C6)-亞環(huán)烷基-(C1-C6)-烷基、任選地取代的(C6-C10)-亞芳基、在亞芳基部分任選地取代的(C6-C10)-亞芳基-(C1-C6)-烷基、任選地取代的亞雜芳基、在亞雜芳基部分任選地取代的亞雜芳基-(C1-C6)-烷基、(C1-C8)-亞烷基-CO、任選地取代的(C6-C10)-亞芳基-CO、在亞芳基部分任選地取代的(C6-C10)-亞芳基-(C1-C6)-烷基-CO、任選地取代的亞雜芳基-CO、在亞雜芳基部分任選地取代的亞雜芳基-(C1-C6)-烷基-CO、任選地取代的(C6-C10)-亞芳基-S(O)n、在亞芳基部分任選地取代的(C6-C10)-亞芳基-(C1-C6)-烷基-S(O)n、任選地取代的亞雜芳基-S(O)n和在亞雜芳基部分任選地取代的亞雜芳基-(C1-C6)-烷基-S(O)n的二價(jià)基團(tuán)，其中n是1或2，并且其中的CO基團(tuán)和S(O)n基團(tuán)與式Ⅰ中咪唑烷環(huán)上的氮原子相連，在亞環(huán)烷基烷基、亞芳基烷基和亞雜芳基烷基的情況中，烷基與式Ⅰ咪唑烷環(huán)上的氮原子相連。特別優(yōu)選R31是選自(C1-C6)-亞烷基、任選地取代的(C6-C10)-亞芳基和在芳基部分任選地取代的(C6-C10)-亞芳基-(C1-C4)-烷基的二價(jià)基團(tuán)，其中，在亞芳基烷基的情況中，烷基與式Ⅰ中咪唑烷環(huán)上的氮原子相連。更優(yōu)選R31是選自(C1-C6)-亞烷基和在芳基部分任選地取代的(C6-C10)-亞芳基-(C1-C4)-烷基的二價(jià)基團(tuán)，特別是(C6-C10)-亞芳基-(C1-C2)-烷基，其中，在亞芳基烷基的情況中，烷基與式Ⅰ中咪唑烷環(huán)上的氮原子相連。尤其優(yōu)選R31是二價(jià)基團(tuán)亞苯基甲基-C6H4-CH2-，特另是基團(tuán)-(1,4-亞苯基)甲基-，其中的甲基與式Ⅰ中咪唑烷環(huán)上的氮原子相連。
如果R3是氫或基團(tuán)(C1-C10)-烷基、任選地取代的(C6-C14)-芳基、在芳基部分任選地取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任選地取代的雜芳基、在雜芳基部分任選地取代的雜芳基-(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-二環(huán)烷基、(C6-C12)-二環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-三環(huán)烷基、(C6-C12)-三環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-鏈烯基、(C2-C8)-炔基、COOR21、CON(CH3)R4、CONHR4、COOR15、CON(CH3)R15或CONHR15之一，e優(yōu)選為0,h優(yōu)選為1。如果R3是R11NH,e優(yōu)選為1,h優(yōu)選為0。其中e是0并且h是1的式Ⅰ化合物是優(yōu)選的化合物。在這些優(yōu)選的化合物中，式Ⅰ中的基團(tuán)-N(R)-[C(R)(R)]e-C(R2)(R3)-[C(R)(R)]h-E特別優(yōu)選是基團(tuán)-NH-CH(R3)-CH2-E。
優(yōu)選的式Ⅰ化合物是其中的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)具有所述的優(yōu)選含義或優(yōu)選含義的一具體含義的化合物，基團(tuán)的所有優(yōu)選含義的組合均在本發(fā)明范圍內(nèi)。
尤其優(yōu)選的化合物是如下式Ⅰ化合物，其中W 是二價(jià)基團(tuán)，所述二價(jià)基團(tuán)選自R1-A-C(R13)、R1-A-C(R13)=C、
和
其中的環(huán)系
可以含有一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的、選自N、O和S的雜原子，可以是飽和的或單不飽和或多不飽和的，可以被1、2或3個(gè)相同或不同的取代基R13取代和/或被一個(gè)或兩個(gè)雙鍵的氧原子和/或硫原子取代，其中的L是C(R13)或N，其中的m1和m2彼此獨(dú)立地是0、1、2、3、4、5和6之一，但m1+m2的總和是1、2、3、4、5或6之一；Y 是羰基、硫代羰基或亞甲基；A 是直連鍵，二價(jià)基團(tuán)(C1-C6)-亞烷基、(C3-C7)亞環(huán)烷基、亞苯基、亞苯基-(C1-C6)-烷基、亞苯基-(C2-C6)-鏈烯基之一，或是5元或6元、飽和或不飽和雜環(huán)的二價(jià)基團(tuán)，所述雜環(huán)可含有一個(gè)或兩個(gè)氮原子并且可以被(C1-C6)-烷基或雙鍵的氧或硫單取代或二取代，其中，在基團(tuán)亞苯基烷基和亞苯基鏈烯基中，基團(tuán)R1與亞苯基連接；B 是選自(C1-C6)-亞烷基、(C2-C6)-亞鏈烯基、亞苯基、亞苯基-(C1-C3)-烷基、(C1-C3)-亞烷基苯基和(C1-C3)-亞烷基苯基-(C1-C3)-烷基的二價(jià)基團(tuán)，其中的(C1-C6)-亞烷基和(C2-C6)-亞鏈烯基是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的基團(tuán)所取代，所述基團(tuán)選自(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-鏈烯基、(C2-C8)-炔基、(C3-C10)-環(huán)烷基、(C3-C10)-環(huán)烷基-(C1-C6)-烷基、任選地取代的(C6-C14)-芳基、在芳基部分任選地取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基、任選地取代的雜芳基和在雜芳基部分任選地取代的雜芳基-(C1-C6)-烷基；E 是四唑基、(R8O)2P(O)、R10OS(O)2、R9NHS(O)2、R6CO、R7CO或R10CO；R 是氫、(C1-C8)-烷基、(C3-C12)-環(huán)烷基、(C3-C12)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、任選地取代的(C6-C14)-芳基、在芳基部分任選地取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任選地取代的雜芳基或在雜芳基部分任選地取代的雜芳基-(C1-C8)-烷基，其中所有的基團(tuán)R均彼此獨(dú)立并且可以相同或不同；R1是氫、可以被氟任選地單取代或多取代的(C1-C10)-烷基、(C3-C12)-環(huán)烷基、(C3-C12)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、在芳基部分任選地取代的R21-((C6-C14)-芳基)、在芳基部分任選地取代的(R21-((C6-C14)-芳基))-(C1-C8)-烷基、基團(tuán)Het、Het-(C1-C8)-烷基或基團(tuán)X-NH-C(=NH)-R20-、X1-NH-R20-、R21O-R20-、R21N(R21)-R20-、R21C(O)-、R21O-C(O)-、R22N(R21)-C(O)-、R22C(O)-N(R21)-、R21O-N=、O=和S=之一；X 是氫、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基羰基、(C1-C6)-烷氧羰基、(C1-C10)-烷基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧羰基、任選地取代的(C6-C14)-芳基羰基、任選地取代的(C6-C14)-芳氧羰基、可以在芳基部分被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧羰基、氰基、羥基、(C1-C6)-烷氧基、可以在芳基部分被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧基、氨基；X1具有X的含義之一，或是R’-NH-C(=N-R″)，其中的R’和R″彼此獨(dú)立地具有X的含義；R2是氫、(C1-C8)-烷基、任選地取代的(C6-C14)-芳基、在芳基部分任選地取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基或(C3-C8)-環(huán)烷基；R3是氫、(C1-C8)-烷基、任選地取代的(C6-C14)-芳基、在芳基部分任選地取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任選地取代的雜芳基、在雜芳基部分任選地取代的雜芳基-(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-二環(huán)烷基、(C6-C12)-二環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-三環(huán)烷基、(C6-C12)-三環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-鏈烯基、(C2-C8)-炔基、R11NH、CON(CH3)R4、CONHR4、COOR21、COOR15、CON(CH3)R15或CONHR15；R4是氫或(C1-C10)-烷基，所述烷基是未取代的或被相同或不同的取代基單取代或多取代，所述取代基選自羥基、(C1-C8)-烷氧基、R5、任選地取代的(C3-C8)-環(huán)烷基、羥基羰基、氨基羰基、單-或二-((C1-C10)-烷基)-氨基羰基、可以在芳基部分被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧羰基、(C1-C8)-烷氧羰基、R6-CO、R7-CO、四唑基和三氟甲基；R5是任選地取代的(C6-C14)-芳基、在芳基部分任選地取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基，或是任選地取代的單環(huán)或二環(huán)、5元-12元雜環(huán)基團(tuán)，所述雜環(huán)可以是芳族的、部分飽和或完全飽和的，并且可以含有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)相同或不同的選自氮、氧和硫的雜原子；R6是天然或非天然的氨基酸、亞氨基酸、任選地N-(C1-C8)-烷基化的或可以在芳基部分被取代的N-((C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基化的)氮雜氨基酸的殘基，或是二肽、三肽或四肽的殘基，以及它們的酯和酰胺，其中的游離功能基可用肽化學(xué)中常用的保護(hù)基保護(hù)，并且其中基團(tuán)R6-CO中酰胺鍵上的氮原子可以帶有基團(tuán)R作為取代基；R7是通過氮原子連接的5元至10元的飽和單環(huán)或多環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，所述雜環(huán)可含有一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)相同或不同的選自氧、氮和硫的其它環(huán)雜原子，并且可以在碳原子和其它環(huán)氮原子上被任選地取代，其中，所述其它環(huán)氮原子可帶有選自氫、Rh、HCO、RhCO、RhO-CO、HO-CO-(C1-C4)-烷基和RhO-CO-(C1-C4)-烷基的相同或不同的基團(tuán)作為取代基，并且Rh是(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、任選地取代的(C6-C14)-芳基或在芳基部分任選地取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基；R8是氫、(C1-C10)-烷基、任選地取代的(C6-C14)-芳基或在芳基部分可以被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基，其中的R8彼此獨(dú)立；R9是氫、氨基羰基、(C1-C10)-烷氨基羰基、(C3-C8)-環(huán)烷氨基羰基、任選地取代的(C6-C14)-芳氨基羰基、(C1-C10)-烷基、任選地取代的(C6-C14)-芳基或(C3-C8)-環(huán)烷基；R10是羥基、(C1-C10)-烷氧基、在芳基部分可以被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧基、任選地取代的(C6-C14)-芳氧基、(C1-
C8)-烷基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基、在芳基部分任選地取代的(C6-C14)-芳基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基、氨基或單-或二-((C1-C10)-烷基)-氨基；R11是氫、R12a、R12a-CO、H-CO、R12a-O-CO、R12b-CO、R12b-CS、R12a-S(O)2或R12b-S(O)2；R12a是(C1-C10)-烷基、(C2-C8)-鏈烯基、(C2-C8)-炔基、(C3-C12)-環(huán)烷基、(C3-C12)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、任選地取代的(C6-C14)-芳基、在芳基部分任選地取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任選地取代的雜芳基、在雜芳基部分任選地取代的雜芳基-(C1-C8)-烷基或基團(tuán)R15；R12b是氨基、二-((C1-C10)-烷基)-氨基或R12a-NH；R13是氫、可以被氟單取代或多取代的(C1-C6)-烷基、任選地取代的(C6-C14)-芳基、在芳基部分任選地取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基或(C3-C8)-環(huán)烷基-(C1-C6)-烷基；R15是R16-(C1-C6)-烷基或R16R16是6元至24元的二環(huán)或三環(huán)基團(tuán)，該基團(tuán)是飽和或部分不飽和的，可以含有一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)相同或不同的、選自氮、氧和硫的雜原子，并且可以被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的、選自(C1-C4)-烷基和氧代的取代基取代；R20是直連鍵或二價(jià)的(C1-C6)-亞烷基；R21是氫、(C1-C8)-烷基、(C3-C12)-環(huán)烷基、(C3-C12)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、任選地取代的(C6-C14)-芳基、在芳基部分任選地取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、基團(tuán)Het或Het-(C1-C8)-烷基，其中的烷基可以被氟單取代或多取代，并且如果R21出現(xiàn)了一次以上，則它們彼此獨(dú)立并且可以相同或不同；R22是R21-,R21O-,R21N(R21)-,R21C(O)-,R21O-C(O)-,R21N(R21)-C(O)-,R21N(R21)-C(=N(R21))-或R21C(O)-N(R21)-；R30是下述基團(tuán)之一R32(R)N-CO-N(R)-R31,R32(R)N-CS-N(R)-R31,
R32(R)N-S(O)n-N(R)-R31,R32-CO-N(R)-R31,R32-CS-N(R)-R31,R32-S(O)n-N(R)-R31,R32(R)N-CO-R31,R32(R)N-CS-R31,R32(R)N-S(O)n-R31,R32-CO-R31,R32-CS-R31或R32-S(O)n-R31，其中，如果W是R1-A-C(R13)、A是直連鍵并且R1和R13是氫，則R30不能是R32-CO-N(R)-R31；R31是二價(jià)基團(tuán)-R33-R34-R35-R36-，其中R36與式Ⅰ咪唑烷環(huán)上的氮原子相連；R32是氫、可任選地被1-8個(gè)氟原子取代的(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-鏈烯基、(C2-C8)-炔基、(C3-C12)-環(huán)烷基、(C3-C12)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-二環(huán)烷基、(C6-C12)-二環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-三環(huán)烷基、(C6-C12)-三環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、任選地取代的(C6-C14)-芳基、在芳基部分任選地取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任選地取代的雜芳基或在雜芳基部分任選地取代的雜芳基-(C1-C8)-烷基；R33是直連鍵或二價(jià)的(C1-C6)-亞烷基；R34是選自(C1-C8)-亞烷基、(C3-C12)-亞環(huán)烷基、(C6-C12)-亞二環(huán)烷基、(C6-C12)-亞三環(huán)烷基、任選地取代的(C6-C14)-亞芳基和任選地取代的亞雜芳基的二價(jià)基團(tuán)；R35是直連鍵或二價(jià)的(C1-C8)-亞烷基；R36是直連鍵、基團(tuán)-CO-或基團(tuán)-S(O)n-；Het 是單環(huán)或多環(huán)、4元至14元的芳香或非芳香環(huán)基團(tuán)，環(huán)中含有1、2、3或4個(gè)相同或不同的、選自N、O和S的雜原子作為環(huán)原子并且可以被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基任選地取代；e和h彼此獨(dú)立地是0或1；n 是1或2，如果數(shù)值n出現(xiàn)了一次以上，則它們彼此獨(dú)立并且可以相同或不同；包括該化合物的所有立體異構(gòu)體形式及其所有比例的混合物，以及該化合物的生理可耐受鹽。
另一組尤其優(yōu)選的化合物是如下式Ⅰ化合物，其中W 是二價(jià)基團(tuán)，所述二價(jià)基團(tuán)選自R1-A-C(R13)、R1-A-C(R13)=C、
和
其中的環(huán)系
可以含有一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的、選自N、O的雜原子，可以是飽和的或單不飽和的，可以被1或2個(gè)相同或不同的取代基R13取代和/或被一個(gè)或兩個(gè)雙鍵的氧原子取代，其中的L是C(R13)或N，其中的m1和m2彼此獨(dú)立地是0、1、2、3、4和5之一，但m1+m2的總和是1、2、3、4和5之一；Y 是羰基或硫代羰基；A 是直連鍵，二價(jià)基團(tuán)(C1-C6)-亞烷基、(C3-C7)亞環(huán)烷基、亞苯基、亞苯基-(C1-C6)-烷基、亞苯基-(C2-C6)-鏈烯基之一，或是5元或6元、飽和或不飽和雜環(huán)的二價(jià)基團(tuán)，所述雜環(huán)可含有一個(gè)或兩個(gè)氮原子并且可以被(C1-C6)-烷基或雙鍵的氧或硫單取代或二取代，其中，在基團(tuán)亞苯基烷基和亞苯基鏈烯基中，基團(tuán)R1與亞苯基連接；B 是二價(jià)基團(tuán)亞甲基或亞乙基，其中的亞甲基和亞乙基是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的基團(tuán)所取代，所述基團(tuán)選自(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-鏈烯基、(C2-C8)-炔基、(C3-C10)-環(huán)烷基、(C3-C10)-環(huán)烷基-(C1-C6)-烷基、任選地取代的(C6-C14)-芳基、在芳基部分任選地取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基、任選地取代的雜芳基和在雜芳基部分任選地取代的雜芳基-(C1-C6)-烷基；E 是四唑基、R10CO、R8O-CH2、R8CO-O-CH2或(R8O)2P(O)-O-CH2；R 是氫、(C1-C8)-烷基、(C3-C10)-環(huán)烷基、(C3-C10)-環(huán)烷基-(C1-C6)-烷基、任選地取代的(C6-C10)-芳基、在芳基部分任選地取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基、任選地取代的雜芳基和在雜芳基部分任選地取代的雜芳基-(C1-C6)-烷基，其中所有的基團(tuán)R均彼此獨(dú)立并且可以相同或不同；R1是氫、可以被氟任選地單取代或多取代的(C1-C10)-烷基、(C3-C10)-環(huán)烷基、(C3-C10)-環(huán)烷基-(C1-C6)-烷基、在芳基部分任選地取代的R21-((C6-C14)-芳基)、在芳基部分任選地取代的(R21-((C6-C14)-芳基))-(C1-C8)-烷基、基團(tuán)Het、Het-(C1-C8)-烷基或基團(tuán)X-NH-C(=NH)-R20-、X1-NH-R20-、R21O-R20-、R22C(O)-N(R21)-、R22N(R21)-C(O)-、R21O-N=、O=和S=之一；X 是氫、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基羰基、(C1-C6)-烷氧羰基、(C1-C10)-烷基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧羰基、任選地取代的(C6-C14)-芳基羰基、任選地取代的(C6-C14)-芳氧羰基、可以在芳基部分被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧羰基、羥基、(C1-C6)-烷氧基、可以在芳基部分被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧基、氨基；X1具有X的含義之一，或是R’-NH-C(=N-R″)，其中的R’和R″
彼此獨(dú)立地具有X的含義；R2是氫、(C1-C8)-烷基、任選地取代的(C6-C10)-芳基或在芳基部分任選地取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C8)-烷基；R3是氫、可以被1-8個(gè)氟原子任選地取代的(C1-C8)-烷基、任選地取代的(C6-C14)-芳基、在芳基部分任選地取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任選地取代的雜芳基、在雜芳基部分任選地取代的雜芳基-(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-二環(huán)烷基、(C6-C12)-二環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-三環(huán)烷基、(C6-C12)-三環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-鏈烯基、(C2-C8)-炔基、R11NH、COOR21、CON(CH3)R4、CONHR4、COOR15、CON(CH3)R15或CONHR15；R4是氫或(C1-C8)-烷基，所述烷基是未取代的或被相同或不同的取代基單取代或多取代，所述取代基選自羥基、(C1-C8)-烷氧基、R5、任選地取代的(C3-C8)-環(huán)烷基、羥基羰基、氨基羰基、單-或二-((C1-C10)-烷基)-氨基羰基、可以在芳基部分被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧羰基、(C1-C8)-烷氧羰基、R6-CO、R7-CO、四唑基和三氟甲基；R5是任選地取代的(C6-C14)-芳基、在芳基部分任選地取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基，或是任選地取代的單環(huán)或二環(huán)、5元-12元雜環(huán)基團(tuán)，所述雜環(huán)可以是芳族的、部分飽和或完全飽和的，并且可以含有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)相同或不同的選自氮、氧和硫的雜原子；R6是天然或非天然的氨基酸、亞氨基酸、任選地N-(C1-C8)-烷基化的或可以在芳基部分被取代的N-((C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基化的)氮雜氨基酸的殘基，或是二肽、三肽或四肽的殘基，以及它們的酯和酰胺，其中的游離功能基可用肽化學(xué)中常用的保護(hù)基保護(hù)，并且其中基團(tuán)R6-CO中酰胺鍵上的氮原子可以帶有基團(tuán)R作為取代基；R7是通過氮原子連接的5元至10元的飽和單環(huán)或多環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，所述雜環(huán)可含有一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)相同或不同的選自氧、氮和硫的其它環(huán)雜原子，并且可以在碳原子和其它環(huán)氮原子上被任選地取代，其中，所述其它環(huán)氮原子可帶有選自氫、Rh、HCO、RhCO、RhO-CO、HO-CO-(C1-C4)-烷基和RhO-CO-(C1-C4)-烷基的相同或不同的基團(tuán)作為取代基，并且Rh是(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、任選地取代的(C6-C14)-芳基或在芳基部分任選地取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基；R8是氫、(C1-C6)-烷基、任選地取代的(C6-C10)-芳基或在芳基部分可以被取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基；R10是羥基、(C1-C8)-烷氧基、在芳基部分可以被取代的(C6-C12)-芳基-(C1-C8)-烷氧基、任選地取代的(C6-C12)-芳氧基、(C1-C8)-烷基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基、在芳基部分任選地取代的(C6-C12)-芳基-(C1-C6)-烷基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C8)-烷氧羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基、在芳基部分任選地取代的(C6-C12)-芳基-(C1-C6)-烷氧羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基、氨基、單-或二-((C1-C8)-烷基)-氨基、氨基羰基-(C1-C6)-烷氧基、(單-或二-((C1-C8)-烷基)-氨基)-羰基-(C1-C6)烷氧基、在芳基部分都可任選地取代的(單-或二-((C6-C12)-芳基-(C1-C6)-烷基)-氨基)-羰基-(C1-C6)-烷氧基或(N-((C1-C8)-烷基)-N-((C6-C12)-芳基-(C1-C6)-烷基)-氨基)-羰基-(C1-C6)-烷氧基；R11是氫、R12a、R12a-CO、R12a-O-CO、R12b-CO、R12b-CS或R12a-S(O)2；R12a是(C1-C10)-烷基、(C2-C8)-鏈烯基、(C2-C8)-炔基、(C5-C10)-環(huán)烷基、(C5-C10)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、任選地取代的(C6-C14)-芳基、在芳基部分任選地取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任選地取代的雜芳基、在雜芳基部分任選地取代的雜芳基-(C1-C8)-烷基或基團(tuán)R15；R12b是氨基、二-((C1-C10)-烷基)-氨基或R12a-NH；R13是氫或(C1-C6)-烷基；R15是R16-(C1-C6)-烷基或R16R16是6元至14元的二環(huán)或三環(huán)基團(tuán)，該基團(tuán)是飽和或部分不飽和的，可以含有一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)相同或不同的、選自氮、氧和硫的雜原子，并且可以被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的、選自(C1-C4)-烷基和氧代的取代基取代；R20是直連鍵或(C1-C4)-亞烷基；R21是氫、(C1-C8)-烷基、(C3-C10)-環(huán)烷基、(C3-C10)-環(huán)烷基-(C1-C6)-烷基、任選地取代的(C6-C10)-芳基、在芳基部分任選地取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基、基團(tuán)Het或Het-(C1-C6)-烷基，其中的烷基可以被氟單取代或多取代，并且如果R21出現(xiàn)了一次以上，則它們可以相同或不同；R22是基團(tuán)R21-、R21N(R21)-、R21C(O)-、R21O-C(O)-或R21N(R21)-C(=N(R21))-之一；R30是下述基團(tuán)之一R32(R)N-CO-N(R)-R31,R32(R)N-CS-N(R)-R31,R32(R)N-S(O)n-N(R)-R31,R32-CO-N(R)-R31,R32-S(O)n-N(R)-R31,R32(R)N-CO-R31,R32(R)N-S(O)n-R31,R32-CO-R31,R32-S(O)n-R31或R12a-O-CO-N(R)-R31，其中，如果W是R1-A-C(R13)、A是直連鍵并且R1和R13是氫，則R30不能是R32-CO-N(R)-R31；R31是二價(jià)基團(tuán)-R33-R34-R35-R36-，其中R36與式Ⅰ咪唑烷環(huán)上的氮原子相連；R32是氫、可任選地被1-8個(gè)氟原子取代的(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-鏈烯基、(C2-C8)-炔基、(C3-C12)-環(huán)烷基、(C3-C12)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-二環(huán)烷基、(C6-C12)-二環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-三環(huán)烷基、(C6-C12)-三環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、任選地取代的(C6-C14)-芳基、在芳基部分任選地取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任選地取代的雜芳基或在雜芳基部分任選地取代的雜芳基-(C1-C8)-烷基；R33是直連鍵或二價(jià)的(C1-C6)-亞烷基；R34是選自(C1-C8)-亞烷基、(C5-C10)-亞環(huán)烷基、(C6-C12)-亞二環(huán)烷基、任選地取代的(C6-C14)-亞芳基和任選地取代的亞雜芳基的二價(jià)基團(tuán)；R35是直連鍵或二價(jià)的(C1-C8)-亞烷基；R36是直連鍵、基團(tuán)-CO-或基團(tuán)-S(O)n-；Het 是單環(huán)或多環(huán)、5元至12元的芳香或非芳香環(huán)基團(tuán)，環(huán)中含有1、2、3或4個(gè)相同或不同的、選自N和O的雜原子作為環(huán)單元并且可以被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基任選地取代；e和h彼此獨(dú)立地是0或1；n 是1或2，如果數(shù)值n出現(xiàn)了一次以上，則它們彼此獨(dú)立并且可以相同或不同；包括該化合物的所有立體異構(gòu)體形式及其所有比例的混合物，以及該化合物的生理可耐受鹽。
尤其特別優(yōu)選的化合物是如下式Ⅰ化合物，其中W 是二價(jià)基團(tuán)，所述二價(jià)基團(tuán)選自R1-A-C(R13)和
其中的環(huán)系
可以含有一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的、選自N、O的雜原子，可以是飽和的或單不飽和的，可以被1或2個(gè)相同或不同的取代基R13取代和/或被一個(gè)或兩個(gè)雙鍵的氧原子取代，其中的L是C(R13)或N，其中的m1和m2彼此獨(dú)立地是0、1、2、3和4之一，但m1+m2的總和是1、2、3和4之一；Y 是羰基或硫代羰基；A 是直連鍵，二價(jià)基團(tuán)(C1-C6)-亞烷基、(C5-C6)亞環(huán)烷基、亞苯基、亞苯基-(C1-C4)-烷基之一，或是5元或6元、飽和或不飽和雜環(huán)的二價(jià)基團(tuán)，所述雜環(huán)可含有一個(gè)或兩個(gè)氮原子并且可以被(C1-C6)-烷基或雙鍵的氧或硫單取代或二取代，其中，在基團(tuán)亞苯基烷基和亞苯基鏈烯基中，基團(tuán)R1與亞苯基連接；B 是二價(jià)基團(tuán)亞甲基或亞乙基，其中的亞甲基和亞乙基是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的基團(tuán)所取代，所述基團(tuán)選自(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-鏈烯基、(C2-C8)-炔基、(C3-C6)-環(huán)烷基、(C3-C6)-環(huán)烷基-(C1-C6)-烷基、任選地取代的(C6-C10)-芳基、在芳基部分任選地取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基、任選地取代的雜芳基和在雜芳基部分任選地取代的雜芳基-(C1-C6)-烷基；E 是R10CO、HO-CH2或R8CO-O-CH2；R 是氫、(C1-C8)-烷基，其中所有的基團(tuán)R均彼此獨(dú)立并且可以相同或不同；R1是氫、可以被氟任選地單取代或多取代的(C1-C10)-烷基、在芳基部分任選地取代的R21-((C6-C10)-芳基)、在芳基部分任選地取代的(R21-((C6-C10)-芳基))-(C1-C6)-烷基、基團(tuán)Het、Het-(C1-C6)-烷基或基團(tuán)X-NH-C(=NH)-R20-、X1-NH-R20-、R22N(R21)-C(O)、O=和S=之一；X 是氫、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基羰基、(C1-C6)-烷氧羰基、
(C1-C8)-烷基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧羰基、任選地取代的(C6-C10)-芳基羰基、任選地取代的(C6-C10)-芳氧羰基、可以在芳基部分被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧羰基、羥基、(C1-C6)-烷氧基或氨基；X1具有X的含義之一，或是R’-NH-C(=N-R″)，其中的R’和R″彼此獨(dú)立地具有X的含義；R2是氫或(C1-C8)-烷基；R3是氫、可以被1-6個(gè)氟原子任選地取代的(C1-C8)-烷基、任選地取代的(C6-C10)-芳基、在芳基部分任選地取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基、任選地取代的雜芳基、在雜芳基部分任選地取代的雜芳基-(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基-(C1-C6)-烷基、(C6-C12)-二環(huán)烷基、(C6-C12)-二環(huán)烷基-(C1-C6)-烷基、(C6-C12)-三環(huán)烷基、(C6-C12)-三環(huán)烷基-(C1-C6)-烷基、(C2-C8)-鏈烯基、(C2-C8)-炔基、R11NH、COOR21、CON(CH3)R4、CONHR4、CON(CH3)R15或CONHR15；R4是(C1-C8)-烷基，所述烷基是未取代的或被相同或不同的取代基單取代或二取代，所述取代基選自羥基、(C1-C8)-烷氧基、R5、任選地取代的(C3-C8)-環(huán)烷基、羥基羰基、氨基羰基、可以在芳基部分被取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷氧羰基、(C1-C6)-烷氧羰基、R6-CO、R7-CO、四唑基和三氟甲基；R5是任選地取代的(C6-C12)-芳基、在芳基部分任選地取代的(C6-C12)-芳基-(C1-C8)-烷基，或是任選地取代的單環(huán)或二環(huán)、5元-12元雜環(huán)基團(tuán)，所述雜環(huán)可以是芳族的、部分飽和或完全飽和的，并且可以含有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)相同或不同的選自氮、氧和硫的雜原子；R6是天然或非天然的氨基酸、亞氨基酸、任選地N-(C1-C8)-烷基化的或可以在芳基部分被取代的N-((C6-C12)-芳基-(C1-
C8)-烷基化的)氮雜氨基酸的殘基，或是二肽、三肽的殘基，以及它們的酯和酰胺，其中的游離功能基可用肽化學(xué)中常用的保護(hù)基保護(hù)，并且其中基團(tuán)R6-CO中酰胺鍵上的氮原子可以帶有基團(tuán)R作為取代基；R7是通過氮原子連接的5元至7元的飽和單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，所述雜環(huán)可含有一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)相同或不同的選自氧、氮和硫的其它環(huán)雜原子，并且可以在碳原子和其它環(huán)氮原子上被任選地取代，其中，所述其它環(huán)氮原子可帶有選自氫、Rh、HCO、RhCO、RhO-CO、HO-CO-(C1-C4)-烷基和RhO-CO-(C1-C4)-烷基的相同或不同的基團(tuán)作為取代基，并且Rh是(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、任選地取代的(C6-C10)-芳基或在芳基部分任選地取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷基；R8是氫、(C1-C6)-烷基或在苯基任選地取代的苯基-(C1-C4)-烷基；R10是羥基、(C1-C8)-烷氧基、在芳基部分可以被取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷氧基、任選地取代的(C6-C10)-芳氧基、(C1-C6)-烷基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基、氨基、單-或二-((C1-C6)-烷基)-氨基、氨基羰基-(C1-C6)-烷氧基或(單-或二-((C1-C6)-烷基)-氨基)-羰基-(C1-C6)-烷氧基；R11是氫、R12a、R12a-CO、R12a-O-CO、R12b-CO或R12a-S(O)2；R12a是(C1-C10)-烷基、(C2-C8)-鏈烯基、(C2-C8)-炔基、(C5-C10)-環(huán)烷基、(C5-C10)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、任選地取代的(C6-C14)-芳基、在芳基部分任選地取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任選地取代的雜芳基、在雜芳基部分任選地取代的雜芳基-(C1-C8)-烷基或基團(tuán)R15；R12b是氨基、二-((C1-C10)-烷基)-氨基或R12a-NH；R13是氫或(C1-C6)-烷基；R15是R16-(C1-C6)-烷基或R16R16是6元至14元的二環(huán)或三環(huán)基團(tuán)，該基團(tuán)是飽和或部分不飽和的，可以含有一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)相同或不同的、選自氮、氧和硫的雜原子，并且可以被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的、選自(C1-C4)-烷基和氧代的取代基取代；R20是直連鍵或(C1-C2)-亞烷基；R21是氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-環(huán)烷基、(C3-C6)-環(huán)烷基-(C1-C4)-烷基、任選地取代的(C6-C10)-芳基、在芳基部分任選地取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷基、基團(tuán)Het或Het-(C1-C4)-烷基，其中的烷基可以被氟單取代或多取代，并且如果R21出現(xiàn)了一次以上，則它們可以相同或不同；R22是基團(tuán)R21-、R21N(R21)-或R21N(R21)-C(=N(R21))-之一；R30是基團(tuán)R32(R)N-CO-N(R)-R31、R32(R)N-CS-N(R)-R31、R32-CO-N(R)-R31或R32(R)N-CO-R31之一，其中，如果W是R1-A-C(R13)、A是直連鍵并且R1和R13是氫，則R30不能是R32-CO-N(R)-R31；R31是二價(jià)基團(tuán)-R33-R34-R35-R36-，其中R36與式Ⅰ咪唑烷環(huán)上的氮原子相連；R32是氫、可任選地被1-6個(gè)氟原子取代的(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C2-C6)-炔基、(C5-C6)-環(huán)烷基、(C5-C6)-環(huán)烷基-(C1-C6)-烷基、任選地取代的(C6-C10)-芳基、在芳基部分任選地取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基、任選地取代的雜芳基或在雜芳基部分任選地取代的雜芳基-(C1-C6)-烷基；R33是直連鍵或二價(jià)的(C1-C4)-亞烷基；R34是選自(C1-C6)-亞烷基、(C5-C6)-亞環(huán)烷基、任選地取代的(C6-C10)-亞芳基和任選地取代的亞雜芳基的二價(jià)基團(tuán)；R35是直連鍵或二價(jià)的(C1-C4)-亞烷基；R36是直連鍵、基團(tuán)-CO-或基團(tuán)-S(O)n-；Het 是單環(huán)或多環(huán)、5元至12元的芳香或非芳香環(huán)基團(tuán)，環(huán)中含有1或2個(gè)相同或不同的、選自N和O的雜原子作為環(huán)單元并且可以被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基任選地取代；e和h彼此獨(dú)立地是0或1；n 是1或2；包括該化合物的所有立體異構(gòu)體形式及其所有比例的混合物，以及該化合物的生理可耐受鹽。
其它優(yōu)選的式Ⅰ化合物是，其中W 是二價(jià)基團(tuán)R1-A-C(R13)；Y 是羰基；A 是直連鍵，二價(jià)基團(tuán)(C1-C6)-亞烷基、亞苯基、亞苯基-(C1-C2)-烷基之一，或是5元或6元、飽和或不飽和雜環(huán)的二價(jià)基團(tuán)，所述雜環(huán)可含有一個(gè)或兩個(gè)氮原子并且可以被(C1-C6)-烷基或雙鍵的氧或硫單取代或二取代，其中，在基團(tuán)亞苯基烷基和亞苯基鏈烯基中，基團(tuán)R1與亞苯基連接；B 是二價(jià)基團(tuán)亞甲基或亞乙基，其中的亞甲基和亞乙基是未取代的或被選自(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-鏈烯基、(C2-C8)-炔基、(C3-C6)-環(huán)烷基、(C3-C6)-環(huán)烷基-(C1-C6)-烷基、任選地取代的(C6-C10)-芳基、在芳基部分任選地取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基、任選地取代的雜芳基和在雜芳基部分任選地取代的雜芳基-(C1-C6)-烷基的基團(tuán)所取代；E 是R10CO、HO-CH2或R8CO-O-CH2；R 是氫或(C1-C8)-烷基，其中所有的基團(tuán)R均彼此獨(dú)立并且可以相同或不同；R1是氫、可以被氟任選地單取代或多取代的(C1-C10)-烷基、在芳基部分任選地取代的R21-((C6-C10)-芳基)、在芳基部分任選地取代的(R21-((C6-C10)-芳基))-(C1-C6)-烷基、基團(tuán)Het、
Het-(C1-C4)-烷基或基團(tuán)X-NH-C(=NH)-R20-、X1-NH-R20-和O=之一；X 是氫、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基羰基、(C1-C6)-烷氧羰基、(C1-C6)-烷基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧羰基、任選地取代的(C6-C10)-芳基羰基、任選地取代的(C6-C10)-芳氧羰基、可以在芳基部分被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧羰基、羥基、(C1-C6)-烷氧基或氨基；X1具有X的含義之一，或是R’-NH-C(=N-R″)，其中的R’和R″彼此獨(dú)立地具有X的含義；R2是氫或(C1-C6)-烷基；R3是氫、可以被1-6個(gè)氟原子任選地取代的(C1-C8)-烷基、任選地取代的(C6-C10)-芳基、在芳基部分任選地取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷基、任選地取代的雜芳基、在雜芳基部分任選地取代的雜芳基-(C1-C4)-烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基-(C1-C4)-烷基、(C6-C12)-二環(huán)烷基、(C6-C12)-二環(huán)烷基-(C1-C4)-烷基、(C6-C12)-三環(huán)烷基、(C6-C12)-三環(huán)烷基-(C1-C4)-烷基、(C2-C8)-鏈烯基、(C2-C8)-炔基、R11NH、COOR21、CON(CH3)R4、CONHR4、CON(CH3)R15或CONHR15；R4是(C1-C6)-烷基，所述烷基是未取代的或被相同或不同的取代基單取代或二取代，所述取代基選自羥基、(C1-C8)-烷氧基、R5、任選地取代的(C3-C8)-環(huán)烷基、羥基羰基、氨基羰基、可以在芳基部分被取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷氧羰基、(C1-C6)-烷氧羰基、R6-CO、R7-CO、四唑基和三氟甲基；R5是任選地取代的(C6-C10)-芳基、在芳基部分任選地取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷基，或是任選地取代的單環(huán)或二環(huán)、5元至12元雜環(huán)基團(tuán)，所述雜環(huán)可以是芳族的、部分飽和或完全飽和的，并且可以含有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)相同或不同的選自氮、氧和硫的雜原子；R6是天然或非天然的氨基酸的殘基或二肽或三肽的殘基，以及它們的酯和酰胺，其中的游離功能基可用肽化學(xué)中常用的保護(hù)基保護(hù)，并且其中基團(tuán)R6-CO中酰胺鍵上的氮原子可以帶有基團(tuán)R作為取代基；R7是通過氮原子連接的5元至7元的飽和單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，所述雜環(huán)可含有一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的選自氧、氮和硫的其它環(huán)雜原子，并且可以在碳原子和其它環(huán)氮原子上被任選地取代，其中，所述其它環(huán)氮原子可帶有選自氫、Rh、HCO、RhCO、RhO-CO、HO-CO-(C1-C4)-烷基和RhO-CO-(C1-C4)-烷基的相同或不同的基團(tuán)作為取代基，并且Rh是(C1-C4)-烷基、任選地取代的(C6-C10)-芳基或在芳基部分任選地取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷基；R8是氫、(C1-C6)-烷基或在苯基任選地取代的苯基-(C1-C4)-烷基；R10是羥基、(C1-C8)-烷氧基、在芳基部分可以被取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷氧基、任選地取代的(C6-C10)-芳氧基、(C1-C6)-烷基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基、氨基、單-或二-((C1-C6)-烷基)-氨基、氨基羰基-(C1-C6)-烷氧基或(單-或二-((C1-C6)-烷基)-氨基)-羰基)-(C1-C6)-烷氧基；R11是氫、R12a、R12a-CO、R12a-O-CO、R12b-CO或R12a-S(O)2；R12a是(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-鏈烯基、(C2-C8)-炔基、(C5-C6)-環(huán)烷基、(C5-C6)-環(huán)烷基-(C1-C4)-烷基、任選地取代的(C6-C10)-芳基、在芳基部分任選地取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷基、任選地取代的雜芳基、在雜芳基部分任選地取代的雜芳基-(C1-C4)-烷基或基團(tuán)R15；R12b是氨基、二-((C1-C8)-烷基)-氨基或R12a-NH；R13是氫或(C1-C6)-烷基；R15是R16-(C1-C6)-烷基或R16；R16是6元至12元的二環(huán)或三環(huán)基團(tuán)，該基團(tuán)是飽和或部分不飽和的，可以含有一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)相同或不同的、選自氮、氧和硫的雜原子，并且可以被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的、選自(C1-C4)-烷基和氧代的取代基取代；R20是直連鍵或亞甲基；R21是氫、(C1-C6)-烷基、任選地取代的(C6-C10)-芳基、在芳基部分任選地取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C2)-烷基、基團(tuán)Het或Het-(C1-C2)-烷基，其中的烷基可以被氟單取代至四取代，并且如果R21出現(xiàn)了一次以上，則它們可以相同或不同；R30是基團(tuán)R32(R)N-CO-N(R)-R31或R32(R)N-CS-N(R)-R31之一；R31是選自(C1-C6)-亞烷基、任選地取代的(C6-C10)-亞芳基、在亞芳基部分任選地取代的(C6-C10)-亞芳基-(C1-C4)-烷基、(C5-C6)-亞環(huán)烷基、(C5-C6)-亞環(huán)烷基-(C1-C4)-烷基、任選地取代的亞雜芳基或在亞雜芳基部分任選地取代的亞雜芳基-(C1-C4)-烷基的二價(jià)基團(tuán)，其中，在亞芳基烷基、亞環(huán)烷基烷基和亞雜芳基烷基的情況中，是其中的烷基與式Ⅰ咪唑烷環(huán)上的氮原子相連；R32是氫、可任選地被1-6個(gè)氟原子取代的(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C2-C6)-炔基、(C5-C6)-環(huán)烷基、(C5-C6)-環(huán)烷基-(C1-C4)-烷基、任選地取代的(C6-C10)-芳基、在芳基部分任選地取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷基、任選地取代的雜芳基或在雜芳基部分任選地取代的雜芳基-(C1-C4)-烷基；Het 是單環(huán)或多環(huán)、5元至10元的芳香或非芳香環(huán)基團(tuán)，環(huán)中含有1或2個(gè)相同或不同的、選自N和O的雜原子作為環(huán)單元并且可以被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基任選地取代；e和h彼此獨(dú)立地是0或1；包括該化合物的所有立體異構(gòu)體形式及其所有比例的混合物，以及該化合物的生理可耐受鹽。
一系列特別優(yōu)選的化合物包括其中的B是未取代的亞甲基或被(C1-C8)-烷基取代的亞甲基的式Ⅰ化合物，包括其所有的立體異構(gòu)體形式及其所有比例的混合物，以及它們的生理可耐受鹽。在該系列化合物中，尤其優(yōu)選其中的B是被(C1-C8)-烷基取代的亞甲基的式Ⅰ化合物，包括其所有的立體異構(gòu)體形式及其所有比例的混合物，以及它們的生理可耐受鹽。
另一系列特別優(yōu)選的化合物包括其中的R30是選自R32(R)N-CO-N(R)-R31和R32(R)N-CS-N(R)-R31的基團(tuán)并且R31是選自(C1-C6)-亞烷基和在亞芳基部分任選地取代的(C6-C10)-亞芳基-(C1-C4)-烷基的二價(jià)基團(tuán)的式Ⅰ化合物，包括其所有的立體異構(gòu)體形式及其所有比例的混合物，以及它們的生理可耐受鹽，其中，在亞芳基烷基的情況中，烷基與式Ⅰ中咪唑烷環(huán)上的氮原子相連。在該系列化合物中，尤其優(yōu)選其中的R30是R32NH-CO-NH-R31并且其中的R32是任選地取代的苯基，R31是二價(jià)基團(tuán)1,4-亞苯基甲基(即-(1,4-C6H4)-CH2-)并且其中的甲基與式Ⅰ中咪唑烷環(huán)上的氮原子相連的式Ⅰ化合物，包括其所有的立體異構(gòu)體形式及其所有比例的混合物，以及它們的生理可耐受鹽。
另一系列特別優(yōu)選的化合物包括其中的R13是氫或甲基的式Ⅰ化合物，包括其所有的立體異構(gòu)體形式及其所有比例的混合物，以及它們的生理可耐受鹽。在該系列化合物中，尤其優(yōu)選其中R1-A-不是氫并且同時(shí)基團(tuán)R13也不是氫的式Ⅰ化合物，即其中的W不是CH2的化合物，包括其所有的立體異構(gòu)體形式及其所有比例的混合物，以及它們的生理可耐受鹽，其中，極為優(yōu)選其中的R13是甲基、即其中的W是二價(jià)基團(tuán)R1-A-C(CH3)并且其中的R1-A-不是氫的化合物。
另一系列特別優(yōu)選的化合物包括同時(shí)滿足下列條件的式Ⅰ化合物，包括其所有的立體異構(gòu)體形式及其所有比例的混合物，以及它們的生理可耐受鹽其中的R13和R1-A-均不是氫，R30是基團(tuán)R32NH-CO-NH-(1,4-C6H4)-CH2-，其中的基團(tuán)-(1,4-C6H4)-是通過1位和4位連接的亞苯基，R32是任選地取代的苯基。
另一系列特別優(yōu)選的化合物包括同時(shí)滿足下列條件的式Ⅰ化合物，包括其所有的立體異構(gòu)體形式及其所有比例的混合物，以及它們的生理可耐受鹽其中的R13和R1-A-均不是氫，R30是基團(tuán)R32NH-CO-NH-(1,4-C6H4)-CH2,R32是任選地取代的苯基并且B是二價(jià)的未取代的亞甲基或是優(yōu)選的(C1-C6)-烷基或(C3-C6)-環(huán)烷基-(C1-C2)-烷基取代的亞甲基。
另一系列特別優(yōu)選的化合物包括同時(shí)滿足下列條件的式Ⅰ化合物，包括其所有的立體異構(gòu)體形式及其所有比例的混合物，以及它們的生理可耐受鹽其中的R13和R1-A-均不是氫，R30是基團(tuán)R32NH-CO-NH-(1,4-C6H4)-CH2,R32是任選地取代的苯基，B是二價(jià)的未取代的亞甲基或優(yōu)選是(C1-C6)-烷基或(C3-C6)-環(huán)烷基-(C1-C2)-烷基取代的亞甲基并且式Ⅰ中的基團(tuán)-N(R)-[C(R)(R)]e-C(R2)(R3)-[C(R)(R)]h-E是基團(tuán)-NH-CH(R3)-CH2-E。
另一系列特別優(yōu)選的化合物包括同時(shí)滿足下列條件的式Ⅰ化合物，包括其所有的立體異構(gòu)體形式及其所有比例的混合物，以及它們的生理可耐受鹽W是以上作過詳細(xì)描述的二價(jià)基團(tuán)1,1-亞環(huán)丙基、1,1-亞環(huán)戊基和1,1-亞環(huán)己基之一，其中從5元環(huán)和6元環(huán)衍生的基團(tuán)均可以帶有雙鍵的氧原子作為取代基，R30是基團(tuán)R32NH-CO-NH-(1,4-C6H4)-CH2并且R32是任選地取代的苯基。
另一系列特別優(yōu)選的化合物包括同時(shí)滿足下列條件的式Ⅰ化合物，包括其所有的立體異構(gòu)體形式及其所有比例的混合物，以及它們的生理可耐受鹽W是二價(jià)基團(tuán)1,1-亞環(huán)丙基、1,1-亞環(huán)戊基和1,1-亞環(huán)己基之一，R30是基團(tuán)R32NH-CO-NH-(1,4-C6H4)-CH2,R32是任選地取代的苯基并且B是二價(jià)的未取代的亞甲基或優(yōu)選是(C1-C6)-烷基或(C3-C6)-環(huán)烷基-(C1-C2)-烷基取代的亞甲基。
另一系列特別優(yōu)選的化合物包括同時(shí)滿足下列條件的式Ⅰ化合物，包括其所有的立體異構(gòu)體形式及其所有比例的混合物，以及它們的生理可耐受鹽W是二價(jià)基團(tuán)1,1-亞環(huán)丙基、1,1-亞環(huán)戊基和1,1-亞環(huán)己基之一，R30是基團(tuán)R32NH-CO-NH-(1,4-C6H4)-CH2,R32是任選地取代的苯基，B是二價(jià)的未取代的亞甲基或優(yōu)選是(C1-C6)-烷基或(C3-C6)-環(huán)烷基-(C1-C2)-烷基取代的亞甲基，并且式Ⅰ中的基團(tuán)-N(R)-[C(R)(R)]e-C(R2)(R3)-[C(R)(R)]h-E是基團(tuán)-NH-CH(R3)-CH2-E。
另一系列特別優(yōu)選的化合物包括如下式Ⅰ化合物，包括其所有的立體異構(gòu)體形式及其所有比例的混合物，以及它們的生理可耐受鹽在基團(tuán)-N(R)-[C(R)(R)]e-C(R2)(R3)-[C(R)(R)]h-E(該基團(tuán)通過酰胺鍵與基團(tuán)-B-CO連接)中，基團(tuán)N(R)和連接在該鏈上的第一個(gè)基團(tuán)(該基團(tuán)為酸性基團(tuán)如羧基、磺酸基團(tuán)、膦酸基團(tuán)或四唑基或其衍生物如酯或酰胺)之間的碳原子鏈含有兩個(gè)或兩個(gè)以上的碳原子。從基團(tuán)N(R)開始，連接在該碳原子鏈上的該第一個(gè)酸性基團(tuán)(或其衍生物)可以是基團(tuán)E或是基團(tuán)R3，如果后者是，例如COOR21、CONHR4、COR6、COR7等。在該系列的化合物中，尤其優(yōu)選如下式Ⅰ化合物，包括其所有的立體異構(gòu)體形式及其所有比例的混合物，以及它們的生理可耐受鹽在基團(tuán)-N(R)-[C(R)(R)]e-C(R2)(R3)-[C(R)(R)]h-E中，基團(tuán)N(R)和連接在該鏈上的第一個(gè)基團(tuán)(該基團(tuán)為酸性基團(tuán)或其衍生物)之間的碳原子鏈含有兩個(gè)碳原子。該類型化合物中，尤其優(yōu)選的式Ⅰ化合物是如下化合物，包括其所有的立體異構(gòu)體形式及其所有比例的混合物，以及它們的生理可耐受鹽例如，其中的e是1的化合物，即含有基團(tuán)-N(R)-C(R)(R)-C(R2)(R3)-[C(R)(R)]h-E的化合物，其中的h可以是1或0，并且優(yōu)選其中R3是R11NH并且h是0的化合物。該類型化合物中，尤其優(yōu)選的式Ⅰ化合物還可以是如下化合物，包括其所有的立體異構(gòu)體形式及其所有比例的混合物，以及它們的生理可耐受鹽例如，其中的e是0、h是1并且R3不是酸性基團(tuán)或其衍生物的化合物，即其中含有基團(tuán)-N(R)-C(R2)(R3a)-C(R)(R)-E的化合物，其中的R3a如R3所定義，但不能是羧基或其衍生物如酯或酰胺。在這些化合物中，優(yōu)選R3a是氫、可以被1-6個(gè)氟原子任選地取代的(C1-C8)-烷基、任選地取代的(C6-C14)-芳基、在芳基部分任選地取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任選地取代的雜芳基、在雜芳基部分任選地取代的雜芳基-(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-二環(huán)烷基、(C6-C12)-二環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-三環(huán)烷基、(C6-C12)-三環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-鏈烯基或(C2-C8)-炔基。在這些化合物中，特別優(yōu)選R3a是氫、可以被1-6個(gè)氟原子任選地取代的(C1-C6)-烷基、任選地取代的(C6-C10)-芳基、在芳基部分任選地取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷基、任選地取代的雜芳基、在雜芳基部分任選地取代的雜芳基-(C1-C4)-烷基、(C5-C6)-環(huán)烷基、(C5-C6)-環(huán)烷基-(C1-C4)-烷基、(C10-C12)-三環(huán)烷基或(C10-C12)-三環(huán)烷基-(C1-C4)-烷基。在該系列的化合物中，還優(yōu)選其中-N(R)-[C(R)(R)]e-C(R2)(R3)-[C(R)(R)]h-E中的基團(tuán)-N(R)-是-NH-的化合物。
另一系列特別優(yōu)選的化合物包括如下式Ⅰ化合物，包括其所有的立體異構(gòu)體形式及其所有比例的混合物，以及它們的生理可耐受鹽在基團(tuán)-N(R)-[C(R)(R)]e-C(R2)(R3)-[C(R)(R)]h-E中，基團(tuán)N(R)和連接在該鏈上的第一個(gè)基團(tuán)(該基團(tuán)為酸性基團(tuán)或其衍生物)之間的碳原子鏈僅含有一個(gè)碳原子，但是，在這些化合物中，從基團(tuán)N(R)開始，連接在碳原子鏈上的第一個(gè)酸性基團(tuán)或其衍生物必需滿足以下條件a)第一個(gè)酸性基團(tuán)或其衍生物是酰胺基團(tuán)，但是，在酰胺氮上的烷基取代基中不含連接在該烷基取代基上的羧基(或其衍生物如酯基或酰胺基團(tuán))；或b)第一個(gè)酸性基團(tuán)是自由的酸性基團(tuán)(或其鹽)；或c)第一個(gè)酸性基團(tuán)或其衍生物是酯基。該系列的化合物可以是例如，如下式Ⅰ化合物其中e是0并且R3是COOR21、COOR15、CONHR15或CON(CH3)R15，優(yōu)選CONHR15,h是0或1，優(yōu)選1。該系列的化合物還可以是例如，如下式Ⅰ化合物其中e是0,h是0或1，優(yōu)選1,R3是CON(CH3)R4或CONHR4，但是其中表示R4的(C1-C10)-烷基不能被羧基或其衍生物如酯或酰胺取代，即該化合物是例如，其中的R4是氫或尤其是未取代的(C1-C10)-烷基或被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基取代的(C1-C10)-烷基的化合物，其中所述取代基選自羥基、(C1-C8)-烷氧基、R5、任選地取代的(C3-C8)-環(huán)烷基、四唑基和三氟甲基。在該系列的化合物中，優(yōu)選E是酸性基團(tuán)或其衍生物。
通常，優(yōu)選這樣的式Ⅰ化合物，其中在一個(gè)手性中心具有單一構(gòu)型或在一個(gè)以上的手性中心具有單一構(gòu)型的化合物，所述手性中心是，例如，當(dāng)適宜取代時(shí)，帶有基團(tuán)R2和R3的碳原子和/或式Ⅰ中咪唑烷環(huán)上的中心W。也就是說，優(yōu)選在一個(gè)或多個(gè)手性中心以單一或基本單一的構(gòu)型(R構(gòu)型或S構(gòu)型均可)存在而不是以R/S混合物的形式存在的化合物。但是，在這些式Ⅰ化合物中，各手性中心可以彼此獨(dú)立地具有R構(gòu)型或S構(gòu)型，并且可以具有相同或不同的構(gòu)型。
式Ⅰ化合物可以通過，例如將式Ⅱ的化合物
(Ⅱ)與式Ⅲ的化合物進(jìn)行片段縮合反應(yīng)制得，
(Ⅲ)其中，式Ⅱ和Ⅲ中的基團(tuán)W、Y、B、E、R、R2、R3和R30以及e和h如上所定義，或者其中的功能基可以是保護(hù)了的形式或是這些基團(tuán)的前體，其中的G是羥基羰基、(C1-C6)-烷氧羰基或活化的羧酸衍生物如酰氯或活潑的酯。如果要制備的式Ⅰ化合物中，式Ⅰ中的R3是羧酸衍生物或含有這樣的基團(tuán)，則式Ⅲ的化合物中R3基團(tuán)可以最初是以保護(hù)形式存在的羥基羰基或含有該基團(tuán)，然后在式Ⅱ和式Ⅲ化合物縮合后以一步或多步合成所需最終的基團(tuán)R3。功能基的前體是可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)合成方法轉(zhuǎn)變成所需功能基的基團(tuán)。例如，硝基可以通過還原，例如催化氫化轉(zhuǎn)變成氨基，因此可以將硝基作為氨基或可以通過進(jìn)一步的反應(yīng)由此得到的基團(tuán)的前體。氰基可以通過還原轉(zhuǎn)變成氨甲基或通過水解轉(zhuǎn)變成酰胺基團(tuán)或羧基基團(tuán)，因此可以作為這些基團(tuán)的前體。醇基可以被氧化成醛基或酮基，因此可以作為這些基團(tuán)的前體?；鶊F(tuán)的前體還可以是在隨后進(jìn)行的許多反應(yīng)步驟中能夠由此制得大量目標(biāo)分子的基團(tuán)。在進(jìn)行反應(yīng)或一系列反應(yīng)之前引入分子中并隨后脫除的保護(hù)基的例子如上所述。
為了將式Ⅱ化合物與式Ⅲ化合物縮合，最好使用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的肽化學(xué)偶聯(lián)方法(參見，例如Houben-Weyl,Methoden derOrganischen Chemie[有機(jī)化學(xué)的方法]，15/1卷和15/2卷，GeorgThieme Verlag,Stuttgart,1974)?？赡艿目s合劑或偶聯(lián)劑是，例如羰基二味唑、碳化二亞胺如二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)或二異丙基碳化二亞胺、O-((氰基(乙氧羰基)亞甲基)氨基)-N,N,N’N’-四甲基四氟硼酸鹽(TOTU)或丙基膦酸酐(PPA)。
縮合反應(yīng)可以在本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的標(biāo)準(zhǔn)條件下進(jìn)行。通常，在縮合反應(yīng)中需要將不參與反應(yīng)的氨基用可逆的保護(hù)基進(jìn)行保護(hù)。這同樣適用于不參與反應(yīng)的羧基，所述羧基優(yōu)選在縮合反應(yīng)中以(C1-C6)烷基酯、芐酯或叔丁酯的形式存在。如果氨基仍以其前體例如硝基或氰基的形式存在，則無需對氨基進(jìn)行保護(hù)，該氨基僅在縮合反應(yīng)后通過例如氫化反應(yīng)形成?？s合后，以適宜的方式脫除所存在的保護(hù)基。例如，可以通過氫化脫除NO2基團(tuán)(氨基酸中的胍基保護(hù))、芐氧羰基和芐酯中的芐基。叔丁基類型的保護(hù)基在酸性條件下脫除，而9-芴基甲氧羰基通過仲胺除去。式Ⅰ化合物還可以通過，例如根據(jù)常規(guī)方法在固相上分步合成，在該方法中，分子的各結(jié)構(gòu)單元可以不同的順序引入。
其中的W是R1-A-C(R13)并且Y是羰基的式Ⅱ化合物可以通過如下方法制得，例如，首先將式Ⅳ的化合物
(Ⅳ)與例如碳酸銨和氰化鉀進(jìn)行Bucherer反應(yīng)，生成式Ⅴ的化合物
(Ⅴ)(H.T.Bucherer,V.A.Lieb，實(shí)用化學(xué)雜志(J.Parkt.Chem.)141(1934),5)，其中式Ⅳ和Ⅴ中的基團(tuán)R1、R13和A如上所定義。式Ⅵ化合物，
(Ⅵ)其中R1、R13、A、B和G如上所定義，可以通過首先將式Ⅴ化合物與例如烷基化試劑反應(yīng)在分子中引入基團(tuán)-B-G制得。然后將式Ⅵ化合物與式R30-LG的第二種試劑反應(yīng)生成相應(yīng)的式Ⅱ化合物，其中R30具有上述含義，LG是可以被親核取代的離去基，例如鹵素、特別是氯或溴，磺酰氧基如甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基，(C1-C4)-烷氧基，任選地取代的苯氧基或雜環(huán)離去基，例如咪唑基。
通常，根據(jù)基團(tuán)R30和其它基團(tuán)的含義，可能有利的是不通過試劑R30-LG向分子中引入最終的R30基團(tuán)，而是在咪唑烷環(huán)上連接了基團(tuán)R30的前體后，在咪唑烷環(huán)上合成基團(tuán)R30。這可以在例如式Ⅵ化合物或由此制備的式Ⅱ化合物的階段進(jìn)行，或在合成的其它中間體階段進(jìn)行。例如，以下用其中的R30是脲基R32(R)N-CO-N(R)-R31的化合物說明了該方法。其中的R30是R32(R)N-CO-N(R)-R31的式Ⅱ化合物可通過該方法合成，例如，首先將式Ⅵ化合物與式PG-N(R)-R31-LG的試劑反應(yīng)，其中的LG是可以被親核取代的離去基，生成式Ⅶ的化合物，
(Ⅶ)其中PG是氨基保護(hù)基，例如叔丁氧羰基或芐氧羰基，其它如上所定義。脫除保護(hù)基PG后，通過將形成的氨基HNR-與例如式R32-N=C=O的異氰酸酯反應(yīng)生成其中的R30是R32NH-CO-N(R)-R31的式Ⅱ化合物。通過與例如式R32(R)N-CO-Cl的氨基甲酰氯反應(yīng)，可以制得其中的R30是R32(R)N-CO-N(R)-R31的式Ⅱ化合物。相應(yīng)地，與異硫氰酸酯和硫代氨基甲酰氯反應(yīng)可以得到類似的硫脲衍生物；分另將氨基與活潑的羧酸衍生物、硫代羧酸衍生物、磺酸衍生物、亞磺酸衍生物和氨基磺酰氯反應(yīng)，可以得到(硫代)酰胺、磺酰胺、亞磺酰胺和硫酰胺。類似于式Ⅶ化合物，還可以制備其它化合物并將其用于合成，其中，將式Ⅶ中的基團(tuán)PG-N(R)-用一個(gè)氨基的前體基團(tuán)代替，然后在進(jìn)一步反應(yīng)步驟中將其轉(zhuǎn)變成氨基。例如，可首先將式Ⅵ化合物與式O2N-R31-LG的硝基化合物或式NC-R31-LG的氰基化合物反應(yīng)，生成相應(yīng)于式Ⅶ化合物的化合物，然后通過例如催化氫化將硝基或氰基轉(zhuǎn)變成氨基，然后可將氨基轉(zhuǎn)變成所需的目標(biāo)基團(tuán)，例如用式R32N=C=O的異氰酸酯生成其中的R30是R32NH-CO-NH-R31的脲衍生物，或用其它化合物轉(zhuǎn)變成所需的目標(biāo)基團(tuán)。根據(jù)該方法，可以合成大量其它的式Ⅰ化合物，所進(jìn)行的反應(yīng)通常是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的常規(guī)方法。
通常，制備式Ⅰ化合物中各個(gè)步驟可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的已知方法或與其類似的方法進(jìn)行。正如已經(jīng)解釋過的，根據(jù)具體情況，可能合適的是在合成式Ⅰ化合物的所有步驟中對可導(dǎo)致副反應(yīng)或不利反應(yīng)的功能基用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的、適于該合成的保護(hù)基策略進(jìn)行暫時(shí)封鎖。
如上所述的，不是在分子中直接引入最終形式的功能基，而是先在分子中引入前體然后在中間體階段合成最終功能基的上述方法可相應(yīng)地用于式Ⅰ分子中的其它部分，例如基團(tuán)R1或基團(tuán)R3。
其中W是
并且Y是羰基的式Ⅱ化合物可以通過，例如，將式Ⅷ化合物，
(ⅤⅢ)其中R1、A、L、m1和m2如上所定義，進(jìn)行如上制備式Ⅴ化合物所述的Bucherer反應(yīng)，生成式Ⅸ的化合物，
(Ⅸ)然后用可向分子中引入基團(tuán)-B-G的試劑，按照以上制備式Ⅵ化合物的描述，將其轉(zhuǎn)變成式Ⅹ化合物，
(Ⅹ)其中，式Ⅸ和Ⅹ化合物中的基團(tuán)R1、A、B、G和L以及m1和m2具有上述含義。隨后可按照上述式Ⅵ化合物的反應(yīng)，將式Ⅹ化合物與式R30-LG的試劑或式PG-N(R)-R31-LG的試劑反應(yīng)。
如果W是R1-A-C(R13)=C或下式的基團(tuán)
該結(jié)構(gòu)單元可通過例如，類似于已知方法將相應(yīng)的醛或相應(yīng)的酮與在對應(yīng)于基團(tuán)W的位置含有未取代亞甲基的二氧代或硫代氧代咪唑烷縮合引入。
式Ⅲ的氨基化合物可以購買到或可以從可購買到或可制得的原料合成，所述原料可以根據(jù)文獻(xiàn)方法或類似方法按照已知的常規(guī)過程或類似過程制得。
其中W是R1-A-C(R13)的式Ⅰ化合物還可以通過如下方法制得將α-氨基酸或可以通過常規(guī)方法制得的N-取代的α-氨基酸，或優(yōu)選其酯、例如甲酯、乙酯、叔丁酯或芐酯，例如式Ⅺ的化合物
(Ⅺ)其中R1、R13、R30和A如上所定義，與異氰酸酯或異硫氰酸酯，例如式Ⅻ的化合物反應(yīng)，
(Ⅻ)其中B、E、R、R2、R3、e和h如上所定義，U是異氰酸根合或異硫氰酸根合，由此制得脲衍生物或硫脲衍生物，例如式ⅩⅢ的化合物，
(ⅩⅢ)該化合物中的基團(tuán)如上所定義，Z是氧或硫?？赏ㄟ^與酸一起加熱將式ⅩⅢ的化合物環(huán)化生成式Ⅰa的化合物，
(Ⅰa)其中的各基團(tuán)具有上述含義。式ⅩⅢ化合物生成式Ⅰa化合物的環(huán)化反應(yīng)還可以通過用堿在惰性溶劑中處理來完成，例如用氫化鈉在非質(zhì)子傳遞溶劑如二甲基甲酰胺中處理。在環(huán)化過程中，功能基可以是被保護(hù)了的形式。
其中W是R1-A-C(R13)的式Ⅰ化合物還可以通過將式Ⅺ化合物與式ⅩⅣ的異氰酸酯或異硫氰酸酯反應(yīng)制得，
(ⅩⅣ)其中B和U如式Ⅻ中所定義，Q是烷氧基，例如(C1-C4)-烷氧基如甲氧基、乙氧基或叔丁氧基，(C6-C14)-芳氧基如苯氧基，或(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷氧基如芐氧基。在該情況下，制得式ⅩⅤ的化合物
(ⅩⅤ)其中的Z是氧或硫，A、B、Q、R1、R13和R30如式Ⅺ和ⅩⅣ中所定義，然后按照以上將式ⅩⅢ化合物環(huán)化中的描述，將其在酸或堿的存在下環(huán)化生成式ⅩⅥ化合物，
(ⅩⅥ)其中的W是R1-A-C(R13)，Z、B、Q和R30如上所定義。然后可以從式ⅩⅥ化合物制得式Ⅰa的化合物，例如通過將基團(tuán)CO-Q水解成羧酸COOH并隨后按照以上關(guān)于式Ⅱ和Ⅲ化合物偶聯(lián)中的描述將其與式Ⅲ化合物偶聯(lián)。同樣，在該合成過程中，功能基可以是保護(hù)了的形式或是前體的形式。
另一種制備式Ⅰa化合物的方法是，例如，將式ⅩⅦ的化合物
(ⅩⅦ)其中的W是R1-A-C(R13)并且其它基團(tuán)如上所定義，與光氣或硫光氣或相應(yīng)的等同物反應(yīng)(參見S.Goldschmidt和M.Wick，李必希化學(xué)紀(jì)事(Liebigs Ann.Chem.)575(1952),217-231和C.Tropp，化學(xué)通訊(Chem.Ber.)61,(1928),1431-1439)。
其中的Z是氧的式Ⅰa化合物還可以通過如下方法制得首先將式ⅩⅧ的化合物
(ⅩⅧ)其中R1、R13和A具有上述含義，PG是氨基保護(hù)基例如芐氧羰基，與式ⅩⅨ的化合物偶聯(lián)，
(ⅩⅨ)其中B具有上述含義，Q’是保護(hù)了的羧酸的羥基，例如烷氧基如叔丁氧基，由此生成式ⅩⅩ的化合物，
(ⅩⅩ)其中R1、R13、A、B、PG和Q’具有上述含義。然后在式ⅩⅩ化合物中，保護(hù)基PG可選擇性地從氨基中脫除，例如在芐氧羰基的情況下通過氫化，然后通過引入CO基團(tuán)成環(huán)，生成式ⅩⅪ的化合物
(ⅩⅪ)其中R1、R13、A、B和Q’具有上述含義。為了引入羰基，可以使用例如光氣或光氣等同物(參見上述式ⅩⅦ化合物的反應(yīng))。在將式ⅩⅩ化合物轉(zhuǎn)變成式ⅩⅪ化合物的過程中，可以出現(xiàn)或可以特別制備的中間體是，例如異氰酸酯。將式ⅩⅩ化合物轉(zhuǎn)變成式ⅩⅪ化合物可以在一步或多步中完成。例如，環(huán)化反應(yīng)可在引入羰基后，單獨(dú)在堿如氫化鈉的存在下進(jìn)行(參見上述的環(huán)化反應(yīng))。還可將PG是芐氧羰基的式ⅩⅩ化合物直接轉(zhuǎn)變成式ⅩⅪ的化合物，而無需使用結(jié)構(gòu)單元如光氣以引入羰基。如果將PG是芐氧羰基的式ⅩⅩ化合物用堿如氫化鈉處理，可直接得到式ⅩⅪ化合物。
在式ⅩⅪ化合物中，可按照以上關(guān)于式Ⅵ化合物的描述在NH基團(tuán)上引入基團(tuán)R30或基團(tuán)PG-NR-R31-，并按照以上對于式Ⅶ和Ⅱ化合物中的描述將保護(hù)基CO-Q’裂解成羧基COOH后，可以合成所需的式Ⅰa化合物(其中Z=氧)。同樣，在該合成過程中，功能基可以是保護(hù)了的形式或是前體的形式。
基團(tuán)R1中所含的胍基可以從例如氨基得到，氨基又可以從例如硝基或氰基通過用如下試劑還原得到1．O-甲基異脲(S.Weiss和H.Krommer，化學(xué)家通報(bào)(Chemiker-Zeitung)98(1974),617-618)2．S-甲基異硫脲(R.F.Borne,M.L.Forrester和I.W.Waters，藥物化學(xué)雜志(J.Med.Chem.),20(1977),771-776)3．硝基-S-甲基異硫脲(L.S.Hafner和R.E.Evans，有機(jī)化學(xué)雜志(J.Org.Chem.),24(1959)57)4．亞胺甲基氨基磺酸(K.Kim,Y.-T.Lin和H.S.Mosher，(四面體通訊)Tetrah.Lett.29(1988),3183-3186)5．3,5-二甲基-1-吡唑基甲脒鎓硝酸鹽(F.L.Scott,D.G.O’Donovan和J.Reilly，美國化學(xué)會志(J.Amer.Chem.Soc.)75(1953),4053-4054)6．N,N’-二叔丁氧羰基-S-甲基異硫脲(R.J.Bergeron和J.S.McManis，有機(jī)化學(xué)雜志(J.Org.Chem.),52(1987),1700-1703)7．N-烷氧羰基-，N,N’-二烷氧羰基-，N-烷基羰基-和N,N’-二烷基羰基-S-甲基異硫脲(H.Wollweber,H.Koelling,E.Niemers,A.Widdig,P.Andrews,H.-P.Schulz和H.Thomas，藥物研究(Arzneim.Forsch.)(Drug Res.)34(1984),531-542)。
脒可以從相應(yīng)的氰基化合物通過與醇例如甲醇或乙醇在酸性無水介質(zhì)如二噁烷、甲醇或乙醇中的加成并隨后進(jìn)行氨解，例如用氨在醇如異丙醇、甲醇或乙醇中處理制得(G.Wagner,P.Richter和Ch.Garbe，藥物(Pharmazie)29(1974),12-55)。另一種制備脒的方法是將硫化氫與氰基的加成，然后將生成的硫代酰胺甲基化并隨后與氨反應(yīng)(GDR專利號235866)。還可以將羥胺與氰基加成，如需要，所生成的N-羥基脒也可以通過例如氫化轉(zhuǎn)變成脒。
就制備式Ⅰ化合物而言，將WO-A-95/14008、EP-A-796855的內(nèi)容及其相應(yīng)的申請以及WO-A-96/33976引入本文作為參考。尤其就制備外消旋形式和對映體純形式的式Ⅴ和Ⅵ化合物而言，參考的是WO-A-96/33976中的相應(yīng)細(xì)節(jié)，這些細(xì)節(jié)是本申請公開的一部分。
式Ⅰ化合物是有價(jià)值的藥物活性化合物，適用于例如治療和預(yù)防炎癥性疾病、過敏性疾病或哮喘。根據(jù)本發(fā)明，式Ⅰ化合物及其生理可耐受的鹽和衍生物可作為用于治療或預(yù)防的藥物向動(dòng)物、優(yōu)選哺乳動(dòng)物、特別是人進(jìn)行給藥。這些化合物可以化合物本身、與另一種物質(zhì)的混合物或以藥物制劑的形式進(jìn)行給藥，所述藥物制劑可經(jīng)腸或胃腸外給藥并且含有有效劑量的至少一種式Ⅰ化合物和/或其生理可耐受鹽和衍生物作為活性成分以及常規(guī)的藥用無毒賦形劑和/或添加劑。
因此，本發(fā)明還涉及式Ⅰ化合物和/或其生理可耐受鹽和衍生物用作藥物，式Ⅰ化合物和/或其生理可耐受鹽和衍生物在生產(chǎn)用于治療和預(yù)防上述或下述疾病、例如用于治療和預(yù)防炎癥性疾病的藥物中的用途，以及式Ⅰ化合物和/或其生理可耐受鹽和衍生物在治療和預(yù)防這些疾病中的用途。本發(fā)明還涉及藥物制劑，所述藥物制劑含有有效劑量的至少一種式Ⅰ化合物和/或其生理可耐受鹽和衍生物和藥用無毒載體，即常規(guī)的藥用無毒賦形劑和/或添加劑。
藥物可以進(jìn)行全身或局部給藥?？蓪⑺幬镆岳缤鑴?、片劑、薄膜包衣片、糖包衣片、顆粒劑、硬和軟明膠膠囊、散劑、溶液劑、糖漿、乳液、混懸液或其它藥物劑型進(jìn)行給藥。但也可以例如以栓劑的形式進(jìn)行陰道內(nèi)或直腸給藥，或以例如注射液或輸注液、微膠囊或棒的形式胃腸外或通過植入給藥，或以例如軟膏、溶液或酊劑的形式局部或經(jīng)皮給藥，或以其它方式，例如以鼻噴霧劑或氣霧劑混合物的形式給藥。如果將溶液劑進(jìn)行胃腸外給藥，可將其通過例如靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、皮下、關(guān)節(jié)內(nèi)、滑膜內(nèi)或其它方式給藥。
本發(fā)明的藥物制劑以已知的方式制備，可以使用藥物惰性的無機(jī)和/或有機(jī)賦形劑和一種或多種式Ⅰ化合物和/或其生理可耐受的鹽和衍生物。為了制備丸劑、片劑、糖包衣片和硬明膠膠囊，可以使用，例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等。用于軟明膠膠囊和栓劑的賦形劑是，例如脂肪、蠟、半固體和液體多元醇、聚乙二醇、天然油或硬化油等。用于制備溶液劑如注射液，乳液或糖漿的的適宜賦形劑是，例如水、醇、甘油、二醇、多元醇、蔗糖、轉(zhuǎn)化糖、葡萄糖、植物油等。用于微膠囊、植入物或棒的適宜賦形劑是，例如乙醇酸和乳酸的共聚物。藥物制劑通常含有約0.5-90％(重量)的式Ⅰ化合物和/或其生理可耐受的鹽和衍生物。
除活性化合物和賦形劑外，藥物制劑中還可以含有輔劑或添加劑，例如填充劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、濕潤劑、穩(wěn)定劑、乳化劑、防腐劑、甜味劑、著色劑、矯味劑或芳香劑、增稠劑、稀釋劑、緩沖物質(zhì)、溶劑或增溶劑、用于達(dá)到藥物儲庫效果的手段、用于改變滲透壓的鹽、包衣劑或抗氧化劑。所述藥物制劑還可含有兩種或更多種式Ⅰ化合物和/或其生理可耐受的鹽和衍生物。此外，所述藥物制劑中除了至少一種式Ⅰ化合物和/或其生理可耐受的鹽和衍生物外，還可含有一種或多種其它具有治療或預(yù)防活性的物質(zhì)，例如具有抗炎作用的物質(zhì)。藥物制劑通常每劑含有0.2-500mg、優(yōu)選1-100mg式Ⅰ的活性化合物和/或其生理可耐受的鹽和衍生物。
如果將式Ⅰ化合物或含有該化合物的藥物制劑作為氣霧劑給藥，例如作為鼻氣霧劑或通過吸入給藥時(shí)，可以通過例如使用噴霧器、霧化器、泵霧化器、吸入裝置、計(jì)量吸入器或干粉吸入器來完成。用于將式Ⅰ化合物以氣霧劑的形式給藥的藥物劑型可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備。為了制備所述氣霧劑，適宜的是式Ⅰ化合物在水、水-醇混合物或適宜的鹽水溶液中的溶液或分散體，其中可含有常用的添加劑，例如芐醇或其它適宜的防腐劑；用于提高生物利用度的吸收促進(jìn)劑；增溶劑；分散劑等，如需要，還可含有常用的拋射劑如氯氟化烴和/或氟化烴。
式Ⅰ化合物能夠抑制VLA-4與其配體之間的相互作用在其中起作用的細(xì)胞-細(xì)胞相互作用過程和細(xì)胞-基質(zhì)相互作用過程。式Ⅰ化合物的效果可以在試驗(yàn)中證實(shí)，在所述試驗(yàn)中，對含有VLA-4受體的細(xì)胞如白細(xì)胞與該受體的配體如VCAM-1的結(jié)合進(jìn)行測定，用于該目的的VCAM-1可通過基因工程進(jìn)行制備。所述試驗(yàn)的細(xì)節(jié)將在以下進(jìn)行描述。具體地講，式Ⅰ化合物能夠抑制白細(xì)胞的粘著和遷移，例如白細(xì)胞對內(nèi)皮細(xì)胞的粘著，如上所述，該粘著作用是通過VCAM-1/VLA-4粘著機(jī)制進(jìn)行控制的。因此，除作為抗炎劑外，式Ⅰ化合物及其生理可耐受的鹽和衍生物通常還可用于治療和預(yù)防以VLA-4受體和其配體之間的相互作用為基礎(chǔ)或抑制該相互作用可以對其產(chǎn)生影響的疾病，它們尤其適用于治療和預(yù)防至少部分是由于不利的白細(xì)胞粘著和/或白細(xì)胞遷移程度所引起的疾病或與其相關(guān)的疾病，為對該疾病進(jìn)行預(yù)防、緩解或治愈需要減少白細(xì)胞的粘著和/或遷移。
因此，本發(fā)明還涉及式Ⅰ化合物及其生理可耐受的鹽和衍生物用于抑制白細(xì)胞的粘著和/或遷移或用于抑制VLA-4受體以及式Ⅰ化合物在生產(chǎn)用于該目的的藥物(即用于治療或預(yù)防表現(xiàn)出不利的白細(xì)胞粘著和/或白細(xì)胞遷移程度的疾病，或用于治療或預(yù)防VLA-4依賴型粘著過程在其中起作用的的疾病的藥物)中的用途，以及式Ⅰ化合物和/或其生理可耐受的鹽和衍生物在治療和預(yù)防該類型疾病中的用途。
式Ⅰ化合物可在各種不同起因的炎癥癥狀中用作抗炎劑，以預(yù)防、減輕或抑制炎癥的不利或有害的后果。它們可用于例如，治療或預(yù)防關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多關(guān)節(jié)炎、炎性腸疾病(潰瘍性結(jié)腸炎)、全身性紅斑狼瘡，用于治療或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥性疾病如多發(fā)性硬化，或用于治療或預(yù)防哮喘或過敏，例如遲發(fā)型過敏(Ⅳ型過敏)。這些化合物還適用于治療或預(yù)防心血管疾病、動(dòng)脈硬化、再狹窄、糖尿病、器官移植物的損傷、免疫疾病、自身免疫疾病、各種惡性腫瘤的腫瘤生長或腫瘤轉(zhuǎn)移的形成、瘧疾以及阻斷整聯(lián)蛋白VLA-4和/或影響白細(xì)胞活性有益于其預(yù)防、緩解或治愈的其它疾病。
式Ⅰ化合物的使用劑量可以在寬的范圍內(nèi)變化，并通常取決于每一個(gè)情況下的具體條件，這是醫(yī)生所熟知的。所述劑量取決于，例如待治療疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度、所用化合物以及是對急性或是慢性疾病狀態(tài)進(jìn)行治療或是進(jìn)行預(yù)防、或除式Ⅰ化合物外是否還施用了其它活性化合物。通常，在口服給藥的情況下，約0.01-100mg/kg體重、優(yōu)選0.1-10mg/kg體重、特別是0.3-2mg/kg體重的每日劑量可以對成人產(chǎn)生有效的效果。在靜脈內(nèi)給藥的情況下，每日劑量通常為約0.01-50mg/kg、優(yōu)選0.01-10mg/kg體重。尤其當(dāng)施用較大的量時(shí)，可將每日劑量分成數(shù)次、例如2、3或4次給藥。如需要，可根據(jù)個(gè)體情況使劑量高于或低于所述每日劑量的范圍。
除了在人用藥或獸藥中用作藥物活性化合物外，適于相關(guān)用途的式Ⅰ化合物及其鹽和衍生物還可用于診斷，例如用于體外診斷細(xì)胞樣品或組織樣品，以及在需要阻斷VLA-4或影響細(xì)胞-細(xì)胞或細(xì)胞-基質(zhì)相互作用的生化研究中作為輔助工具或科學(xué)工具。此外，式Ⅰ化合物及其鹽還可作為中間體用于制備其它化合物、特別是可以通過例如修飾或引入基團(tuán)或功能基，例如通過酯化、還原、氧化或其它功能基轉(zhuǎn)化反應(yīng)而從式Ⅰ化合物制得的其它藥物活性化合物。實(shí)施例產(chǎn)物通過質(zhì)譜(MS)和/或NMR譜進(jìn)行鑒定。用含有例如乙酸或三氟乙酸的洗脫劑色譜分離然后冷凍干燥而純化的堿性化合物、或用酸如三氟乙酸處理并通過冷凍干燥進(jìn)行后處理的堿性化合物，根據(jù)冷凍干燥或后處理的進(jìn)行方式，有時(shí)仍含有所用的酸，因此得到的是部分或完全是所用酸的鹽、例如乙酸鹽或三氟乙酸鹽的形式。
縮寫具有如下含義MTBE 甲基叔丁基醚DMFN,N-二甲基甲酰胺THF四氫呋喃DMAP 4-二甲氨基吡啶DCCN,N’-二環(huán)己基碳化二亞胺TOTU O-((氰基(乙氧羰基)亞甲基)氨基)-N,N,N’N’-四甲基四氟硼酸鹽HOBT 1-羥基苯并三唑DIPEA N,N-二異丙基乙胺TFA 三氟乙酸DCM 二氯甲烷Me甲基 CH3- Et 乙基 CH3-CH2-nPr 正丙基CH3CH2CH2- iPr 異丙基 (CH3)2CH-nBu 正丁基CH3CH2CH2CH2- iBu 異丁基 (CH3)2CHCH2-tBu 叔丁基(CH3)3C- Ph 苯基 C6H5-Fmoc 9-芴基甲氧羰基實(shí)施例中的化合物部分根據(jù)通用方法進(jìn)行制備，所述通用方法如下所述及示于流程。流程中，結(jié)構(gòu)式上與式Ⅰ中的相應(yīng)基團(tuán)符號相同的基團(tuán)具有對式Ⅰ所述的含義。其它基團(tuán)的含義如各種情況中所述。對于具體的實(shí)施例物質(zhì)以及在合成具體實(shí)施例物質(zhì)的各步驟中用于原料的化合物，其基團(tuán)的含義與實(shí)施例物質(zhì)的結(jié)構(gòu)一致。A)根據(jù)方案(流程)1的通用方法為了制備式Ⅵa的中間體，或者用在α-位被基團(tuán)R13和R1-A-取代的α-氨基酸烷基酯與異氰酸根合羧酸叔丁酯反應(yīng)生成脲并將其用氫化鈉環(huán)合(步驟A和B)，或?qū)⒃?-位被基團(tuán)R13和R1-A-取代的乙內(nèi)酰脲用溴代羧酸叔丁酯烷基化(步驟C)。將式Ⅵa中間體就地或事先分離并任選地進(jìn)行色譜純化后用4-硝基芐基溴烷基化生成3-(4-硝基芐基)乙內(nèi)酰脲衍生物(步驟D)。通過催化氫化將硝基還原成氨基(步驟E)，然后將其與式R32-N=C=O的異氰酸酯反應(yīng)生成脲(步驟F)。用TFA將叔丁酯基團(tuán)轉(zhuǎn)變成羧基(步驟G)后，將式Ⅱa的中間體與式Ⅲ的氨基化合物偶聯(lián)，所述式Ⅲ氨基化合物中的羧基以酯的形式保護(hù)(步驟H)。脫除酯保護(hù)基后，最終得到式Ⅰ化合物(步驟J)。流程1中的Alk是甲基或乙基。各步驟按照如下所述進(jìn)行。
制備3-(4-硝基芐基)乙內(nèi)酰脲衍生物的通用方法；步驟A,B,D(方法1)將α-氨基酸烷基酯溶于DMF(每mmol酯約2ml)并用1當(dāng)量異氰酸根合羧酸叔丁酯(類似于J.S.Nowick等，有機(jī)化學(xué)雜志(J.Org.Chem.)1996,61,3929中的方法制備)處理。將混合物室溫?cái)嚢?2小時(shí)。所生成脲的DMF溶液不經(jīng)進(jìn)一步的純化和后處理直接用于下一步反應(yīng)。
為了將脲環(huán)化成乙內(nèi)酰脲，將脲溶液冷卻至0℃并用1.2當(dāng)量(以脲計(jì))氫化鈉處理。將混合物于0℃攪拌15分鐘，然后室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后加入1.1當(dāng)量(以脲計(jì))4-硝基芐基溴并將混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。如果轉(zhuǎn)化不完全，再次加入0.1當(dāng)量氫化鈉并將混合物繼續(xù)在室溫下攪拌3小時(shí)。加入水終止反應(yīng)并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸除溶劑。將油狀殘余物加入乙酸乙酯中并將該溶液用水洗滌。將有機(jī)相用硫酸鎂干燥并真空蒸除溶劑。將殘余物通過快速色譜(己烷/MTBE)純化。合并產(chǎn)物餾份。制備3-(4-硝基芐基)乙內(nèi)酰脲衍生物的通用方法；步驟A,B,D(方法2)按照以上步驟A,B,D(方法1)部分中的描述完成步驟A和B。在方法2中，在進(jìn)行步驟D之前，將式Ⅵa的中間體首先用庚烷/MTBE通過硅膠色譜進(jìn)行純化。合并產(chǎn)物餾份并真空蒸除溶劑。將殘余物溶于DMF(每mmol式Ⅵa化合物2.5ml)，加入1當(dāng)量4-硝基芐基溴和1.2當(dāng)量碳酸銫并將該混合物室溫?cái)嚢杓s5小時(shí)，然后室溫下放置過夜。過濾后，真空蒸除溶劑并將殘余物用庚烷/MTBE進(jìn)行硅膠色譜純化。將產(chǎn)物餾份濃縮并用于步驟E。制備3-(4-硝基芐基)乙內(nèi)酰脲衍生物的通用方法；步驟C,D(方法1)將乙內(nèi)酰脲(16mmol)溶于DMF(每mmol乙內(nèi)酰脲約7.5ml)并用1.2當(dāng)量氫化鈉處理。將混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入1.7當(dāng)量溴代羧酸叔丁酯后，繼續(xù)在室溫下攪拌過夜。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸除溶劑。將殘余物通過快速色譜(庚烷/MTBE)純化。得到烷基化的式Ⅵa的乙內(nèi)酰脲。
將烷基化的式Ⅵa的乙內(nèi)酰脲溶于DMF(每mmol乙內(nèi)酰脲約4ml)并用1.1當(dāng)量氫化鈉處理。將混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入1.1當(dāng)量4-硝基芐基溴后，將混合物繼續(xù)在室溫下攪拌2-3小時(shí)。加入水終止反應(yīng)并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸除溶劑。將油狀殘余物加入乙酸乙酯中并用水洗滌。將有機(jī)相用硫酸鎂干燥并真空蒸除溶劑。將殘余物通過快速色譜(己烷/MTBE)純化。合并含有3-(4-硝基芐基)乙內(nèi)酰脲衍生物的產(chǎn)物餾份。制備3-(4-硝基芐基)乙內(nèi)酰脲衍生物的通用方法；步驟C,D(方法2)按照以上步驟C,D(方法1)部分中的描述完成步驟C。在方法2中，在步驟C中，將式Ⅵa的中間體與4-硝基芐基溴和碳酸銫反應(yīng)(與以上步驟A,B,D(方法2)中描述的過程類似)并將得到的粗產(chǎn)物按照步驟C,D(方法1)的描述通過色譜純化。硝基化合物的催化還原的通用方法；步驟E將3-(4-硝基芐基)乙內(nèi)酰脲衍生物溶于甲醇(每mmol乙內(nèi)酰脲衍生物約10ml)并用鈀/炭在氫氣氛下氫化至反應(yīng)完全。濾除催化劑并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸除溶劑。得到3-(4-氨基芐基)乙內(nèi)酰脲衍生物。制備脲的通用方法；步驟F將3-(4-氨基芐基)乙內(nèi)酰脲衍生物溶于THF(每mmol乙內(nèi)酰脲衍生物約4ml)并用1當(dāng)量式R32-N=C=O的異氰酸酯處理。將混合物加熱回流至反應(yīng)結(jié)束。真空蒸除溶劑。將殘余物通過快速色譜(己烷/MTBE)純化。將產(chǎn)物餾份濃縮后得到相應(yīng)的脲。將叔丁酯轉(zhuǎn)變成羧酸的通用方法；步驟G
為了裂解叔丁酯基團(tuán)，將步驟F中得到的脲在TFA(每mmol約10ml)中室溫?cái)嚢?小時(shí)。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸除TFA后，將殘余物冷凍干燥。得到式Ⅱa的羧酸。將羧酸與氨基化合物偶聯(lián)的通用方法；步驟H(方法1)將Ⅱa的羧酸溶于DMF(每mmol羧酸約5ml)并用1當(dāng)量待偶聯(lián)的式Ⅲ氨基化合物處理，所述式Ⅲ氨基化合物中的羧基以酯的形式被保護(hù)，以及用1當(dāng)量HOBT處理。將混合物冷卻至0℃，用1當(dāng)量DCC處理并于0℃下攪拌1小時(shí)。然后將其室溫?cái)嚢?小時(shí)。將混合物過濾并真空蒸除溶劑。將殘余物通過快速色譜純化得到偶聯(lián)產(chǎn)物。將羧酸與氨基化合物偶聯(lián)的通用方法；步驟H(方法2)將Ⅱa的羧酸和1當(dāng)量待偶聯(lián)的式Ⅲ氨基化合物溶于DMF(每mmol羧酸約5ml)。向溶液中依次加入1當(dāng)量TOTU和1當(dāng)量DIPEA(如果使用的是鹽酸鹽形式的式Ⅲ氨基化合物，加入2當(dāng)量DIPEA)。將混合物室溫?cái)嚢?。反?yīng)結(jié)束后，真空蒸除溶劑，將殘余物加入乙酸乙酯中并將乙酸乙酯相依次用飽和碳酸氫鈉溶液、硫酸氫鉀/硫酸鉀溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌兩次。相分離并將有機(jī)相用硫酸鈉干燥。過濾后，真空蒸除溶劑并將殘余物通過硅膠色譜純化。當(dāng)式Ⅲ化合物中含有一個(gè)或多個(gè)以叔丁酯、甲酯或乙酯的形式保護(hù)的羧基時(shí)，既可先將酯通過硅膠色譜純化，也可以先將酯基裂解(參見步驟J)然后純化最終產(chǎn)物(羧酸)。裂解叔丁酯保護(hù)基的通用方法；步驟J(方法1)為了裂解叔丁酯保護(hù)基，將步驟H的偶聯(lián)產(chǎn)物溶于TFA(每mmol約10ml)并室溫?cái)嚢?小時(shí)。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸除溶劑。將殘余物冷凍干燥，在某些情況下，在加入乙酸/水或通過色譜純化后隨后進(jìn)行冷凍干燥。得到式Ⅰ相應(yīng)的酸。裂解甲酯和乙酯保護(hù)基的通用方法；步驟J(方法2)為了裂解甲酯或乙酯保護(hù)基，將步驟H的偶聯(lián)產(chǎn)物溶于甲醇(每mmol約15ml)并將該溶液用3當(dāng)量1N的氫氧化鋰水溶液處理。將混合物室溫放置過夜，然后用1N鹽酸調(diào)制pH至1。加入乙酸乙酯，相分離。將有機(jī)相用水洗滌并真空蒸除溶劑。在加入乙酸和水后將殘余物冷凍干燥。B)根據(jù)方案(流程)2的通用方法為了制備式Ⅵa的中間體，將N-芐氧羰基-α-氨基酸與氨基酸叔丁酯偶聯(lián)(步驟K)，通過催化氫化脫除芐氧羰基(=基團(tuán)Z)(步驟L)后在形成的游離氨基功能基上引入CO基團(tuán)，使偶聯(lián)產(chǎn)物環(huán)化生成式Ⅵa的化合物(步驟M)。將其按照與流程1類似的方法用4-硝基芐基溴烷基化生成3-(4-硝基芐基)乙內(nèi)酰脲衍生物，反應(yīng)生成式Ⅱa化合物，然后通過與式Ⅲ的氨基化合物偶聯(lián)將式Ⅱa化合物轉(zhuǎn)變成式Ⅰ化合物，所述式Ⅲ氨基化合物中的羧基以酯的形式保護(hù)，然后脫除保護(hù)基(步驟D-J)。各步驟按照如下所述進(jìn)行。
流程2
制備3-(4-硝基芐基)乙內(nèi)酰脲衍生物的通用方法；步驟K,L,M,D在步驟K中，將N-芐氧羰基-α-氨基酸與氨基酸叔丁酯按照流程1，步驟H(方法2)中的描述進(jìn)行偶聯(lián)。在步驟L中，將偶聯(lián)產(chǎn)物按照流程1，步驟E的描述在鈀/炭上進(jìn)行氫化。在步驟M中，類似于J.S.Nowick等，有機(jī)化學(xué)雜志(J.Org.Chem.)1996,61,3929的描述，首先用光氣在甲苯中將H2N-基團(tuán)轉(zhuǎn)變成異氰酸酯。將得到的異氰酸酯溶于DMF(每mmol異氰酸酯2.5ml)。于0℃下向溶液中加入1.2當(dāng)量氫化鈉，然后將混合物室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。真空蒸除溶劑，將殘余物加入乙酸乙酯中并將混合物用水洗滌兩次。相分離，將乙酸乙酯相用硫酸鈉干燥，過濾后真空蒸除溶劑。得到的式Ⅵa化合物可以直接與4-硝基芐基溴在步驟D中反應(yīng)，也可以根據(jù)流程1，步驟C,D(方法2)所述的方法，事先用色譜純化后再與4-硝基芐基溴反應(yīng)。隨后的步驟E,F和G，在步驟H中進(jìn)行的使用TOTU與式Ⅲ化合物偶聯(lián)的反應(yīng)，以及如果步驟H的偶聯(lián)產(chǎn)物含有酯保護(hù)基時(shí)所進(jìn)行的步驟J，類似于流程1，步驟E,F,G,H(方法2)和J進(jìn)行。C)按照方案(流程)3的通用方法從式Ⅵa的化合物(制備見上)開始，通過引入N-Boc-保護(hù)的氨基烷基側(cè)鏈(步驟N)并隨后選擇性地裂解N-Boc-保護(hù)基(步驟P)制得氨基烷基乙內(nèi)酰脲衍生物，然后將其類似于流程1(步驟F,G)的方法進(jìn)行反應(yīng)生成式Ⅱb化合物。然后通過與式Ⅲ的氨基化合物偶聯(lián)將式Ⅱb化合物轉(zhuǎn)變成式Ⅰ化合物，所述式Ⅲ氨基化合物中的羧基以酯的形式保護(hù)，然后脫除保護(hù)基(步驟H,J)。各步驟按照如下所述進(jìn)行。
流程3
制備3-(氨基烷基)乙內(nèi)酰脲衍生物的通用方法；步驟N,P在步驟N中，將式Ⅵa的乙內(nèi)酰脲衍生物溶于DMF(每mmol乙內(nèi)酰脲衍生物約3ml)，將溶液用N-Boc-氨基烷基溴化物和1.05當(dāng)量碳酸銫處理并將該混合物于60℃加熱8-16小時(shí)。真空蒸除溶劑并將殘余物用庚烷/MTBE濾過硅膠。合并產(chǎn)物餾份。真空蒸除溶劑后，在步驟P中將殘余物溶于TFA/DCM(1∶1)混合物中(每mmol約8.5ml)并在4分鐘后倒入冰冷的碳酸氫鈉溶液中(每mmol約70ml)。將水相用DCM萃取兩次。將合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥。過濾并真空蒸除溶劑后，得到3-(氨基烷基)乙內(nèi)酰脲衍生物。
隨后的步驟F,G和H(使用TOTU)，以及如果步驟H的偶聯(lián)產(chǎn)物含有酯保護(hù)基時(shí)所進(jìn)行的步驟J，類似于流程1，步驟F,G,H(方法2)和J進(jìn)行。
在上述方法的步驟H中用作式Ⅲ氨基化合物的外消旋β-氨基酸按照如下流程5所述的方法制備。對映體純或?qū)τ丑w高度富集的3-取代的3-氨基丙酸酯可購買到或可以類似于S.G.Davis等，四面體不對稱(Tetradedron Asymmetry)1991,2(3)183-186中所述的方法進(jìn)行制備。該方法如下。制備3-取代的3-氨基丙酸叔丁酯的通用方法將相應(yīng)的3-取代的丙烯酸(0.1mol)和1.1當(dāng)量草酰氯一起溶于100ml二氯甲烷。將混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸除溶劑。將殘余物加入100ml叔丁醇中并將混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸除溶劑。將殘余物溶于乙醚并用水、碳酸氫鈉溶液和水洗滌。將有機(jī)相用硫酸鎂干燥并真空蒸除溶劑。以＞80％的收率得到3-取代的丙烯酸叔丁酯。
為了引入氨基，將0.95當(dāng)量正丁基鋰(在正己烷中的溶液)在-70℃下于1小時(shí)內(nèi)滴加到(R)-(+)-N-芐基-N-(1-苯乙基)胺(60mmol)的100mlTHF溶液中。將混合物在該溫度下攪拌1小時(shí)，然后在1小時(shí)內(nèi)滴加3-取代的丙烯酸叔丁酯(0.9當(dāng)量)的75mlTHF溶液。將混合物在-70℃下攪拌2小時(shí)。移走冷卻浴后，滴加115ml 5％的檸檬酸溶液。將溶液攪拌1小時(shí)，用乙酸乙酯處理并用水洗滌。將有機(jī)相用碳酸氫鈉溶液和水洗滌，然后用硫酸鎂干燥。真空蒸除溶劑。將殘余物通過快速色譜(庚烷/乙酸乙酯，9∶1)純化。以約50％的收率得到黃色油狀3-取代的3-(N-芐基-N-(1-苯乙基)氨基)丙酸叔丁酯。為了除去芐基和苯乙基，將該物質(zhì)(約30mmol)溶于200ml乙酸乙酯和乙酸(4∶1)的混合物并用1.5g氫氧化鈀處理。將其在氫氣氛下室溫氫化8小時(shí)。濾除催化劑并將濾液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮。將殘余物加入乙醚/水中。將水相用碳酸氫鈉中和并用乙醚萃取數(shù)次。將合并的有機(jī)相用硫酸鎂干燥并小心地在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮。以＞50％的收率得到高度液態(tài)、易揮發(fā)油狀的3-取代3-氨基丙酸叔丁酯。
與上述在溶液中進(jìn)行的反應(yīng)類似，制備式Ⅰ化合物的反應(yīng)還可以在固相上進(jìn)行，即，使用與樹脂結(jié)合的成分。可將單個(gè)的合成步驟或多個(gè)合成步驟在固相上進(jìn)行。具體地講，可以用與樹脂結(jié)合的式Ⅲ氨基化合物代替式Ⅲ氨基化合物與式Ⅱa或Ⅱb化合物進(jìn)行偶聯(lián)。使用固相反應(yīng)制備式Ⅰ化合物的方法如下所述并如方案(流程)4和5所示。
固相合成方法中所提到的量通常是指各樹脂的負(fù)載量，該負(fù)載量是在脫除Fmoc保護(hù)基后通過UV光度法測定的(參見，例如“聯(lián)合化學(xué)目錄”(The Combinatorial Chemistry Catalog)Novabiochem)D)根據(jù)流程4的通用方法通過固相合成法制備含有天冬氨酸單元的式Ⅰ化合物為了連接到聚合物載體上，使用正交保護(hù)(orthogonallyprotected)的天冬氨酸結(jié)構(gòu)單元。將Fmoc-Asp(OH)-Oallyl與Wang聚苯乙烯樹脂(Wang-PS)在偶聯(lián)劑的存在下進(jìn)行反應(yīng)，然后在樹脂上脫除烯丙基酯保護(hù)基(步驟Q)。然后將游離的C末端與氨基酸叔丁酯在偶聯(lián)劑的存在下反應(yīng)(步驟R)。脫除Fmoc保護(hù)基后，將N末端與乙內(nèi)酰脲羧酸進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)(步驟S)，所述乙內(nèi)酰脲羧酸的制備如上所述。脫除保護(hù)基并從樹脂上脫下后，得到式Ⅰ化合物(步驟T)。與結(jié)構(gòu)式Ⅰ中的相應(yīng)基團(tuán)具有相同符號的流程4中各結(jié)構(gòu)式中的基團(tuán)具有式Ⅰ所述的含義。R41和R41所連接的CH基團(tuán)以及連接在CH基團(tuán)上的基團(tuán)COOtBu一起，相當(dāng)于式Ⅰ化合物中的基團(tuán)R4，它表示被R4的定義所述的取代基取代的烷基。各步驟按照如下所述進(jìn)行。
流程4
Fmoc-Asp(OH)-Oallyl的制備將40g(88.7mmol)Fmoc-Asp(OtBu)-Oallyl用25ml TFA處理并將混合物室溫?cái)嚢?0分鐘。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸除溶劑。將殘余物真空干燥。以33.9g(97％)的產(chǎn)量得到黃色油狀的Fmoc-Asp(OH)-Oallyl。ES(+)-MS:395.2(M+H)+連接到聚合物載體上并在聚合物載體上脫除烯丙基酯保護(hù)基；步驟Q將40g Wang聚苯乙烯樹脂(1.1mmol/g；Bachem)在20ml DMF中室溫下預(yù)溶脹5分鐘。加入26.0g(1.5當(dāng)量)Fmoc-Asp(OH)-Oallyl、34.3g(1.5當(dāng)量)1-苯并三唑基氧基三吡咯烷基鏻六氟磷酸鹽(PyBOP)和1.5當(dāng)量DIPEA的120mlDMF溶液后，將混合物在40℃振蕩10小時(shí)(也可以使用TOTU/HOBT作為偶聯(lián)劑，結(jié)果相同)。反應(yīng)結(jié)束后，將溶液抽濾并將樹脂用DMF(5×20ml)洗滌。加入乙酸酐溶液(10ml)和DIPEA(1.5當(dāng)量)的40ml DMF溶液后，將混合物在室溫下振蕩30分鐘。，將溶液抽濾并將樹脂依次用40ml DMF、甲醇和DCM各洗滌3次。然后將樹脂真空干燥。通過Fmoc法測定負(fù)載量，表明負(fù)載量為0.6mmol/g。
為了脫除烯丙基酯保護(hù)基，將樹脂在氬氣下于DMF中室溫預(yù)溶脹5分鐘。加入四(三苯基膦)鈀(0.1當(dāng)量)和N-甲基苯胺(10當(dāng)量)后，將混合物在氬氣下于40℃振蕩6小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，將溶液抽濾并將樹脂依次用DMF、甲醇、甲苯和DCM各洗滌3次然后干燥。在聚合物載體上偶聯(lián)至氨基化合物上的通用方法；步驟R將步驟Q中得到的帶有游離羧基功能基的樹脂在DMF中室溫預(yù)溶脹5分鐘。加入HOBT(1.2當(dāng)量)、TOTU(1.2當(dāng)量)和DIPEA(1.2當(dāng)量)的DMF溶液后，將混合物室溫振蕩30分鐘。將氨基化合物(氨基酸叔丁酯)(1.2當(dāng)量)以DMF溶液的形式加入。將該懸浮液室溫振蕩，直至反應(yīng)結(jié)束(HPLC檢測)。反應(yīng)結(jié)束后，將溶液抽濾并將樹脂依次用DMF、甲醇、甲苯和DCM各洗滌3次然后干燥。在聚合物載體上脫除Fmoc保護(hù)基并與乙內(nèi)酰脲羧酸偶聯(lián)的通用方法；步驟S將5ml 20％的哌啶DMF溶液加入到100mg步驟R所得的樹脂中并將該混合物室溫振蕩20分鐘。抽濾出樹脂并將該過程重復(fù)一次。然后將樹脂用DMF和DCM小心地洗滌數(shù)次。為了進(jìn)行偶聯(lián)，將各2當(dāng)量HOBT、TOTU、DIPEA和乙內(nèi)酰脲羧酸的DMF溶液(10ml/g樹脂)加到樹脂中并將該混合物室溫振蕩12小時(shí)。濾出樹脂，用每次10ml的DMF洗滌3次、10ml甲苯洗滌1次、10ml甲醇洗滌1次、10mlDCM洗滌3次。從樹脂上脫下的通用方法；步驟T將TFA和DCM(1∶1)的混合物加入到步驟S所得的樹脂中。將該懸浮液振蕩1小時(shí)。濾除樹脂并將溶液真空濃縮。將殘余物通過硅膠色譜純化(DCM和乙酸乙酯)。E)按照方案(流程)5的通用方法通過固相合成法制備含有β-氨基酸單元的式Ⅰ化合物所用的外消旋β-氨基酸通過將相應(yīng)的醛與丙二酸和乙酸銨反應(yīng)制得。引入Fmoc基團(tuán)對氨基功能基進(jìn)行保護(hù)后，將該酸與三苯甲基氯-聚苯乙烯樹脂(PS-Trt-Cl)反應(yīng)(步驟U)。根據(jù)流程5，變體A，在聚合物載體上將Fmoc保護(hù)基脫除，然后在偶聯(lián)劑的存在下與乙內(nèi)酰脲羧酸偶聯(lián)(步驟Ⅴ)，所述乙內(nèi)酰脲羧酸的制備如上所述。從樹脂上脫下后，得到式Ⅰ化合物(步驟W)。
根據(jù)流程5，變體B，脫除Fmoc保護(hù)基后，將化合物在聚合物載體上與乙內(nèi)酰脲結(jié)構(gòu)單元在偶聯(lián)劑的存在下偶聯(lián)，所述乙內(nèi)酰脲結(jié)構(gòu)單元含有Fmoc-NH基團(tuán)，而不是流程1中結(jié)構(gòu)式Ⅱa化合物所含的基團(tuán)R32-NH-CO-NH(步驟Y)。該乙內(nèi)酰脲結(jié)構(gòu)單元通過流程1的方法在溶液中制得，其中，在步驟E中氫化后，將形成的氨基芐基轉(zhuǎn)變成N-Fmoc-氨基芐基。然后脫除步驟Y中在聚合物載體上得到的偶聯(lián)產(chǎn)物中的Fmoc保護(hù)基。然后將乙內(nèi)酰脲N-3上的芐基取代基上形成的游離氨基與異氰酸酯、異硫異氰酸酯或羧酸反應(yīng)，生成脲、硫脲或酰胺，或?qū)⑵渑c活潑的碳酸衍生物和醇或胺反應(yīng)生成氨基甲酸酯或脲(步驟Z)。從樹脂上脫下后，最終得到式Ⅰ的化合物(步驟W)。各步驟按照如下所述進(jìn)行。
制備式H2N-CH(R3)-CH2-COOH的外消旋β-氨基酸的通用方法將625mg(6.0mmol)丙二酸、789mg(10.2mmol)乙酸銨和4.0mmol式R3-CHO的醛懸浮在10ml乙醇中。將該混合物于90℃下攪拌6小時(shí)。抽濾出沉淀并用乙醇洗滌兩次，每次5ml。在β-氨基酸上引入Fmoc保護(hù)基的通用方法將4.0mmol β-氨基酸和0.66g(8.0mmol)碳酸氫鈉用7ml水處理。用移液管加入1.5g(4.0mmol)N-(9-芴基甲氧羰基氧基)琥珀酰亞胺的15ml二噁烷溶液并將該混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。將混合物過濾并將殘余物用5ml乙酸乙酯洗滌。將殘余物加入20ml 1N鹽酸中并用20ml乙酸乙酯萃取2次。將合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。將N-Fmoc-β-氨基酸偶聯(lián)到聚合物載體上的通用方法；步驟U將Fmoc保護(hù)的β-氨基酸同三苯甲基氯-聚苯乙烯樹脂和0.5mlDIPEA一起懸浮在6ml DCM中。將該混合物室溫振蕩6小時(shí)。向混合物中加入1ml甲醇并將其繼續(xù)在室溫下振蕩30分鐘。抽濾出樹脂并將其小心地用DMF和DCM洗滌數(shù)次。通過HPLC和MS鑒定化合物及其純度。通過Fmoc法測定負(fù)載量，表明負(fù)載量為0.2-0.3mmol/g載體。變體A在聚合物載體上脫除Fmoc保護(hù)基并與乙內(nèi)酰脲羧酸偶聯(lián)的通用方法；步驟Ⅴ將5ml 20％的哌啶DMF溶液加入到100mg步驟U所得的樹脂中并將該混合物室溫振蕩20分鐘。抽濾出樹脂并將該過程重復(fù)一次。然后將樹脂用DMF和DCM小心地洗滌數(shù)次。向100mg負(fù)載了β-氨基酸的樹脂中加入12.2mg(0.09mmol)HOBT、29.5mg(0.09mmol)TOTU、16μl(0.09mmol)DIPEA和0.09mmol乙內(nèi)酰脲羧酸的5ml DMF溶液并將該混合物室溫振蕩12小時(shí)。濾出樹脂，用每次10ml的DMF洗滌3次、10ml甲苯洗滌1次、10ml甲醇洗滌1次、10ml DCM洗滌3次。從聚合物載體上脫下的通用方法；步驟W為了從聚合物載體上脫下，將樹脂懸浮在3mlTFA/DCM中并振蕩1小時(shí)。濾出樹脂并用1ml DCM洗滌。將合并的溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮。將殘余物加入DCM中并用DCM和乙酸乙酯進(jìn)行硅膠色譜純化。變體B在聚合物載體上脫除Fmoc保護(hù)基并與N-Fmoc-氨基芐基乙內(nèi)酰脲羧酸偶聯(lián)的通用方法；步驟Y將5ml 20％的哌啶DMF溶液加入到100mg步驟U所得的樹脂中并將該混合物室溫振蕩20分鐘。抽濾出樹脂并將該過程重復(fù)一次。然后將樹脂用DMF和DCM小心地洗滌數(shù)次。將各2當(dāng)量HOBT、TOTU、DIPEA和N-Fmoc-氨基芐基乙內(nèi)酰脲羧酸的DMF溶液(10ml/g樹脂)加到樹脂中并將該混合物室溫振蕩12小時(shí)。濾出樹脂，用每次10ml的DMF洗滌3次、10ml甲苯洗滌1次、10ml甲醇洗滌1次、10mlDCM洗滌3次。在聚合物載體上脫除Fmoc保護(hù)基并將氨基衍生化的通用方法；步驟Z將5ml 20％的哌啶DMF溶液加入到100mg負(fù)載了N-Fmoc-氨基芐基乙內(nèi)酰脲羧酸的樹脂中并將該混合物室溫振蕩20分鐘。抽濾出樹脂并將該過程重復(fù)一次。然后將樹脂用DMF和DCM小心地洗滌數(shù)次。然后將生成的游離氨基在樹脂上衍生化。
為了制備酰胺，將生成的游離氨基與羧酸偶聯(lián)。為此，向100mg負(fù)載了氨基芐基乙內(nèi)酰脲的樹脂中加入0.027mmol HOBT、0.027mmolTOTU、0.027mmol DIPEA和0.027mmol羧酸的5ml DMF溶液并將該混合物室溫振蕩12小時(shí)。濾出樹脂，用每次10ml的DMF洗滌3次、10ml甲苯洗滌1次、10ml甲醇洗滌1次、10ml DCM洗滌3次。
為了制備硫脲，將生成的游離氨基與異硫氰酸酯反應(yīng)。為此，向100mg負(fù)載了氨基芐基乙內(nèi)酰脲的樹脂中加入0.027mmol異硫氰酸酯和催化量的lmg DMAP的5ml DMF溶液并將該混合物室溫振蕩8小時(shí)。濾出樹脂，用每次10ml的DMF洗滌3次、10ml甲苯洗滌1次、10ml甲醇洗滌1次、10ml DCM洗滌3次。
為了制備脲，將生成的游離氨基與異氰酸酯反應(yīng)。為此，向100mg負(fù)載了氨基芐基乙內(nèi)酰脲的樹脂中加入0.027mmol異氰酸酯和催化量的1mg DMAP的5ml DMF溶液并將該混合物室溫振蕩8小時(shí)。濾出樹脂，用每次10ml的DMF洗滌3次、10ml甲苯洗滌1次、10ml甲醇洗滌1次、10ml DCM洗滌3次。
為了制備N,N-二取代的脲，將生成的游離氨基首先與碳酸二(N-琥珀酰亞氨基)酯(di(N-succinimidyl)carbonate)反應(yīng)，然后再與仲胺反應(yīng)。為此，向100mg負(fù)載了氨基芐基乙內(nèi)酰脲的樹脂中加入10倍過量的碳酸二(N-琥珀酰亞氨基)酯和DIPEA并將該混合物于40℃下振蕩5小時(shí)。抽濾除去溶液。向樹脂中加入10倍過量的胺的DMF溶液。將該混合物室溫振蕩8小時(shí)。濾出樹脂，用每次10ml的DMF洗滌3次、10ml甲苯洗滌1次、10ml甲醇洗滌1次、10ml DCM洗滌3次。
為了制備氨基甲酸酯，將相應(yīng)的醇首先與碳酸二(N-琥珀酰亞氨基)酯反應(yīng)，然后將中間體與生成的游離氨基反應(yīng)。為此，將醇(0.027mmol)于40℃下和各等量的碳酸二(N-琥珀酰亞氨基)酯及DIPEA一起振蕩5小時(shí)。將該溶液加入到100mg負(fù)載了氨基芐基乙內(nèi)酰脲的樹脂中并將該混合物室溫振蕩8小時(shí)。濾出樹脂，用每次10ml的DMF洗滌3次、10ml甲苯洗滌1次、10ml甲醇洗滌1次、10ml DCM洗滌3次。
在變體B中，從聚合物載體上脫下(步驟W)按照變體A進(jìn)行。F)通過固相合成法制備含肽單元式Ⅰ化合物的通用方法含肽單元的式Ⅰ化合物可以通過首先將C-末端N-Fmoc-α-氨基酸連接到聚合物載體上并脫除Fmoc保護(hù)基進(jìn)行制備。然后將游離的氨基功能基與其它的N-Fmoc-氨基酸偶聯(lián)并脫除Fmoc保護(hù)基。重復(fù)進(jìn)行與其它氨基酸單元的連接，直至合成所需的肽單元。最后，用偶聯(lián)劑將其與乙內(nèi)酰脲羧酸連接，從樹脂上脫下產(chǎn)物并脫除可能存在的保護(hù)基。各步驟如下所述進(jìn)行。將N-Fmoc-α-氨基酸與聚合物載體偶聯(lián)的通用方法將Fmoc-保護(hù)的α-氨基酸(1.5當(dāng)量)同三苯甲基氯聚苯乙烯樹脂(1.2mmol/g)和DIPEA(2當(dāng)量)一起懸浮在DCM(5ml/g載體)中。將該混合物室溫振蕩6小時(shí)。向該混合物中加入1ml甲醇并在室溫下繼續(xù)振蕩30分鐘。抽濾出樹脂并將其小心地用DMF和DCM洗滌數(shù)次。通過HPLC和MS鑒定化合物及其純度。在聚合物載體上脫除Fmoc保護(hù)基的通用方法將5ml 20％的哌啶DMF溶液加入到100mg負(fù)載了N-Fmoc-α-氨基酸的樹脂中并將該混合物室溫振蕩20分鐘。抽濾出樹脂并將該過程重復(fù)一次。然后將樹脂用DMF和DCM小心地洗滌數(shù)次。將聚合物載體上的α-氨基酸與N-Fmoc-α-氨基酸偶聯(lián)的通用方法將12.2mg(0.09mmol)HOBT、29.5mg(0.09mmol)TOTU、16μl(0.09mmol)DIPEA和0.09mmol N-Fmoc-α-氨基酸的5ml DMF溶液加入到100mg負(fù)載了α-氨基酸的樹脂上并將該混合物室溫振蕩12小時(shí)。濾出樹脂，用每次10ml的DMF洗滌3次、10ml甲苯洗滌1次、10ml甲醇洗滌1次、10ml DCM洗滌3次。
為了在肽單元上引入其它的氨基酸，相應(yīng)地重復(fù)上述兩個(gè)步驟(脫除Fmoc保護(hù)基并與其它N-Fmoc-α-氨基酸偶聯(lián))。在聚合物載體上脫除Fmoc保護(hù)基并將在聚合物載體上的肽單元與乙內(nèi)酰脲羧酸偶聯(lián)的通用方法如上所述脫除在樹脂上合成的肽單元上的Fmoc保護(hù)基。向100mg負(fù)載了肽單元的樹脂中加入12.2mg(0.09mmol)HOBT、29.5mg(0.09mmol)TOTU、16μl(0.09mmol)DIPEA和0.09mmol乙內(nèi)酰脲羧酸的5ml DMF溶液并將該混合物室溫振蕩12小時(shí)。濾出樹脂，用每次10ml的DMF洗滌3次、10ml甲苯洗滌1次、10ml甲醇洗滌1次、10ml DCM洗滌3次。從樹脂上脫下的通用方法為了從樹脂上脫下化合物，向樹脂中加入TFA和DCM(1∶9)混合物。將該懸浮液振蕩1小時(shí)。濾出樹脂。將剩余的溶液真空濃縮并將殘余物通過硅膠色譜純化。G)在固相上制備未取代的甲酰胺的通用方法為了將含有羧基-COOH的式Ⅰ化合物轉(zhuǎn)變成帶有未取代的甲酰氨基團(tuán)-CONH2的相應(yīng)化合物，用偶聯(lián)劑將羧基連接到Rink酰胺樹脂上。按照類似于將羧酸連接到Wang樹脂上的方法(參見流程4的方法)完成與樹脂上的氨基功能基的連接。用TFA脫下化合物得到未取代的酰胺。
-CO-OH+Rink酰胺樹脂→-CO-Rink酰胺樹脂→-CO-NH2具體地講，將0.5g式Ⅰ的羧酸與0.35g TOTU、0.15ml DIPEA和2g Rink酰胺樹脂的10ml DMF溶液反應(yīng)。將該懸浮液室溫振蕩1小時(shí)。抽濾出樹脂并用DMF和DCM小心洗滌。然后用5ml TFA/DCM(1∶1)脫下化合物。蒸除溶劑后，將殘余物純化。實(shí)施例1((RS)-2-((RS)-4-苯基-3-(4-(3-苯基脲基)芐基)-4-甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(2-甲基丙基)乙?；?-L-天冬氨酰-L-苯基甘氨酸
按照流程1，步驟C,D(方法1),E,F,G,H(方法1),J(方法1)的順序制備該化合物。在步驟H中(每批量為0.3mmo1)，所用的式Ⅲ氨基化合物是H-Asp(OtBu)-Phg-OtBu(鹽酸鹽；Asp=天冬氨酰，Phg=苯基甘氨酰)。產(chǎn)量52mg。ES(+)-MS:777.9(M+H)+實(shí)施例2((RS)-2-((RS)-4-苯基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)芐基)-4-甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(2-甲基丙基)乙酰基)-L-天冬氨酰-L-苯基甘氨酸
按照流程1，步驟C,D(方法1),E,F,G,H(方法1),J(方法1)的順序制備該化合物。在步驟H中(每批量為0.184mmol)，所用的式Ⅲ氨基化合物是H-Asp(OtBu)-Phg-OtBu(鹽酸鹽)。產(chǎn)量59mg。ES(+)-MS:791.9(M+H)+實(shí)施例3(S)-3-((RS)-2-((RS)-4-苯基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)芐基)-4-甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(2-甲基丙基)乙酰氨基)-3-(3,4-亞甲二氧基-苯基)丙酸
按照流程1，步驟C,D(方法1),E,F,G,H(方法1),J(方法1)的順序制備該化合物。在步驟H中(每批量為0.184mmol)，所用的式Ⅲ氨基化合物是(S)-3-氨基-3-(3,4-亞甲二氧基苯基)丙酸叔丁酯。產(chǎn)量92mg。ES(+)-MS:734.9(M+H)+實(shí)施例4(R)-3-((RS)-2-((RS)-4-苯基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)芐基)-4-甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(2-甲基丙基)乙酰氨基)-3-甲基丙酸
按照流程1，步驟C,D(方法1),E,F,G,H(方法1),J(方法1)的順序制備該化合物。在步驟H中(每批量為0.184mol)，所用的式Ⅲ氨基化合物是(R)-3-氨基-3-甲基丙酸叔丁酯。產(chǎn)量109mg。ES(+)-MS:628.4(M+H)+實(shí)施例5(S)-3-((S)-2-(4,4-二甲基-3-(4-(3-苯基脲基)芐基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(2-甲基丙基)乙酰氨基)-3-(3,4-亞甲二氧基苯基)丙酸
按照流程1，步驟A,B,D(方法1),E,F,G,H(方法1),J(方法1)的順序制備該化合物。在步驟H中(每批量為2.6mmol)，所用的式Ⅲ氨基化合物是(S)-3-氨基-3-(3,4-亞甲二氧基苯基)丙酸叔丁酯。產(chǎn)量284mg。ES(+)-MS:658.7(M+H)+實(shí)施例6(R)-3-((S)-2-(4,4-二甲基-3-(4-(3-苯基脲基)芐基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(2-甲基丙基)乙酰氨基)-3-甲基丙酸
按照流程1，步驟A,B,D(方法1),E,F,G,H(方法1),J(方法1)的順序制備該化合物。在步驟H中(每批量為2.6mmol)，所用的式Ⅲ氨基化合物是(R)-3-氨基-3-甲基丙酸叔丁酯。產(chǎn)量451mg。ES(+)-MS:552.6(M+H)+還可用流程1，步驟A,B,D(方法2),E,F,G,H(方法1),J(方法1)的順序制備實(shí)施例6的化合物。
還可用流程2的方法制備實(shí)施例6的化合物。實(shí)施例7(S)-3-((S)-2-(4,4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)芐基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(2-甲基丙基)乙酰氨基)-3-(3,4-亞甲
按照流程1，步驟A,B,D(方法1),E,F,G,H(方法1),J(方法1)的順序制備該化合物。在步驟H中(每批量為2.3mmol)，所用的式Ⅲ氨基化合物是(S)-3-氨基-3-(3,4-亞甲二氧基苯基)丙酸叔丁酯。產(chǎn)量453mg。ES(+)-MS:672.7(M+H)+實(shí)施例8(R)-3-((S)-2-(4,4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)芐基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(2-甲基丙基)乙酰氨基)-3-甲基丙酸
按照流程1，步驟A,B,D(方法1),E,F,G,H(方法1),J(方法1)的順序制備該化合物。在步驟H中(每批量為2.3mmol)，所用的式Ⅲ氨基化合物是(R)-3-氨基-3-甲基丙酸叔丁酯。產(chǎn)量420mg。ES(+)-MS:566.7(M+H)+實(shí)施例9(R)-3-(2-(4,4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)芐基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰氨基)-3-甲基丙酸
按照流程1，步驟C,D(方法1),E,F,G,H(方法2),J(方法1)的順序制備該化合物。在步驟H中(每批量為1.5mmol)，所用的式Ⅲ氨基化合物是(R)-3-氨基-3-甲基丙酸叔丁酯。產(chǎn)量440mg。ES(+)-MS:510.6(M+H)+實(shí)施例102-((S)-2-(4,4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)芐基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(2-甲基丙基)乙酰氨基)乙酸
按照流程1，步驟A,B,D(方法1),E,F,G,H(方法2),J(方法2)的順序制備該化合物。在步驟H中(每批量為0.21mmol)，所用的式Ⅲ氨基化合物是甘氨酸甲酯。產(chǎn)量26mg。ES(+)-MS:538.4(M+H)+實(shí)施例11(S)-3-(2-(4,4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)芐基)2,5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰氨基)-3-苯基丙酸
按照流程1，步驟C,D(方法1),E,F,G,H(方法2),J(方法2)的順序制備該化合物。在步驟H中(每批量為1.41mmol)，所用的式Ⅲ氨基化合物是(S)-3-氨基-3-苯基-丙酸乙酯。產(chǎn)量534mg。ES(+)-MS:572.4(M+H)+還可按照流程1，步驟C,D(方法2),E,F,G,H(方法2),J(方法2)的方法制備實(shí)施例11的化合物。實(shí)施例12(R)-3-((S)-2-(4,4-二甲基-3-(2-(3-(2-甲基苯基)脲基)乙基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(2-甲基丙基)乙酰氨基)-3-甲基丙酸
按照流程3(按照方法1的步驟J)的方法制備該化合物。按照流程1，步驟A,B完成式Ⅵa化合物的制備。在步驟H中(每批量為0.19mmol)，所用的式Ⅲ氨基化合物是(R)-3-氨基-3-甲基丙酸叔丁酯。產(chǎn)量58mg。ES(+)-MS:504.4(M+H)+實(shí)施例13(R)-3-((S)-2-(4,4-二甲基-3-(3-(3-(2-甲基苯基)脲基)丙基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(2-甲基丙基)乙酰氨基)-3-甲基丙酸
按照流程3(按照方法1的步驟J)的方法制備該化合物。按照流程1，步驟A,B完成式Ⅵa化合物的制備。在步驟H中(每批量為0.25mmol)，所用的式Ⅲ氨基化合物是(R)-3-氨基-3-甲基丙酸叔丁酯。產(chǎn)量54mg。ES(+)-MS:518.4(M+H)+實(shí)施例14(R)-3-(2-(4,4-二甲基-3-(4-(3-(2-氟苯基)脲基)芐基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰氨基)-3-甲基丙酸
按照流程1，步驟C,D(方法1),E,F,G,H(方法2),J(方法1)的順序制備該化合物。在步驟H中(每批量為1.94mmol)，所用的式Ⅲ氨基化合物是(R)-3-氨基-3-甲基丙酸叔丁酯。產(chǎn)量414mg。ES(+)-MS:514.3(M+H)+實(shí)施例153-(2-(4,4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)芐基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰氨基)丙酸
按照流程1，步驟C,D(方法1),E,F,G,H(方法2),J(方法2)的順序制備該化合物。在步驟H中(每批量為0.47mmol)，所用的式Ⅲ氨基化合物是3-氨基丙酸甲酯。產(chǎn)量136mg。ES(+)-MS:496.2(M+H)+實(shí)施例163-((S)-2-(4,4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)芐基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(2-甲基丙基)乙酰氨基)丙酸
按照流程1，步驟A,B,D(方法1),E,F,G,H(方法1),J(方法2)的順序制備該化合物。在步驟H中(每批量為0.21mmol)，所用的式Ⅲ氨基化合物是3-氨基丙酸甲酯。產(chǎn)量23mg。ES(+)-MS:552.3(M+H)+實(shí)施例17(S)-3-((S)-2-(4,4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)芐基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(2-甲基丙基)乙酰氨基)-3-苯基丙酸
按照流程1，步驟A,B,D(方法1),E,F,G,H(方法2),J(方法2)的順序制備該化合物。在步驟H中(每批量為0.208mmol)，所用的式Ⅲ氨基化合物是(S)-3-氨基-3-苯基丙酸乙酯。產(chǎn)量66mg。ES(+)-MS:628.4(M+H)+實(shí)施例183-(2-(4,4-二甲基-3-(4-(3-(2-氟苯基)脲基)芐基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰氨基)丙酸
按照流程1，步驟C,D(方法1),E,F,G,H(方法2),J(方法2)的順序制備該化合物。在步驟H中(每批量為1.94mmol)，所用的式Ⅲ氨基化合物是3-氨基丙酸乙酯鹽酸鹽。產(chǎn)量368mg。ES(+)-MS:500.2(M+H)+實(shí)施例19(S)-3-((S)-2-(4,4-二甲基-3-(4-(3-苯基脲基)芐基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(2-甲基丙基)乙酰氨基)-3-苯基丙酸
按照流程1，步驟A,B,D(方法1),E,F,G,H(方法2),J(方法2)的順序制備該化合物。在步驟H中(每批量為4.11mmol)，所用的式Ⅲ氨基化合物是(S)-3-氨基-3-苯基丙酸乙酯。產(chǎn)量1g。ES(+)-MS:614.3(M+H)+實(shí)施例20(2-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)芐基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰基)-N-甲基-L-(2-金剛烷基)天冬酰胺(aspartamide)
按照流程1，步驟C,D(方法1),E,F,G,H(方法2),J(方法1)的順序制備該化合物。在步驟H中(每批量為1.26mmol)，所用的式Ⅲ氨基化合物是N-甲基-L-(2-金剛烷基)天冬酰胺酸(aspartamidate)叔丁酯鹽酸鹽。產(chǎn)量617mg。ES(+)-MS:659.4(M+H)+實(shí)施例21(2-(3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)芐基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)乙?；?-L-(2-金剛烷基)天冬酰胺
按照流程1，步驟C,D(方法1),E,F,G,H(方法2),J(方法1)的順序制備該化合物。在步驟H中(每批量為0.882mmol)，所用的式Ⅲ氨基化合物是L-(2-金剛烷基)天冬酰胺酸叔丁酯。產(chǎn)量470mg。ES(+)-MS:645.4(M+H)+實(shí)施例22(2-(4,4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)芐基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)乙?；?-N-甲基-L-(2-金剛烷基)天冬酰胺
按照流程1，步驟C,D(方法1),E,F,G,H(方法2),J(方法1)的順序制備該化合物。在步驟H中(每批量為0.942mmol)，所用的式Ⅲ氨基化合物是N-甲基-L-(2-金剛烷基)天冬酰胺酸叔丁酯鹽酸鹽。產(chǎn)量535mg。ES(+)-MS:687.4(M+H)+實(shí)施例23(2-(4,4-二甲基-3-(4-(3-苯基脲基)芐基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰基)-N-甲基-L-(2-金剛烷基)天冬酰胺
按照流程1，步驟C,D(方法1),E,F,G,H(方法2),J(方法1)的順序制備該化合物。在步驟H中(每批量為1.41mmol)，所用的式Ⅲ氨基化合物是N-甲基-L-(2-金剛烷基)天冬酰胺酸叔丁酯鹽酸鹽。產(chǎn)量599mg。ES(+)-MS:673.4(M+H)+實(shí)施例24(2-(4,4-二甲基-3-(4-(3-苯基脲基)芐基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰基)-L-(2-金剛烷基)天冬酰胺
按照流程1，步驟C,D(方法1),E,F,G,H(方法2),J(方法1)的順序制備該化合物。在步驟H中(每批量為0.974mmol)，所用的式Ⅲ氨基化合物是L-(2-金剛烷基)天冬酰胺酸叔丁酯。產(chǎn)量410mg。ES(+)-MS:659.4(M+H)+實(shí)施例25((S)-2-(4,4-二甲基-3-(4-(3-苯基脲基)芐基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(2-甲基丙基)乙酰基)-L-(2-金剛烷基)天冬酰胺
按照流程1，步驟A,B,D(方法1),E,F,G,H(方法2),J(方法1)的順序制備該化合物。在步驟H中(每批量為1.28mmol)，所用的式Ⅲ氨基化合物是L-(2-金剛烷基)天冬酰胺酸叔丁酯。產(chǎn)量576mg。ES(+)-MS:715.5(M+H)+實(shí)施例26(R)-3-(2-(3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)芐基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰氨基)-3-甲基丙酸
按照流程1，步驟C,D(方法1),E,F,G,H(方法2),J(方法1)的順序制備該化合物。在步驟H中(每批量為1.5mmol)，所用的式Ⅲ氨基化合物是(R)-3-氨基-3-甲基丙酸叔丁酯。產(chǎn)量7mg。ES(+)-MS:482.3(M+H)+實(shí)施例27((S)-2-(4,4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)芐基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(2-甲基丙基)乙?；?-L-天冬氨酸
按照流程1，步驟A,B,D(方法1),E,F,G,H(方法2),J(方法1)的順序制備該化合物。在步驟H中(每批量為4.2mmol)，所用的式Ⅲ氨基化合物是L-天冬氨酸二叔丁酯鹽酸鹽。產(chǎn)量692mg。ES(+)-MS:596.4(M+H)+實(shí)施例28(2-(4,4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)芐基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)乙?；?-N-甲基-L-天冬氨酸
按照流程1，步驟C,D(方法1),E,F,G,H(方法2),J(方法1)的順序制備該化合物。在步驟H中(每批量為4.7mmol)，所用的式Ⅲ氨基化合物是N-甲基-L-天冬氨酸二叔丁酯鹽酸鹽。產(chǎn)量628mg。ES(+)-MS:554.3(M+H)+實(shí)施例29(S)-3-(2-(3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)芐基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-乙酰氨基)-3-苯基丙酸
按照流程1，步驟C,D(方法1),E,F,G,H(方法2),J(方法2)的順序制備該化合物。在步驟H中(每批量為1.5mmol)，所用的式Ⅲ氨基化合物是(S)-3-氨基-3-苯基-丙酸乙酯。產(chǎn)量59mg。ES(+)-MS:544.3(M+H)+實(shí)施例30(R)-3-(2-(3-(4-(3-(2-氯苯基)脲基)芐基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-乙酰氨基)-3-甲基丙酸
按照流程1，步驟C,D(方法1),E,F,G,H(方法2),J(方法1)的順序制備該化合物。在步驟H中(每批量為1.44mmol)，所用的式Ⅲ氨基化合物是(R)-3-氨基-3-甲基丙酸叔丁酯。產(chǎn)量448mg。ES(+)-MS:502.3(M+H)+實(shí)施例31-46按照流程1，步驟C,D(方法1),E,F,G,H(方法2)的順序制備所述化合物。在步驟H中(每批量為0.21-0.23mmol)，實(shí)施例31-38所用的式Ⅲ氨基化合物是(R)-3-氨基-3-甲基丙酸叔丁酯，實(shí)施例39-46中所用的式Ⅲ氨基化合物是(S)-3-氨基-3-苯基丙酸乙酯。在實(shí)施例31-38中，步驟J用方法1(用TFA)完成，在實(shí)施例39-46步驟J用方法2(用氫氧化鋰)完成。產(chǎn)量30-87mg。表1中列出了制備的式Ⅰb化合物。
表1式Ⅰb的實(shí)例實(shí)施例號 R3R51R52R53R54ES-(+)-MS(M+H)+31 Me Me HMe Me538.432 Me iPr HHH 538.433 Me Me HHEt538.434 Me Me HHMe524.435 Me Me HMe H 524.436 Me Me Me HH 524.437 Me Et HHH 524.438 Me CO2Me HHH 554.339 Ph Me HMe Me600.440 Ph iPr HHH 600.441 Ph Me HHEt600.342 Ph Me H H Me 586.343 Ph Me H MeH 586.344 Ph Me MeH H 586.345 Ph Et H H H 586.346 Ph CO2H H H H 602.3實(shí)施例47((S)-2-(4,4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)芐基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(2-甲基丙基)乙?；?-L-天冬氨酰-L-苯基甘氨酸
按照流程1，步驟A,B,D(方法1),E,F,G,H(方法1),J(方法1)的順序制備該化合物。在步驟H中(每批量為1.04mmol)，所用的式Ⅲ氨基化合物是H-Asp(OtBu)-Phg-OtBu(鹽酸鹽)。產(chǎn)量350mg。ES(+)-MS:729.4(M+H)+實(shí)施例48-69按照流程4的方法，通過將式Ⅱa的乙內(nèi)酰脲羧酸與經(jīng)Asp單元的游離COOH基團(tuán)連接于Wang聚苯乙烯樹脂的H-Asp-Phg-OtBu偶聯(lián)來制備所述化合物。在流程4中，所用的式H2N-CH(R41)-COOtBu的氨基酸酯是L-苯基-甘氨酸叔丁酯。所制備的式Ⅰc化合物列于表2。
表2式Ⅰc的實(shí)例實(shí)施例號R32ES-(+)-MS(M+H)+483-氟苯基 733.4494-氟苯基 733.4504-甲基苯基729.4513-甲基苯基729.452正丙基681.4534-異丙基苯基 757.4543,5-二三氟甲基苯基851.4554-三氟甲氧基苯基 799.4562-三氟甲氧基苯基 799.4572-硝基苯基760.458芐基 729.559苯基 715.3604-甲氧基苯基 745.4612-甲氧基苯基 745.4622-氯苯基 749.463異丙基681.4643-甲氧基苯基 745.465叔丁基695.466環(huán)己基721.4672-氟苯基 733.4682-三氟甲基苯基783.3694-三氟甲基苯基783.3實(shí)施例70-87按照流程5，變體A方法，通過將式Ⅱa的乙內(nèi)酰脲羧酸與經(jīng)游離COOH基團(tuán)連接于樹脂的3-氨基-3-(3,4-亞乙二氧基苯基)丙酸偶聯(lián)來制備所述化合物。所制備的式Ⅰd化合物列于表3。
表3式Ⅰd的實(shí)例實(shí)施例號 R32ES-(+)-MS(M+H)+703-氟苯基 690.3714-氟苯基 690.3724-甲基苯基686.4733-甲基苯基686.474正丙基638.4754-異丙基苯基 714.4763,5-二三氟甲基苯基808.3774-三氟甲氧基苯基 756.3782-三氟甲氧基苯基 756.3792-硝基苯基717.380芐基 686.4812-甲基苯基690.4822-三氟甲基苯基740.383 乙基624.484 4-三氟甲基苯基 740.385 4-甲氧基苯基702.486 2-甲氧基苯基702.487 2-氯苯基706.3實(shí)施例88(R)-3-((S)-2-(4,4-二甲基-3-(4-(3-苯基脲基)芐基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(2-甲基丙基)乙酰氨基)-3-甲基丙酸鈉
將1當(dāng)量1N氫氧化鈉溶液加到1g(1.81mmol)(R)-3-((S)-2-(4,4-二甲基-3-(4-(3-苯基脲基)芐基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(2-甲基丙基)乙酰氨基)-3-甲基丙酸在20ml THF和50ml水的溶液中。在室溫下30分鐘后，真空除去大部分THF并將殘余物冷凍干燥。在Sephadex LH20(洗脫劑水)上進(jìn)行色譜分離后，得到930mg標(biāo)題化合物。ES(+)-MS:552.5(M+H)+,574.4(鈉鹽)。實(shí)施例89(R)-3-((S)-2-(4,4-二甲基-3-(4-(3-苯基脲基)芐基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-甲基乙酰氨基)-3-甲基丙酸
按照流程2方法(方法1的步驟J)制備該化合物。在步驟H中(每批量為5.2mmol)，所用的式Ⅲ氨基化合物是(R)-3-氨基-3-甲基丙酸叔丁酯。產(chǎn)量1.86g。ES(+)-MS:510.4(M+H)+實(shí)施例90(R)-3-((S)-2-(4,4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)芐基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-甲基-乙酰氨基)-3-甲基丙酸
按照流程2(方法1的步驟J)制備該化合物。在步驟H中(每批量為11.9mmol)，所用的式Ⅲ氨基化合物是(R)-3-氨基-3-甲基丙酸叔丁酯。產(chǎn)量4.3g。FAB(+)-MS:524.3(M+H)+實(shí)施例913-(2-(4,4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)芐基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰氨基)-3,3-二甲基丙酸
按照流程1，步驟C,D(方法1),E,F,G,H(方法2),J(方法2)的順序制備該化合物。在步驟H中(每批量為0.9mmol)，所用的式Ⅲ氨基化合物是3-氨基-3,3-二甲基丙酸甲酯。產(chǎn)量53mg。ES(+)-MS:524.4(M+H)+實(shí)施例92(R)-3-((S)-2-(4,4-二甲基-3-(4-(3-苯基脲基)芐基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-環(huán)丙基甲基乙酰氨基)-3-甲基丙酸
按照流程2(方法1的步驟J)制備該化合物。在步驟H中(每批量為1.29mmol)，所用的式Ⅲ氨基化合物是(R)-3-氨基-3-甲基丙酸叔丁酯。產(chǎn)量493mg。ES(+)-MS:550.5(M+H)+實(shí)施例93(S)-3-(2-(4,4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)芐基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰氨基)-3-(3,4-亞甲二氧基苯基)丙酸
按照流程1，步驟C,D(方法1),E,F,G,H(方法2),J(方法1)的順序制備該化合物。在步驟H中(每批量為4mmol)，所用的式Ⅲ氨基化合物是(S)-3-氨基-3-(3,4-亞甲二氧基苯基)丙酸叔丁酯。產(chǎn)量1.08g。FAB(+)-MS:616.2(M+H)+實(shí)施例94(S)-2-芐氧羰基氨基-3-((4,4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)芐基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰氨基)丙酸
按照流程1，步驟C,D(方法1),E,F,G,H(方法2),J(方法1)的順序制備該化合物。在步驟H中(每批量為1.89mmol)，所用的式Ⅲ氨基化合物是(S)-3-氨基-2-芐氧羰基氨基丙酸叔丁酯。產(chǎn)量410mg。FAB(+)-MS:645.2(M+H)+實(shí)施例95-116經(jīng)下列通用方法，通過酯化COOH基團(tuán)從相應(yīng)羧酸(式Ⅰ的化合物，其中E=R10CO,R10=羥基)制備實(shí)施例95,96,98-102和104-116的酯將6當(dāng)量相應(yīng)的無水醇，以及0.8當(dāng)量DMAP和1.1當(dāng)量DCC依次加到羧酸的無水DCM溶液(7-10ml/mmol羧酸)中，然后將反應(yīng)混合物在室溫下放置過夜。過濾后，真空除去溶劑，將殘余物色譜純化。在制備實(shí)施例19和11羧酸的過程中，直接得到實(shí)施例97和103的酯(作為步驟H的中間產(chǎn)物)。表4中列出了所制備的式Ⅰe的酯。
表4式Ⅰe的實(shí)例實(shí)施例號 R55R56R3R10ES-(+)-或FAB-(+)-MS(M+H)+95H iBuMe OiPr 594.496H iBuMe OEt580.397H iBuPh OEt642.398H iBuPh OiPr 656.599H iBuPh OiBu 670.5100H iBuMe OiBu 608.5101H iBuMe OMe566.4102Me H Ph OiPr 614.4103Me H Ph OEt600.4104Me H Me OEt538.4105Me H Me OiPr 552.4106H Me Me OiPr 552.4107H Me Me OEt538.4108Me Me Me OEt552.4109Me Me Me OiPr 566.5110Me H Me OiBu 566.3111H 環(huán)丙基 Me OEt578.6CH2-112H 環(huán)丙基 Me OiPr 592.6CH2-113 Me H Me OMe 524.5114 Me H 3,4-亞甲二氧 OiPr658.3基苯基115 Me H Me OnPr552.2116 Me H Me OnBu566.5實(shí)施例117(2-(4,4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)芐基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-乙?；?-L-(2-金剛烷基)天冬酰胺酸異丙酯
按照實(shí)施例95,96,98-102和104-116的描述，從(2-(4,4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)芐基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-乙?；?-L-(2-金剛烷基)天冬酰胺和異丙醇制備該化合物。每批量為0.371mmol天冬氨?；匣衔?。產(chǎn)量210mg。ES(+)-MS:715.4(M+H)+實(shí)施例118(S)-2-芐氧羰基氨基-3-((4,4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)芐基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰氨基)丙酸異丙酯
按照實(shí)施例95,96,98-102和104-116的描述，從(S)-2-芐氧羰基氨基-3-((4,4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)芐基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰氨基)丙酸和異丙醇制備該化合物。每批量為0.465mmol的原料丙酸。產(chǎn)量233mg。FAB(+)-MS:687.3(M+H)+實(shí)施例119-124用與N.M.Nielsen,H.Bundgaard，藥學(xué)雜志(Journal ofPharmaceutical Sciences),1988,77(4),285類似的方法，通過將(R)-3-(2-(4,4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)芐基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰氨基)-3-甲基丙酸與相應(yīng)的氯乙酰胺(實(shí)施例119,120,122)或新戊酸氯甲酯(實(shí)施例121)或碳酸(1-氯乙基)乙酯(實(shí)施例123)或乙酸溴甲酯(實(shí)施例124)反應(yīng)進(jìn)行合成。在80℃進(jìn)行反應(yīng)。通過制備性HPLC在Sephadex LH20上(洗脫劑乙腈/水)純化物質(zhì)。每批量為1.374mmol的丙酸原料。表5中列出了所制備的式Ⅰf的化合物。
表5式Ⅰf的實(shí)例實(shí)施例號 R10產(chǎn)量 ES-(+)-或FAB-(+)-MS(M+H)+119 O-CH2-CO-NMe2280mg 595.5120 O-CH2-CO-NEt2435mg 623.3121 O-CH2-O-CO-tBu291mg 624.1122 O-CH2-CO-NH2374mg 567.5123 O-CH(Me)-O-CO-OEt 133mg 626.5124 O-CH2-O-CO-Me 276mg 582.5實(shí)施例125-129按照流程1，步驟A,B,D(方法1),E,F,G,H(方法2)的順序制備實(shí)施例125,127,128和129。在步驟H中，所用的式Ⅲ氨基化合物是(R)-3-氨基-3-甲基丙醇(實(shí)施例125和129)或(S)-3-氨基-3-苯基丙醇(實(shí)施例128)或(S)-3-氨基-3-(4-甲氧基苯基)丙醇(實(shí)施例127)。按照流程1，步驟C,D(方法1),E,F,G,H(方法2)的順序制備實(shí)施例126的化合物。在步驟H中，所用的式Ⅲ氨基化合物是(S)-3-氨基-3-苯基丙醇。表6中列出了所制備的式Ⅰg化合物。
表6式Ⅰg的實(shí)例實(shí)施例號 R57R58R3ES-(+)-或FAB-(+)-MS(M+H)+125H iBu Me 538.4126Me H Ph 558.3127H iBu 4-甲氧基苯基 630.3128H iBu Ph 600.2129Me iBu Me 552.2
按下列方法制備在制備實(shí)施例125-129的化合物中所用的3-氨基丙醇。(S)-3-氨基-3-苯基丙醇用冰冷卻下，將1.45g(38.1mmol)氫化鋰鋁分批加到3.5g(15.2mmol)(S)-3-氨基-3-苯基-丙酸乙酯鹽酸鹽的150ml無水THF懸浮液中，將混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后用冰冷卻下小心滴加5ml水。濾除沉淀并真空濃縮濾液。將殘余物加入DCM中并用水提取溶液。將有機(jī)相用硫酸鈉燥。過濾并真空除去溶劑后，得到1.84g(S)-3-氨基-3-苯基丙醇。(R)-3-氨基-3-甲基丙醇和(S)-3-氨基-3-(4-甲氧基苯基)丙醇將1當(dāng)量氫化鋰鋁分批加到三氯化鋁的無水乙醚(每mmol三氯化鋁約3ml)溶液中，然后將混合物加熱回流30分鐘。緩慢滴加0.4當(dāng)量(R)-3-氨基-3-甲基丙酸叔丁酯或(S)-3-氨基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸叔丁酯，然后將反應(yīng)混合物加熱回流1小時(shí)。用冰冷卻下小心滴加水(每mmol氫化鋰鋁0.072ml)和氫氧化鉀水溶液(每mmol氫化鋰鋁1.688g氫氧化鉀在2.8ml水中的溶液)。在將混合物室溫下放置過夜，潷出醚相，將殘余物與乙醚和DCM攪拌數(shù)次。將合并有機(jī)相用硫酸鈉干燥。過濾并真空除去溶劑后，得到相應(yīng)的氨基醇。實(shí)施例130(R)-3-((S)-2-(4,4-二甲基-3-(4-(3-苯基脲基)芐基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(2-甲基丙基)乙酰氨基)-3-甲基丙醛
將56.5mg(R)-3-((S)-2-(4,4-二甲基-3-(4-(3-苯基脲基)芐基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(2-甲基丙基)乙酰氨基)-3-甲基丙醇和10.8mg溴化鉀-起溶于3ml乙酸乙酯、1ml甲苯和1ml水的混合物中。加入催化量的4-乙酰氨基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基(=4-乙酰氨基-TEMPO)后，在0℃滴加0.5ml次氯酸鈉溶液(13％)、0.5ml飽和的碳酸氫鈉溶液和1ml水的混合物。將混合物在0℃攪拌25分鐘。反應(yīng)完成后，將混合物用乙酸乙酯處理，用硫代硫酸鈉溶液洗滌有機(jī)相并用硫酸鈉干燥。過濾后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上除去溶劑，用反相HPLC(水/乙腈)純化殘余物。產(chǎn)量15mg。實(shí)施例131(R)-3-((S)-2-(4,4-二甲基-3-(4-(3-苯基脲基)芐基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(2-甲基丙基)乙酰氨基)-3-甲基丙酰胺
從0.5g(R)-3-((S)-2-(4,4-二甲基-3-(4-(3-苯基脲基)芐基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(2-甲基丙基)乙酰氨基)-3-甲基丙酸和Rink酰胺樹脂，通過上述用于在固相上制備未取代甲酰胺的通用方法制備該化合物。產(chǎn)量349mg。ES(+)-MS:551.3(M+H)+實(shí)施例132(S)-3-((S)-2-(4,4-二甲基-3-(4-(3-苯基脲基)芐基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(2-甲基丙基)乙酰氨基)-3-苯基丙酰胺
按照與實(shí)施例131類似的方法，從(S)-3-((S)-2-(4,4-二甲基-3-(4-(3-苯基脲基)芐基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(2-甲基丙基)乙酰氨基)-3-苯基丙酸制備該化合物。ES(+)-MS:613.3(M+H)+實(shí)施例133((S)-2-(4,4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)芐基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(2-甲基丙基)乙酰基)-L-天冬氨酰-L-纈氨酰-L-脯氨酸
通過與上述用于制備含肽單元式Ⅰ化合物的通用方法類似的固相合成法來制備該化合物。為了合成三肽單元Asp-Val-Pro，首先在6g 2-氯三苯甲基氯化物聚苯乙烯樹脂上負(fù)載4g Fmoc-Pro-OH。除去Fmoc保護(hù)基后，在第二步偶聯(lián)步驟中使用3.1g Fmoc-Val-OH，再次除去Fmoc后，在第三步偶聯(lián)中使用3.4g Fmoc-Asp(OtBu)-OH。得到11g載有Fmoc-Asp(OtBu)-Val-Pro的樹脂。除去Fmoc保護(hù)基后，將4g該樹脂用2.7g(S)-2-(4,4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)芐基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(2-甲基丙基)乙酸，1.8g TOTU,0.75g HOBT和0.72g DIPEA在25ml DMF中偶聯(lián)。洗滌樹脂后，用TFA/DCM從樹脂上脫下化合物(同時(shí)裂解掉叔丁基酯保護(hù)基)。將裂解的溶液濃縮并將殘余物用乙醚結(jié)晶。產(chǎn)量750mg。ES(+)-MS:792.5(M+H)+實(shí)施例134(2-(4,4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)芐基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰基)-L-(2-金剛烷基)天冬酰胺
按照流程1，步驟C,D(方法1),E,F,G,H(方法2),J(方法1)的順序制備該化合物。在步驟H中(每批量為1.41mmol)，所用的式Ⅲ氨基化合物是L-(2-金剛烷基)天冬酰胺酸叔丁酯。產(chǎn)量504mg。ES(+)-MS:673.4(M+H)+實(shí)施例135-158按照流程5，變體B制備實(shí)施例135-158的脲化合物。如上所述，將相應(yīng)的3-(4-(N-Fmoc-氨基)芐基)-乙內(nèi)酰脲羧酸與通過游離COOH基團(tuán)連接于樹脂上的3-氨基-3-(3,4-亞甲二氧基苯基)-丙酸偶聯(lián)，然出除去Fmoc保護(hù)基并通過與適宜的異氰酸酯或碳酸二(N-琥珀酰亞氨基)酯和適宜的胺反應(yīng)對氨基衍生化。表7中列出了所制備的式Ⅰh化
表7式Ⅰh的實(shí)例實(shí)施例號R32R R58ES-(+)-或FAB-(+)-MS(M+H)+135 2-甲基苯基 H Me672136 2-甲氧基芐基 H Ph764137 2-甲基苯基 Me Ph748138 2-三氟甲基苯基 H Me726139 乙基 H Me610140 4-三氟甲基苯基 H Me726141 環(huán)己基 H Me664142 3-甲基苯基 H Me672143 4-氟苯基 H Me676144 4-甲基苯基 H Me672145 正丙基 H Me624146 4-異丙基苯基 H Me700147 3,5-二三氟甲基苯基 H Me794148 4-三氟甲氧基苯基 H Me742149 2-三氟甲氧基苯基 H Me742150 2-硝基苯基 H Me703151 4-甲氧基苯基 H Me688152 2-甲氧基苯基 H Me688153 2-氯苯基 H Me 692154 異丙基H Me 624155 3-甲氧基苯基 H Me 688156 叔丁基H Me 638157 芐基 H Me 672158 苯基 H Me 658實(shí)施例159-166按照流程5，變體B制備實(shí)施例159-166的硫脲化合物。如上所述，將相應(yīng)的3-(4-(N-Fmoc-氨基)芐基)-乙內(nèi)酰脲羧酸與通過游離COOH基團(tuán)連接于樹脂上的3-氨基-3-(3,4-亞甲二氧基苯基)-丙酸偶聯(lián)，然出除去Fmoc保護(hù)基并通過與適宜的異硫氰酸酯反應(yīng)對氨基衍生化。表8中列出了所制備的式Ⅰk化合物。
表8式Ⅰk的實(shí)例實(shí)施例號 R32ES-(+)-或FAB-(+)-MS(M+H)+1592-甲基苯基7501604-甲基苯基750161芐基 7501622-碘苯基 8621632-甲氧基苯基 766164 叔丁基 716165 2-四氫呋喃基甲基 744166 3-甲氧基苯基 766實(shí)施例167-182按照流程5，變體B制備實(shí)施例167-182的化合物。如上所述，將相應(yīng)的3-(4-(N-Fmoc-氨基)芐基)乙內(nèi)酰脲羧酸與通過游離COOH基團(tuán)連接于樹脂上的3-氨基-3-(3,4-亞甲二氧基苯基)丙酸偶聯(lián)，然出除去Fmoc保護(hù)基并如上所述將氨基轉(zhuǎn)變成氨基甲酸酯或酰胺。表9中列出了所制備的式Ⅰm化合物。
表9式Ⅰm的實(shí)例實(shí)施例號R59ES-(+)-或FAB-(+)-MS(M+H)+167芐氧基 735168苯氧基 721169苯基 7051702-甲基芐基 7331712-甲基苯基 7191722-氯苯基 7401732-氟苯基 7231742-硝基苯基 7501752-三氟甲基芐基 7871762-碘苯基 8311772-甲氧基苯基 7351782-溴苯基 7841792-溴芐基 7981802-氟芐基 7371812-硝基芐基 7641822-氯芐基 754實(shí)施例183(2RS,3S)-3-((S)-2-(4,4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)芐基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(2-甲基丙基)乙酰氨基)-2,3-二苯基丙酸
按照流程1，步驟A,B,D(方法1),E,F,G,H(方法2)的順序制備該化合物。在步驟H中(每批量為0.33mmol)，所用的式Ⅲ氨基化合物是(2RS,3R)-3-氨基-2,3-二苯基丙酸甲酯。在步驟J中，按照與方法2類似的方法，用5當(dāng)量1N氫氧化鋰水溶液在甲醇中，經(jīng)3小時(shí)完成酯保護(hù)基的裂解，用TFA將溶液酸化到pH3。將得到的固體抽濾并真空干燥得到標(biāo)題化合物。產(chǎn)量81mg。ES(+)-MS:704.2(M+H)+實(shí)施例184-188按照流程1，步驟A,B,D(方法1),E,F,G,H(方法2)的順序制備該化合物。在步驟H中(每批量為0.5mmol)，在實(shí)施例184,185,186和188中，所用的式Ⅲ氨基化合物是相應(yīng)的(S)-3-氨基-3-芳基丙酸叔丁酯，在實(shí)施例187中是(S)-3-氨基-3-五氟苯基丙酸乙酯。在實(shí)施例184,185,186和188中，步驟J按照方法1，用TFA完成，在實(shí)施例187中，按照與方法2類似的方法，按照實(shí)施例183的描述用氫氧化鋰完成。實(shí)施例187中得到的產(chǎn)物含有三氟乙酸鋰。表10中列出了所制備的式Ⅰn的(S)-3-((S)-(2-(4,4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)芐基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(2-甲基丙基)乙酰氨基)-3-芳基丙酸。
表10式Ⅰn的實(shí)例實(shí)施例號 R3產(chǎn)量ES-(+)-MS(M+H)+184 2-萘基 85mg678.3185 4-聯(lián)苯基 140mg 704.3186 1-萘基 100mg 678.3187 五氟苯基 580mg 724.5188 2,4-二甲氧基苯 320mg 688.5基實(shí)施例189(S)-3-((RS)-2-((RS)-4-甲基-4-苯基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)芐基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(2-甲基丙基)乙酰氨基)-3-(2,4-二甲氧基-苯基)丙酸
按照流程1，步驟C,D(方法1),E,F,G,H(方法2),J(方法1)的順序制備該化合物。在步驟H中(每批量為0.5mmol)，所用的式Ⅲ氨基化合物是(S)-3-氨基-3-(2,4-二甲氧基-苯基)丙酸叔丁酯。產(chǎn)量320mg。ES(+)-MS:750.5(M+H)+實(shí)施例190-194按照流程1，步驟C,D(方法1),E,F,G,H(方法2)的順序制備該化合物。在步驟H中(每批量為0.25mmol)，使用相應(yīng)的(RS)-3-氨基-3-芳基丙酸乙酯。在步驟J中，按照與方法2類似的方法，如實(shí)施例183中的描述用氫氧化鋰裂解酯保護(hù)基。表11中列出了所制備的式Ⅰp的(RS)-3-((RS)-(2-((RS)-4-甲基-4-苯基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)芐基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(2-甲基丙基)乙酰氨基)-3-芳基丙酸。
表11式Ⅰp的實(shí)例實(shí)施例號 R3產(chǎn)量 ES-(+)-MS(M+H)+190 3,4-二甲氧基苯 145mg 750.4基191 4-叔丁基苯基161mg 752.4192 4-氟苯基163mg 714.3193 4-甲氧基苯基159mg 720.5194 4-異丁基苯基159mg 746.5實(shí)施例195(RS)-2-丁基磺酰基氨基-3-((RS)-2-((RS)-4-甲基-4-苯基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)芐基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(2-甲基丙基)乙酰氨基)丙酸
按照流程1，步驟C,D(方法1),E,F,G,H(方法2)的順序制備該化合物。在步驟H中(每批量為0.25mmol)，所用的式Ⅲ氨基化合物是(RS)-3-氨基-2-(正丁基磺?；被?丙酸乙酯。在步驟J中，按照與方法2類似的方法，如實(shí)施例183中的描述用氫氧化鋰裂解酯保護(hù)基。產(chǎn)量259mg(含有三氟乙酸鋰)。ES(+)-MS:749.4(M+H)+實(shí)施例196(RS)-3-((S)-2-(4,4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)芐基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(2-甲基丙基)乙酰氨基)-3-苯基丙酸
按照與流程5類似的方法，通過將樹脂-結(jié)合的(RS)-3-氨基-3-苯基丙酸與按照流程1方法制備的式Ⅱa相應(yīng)乙內(nèi)酰脲羧酸偶聯(lián)(偶聯(lián)批量0.05mmol式Ⅱa化合物)。產(chǎn)量4.2mg。ES(+)-MS:628.1(M+H)+實(shí)施例197-218按照與流程5類似的方法，通過將相應(yīng)的樹脂-結(jié)合的3-取代的(RS)-3-氨基丙酸與按照流程1的方法制備的式Ⅱa的相應(yīng)乙內(nèi)酰脲羧酸偶聯(lián)(偶聯(lián)批量0.05mmol式Ⅱa化合物)制得。表12中列出了式Ⅰq的3-取代的(RS)-3-((RS)-(2-((RS)-4-甲基-4-苯基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)芐基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(2-甲基丙基)乙酰氨基)丙酸。
表12式Ⅰq的實(shí)例實(shí)施例號 R3產(chǎn)量 ES-(+)-MS(M+H)+197 2,3,5,6-四氟苯基 15.1mg762.3198 3-甲氧基苯基 9.7mg 720.3199 3,4-亞乙二氧基苯基9.8mg 748.3200 4-三氟甲氧基苯基 15.6mg774.3201 2,3-二甲氧基苯基 10.0mg750.5202 2-氯苯基 14.6mg724.3203 3-甲基苯基19.7mg704.3204 3,4-二氟苯基 15.0mg726.3205 2,6-二氟苯基 16.1mg726.4206 叔丁基6.1mg 669.1207 3-氟苯基 11.3mg708.2208 2,4,4-三甲基戊基 4.3mg 668.3209 4-氯苯基 6.4mg 724.3210 4-二甲氨基-1-萘基 0.8mg 783.4211 二環(huán)[2.2.1]庚-2-烯-5-基 0.6mg 706.4212 正辛基0.5mg 726.0213 4-甲氧基-2,3-二甲基苯基 4.3mg 765.2(M+NH3)+214 2-氟苯基 1.1mg 725.1(M+NH3)+215 2,3-二氯苯基 12.8mg758.3216 4-氟苯基 1.7mg 708.3217 2-氯-5-硝基苯基 13.1mg746.4218 4-(正丁基)苯基17.9mg746.4實(shí)施例219((RS)-2-((RS)-4-甲基-4-苯基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)芐基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(2-甲基丙基)乙酰氨基)-L-天冬氨酰-L-苯基甘氨酸叔丁酯
按照與流程4類似的固相合成法制備該化合物。將與氯代三苯甲基氯聚苯乙烯樹脂結(jié)合的天冬氨酰苯基甘氨酸叔丁酯與用流程1的方法制備的式Ⅱa適宜的乙內(nèi)酰脲羧酸偶聯(lián)(偶聯(lián)每批量為0.05mmol式Ⅱa化合物)。用10％TFA的DCM溶液經(jīng)20分鐘從樹脂上脫下。產(chǎn)量4.7mg。ES(+)-MS:846.9(M+H)+實(shí)施例220(R)-3-(2-(4,4-1,5-亞戊基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)芐基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰氨基)-3-甲基丙酸
按照流程1，步驟C,D(方法1),E,F,G,H(方法2),J(方法1)的順序制備該化合物。在步驟H中，所用的式Ⅲ氨基化合物是(R)-3-氨基-3-甲基丙酸叔丁酯。實(shí)施例221(R)-3-((S)-2-((S)-4-(4-(氨基-亞氨基-甲基)苯基)-4-甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)芐基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(2-甲基丙基)乙酰氨基)-3-甲基丙酸
按照流程1，步驟A,B,D(方法1),E,F,G,H(方法2),J(方法1)的順序制備該化合物。在步驟H中，所用的式Ⅲ氨基化合物是(R)-3-氨基-3-甲基丙酸叔丁酯。生物學(xué)活性的研究A)U937/VCAM-1細(xì)胞粘著試驗(yàn)用于研究式Ⅰ化合物對VCAM-1和VLA-4之間相互作用之活性的方法是下列描述的對該相互作用特異性的檢測方法。所使用的細(xì)胞結(jié)合組分、即VLA-4整聯(lián)蛋白是天然形式的人U937細(xì)胞(ATCC CRL 1593)上的表面分子，所述U937細(xì)胞屬于白細(xì)胞。所用的特異性結(jié)合組分是用遺傳工程方法生產(chǎn)的重組可溶性融合蛋白，由人VCAM-1的胞質(zhì)外結(jié)構(gòu)域和人免疫球蛋白亞型IgG1的恒定區(qū)組成。測量U937細(xì)胞(ATCC CRL 1593)與hVCAM-1(1-3)-IgG粘著的檢測方法1．人VCAM-1(1-3)-IgG和人CD4-IgG的制備使用來自Brian Seed博士(Massachusetts General Hospital,Boston,USA)的用于表達(dá)人VCAM-1細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域的，與人免疫球蛋白IgG1重鏈的遺傳序列(鉸鏈，CH2和CH3區(qū))相連的遺傳構(gòu)建體(參見，Damle和Aruffo，美國國家科學(xué)院院報(bào)(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)1991,88,6403-6407)?？扇苄匀诤系鞍議VCAM-1(1-3)-IgG含有人VCAM-1的3個(gè)氨基末端細(xì)胞外免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域(Damle和Aruffo，美國國家科學(xué)院院報(bào)(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)1991,88,6403-6407)。CD4-IgG(Zettlmeissl等，DNA和細(xì)胞生物學(xué)(DNA andCell Biology)1990,9,347)作為融合蛋白，用作陰性對照。在按照標(biāo)準(zhǔn)方法(Ausubel等，分子生物學(xué)中的現(xiàn)有工具(CurrentProtocols in Molecular Biology),John Wiley & Sons,Inc.,1994)，在COS細(xì)胞(ATCC CRL 1651)中DEAE/葡聚糖介導(dǎo)的DNA轉(zhuǎn)染后，將重組蛋白質(zhì)表達(dá)為可溶性蛋白。2．用于測量U937細(xì)胞與hVCAM-1(1-3)-IgG粘著的檢測方法2.1室溫下，將96孔微滴定平板(Nunc Maxisorb)與100μl/孔山羊-抗-人IgG抗體溶液(10μg/ml，在50mM tris中，pH9.5)保溫1小時(shí)。除去抗體溶液后，用PBS洗滌一次。2.2室溫下，150μl/孔阻斷緩沖液(1％BSA的PBS溶液)在平板上保溫0.5小時(shí)。除去阻斷緩沖液后，用PBS洗滌一次。2.3室溫下，將100μl/孔轉(zhuǎn)染的COS細(xì)胞的細(xì)胞培養(yǎng)上清液在平板上保溫1.5小時(shí)。用質(zhì)粒轉(zhuǎn)染COS細(xì)胞，所述質(zhì)粒編碼與人IgG1偶聯(lián)的VCAM-1的3個(gè)N末端免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域(hVCAM-1(1-3)-IgG)。hVCAM-1(1-3)-IgG的含量為約0.5-1μg/ml。除去培養(yǎng)上清液后，用PBS洗滌一次。2.4室溫下，將平板與100μl/孔Fc受體阻斷緩沖液(1mg/mlγ-球蛋白，100mM NaCl,100μM MgCl2,100μM MnCl2,100μM CaCl2,1mg/mlBSA在50mM HEPES中，pH7.5)保溫20分鐘。除去Fc受體阻斷緩沖液后，用PBS洗滌一次。2.5先引入20μl結(jié)合緩沖液(100mM NaCl,100μM MgCl2,100μM MnCl2,100μM CaCl2,1mg/ml BSA在50mM HEPES中，pH7.5)，將待測物質(zhì)加到10μl結(jié)合緩沖液中并保溫20分鐘。所用的對照是抗VCAM-1的抗體(BBT,No.BBA6)和抗VLA-4的抗體(Immunotech,No.0764)。2.6在Fc受體阻斷緩沖液中，將U937細(xì)胞保溫20分鐘，然后用移液管以1×106/ml的濃度和每孔100μl的量加入(最終體積為125μl/孔)。2.7以45°角將平板緩慢浸在終止緩沖液(100mM NaCl,100μM MgCl2,100μM MnCl2,100μM CaCl2在25mM tris中，pH7.5)中然后抖去液體。重復(fù)該過程。2.8然后將50μl/孔染料溶液(16.7μg/ml Hoechst染料33258,4％甲醛，0.5％Triton X-100的PBS溶液)在平板上保溫15分鐘。2.9抖去平板上的液體并將其以45°角緩慢浸入終止緩沖液(100mMNaCl,100μM MgCl2,100μM MnCl2,100μM CaCl2在25mM tris中，pH7.5)中。重復(fù)該過程。然后，連同液體(終止緩沖液)，用細(xì)胞熒光計(jì)(Millipore)(靈敏度5，濾光片激發(fā)波長360nm，發(fā)射波長460nm)測量平板。
染色的U937細(xì)胞所發(fā)射的光強(qiáng)度是粘著于仍保留在平板上的hVCAM-1(1-3)-IgG的U937細(xì)胞數(shù)的量度，因此是所加待測物質(zhì)抑制該粘著的能力的量度。從不同濃度待測物質(zhì)抑制粘著的情況，計(jì)算出導(dǎo)致50％粘著抑制作用的濃度IC50。3結(jié)果在表13中列出了用式Ⅰ化合物得到的試驗(yàn)結(jié)果。
表13:U937/VCAM-1細(xì)胞粘著試驗(yàn)的結(jié)果實(shí)施例號 IC50(nM) 實(shí)施例號 IC50(nM)14 5 5630 7 2.583.89 2010 600111015 30 165517 1.519320 1602152022 4 231624 6 25626 2900 272728 1102989030 5803449038 40041147042 4704374047 0.85 491358 4506124.562 5 672.368 300908291 210924093 7 9422133 1.5184 4185 11 186 2.9187 2.5188 1.6189 50 190 8實(shí)施例號 IC50(nM)實(shí)施例號 IC50(nM)191 122 19250193 15 194450195 23 19625201 25 20595214 17 21650217 40 219175B)在大鼠中的白細(xì)胞粘著在白細(xì)胞粘著模型中，用大鼠小靜脈研究了式Ⅰ化合物對白細(xì)胞粘著的影響。在炎癥反應(yīng)中，認(rèn)為白細(xì)胞在后毛細(xì)管小靜脈內(nèi)皮的粘著是重要步驟(J.M.Harlan，血液(Blood)1985,65,513-525)。在白細(xì)胞從血液募集到發(fā)炎區(qū)的過程中，發(fā)生了協(xié)調(diào)很好的動(dòng)態(tài)的一系列事件，其中趨化性細(xì)胞因子和細(xì)胞粘著分子起積極作用。已發(fā)現(xiàn)VCAM-1/VLA-4相互作用在由各種介體物質(zhì)和細(xì)胞因子誘導(dǎo)的白細(xì)胞粘著和遷移以及血管對大分子的通透性增強(qiáng)中起重要作用(D.Seiffge，國際微循環(huán)雜志(Iht.J.Microcirc.)1995,15,301-308)。在本發(fā)明模型中，導(dǎo)致白細(xì)胞粘著并使其遷移到發(fā)病器官區(qū)域的全身性炎癥和類風(fēng)溫性關(guān)節(jié)炎是由局部或全身性注射內(nèi)毒素，例如酵母多糖、細(xì)菌毒素如脂多糖(LPS)或弗氏佐劑引起的。確定因內(nèi)毒素而產(chǎn)生的對小靜脈內(nèi)皮粘著的增加。
為了確定白細(xì)胞粘著，使用帶有攝像系統(tǒng)的反轉(zhuǎn)照相顯微鏡(來自Zeiss)。在用少量氟烷進(jìn)行術(shù)前用藥的情況下，給雄性Sprague-Dawley大鼠(體重約250克)注射酵母多糖或細(xì)菌內(nèi)毒素。對照動(dòng)物接受等體積的0.9％鹽水溶液。然后將試驗(yàn)物質(zhì)以單劑量或多劑量皮下或經(jīng)口施用給動(dòng)物。為了進(jìn)行測量，通過肌肉內(nèi)注射1.25g/kg尿烷以麻醉大鼠。使大鼠通過氣管套管自主呼吸。通過調(diào)節(jié)的加熱墊將體溫保持在37℃。在顯微鏡載物臺的恒溫(37℃)窗上，通過下腹切割小心暴露出腸系膜，并用37℃的液體石蠟涂覆。用三個(gè)鈍針和成型粘土將腸系膜的回盲腸區(qū)固定在適當(dāng)?shù)奈恢?。平?0分鐘(在此過程中使組織穩(wěn)定)后，以10分鐘的間隔，在1小時(shí)內(nèi)通過記數(shù)2-3段小靜脈來確定在直徑為20-30μm、長度約為100μm的后毛細(xì)管小靜脈上的白細(xì)胞粘著。如果能夠逗留30秒以上，就認(rèn)為白細(xì)胞粘著于內(nèi)皮上了。試驗(yàn)后，確定全身性的白細(xì)胞記數(shù)和血纖維蛋白原含量。與對照動(dòng)物中的粘著白細(xì)胞數(shù)相比，通過在處理動(dòng)物中粘著白細(xì)胞數(shù)的減少(％)來表示待測物質(zhì)對白細(xì)胞粘著的抑制作用。C)小鼠中的遲發(fā)型超敏反應(yīng)在遲發(fā)型超敏反應(yīng)(DTH)模型中，研究式Ⅰ化合物的抗過敏或抗炎作用。DTH是皮膚的一種炎癥反應(yīng)，是通過抗原物質(zhì)致敏而誘發(fā)的。為了確定體內(nèi)發(fā)炎區(qū)相應(yīng)的炎癥反應(yīng)和白細(xì)胞募集，用下列DTH模型在小鼠上對物質(zhì)進(jìn)行測試(參見T.B.Issekutz，免疫學(xué)雜志(J.Immunol.)1991,147,4178-4184)。
用150μl 3％的已經(jīng)表明可誘導(dǎo)強(qiáng)炎性DTH反應(yīng)的噁唑酮在刮過的皮膚上，使雌性BALB/c小鼠(體重約20克)經(jīng)皮上致敏。6天后，通過在所述動(dòng)物右耳施用20μl 1％的噁唑酮溶液來攻擊反應(yīng)。在每種情況下，在攻擊反應(yīng)前44小時(shí)，攻擊前20小時(shí)和攻擊后4小時(shí)經(jīng)皮下或經(jīng)口施用待測物質(zhì)。就在攻擊反應(yīng)前，和攻擊后24小時(shí)，用MitutoyoEngineering測微器測量右耳因炎性腫脹而導(dǎo)致的耳厚度的變化。確定每組動(dòng)物兩次測量值之差。比較用待測物質(zhì)處理的動(dòng)物組和未處理對照組差值的平均值。顯示耳腫脹抑制作用百分比。D)在豚鼠中的抗哮喘作用按照G.Moacevic，毒理學(xué)文獻(xiàn)(Arch.Toxicol.)1975,34,1所述的方法，用豚鼠模型確定式Ⅰ化合物對肺功能作用和抗哮喘作用。為此，按Moacevic的詳細(xì)描述，完成用于研究的技術(shù)準(zhǔn)備。使用體重為300-500克的雄性白化豚鼠。將動(dòng)物放在體積描記器(FMI)中并記錄參數(shù)呼吸速率和呼吸幅度的3個(gè)起始數(shù)值。在該模型中，哮喘性呼吸的特征是呼吸幅度減小(=支氣管收縮導(dǎo)致呼吸體積減小)和呼吸頻率增加(=反射性反應(yīng))。在哮喘患者中，這種情況稱為呼吸困難。
研究開始前22天，每只動(dòng)物連續(xù)2天用1ml 0.1％卵白蛋白將白化豚鼠致敏。通過吸入0.3％卵白蛋白溶液1分鐘誘發(fā)試驗(yàn)性哮喘發(fā)作。40-60分鐘的恢復(fù)期后，使動(dòng)物吸入待測物質(zhì)水溶液。然后立即施用1分鐘0.3％卵白蛋白溶液。在隨后的30分鐘的恢復(fù)期中，動(dòng)物呼吸正?？諝?。將該過程重復(fù)兩次。如果哮喘發(fā)作威脅到生命，就給動(dòng)物吸氧。
權(quán)利要求
1．式Ⅰ化合物
(Ⅰ)其中W是二價(jià)基團(tuán)，所述二價(jià)基團(tuán)選自R1-A-C(R13)、R1-A-C(R13)=C、
和
其中的環(huán)系
可以含有一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的、選自N、O和S的雜原子，可以是飽和的或單或多不飽和的，可以被1、2或3個(gè)相同或不同的取代基R13取代和/或被一個(gè)或兩個(gè)雙鍵的氧原子和/或硫原子取代，其中的L是C(R13)或N，其中的m1和m2彼此獨(dú)立地是0、1、2、3、4、5和6之一，但m1+m2的總和是1、2、3、4、5或6之一；Y 是羰基、硫代羰基或亞甲基；A 是直連鍵，二價(jià)基團(tuán)(C1-C6)-亞烷基、(C3-C7)亞環(huán)烷基、亞苯基、亞苯基-(C1-C6)-烷基、亞苯基-(C2-C6)-鏈烯基之一，或是5元或6元、飽和或不飽和雜環(huán)的二價(jià)基團(tuán)，所述雜環(huán)可含有一個(gè)或兩個(gè)氮原子并且可以被(C1-C6)-烷基或雙鍵的氧或硫單取代或二取代，其中，在基團(tuán)亞苯基烷基和亞苯基鏈烯基中，基團(tuán)R1與亞苯基連接；B 是選自(C1-C6)-亞烷基、(C2-C6)-亞鏈烯基、亞苯基、亞苯基-(C1-C3)-烷基、(C1-C3)-亞烷基苯基和(C1-C3)-亞烷基苯基-(C1-C3)-烷基的二價(jià)基團(tuán)，其中的(C1-C6)-亞烷基和(C2-C6)-亞鏈烯基是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的基團(tuán)所取代，所述基團(tuán)選自(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-鏈烯基、(C2-C8)-炔基、(C3-C10)-環(huán)烷基、(C3-C10)-環(huán)烷基-(C1-C6)-烷基、任選地取代的(C6-C14)-芳基、在芳基部分任選地取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基、任選地取代的雜芳基和在雜芳基部分任選地取代的雜芳基-(C1-C6)-烷基；E 是四唑基、(R8O)2P(O)、R10OS(O)2、R9NHS(O)2、R6CO、R7CO、R10CO、HCO、R8O-CH2、R8CO-O-CH2、R8aO-CO-O-CH2或(R8O)2P(O)-O-CH2；R 是氫、(C1-C8)-烷基、(C3-C12)-環(huán)烷基、(C3-C12)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、任選地取代的(C6-C14)-芳基、在芳基部分任選地取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任選地取代的雜芳基或在雜芳基部分任選地取代的雜芳基-(C1-C8)-烷基，其中所有的基團(tuán)R均彼此獨(dú)立并且可以相同或不同；R1是氫、可以被氟任選地單取代或多取代的(C1-C10)-烷基、(C3-C12)-環(huán)烷基、(C3-C12)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、在芳基部分任選地取代的R21-((C6-C14)-芳基)、在芳基部分任選地取代的(R21-((C6-C14)-芳基))-(C1-C8)-烷基、基團(tuán)Het、Het-(C1-C8)-烷基或基團(tuán)X-NH-C(=NH)-R20-、X1-NH-R20-、R21O-R20-、R21N(R21)-R20-、R21C(O)-、R21O-C(O)-、R22N(R21)-C(O)-、R22C(O)-N(R21)-、R21O-N=、O=和S=之一；X 是氫、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基羰基、(C1-C6)-烷氧羰基、(C1-C10)-烷基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧羰基、任選地取代的(C6-C14)-芳基羰基、任選地取代的(C6-C14)-芳氧羰基、可以在芳基部分被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧羰基、氰基、羥基、(C1-C6)-烷氧基、可以在芳基部分被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧基、氨基；X1具有X的含義之一，或是R’-NH-C(=N-R″)，其中的R’和R″彼此獨(dú)立地具有X的含義；R2是氫、(C1-C8)-烷基、任選地取代的(C6-C14)-芳基、在芳基部分任選地取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基或(C3-C8)-環(huán)烷基；R3是氫、可以被氟單取代或多取代的(C1-C10)-烷基、任選地取代的(C6-C14)-芳基、在芳基部分任選地取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任選地取代的雜芳基、在雜芳基部分任選地取代的雜芳基-(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-二環(huán)烷基、(C6-C12)-二環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-三環(huán)烷基、(C6-C12)-三環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-鏈烯基、(C2-C8)-炔基、R11NH、CON(CH3)R4、CONHR4、COOR21、COOR15、CON(CH3)R15或CONHR15；R4是氫或(C1-C10)-烷基，所述烷基是未取代的或被相同或不同的取代基單取代或多取代，所述取代基選自羥基、(C1-C8)-烷氧基、R5、任選地取代的(C3-C8)-環(huán)烷基、羥基羰基、氨基羰基、單-或二-((C1-C10)-烷基)-氨基羰基、可以在芳基部分被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧羰基、(C1-C8)-烷氧羰基、R6-CO、R7-CO、四唑基、三氟甲基；R5是任選地取代的(C6-C14)-芳基、在芳基部分任選地取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基，或是任選地取代的單環(huán)或二環(huán)、5元-12元雜環(huán)基團(tuán)，所述雜環(huán)可以是芳族的、部分飽和或完全飽和的，并且可以含有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)相同或不同的選自氮、氧和硫的雜原子；R6是天然或非天然的氨基酸、亞氨基酸、任選地N-(C1-C8)-烷基化的或可以在芳基部分被取代的N-((C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基化的)氮雜氨基酸的殘基，或是二肽、三肽或四肽的殘基，以及它們的酯和酰胺，其中的游離功能基可用肽化學(xué)中常用的保護(hù)基保護(hù)，并且其中基團(tuán)R6-CO中酰胺鍵上的氮原子可以帶有基團(tuán)R作為取代基；R7是通過氮原子連接的5元至10元的飽和單環(huán)或多環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，所述雜環(huán)可含有一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)相同或不同的選自氧、氮和硫的其它環(huán)雜原子，并且可以在碳原子和其它環(huán)氮原子上被任選地取代，其中，所述其它環(huán)氮原子可帶有選自氫、Rh、HCO、RhCO、RhO-CO、HO-CO-(C1-C4)-烷基和RhO-CO-(C1-C4)-烷基的相同或不同的基團(tuán)作為取代基，并且Rh是(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、任選地取代的(C6-C14)-芳基或在芳基部分任選地取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基；R8是氫、(C1-C10)-烷基、任選地取代的(C6-C14)-芳基或在芳基部分可以被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基，其中的R8彼此獨(dú)立并且可以相同或不同；R8a與R8彼此獨(dú)立并具有R8的含義之一，但不是氫；R9是氫、氨基羰基、(C1-C10)-烷氨基羰基、(C3-C8)-環(huán)烷氨基羰基、任選地取代的(C6-C14)-芳氨基羰基、(C1-C10)-烷基、任選地取代的(C6-C14)-芳基或(C3-C8)-環(huán)烷基；R10是羥基、(C1-C10)-烷氧基、在芳基部分可以被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧基、任選地取代的(C6-C14)-芳氧基、(C1-C8)-烷基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基、在芳基部分任選地取代的(C6-C14)-芳基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基、在芳基部分任選地取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C8)-烷氧羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基、在芳基部分任選地取代的(C6-C14)-芳氧羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基、在芳基部分任選地取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基、氨基、單-或二-((C1-C10)-烷基)-氨基或R8R8N-CO-(C1-C6)-烷氧基，其中的R8彼此獨(dú)立并且可以相同或不同；R11是氫、R12a、R12a-CO、H-CO、R12a-O-CO、R12b-CO、R12b-CS、R12a-S(O)2或R12b-S(O)2；R12a是(C1-C10)-烷基、(C2-C8)-鏈烯基、(C2-C8)-炔基、(C3-C12)-環(huán)烷基、(C3-C12)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、任選地取代的(C6-C14)-芳基、在芳基部分任選地取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任選地取代的雜芳基、在雜芳基部分任選地取代的雜芳基-(C1-C8)-烷基或基團(tuán)R15；R12b是氨基、二-((C1-C10)-烷基)-氨基或R12a-NH；R13是氫、可以任選地被氟單取代或多取代的(C1-C6)-烷基、任選地取代的(C6-C14)-芳基、在芳基部分任選地取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基或(C3-C8)-環(huán)烷基-(C1-C6)-烷基；R15是R16-(C1-C6)-烷基或R16；R16是6元至24元的二環(huán)或三環(huán)基團(tuán)，該基團(tuán)是飽和或部分不飽和的，可以含有一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)相同或不同的、選自氮、氧和硫的雜原子，并且可以被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的、選自(C1-C4)-烷基和氧代的取代基取代；R20是直連鍵或二價(jià)的(C1-C6)-亞烷基；R21是氫、(C1-C8)-烷基、(C3-C12)-環(huán)烷基、(C3-C12)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、任選地取代的(C6-C14)-芳基、在芳基部分任選地取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、基團(tuán)Het或Het-(C1-C8)-烷基，其中的烷基可以被氟單取代或多取代，并且如果R21出現(xiàn)了一次以上，則它們彼此獨(dú)立并且可以相同或不同；R22是R21-,R21O-,R21N(R21)-,R21C(O)-,R21O-C(O)-,R21N(R21)-C(O)-,R21N(R21)-C(=N(R21))-或R21C(O)-N(R21)-；R30是下述基團(tuán)之一R32(R)N-CO-N(R)-R31,R32(R)N-CS-N(R)-R31,R32(R)N-S(O)n-N(R)-R31,R32-CO-N(R)-R31,R32-CS-N(R)-R31,R32-S(O)n-N(R)-R31,R32(R)N-CO-R31,R32(R)N-CS-R31,R32(R)N-S(O)n-R31,R32-CO-R31,R32-CS-R31,R32-S(O)n-R31或R12a-O-CO-N(R)-R31，其中，如果W是R1-A-C(R13)、A是直連鍵并且R1和R13是氫，則R30不能是R32-CO-N(R)-R31；R31是二價(jià)基團(tuán)-R33-R34-R35-R36-，其中R36與式Ⅰ咪唑烷環(huán)上的氮原子相連；R32是氫、可任選地被1-8個(gè)氟原子取代的(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-鏈烯基、(C2-C8)-炔基、(C3-C12)-環(huán)烷基、(C3-C12)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-二環(huán)烷基、(C6-C12)-二環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-三環(huán)烷基、(C6-C12)-三環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、任選地取代的(C6-C14)-芳基、在芳基部分任選地取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任選地取代的雜芳基或在雜芳基部分任選地取代的雜芳基-(C1-C8)-烷基；R33是直連鍵或二價(jià)的(C1-C6)-亞烷基；R34是選自(C1-C8)-亞烷基、(C3-C12)-亞環(huán)烷基、(C6-C12)-亞二環(huán)烷基、(C6-C12)-亞三環(huán)烷基、任選地取代的(C6-C14)-亞芳基和任選地取代的亞雜芳基的二價(jià)基團(tuán)；R35是直連鍵或二價(jià)的(C1-C8)-亞烷基；R36是直連鍵、基團(tuán)-CO-或基團(tuán)-S(O)n-；Het 是單環(huán)或多環(huán)、4元至14元的芳香或非芳香環(huán)基團(tuán)，環(huán)中含有1、2、3或4個(gè)相同或不同的、選自N、O和S的雜原子作為環(huán)單元并且可以被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基任選地取代；e和h彼此獨(dú)立地是0或1；n 是1或2，如果數(shù)值n出現(xiàn)了一次以上，則它們彼此獨(dú)立并且可以相同或不同；包括該化合物的所有立體異構(gòu)體形式及其所有比例的混合物，以及該化合物的生理可耐受鹽。
2．權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物，其中W 是二價(jià)基團(tuán)，所述二價(jià)基團(tuán)選自R1-A-C(R13)、R1-A-C(R13)=C、
和
其中的環(huán)系
可以含有一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的、選自N、O的雜原子，可以是飽和的或單不飽和的，可以被1或2個(gè)相同或不同的取代基R13取代和/或被一個(gè)或兩個(gè)雙鍵的氧原子取代，其中的L是C(R13)或N，其中的m1和m2彼此獨(dú)立地是0、1、2、3、4和5之一，但m1+m2的總和是1、2、3、4和5之一；Y 是羰基或硫代羰基；A 是直連鍵，二價(jià)基團(tuán)(C1-C6)-亞烷基、(C3-C7)亞環(huán)烷基、亞苯基、亞苯基-(C1-C6)-烷基、亞苯基-(C2-C6)-鏈烯基之一，或是5元或6元、飽和或不飽和雜環(huán)的二價(jià)基團(tuán)，所述雜環(huán)可含有一個(gè)或兩個(gè)氮原子并且可以被(C1-C6)-烷基或雙鍵的氧或硫單取代或二取代，其中，在基團(tuán)亞苯基烷基和亞苯基鏈烯基中，基團(tuán)R1與亞苯基連接；B 是二價(jià)基團(tuán)亞甲基或亞乙基，其中的亞甲基和亞乙基是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的基團(tuán)所取代，所述基團(tuán)選自(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-鏈烯基、(C2-C8)-炔基、(C3-C10)-環(huán)烷基、(C3-C10)-環(huán)烷基-(C1-C6)-烷基、任選地取代的(C6-C14)-芳基、在芳基部分任選地取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基、任選地取代的雜芳基和在雜芳基部分任選地取代的雜芳基-(C1-C6)-烷基；E 是四唑基、R10CO、R8O-CH2、R8CO-O-CH2或(R8O)2P(O)-O-CH2；R 是氫、(C1-C8)-烷基、(C3-C10)-環(huán)烷基、(C3-C10)-環(huán)烷基-(C1-C6)-烷基、任選地取代的(C6-C10)-芳基、在芳基部分任選地取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基、任選地取代的雜芳基和在雜芳基部分任選地取代的雜芳基-(C1-C6)-烷基，其中所有的基團(tuán)R均彼此獨(dú)立并且可以相同或不同；R1是氫、可以被氟任選地單取代或多取代的(C1-C10)-烷基、(C3-C10)-環(huán)烷基、(C3-C10)-環(huán)烷基-(C1-C6)-烷基、在芳基部分任選地取代的R21-((C6-C14)-芳基)、在芳基部分任選地取代的(R21-((C6-C14)-芳基))-(C1-C8)-烷基、基團(tuán)Het、Het-(C1-C8)-烷基或基團(tuán)X-NH-C(=NH)-R20-、X1-NH-R20-、R21O-R20-、R22C(O)-N(R21)-、R22N(R21)-C(O)-、R21O-N=、O=和S=之一；X 是氫、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基羰基、(C1-C6)-烷氧羰基、(C1-C10)-烷基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧羰基、任選地取代的(C6-C14)-芳基羰基、任選地取代的(C6-C14)-芳氧羰基、可以在芳基部分被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧羰基、羥基、(C1-C6)-烷氧基、可以在芳基部分被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧基、氨基；X1具有X的含義之一，或是R’-NH-C(=N-R″)，其中的R’和R″彼此獨(dú)立地具有X的含義；R2是氫、(C1-C8)-烷基、任選地取代的(C6-C10)-芳基或在芳基部分任選地取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C8)-烷基；R3是氫、可以被1-8個(gè)氟原子任選地取代的(C1-C8)-烷基、任選地取代的(C6-C14)-芳基、在芳基部分任選地取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任選地取代的雜芳基、在雜芳基部分任選地取代的雜芳基-(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-二環(huán)烷基、(C6-C12)-二環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-三環(huán)烷基、(C6-C12)-三環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-鏈烯基、(C2-C8)-炔基、R11NH、COOR21、CON(CH3)R4、CONHR4、COOR15、CON(CH3)R15或CONHR15；R4是氫或(C1-C8)-烷基，所述烷基是未取代的或被相同或不同的取代基單取代或多取代，所述取代基選自羥基、(C1-C8)-烷氧基、R5、任選地取代的(C3-C8)-環(huán)烷基、羥基羰基、氨基羰基、單-或二-((C1-C10)-烷基)-氨基羰基、可以在芳基部分被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧羰基、(C1-C8)-烷氧羰基、R6-CO、R7-CO、四唑基和三氟甲基；R5是任選地取代的(C6-C14)-芳基、在芳基部分任選地取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基，或是任選地取代的單環(huán)或二環(huán)、5元-12元雜環(huán)基團(tuán)，所述雜環(huán)可以是芳族的、部分飽和或完全飽和的，并且可以含有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)相同或不同的選自氮、氧和硫的雜原子；R6是天然或非天然的氨基酸、亞氨基酸、任選地N-(C1-C8)-烷基化的或可以在芳基部分被取代的N-((C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基化的)氮雜氨基酸的殘基，或是二肽、三肽或四肽的殘基，以及它們的酯和酰胺，其中的游離功能基可用肽化學(xué)中常用的保護(hù)基保護(hù)，并且其中基團(tuán)R6-CO中酰胺鍵上的氮原子可以帶有基團(tuán)R作為取代基；R7是通過氮原子連接的5元至10元的飽和單環(huán)或多環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，所述雜環(huán)可含有一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)相同或不同的選自氧、氮和硫的其它環(huán)雜原子，并且可以在碳原子和其它環(huán)氮原子上被任選地取代，其中，所述其它環(huán)氮原子可帶有選自氫、Rh、HCO、RhCO、RhO-CO、HO-CO-(C1-C4)-烷基和RhO-CO-(C1-C4)-烷基的相同或不同的基團(tuán)作為取代基，并且Rh是(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、任選地取代的(C6-C14)-芳基或在芳基部分任選地取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基；R8是氫、(C1-C6)-烷基、任選地取代的(C6-C10)-芳基或在芳基部分可以被取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基；R10是羥基、(C1-C8)-烷氧基、在芳基部分可以被取代的(C6-C12)-芳基-(C1-C8)-烷氧基、任選地取代的(C6-C12)-芳氧基、(C1-C8)-烷基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基、在芳基部分任選地取代的(C6-C12)-芳基-(C1-C6)-烷基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C8)-烷氧羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基、在芳基部分任選地取代的(C6-C12)-芳基-(C1-C6)-烷氧羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基、氨基、單-或二-((C1-C8)-烷基)-氨基、氨基羰基-(C1-C6)-烷氧基、(單-或二-((C1-C8)-烷基)-氨基)-羰基-(C1-C6)烷氧基、在芳基部分任選地取代的(單-或二-((C6-C12)-芳基-(C1-C6)-烷基)-氨基)-羰基-(C1-C6)-烷氧基或(N-((C1-C8)-烷基)-N-((C6-C12)-芳基-(C1-C6)-烷基)-氨基)-羰基-(C1-C6)-烷氧基；R11是氫、R12a、R12a-CO、R12a-O-CO、R12b-CO、R12b-CS或R12a-S(O)2；R12a是(C1-C10)-烷基、(C2-C8)-鏈烯基、(C2-C8)-炔基、(C5-C10)-環(huán)烷基、(C5-C10)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、任選地取代的(C6-C14)-芳基、在芳基部分任選地取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任選地取代的雜芳基、在雜芳基部分任選地取代的雜芳基-(C1-C8)-烷基或基團(tuán)R15；R12b是氨基、二-((C1-C10)-烷基)-氨基或R12a-NH；R13是氫或(C1-C6)-烷基；R15是R16-(C1-C6)-烷基或R16R16是6元至14元的二環(huán)或三環(huán)基團(tuán)，該基團(tuán)是飽和或部分不飽和的，可以含有一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)相同或不同的、選自氮、氧和硫的雜原子，并且可以被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的、選自(C1-C4)-烷基和氧代的取代基取代；R20是直連鍵或(C1-C4)-亞烷基；R21是氫、(C1-C8)-烷基、(C3-C10)-環(huán)烷基、(C3-C10)-環(huán)烷基-(C1-C6)-烷基、任選地取代的(C6-C10)-芳基、在芳基部分任選地取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基、基團(tuán)Het或Het-(C1-C6)-烷基，其中的烷基可以被氟單取代或多取代，并且如果R21出現(xiàn)了一次以上，則它們可以相同或不同；R22是基團(tuán)R21-、R21N(R21)-、R21C(O)-、R21O-C(O)-或R21N(R21)-C(=N(R21))-之一；R30是下述基團(tuán)之一R32(R)N-CO-N(R)-R31,R32(R)N-CS-N(R)-R31,R32(R)N-S(O)n-N(R)-R31,R32-CO-N(R)-R31,R32-S(O)n-N(R)-R31,R32(R)N-CO-R31,R32(R)N-S(O)n-R31,R32-CO-R31,R32-S(O)n-R31或R12a-O-CO-N(R)-R31，其中，如果W是R1-A-C(R13)、A是直連鍵并且R1和R13是氫，則R30不能是R32-CO-N(R)-R31；R31是二價(jià)基團(tuán)-R33-R34-R35-R36-，其中R36與式Ⅰ咪唑烷環(huán)上的氮原子相連；R32是氫、可任選地被1-8個(gè)氟原子取代的(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-鏈烯基、(C2-C8)-炔基、(C3-C12)-環(huán)烷基、(C3-C12)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-二環(huán)烷基、(C6-C12)-二環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-三環(huán)烷基、(C6-C12)-三環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、任選地取代的(C6-C14)-芳基、在芳基部分任選地取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任選地取代的雜芳基或在雜芳基部分任選地取代的雜芳基-(C1-C8)-烷基；R33是直連鍵或二價(jià)的(C1-C6)-亞烷基；R34是選自(C1-C8)-亞烷基、(C5-C10)-亞環(huán)烷基、(C6-C12)-亞二環(huán)烷基、任選地取代的(C6-C14)-亞芳基和任選地取代的亞雜芳基的二價(jià)基團(tuán)；R35是直連鍵或二價(jià)的(C1-C8)-亞烷基；R36是直連鍵、基團(tuán)-CO-或基團(tuán)-S(O)n-；Het 是單環(huán)或多環(huán)、5元至12元的芳香或非芳香環(huán)基團(tuán)，環(huán)中含有1、2、3或4個(gè)相同或不同的、選自N和O的雜原子作為環(huán)單元并且可以被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基任選地取代；e和h彼此獨(dú)立地是0或1；n是1或2，如果數(shù)值n出現(xiàn)了一次以上，則它們彼此獨(dú)立并且可以相同或不同；包括該化合物的所有立體異構(gòu)體形式及其所有比例的混合物，以及該化合物的生理可耐受鹽。
3．權(quán)利要求1和/或2所述的式Ⅰ化合物，其中W 是二價(jià)基團(tuán)，所述二價(jià)基團(tuán)選自R1-A-C(R13)和
其中的環(huán)系
可以含有一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的、選自N、O的雜原子，可以是飽和的或單不飽和的，可以被1或2個(gè)相同或不同的取代基R13取代和/或被一個(gè)或兩個(gè)雙鍵的氧原子取代，其中的L是C(R13)或N，其中的m1和m2彼此獨(dú)立地是0、1、2、3和4之一，但m1+m2的總和是1、2、3和4之一；Y 是羰基或硫代羰基；A 是直連鍵，二價(jià)基團(tuán)(C1-C6)-亞烷基、(C5-C6)亞環(huán)烷基、亞苯基、亞苯基-(C1-C4)-烷基之一，或是5元或6元、飽和或不飽和雜環(huán)的二價(jià)基團(tuán)，所述雜環(huán)可含有一個(gè)或兩個(gè)氮原子并且可以被(C1-C6)-烷基或雙鍵的氧或硫單取代或二取代，其中，在基團(tuán)亞苯基烷基和亞苯基鏈烯基中，基團(tuán)R1與亞苯基連接；B 是二價(jià)基團(tuán)亞甲基或亞乙基，其中的亞甲基和亞乙基是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的基團(tuán)所取代，所述基團(tuán)選自(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-鏈烯基、(C2-C8)-炔基、(C3-C6)-環(huán)烷基、(C3-C6)-環(huán)烷基-(C1-C6)-烷基、任選地取代的(C6-C10)-芳基、在芳基部分任選地取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基、任選地取代的雜芳基和在雜芳基部分任選地取代的雜芳基-(C1-C6)-烷基；E 是R10CO、HO-CH2或R8CO-O-CH2；R 是氫、(C1-C8)-烷基，其中所有的基團(tuán)R均彼此獨(dú)立并且可以相同或不同；R1是氫、可以被氟任選地單取代或多取代的(C1-C10)-烷基、在芳基部分任選地取代的R21-((C6-C10)-芳基)、在芳基部分任選地取代的(R21-((C6-C10)-芳基))-(C1-C6)-烷基、基團(tuán)Het、Het-(C1-C6)-烷基或基團(tuán)X-NH-C(=NH)-R20-、X1-NH-R20-、R22N(R21)-C(O)、O=和S=之一；X 是氫、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基羰基、(C1-C6)-烷氧羰基、(C1-C8)-烷基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧羰基、任選地取代的(C6-C10)-芳基羰基、任選地取代的(C6-C10)-芳氧羰基、可以在芳基部分被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧羰基、羥基、(C1-C6)-烷氧基或氨基；X1具有X的含義之一，或是R’-NH-C(=N-R″)，其中的R’和R″彼此獨(dú)立地具有X的含義；R2是氫或(C1-C8)-烷基；R3是氫、可以被1-6個(gè)氟原子任選地取代的(C1-C8)-烷基、任選地取代的(C6-C12)-芳基、在芳基部分任選地取代的(C6-C12)-芳基-(C1-C6)-烷基、任選地取代的雜芳基、在雜芳基部分任選地取代的雜芳基-(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基-(C1-C6)-烷基、(C6-C12)-二環(huán)烷基、(C6-C12)-二環(huán)烷基-(C1-C6)-烷基、(C6-C12)-三環(huán)烷基、(C6-C12)-三環(huán)烷基-(C1-C6)-烷基、(C2-C8)-鏈烯基、(C2-C8)-炔基、R11NH、COOR21、CON(CH3)R4、CONHR4、CON(CH3)R15或CONHR15；R4是(C1-C8)-烷基，所述烷基是未取代的或被相同或不同的取代基單取代或二取代，所述取代基選自羥基、(C1-C8)-烷氧基、R5、任選地取代的(C3-C8)-環(huán)烷基、羥基羰基、氨基羰基、可以在芳基部分被取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷氧羰基、(C1-C6)-烷氧羰基、R6-CO、R7-CO、四唑基和三氟甲基；R5是任選地取代的(C6-C12)-芳基、在芳基部分任選地取代的(C6-C12)-芳基-(C1-C8)-烷基，或是任選地取代的單環(huán)或二環(huán)、5元-12元雜環(huán)基團(tuán)，所述雜環(huán)可以是芳族的、部分飽和或完全飽和的，并且可以含有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)相同或不同的選自氮、氧和硫的雜原子；R6是天然或非天然的氨基酸、亞氨基酸、任選地N-(C1-C8)-烷基化的或可以在芳基部分被取代的N-((C6-C12)-芳基-(C1-C8)-烷基化的)氮雜氨基酸的殘基，或是二肽、三肽的殘基，以及它們的酯和酰胺，其中的游離功能基可用肽化學(xué)中常用的保護(hù)基保護(hù)，并且其中基團(tuán)R6-CO中酰胺鍵上的氮原子可以帶有基團(tuán)R作為取代基；R7是通過氮原子連接的5元至7元的飽和單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，所述雜環(huán)可含有一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)相同或不同的選自氧、氮和硫的其它環(huán)雜原子，并且可以在碳原子和其它環(huán)氮原子上被任選地取代，其中，所述其它環(huán)氮原子可帶有選自氫、Rh、HCO、RhCO、RhO-CO、HO-CO-(C1-C4)-烷基和RhO-CO-(C1-C4)-烷基的相同或不同的基團(tuán)作為取代基，并且Rh是(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、任選地取代的(C6-C10)-芳基或在芳基部分任選地取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷基；R8是氫、(C1-C6)-烷基或在苯基任選地取代的苯基-(C1-C4)-烷基；R10是羥基、(C1-C8)-烷氧基、在芳基部分可以被取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷氧基、任選地取代的(C6-C10)-芳氧基、(C1-C6)-烷基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基、氨基、單-或二-((C1-C6)-烷基)-氨基、氨基羰基-(C1-C6)-烷氧基或(單-或二-((C1-C6)-烷基)-氨基)-羰基-(C1-C6)-烷氧基；R11是氫、R12a、R12a-CO、R12a-O-CO、R12b-CO或R12a-S(O)2；R12a是(C1-C10)-烷基、(C2-C8)-鏈烯基、(C2-C8)-炔基、(C5-C10)-環(huán)烷基、(C5-C10)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、任選地取代的(C6-C14)-芳基、在芳基部分任選地取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任選地取代的雜芳基、在雜芳基部分任選地取代的雜芳基-(C1-C8)-烷基或基團(tuán)R15；R12b是氨基、二-((C1-C10)-烷基)-氨基或R12a-NH；R13是氫或(C1-C6)-烷基；R15是R16-(C1-C6)-烷基或R16R16是6元至14元的二環(huán)或三環(huán)基團(tuán)，該基團(tuán)是飽和或部分不飽和的，可以含有一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)相同或不同的、選自氮、氧和硫的雜原子，并且可以被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的、選自(C1-C4)-烷基和氧代的取代基取代；R20是直連鍵或(C1-C2)-亞烷基；R21是氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-環(huán)烷基、(C3-C6)-環(huán)烷基-(C1-C4)-烷基、任選地取代的(C6-C10)-芳基、在芳基部分任選地取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷基、基團(tuán)Het或Het-(C1-C4)-烷基，其中的烷基可以被氟單取代或多取代，并且如果R21出現(xiàn)了一次以上，則它們可以相同或不同；R22是基團(tuán)R21-、R21N(R21)-或R21N(R21)-C(=N(R21))-之一；R30是基團(tuán)R32(R)N-CO-N(R)-R31、R32(R)N-CS-N(R)-R31、R32-CO-N(R)-R31或R32(R)N-CO-R31之一，其中，如果W是R1-A-C(R13)、A是直連鍵并且R1和R13是氫，則R30不能是R32-CO-N(R)-R31；R31是二價(jià)基團(tuán)-R33-R34-R35-R36-，其中R36與式Ⅰ咪唑烷環(huán)上的氮原子相連；R32是氫、可任選地被1-6個(gè)氟原子取代的(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C2-C6)-炔基、(C5-C6)-環(huán)烷基、(C5-C6)-環(huán)烷基-(C1-C6)-烷基、任選地取代的(C6-C10)-芳基、在芳基部分任選地取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基、任選地取代的雜芳基或在雜芳基部分任選地取代的雜芳基-(C1-C6)-烷基；R33是直連鍵或二價(jià)的(C1-C4)-亞烷基；R34是選自(C1-C6)-亞烷基、(C5-C6)-亞環(huán)烷基、任選地取代的(C6-C10)-亞芳基和任選地取代的亞雜芳基的二價(jià)基團(tuán)；R35是直連鍵或二價(jià)的(C1-C4)-亞烷基；R36是直連鍵、基團(tuán)-CO-或基團(tuán)-S(O)n-；Het 是單環(huán)或多環(huán)、5元至12元的芳香或非芳香環(huán)基團(tuán)，環(huán)中含有1或2個(gè)相同或不同的、選自N和O的雜原子作為環(huán)單元并且可以被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基任選地取代；e和h彼此獨(dú)立地是0或1；n是1或2；包括該化合物的所有立體異構(gòu)體形式及其所有比例的混合物，以及該化合物的生理可耐受鹽。
4．權(quán)利要求1-3中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的式Ⅰ化合物，其中W是二價(jià)基團(tuán)R1-A-C(R13)；Y 是羰基；A 是直連鍵，二價(jià)基團(tuán)(C1-C6)-亞烷基、亞苯基、亞苯基-(C1-C2)-烷基之一，或是5元或6元、飽和或不飽和雜環(huán)的二價(jià)基團(tuán)，所述雜環(huán)可含有一個(gè)或兩個(gè)氮原子并且可以被(C1-C6)-烷基或雙鍵的氧或硫單取代或二取代，其中，在基團(tuán)亞苯基烷基和亞苯基鏈烯基中，基團(tuán)R1與亞苯基連接；B 是二價(jià)基團(tuán)亞甲基或亞乙基，其中的亞甲基和亞乙基是未取代的或被選自(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-鏈烯基、(C2-C8)-炔基、(C3-C6)-環(huán)烷基、(C3-C6)-環(huán)烷基-(C1-C6)-烷基、任選地取代的(C6-C10)-芳基、在芳基部分任選地取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基、任選地取代的雜芳基和在雜芳基部分任選地取代的雜芳基-(C1-C6)-烷基的基團(tuán)所取代；E 是R10CO、HO-CH2或R8CO-O-CH2；R 是氫或(C1-C8)-烷基，其中所有的基團(tuán)R均彼此獨(dú)立并且可以相同或不同；R1是氫、可以被氟任選地單取代或多取代的(C1-C10)-烷基、在芳基部分任選地取代的R21-((C6-C10)-芳基)、在芳基部分任選地取代的(R21-((C6-C10)-芳基))-(C1-C6)-烷基、基團(tuán)Het、Het-(C1-C4)-烷基或基團(tuán)X-NH-C(=NH)-R20-、X1-NH-R20-和O=之一；X 是氫、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基羰基、(C1-C6)-烷氧羰基、(C1-C6)-烷基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧羰基、任選地取代的(C6-C10)-芳基羰基、任選地取代的(C6-C10)-芳氧羰基、可以在芳基部分被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧羰基、羥基、(C1-C6)-烷氧基或氨基；X1具有X的含義之一，或是R’-NH-C(=N-R″)，其中的R’和R″彼此獨(dú)立地具有X的含義；R2是氫或(C1-C6)-烷基；R3是氫、可以被1-6個(gè)氟原子任選地取代的(C1-C8)-烷基、任選地取代的(C6-C10)-芳基、在芳基部分任選地取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷基、任選地取代的雜芳基、在雜芳基部分任選地取代的雜芳基-(C1-C4)-烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基-(C1-C4)-烷基、(C6-C12)-二環(huán)烷基、(C6-C12)-二環(huán)烷基-(C1-C4)-烷基、(C6-C12)-三環(huán)烷基、(C6-C12)-三環(huán)烷基-(C1-C4)-烷基、(C2-C8)-鏈烯基、(C2-C8)-炔基、R11NH、COOR21、CON(CH3)R4、CONHR4、CON(CH3)R15或CONHR15；R4是(C1-C6)-烷基，所述烷基是未取代的或被相同或不同的取代基單取代或二取代，所述取代基選自羥基、(C1-C8)-烷氧基、R5、任選地取代的(C3-C8)-環(huán)烷基、羥基羰基、氨基羰基、可以在芳基部分被取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷氧羰基、(C1-C6)-烷氧羰基、R6-CO、R7-CO、四唑基和三氟甲基；R5是任選地取代的(C6-C10)-芳基、在芳基部分任選地取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷基，或是任選地取代的單環(huán)或二環(huán)、5元至12元雜環(huán)基團(tuán)，所述雜環(huán)可以是芳族的、部分飽和或完全飽和的，并且可以含有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)相同或不同的選自氮、氧和硫的雜原子；R6是天然或非天然的氨基酸的殘基或二肽或三肽的殘基，以及它們的酯和酰胺，其中的游離功能基可用肽化學(xué)中常用的保護(hù)基保護(hù)，并且其中基團(tuán)R6-CO中酰胺鍵上的氮原子可以帶有基團(tuán)R作為取代基；R7是通過氮原子連接的5元至7元的飽和單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，所述雜環(huán)可含有一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的選自氧、氮和硫的其它環(huán)雜原子，并且可以在碳原子和其它環(huán)氮原子上被任選地取代，其中，所述其它環(huán)氮原子可帶有選自氫、Rh、HCO、RhCO、RhO-CO、HO-CO-(C1-C4)-烷基和RhO-CO-(C1-C4)-烷基的相同或不同的基團(tuán)作為取代基，并且Rh是(C1-C4)-烷基、任選地取代的(C6-C10)-芳基或在芳基部分任選地取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷基；R8是氫、(C1-C6)-烷基或在苯基任選地取代的苯基-(C1-C4)-烷基；R10是羥基、(C1-C8)-烷氧基、在芳基部分可以被取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷氧基、任選地取代的(C6-C10)-芳氧基、(C1-C6)-烷基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基、氨基、單-或二-((C1-C6)-烷基)-氨基、氨基羰基-(C1-C6)-烷氧基或(單-或二-((C1-C6)-烷基)-氨基)-羰基-(C1-C6)-烷氧基；R11是氫、R12a、R12a-CO、R12a-O-CO、R12b-CO或R12a-S(O)2；R12a是(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-鏈烯基、(C2-C8)-炔基、(C5-C6)-環(huán)烷基、(C5-C6)-環(huán)烷基-(C1-C4)-烷基、任選地取代的(C6-C10)-芳基、在芳基部分任選地取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷基、任選地取代的雜芳基、在雜芳基部分任選地取代的雜芳基-(C1-C4)-烷基或基團(tuán)R15；R12b是氨基、二-((C1-C8)-烷基)-氨基或R12a-NH；R13是氫或(C1-C6)-烷基；R15是R16-(C1-C6)-烷基或R16；R16是6元至12元的二環(huán)或三環(huán)基團(tuán)，該基團(tuán)是飽和或部分不飽和的，可以含有一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)相同或不同的、選自氮、氧和硫的雜原子，并且可以被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的、選自(C1-C4)-烷基和氧代的取代基取代；R20是直連鍵或亞甲基；R21是氫、(C1-C6)-烷基、任選地取代的(C6-C10)-芳基、在芳基部分任選地取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C2)-烷基、基團(tuán)Het或Het-(C1-C2)-烷基，其中的烷基可以被氟單取代至四取代，并且如果R21出現(xiàn)了一次以上，則它們可以相同或不同；R30是基團(tuán)R32(R)N-CO-N(R)-R31或R32(R)N-CS-N(R)-R31之一；R31是選自(C1-C6)-亞烷基、任選地取代的(C6-C10)-亞芳基、在亞芳基部分任選地取代的(C6-C10)-亞芳基-(C1-C4)-烷基、(C5-C6)-亞環(huán)烷基、(C5-C6)-亞環(huán)烷基-(C1-C4)-烷基、任選地取代的亞雜芳基或在亞雜芳基部分任選地取代的亞雜芳基-(C1-C4)-烷基的二價(jià)基團(tuán)，其中，在亞芳基烷基、亞環(huán)烷基烷基和亞雜芳基烷基的情況中，是其中的烷基與式Ⅰ咪唑烷環(huán)上的氮原子相連；R32是氫、可任選地被1-6個(gè)氟原子取代的(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C2-C6)-炔基、(C5-C6)-環(huán)烷基、(C5-C6)-環(huán)烷基-(C1-C4)-烷基、任選地取代的(C6-C10)-芳基、在芳基部分任選地取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷基、任選地取代的雜芳基或在雜芳基部分任選地取代的雜芳基-(C1-C4)-烷基；Het 是單環(huán)或多環(huán)、5元至10元的芳香或非芳香環(huán)基團(tuán)，環(huán)中含有1或2個(gè)相同或不同的、選自N和O的雜原子作為環(huán)單元并且可以被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基任選地取代；e和h彼此獨(dú)立地是0或1；包括該化合物的所有立體異構(gòu)體形式及其所有比例的混合物，以及該化合物的生理可耐受鹽。
5．權(quán)利要求1-4中的一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的式Ⅰ化合物，包括該化合物的所有立體異構(gòu)體形式及其所有比例的混合物，或其生理可耐受鹽，其中W不是CH2。
6．權(quán)利要求1-5中的一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的式Ⅰ化合物，包括該化合物的所有立體異構(gòu)體形式及其所有比例的混合物，或其生理可耐受鹽，其中B是未取代的亞甲基或被(C1-C6)-烷基或(C3-C6)-環(huán)烷基-(C1-C2)-烷基取代的亞甲基。
7．權(quán)利要求1-6中的一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的式Ⅰ化合物，包括該化合物的所有立體異構(gòu)體形式及其所有比例的混合物，或其生理可耐受鹽，其中R30是基團(tuán)R32(R)N-CO-N(R)-R31或R32(R)N-CS-N(R)-R31之一。
8．權(quán)利要求1-7中的一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的式Ⅰ化合物，包括該化合物的所有立體異構(gòu)體形式及其所有比例的混合物，或其生理可耐受鹽，其中R30是基團(tuán)R32-NH-CO-NH-R31，并且R31是其中的亞甲基與咪唑烷環(huán)上的氮原子相連的二價(jià)基團(tuán)-(1,4-亞苯基)-CH2-,R32是未取代或取代的苯基。
9．權(quán)利要求1-8中的一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的式Ⅰ化合物，包括該化合物的所有立體異構(gòu)體形式及其所有比例的混合物，或其生理可耐受鹽，其中W不是CH2,B是未取代的亞甲基或被(C1-C6)-烷基或(C3-C6)-環(huán)烷基-(C1-C2)-烷基取代的亞甲基，R30是基團(tuán)R32-NH-CO-NH-R31,R31是其中的亞甲基與咪唑烷環(huán)上的氮原子相連的二價(jià)基團(tuán)-(1,4-亞苯基)-CH2-,R32是未取代或取代的苯基，并且式Ⅰ中的基團(tuán)-N(R)-[C(R)(R)]e-C(R2)(R3)-[C(R)(R)]h-E是基團(tuán)-NH-CH(R3)-CH2-E。
10．權(quán)利要求1-9中的一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的式Ⅰ化合物的制備方法，該方法包括，將式Ⅱ的化合物
(Ⅱ)與式Ⅲ的化合物進(jìn)行片段縮合反應(yīng)，
(Ⅲ)其中，式Ⅱ和Ⅲ中的基團(tuán)W、Y、B、E、R、R2、R3和R30以及e和h如權(quán)利要求1-9所定義，或者其中的功能基可以是保護(hù)了的形式或是前體的形式，其中的G是羥基羰基、(C1-C6)-烷氧羰基或活潑的羧酸衍生物。
11．權(quán)利要求1-9中的一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的式Ⅰ化合物和/或其生理可耐受鹽用作藥物。
12．藥物制劑，含有一種或多種權(quán)利要求1-9中的一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的式Ⅰ化合物和/或其生理可耐受鹽以及無毒的藥物賦形劑。
13．權(quán)利要求1-9中的一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的式Ⅰ化合物和/或其生理可耐受鹽用作抗炎劑。
14．權(quán)利要求1-9中的一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的式Ⅰ化合物和/或其生理可耐受鹽用于治療或預(yù)防關(guān)節(jié)炎或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多關(guān)節(jié)炎、炎性腸疾病、全身性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化或中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥。
15．權(quán)利要求1-9中的一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的式Ⅰ化合物和/或其生理可耐受鹽用于治療或預(yù)防哮喘或過敏反應(yīng)。
16．權(quán)利要求1-9中的一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的式Ⅰ化合物和/或其生理可耐受鹽用于治療或預(yù)防心血管疾病、動(dòng)脈硬化、再狹窄、糖尿病、器官移植物的損傷、免疫疾病、自身免疫疾病、腫瘤生長或腫瘤轉(zhuǎn)移的形成或瘧疾。
17．權(quán)利要求1-9中的一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的式Ⅰ化合物和/或其生理可耐受鹽用作白細(xì)胞粘著和/或遷移的抑制劑或用于抑制VLA-4受體。
全文摘要
本發(fā)明涉及式Ⅰ取代的咪唑烷衍生物,其中各取代基如權(quán)利要求所定義。式Ⅰ化合物適于治療和預(yù)防炎癥性疾病或過敏性疾病。式Ⅰ化合物是白細(xì)胞粘著和遷移抑制劑和/或?qū)儆谡?lián)蛋白類的粘著受體CLA－4的拮抗劑,適于治療或預(yù)防由于不利的白細(xì)胞粘著和/或白細(xì)胞遷移程度所引起的疾病或相關(guān)疾病,或以VLA－4受體與其配體的相互作用為基礎(chǔ)的細(xì)胞－細(xì)胞或細(xì)胞－基質(zhì)相互作用在其中起作用的疾病。本發(fā)明還涉及其制法、其作為藥物的用途,及含它的藥劑。
文檔編號C07K5/072GK1225360SQ98122519
公開日1999年8月11日 申請日期1998年11月19日 優(yōu)先權(quán)日1997年11月19日
發(fā)明者V·威納, H·U·斯蒂爾茲, W·施米特, D·塞夫杰 申請人:德國赫徹斯特馬里奧羅塞爾有限公司