專利名稱：新型苯并環(huán)己酮或苯并吡喃酮衍生物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新型苯并環(huán)己酮或苯并吡喃酮衍生物及其制備方法。本發(fā)明的新型苯并環(huán)己酮或苯并吡喃酮衍生物具有17-β羥基類固醇脫氫酶(以下稱為17β-HSD)阻斷活性，利用其活性可使之作為雄性和雌性激素依賴性疾病的預(yù)防和/或治療藥物，具體的說(shuō)就是作為前列腺癌、前列腺肥大癥、男性化癥、乳腺癌、乳腺疾病、子宮癌、子宮內(nèi)膜異位、卵巢癌等各種雄性和雌性激素依賴性疾病的預(yù)防和/或治療藥物很有用。
近年來(lái)，我國(guó)出現(xiàn)前列腺癌和前列腺肥大等雄性激素依賴性疾病以及乳腺癌和子宮內(nèi)膜異位等雌性激素依賴性疾病的患病率增加的問(wèn)題。例如，據(jù)1984年度的統(tǒng)計(jì)，前列腺癌的死亡率為每10萬(wàn)人3.9人，是美國(guó)非白人的1/10，但是因醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步使平均壽命上升以及飲食的歐美化使其逐步上升，1993年為每10萬(wàn)人6.7人，接近歐美的水平。據(jù)預(yù)測(cè)2015年的前列腺癌死亡數(shù)將約為1990年的4倍，這是所有癌癥中最壞的增加率。
已經(jīng)有許多事實(shí)表明，通過(guò)降低血中的雄性激素水平可以使雄性激素依賴性疾病患者的主觀和客觀癥狀均得到改善。所以，對(duì)這些疾病進(jìn)行治療的同時(shí)也用各種手段降低血中的雄性激素水平，例如去勢(shì)、給予腦下垂體分泌的促性腺激素釋放激素LH-RH的激動(dòng)劑從而使腦下垂體脫敏致LH-RH分泌能力降低而血中雄性激素水平達(dá)去勢(shì)水平、給予抗雄性激素藥拮抗雄性激素受體從而控制雄性激素的作用等，事實(shí)上這些措施的臨床效果已得到廣泛承認(rèn)。然而，由于去勢(shì)導(dǎo)致QOL的降低，因此僅限于很少的病例。此外LH-RH的激動(dòng)劑具有激動(dòng)劑特有的點(diǎn)燃現(xiàn)象(暫時(shí)性的雄性激素增加)而導(dǎo)致骨痛和排尿障礙等副作用，以及來(lái)源于腎上腺的雄性激素持續(xù)存在而帶來(lái)的再燃等問(wèn)題。更進(jìn)一步，抗雄性激素藥顯示出在給藥中因雄性激素受體變異而導(dǎo)致治療效果降低的現(xiàn)象。因此最近提出了更有效的內(nèi)分泌療法，“雄性激素完全阻斷療法”。此方法通過(guò)幾種內(nèi)分泌療法的組合，目的在于完全阻斷血中的雄性激素，從而預(yù)期有更好的治療效果。
C19甾體中具有最強(qiáng)雄性激素活性的睪丸酮可以用17β-HSD從底物雄烯二酮生物合成。所以，阻斷了此17β-HSD就能直接降低血中睪丸酮的濃度，可望對(duì)上述雄性激素依賴性疾病有較好的治療效果。此外這個(gè)酶也是C18甾體中具最強(qiáng)雌性激素活性的雌二醇的生物合成酶，所以它對(duì)乳腺癌和子宮內(nèi)膜癥等雌性激素依賴性疾病也會(huì)有同樣的治療效果。
到目前，作為17β-HSD的阻斷劑，有甾體化合物也有非甾體化合物。作為非甾體化合物，例如有生物化學(xué)和生物物理研究通訊(Biochemical and Biophysical Research Communications，215卷，1137-1144頁(yè)，1995年)記載的黃酮和異黃酮類，甾體生物化學(xué)雜志(Journal of Steroid Biochemistry，23卷，357-363頁(yè)，1985年)記載的脂肪酸等。但是這些化合物的活性并不令人滿意，因此人們希望得到有更高活性的物質(zhì)。
鑒于上述情況，本發(fā)明者們進(jìn)行銳意的探索，結(jié)果發(fā)現(xiàn)具優(yōu)良17β-HSD阻斷活性的新型化合物。因此，本發(fā)明的目的在于提供新型的苯并環(huán)己酮或苯并吡喃酮衍生物及其制備方法。
本發(fā)明涉及新型苯并環(huán)己酮或苯并吡喃酮衍生物及其制備方法。本發(fā)明的新型苯并環(huán)己酮或苯并吡喃酮衍生物具有17-β羥基類固醇脫氫酶(17β-HSD)阻斷活性，利用其活性可使之作為雄性和雌性激素依賴性疾病的預(yù)防和/或治療藥物，具體的說(shuō)就是作為前列腺癌、前列腺肥大癥、男性化癥、乳腺癌、乳腺疾病、子宮癌、子宮內(nèi)膜異位、卵巢癌等各種雄性和雌性激素依賴性疾病的預(yù)防和/或治療藥物很有用。
本發(fā)明的衍生物為下述通式(Ⅰ)
(其中R1和R2分別表示氫、羥基、烷氧基或芳烷氧基，R3～R7分別表示氫、羥基、碳數(shù)1～6的直鏈或支鏈烷基、烷氧基或芳烷基、鹵素、氨基或R3和R4、R4和R5、R5和R6、R6和R7結(jié)合的亞烷二氧基，A表示亞甲基或氧。)所示的新型苯并環(huán)己酮或苯并吡喃酮衍生物。
此外，本發(fā)明的特征在于，新型苯并環(huán)己酮或苯并吡喃酮衍生物的制備是將下述通式(Ⅱ)所示的苯并環(huán)己酮或苯并吡喃酮衍生物和下述通式(Ⅲ)所示的苯甲醛衍生物用有機(jī)溶劑溶解，在酸性條件下加熱回流，再將反應(yīng)液精制而得。
(其中R1和R2分別表示氫、羥基、烷氧基或芳烷氧基，A表示亞甲基或氧。)
(其中R3～R7分別表示氫、羥基、碳數(shù)1～6的直鏈或支鏈烷基、烷氧基或芳烷氧基、鹵素、氨基或R3和R4、R4和R5、R5和R6、R6和R7結(jié)合的亞烷二氧基。)通式(Ⅰ)所示的本發(fā)明新型苯并環(huán)己酮或苯并吡喃酮衍生物，具體可列舉以下的化合物。(化合物的序號(hào)和

圖1～3記載的實(shí)施例的序號(hào)一致。)(1)2-〔(3,4-二羥基苯基)亞甲基〕-6-羥基-1-苯并環(huán)己酮(2)2-(苯基亞甲基)-6-羥基-1-苯并環(huán)己酮(3)2-〔(3-羥基苯基)亞甲基〕-6-羥基-1-苯并環(huán)己酮(4)2-〔(4-羥基苯基)亞甲基〕-6-羥基-1-苯并環(huán)己酮(5)2-〔(2-甲氧基苯基-4-羧酸)亞甲基〕-6-羥基-1-苯并環(huán)己酮(6)2-〔(4-二甲基氨基苯基)亞甲基〕-6-羥基-1-苯并環(huán)己酮(7)2-〔(3,4-二甲氧基苯基)亞甲基〕-6-羥基-1-苯并環(huán)己酮(8)2-〔(3,5-二甲氧基苯基)亞甲基〕-6-羥基-1-苯并環(huán)己酮(9)2-〔(4-溴苯基)亞甲基〕-6-羥基-1-苯并環(huán)己酮(10)2-〔(4-氯苯基)亞甲基〕-6-羥基-1-苯并環(huán)己酮(11)2-〔(4-氟苯基)亞甲基〕-6-羥基-1-苯并環(huán)己酮(12)6-羥基-2-亞胡椒基-1-苯并環(huán)己酮(13)2-〔(3,4-苯并二噁烷)-6-亞甲基〕-6-羥基-1-苯并環(huán)己酮(14)2-〔(3,4-二羥基苯基)亞甲基〕-7-羥基-4(4H)-苯并吡喃酮(15)7-羥基-3-亞胡椒基-4(4H)-苯并吡喃酮(16)3-〔(1,4-苯并二噁烷)-6-亞甲基〕-7-羥基-4(4H)-苯并吡喃酮(17)3-〔(3,4-二甲氧基苯基)亞甲基〕-7-羥基-4(4H)-苯并吡喃酮(18)3-〔(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)亞甲基〕-7-羥基-4(4H)-苯并吡喃酮(19)3-〔(3-甲氧基-4-乙氧基苯基)亞甲基〕-7-羥基-4(4H)-苯并吡喃酮(20)3-〔(3,4-二乙氧基苯基)亞甲基〕-7-羥基-4(4H)-苯并吡喃酮(21)3-〔(3-甲基-4-甲氧基苯基)亞甲基〕-7-羥基-4(4H)-苯并吡喃酮(22)2-甲氧基-〔(3-甲氧基-4-乙氧基苯基)亞甲基〕-6-甲氧基-1-苯并環(huán)己酮本發(fā)明衍生物除了上述化合物外還包括這些化合物的立體異構(gòu)體、以及和堿形成的鹽。作為與堿形成的鹽，例如有和無(wú)機(jī)堿形成的鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鈣鹽、鋁鹽等，有和低級(jí)烷基胺或低級(jí)醇胺等有機(jī)堿、賴氨酸、精氨酸、鳥(niǎo)氨酸等堿性氨基酸形成的鹽或銨鹽等。更進(jìn)一步，衍生物也可形成水和物、低級(jí)醇等的溶劑合物和多晶形結(jié)晶等。
本發(fā)明的衍生物可按以下方法制得。例如，將上述苯并環(huán)己酮或苯并吡喃酮衍生物(Ⅱ)和苯甲醛衍生物(Ⅲ)用甲醇、乙醇、或丙醇等溶劑溶解，加入濃鹽酸加熱回流1～24小時(shí)，然后冷卻，將析出的結(jié)晶濾過(guò)，就得到本發(fā)明衍生物(Ⅰ)。此外，無(wú)結(jié)晶析出時(shí)加入水使結(jié)晶析出，濾過(guò)后干燥，就得到目的物本發(fā)明衍生物。還有，可在甲醇、乙醇、或丙醇等溶劑中加入氫氧化鈉或氫氧化鉀，攪拌1～24小時(shí)后用鹽酸調(diào)成酸性，將析出的結(jié)晶濾過(guò)，就得到目的物本發(fā)明衍生物。更進(jìn)一步，也可在甲醇、乙醇、丙醇、或醚等有機(jī)溶劑的氯化氫飽和的溶液中，在冷卻、室溫下放置、或加熱下，攪拌1～24小時(shí)，再加入水使目的化合物結(jié)晶析出，將析出的結(jié)晶濾過(guò)，就得到本發(fā)明衍生物。
將本發(fā)明衍生物對(duì)人和動(dòng)物作為藥物經(jīng)口和非經(jīng)口安全地給予。非經(jīng)口給藥例如有靜脈注射、肌內(nèi)注射、皮下注射、腹腔注射、經(jīng)皮給藥、經(jīng)肺給藥、經(jīng)鼻給藥、經(jīng)腸給藥、口腔內(nèi)給藥、經(jīng)粘膜給藥等，其制劑例如有注射劑、栓劑、氣霧劑、經(jīng)皮吸收帶(tape)等。作為經(jīng)口給藥制劑，例如有片劑(包括糖衣片、包衣片、口腔粘膜用片)、散劑、膠囊劑(包括軟膠囊)、顆粒劑(包括包衣的)、丸劑、糖錠劑、液體藥劑、或其藥劑學(xué)上允許的緩釋制劑。作為經(jīng)口給藥用液體劑形，例如有混懸劑、乳劑、糖漿劑(包括干糖漿)、酏劑等。
這些制劑按眾所周知的制劑學(xué)制法準(zhǔn)備，將藥物和藥理學(xué)上允許的載體、賦形劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、著色劑等一起作成藥品組合物作為制劑給予。作為這些制劑所用的載體和賦形劑，例如有乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、馬鈴薯淀粉、玉米淀粉、碳酸鈣、磷酸鈣、硫酸鈣、結(jié)晶纖維素、甘草粉末、黃龍膽粉末等，作為粘合劑，例如有淀粉、西黃耆膠、明膠、糖漿、聚乙烯醇、聚乙烯醚、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素等，作為崩解劑例如有淀粉、瓊脂、明膠粉末、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、結(jié)晶纖維素、碳酸鈣、碳酸氫鈉、海藻酸鈉等，作為潤(rùn)滑劑例如有硬脂酸鎂、滑石、氫化植物油、聚乙二醇等，作為著色劑可加入允許往藥品中添加的著色劑。
對(duì)于片劑、顆粒劑，可根據(jù)需要用蔗糖、明膠、羥丙基纖維素、精制蟲(chóng)膠、明膠、甘油、山梨醇、乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、鄰苯二甲酸纖維素乙酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸聚合物等作成包衣，或用兩種以上的這些物質(zhì)形成的物質(zhì)層作成包衣。另外也可用乙基纖維素合明膠等的物質(zhì)作成膠囊。而且在調(diào)制注射劑時(shí)，根據(jù)主藥的需要加入pH調(diào)節(jié)劑、緩沖劑、穩(wěn)定化劑、助溶劑等，按常規(guī)方法制成各種注射劑。
本發(fā)明衍生物對(duì)患者的給藥因癥狀的程度、患者的年齡、健康狀態(tài)、體重等條件的不同而不同，并沒(méi)有特殊的限定，一般可以是成人每天約1mg～1000mg，優(yōu)選50～200mg經(jīng)口或非經(jīng)口1天1次或1次以上給予。
此外，本發(fā)明衍生物在半導(dǎo)體裝置等的制備過(guò)程中，可作為能給出高靈敏度分辨力、良好顯像性、耐熱性和具優(yōu)良抗蝕形狀的抗蝕圖的正型光致抗蝕劑組合物使用。
圖1為表示實(shí)施例結(jié)果的圖。
圖2為表示實(shí)施例結(jié)果的圖。
圖3為表示實(shí)施例結(jié)果的圖。
下面就實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)的說(shuō)明，但本發(fā)明并不僅限于這些例子。實(shí)施例12-〔(3,4-二羥基苯基)亞甲基〕-6-羥基-1-苯并環(huán)己酮的制備往濃鹽酸50ml和甲醇75ml的混合液中中加入6-羥基-1-苯并環(huán)己酮1.0g和3,4-二羥基苯甲醛0.85g，回流2.5小時(shí)后，冷卻到室溫再加入水357ml，濾取析出的結(jié)晶。結(jié)晶在減壓下用五氧化二磷干燥6小時(shí)，得到目的物1.25g。FABMASS(M+1)；2831H-NMR(in DMSO-d6)；2.83(2H,m),3.02(2H,m),6.66(1H,d,J=2.1Hz),6.75(1H,dd,J=8.5,2.4Hz),6.79(1H,d,J=7.9Hz),6.83(1H,dd,J=8.3,1.9Hz),6.94(1H,d,J=1.8Hz),7.49(1H,s),7.81(1H,d,J=8.5Hz),9.09(1H,s),9.35(1H,s),10.31(1H,s)實(shí)施例22-(苯基亞甲基)-6-羥基-1-苯并環(huán)己酮的制備往濃鹽酸50ml和甲醇75ml的混合液中中加入6-羥基-1-苯并環(huán)己酮1.0g和苯甲醛0.42ml，回流2小時(shí)后，冷卻到室溫再加入水400ml，濾取析出的結(jié)晶。結(jié)晶在減壓下用五氧化二磷干燥6小時(shí)，得到目的物0.756g。FABMASS(M+1)；2511H-NMR(in DMSO-d6)；2.83(2H,m),3.02(2H,m),6.66(1H,s)、6.76(1H,d,J=8.6Hz),7.44(4H,m),7.62(1H,s),7.84(1H,d,J=8.8Hz),10.37(1H,s)實(shí)施例32-〔(3-羥基苯基)亞甲基〕-6-羥基-1-苯并環(huán)己酮的制備往濃鹽酸50ml和甲醇75ml的混合液中中加入6-羥基-1-苯并環(huán)己酮1.0g和3-羥基苯甲醛0.903g，回流1小時(shí)后，冷卻到室溫再加入水400ml，濾取析出的結(jié)晶。結(jié)晶在減壓下用五氧化二磷干燥6小時(shí)，得到目的物0.92g。FABMASS(M+1)；2671H-NMR(in DMSO-d6)；2.83(2H,m),2.99(2H,m),6.66(1H,d,J=2.4Hz)、6.76(2H,m),6.98(2H,m),7.23(1H,t,J=7.0Hz),7.53(1H,s,),7.84(1H,d,J=8.4Hz),9.54(1H,s),1實(shí)施例42-〔(4-羥基苯基)亞甲基〕-6-羥基-1-苯并環(huán)己酮的制備往濃鹽酸50ml和甲醇75ml的混合液中中加入6-羥基-1-苯并環(huán)己酮1.0g和4-羥基苯甲醛0.903g，回流1小時(shí)后，冷卻到室溫再加入水200ml放置1小時(shí)后，濾取析出的結(jié)晶。結(jié)晶在減壓下用五氧化二磷干燥4小時(shí)，得到目的物0.941g。FABMASS(M+1)；2671H-NMR(in DMSO-d6)；2.81(2H,m),3.00(2H,m),6.65(1H,d,J=2.4Hz)、6.75(1H,dd,J=8.5,2.1Hz),6.84(2H,d,J=8.5Hz),7.35(1H,d,J=8.8Hz),7.55(1H,s,),7.82(1H,d,J=8.5Hz).9.84(1H,s),10.33(1H,s)實(shí)施例52-〔(2-甲氧基苯基-4-羧酸)亞甲基〕-6-羥基-1-苯并環(huán)己酮的制備往濃鹽酸50ml和甲醇75ml的混合液中中加入6-羥基-1-苯并環(huán)己酮1.0g和4-甲?；?2-甲氧基苯乙?；?.44g，回流1小時(shí)后，冷卻到室溫再加入水400ml放置2小時(shí)后，濾取析出的結(jié)晶。結(jié)晶在減壓下用五氧化磷干燥4小時(shí)，得到目的物0.671g。FABMASS(M+1)；3251H-NMR(in DMSO-d6)；2.82(2H,m),3.05(2H,m)3.81(3H,s),6.66(1H,d,J=2.1Hz)、6.75(1H,dd,J=8.2,2.1Hz),6.85(1H,d,J=7.9Hz),6.98(1H,dd,J=8.2,1.8Hz),7.07(1H,d,J=1.8Hz),7.58(1H,s,),7.83(1H,d,J=8.5Hz)實(shí)施例62-〔(4-二甲基氨基苯基)亞甲基〕-6-羥基-1-苯并環(huán)己酮的制備往濃鹽酸50ml和甲醇75ml的混合液中中加入6-羥基-1-苯并環(huán)己酮1.0g和4-二甲基氨基苯甲醛0.97g，回流1.5小時(shí)后，冷卻到室溫再加入水400ml，濾取析出的結(jié)晶。結(jié)晶在減壓下用五氧化二磷干燥6小時(shí)，得到目的物0.885g。FABMASS(M+1)；2941H-NMR(in DMSO-d6)；2.81(2H,m),2.98(6H,s),3.03(2H,m),6.66(1H,d,J=2.5Hz)、6.75(1H,dd,J=8.5,2.4Hz),6.83(1H,d,J=8.8Hz),7.40(1H,d,J=8.8Hz),7.58(1H,s),7.82(1H,d,J=8.5Hz)實(shí)施例72-〔(3,4-二甲氧基苯基)亞甲基〕-6-羥基-1-苯并環(huán)己酮的制備往濃鹽酸50ml和甲醇75ml的混合液中中加入6-羥基-1-苯并環(huán)己酮1.0g和3,4-二甲氧基苯甲醛1.23g，回流1.5小時(shí)后，冷卻到室溫，濾取析出的結(jié)晶。結(jié)晶在減壓下用五氧化二磷干燥5.5小時(shí)，得到目的物1.60g。FABMASS(M+1)；3111H-NMR(in DMSO-d6)；2.82(2H,m),3.06(2H,m),3.80(6H,s),6.66(1H,d,J=2.1Hz)、6.76(1H,dd,J=8.5,2.4Hz),7.01(1H,d,J=8.8Hz),7.07(2H,m),7.60(1H,s),7.84(1H,d,J=8.5Hz),10.19(1H,s)實(shí)施例82-〔(3,5-二甲氧基苯基)亞甲基〕-6-羥基-1-苯并環(huán)己酮的制備往濃鹽酸50ml和甲醇75ml的混合液中中加入6-羥基-1-苯并環(huán)己酮1.0g和3,5-二甲氧基苯甲醛1.23g，回流1.5小時(shí)后，冷卻到室溫，濾取析出的結(jié)晶。結(jié)晶在減壓下用五氧化磷干燥4小時(shí)，得到目的物1.276g。FABMASS(M+1)；3111H-NMR(in DMSO-d6)；2.82(2H,m),2.93(2H,s),3.83(3H,s),3.87(3H,s),6.57(1H,dd,J=8.2,2.1Hz)、6.63(1H,dd,J=8.6,2.1Hz),6.77(1H,dd,J=8.5,2.4Hz),7.29(1H,d,J=8.5Hz),7.83(1H,s),7.84(1H,d,J=8.5Hz)實(shí)施例92-〔(4-溴苯基)亞甲基〕-6-羥基-1-苯并環(huán)己酮的制備往濃鹽酸50ml和甲醇75ml的混合液中中加入6-羥基-1-苯并環(huán)己酮1.0g和4-溴苯甲醛1.37g，回流1小時(shí)后，冷卻到室溫再加入水250ml，濾取析出的結(jié)晶。結(jié)晶在減壓下用五氧化二磷干燥4小時(shí)，得到目的物0.72g。FABMASS(M+1)；3301H-NMR(in DMSO-d6)；2.82(2H,m),2.97(2H,m),6.66(1H,d,J=1.5Hz)、6.77(1H,dd,J=8.5,2.4Hz),7.43(2H,d,J=8.5Hz),7.56(1H,s),7.61(2H,d,J=8.5Hz),7.85(1H,d,J=8.5Hz),10.42(1H,s)實(shí)施例102-〔(4-氯苯基)亞甲基〕-6-羥基-1-苯并環(huán)己酮的制備往濃鹽酸50ml和甲醇75ml的混合液中中加入6-羥基-1-苯并環(huán)己酮1.0g和4-氯苯甲醛1.03g，回流1.5小時(shí)后，冷卻到室溫再加入水250ml，濾取析出的結(jié)晶。結(jié)晶在減壓下用五氧化二磷干燥4小時(shí)，得到目的物0.77g。FABMASS(M+1)；2851H-NMR(in DMSO-d6)；2.82(2H,m),2.98(2H,m),6.66(1H,d,J=2.1Hz)、6.77(1H,dd,J=8.5,2.2Hz),7.48(5H,m),7.59(1H,s),7.85(1H,d,J=8.5Hz),10.41(1H,s)實(shí)施例112-〔(4-氟苯基)亞甲基〕-6-羥基-1-苯并環(huán)己酮的制備往濃鹽酸50ml和甲醇75ml的混合液中中加入6-羥基-1-苯并環(huán)己酮1.0g和4-氟苯甲醛0.79ml，回流1.5小時(shí)后，冷卻到室溫再加入水300ml，濾取析出的結(jié)晶。結(jié)晶在減壓下用五氧化二磷干燥4小時(shí)，得到目的物0.65g。FABMASS(M+1)；2691H-NMR(in DMSO-d6)；2.81(2H,m),2.98(2H,m),6.66(1H,d,J=2.2Hz)、6.77(1H,dd,J=8.5,2.5Hz),7.25(2H,m),7.53(2H,m),7.61(1H,s),7.84(1H,d,J=8.5Hz),10.41(1H,s)實(shí)施例126-羥基-2-亞胡椒基-1-苯并環(huán)己酮的制備往濃鹽酸50ml和甲醇75ml的混合液中中加入6-羥基-1-苯并環(huán)己酮1.0g和胡椒醛1.11g，回流0.5小時(shí)后，冷卻到室溫，濾取析出的結(jié)晶。結(jié)晶在減壓下用五氧化二磷干燥4小時(shí)，得到目的物1.63g。FABMASS(M+1)；2951H-NMR(in DMSO-d6)；2.82(2H,m),3.01(2H,m),6.06(2H,s)、6.65(1H,d,J=2.1Hz),6.75(1H,dd,J=8.5,2.4Hz),6.98(1H,d,J=7.9Hz),7.02(1H,dd,J=9.4,1.1Hz),7.08(1H,d,J=1.5Hz),7.55(1H,s),7.82(1H,d,J=8.5Hz),10.37(1H,s)實(shí)施例132-〔(3,4-苯并二噁烷)-6-亞甲基〕-6-羥基-1-苯并環(huán)己酮的制備往濃鹽酸50ml和甲醇75ml的混合液中中加入6-羥基-1-苯并環(huán)己酮1.0g和3,4-苯并二噁烷-6-甲醛1.21g，回流1小時(shí)后，冷卻到室溫，濾取析出的結(jié)晶。結(jié)晶在減壓下用五氧化二磷干燥4小時(shí)，得到目的物1.57g。FABMASS(M+1)；3091H-NMR(in DMSO-d6)；2.81(2H,m),3.00(2H,m),4.26(4H,m),6.65(1H,d,J=2.4Hz),6.75(1H,dd,J=8.5,2.1Hz),6.90(1H,d,J=8.2Hz),6.98(1H,dd,J=8.5,1.8H2),7.01(1H,d,J=2.1Hz),7.52(1H,s),7.82(1H,d,J=8.6Hz),10.36(1H,s)實(shí)施例142-〔(3,4-二羥基苯基)亞甲基〕-7-羥基-4(4H)-苯并吡喃酮的制備往濃鹽酸25ml和甲醇35ml的混合液中中加入7-羥基-4(4H)-苯并吡喃酮0.5g和3,4-二羥基苯甲醛0.42g，回流2.5小時(shí)后，冷卻到室溫再加入水250ml放置18小時(shí)后，濾取析出的結(jié)晶。結(jié)晶在減壓下用五氧化二磷干燥4小時(shí)，得到目的物0.61g。FABMASS(M+1)；2851H-NMR(in DMSO-d6)；5.34(2H,d,J=1.6Hz),6.29(1H,d,J=2.1Hz),6.53(1H,dd,J=8.6,2.2Hz),6.74(1H,dd,J=8.2,1.8Hz)；6.82(2H,m),7.51(1H,s),7.71(1H,d,J=8.8Hz),9.19(1H,s),9.55(1H,s),10.57(1H,s)實(shí)施例157-羥基-3-亞胡椒基-4(4H)-苯并吡喃酮的制備往濃鹽酸50ml和甲醇75ml的混合液中中加入7-羥基-4(4H)-苯并吡喃酮1.0g和胡椒醛1.0g，回流2小時(shí)后，冷卻到室溫再加入水200ml放置1小時(shí)后，濾取析出的結(jié)晶。結(jié)晶在減壓下用五氧化二磷干燥4小時(shí)，得到目的物0.266g。FABMASS(M+1)；2971H-NMR(in DMSO-d6)；5.33(2H,d,J=1.6Hz),6.09(1H,s),6.31(1H,d,J=2.1Hz),6.53(1H,dd,J=8.8,2.5Hz),6.93(1H,dd,J=7.9,1.2Hz),7.02(2H,m),7.59(1H,s),7.72(1H,d,J=8.8Hz),10.64(1H,s)實(shí)施例163-〔(1,4-苯并二噁烷)-6-亞甲基〕-7-羥基-4(4H)-苯并吡喃酮的制備往濃鹽酸50ml和甲醇40ml的混合液中中加入7-羥基-4(4H)-苯并吡喃酮1.0g和1,4-苯并二噁烷-6-羧基醛(carboxyaldehyde)1.2g，回流1.5小時(shí)后，冷卻到室溫，濾取析出的結(jié)晶。結(jié)晶在減壓下用五氧化磷干燥4小時(shí)，得到目的物1.066g。FABMASS(M+1)；3111H-NMR(in DMSO-d6)；4.29(4H,m),5.33(2H,d,J=1.6Hz),6.31(1H,d,J=2.1Hz),,6.53(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),6.89～6.96(3H,m),7.56(1H,s),7.72(1H,d,J=8.5Hz),10.62(1H,s)實(shí)施例173-〔(3,4-二甲氧基苯基)亞甲基〕-7-羥基-4(4H)-苯并吡喃酮的制備往濃鹽酸50ml和甲醇40ml的混合液中中加入7-羥基-4(4H)-苯并吡喃酮1.0g和3,4-二甲氧基苯甲醛1.22g，回流1.5小時(shí)后，冷卻到室溫再加入水100ml放置30分鐘后，濾取析出的結(jié)晶。結(jié)晶在減壓下用五氧化磷干燥7小時(shí)，得到目的物0.255g。FABMASS(M+1)；3131H-NMR(in DMSO-d6)；3.80(3H,s),3.81(3H,s),5.39(2H,d),6.32(1H,d,J=2.1Hz),6.54(1H,dd,J=8.8,2.2Hz),6.97～7.05(3H,m),7.63(1H,s),7.73(1H,d,J=8.8Hz)實(shí)施例183-〔(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)亞甲基〕-7-羥基-4(4H)-苯并吡喃酮的制備往7-羥基-4(4H)-苯并吡喃酮1.0g和3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛1.30g中加入氯化氫飽和的甲醇15ml，攪拌22.5小時(shí)后，加入水100ml濾取析出的結(jié)晶。將此結(jié)晶加入30ml的55℃的甲醇中，過(guò)濾后所得的結(jié)晶在減壓下用五氧化磷干燥4小時(shí)，得到目的物0.415g。FABMASS(M+1)；3271H-NMR(in DMSO-d6)；1.33(3H,t),3.81(3H,s),4.05(2H,q),5.38(2H,d),6.31(1H.d,J=2.5Hz),6.53(1H,dd,J=8.5,2.1Hz),6.96～7.05(3H,m),7.62(1H,s),7.73(1H,d,J=8.5Hz)實(shí)施例193-〔(3-甲氧基-4-乙氧基苯基)亞甲基〕-7-羥基-4(4H)-苯并吡喃酮的制備往7-羥基-4(4H)-苯并吡喃酮1.0g和3-甲氧基-4-乙氧基苯甲醛1.30g中加入氯化氫飽和的甲醇20ml，攪拌18小時(shí)后，加入水100ml濾取析出的結(jié)晶。將此結(jié)晶加入100ml的55℃的甲醇中，攪拌15分鐘后，過(guò)濾后所得的結(jié)晶在減壓下用五氧化磷干燥4小時(shí)，得到目的物0.216g。FABMASS(M+1)；3271H-NMR(in DMSO-d6)；1.33(3H,t),3.80(3H,s),4.05(2H,q),5.38(2H,d),6.31(1H,d,J=2.1Hz),6.53(1H,dd,J=8.5,2.1Hz),6.93～7.03(3H,m),7.63(1H,s),7.73(1H,d,J=8.8Hz)實(shí)施例203-〔(3,4-二乙氧基苯基)亞甲基〕-7-羥基-4(4H)-苯并吡喃酮的制備往7-羥基-4(4H)-苯并吡喃酮1.0g和3,4-二乙氧基苯甲醛1.58ml中加入氯化氫飽和的甲醇20ml，攪拌72小時(shí)后，加入水100ml濾取析出的結(jié)晶。將此結(jié)晶加入60ml的55℃的甲醇中，攪拌15分鐘后，過(guò)濾所得的結(jié)晶在減壓下用五氧化磷干燥4小時(shí)，得到目的物0.762g。FABMASS(M+1)；3411H-NMR(in DMSO-d6)；1.33(6H,t),4.07(4H,q),5.37(2H,d),6.31(1H,d,J=2.4Hz),6.53(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),6.93～7.02(3H,m),7.62(1H,s),7.73(1H,d,J=8.6Hz)實(shí)施例213-〔(3-甲基-4-甲氧基苯基)亞甲基〕-7-羥基-4(4H)-苯并吡喃酮的制備往7-羥基-4(4H)-苯并吡喃酮1.0g和3-甲基-4-甲氧基苯甲醛0.87g中加入氯化氫飽和的甲醇20ml，攪拌72小時(shí)后，加入水100ml濾取析出的結(jié)晶。將此結(jié)晶加入50ml的55℃的甲醇中，攪拌15分鐘后，過(guò)濾所得的結(jié)晶在減壓下用五氧化磷干燥4小時(shí)，得到目的物0.447g。FABMASS(M+1)；2971H-NMR(in DMSO-d6)；2.17(3H,s),3.83(3H,s),5.35(2H,d),6.31(1H,d,J=2.2Hz),6.53(1H,dd,J=8.6,2.2Hz),7.02(1H,d,J=8.5Hz),7.24(2H,m),7.59(1H,s),7.73(1H,d,J=8.6Hz)實(shí)施例222-甲氧基〔(3-甲氧基-4-乙氧基苯基)亞甲基〕-6-甲氧基-1-苯并環(huán)己酮的制備將6-甲氧基-1-苯并環(huán)己酮1.0g和3-甲氧基-4-乙氧基苯甲醛1.27g加入60ml濃鹽酸和50 ml甲醇的混合液中，回流2.5小時(shí)。反應(yīng)液冷卻到室溫，加入乙酸乙酯100ml后，用100ml水洗2次后，再用100ml飽和食鹽水洗2次。將乙酸乙酯溶液用硫酸鎂脫水后，在減壓和40℃下濃縮至20ml，濾取析出的結(jié)晶，在減壓下用五氧化磷干燥4小時(shí)，得到目的物0.89g。FABMASS(M+1)；3391H-NMR(in CDCl3)；1.46(3H,t),2.89(2H,m),3.10(2H,m),3.83(3H,s),3.86(3H,s),4.22(2H,q,4H2),6.67(1H,d,J=8.2Hz),6.83(1H,dd,J=8.3,1.9Hz),6.85(1H,d,J=8.2Hz),6.65(1H,d,J=1.8Hz),7.00(1H,dd,J=8.5,2.1Hz),7.65(1H,s),8.07(1H,d,J=8.8Hz)體外17β-HSD阻斷活性實(shí)驗(yàn)試驗(yàn)實(shí)施例1～22所得的化合物(以下稱為被測(cè)物質(zhì))的17β-HSD阻斷活性。即,將被測(cè)物質(zhì)分別用乙醇溶解，使之最濃度為260nM并裝入試管，用氮?dú)馐怪晒?。再往其中加入?00mM氯化鉀、1mM乙二胺四乙酸、0.SmM還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(全部自和光純藥公司)、1μM〔4-14C〕雌酮(NEN研究產(chǎn)品公司制)的10mM磷酸緩沖液(pH7.5)590μl，和E.A.Thompson等的方法(生物化學(xué)雜志J.Biol.Chem.，249卷，5364～5372頁(yè)，1974年)制備的人胎盤(pán)所得的微粒體10μl，在37℃下振蕩30分鐘進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后直接加入二氯甲烷2ml并充分?jǐn)嚢瑁?000rpm離心5分鐘，將所得下層液(二氯甲烷層)移入別的試驗(yàn)管，用氮?dú)膺M(jìn)行干固。再往其中加入含20μg雌酮和20μg雌二醇的乙醇100μl，吸取20μl在TLC板(硅膠60F254，默克公司制)上點(diǎn)樣。將此TLC板用苯∶丙酮(4∶1)展開(kāi)后，在紫外線下切取相當(dāng)于雌酮、雌二醇的點(diǎn)，加入液體閃爍混合液(filter count(注冊(cè)商標(biāo))；惠普公司制)，用液體閃爍計(jì)數(shù)器求出殘余的〔4-14C〕雌酮的量和反映17β-HSD酶活性的〔4-14C〕雌二醇的生成量。此外，不加被測(cè)物質(zhì)而進(jìn)行相同的操作并作為對(duì)照組。將對(duì)照組的17β-HSD酶活性阻斷率作為0％，從而算出被測(cè)物質(zhì)17β-HSD酶活性阻斷的百分率。結(jié)果如圖1～3所示。
從以上結(jié)果可以確認(rèn)本發(fā)明化合物(被測(cè)物質(zhì))具有優(yōu)良的17β-HSD阻斷活性。所以，本發(fā)明提供了具優(yōu)良17β-HSD阻斷活性的新型苯并環(huán)己酮或苯并吡喃酮衍生物及其制備方法。利用本發(fā)明化合物的活性可使之作為雄性和雌性激素依賴性疾病的預(yù)防和/或治療藥物，具體的說(shuō)就是作為前列腺癌、前列腺肥大癥、男性化癥、乳腺癌、乳腺疾病、子宮癌、子宮內(nèi)膜異位、卵巢癌等各種雄性和雌性激素依賴性疾病的預(yù)防和/或治療藥物很有用。而且本發(fā)明化合物也可被利用作成正型光致抗蝕劑組合物，其應(yīng)用范圍很廣。
權(quán)利要求
1．下述通式(Ⅰ)所示的新型苯并環(huán)己酮或苯并吡喃酮衍生物，
其中R1和R2分別表示氫、羥基、烷氧基或芳烷氧基，R3～R7分別表示氫、羥基、碳數(shù)1～6的直鏈或支鏈烷基、烷氧基或芳烷氧基、鹵素、氨基或R3和R4、R4和R5、R5和R6、R6和R7結(jié)合的亞烷二氧基，A表示亞甲基或氧。
2．根據(jù)權(quán)利要求1記載的新型苯丙環(huán)己酮或苯并吡喃酮衍生物的制備方法，其特征在于，將下述通式(Ⅱ)所示的苯并環(huán)己酮或苯并吡喃酮衍生物和下述通式(Ⅲ)所示的苯甲醛衍生物用有機(jī)溶劑溶解，在酸性條件下加熱回流，再將反應(yīng)液精制而得；
通式(Ⅱ)中R1和R2分別表示氫、羥基、烷氧基或芳烷氧基，A表示亞甲基或氧；
通式(Ⅲ)中R3～R7分別表示氫、羥基、碳數(shù)1～6的直鏈或支鏈烷基、烷氧基或芳烷氧基、鹵素、氨基或R3和R4、R4和R5、R5和R6、R6和R7結(jié)合的亞烷二氧基。
3．以權(quán)利要求1記載的新型苯并環(huán)己酮或苯并吡喃酮衍生物為有效成分的藥物。
4．以權(quán)利要求1記載的新型苯并環(huán)己酮或苯并吡喃酮衍生物為有效成分的激素依賴性疾病預(yù)防藥物。
5．以權(quán)利要求1記載的新型苯并環(huán)己酮或苯并吡喃酮衍生物為有效成分的激素依賴性疾病治療藥物。
全文摘要
本發(fā)明提供可用作對(duì)各種雄性和雌性激素依賴性疾病的預(yù)防和/或治療藥的新型苯并環(huán)己酮或苯并吡喃酮衍生物及其制備方法。新型苯并環(huán)己酮或苯并吡喃酮衍生物如通式(Ⅰ)所示。(其中R
文檔編號(hào)C07C65/40GK1216036SQ98800075
公開(kāi)日1999年5月5日 申請(qǐng)日期1998年1月28日 優(yōu)先權(quán)日1997年1月29日
發(fā)明者吉浜誠(chéng), 中越雅道, 中村純二, 中山正次 申請(qǐng)人:雪印乳業(yè)株式會(huì)社