專利名稱：新的萘化合物、其制備方法及其藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的具有萘結(jié)構(gòu)的化合物、其制備方法及其藥物組合物。
專利說(shuō)明書EP 447 285,EP530 087和EP562 956描述由于具有與褪黑激素受體的親和力和激動(dòng)劑或拮抗劑特征而具有寶貴藥理特性的萘烷基酰胺、萘烷基脲和萘烷基硫脲化合物。所有這些化合物的特征在于在攜帶烷基酰胺或烷基硫脲鏈的環(huán)結(jié)構(gòu)上存在一個(gè)取代基。申請(qǐng)WO9706140中描述了密切相關(guān)、并且在攜帶烷基酰胺鏈的主環(huán)結(jié)構(gòu)上被酰化了的褪黑激素能(melatoninergic)配位體。
近十年的大量研究顯示了褪黑激素(N-乙酰基-5-甲氧基色胺)在很多病理生理現(xiàn)象中和在控制24小時(shí)節(jié)奏中的重要作用。然而，由于代謝快，其半衰期相當(dāng)短。因此，提供臨床代謝更穩(wěn)定、具有激動(dòng)劑或拮抗劑特征并且預(yù)期具有優(yōu)于激素本身治療作用的褪黑激素類似物是非常重要的。
除了對(duì)24小時(shí)節(jié)奏障礙(神經(jīng)外科雜志1985,63,pp.321-341)和睡眠障礙(精神藥理學(xué)，1990,100,pp.222-226)的有益作用外，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)來(lái)說(shuō)，褪黑激素系統(tǒng)的配位體具有寶貴的藥理特性，特別是抗焦慮和抗精神病活性(松果體分泌的神經(jīng)藥理學(xué)，1990,8,(3-4),pp.264-272)和止痛性(藥物性精神病學(xué)，1987,20,pp.222-223)，以及治療帕金森病(神經(jīng)外科雜志，1985,63,pp.321-341)和早老性癡呆(腦研究，1990,528,pp.170-174)。在對(duì)某些癌癥(褪黑激素-臨床展望，牛津大學(xué)出版社，1988,pp.164-165)、排卵(Science 1987,227,pp.714-720)、糖尿病(臨床內(nèi)分泌學(xué)，1986,24,pp.359-364)和在治療肥胖(飲食疾病國(guó)際雜志，1996,20(4),pp.443-446)方面，這些化合物也表現(xiàn)出活性。
通過特定褪黑激素受體的媒介物產(chǎn)生所述的各種作用。分子生物學(xué)研究表明，存在大量可與所述激素結(jié)合的受體亞型(Trends Pharmcol.Sci.,1995,16,p.50；WO 97,04094)。確定這些受體中某些受體的位置和確定它們?cè)诎ú溉閯?dòng)物在內(nèi)的不同物種中的特性是可能的。為了更好地說(shuō)明那些受體的藥理作用，具有有效的特異性配位體是有用的。而且，由于選擇性地與那些受體中的一個(gè)或另一個(gè)接觸，該化合物可能是臨床上治療與褪黑激素能系統(tǒng)相關(guān)疾病的極好藥物，所述疾病中的某些已在上面提到。
本發(fā)明化合物具有新的結(jié)構(gòu)，其特征是具有部分氫化或未氫化的萘烷基-酰胺、-硫酰胺、-脲或硫脲環(huán)結(jié)構(gòu)并且在主環(huán)結(jié)構(gòu)上具有兩個(gè)取代基。出人意料地，該結(jié)構(gòu)使得該化合物與褪黑激素受體之間具有非常好的親和力并且該化合物與一種或另一種受體亞型之間具有非常好的選擇性。
本發(fā)明涉及式(Ⅰ)化合物、其對(duì)映體、非對(duì)映體及其與藥用酸或堿的加成鹽
其中·A環(huán)和B環(huán)一起形成萘、1,2-二氫萘、2,3-二氫萘、1,4-二氫萘或四氫萘基，·T代表視具體情況而定被一個(gè)或多個(gè)直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、羥基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基、羧基和/或直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基羰基取代的直鏈或支鏈(C1-C6)亞烷基鏈，·R代表氫原子、羥基、R’基或OR’基，R’代表視具體情況而被取代的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、視具體情況而被取代的直鏈或支鏈(C2-C6)鏈烯基、視具體情況而被取代的直鏈或支鏈(C2-C6)鏈炔基、視具體情況而被取代的(C3-C7)環(huán)烷基、視具體情況而被取代的(C4-C7)環(huán)烯基，直鏈或支鏈三鹵代(C1-C6)烷基磺?；?、視具體情況而被取代的芳基、視具體情況而被取代的聯(lián)苯基或視具體情況而被取代的雜芳基，或者R與A環(huán)中兩個(gè)相鄰碳原子一起形成5--7-元環(huán)，該環(huán)是飽和的、不飽和的或部分飽和的并且含有一個(gè)氧原子，該環(huán)視具體情況而定被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)選自直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基、羧基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基羰基、羥基和氧，·G1代表鹵原子(如果是那樣的話，G1連接到B環(huán)的任何聯(lián)結(jié)點(diǎn))、直鏈或支鏈三鹵代(C1-C6)烷基磺酰氧基、羧基、甲?；蚯杌1基或-O-CO-R1基，R1代表視具體情況而被取代的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、視具體情況而被取代的直鏈或支鏈(C2-C6)鏈烯基、視具體情況而被取代的直鏈或支鏈(C2-C6)鏈炔基、視具體情況而被取代的(C3-C7)環(huán)烷基、視具體情況而被取代的芳基、視具體情況而被取代的聯(lián)苯基或視具體情況而被取代的雜芳基，·G2選自
其中-X代表氧或硫原子，-R2代表氫原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，-R21代表視具體情況而被取代的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、視具體情況而被取代的直鏈或支鏈(C2-C6)鏈烯基、視具體情況而被取代的直鏈或支鏈(C2-C6)鏈炔基、視具體情況而被取代的(C3-C7)環(huán)烷基、視具體情況而被取代的雜芳基、視具體情況而被取代的芳基或視具體情況而被取代的聯(lián)苯基，前提是-當(dāng)G2代表G22基時(shí)，G1代表直鏈或支鏈三鹵代(C1-C6)烷基磺酰氧基、不同于吡啶基的視具體情況而被取代的雜芳基、由不同于吡啶基的視具體情況而被取代的雜芳基取代的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基或O-CO-R1基，其中R1如上所述，-當(dāng)G2代表G20或G21基時(shí)，不為視具體情況而被取代雜芳基的G1基連接到R代表氫原子的A環(huán)的任何連接點(diǎn)，或者連接到B環(huán)的任何連接點(diǎn)，那么T代表視具體情況而被取代的亞甲基或亞乙基鏈，-當(dāng)A和B一起形成萘基，R不為OR’基，其中R’為直鏈或支鏈(C2-C6)鏈烯基或直鏈或支鏈(C2-C6)鏈炔基，并且G1連接到B環(huán)的任何連接點(diǎn)時(shí)，那么G1不為視具體情況而被取代的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、視具體情況而被取代的直鏈或支鏈(C2-C6)鏈烯基或視具體情況而被取代的直鏈或支鏈(C2-C6)鏈炔基并且不為-O-CO-R1，其中R1如上所述，-當(dāng)R代表OR’基，R’如上所述時(shí)，如果G1連接到A環(huán)的任何連接點(diǎn)，那么它不為視具體情況而被一個(gè)或多個(gè)鹵原子、羥基或直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基取代的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，并且不為直鏈或支鏈(C2-C6)鏈烯基或直鏈或支鏈(C2-C6)鏈炔基，-當(dāng)A和B一起形成四氫萘基時(shí)，G1連接在該環(huán)狀結(jié)構(gòu)的3-或4-位，-當(dāng)G2代表G20或G21基，A和B一起形成萘基或四氫萘基并且R代表氫原子時(shí)，如果G1連接到A環(huán)的任何連接點(diǎn)，那么它不為視具體情況而被一個(gè)或多個(gè)鹵原子或羥基或直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基取代的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，不為由視具體情況而被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的(C3-C7)環(huán)烷基取代的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，并且不為視具體情況而被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的(C3-C7)環(huán)烷基，-當(dāng)G2代表G20基，其中X為氧原子并且R21代表苯基并且A和B一起形成1,2-二氫萘基時(shí)，如果G1連接到該環(huán)狀結(jié)構(gòu)的2-位，那么它不為直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，-當(dāng)T代表亞乙基并且G2代表G21，其中X代表硫原子時(shí)，R21不為視具體情況而被取代的芳基，術(shù)語(yǔ)“芳基”表示苯基或萘基，術(shù)語(yǔ)“雜芳基”表示具有4-11個(gè)環(huán)原子、飽和或不飽和的并且含有1-4個(gè)選自氮、氧和硫雜原子的單環(huán)或雙元環(huán)基，已知-應(yīng)用于術(shù)語(yǔ)“烷基”、“鏈烯基”、“鏈炔基”、“環(huán)烷基”和“環(huán)烯基”的術(shù)語(yǔ)“視具體情況而被取代”是指那些基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)鹵原子、和/或(C3-C7)環(huán)烷基、羥基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基、視具體情況而被取代的芳基和/或視具體情況而被取代的雜芳基取代，-應(yīng)用于術(shù)語(yǔ)“芳基”、“聯(lián)苯基”和“雜芳基”的術(shù)語(yǔ)“視具體情況而被取代”是指那些基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)鹵原子、和/或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈三鹵代(C1-C6)烷基、羥基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基、和/或硝基和/或氨基(視具體情況而定被一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基取代)和/或氰基、羧基和/或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基羰基和/或氨基羰基(視具體情況而定被一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基取代)取代。
按照常規(guī)技術(shù)，可以將以混合物形式獲得的、具有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱碳原子的式(Ⅰ)化合物分離，并且所得到的對(duì)映體或非對(duì)映體以與式(Ⅰ)化合物相同的方式構(gòu)成本發(fā)明組成部分。
可藥用酸的非限定實(shí)例包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、膦酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、酒石酸、馬來(lái)酸、檸檬酸、抗壞血酸、甲磺酸、樟腦酸、草酸等。
可藥用堿的非限定實(shí)例包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、叔丁胺等。優(yōu)選地，本發(fā)明涉及式(Ⅰ)化合物，其中·A環(huán)和B環(huán)一起形成萘基，·T代表直鏈或支鏈(C1-C6)亞烷基鏈，·R代表氫原子、羥基、R’基或OR’基，R’代表視具體情況而被取代的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、視具體情況而被取代的直鏈或支鏈(C2-C6)鏈烯基、視具體情況而被取代的直鏈或支鏈(C2-C6)鏈炔基、視具體情況而被取代的(C3-C7)環(huán)烷基、視具體情況而被取代的(C4-C7)環(huán)烯基，直鏈或支鏈三鹵代(C1-C6)烷基磺?；?、視具體情況而被取代的芳基、視具體情況而被取代的聯(lián)苯基或視具體情況而被取代的雜芳基，·連接到B環(huán)任何連接點(diǎn)上的G1代表鹵原子或直鏈或支鏈三鹵代(C1-C6)烷基磺酰氧基、羧基、甲?；?、氰基、視具體情況而被取代的芳基、視具體情況而被取代的雜芳基或視具體情況而被取代的聯(lián)苯基，·G2選自
其中-X代表氧或硫原子，-R2代表氫原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，-R21代表視具體情況而被取代的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、視具體情況而被取代的直鏈或支鏈(C2-C6)鏈烯基、視具體情況而被取代的直鏈或支鏈(C2-C6)鏈炔基、視具體情況而被取代的(C3-C7)環(huán)烷基、視具體情況而被取代的雜芳基、視具體情況而被取代的芳基或視具體情況而被取代的聯(lián)苯基。
本發(fā)明更優(yōu)選的實(shí)施方案涉及式(Ⅰ)化合物，其中·A環(huán)和B環(huán)一起形成四氫萘基，·T代表直鏈或支鏈(C1-C6)亞烷基鏈，·R代表氫原子、羥基、R’基或OR’基，R’代表視具體情況而被取代的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、視具體情況而被取代的直鏈或支鏈(C2-C6)鏈烯基、視具體情況而被取代的直鏈或支鏈(C2-C6)鏈炔基、視具體情況而被取代的(C3-C7)環(huán)烷基、視具體情況而被取代的(C4-C7)環(huán)烯基，直鏈或支鏈三鹵代(C1-C6)烷基磺?；⒁暰唧w情況而被取代的芳基、視具體情況而被取代的聯(lián)苯基或視具體情況而被取代的雜芳基，·連接到B環(huán)3-或4-位上的G1代表鹵原子或直鏈或支鏈三鹵代(C1-C6)烷基磺酰氧基、羧基、甲?；?、氰基、視具體情況而被取代的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、視具體情況而被取代的直鏈或支鏈(C2-C6)鏈烯基、視具體情況而被取代的直鏈或支鏈(C2-C6)鏈炔基、視具體情況而被取代的(C3-C7)環(huán)烷基、視具體情況而被取代的芳基、視具體情況而被取代的聯(lián)苯基或視具體情況而被取代的雜芳基，·G2選自
其中-X代表氧或硫原子，-R2代表氫原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，-R21代表視具體情況而被取代的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、視具體情況而被取代的直鏈或支鏈(C2-C6)鏈烯基、視具體情況而被取代的直鏈或支鏈(C2-C6)鏈炔基、視具體情況而被取代的(C3-C7)環(huán)烷基、視具體情況而被取代的雜芳基、視具體情況而被取代的芳基或視具體情況而被取代的聯(lián)苯基。
本發(fā)明更優(yōu)選的實(shí)施方案涉及式(Ⅰ)化合物，其中·A環(huán)和B環(huán)一起形成萘基，·T代表直鏈或支鏈(C1-C6)亞烷基鏈，·R代表氫原子，·連接到A環(huán)任何位置上的G1代表直鏈或支鏈三鹵代(C1-C6)烷基磺酰氧基、羧基、甲?；?、氰基、視具體情況而被取代的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、視具體情況而被取代的直鏈或支鏈(C2-C6)鏈烯基、視具體情況而被取代的直鏈或支鏈(C2-C6)鏈炔基、視具體情況而被取代的芳基、視具體情況而被取代的聯(lián)苯基或視具體情況而被取代的雜芳基，·G2選自
其中-X代表氧或硫原子，-R2代表氫原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，-R21代表視具體情況而被取代的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、視具體情況而被取代的直鏈或支鏈(C2-C6)鏈烯基、視具體情況而被取代的直鏈或支鏈(C2-C6)鏈炔基、視具體情況而被取代的(C3-C7)環(huán)烷基、視具體情況而被取代的雜芳基、視具體情況而被取代的芳基或視具體情況而被取代的聯(lián)苯基。
本發(fā)明優(yōu)選化合物為那些其中T代表具有2或3個(gè)碳原子的亞烷基鏈的化合物。
在本發(fā)明化合物中，優(yōu)選地，R連接在二環(huán)結(jié)構(gòu)的7-位。
在本發(fā)明化合物中，優(yōu)選地，G1基連接在二環(huán)結(jié)構(gòu)的3-位或該相同環(huán)結(jié)構(gòu)的7-位。
本發(fā)明優(yōu)選的G1基為視具體情況而被取代的芳基(例如苯基)和視具體情況而被取代的雜芳基(例如呋喃基、噻吩基、吡啶基)。
在本發(fā)明化合物中，R尤其是代表R’基或OR’基，其中R’代表直鏈或支鏈(C1-C6)烷基(例如甲基)或直鏈或支鏈(C2-C6)鏈烯基。
本發(fā)明優(yōu)選的G2基為下列基團(tuán)，在該基團(tuán)中，X代表氧原子，R2代表氫原子并且R21選自視具體情況而被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈(C2-C6)鏈烯基、直鏈或支鏈(C2-C6)鏈炔基和(C3-C7)環(huán)烷基。優(yōu)選地，G2代表G20或G22基。
更優(yōu)選地，本發(fā)明涉及式(Ⅰ)化合物，其中A和B一起形成萘基，T代表直鏈或支鏈(C1-C6)亞烷基鏈，連接在二環(huán)結(jié)構(gòu)7-位上的R代表R’或OR’基，R’為直鏈或支鏈(C1-C6)烷基或直鏈或支鏈(C2-C6)鏈烯基，連接在二環(huán)結(jié)構(gòu)3-位上的G1基代表鹵原子或直鏈或支鏈三鹵代(C1-C6)烷基磺酰氧基、羧基、甲?；⑶杌?、視具體情況而被取代的芳基或視具體情況而被取代的雜芳基，并且G2代表G20或G22基，其中X代表氧原子，R2代表氫原子，并且R21選自視具體情況而被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)鏈烯基、直鏈或支鏈(C2-C6)鏈炔基和(C3-C7)環(huán)烷基。
本發(fā)明進(jìn)一步更優(yōu)選的實(shí)施方案涉及式(Ⅰ)化合物，其中A和B一起形成四氫萘基，T代表直鏈或支鏈(C1-C6)亞烷基鏈，連接在二環(huán)結(jié)構(gòu)7-位上的R代表R’或OR’基，R’為直鏈或支鏈(C1-C6)烷基或直鏈或支鏈(C2-C6)鏈烯基，連接在二環(huán)結(jié)構(gòu)3-位上的G1基代表視具體情況而被取代的芳基或視具體情況而被取代的雜芳基，并且G2代表選自G20和G22的基團(tuán)，其中X代表氧原子，R2代表氫原子，并且R21選自視具體情況而被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)鏈烯基、直鏈或支鏈(C2-C6)鏈炔基和(C3-C7)環(huán)烷基。
本發(fā)明進(jìn)一步更優(yōu)選的實(shí)施方案涉及式(Ⅰ)化合物，其中A和B一起形成萘基，T代表直鏈或支鏈(C1-C6)亞烷基鏈，R代表氫原子，連接在二環(huán)結(jié)構(gòu)7-位上的G1基代表視具體情況而被取代的芳基或視具體情況而被取代的雜芳基，并且G2代表選自G20和G22的基團(tuán)，其中X代表氧原子，R2代表氫原子，并且R21選自視具體情況而被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)鏈烯基、直鏈或支鏈(C2-C6)鏈炔基和(C3-C7)環(huán)烷基。
在本發(fā)明優(yōu)選的化合物中，尤其可以提到下列化合物-N-〔2-(7-甲氧基-3-苯基-1-萘基)乙基〕乙酰胺-N-{2-〔3-(2-呋喃基)-7-甲氧基-1-萘基〕乙基}乙酰胺-N-{2-〔7-甲氧基-3-(4-吡啶基)-1-萘基〕乙基}乙酰胺-N-{2-〔7-甲氧基-3-(3-三氟甲基苯基)-1-萘基〕乙基}乙酰胺-N-{2-〔7-甲氧基-3-(3-氨基苯基)-1-萘基〕乙基}乙酰胺-N-〔2-(7-苯基-1-萘基)乙基〕乙酰胺-N-{2-〔7-(4-甲基苯基)-1-萘基〕乙基}乙酰胺-N-〔2-(7-甲氧基-3-苯基-1,2,3,4-四氫-1-萘基)乙基〕乙酰胺-N-{2-〔7-甲氧基-3-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫-1-萘基〕乙基}乙酰胺本發(fā)明還涉及制備式(Ⅰ)化合物的方法，其特征在于，利用式(Ⅱ/a)化合物作為起始物質(zhì)
其中T,A,B,R和G1如式(Ⅰ)的定義并且G3代表-COOH基或-NH-R2,R2如式(Ⅰ)的定義，當(dāng)G3代表-NH-R2基時(shí)，將其a)、與式(Ⅲ)?；?
其中R21如式(Ⅰ)的定義，或與相應(yīng)的酸酐(混合的或?qū)ΨQ的)反應(yīng)，得到式(Ⅰ/a)化合物
它為式(Ⅰ)化合物的特定形式，其中T,A,B,R,R2,R21和G1如式(Ⅰ)的定義，可將式(Ⅰ/a)化合物與硫化劑(thionisation agent)，例如Lawesson’試劑反應(yīng)，得到式(Ⅰ/b)化合物
它為式(Ⅰ)化合物的特定形式，其中T,A,B,R,R2,R21和G1如上定義，(b)、與式(Ⅳ)異硫氰酸鹽X=C=N-R21(Ⅳ)
其中X和R21如式(Ⅰ)定義，反應(yīng)，得到式(Ⅰ/c)化合物
它為式(Ⅰ)化合物的特定形式，其中T,A,B,R,R2,R21,X和G1如上定義，或者當(dāng)G3代表羧基時(shí)，將其與式(Ⅴ)化合物
其中R2和R21如式(Ⅰ)定義，反應(yīng)，得到式(Ⅰ/d)化合物
它為式(Ⅰ)化合物的特定形式，其中T,A,B,R,R2,R21和G1如上定義，可將式(Ⅰ/d)化合物與硫化劑例如Lawesson’試劑反應(yīng)，得到式(Ⅰ/e)化合物
它為式(Ⅰ)化合物的特定形式，其中T,A,B,R,R2,R21和G1如上定義，化合物(Ⅰ/a)、(Ⅰ/b)、(Ⅰ/c)、(Ⅰ/d)和(Ⅰ/e)構(gòu)成本發(fā)明式(Ⅰ)化合物的全部，-如果需要，可按照常規(guī)純化技術(shù)純化，-如果需要，按照常規(guī)分離技術(shù)分離成異構(gòu)體，-如果需要，用藥用酸或堿將其轉(zhuǎn)化為其加成鹽。
本發(fā)明還涉及制備式(Ⅰ)化合物的方法，其特征在于，利用式(Ⅱ/b)化合物作為起始物質(zhì)
其中T,A,B,R和G2如式(Ⅰ)定義，在所需要的式(Ⅰ)化合物中，當(dāng)G1代表鹵原子時(shí)，將其進(jìn)行鹵化反應(yīng)，或者用?；菴l-CO-R1作為試劑，其中R1如式(Ⅰ)中定義，將其進(jìn)行酰化反應(yīng)，得到式(Ⅱ/c)化合物
其中T,A,B,R,R1和G2如式(Ⅰ)定義，可將其進(jìn)行Baeyer-Villiger反應(yīng)，得到式(Ⅰ/g)化合物
它為式(Ⅰ)化合物的特定形式，其中T,A,B,R,R1和G2如上定義，將其通過水解反應(yīng)，得到式(Ⅵ)化合物
其中T,A,B,R和G2如式(Ⅰ)定義，例如，在堿性介質(zhì)中，用苯基二(三氟甲磺酰亞胺)將式(Ⅵ)化合物的羥基官能團(tuán)轉(zhuǎn)化為三氟甲磺酸根，得到式(Ⅶ)化合物
它為式(Ⅰ)化合物的特定形式，其中T,A,B,R和G2如上定義，可通過由適宜的鈀(0)化合物催化的反應(yīng)，用硼酸化合物(R1B(OH)2)或錫化合物(R1SnBu3)作為試劑，其中R1如式(Ⅰ)定義，將其轉(zhuǎn)化為式(Ⅰ/h)化合物
它為式(Ⅰ)化合物的特定形式，其中T,A,B,R,R1和G2如上定義，式(Ⅰ/g)、(Ⅰ/h)和(Ⅶ)化合物，-如果需要，按照常規(guī)純化技術(shù)純化，-如果需要，按照常規(guī)分離技術(shù)分離成異構(gòu)體，-如果需要，用藥用酸或堿將其轉(zhuǎn)化為其加成鹽。
當(dāng)與分子上的取代基相容時(shí)，當(dāng)R代表O-Alk基(-Alk代表直鏈或支鏈(C1-C6)烷基)時(shí)，可用三溴化硼處理式(Ⅰ/g)和(Ⅰ/h)化合物，得到與式(Ⅷ)相符的羥基化化合物
其中T,A,B,G1和G2如式(Ⅰ)定義，化合物(Ⅷ)的羥基官能團(tuán)可被-轉(zhuǎn)化為三氟甲磺酸根，得到式(Ⅸ)化合物
它為式(Ⅰ)化合物的特定形式，其中T,A,B,G1和G2如上定義，該化合物通過鈀(0)化合物催化的反應(yīng)，用硼酸化合物(R’B(OH)2)或錫化合物(R’SnBu3)作為試劑，其中R’如式(Ⅰ)定義，得到式(Ⅰ/i)化合物
它為式(Ⅰ)化合物的特定形式，其中T,A,B,R’,G1和G2如式(Ⅰ)定義，-或者在堿性介質(zhì)中，用適宜的鹵代化合物作為試劑，進(jìn)行O-取代反應(yīng)，得到式(Ⅰ/j)化合物
它為式(Ⅰ)化合物的特定形式，其中T,A,B,R’,G1和G2如上定義，式(Ⅸ)、(Ⅰ/i)和(Ⅰ/j)化合物-如果需要，按照常規(guī)純化技術(shù)純化，-如果需要，按照常規(guī)分離技術(shù)分離成異構(gòu)體，-如果需要，用藥用酸或堿轉(zhuǎn)將其化為加成鹽。
為了簡(jiǎn)化上述方法，可用常規(guī)有機(jī)化學(xué)反應(yīng)，將式(Ⅰ)中所定義的G1轉(zhuǎn)化為與式(Ⅰ)中所描述的G1不同的基團(tuán)。
當(dāng)與分子中的取代基相容時(shí)，可將上述方法中所描述的、其中A和B環(huán)一起形成萘基的式(Ⅰ/a)～(Ⅰ/j)和(Ⅱ)～(Ⅸ)化合物進(jìn)行還原反應(yīng)，產(chǎn)生式(Ⅰ)化合物，其中A和B環(huán)一起形成選自二氫萘或四氫萘的基團(tuán)。
相反地，當(dāng)與分子中的取代基相容時(shí)，可將上述定義的、其中A和B環(huán)一起形成二氫萘或四氫萘基的式(Ⅰ/a)-(Ⅰ/j)和式(Ⅱ)-(Ⅸ)化合物芳構(gòu)化，得到式(Ⅰ)萘類似物。
上述方法中所使用的起始物質(zhì)是從商業(yè)上購(gòu)得的或者是本領(lǐng)域技術(shù)人員按照文獻(xiàn)中公知的方法容易獲得的。
已證明，本發(fā)明化合物及其藥物組合物可用于治療褪黑激素能系統(tǒng)疾病。
事實(shí)上，本發(fā)明藥理學(xué)研究已證明，它們是無(wú)毒的，對(duì)褪黑激素受體具有非常高的選擇親和力并且對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生明顯的藥物活性，尤其，具有對(duì)睡眠障礙的治療性、抗焦慮性、抗精神病性和止痛性并且對(duì)微循環(huán)具有治療性，因此確定，本發(fā)明化合物可用于治療緊張、睡眠障礙、焦慮、季節(jié)性情感障礙、心血管疾病、由生理節(jié)奏破壞(jetlag)引起的失眠和疲勞、精神分裂癥、恐慌發(fā)作、憂郁癥、食欲障礙、肥胖、失眠癥、精神病、癲癇、糖尿病、帕金森病、老年性癡呆、由正?；虿±硇岳匣鸬母鞣N疾病、偏頭痛、記憶喪失、早老性癡呆、和各種腦循環(huán)疾病。在其它活性范圍內(nèi)，本發(fā)明化合物顯示出具有抑制排卵和免疫調(diào)節(jié)性并且能夠用于治療癌癥。
優(yōu)選地，該化合物用于治療季節(jié)性情感障礙、失眠、心血管疾病、由生理節(jié)奏破壞引起的失眠和疲勞、食欲障礙和肥胖。
例如，該化合物用于治療季節(jié)性情感障礙和失眠。
本發(fā)明還涉及含至少一種式(Ⅰ)化合物本身或同時(shí)含一種或多種可藥用賦形劑的藥物組合物。
在本發(fā)明藥物組合物中，尤其可提到那些藥物組合物，它們適用于口服、非腸道、鼻、經(jīng)皮或透皮、直腸、經(jīng)舌、眼或呼吸道給藥，特別是片劑或糖錠劑、舌下片劑、袋劑、paquets、明膠膠囊、glossettes、錠劑、栓劑、霜?jiǎng)?、軟膏劑、皮膚用凝膠劑和可口服或注射的安瓿。
給藥劑量可根據(jù)病人的性別、年齡和體重，給藥途徑，所治療適應(yīng)癥的性質(zhì)或相關(guān)治療而改變，并且劑量范圍為每24小時(shí)一次或多次給藥0.01mg-1g。
下列實(shí)施例用于說(shuō)明但不以任何形式限制本發(fā)明。所述化合物的結(jié)構(gòu)已通過常規(guī)光譜學(xué)技術(shù)確認(rèn)。實(shí)施例1:N-〔2-(7-甲氧基-3-三氟甲磺酰氧基-1-萘基)乙基〕乙酰胺步驟a:N-〔2-(3-乙酰基-7-甲氧基-1-萘基)乙基〕乙酰胺在0℃下，將0.45mol(60g)氯化鋁加到0.16mol(40g)N-〔2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基〕乙酰胺(描述在專利EP447 285中)在350ml二氯甲烷的溶液中。然后，在0℃下，滴加0.21mol(15.3ml)乙酰氯。將反應(yīng)介質(zhì)在室溫下攪拌1小時(shí)，然后傾入冰上。潷析有機(jī)相并濃縮得到預(yù)期化合物。
步驟b:N-〔2-(3-羥基-7-甲氧基-1-萘基)乙基〕乙酰胺將0.32mol(54g)間-氯過苯甲酸加到0.16mol(46g)上一步驟所述化合物在1.4升二氯甲烷中的懸浮液中。將該反應(yīng)介質(zhì)在室溫下攪拌20小時(shí)。然后將該混合物用水洗滌，將過量的酸用1摩爾碳酸氫鈉溶液提取。潷析有機(jī)相、干燥并濃縮。將得到的殘?jiān)芙庠?00ml乙醇中，然后加入500ml 1M氫氧化鈉水溶液。在室溫下攪拌1小時(shí)后，通過蒸發(fā)除掉乙醇并將水相用500ml二氯甲烷提取。將水相酸化至pH=1，然后用800ml乙酸乙酯提取。將有機(jī)相濃縮并通過在硅膠上色譜層析純化，用二氯甲烷/甲醇混合物，95/5作為洗脫劑，得到預(yù)期化合物。
步驟c:N-〔2-(7-甲氧基-3-三氟甲磺酰氧基-1-萘基)乙基〕乙酰胺將60ml三乙胺加到0.07mol(18.15g)前一步驟所述化合物在1升二氯甲烷的溶液中。將反應(yīng)混合物回流直至溶解為止，然后加入0.1mol(35.8g)苯基二(三氟甲磺酰亞胺)和0.75mol(10.5g)碳酸鉀。回流4小時(shí)后，將混合物用1升1M碳酸氫鈉洗滌，然后再用1升1M鹽酸洗滌。將有機(jī)相干燥、濃縮并通過在硅膠上色譜層析純化，用乙酸乙酯作為洗脫劑，得到標(biāo)題產(chǎn)物。元素微量分析CHNS％計(jì)算值 49.10 4.12 3.58 8.19％實(shí)測(cè)值 48.72 4.05 3.60 8.30實(shí)施例2:N-〔2-(7-甲氧基-3-苯基-1-萘基)乙基〕乙酰胺在惰性環(huán)境下，將0.1mol(13.3g)苯基硼酸、1.8g四(三苯膦)鈀(0)和5.5g氯化鋰加到0.067mol(24.5g)實(shí)施例1化合物在225ml二甲氧基乙烷的溶液中。將該反應(yīng)混合物攪拌10分鐘，然后加入160ml 1摩爾碳酸鈉溶液和110ml無(wú)水乙醇。將反應(yīng)混合物在90℃下加熱4小時(shí)。冷卻后，加入500ml 1M碳酸鈉，并將反應(yīng)混合物用500ml二氯甲烷提取兩次。將有機(jī)相干燥、濃縮并通過在硅膠上色譜層析純化，用乙酸乙酯作為洗脫劑，得到預(yù)期化合物。熔點(diǎn)135℃。實(shí)施例3:N-〔2-(7-甲氧基-3-苯基-1-萘基)乙基〕丙酰胺步驟a:N-〔2-(7-甲氧基-3-三氟甲磺酰氧基-1-萘基)乙基〕丙酰胺按照實(shí)施例1步驟a和b所描述的方法，從專利EP447 285中所描述的N-〔2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基〕丙酰胺開始，得到預(yù)期產(chǎn)物。
步驟b:N-〔2-(7-甲氧基-3-苯基-1-萘基)乙基〕丙酰胺按照實(shí)施例2所描述的方法，從上一步驟所描述的化合物開始，得到預(yù)期產(chǎn)物。實(shí)施例4:N-〔2-(3-苯基-1-萘基)乙基〕丙酰胺按照實(shí)施例3所描述的方法，從專利EP562 956中所描述的N-〔2-(1-萘基)乙基〕丙酰胺開始，得到預(yù)期產(chǎn)物。實(shí)施例5:N-〔2-(7-甲氧基-3-苯基-1-萘基)乙基〕環(huán)丙烷甲酰胺按照實(shí)施例3所描述的方法，從專利EP447 285中所描述的N-〔2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基〕環(huán)丙烷甲酰胺開始，得到預(yù)期產(chǎn)物。實(shí)施例6:N-〔2-(3-苯基-1-萘基)乙基〕環(huán)丙烷甲酰胺按照實(shí)施例3所描述的方法，從專利EP562 956中所描述的N-〔2-(1-萘基)乙基〕環(huán)丙烷甲酰胺開始，得到預(yù)期產(chǎn)物。實(shí)施例7:N-〔2-(7-甲氧基-3-苯基-1-萘基)乙基〕環(huán)丁烷甲酰胺按照實(shí)施例3所描述的方法，從專利EP447 285中所描述的N-〔2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基〕環(huán)丁烷甲酰胺開始，得到預(yù)期產(chǎn)物。實(shí)施例8:N-〔2-(3-苯基-1-萘基)乙基〕環(huán)丁烷甲酰胺按照實(shí)施例3所描述的方法，從專利EP562 956中所描述的N-〔2-(1-萘基)乙基〕環(huán)丁烷甲酰胺開始，得到預(yù)期產(chǎn)物。熔點(diǎn)99℃。元素微量分析C H N％計(jì)算值 83.86 7.04 4.25％實(shí)測(cè)值 84.09 7.16 4.53實(shí)施例9:N-〔2-(7-甲氧基-3-苯基-1-萘基)乙基〕丁酰胺按照實(shí)施例3所描述的方法，從專利EP447 285中所描述的N-〔2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基〕丁酰胺開始，得到預(yù)期產(chǎn)物。實(shí)施例10:N-〔2-(3-苯基-1-萘基)乙基〕丁酰胺按照實(shí)施例3所描述的方法，從專利EP562 956中所描述的N-〔2-(1-萘基)乙基〕丁酰胺開始，得到預(yù)期產(chǎn)物。
按照實(shí)施例2所描述的方法，用適宜的硼酸或錫化合物作為試劑，得到實(shí)施例11-27化合物。實(shí)施例11:N-{2-〔3-(3-碘苯基)-7-甲氧基-1-萘基〕乙基}乙酰胺熔點(diǎn)146℃。元素微量分析CH N％計(jì)算值 56.64 4.533.15％實(shí)測(cè)值 56.79 4.693.30實(shí)施例12:N-{2-〔7-甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-1-萘基〕乙基}乙酰胺熔點(diǎn)162℃。元素微量分析C H N％計(jì)算值 75.626.63 4.01％實(shí)測(cè)值 75.556.71 3.94實(shí)施例13:N-{2-〔7-甲氧基-3-(3-甲氧基苯基)-1-萘基〕乙基}乙酰胺熔點(diǎn)109℃。元素微量分析CH N％計(jì)算值 75.62 6.63 4.01％實(shí)測(cè)值 75.58 6.76 4.03實(shí)施例14:N-{2-〔7-甲氧.基03-3-(2-甲氧基苯基)-1-萘基〕乙基}乙酰胺熔點(diǎn)101℃。元素微量分析C H N％計(jì)算值 75.62 6.63 4.01％實(shí)測(cè)值 75.62 6 80 4.01實(shí)施例15:N-{2-〔7-甲氧基-3-(2-三氟甲基)苯基-1-萘基〕乙基}乙酰胺熔點(diǎn)104℃。元素微量分析CH N％計(jì)算值68.21 5.20 3.62％實(shí)測(cè)值68.22 5.48 3.62實(shí)施例16:N-{2-〔7-甲氧基-3-(3-三氟甲基)苯基-1-萘基〕乙基}乙酰胺熔點(diǎn)132℃。元素微量分析CH N％計(jì)算值68.21 5.20 3.62％實(shí)測(cè)值68.37 5.30 3.68實(shí)施例17:N-{2-〔7-甲氧基-3-(4-三氟甲基)苯基-1-萘基〕乙基}乙酰胺熔點(diǎn)152℃。元素微量分析CH N％計(jì)算值68.21 5.20 3.62％實(shí)測(cè)值68.23 5.02 3.59實(shí)施例18:N-{2-〔7-甲氧基-3-(1-萘基)-1-萘基〕乙基}乙酰胺元素微量分析CHN％計(jì)算值81.27 6.27 3.71％實(shí)測(cè)值81.23 6.43 3.79實(shí)施例19:N-{2-〔4-甲氧基-3-(2-萘基)-1-萘基〕乙基}乙酰胺熔點(diǎn)160℃。元素微量分析CH N％計(jì)算值81.27 6.27 3.79％實(shí)測(cè)值80.83 6.12 3.71實(shí)施例20:N-{2-〔(3-(2-呋喃基)-7-甲氧基)-1-萘基〕乙基}乙酰胺熔點(diǎn)138℃。元素微量分析C H N％計(jì)算值 73.776.19 4.53％實(shí)測(cè)值 73.726.23 4.65實(shí)施例21:N-{2-〔(7-甲氧基-3-(2-噻吩基))-1-萘基〕乙基}乙酰胺熔點(diǎn)111℃。元素微量分析C H N S％計(jì)算值70.135.88 4.30 9.85％實(shí)測(cè)值70.055.92 4.30 9.73實(shí)施例22:N-〔2-(7-甲氧基-3-( 4-硝苯基)-1-萘基)乙基〕乙酰胺實(shí)施例23:N-〔2-(7-甲氧基-3-(3-硝苯基)-1-萘基)乙基〕乙酰胺熔點(diǎn)143-144℃。元素微量分析CHN％計(jì)算值69.22 5.53 7.69％實(shí)測(cè)值69.32 5.74 7.25實(shí)施例24:N-〔2-(7-甲氧基-3-(2-硝苯基)-1-萘基)乙基〕乙酰胺實(shí)施例25:N-〔2-(3-(4-氨基苯基)-7-甲氧基-1-萘基)乙基〕乙酰胺鹽酸鹽實(shí)施例26:N-〔2-(3-(3-氨基苯基)-7-甲氧基-1-萘基)乙基〕乙酰胺鹽酸鹽熔點(diǎn)209-210℃。元素微量分析CHN Cl％計(jì)算值 68.01 6.25 7.559.56％實(shí)測(cè)值 69.19 6.23 7.55 9.45實(shí)施例27:N-〔2-(3-(2-氨基苯基)-7-甲氧基-1-萘基)乙基〕乙酰胺鹽酸鹽實(shí)施例28:N-〔2-(3-甲?；?7-甲氧基-1-萘基)乙基〕乙酰胺按照實(shí)施例1步驟a所描述的方法，用二氯甲基-甲基醚代替乙酰氯，得到預(yù)期產(chǎn)物。熔點(diǎn)143-144℃。元素微量分析C HN％計(jì)算值 70.836.32 5.16％實(shí)測(cè)值 71.116.36 5.26在純化過程中還分離到下列位置.2異6構(gòu)體*N-〔2-(4-甲?；?7-甲氧基-1-萘基)乙基〕乙酰胺*N-〔2-(6-甲?；?7-甲氧基-1-萘基)乙基〕乙酰胺*N-〔2-(8-甲?；?7-甲氧基-1-萘基)乙基〕乙酰胺實(shí)施例29:N-〔2-(7-甲氧基-4-三氟甲磺酰氧基-1-萘基)乙基〕乙酰胺步驟a:N-〔2-(4-甲?；?7-甲氧基-1-萘基)乙基〕乙酰胺在實(shí)施例28所描述的方法中分離得到預(yù)期產(chǎn)物。
步驟b:N-〔2-(7-甲氧基-4-三氟甲磺酰氧基-1-萘基)乙基〕乙酰胺用實(shí)施例1步驟b和c中所描述的方法，從上一步驟所得到的化合物開始，得到預(yù)期產(chǎn)物。實(shí)施例30:N-〔2-(7-甲氧基-4-苯基-1-萘基)乙基〕乙酰胺按照實(shí)施例2所描述的方法，用實(shí)施例29中所描述的化合物作為起始物質(zhì)，得到預(yù)期產(chǎn)物。
按照實(shí)施例30所描述的方法，用適宜的硼酸化合物或錫化合物作為試劑，得到實(shí)施例31-33化合物。實(shí)施例31:N-{2-〔4-(2-呋喃基)-7-甲氧基-1-萘基〕乙基}乙酰胺實(shí)施例32:N-{2-〔7-甲氧基-4-(2-噻吩基)-1-萘基〕乙基}乙酰胺實(shí)施例33:N-{2-〔7-甲氧基-4-(4-三氟甲基苯基)-1-萘基〕乙基}乙酰胺實(shí)施例34:N-〔2-(7-甲氧基-6-三氟甲磺酰氧基-1-萘基)乙基〕乙酰胺步驟a:N-〔2-(6-甲酰基-7-甲氧基-1-萘基)乙基〕乙酰胺在實(shí)施例28所描述的方法中分離到預(yù)期產(chǎn)物。
步驟b:N-〔2-(7-甲氧基-6-三氟甲磺酰氧基-1-萘基)乙基〕乙酰胺用實(shí)施例1步驟b和c中所描述的方法，從上一步驟中所得到的化合物開始，得到預(yù)期產(chǎn)物。實(shí)施例35:N-〔2-(7-甲氧基-6-苯基-1-萘基)乙基〕乙酰胺按照實(shí)施例2所描述的方法，用實(shí)施例34所描述的化合物作為起始物質(zhì)得到預(yù)期產(chǎn)物。
按照實(shí)施例35所描述的方法，用適宜的硼酸化合物或錫化合物作為試劑得到實(shí)施例36-39化合物。實(shí)施例36:N-{2-〔6-(2-呋喃基)-7-甲氧基-1-萘基〕乙基}乙酰胺實(shí)施例37:N-{2-〔7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-1-萘基〕乙基}乙酰胺實(shí)施例38:N-{2-〔7-甲氧基-6-(2-苯基-1-乙烯基)-1-萘基〕乙基}乙酰胺實(shí)施例39:N-〔2-(6-芐基-7-甲氧基-1-萘基)乙基〕乙酰胺實(shí)施例40:N-〔2-(7-甲氧基-8-三氟甲磺酰氧基-1-萘基)乙基〕乙酰胺步驟a:N-〔2-(8-甲酰基-7-甲氧基-1-萘基)乙基〕乙酰胺在實(shí)施例28所描述的方法中分離到預(yù)期產(chǎn)物。
步驟b:N-〔2-(7-甲氧基-8-三氟甲磺酰氧基-1-萘基)乙基〕乙酰胺用實(shí)施例1步驟b和c中所描述的方法，從上一步驟中所得到的化合物開始，得到預(yù)期產(chǎn)物。實(shí)施例41:N-〔2-(7-甲氧基-8-苯基-1-萘基)乙基〕乙酰胺按照實(shí)施例2所描述的方法，用實(shí)施例40所描述的化合物作為起始物質(zhì)得到預(yù)期產(chǎn)物。
按照實(shí)施例41所描述的方法，用適宜的硼酸化合物或錫化合物作為試劑得到實(shí)施42和43化合物。實(shí)施例42:N-{2-〔7-甲氧基-8-(2-噻吩基)-1-萘基〕乙基}乙酰胺實(shí)施例43:N-{2-〔7-甲氧基-8-(3-甲氧基苯基)-1-萘基〕乙基}乙酰胺實(shí)施例44:N-〔2-(7-羥基-3-苯基-1-萘基〕乙基}乙酰胺在0℃下，將0.04mol(4.2ml)三溴化硼加到0.02mol(7g)實(shí)施例2所描述的化合物在200ml二氯甲烷中的溶液中。在室溫下攪拌5小時(shí)后，將反應(yīng)混合物用冰冷卻水水解并用二氯甲烷提取。將有機(jī)相干燥、濃縮并通過在硅膠上色譜層析純化，得到預(yù)期化合物。熔點(diǎn)178℃。元素微量分析CHN％計(jì)算值78.66 6.27 4.58％實(shí)測(cè)值78.76 6.27 4.59實(shí)施例45:N-〔2-(3-苯基-7-三氟甲磺酰氧基-1-萘基)乙基〕乙酰胺按照實(shí)施例1所描述的方法，從實(shí)施例44中所描述的化合物開始，得到預(yù)期產(chǎn)物。熔點(diǎn)128℃。元素微量分析CH N S％計(jì)算值57.66 4.153.20 7.33％實(shí)測(cè)值57.84 4.153.21 7.48實(shí)施例46:N-〔2-(3-苯基-1-萘基)乙基〕乙酰胺按照實(shí)施例2所描述的方法，用甲酸代替苯基硼酸并使用實(shí)施例45所描述的化合物作為起始物質(zhì)，得到預(yù)期產(chǎn)物。熔點(diǎn)137-139℃。元素微量分析CHN％計(jì)算值82.75 6.54 5.04％實(shí)測(cè)值83.01 6.62 4.84實(shí)施例47:N-〔2-(3-苯基-7-乙烯基-1-萘基)乙基〕乙酰胺按照實(shí)施例46所描述的方法，用三丁基乙烯基錫代替甲酸，得到預(yù)期產(chǎn)物。熔點(diǎn)132℃。元素微量分析C H N％計(jì)算值83.786.71 4.44％實(shí)測(cè)值82.976.82 4.45實(shí)施例48:N-〔2-(7-乙基-3-苯基-1-萘基)乙基〕乙酰胺在氫氣壓和室溫下，在100mg披鈀碳存在下，將0.02mol(7g)實(shí)施例47所描述的化合物在400ml醇中的溶液攪拌2小時(shí)。通過過濾除掉催化劑并通過蒸發(fā)除掉溶劑后，將殘?jiān)ㄟ^硅膠上色譜層析純化，得到預(yù)期化合物。熔點(diǎn)130℃。元素微量分析CHN％計(jì)算值83.24 7.30 4.41％實(shí)測(cè)值83.08 7.55 4.47實(shí)施例49:N-〔2-(3-苯基-7-丙氧基-1-萘基)乙基〕乙酰胺將0.046mol(6.3g)碳酸鉀加到0.023mol(7g)實(shí)施例44所述化合物在250ml丙酮中的溶液中。將反應(yīng)混合物回流15分鐘，然后，滴加0.046mol(4.5ml)碘丙烷。將反應(yīng)混合物加熱回流18小時(shí)。冷卻并過濾后，將濾液濃縮。將殘?jiān)芙庠谝宜嵋阴ブ胁⑻崛?，將有機(jī)相用20％氫氧化鈉水溶液洗滌，干燥并濃縮，得到預(yù)期化合物。
按照實(shí)施例49所描述的方法，用適宜的鹵代化合物得到實(shí)施例50-52的化合物。實(shí)施例50:N-〔2-(7-丁氧基-3-苯基-1-萘基)乙基〕乙酰胺實(shí)施例51:N-〔2-(7-己氧基-3-苯基-1-萘基)乙基〕乙酰胺實(shí)施例52:N-〔2-(7-環(huán)丙基甲氧基-3-苯基-1-萘基)乙基〕乙酰胺實(shí)施例53:N-〔2-(3-羧基-7-甲氧基-1-萘基)乙基〕乙酰胺將1.93mmol(175mg)NaClO2在2mlH2O中的溶液滴加到0.055mmol(150mg)實(shí)施例28中所述化合物在50ml乙腈和0.29mmol(35mg)NaH2PO4在2ml水和0.2ml30％過氧化氫混合物中的溶液中。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌24小時(shí)，然后用1N鹽酸水溶液水解。將得到的沉淀過濾并干燥得到標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)250℃。元素微量分析CHN％計(jì)算值66.89 5.96 4.88％實(shí)測(cè)值 66.80 6.01 5.00實(shí)施例54:N-〔2-(3-碘-7-甲氧基-1-萘基)乙基〕乙酰胺通過將46.25ml冰醋酸和1.25ml濃硫酸加到2.5ml水中制備溶液。將2.5gN-2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基〕乙酰胺(10.31mmol)溶解在30ml該溶液中。然后，將2.09g碘(8.25mmol)和0.91gHIO3(5.16mmol)加到該反應(yīng)混合物中，在變成紅色的溶液中產(chǎn)生灰色的沉淀。將反應(yīng)混合物在65℃下加熱15小時(shí)，加入5.14ml濃鹽酸(13.41mmol)并連續(xù)加熱2小時(shí)。然后，將該懸浮液傾入200ml水中并將形成的沉淀濾掉。將該沉淀溶解在乙酸乙酯中并用1M NaHCO3洗滌；然后，將有機(jī)相濃縮，并通過在硅膠上色譜層析純化，用二氯甲烷/甲醇混合物99.5/0.5作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物。元素微量分析C H I N％計(jì)算值48.804.37 34.373.79％實(shí)測(cè)值48.784 56 34.443.80實(shí)施例55:N-〔2-(7-苯基-1-萘基)乙基〕乙酰胺步驟a:N-〔2-(7-羥基-1-萘基)乙基〕乙酰胺按照實(shí)施例44中所描述的方法，用N-〔2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基〕乙酰胺(在專利EP 447 285中描述)作為起始物質(zhì)，得到預(yù)期化合物。
步驟b:N-〔2-(7-三氟甲磺酰氧基-1-萘基)乙基〕乙酰胺按照實(shí)施例1所描述的方法，用上一步驟中描述的化合物作為起始物質(zhì)，得到預(yù)期化合物。
步驟c:N-〔2-(7-苯基-1-萘基)乙基〕乙酰胺按照實(shí)施例2所描述的方法，用上一步驟所描述的化合物作為起始物質(zhì)，得到預(yù)期化合物。熔點(diǎn)123℃。元素微量分析CHN％計(jì)算值 83.01 6.62 4.84％實(shí)測(cè)值 82.96 6.64 4.91按照實(shí)施例55所描述的方法，用適宜的硼酸化合物或錫化合物，得到實(shí)施例56-61的化合物。實(shí)施例56:N-〔2-(7-乙烯基-1-萘基)乙基〕乙酰胺熔點(diǎn)103℃。元素微量分析CHN％計(jì)算值 80.30 7.16 5.85％實(shí)測(cè)值 80.50 7.32 5.94實(shí)施例47:N-{2-〔7-(2- 呋喃基)-1-萘基〕乙基}乙酰胺熔點(diǎn)145℃。元素微量分析C H N％計(jì)算值77.406.13 5.01％實(shí)測(cè)值78.566.35 5.21實(shí)施例58:N-{2-〔7-(2.-噻吩基)-1-萘基〕乙基}乙酰胺熔點(diǎn)127℃。元素微量分析CHNS％計(jì)算值73.19 5.80 4.74 10.85％實(shí)測(cè)值73.28 5.77 4.82 10.78實(shí)施例59:N-〔2-(7-芐基-1-萘基)乙基〕乙酰胺實(shí)施例60:N-{2-〔7-(2-甲氧基苯基)-1-萘基〕乙基}乙酰胺熔點(diǎn)107-109℃。實(shí)施例61:N-{2-〔7-(3-氨基苯基)-1-萘基〕乙基}乙酰胺鹽酸鹽實(shí)施例62:N-〔2-(7-甲氧基-3-三氟甲磺酰氧基-1-萘基)乙基〕-N’-甲基脲按照實(shí)施例1所描述的方法，用N-〔2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基〕-N’-甲基脲(在申請(qǐng)EP 530 087中描述)作為起始物質(zhì)，得到預(yù)期化合物。實(shí)施例63:N-〔2-(7-甲氧基-3-苯基-1-萘基)乙基〕-N’-甲基脲按照實(shí)施例2所描述的方法，用實(shí)施例62所描述的化合物作為起始物質(zhì)，得到預(yù)期化合物。
按照實(shí)施例63所描述的方法，用適宜的硼酸化合物或錫化合物作為試劑，得到實(shí)施例64-66化合物。實(shí)施例64:N-{2-〔3-(2-呋喃基)-7-甲氧基-1-萘基〕乙基}-N-’甲基脲實(shí)施例65:N-{2-〔7-甲氧基-3-(2-噻吩基)-1-萘基〕乙基}-N’-甲基脲實(shí)施例66:N-{2-〔7-甲氧基-3-(3-甲氧基苯基)-1-萘基〕乙基}-N’-甲基脲實(shí)施例67:N-〔2-(7-甲氧基-3-三氟甲磺酰氧基-1-萘基)乙基〕-N’-丙基脲按照實(shí)施例1所描述的方法，用N-〔2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基〕-N’-丙基脲(在專利EP 530 087中描述)作為起始物質(zhì)，得到預(yù)期化合物。實(shí)施例68:N-〔2-(7-甲氧基-3-苯基-1-萘基)乙基〕-N’-丙基脲按照實(shí)施例21所描述的方法，用實(shí)施例67所描述的化合物作為起始物質(zhì)，得到預(yù)期化合物。實(shí)施例69:N-甲基-4-(7-甲氧基-3-三氟甲磺酰氧基-1-萘基)-丁酰胺按照實(shí)施例1所描述的方法，用N-甲基-4-(7-甲氧基-1-萘基)丁酰胺(在申請(qǐng)EP 745 584中描述)作為起始物質(zhì)，得到預(yù)期化合物。實(shí)施例70:N-甲基-4-〔3-(2-呋喃基)-7-甲氧基-1-萘基〕丁酰胺按照實(shí)施例21所描述的方法，用實(shí)施例69所描述的化合物作為起始物質(zhì)并用三丁基(2-呋喃基)錫作為試劑，得到預(yù)期化合物。
可按照類似于實(shí)施例69-70所描述的方法，得到下列化合物。實(shí)施例71:N-丙基-4-〔3-(2-呋喃基)-7-甲氧基-1-萘基〕丁酰胺實(shí)施例72:N-甲基-4-〔7-甲氧基-3-(2-吡啶基)-1-萘基〕丁酰胺通過在氫氣壓和100-120℃下，用適宜的催化劑，將上述實(shí)施例所描述的萘化合物還原，得到實(shí)施例73-100的化合物。實(shí)施例73:N-〔2-(7-甲氧基-3-苯基-1,2,3,4-四氫-1-萘基)乙基〕乙酰胺熔點(diǎn)105-107℃。實(shí)施例74:N-〔2-(7-甲氧基-3-苯基-1,2,3,4-四氫-1-萘基)乙基〕環(huán)丙基甲酰胺實(shí)施例75:N-〔2-(3-苯基-1,2,3,4-四氫-1-萘基)乙基〕環(huán)丙基甲酰胺實(shí)施例76:N-〔2-(7-甲氧基-3-苯基-1,2,3,4-四氫-1-萘基)乙基〕丁酰胺實(shí)施例77:N-〔2-(3-苯基-1,2,3,4-四氫-1-萘基)乙基〕丁酰胺實(shí)施例78:N-{2-〔3-(2-呋喃基)-7-甲氧基-1,2,3,4-四氫-1-萘基〕乙基}乙酰胺實(shí)施例79:N-{2-〔7-甲氧基-3-(2-噻吩基)-1,2,3,4-四氫-1-萘基〕乙基}乙酰胺實(shí)施例80:N-〔2-(7-乙基-3-苯基-1,2,3,4-四氫-1-萘基)乙基〕乙酰胺實(shí)施例81:N-〔2-(7-甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-1,2,3,4-四氫-1-萘基)乙基〕乙酰胺實(shí)施例82:N-〔2-(7-甲氧基-3-(3-甲氧基苯基)-1,2,3,4-四氫-1-萘基)乙基〕乙酰胺實(shí)施例83:N-〔2-(7-甲氧基-3-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫-1-萘基)乙基〕乙酰胺實(shí)施例84:N-〔2-(3-(4-氨基苯基)-7-甲氧基-1,2,3,4-四氫-1-萘基)乙基〕乙酰胺鹽酸鹽實(shí)施例85:N-〔2-(3-(3-氨基苯基)-7-甲氧基-1,2,3,4-四氫-1-萘基)乙基〕乙酰胺鹽酸鹽實(shí)施例86:N-〔2-(3-(2-氨基苯基)-7-甲氧基-1,2,3,4-四氫-1-萘基)乙基〕乙酰胺鹽酸鹽實(shí)施例87:N-〔2-(7-甲氧基-4-苯基-1,2,3,4-四氫-1-萘基)乙基〕乙酰胺實(shí)施例88:N-{2-〔4-(2-呋喃基)-7-甲氧基-1,2,3,4-四氫-1-萘基〕乙基}乙酰胺實(shí)施例89:N-{2-〔7-甲氧基-4-(4-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫-1-萘基〕乙基}乙酰胺實(shí)施例90:N-〔2-(7-甲氧基-3-苯基-1,2,3,4-四氫-1-萘基)乙基〕-N’-甲基脲實(shí)施例91:N-{2-〔3-(2-呋喃基)-7-甲氧基-1,2,3,4-四氫-1-萘基〕乙基}-N’-甲基脲實(shí)施例92:N-{2-〔7-甲氧基-3-(3-甲氧基苯基)-1,2,3,4-四氫-1-萘基〕乙基}-N’-甲基脲實(shí)施例93:N-甲基-4-〔3-(2-呋喃基)-7-甲氧基-1,2,3,4-四氫-1-萘基〕丁酰胺實(shí)施例94:N-〔2-(7-羥基-3-苯基-1,2,3,4-四氫-1-萘基)乙基〕乙酰胺按照實(shí)施例44所描述的方法，從實(shí)施例73所描述的化合物開始，得到預(yù)期化合物。
按照實(shí)施例49所描述的方法，用實(shí)施例101所描述的化合物作為起始物質(zhì)并用適宜的鹵代化合物作為試劑，得到實(shí)施例95-99的化合物。實(shí)施例95:N-〔2-(3-苯基-7-乙烯氧基-1,2,3,4-四氫-1-萘基)乙基〕乙酰胺實(shí)施例96:N-〔2-(3-苯基-7-丙氧基-1,2,3,4-四氫-1-萘基)乙基〕乙酰胺實(shí)施例97:N-〔2-(7-丁氧基-3-苯基-1,2,3,4-四氫-1-萘基)乙基〕乙酰胺實(shí)施例98:N-〔2-(7-己氧基-3-苯基-1,2,3,4-四氫-1-萘基)乙基〕乙酰胺實(shí)施例99:N-〔2-(7-環(huán)丙氧基-3-苯基-1,2,3,4-四氫-1-萘基)乙基〕乙酰胺按照與用于制備實(shí)施例73-93的化合物相同的方法，得到實(shí)施例100-106的化合物。實(shí)施例100:N-〔2-(7-丁氧基-3-苯基-1,2,3,4-四氫-1-萘基)乙基〕環(huán)丁基甲酰胺實(shí)施例101:N-{2-〔(1R,3R)和(1S,3S)-7-甲氧基-3-苯基-1,2,3,4-四氫-1-萘基〕乙基}環(huán)丁基甲酰胺熔點(diǎn)141-142℃實(shí)施例102:N-{2-〔(1R,3S)和(1S,3R)-7-甲氧基-3-苯基-1,2,3,4-四氫-1-萘基〕乙基}環(huán)丁基甲酰胺熔點(diǎn)110-111℃實(shí)施例103:N-{2-〔(1R,3R)和(1S,3S)-7-甲氧基-3-苯基-1,2,3,4-四氫-1-萘基〕乙基}環(huán)丙基甲酰胺熔點(diǎn)145℃實(shí)施例104:N-{2-〔(1R,3S)和(1S,3R)-7-甲氧基-3-苯基-1,2,3,4-四氫-1-萘基〕乙基}環(huán)丙基甲酰胺實(shí)施例105:N-{2-〔(1R,3R)和(1S,3S)-7-甲氧基-3-苯基-1,2,3,4-四氫-1-萘基〕乙基}乙酰胺實(shí)施例106:N-{2-〔(1R,3S)和(1S,3R)-7-甲氧基-3-苯基-1,2,3,4-四氫-1-萘基〕乙基}乙酰胺實(shí)施例107:N-〔2-(7-乙基-3-苯基-1-萘基)乙基〕環(huán)丁基甲酰胺步驟a:2-(7-乙基-3-苯基-1-萘基)乙酰胺將10ml20％氫氧化鈉水溶液加到1.6mmol(0.5g)實(shí)施例48所描述的化合物在20ml乙醇中的溶液中。將反應(yīng)混合物加熱回流5小時(shí)。冷卻并蒸發(fā)后，將殘?jiān)芙庠诙燃淄?水混合物中并進(jìn)行提取。將有機(jī)相用硫酸鎂干燥并濃縮，得到預(yù)期化合物。
步驟b:N-〔2-(7-乙基-3-苯基-1-萘基)乙基〕環(huán)丁基甲酰胺將1.6mmol(0.42g)上一步驟中描述的化合物溶解在8ml二氯甲烷和4ml水的混合物中。在劇烈攪拌下，在0℃下，相繼加入4.1mmol(0.56g)碳酸鉀和1.81mmol(0.21g)環(huán)丁酰氯。將反應(yīng)混合物在室溫下劇烈攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物用二氯甲烷提取并將有機(jī)相合并，用硫酸鎂干燥并濃縮，得到預(yù)期化合物。元素微量分析CHN％計(jì)算值83.99 7.61 3.92％實(shí)測(cè)值83.44 7.62 3.99實(shí)施例108:N-〔2-(7-乙基-3-苯基-1-萘基)乙基〕三氟乙酰胺按照實(shí)施例107所描述的方法，用三氟乙酸代替步驟b中的環(huán)丁酰氯，得到預(yù)期化合物。元素微量分析C H N％計(jì)算值 71.155.43 3.77％實(shí)測(cè)值 71.445.67 3.80實(shí)施例109:N-〔2-(7-乙基-3-苯基-1-萘基)乙基〕-3-丁烯酰胺按照實(shí)施例107所描述的方法，用乙烯基乙酰氯代替步驟b中的環(huán)丁酰氯，得到預(yù)期化合物。元素微量分析C HN％計(jì)算值83.937.34 4.08％實(shí)測(cè)值84.36721 4.22實(shí)施例110:N-〔2-(3-苯基-1-萘基)乙基〕三氟乙酰胺步驟a:2-(3-苯基-1-萘基)乙胺按照實(shí)施例107步驟a所描述的方法，用實(shí)施例46所描述的化合物代替實(shí)施例48的化合物，得到預(yù)期化合物。
步驟b:N-〔2-(3-苯基-1-萘基)乙基〕三氟乙酰胺按照實(shí)施例107步驟b所描述的方法，用上一步驟所描述的化合物作為起始物質(zhì)并用三氟乙酰氯代替環(huán)丁酰氯，得到預(yù)期化合物。熔點(diǎn)109-110℃。元素微量分析C H N％計(jì)算值 69.964.70 4.08％實(shí)測(cè)值 69.944.81 4.53實(shí)施例111:N-〔2-(3-苯基-1-萘基)乙基〕-3-丁烯酰胺按照實(shí)施例110所描述的方法，在步驟b中，用乙烯基乙酰氯代替三氟乙酰氯，得到預(yù)期化合物。熔點(diǎn)91-92℃。元素微量分析C H N％計(jì)算值83.786.71 4.44％實(shí)測(cè)值83.836.73 4.71實(shí)施例112:N-(2-{7-甲氧基-3-〔3-(三氟甲基)苯基〕-1-萘基}乙基-2-碘代乙酰胺按照實(shí)施例107所描述的方法，在步驟a中用實(shí)施例16的化合物代替實(shí)施例48的化合物，并在步驟b中，用碘代乙酰氯代替環(huán)丁酰氯，得到預(yù)期化合物。元素微量分析CHNI％計(jì)算值51.48 3.73 2.73 24.72％實(shí)測(cè)值 51.83 3.82 2.79 24.96按照實(shí)施例2所描述的方法，用適宜的硼酸化合物或錫化合物作為試劑，得到實(shí)施例113-115的化合物。實(shí)施例113:N-{2-〔7-甲氧基-3-(4-吡啶基)-1-萘基〕乙基}乙酰胺鹽酸鹽元素微量分析CHN％計(jì)算值 67.32 5.93 7.85％實(shí)測(cè)值 67.27 5.96 7.64實(shí)施例114:N-{2-〔7-甲氧基-3-(3-吡啶基)-1-萘基〕乙基}乙酰胺熔點(diǎn)111-113℃元素微量分析CH N％計(jì)算值 74.98 6.29 8.74％實(shí)測(cè)值 75.05 6.59 8.75實(shí)施例115:N-{2-〔7-甲氧基-3-(2-吡啶基)-1-萘基〕乙基}乙酰胺熔點(diǎn)150-152℃元素微量分析CHN％計(jì)算值 74.98 6.29 8.74％實(shí)測(cè)值 75.05 6.55 8.81實(shí)施例116:N-〔2-(3-氰基-7-甲氧基-1-萘基)乙基〕乙酰胺按照實(shí)施例2所描述的方法，用氰化鉀代替苯基硼酸，得到預(yù)期化合物。熔點(diǎn)173-175℃元素微量分析CHN％計(jì)算值71.62 6.01 10.44％實(shí)測(cè)值71.31 6.42 10.55實(shí)施例117:N-〔2-(3,7-聯(lián)苯基-1-萘基)乙基〕乙酰胺按照實(shí)施例2所描述的方法，用實(shí)施例45化合物作為起始物質(zhì)，得到預(yù)期化合物。熔點(diǎn)189-190℃元素微量分析C H N％計(jì)算值 85.456.34 3.83％實(shí)測(cè)值 85.796.63 4.19按照實(shí)施例55步驟c所描述的方法，用適宜的硼酸化合物或錫化合物，得到實(shí)施例118-120的化合物。實(shí)施例118:N-{2-〔7-(4-甲基苯基)-1-萘基〕乙基}乙酰胺熔點(diǎn)130-132℃實(shí)施例119:N-{2-〔7-(4-甲氧基苯基)-1-萘基〕乙基}乙酰胺熔點(diǎn)126-128℃實(shí)施例120:N-{2-〔7-(3-甲氧基苯基)-1-萘基〕乙基}乙酰胺熔點(diǎn)102-104℃實(shí)施例121:N-〔2-(7-氰基-1-萘基)乙基〕乙酰胺按照實(shí)施例55步驟c所描述的方法，用氰化鉀代替苯基硼酸，得到預(yù)期產(chǎn)物。熔點(diǎn)159-161℃元素微量分析CHN％計(jì)算值75.61 5.92 11.76％實(shí)測(cè)值75.86 6.01 11.56用Lawesson’s試劑，從上述實(shí)施例所描述的化合物開始，得到實(shí)施例122-127的產(chǎn)物。實(shí)施例122:N-〔2-(7-甲氧基-3-苯基-1-萘基)乙基〕硫代乙酰胺實(shí)施例123:N-{2-〔7-甲氧基-3-(3-甲氧基苯基)-1-萘基〕乙基}硫代乙酰胺實(shí)施例124:N-{2-〔7-甲氧基-3-(3-氨基苯基)-1-萘基〕乙基}硫代乙酰胺實(shí)施例125:N-{2-〔3-(2-呋喃基)-7-甲氧基-1-萘基〕乙基}硫代乙酰胺實(shí)施例126:N-{7-〔(4-甲基苯基)-1-萘基〕乙基}硫代乙酰胺實(shí)施例127:N-〔2-(7-甲氧基-3-苯基-1,2,3,4-四氫-1-萘基)乙基〕硫代乙酰胺藥理學(xué)研究實(shí)施例A急性毒性研究各含8只小鼠(26±2g)的試驗(yàn)組口服給藥后用于評(píng)估急性毒性。在接受治療的第一天和治療后兩周內(nèi)的每一天，每隔一定時(shí)間觀察動(dòng)物一次。評(píng)估LD50(引起50％動(dòng)物死亡的劑量)并由此證明本發(fā)明化合物是低毒性的。實(shí)施例B在羊結(jié)節(jié)部細(xì)胞上進(jìn)行褪黑激素受體結(jié)合研究按照常規(guī)技術(shù)，在羊結(jié)節(jié)部細(xì)胞上進(jìn)行本發(fā)明化合物與褪黑激素受體結(jié)合的研究。事實(shí)上，在哺乳動(dòng)物中，腺垂體結(jié)節(jié)部的特征在于它含有高密度的褪黑激素受體(神經(jīng)內(nèi)分泌學(xué)雜志，1,pp.1-4,1989)。原始記錄1)、制備羊結(jié)節(jié)部膜并在飽和劑量試驗(yàn)中用作靶組織來(lái)測(cè)定與2-[125I]-碘褪黑激素的結(jié)合力和親和力。
2)、在競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合試驗(yàn)中，用羊結(jié)節(jié)部膜作為靶組織，并使用各種試驗(yàn)化合物與褪黑激素比較。
各試驗(yàn)重復(fù)進(jìn)行三次并試驗(yàn)不同濃度范圍的各化合物。統(tǒng)計(jì)學(xué)處理后，結(jié)果能夠測(cè)定試驗(yàn)化合物的結(jié)合親和力。結(jié)果本發(fā)明化合物顯示出具有強(qiáng)褪黑激素受體親和力。實(shí)施例C褪黑激素MEL1a和MEL1b受體結(jié)合研究用2-[125I]-褪黑激素作為參考的放射性配位體進(jìn)行MEL1a或MEL1b受體結(jié)合實(shí)驗(yàn)。用BeckmanLS6000液體閃爍計(jì)數(shù)器測(cè)定滯留的放射性。
然后，用各種試驗(yàn)化合物進(jìn)行競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合試驗(yàn)，重復(fù)進(jìn)行三次。試驗(yàn)不同濃度范圍的各化合物。結(jié)果能夠測(cè)定試驗(yàn)化合物(IC50)的結(jié)合親和力。
因此，本發(fā)明化合物的IC50值表明，試驗(yàn)化合物與MEL1a和MEL1b受體亞型中的一種或另一種的結(jié)合是非常強(qiáng)的，該值的范圍為0.1-10nM。實(shí)施例D四板試驗(yàn)通過食管途徑向各含10只小鼠的試驗(yàn)組施用本發(fā)明產(chǎn)物。一組給予樹膠樣糖漿。給予被研究產(chǎn)物后30分鐘，將動(dòng)物放入地板由四塊金屬板構(gòu)成的籠中。每次動(dòng)物從一塊板到另一塊板時(shí)，它受到輕度的電擊(0.35mA)。記錄一只小鼠在1分鐘內(nèi)，從一塊板到另一塊板的通過次數(shù)。給藥后，本發(fā)明化合物明顯提高小鼠從一塊板到另一塊板的通過次數(shù)，它表明，本發(fā)明化合物具有抗焦慮性。實(shí)施例E本發(fā)明化合物對(duì)大鼠24小時(shí)活動(dòng)節(jié)奏的作用通過白天/夜晚的變更，褪黑激素影響大多數(shù)生理、生化和行為24小時(shí)節(jié)奏的作用使得建立一個(gè)研究褪黑激素配位體的藥理模型成為可能。
試驗(yàn)分子對(duì)大多數(shù)參數(shù)特別是對(duì)行動(dòng)24小時(shí)節(jié)奏的作用，它代表內(nèi)源性24小時(shí)節(jié)奏活動(dòng)的可靠標(biāo)志。
在該研究中，評(píng)估該分子對(duì)特定試驗(yàn)?zāi)Ｐ图磿簳r(shí)隔離放置(永久黑暗)的大鼠的作用。試驗(yàn)記錄一個(gè)月大的Long Evans雄性鼠，當(dāng)它們一進(jìn)入實(shí)驗(yàn)室，就進(jìn)行每24小時(shí)光照12小時(shí)的光循環(huán)(LD12:12)。
適應(yīng)2-3周后，將它們放到安裝有與記錄系統(tǒng)連接的輪子以便檢測(cè)行動(dòng)期并因此監(jiān)測(cè)24小時(shí)(LD)或晝夜(DD)節(jié)奏的籠中。
在光循環(huán)LD12:12中，當(dāng)記錄的節(jié)律顯示出穩(wěn)定格局時(shí)，將鼠放到永久性黑暗(DD)中。
2-3周后，當(dāng)定避周律跑動(dòng)(反映內(nèi)源性生物鐘節(jié)奏)明顯建立時(shí)，每天向小鼠給藥試驗(yàn)分子。
通過目測(cè)活動(dòng)節(jié)奏來(lái)觀察-光節(jié)奏對(duì)活動(dòng)節(jié)奏影響，-在永久性黑暗中，對(duì)節(jié)奏的影響消失，-通過每天給藥分子產(chǎn)生的影響；短暫的或持久的作用。
軟件配置使得可以-測(cè)定活動(dòng)的持續(xù)時(shí)間和強(qiáng)度，在定避周律跑動(dòng)期間和治療期間動(dòng)物的節(jié)奏時(shí)間，-通過光譜分析證明存在晝夜和非晝夜(例如次晝夜)組分。結(jié)果本發(fā)明化合物明顯顯示出通過褪黑激素能系統(tǒng)對(duì)24小時(shí)節(jié)奏具有較強(qiáng)的作用。實(shí)施例F抗心律不齊活性原始記錄(Ref:LAWSONJ.W.etal.J.Pharmacol.Expert.Therap.,1968,160,pp.22-31)在用氯仿麻醉前，通過腹膜，用30分鐘的時(shí)間將試驗(yàn)化合物給予試驗(yàn)組的3只小鼠。然后觀察動(dòng)物15分鐘。至少有2只動(dòng)物未記錄到心律失常和高于200下/分鐘(對(duì)照值400-480下/分鐘)的心率，這表明試驗(yàn)化合物具有明顯的保護(hù)作用。實(shí)施例G藥物組合物片劑1000片，每片含5mg實(shí)施例2的化合物……………………5g小麥淀粉……………………………………………………20g玉米淀粉……………………………………………………20g乳糖…………………………………………………………30g硬脂酸鎂……………………………………………………2g
二氧化硅……………………………………………………1g羥丙基纖維素………………………………………………2g
權(quán)利要求
1.式(Ⅰ)化合物、其對(duì)映體、非對(duì)映體及其與藥用酸或堿的加成鹽
其中·A環(huán)和B環(huán)一起形成萘、1,2-二氫萘、2,3-二氫萘、1,4-二氫萘或四氫萘基，·T代表視具體情況而被一個(gè)或多個(gè)直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、羥基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基、羧基和/或直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基羰基取代的直鏈或支鏈(C1-C6)亞烷基鏈，·R代表氫原子、羥基、R’基或OR’基，R’代表視具體情況而被取代的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、視具體情況而被取代的直鏈或支鏈(C2-C6)鏈烯基、視具體情況而被取代的直鏈或支鏈(C2-C6)烷基鏈炔基、視具體情況而被取代的(C3-C7)環(huán)烷基、視具體情況而被取代的(C4-C7)環(huán)烯基，直鏈或支鏈三鹵代(C1-C6)烷基磺?；?、視具體情況而被取代的芳基、視具體情況而被取代的聯(lián)苯基或視具體情況而被取代的雜芳基，或者R與A環(huán)兩個(gè)相鄰碳原子一起形成5--7-元環(huán)，該環(huán)是飽和的、不飽和的或部分飽和的并且含有一個(gè)氧原子，該環(huán)視具體情況而定被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)選自直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基、羧基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基羰基、羥基和氧，·G1代表鹵原子(如果是那樣的話，G1連接到B環(huán)的任何連接點(diǎn))、直鏈或支鏈三鹵代(C1-C6)烷基磺酰氧基、羧基、甲?；蚯杌1基或-O-CO-R1基，R1代表視具體情況而被取代的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、視具體情況而被取代的直鏈或支鏈(C2-C6)鏈烯基、視具體情況而被取代的直鏈或支鏈(C2-C6)鏈炔基、視具體情況而被取代的(C3-C7)環(huán)烷基、視具體情況而被取代的芳基、視具體情況而被取代的聯(lián)苯基或視具體情況而被取代的雜芳基，·G2選自
其中-X代表氧或硫原子，-R2代表氫原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，-R21代表視具體情況而被取代的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、視具體情況而被取代的直鏈或支鏈(C2-C6)鏈烯基、視具體情況而被取代的直鏈或支鏈(C2-C6)鏈炔基、視具體情況而被取代的(C3-C7)環(huán)烷基、視具體情況而被取代的雜芳基、視具體情況而被取代的芳基或視具體情況而被取代的聯(lián)苯基，前提是-當(dāng)G2代表G22基時(shí)，G1代表直鏈或支鏈三鹵代(C1-C6)烷基磺酰氧基、不同于吡啶基的視具體情況而被取代的雜芳基、由不同于吡啶基的視具體情況而被取代的雜芳基取代的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基或O-CO-R1基，其中R1如上所述，-當(dāng)G2代表G20或G21基時(shí)，不為視具體情況而被取代雜芳基的G1基連接到R代表氫原子的A環(huán)的任何連接點(diǎn)，或者連接到B環(huán)的任何連接點(diǎn)，那么T代表視具體情況而被取代的亞甲基或亞乙基鏈，-當(dāng)A和B一起形成萘基，R不為OR’基，其中R’為直鏈或支鏈(C2-C6)鏈烯基或直鏈或支鏈(C2-C6)鏈炔基，并且G1連接到B環(huán)的任何連接點(diǎn)時(shí)，那么G1不為視具體情況而被取代的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、視具體情況而被取代的直鏈或支鏈(C2-C6)鏈烯基或視具體情況而被取代的直鏈或支鏈(C2-C6)鏈炔基并且不為-O-CO-R1，其中R1如上所述，-當(dāng)R代表OR’基，R’如上所述時(shí)，如果G1連接到A環(huán)的任何連接點(diǎn)，那么它不為視具體情況而被一個(gè)或多個(gè)鹵原子、羥基或直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基取代的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，并且不為直鏈或支鏈(C2-C6)鏈烯基或直鏈或支鏈(C2-C6)鏈炔基，-當(dāng)A和B一起形成四氫萘基時(shí)，G1連接在該環(huán)狀結(jié)構(gòu)的3-或4-位，-當(dāng)G2代表G20或G21基，A和B一起形成萘基或四氫萘基并且R代表氫原子時(shí)，如果G1連接到A環(huán)的任何連接點(diǎn)，那么它不為視具體情況而被一個(gè)或多個(gè)鹵原子或羥基或直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基取代的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，不為由視具體情況而被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的(C3-C7)環(huán)烷基取代的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，并且不為視具體情況而被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的(C3-C7)環(huán)烷基，-當(dāng)G2代表G20基，其中X為氧原子并且R21代表苯基并且A和B一起形成1,2-二氫萘基時(shí)，如果G1連接到該環(huán)狀結(jié)構(gòu)的2-位，那么它不為直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，-當(dāng)T代表亞乙基并且G2代表G21基，其中X代表硫原子時(shí)，R21不為視具體情況而被取代的芳基，術(shù)語(yǔ)“芳基”表示苯基或萘基，術(shù)語(yǔ)“雜芳基”表示具有4-11個(gè)環(huán)原子、飽和或不飽和的并且含有1-4個(gè)選自氮、氧和硫雜原子的單環(huán)或雙元環(huán)基，已知-應(yīng)用于術(shù)語(yǔ)“烷基”、“鏈烯基”、“鏈炔基”、“環(huán)烷基”和“環(huán)烯基”的術(shù)語(yǔ)“視具體情況而被取代的”是指那些基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)鹵原子、和/或(C3-C7)環(huán)烷基、羥基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基、視具體情況而被取代的芳基和/或視具體情況而被取代的雜芳基取代，-應(yīng)用于術(shù)語(yǔ)“芳基”、“聯(lián)苯基”和“雜芳基”的術(shù)語(yǔ)“視具體情況而被取代的”是指那些基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)鹵原子、和/或直鏈支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈三鹵代(C1-C6)烷基、羥基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基、和/或硝基和/或氨基(視具體情況而定被一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基取代)和/或氰基、羧基和/或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基羰基和/或氨基羰基(視具體情況而定被一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基取代)取代。
2.權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物、其對(duì)映體、非對(duì)映體及其與藥用酸或堿的加成鹽，其中·A環(huán)和B環(huán)一起形成萘基，·T代表直鏈或支鏈(C1-C6)亞烷基鏈，·R代表氫原子、羥基、R’基或OR’基，R’代表視具體情況而被取代的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、視具體情況而被取代的直鏈或支鏈(C2-C6)鏈烯基、視具體情況而被取代的直鏈或支鏈(C2-C6)鏈炔基、視具體情況而被取代的(C3-C7)環(huán)烷基、視具體情況而被取代的(C4-C7)環(huán)烯基，直鏈或支鏈三鹵代(C1-C6)烷基磺酰基、視具體情況而被取代的芳基、視具體情況而被取代的聯(lián)苯基或視具體情況而被取代的雜芳基，·連接到B環(huán)任何聯(lián)結(jié)點(diǎn)上的G1代表鹵原子或直鏈或支鏈三鹵代(C1-C6)烷基磺酰氧基、羧基、甲?；?、氰基、視具體情況而被取代的芳基、視具體情況而被取代的雜芳基或視具體情況而被取代的聯(lián)苯基，·G2選自
其中-X代表氧或硫原子，-R2代表氫原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，-R21代表視具體情況而被取代的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、視具體情況而被取代的直鏈或支鏈(C2-C6)鏈烯基、視具體情況而被取代的直鏈或支鏈(C2-C6)鏈炔基、視具體情況而被取代的(C3-C7)環(huán)烷基、視具體情況而被取代的雜芳基、視具體情況而被取代的芳基或視具體情況而被取代的聯(lián)苯基。
3.權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物、其對(duì)映體、非對(duì)映體及其與藥用酸或堿的加成鹽，其中·A環(huán)和B環(huán)一起形成四氫萘基，·T代表直鏈或支鏈(C1-C6)亞烷基鏈，·R代表氫原子、羥基、R’基或OR’基，R’代表視具體情況而被取代的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、視具體情況而被取代的直鏈或支鏈(C2-C6)鏈烯基、視具體情況而被取代的直鏈或支鏈(C2-C6)鏈炔基、視具體情況而被取代的(C3-C7)環(huán)烷基、視具體情況而被取代的(C4-C7)環(huán)烯基，直鏈或支鏈三鹵代(C1-C6)烷基磺酰基、視具體情況而被取代的芳基、視具體情況而被取代的聯(lián)苯基或視具體情況而被取代的雜芳基，·連接到B環(huán)3-或4-位上的G1代表鹵原子或直鏈或支鏈三鹵代(C1-C6)烷基磺酰氧基、羧基、甲?；?、氰基、視具體情況而被取代的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、視具體情況而被取代的直鏈或支鏈(C2-C6)鏈烯基、視具體情況而被取代的直鏈或支鏈(C2-C6)鏈炔基、視具體情況而被取代的(C3-C7)環(huán)烷基、視具體情況而被取代的芳基、視具體情況而被取代的聯(lián)苯基或視具體情況而被取代的雜芳基，·G2選自
其中-X代表氧或硫原子，-R2代表氫原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，-R21代表視具體情況而被取代的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、視具體情況而被取代的直鏈或支鏈(C2-C6)鏈烯基、視具體情況而被取代的直鏈或支鏈(C2-C6)鏈炔基、視具體情況而被取代的(C3-C7)環(huán)烷基、視具體情況而被取代的雜芳基、視具體情況而被取代的芳基或視具體情況而被取代的聯(lián)苯基。
4.權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物、其對(duì)映體、非對(duì)映體及其與藥用酸或堿的加成鹽，其中·A環(huán)和B環(huán)一起形成萘基，·T代表直鏈或支鏈(C1-C6)亞烷基鏈，·R代表氫原子，·連接到A環(huán)任何位置上的G1代表直鏈或支鏈三鹵代(C1-C6)烷基磺酰氧基、羧基、甲?；⑶杌?、視具體情況而被取代的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、視具體情況而被取代的直鏈或支鏈(C2-C6)鏈烯基、視具體情況而被取代的直鏈或支鏈(C2-C6)鏈炔基、視具體情況而被取代的芳基、視具體情況而被取代的聯(lián)苯基或視具體情況而被取代的雜芳基，·G2選自
其中-X代表氧或硫原子，-R2代表氫原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，-R21代表視具體情況而被取代的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、視具體情況而被取代的直鏈或支鏈(C2-C6)鏈烯基、視具體情況而被取代的直鏈或支鏈(C2-C6)鏈炔基、視具體情況而被取代的(C3-C7)環(huán)烷基、視具體情況而被取代的雜芳基、視具體情況而被取代的芳基或視具體情況而被取代的聯(lián)苯基。
5.權(quán)利要求1、2、3或4中任一項(xiàng)的式(Ⅰ)化合物、其對(duì)映體、非對(duì)映體及其與藥用酸或堿的加成鹽，其中T代表具有2或3個(gè)碳原子的亞烷基鏈。
6.權(quán)利要求1、2或3中任一項(xiàng)的式(Ⅰ)化合物、其對(duì)映體、非對(duì)映體及其與藥用酸或堿的加成鹽，其中R連接到二環(huán)結(jié)構(gòu)的7-位。
7.權(quán)利要求1、2或3中任一項(xiàng)的式(Ⅰ)化合物、其對(duì)映體、非對(duì)映體及其與藥用酸或堿的加成鹽，其中G1連接到二環(huán)結(jié)構(gòu)的3-位。
8.權(quán)利要求1或4中任一項(xiàng)的式(Ⅰ)化合物、其對(duì)映體、非對(duì)映體及其與藥用酸或堿的加成鹽，其中G1連接到二環(huán)結(jié)構(gòu)的7-位。
9.權(quán)利要求1、2、3或4中任一項(xiàng)的式(Ⅰ)化合物、其對(duì)映體、非對(duì)映體及其與藥用酸或堿的加成鹽，其中G1代表視具體情況而被取代的芳基。
10.權(quán)利要求1、2、3或4中任一項(xiàng)的式(Ⅰ)化合物、其對(duì)映體、非對(duì)映體及其與藥用酸或堿的加成鹽，其中G1代表視具體情況而被取代的雜芳基。
11.權(quán)利要求1、2或3中任一項(xiàng)的式(Ⅰ)化合物、其對(duì)映體、非對(duì)映體及其與藥用酸或堿的加成鹽，其中R代表R’,R’為直鏈或支鏈(C1-C6)烷基或直鏈或支鏈(C2-C6)鏈烯基。
12.權(quán)利要求1、2或3中任一項(xiàng)的式(Ⅰ)化合物、其對(duì)映體、非對(duì)映體及其與藥用酸或堿的加成鹽，其中R代表OR’,R’為直鏈或支鏈(C1-C6)烷基或直鏈或支鏈(C2-C6)鏈烯基。
13.權(quán)利要求1、2、3或4中任一項(xiàng)的式(Ⅰ)化合物、其對(duì)映體、非對(duì)映體及其與藥用酸或堿的加成鹽，其中G2基中的X代表氧原子，R2代表氫原子并且R21選自視具體情況而被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈(C2-C6)鏈烯基、直鏈或支鏈(C2-C6)鏈炔基和(C3-C7)環(huán)烷基。
14.權(quán)利要求2的式(Ⅰ)化合物、其對(duì)映體、非對(duì)映體及其與藥用酸或堿的加成鹽，其中連接在二環(huán)結(jié)構(gòu)7-位上的R代表R’或OR’,R’為直鏈或支鏈(C1-C6)烷基或直鏈或支鏈(C2-C6)鏈烯基，G1基連接在二環(huán)結(jié)構(gòu)3-位上并且G2代表G20或G22的基團(tuán)，其中X代表氧原子，R2代表氫原子，并且R21選自視具體情況而被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)鏈烯基、直鏈或支鏈(C2-C6)鏈炔基和(C3-C7)環(huán)烷基。
15.權(quán)利要求3的式(Ⅰ)化合物、其對(duì)映體、非對(duì)映體及其與藥用酸或堿的加成鹽，其中連接在二環(huán)結(jié)構(gòu)7-位上的R代表R’或OR’,R’為直鏈或支鏈(C1-C6)烷基或直鏈或支鏈(C2-C6)鏈烯基，G1基連接在二環(huán)結(jié)構(gòu)3-位上并且選自視具體情況而被取代的芳基和取代或未被取代的雜芳基，并且G2代表G20或G22的基團(tuán)，其中X代表氧原子，R2代表氫原子，并且R21選自視具體情況而被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)鏈烯基、直鏈或支鏈(C2-C6)鏈炔基和(C3-C7)環(huán)烷基。
16.權(quán)利要求4的式(Ⅰ)化合物、其對(duì)映體、非對(duì)映體及其與可藥用酸或堿的加成鹽，其中連接在二環(huán)結(jié)構(gòu)7-位上的G1代表視具體情況而被取代的芳基或視具體情況而被取代的雜芳基，并且G2代表自G20或G22的基團(tuán)，其中X代表氧原子，R2代表氫原子，并且R21選自視具體情況而被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)鏈烯基、直鏈或支鏈(C2-C6)鏈炔基和(C3-C7)環(huán)烷基。
17.權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中該化合物為N-〔2-(7-甲氧基-3-苯基-1-萘基)乙基〕乙酰胺。
18.權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中該化合物為N-{2-〔7-甲氧基-3-(3-三氟甲基苯基)-1-萘基〕乙基}乙酰胺。
19.權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物及其與藥用酸的加成鹽，其中該化合物為N-{2-〔7-甲氧基-3-(3-氨基苯基)-1-萘基)乙基}乙酰胺。
20.權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中該化合物為-N-{2-〔3-(2-呋喃基)-7-甲氧基-1-萘基〕乙基}乙酰胺，-N-{2-〔7-甲氧基-3-(4-吡啶基)-1-萘基)乙基}乙酰胺。
21.權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中該化合物為-N-〔2-(7-苯基-1-萘基)乙基〕乙酰胺，-N-{2-〔7-(4-甲基苯基)-1-萘基〕乙基}乙酰胺。
22.權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中該化合物為-N-〔2-(7-甲氧基-3-苯基-1,2,3,4-四氫-1-萘基)乙基〕乙酰胺，-N-{2-〔7-甲氧基-3-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫-1-萘基〕乙基}乙酰胺。
23.制備式(Ⅰ)化合物的方法，其特征在于，利用式(Ⅱ/a)化合物作為起始物質(zhì)
其中T,A,B,R和G1如式(Ⅰ)定義并且G3代表-COOH或-NH-R2,R2如式(Ⅰ)定義，當(dāng)G3代表-NH-R3基時(shí)，將其a)、與式(Ⅲ)?；?br> 其中R21如式(Ⅰ)定義，或與相應(yīng)的酸酐(混合的或?qū)ΨQ的)反應(yīng)，得到式(Ⅰ/a)化合物
它為式(Ⅰ)化合物的特定形式，其中T,A,B,R,R2,R21和G1如式(Ⅰ)定義，可將式(Ⅰ/a)化合物與硫化劑例如Lawesson’試劑反應(yīng)，得到式(Ⅰ/b)化合物
它為式(Ⅰ)化合物的特定形式，其中T,A,B,R,R2,R21和G1如上定義，(b)、與式(Ⅳ)異硫氰酸鹽X=C=N-R21(Ⅳ)其中X和R21如式(Ⅰ)定義，反應(yīng)，得到式(Ⅰ/c)化合物
它為式(Ⅰ)化合物的特定形式，其中T,A,B,R,R2,R21,X和G1如上定義，或者當(dāng)G3代表羧基時(shí)，將其與式(Ⅴ)化合物
其中R2和R21如式(Ⅰ)定義，反應(yīng)，得到式(Ⅰ/d)化合物
它為式(Ⅰ)化合物的特定形式，其中T,A,B,R,R2,R21和G1如上定義，可將式(Ⅰ/d)化合物與硫化劑例如Lawesson’試劑反應(yīng)，得到式(Ⅰ/e)化合物
它為式(Ⅰ)化合物的特定形式，其中T,A,B,R,R2,R21和G1如上定義，化合物(Ⅰ/a)、(Ⅰ/b)、(Ⅰ/c)、(Ⅰ/d)和(Ⅰ/e)構(gòu)成本發(fā)明式(Ⅰ)化合物的全部，-如果需要，可按照常規(guī)純化技術(shù)純化，-如果需要，按照常規(guī)分離技術(shù)分離成異構(gòu)體，-如果需要，用藥用酸或堿將其轉(zhuǎn)化為其加成鹽。
24.制備式(Ⅰ)化合物的方法，其特征在于，利用式(Ⅱ/b)化合物作為起始物質(zhì)
其中T,A,B,R和G2如式(Ⅰ)定義，在所需要的式(Ⅰ)化合物中，當(dāng)G1代表鹵原子時(shí)，將其進(jìn)行鹵化反應(yīng)，或者用酰基氯Cl-CO-R1作為試劑，其中R1如式(Ⅰ)中定義，將其進(jìn)行?；磻?yīng)，得到式(Ⅱ/c)化合物
其中T,A,B,R,R1和G2如式(Ⅰ)定義，可將其進(jìn)行Baeyer-Villiger反應(yīng)，得到式(Ⅰ/g)化合物
它為式(Ⅰ)的特定形式，其中T,A,B,R,R1和G2如上定義，該化合物通過水解反應(yīng)，得到式(Ⅵ)化合物
其中T,A,B,R和G2如式(Ⅰ)定義，例如，在堿性介質(zhì)中，用苯基二(三氟甲磺酰亞胺)將式(Ⅵ)化合物的羥基官能團(tuán)轉(zhuǎn)化為三氟甲磺酸根，得到式(Ⅶ)化合物
它為式(Ⅰ)化合物的特定形式，其中T,A,B,R和G2如上的定義，可通過由適宜的鈀(0)化合物催化的反應(yīng)，用硼酸化合物(R1B(OH)2)或錫化合物(R1SnBu3)作為試劑，其中R1如式(Ⅰ)定義，將其轉(zhuǎn)化為式(Ⅰ/h)化合物
它為式(Ⅰ)化合物的特定形式，其中T,A,B,R,R1和G2如上定義，式(Ⅰ/g)、(Ⅰ/h)和(Ⅶ)化合物，-如果需要，按照常規(guī)純化技術(shù)純化，-如果需要，按照常規(guī)分離技術(shù)分離成異構(gòu)體，-如果需要，用藥用酸或堿將其轉(zhuǎn)化為其加成鹽，當(dāng)與分子上的取代基相容時(shí)，當(dāng)R代表O-Alk基(-Alk代表直鏈或支鏈(C1-C6)烷基)時(shí)，可用三溴化硼處理式(Ⅰ/g)和(Ⅰ/h)化合物，得到與式(Ⅷ)相應(yīng)的羥基化化合物
其中T,A,B,G1和G2如式(Ⅰ)定義，化合物(Ⅷ)的羥基官能團(tuán)可被-轉(zhuǎn)化為三氟甲磺酸根，得到式(Ⅸ)化合物
它為式(Ⅰ)化合物的特定形式，其中T,A,B,G1和G2如上的定義，可通過鈀(0)化合物催化的反應(yīng)，用硼酸化合物(R’B(OH)2)或錫化合物(R’SnBu3)作為試劑，其中R’如式(Ⅰ)定義，得到式(Ⅰ/i)化合物
它為式(Ⅰ)化合物的特定形式，其中T,A,B,R’,G1和G2如式(Ⅰ)定義，-或者在堿性介質(zhì)中，用適宜的鹵代化合物作為試劑，進(jìn)行O-取代反應(yīng)，得到式(Ⅰ/j)化合物
它為式(Ⅰ)化合物的特定形式，其中T,A,B,R’,G1和G2如上定義，式(Ⅸ)、(Ⅰ/i)和(Ⅰ/j)化合物-如果需要，按照常規(guī)純化技術(shù)純化，-如果需要，按照常規(guī)分離技術(shù)分離成異構(gòu)體，-如果需要，用藥用酸或堿將其轉(zhuǎn)化為其加成鹽。
25.含至少一種權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)的化合物作為活性組分的藥物組合物，其中所述化合物單獨(dú)存在或與一種或多種惰性、非毒性藥用賦形劑或載體結(jié)合在一起。
26.權(quán)利要求25的含至少一種權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)的活性組分的藥物組合物在制備用于治療與褪黑激素能系統(tǒng)相關(guān)的疾病的藥物方面的用途。
全文摘要
式(Ⅰ)化合物,其中:T代表亞烷基鏈,A環(huán)和B環(huán)一起形成萘、二氫萘或四氫萘基,R代表氫原子、羥基、R’或OR’,R’如說(shuō)明書中的定義,G
文檔編號(hào)C07D233/60GK1221734SQ9812271
公開日1999年7月7日 申請(qǐng)日期1998年11月27日 優(yōu)先權(quán)日1997年11月28日
發(fā)明者F·萊佛隆, L·狄穆恩克, D·萊希尤爾, P·狄普里克斯, C·本尼杰恩, P·里納德, P·狄拉格蘭吉 申請(qǐng)人:阿迪爾公司