專利名稱：用作精神抑制劑的(4－哌啶基)－1h－2－苯并吡喃衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于制備新化合物的中間體，新化合物，通過給予該新化合物治療精神病的方法，以及這些化合物的制備方法。
背景技術(shù)：
精神病是一種極大地妨礙正常生活所需能力的疾病。從概念上而言，它是自我界限喪失或是現(xiàn)實(shí)判斷標(biāo)準(zhǔn)(reality testing)顯著損害。術(shù)語精神病的含義包括精神分裂癥，精神分裂癥樣精神障礙，情感分裂性精神障礙，妄想性精神障礙，短暫性精神障礙，共享性精神障礙，因一般醫(yī)學(xué)條件(General Medical Condition)造成的精神障礙，物質(zhì)誘導(dǎo)的精神障礙及未另行規(guī)定的精神障礙，正如美國精神病學(xué)會(huì)1994年在美國華盛頓特區(qū)出版的《精神病診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》第四版中所定義的，該書結(jié)合在此作為參考。
精神分裂癥是一種思維疾病，其特征在于積極癥狀(妄想，幻覺，顯著的奇特行為)和消極癥狀(情感淡漠，語言貧乏，與社會(huì)脫離，快感缺乏)。精神分裂癥的發(fā)展，據(jù)認(rèn)為是由于腦內(nèi)多巴胺能的過量傳遞。此理論的提出是基于以下的觀察典型的精神抑制藥阻斷了D2型多巴胺受體，和能升高多巴胺水平的藥物導(dǎo)致了類似于妄想型精神分裂癥的精神病。參見1987年紐約Raven出版社出版的、H.Y.Meltzer編輯的《精神藥理學(xué)發(fā)展的第三代》中第715至726頁所載的Losoncyzy，M.F.等人所著的文章“精神分裂癥的多巴胺假說”。
目前可獲得的精神病的治療方法是給病人服用精神抑制藥，如氯丙嗪、氟哌啶醇和舒必利。當(dāng)然，這些藥物有許多具有不希望的副作用(例如，錐體束外癥狀)，也不象所有病人所期望的那么有效。因此，仍然需要不同的藥物療法。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及式I化合物
其立體異構(gòu)體，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1是H，C1-6烷基，可選取代的芳烷基，可選取代的雜芳烷基，5，5-二甲基-1，1-二氧-4-噻唑烷二酮，二氫化茚，C1-6烷基磺?；?，三氟乙?；?，或(CH2)mZ(CH2)t可選取代的苯基，其中Z是O或C＝O；其中可選取代是指，一個(gè)基團(tuán)適當(dāng)?shù)乇桓髯元?dú)立地選自H、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C(＝O)H、C(＝O)C1-6烷基、CF3或羥基的一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)取代基取代；R2和R3各自獨(dú)立地為H，C1-6烷基，-C(O)C1-6烷基，CHO，或C2-6鏈烯基；X和Y各自獨(dú)立地為H，羥基，C1-6烷基，鹵素，酰氧基或C1-6烷氧基，芐氧基，或者X和Y一起形成二苯基亞甲基酮縮醇、亞環(huán)己基酮縮醇、亞甲基縮醛或環(huán)碳酸酯基，條件是X和Y是鄰位的；和n是整數(shù)1、2或3；m是整數(shù)0、1、2或3；和t是整數(shù)0、1、2或3。
本發(fā)明還包括一種藥物組合物，它包含式I化合物和藥學(xué)上可接受的載體；通過給患者服用治療有效量的式I化合物而治療精神病、特別是精神分裂癥患者的方法；以及式I化合物的制備方法。
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種用于治療精神病的新的化合物。本發(fā)明的另一個(gè)目的是用該化合物治療醫(yī)學(xué)病癥，特別是精神病，尤其是精神分裂癥。發(fā)明詳述本文中所用的某些術(shù)語具有以下特定含義(1)“芳烷基”是指經(jīng)亞烷基橋與該分子的剩余部分相連的芳基或二芳基部分。該亞烷基橋可以是直鏈或支鏈的，并有一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)、五個(gè)或六個(gè)碳原子長?！胺蓟笔侵冈趩苇h(huán)系統(tǒng)中具有六個(gè)原子的芳族基團(tuán)，如苯基，或是稠環(huán)系統(tǒng)，諸如1-萘基，2-萘基等等。該芳基或二芳基可以如本文中所述被可選地取代。取代可以視情況發(fā)生在鄰位、間位或?qū)ξ弧?yōu)選的芳烷基的實(shí)例是芐基、苯乙基、丙基苯基、和二苯基丁基。
(2)“可選地取代”是指相關(guān)部分如本文中所定義被適合于該結(jié)構(gòu)的一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)相同或不同的取代基所取代，即，這些取代基獨(dú)立地選自氫、鹵素(氟、氯、碘或溴)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C(＝O)H、C(＝O)C1-6烷基、CF3或羥基。
(3)“雜芳烷基”是指通過亞烷基橋與該分子的其余部分相連的雜芳基。該亞烷基橋可以是直鏈或支鏈的，并有一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)、五個(gè)或六個(gè)碳原子長?！半s芳基”部分指的是有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)環(huán)原子為氧、氮、硫或其相結(jié)合的五或六元芳族部分。五元雜芳基的一些實(shí)例是噻吩、呋喃、吡咯、咪唑、吡唑、異噻唑、和異噁唑。六元雜芳基的一些實(shí)例是吡喃、吡啶、吡嗪、嘧啶、和噠嗪。雜芳基也可以是有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)環(huán)原子為氧、氮、硫或其相結(jié)合的稠環(huán)芳族系統(tǒng)，諸如苯并噻吩、苯并吡喃、吲嗪、異吲哚、吲哚、吲唑、喹啉、2-氧-2，3-二氫苯并咪唑基、酞嗪、喹唑啉、噌啉、異苯并二氫吡喃、苯并二氫吡喃、1，2-苯二甲酰亞胺和苯并異噁唑。如本文中所述，雜芳烷基在其雜芳基部分也可被可選地取代。
(4)“患者”是指哺乳動(dòng)物，如狗、貓、豚鼠、小鼠、大鼠或人。
(5)“治療”或“用來治療”是指減輕癥狀、暫時(shí)或永久性消除病因、或者防止或延緩指定疾病的癥狀的出現(xiàn)。
(6)“精神障礙”或“精神病”可交換使用，并具有本說明書中所規(guī)定的含義。
(7)單獨(dú)使用或與其他術(shù)語結(jié)合使用的“C1-6烷基”是指直鏈或支鏈的烷基(視情況也可是亞烷基)，其具有一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)、五個(gè)或六個(gè)碳原子或其中的范圍，例如，C1-2、C1-3、C1-4、C2-3、C2-4等。有一些例子是甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2，2-二甲基丁基等等。同樣，“C1-6烷氧基”可以具有一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)、五個(gè)或六個(gè)直鏈或支鏈碳原子或其范圍內(nèi)的原子，諸如甲氧基、乙氧基等。
(8)“立體異構(gòu)體”是各分子的所有異構(gòu)體的一般用語，它們僅是原子在空間的取向不同。它包括鏡象異構(gòu)體(對(duì)映體)，幾何(順式/反式)異構(gòu)體，和具有一個(gè)以上手性中心的化合物的、不是彼此成鏡象的異構(gòu)體(非對(duì)映異構(gòu)體)。
(9)“藥學(xué)上可接受的鹽”是指與預(yù)期用其治療的患者相容的酸加成鹽或堿加成鹽。
“藥學(xué)上可接受的酸加成鹽”是式(I)代表的堿性化合物或其任何一個(gè)中間體的無毒的有機(jī)或無機(jī)酸加成鹽。能形成合適鹽的無機(jī)酸的一些實(shí)例包括鹽酸，氫溴酸，硫酸，和磷酸，以及酸金屬鹽，諸如磷酸一氫鈉和硫酸氫鉀。能形成合適鹽的有機(jī)酸的例子包括一元羧酸、二羧酸和三羧酸。這樣的酸的實(shí)例是乙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯甲酸、羥基苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸、水楊酸、2-苯氧基苯甲酸、對(duì)甲苯磺酸、和磺酸如甲磺酸和2-羥基乙磺酸。這樣的鹽可以水合物或基本無水的形式存在。一般說來，酸加成親水性有機(jī)鹽與它們的游離堿形式相比，通常證明有更高的熔點(diǎn)。
“藥學(xué)上可接受的堿加成鹽”是指式(I)化合物或其任何一個(gè)中間體的無毒的有機(jī)或無機(jī)堿加成鹽。實(shí)例是堿金屬或堿土金屬氫氧化物，諸如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鎂或氫氧化鋇；氨，和脂族胺、脂環(huán)族胺或芳香胺，如甲胺、三甲胺和甲基吡啶。
(10)“治療有效量”是指能有效治療指定疾病的化合物的量。
式I中的可變基團(tuán)X和Y，當(dāng)處于鄰位時(shí)，可以形成分別如下所示的二苯基亞甲基酮縮醇，亞甲基縮醛，亞環(huán)己基酮縮醇，或環(huán)碳酸酯基
這些基團(tuán)，不包括氧原子，常被認(rèn)為是“兒茶酚保護(hù)基”。它們的合成記載于由John Wiley and Sons公司出版的、由Greene，T.等人所著的《有機(jī)合成中的保護(hù)基》第二版中，和醫(yī)藥化學(xué)雜志342561-2569(1991)中，二者均結(jié)合在此作為參考。本發(fā)明意圖包括這些以及本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的其他常用保護(hù)基。
本發(fā)明的化合物可以利用以下方案中描述的合成途徑或?qū)Ρ绢I(lǐng)域技術(shù)人員來說顯而易見的其他方法進(jìn)行制備。
方案A
在方案A中，Y’和X’代表如前所定義的Y和X，只是不為羥基，并優(yōu)選為C1-6烷氧基，或一起形成亞環(huán)己基酮縮醇，更優(yōu)選是在苯并吡喃的5和6位。
步驟A1異腈化物1可用可從商業(yè)上可獲得的(Aldrich)4-(氨基甲基)吡啶制得，其與甲酸乙酯反應(yīng)，形成4-[(N-甲基)甲酰胺]吡啶，再將其轉(zhuǎn)化為異腈化物1。完成前述過程的一個(gè)方法是，用光氣和叔胺將水消除。例如，三苯基膦和三乙胺與4-[(N-甲基)甲酰胺]吡啶在四氯化碳和二氯甲烷的存在下反應(yīng)生成異腈化物1。該異腈化物1與苯甲醛2縮合形成甲酰胺3，將其在酸性介質(zhì)中水解為乙酮4(參見V.Schllkopf等，利比?；瘜W(xué)紀(jì)事1976969-977頁)。用堿金屬醇鹽如叔丁醇鉀，在醚溶劑、優(yōu)選四氫呋喃中引發(fā)異腈化物1與苯甲醛2的縮合反應(yīng)，可得到乙烯基甲酰胺3。該反應(yīng)的溫度可在0℃和溶劑的沸點(diǎn)之間變化。優(yōu)選溫度在0℃和室溫之間。
步驟A2將乙烯基甲酰胺3轉(zhuǎn)化為4-乙酰吡啶4。該反應(yīng)可以在質(zhì)子溶劑如甲醇中，利用無機(jī)酸、優(yōu)選濃鹽酸進(jìn)行。該反應(yīng)的溫度可以在0℃和溶劑的沸點(diǎn)之間變化，但優(yōu)選0℃至40℃。
步驟A3利用任何適當(dāng)?shù)倪€原劑如氫化鋁鋰、堿土氫硼化物等，將4-乙酰吡啶4還原為醇5，氫硼化鈉是優(yōu)選的還原劑。該反應(yīng)優(yōu)選在適當(dāng)?shù)娜軇┤缫掖贾?、?℃到溶劑的沸點(diǎn)范圍內(nèi)的溫度下進(jìn)行，優(yōu)選在室溫，約22℃下。
步驟A4在酸性條件下，在催化劑的存在下，將醇5氫化，從而將醇5的吡啶環(huán)還原為哌啶環(huán)，得到哌啶6?？墒褂玫拇呋瘎┑膶?shí)例是含有銠、鈀或鉑的那些，其中氧化鉑是優(yōu)選的。酸性反應(yīng)條件可以通過以鏈烷酸作為溶劑進(jìn)行該反應(yīng)而得到?？墒褂玫逆溚樗岬膶?shí)例是乙酸、丙酸或丁酸。優(yōu)選乙酸。在這些條件下，氫化反應(yīng)以適當(dāng)?shù)乃俾?、在約大氣壓到5個(gè)大氣壓范圍內(nèi)的氫氣壓下進(jìn)行。氫化壓力優(yōu)選為一個(gè)大氣壓。
步驟A5哌啶6與Lg-Pg反應(yīng)，其中Lg是適當(dāng)?shù)碾x去基，如鹵素，而Pg是保護(hù)基，如C1-6烷基磺酰基，三氟乙酰基，或C(＝O)C1-6烷基。更優(yōu)選Pg為三氟乙?；谆酋；蛞阴；?，而Lg是可利用標(biāo)準(zhǔn)?；刃纬杉夹g(shù)形成的氯化物或酸酐。
方案B顯示了另一種得到用于生產(chǎn)本發(fā)明化合物的中間體7b的方法。
方案B
步驟B1異哌啶甲酸乙酯8與Lg-Q和乙醇反應(yīng)，其中Lg是合適的離去基如鹵素，而Q是一個(gè)基團(tuán)如芐基。該反應(yīng)在無機(jī)堿如碳酸鉀的存在下進(jìn)行，優(yōu)選在諸如醇如乙醇等溶劑的存在下反應(yīng)生成酯9。
步驟B2用適當(dāng)?shù)倪€原劑如氫化鋁鋰在THF中將酯9還原為醇10。
步驟B3將醇10氧化為醛11。優(yōu)選Swern氧化。
步驟B4醛11優(yōu)選在適當(dāng)溶劑的存在下環(huán)氧化為環(huán)氧化物12。例如，在約室溫下，將醛11加入到(CH3)3SOI/KOt-Bu的DMSO溶液中。
步驟B5取代的苯基13與環(huán)氧化物12反應(yīng)生成中間體14。當(dāng)使用一定的X’、Y’和Q部分時(shí)，可以使用不同的溶劑和條件，這是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的。例如，當(dāng)X’和Y’形成亞環(huán)己基酮縮醇時(shí)，可以使用堿如正丁基鋰的THF溶液。
步驟B6中間體14通過除去Q部分而脫保護(hù)生成哌啶15。該過程可利用氫化、優(yōu)選在合適催化劑和溶劑的存在下完成。例如，當(dāng)Q為芐基時(shí)，環(huán)己烯和鈀催化劑在甲醇的存在下與哌啶15反應(yīng)。該混合物加熱回流約1-10小時(shí)。
步驟B7通過在氮?dú)庀录尤氡Ｗo(hù)基(Pg)而選擇性地保護(hù)哌啶15?？梢允褂媚苤苽溆糜诃h(huán)化步驟的哌啶15的任何適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基。一個(gè)方法是提供三氟乙酰基、C1-6烷基-C(O)-或C1-6磺?；鳛楸Ｗo(hù)基，其中三氟乙?；莾?yōu)選的。哌啶15可以與適當(dāng)?shù)乃狒缛宜狒诤线m的溶劑如二氯甲烷中進(jìn)行反應(yīng)。加入酸清除劑如三乙胺，對(duì)該反應(yīng)來說是有用的。三氟乙?；挥诘驮擖c(diǎn)處前羥基的氧上。該羥基可以利用選擇性脫保護(hù)方法重新形成，優(yōu)選通過堿水解，利用無機(jī)堿如碳酸鉀在適當(dāng)?shù)娜軇┤缂状贾羞M(jìn)行。由此生成氮被保護(hù)-羥基未保護(hù)的中間體7b，現(xiàn)在它已可用于方案C中所示的環(huán)化步驟。
方案C
步驟C1羥基哌啶7(可以是用方案A制得的7a，也可以是用方案B制得的7b)與酰胺16在適當(dāng)?shù)姆琴|(zhì)子惰性溶劑中反應(yīng)形成甲酰胺17。合適的非質(zhì)子惰性溶劑的實(shí)例是鹵代烴基的溶劑，優(yōu)選二氯甲烷。然后，該反應(yīng)混合物與適當(dāng)?shù)穆芬姿顾岽呋瘎┓磻?yīng)。合適的路易斯酸催化劑的實(shí)例是三氟甲磺酸三甲硅酯或三氟化硼合乙醚，優(yōu)選三氟化硼合乙醚。環(huán)化可以在約0℃至約室溫下進(jìn)行。優(yōu)選的起始溫度是0℃，之后使反應(yīng)升至室溫，得到苯并吡喃17。參見M.P.DeNinno等，醫(yī)藥化學(xué)雜志，34卷，256-2569頁(1991)，該文結(jié)合在此作為參考。
生成的甲酰胺17帶有Pg部分，它代表來自方案A的Pg或來自方案B的Pg。當(dāng)X和Y都不是羥基時(shí)，X’和Y’代表X和Y，并優(yōu)選為被護(hù)形式的氧(酰氧基，C1-6烷氧基，芐氧基，或者X和Y一起形成二苯基亞甲基酮縮醇、亞環(huán)己基酮縮醇、亞甲基縮醛或環(huán)碳酸酯基)。Pg優(yōu)選C(O)CF3、C(O)CH3或S(O)2CH3。
現(xiàn)在，甲酰胺17代表了本發(fā)明的一些化合物，并作為基礎(chǔ)來制備式I的其他化合物。為了生產(chǎn)式I的所有可變形式，可以進(jìn)行某些附加的可選步驟，可稱之為脫保護(hù)步驟，本文中對(duì)此例舉了許多。另外參見John Wiley and Sons公司出版的、Theodora W.Greene等人所著的《有機(jī)合成中的保護(hù)基》第二版，該書結(jié)合在此作為參考?！翱蛇x的”或“可選地”意思是這些步驟可用于生產(chǎn)式I范圍內(nèi)的其他化合物。
步驟C2如果Pg不是期望的R1部分，則可以利用合適的還原劑如氫硼化鈉將Pg還原為氫，從而生成哌啶18，或者如果Pg是R1位上期望的適當(dāng)部分，則剩余的胺可脫保護(hù)為合適的R2/R3部分(步驟C4)。同樣，X’和Y’也可脫保護(hù)(步驟C5)。
步驟C3如果期望氫作為R1位，則在R2/R3和X/Y位上進(jìn)行進(jìn)一步的步驟。如果氫不是期望的R1位，化合物18可以與LgR1’反應(yīng)生成化合物19。
例如，當(dāng)欲在R1位上加入的取代基是烷基、可選取代的芳烷基、可選取代的雜芳烷基或-(CH2)mC(＝O)(CH2)t-可選取代的苯基時(shí)，可在帶有具有離去基(Lg)如鹵化物的選擇取代基的惰性溶劑中、在堿的存在下加熱哌啶，以中和該反應(yīng)釋放的酸。當(dāng)合適時(shí)，可以加入適當(dāng)?shù)拇呋康膲A土碘化物，以加快反應(yīng)速率。
可以使用的惰性溶劑是芳族烴，如苯、甲苯等，以及極性更大的溶劑，如乙腈和二甲基甲酰胺。優(yōu)選的溶劑是甲苯或乙腈。
用于該反應(yīng)的堿可以選自堿土碳酸鹽或碳酸氫鹽，碳酸鉀是優(yōu)選的無機(jī)堿。優(yōu)選的催化劑是為所用烷基化劑的約0.01至約0.10摩爾當(dāng)量的碘化鉀。該反應(yīng)可以在適當(dāng)?shù)臏囟认逻M(jìn)行，如在22℃到溶劑的沸點(diǎn)范圍內(nèi)。當(dāng)用甲苯作為溶劑時(shí)，優(yōu)選加熱該混合物。該反應(yīng)在回流下進(jìn)行，即在溶劑的沸點(diǎn)溫度下進(jìn)行。
能用于在哌啶的氮上加入相應(yīng)的R1，基團(tuán)的取代基-離去基(R1’-Lg)是本領(lǐng)域中熟知的，可從商業(yè)上獲得或由本領(lǐng)域技術(shù)人員制得。鹵化物離去基選自氯、溴和碘。R1’用于表示R1包含的但不包括H的基團(tuán)。
步驟C4如果期望R2基團(tuán)是H并期望R3基團(tuán)是CHO，此時(shí)可進(jìn)行關(guān)于X和Y位的其他步驟。如果在R2和R3位上的其他基團(tuán)是所期望的，則可進(jìn)行以下步驟?；衔?9可以通過除去甲?；蛇x地脫保護(hù)，這將提供兩個(gè)氫，或是一個(gè)氫和一個(gè)C1-6烷基。在除去甲?；皯?yīng)將該化合物烷基化。隨后在該處進(jìn)行的一烷基化或二烷基化可提供包含一個(gè)或兩個(gè)C1-6烷基的R2/R3。
例如，氮保護(hù)基可以利用酸水解除去，優(yōu)選通過用鹽酸的乙醇溶液加熱，優(yōu)選用3.0N鹽酸在回流下加熱。脫保護(hù)后生成的胺可以通過加入烷基-離去基而一烷基化。重復(fù)該過程可得到二烷基化胺。另外，也可將還原劑如LAH加入從室溫到回流溫度的溶劑中而得到一烷基化胺。
步驟C5由X’和Y’代表的、作為X和Y部分(如果存在的話)的氧保護(hù)基可以用本領(lǐng)域中熟知的方法除去而得到為羥基的X”和Y”。例如，當(dāng)X’和/或Y’是C1-6烷氧基時(shí)，化合物18或19與48％氫溴酸一起加熱，利用氯化鋁，或用三溴化硼使其分裂。用三溴化硼分裂烷氧基可以在較低的溫度下，在78℃到0℃的范圍內(nèi)，在諸如選自鹵代烴的惰性溶劑中進(jìn)行。優(yōu)選的溫度范圍是從-78℃至-30℃，并在諸如二氯甲烷的溶劑的存在下進(jìn)行。
步驟C6如果期望X和Y是酰氧基(Xa和Ya)，則可用R-C(＝O)鹵素或(RCO)2O(其中R是C1-6烷基)將存在的羥基酰化。
各種起始物都可從商業(yè)上獲得或由本領(lǐng)域技術(shù)人員容易地制得。例如，化合物2的商業(yè)上可獲得的起始物包括2，5-二甲基苯甲醛(Aldrich)，5-溴-2-乙氧基苯甲醛(Lancaster)，2-氟-5-甲氧基苯甲醛(Lancaster)，2，5-二甲基苯甲醛(Aldrich)，2，5-二氟苯甲醛(Aldrich)，和5-溴-2-氟苯甲醛(Lancaster)。芐基溴或芐基氯與2，5-二羥基苯甲醛(Aldrich)、3，4-二羥基苯甲醛(Aldrich)、或2，4-二羥基苯甲醛(Aldrich)反應(yīng)可制得芐氧基苯甲醛。化合物2代表的其他可從商業(yè)上獲得的起始物包括3-氟-p-茴香醛(也叫做3-氟-4-甲氧基苯甲醛)(Aldrich)，3，4-二甲氧基苯甲醛(Aldrich)，3-芐氧基-4-甲氧基苯甲醛(Aldrich)，4-芐氧基-3-甲氧基苯甲醛(Aldrich)，3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛(Aldrich)，3-溴-4-甲氧基苯甲醛(Aldrich)，3-氯-4-甲氧基苯甲醛(Aldrich)，3，4-二乙氧基苯甲醛(Pflatz & Bauer)，4-乙氧基-3-甲氧基苯甲醛(Lancaster)，3，4-二甲基苯甲醛(Lancaster)，3，4-二氯苯甲醛(Aldrich)，3，4-二氟苯甲醛(Aldrich)，3-氯-4-氟芐甲醛(Aldrich)，4-氯-3-氟苯甲醛(Lancaster)，4-芐氧基-3-甲氧基苯甲醛(Aldrich)，3-芐氧基-4-甲氧基苯甲醛(Aldrich)，胡椒醛(Aldrich)，二苯基亞甲基酮縮醇苯甲醛(Salor)，2，4-二甲氧基苯甲醛(Aldrich)，2-氟-4-甲氧基苯甲醛(Fluorochem)，4-氟-2-甲氧基苯甲醛(Wychem)，2，4-二甲基苯甲醛(Aldrich)，2，4-二氯苯甲醛(Aldrich)，2，4-二氟苯甲醛(Aldrich)，4-溴-2-氟苯甲醛(Lancaster)。
對(duì)于化合物16，其中n＝3時(shí)，氨基丁醛-二甲基(Airproducts)可以與甲醛反應(yīng)；其中n＝2時(shí)，可將1，1-二甲氧基-3-硝基丙烷(E-Merck)還原為胺并與甲醛反應(yīng)，或者按照醫(yī)藥化學(xué)雜志(1991)第34卷第8期第2561-2569頁描述的方法，從(H3CO)2CH(CH2)2Br開始制備。對(duì)于其中n＝1的化合物16，可以將氨基乙醛二甲基縮醛(Aldrich)甲?；?，化學(xué)與藥學(xué)通報(bào)42(8)，1655-1657(1994)。
當(dāng)X和Y形成環(huán)碳酸酯時(shí)，可以用2，3-(亞甲二氧基)苯甲醛(Aldrich)作為起始物。
當(dāng)認(rèn)為合適時(shí)，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以將前述步驟結(jié)合或改變順序。使用術(shù)語“保護(hù)基”不意味著含有保護(hù)基的部分沒有預(yù)期的治療活性。
M.P.DeNinno等人在醫(yī)藥化學(xué)雜志342561-2569(1991)上發(fā)表的文章中報(bào)道的工藝可以用來制備帶有不同X和Y基團(tuán)，以及R2和R3基團(tuán)的化合物，該文結(jié)合在此作為參考。
下面是可用前述方法制備的本發(fā)明化合物的一些具體實(shí)例。應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明化合物并不限于以下實(shí)施例，這些實(shí)施例只是為了說明在權(quán)利要求書范圍內(nèi)可制得的各種化合物。同樣，在以下實(shí)施例中所用的各步驟的順序也可改變。
本文中所用的簡(jiǎn)寫含義如下THF意為四氫呋喃，CH2Cl2意為二氯甲烷，TLC意為薄層色譜法，EtOAC意為乙酸乙酯，Et2NH意為二乙胺，IR意為紅外光譜，NMR意為核磁共振波譜，CHCl3意為氯仿，CDCL3意為氘代氯仿，MS意為質(zhì)譜，HCl意為鹽酸，EtOH意為乙醇，NaBH4意為氫硼化鈉，NaOH意為氫氧化鈉，mp意為熔點(diǎn)，C意為攝氏的，MeOH意為甲醇，BF3O(Et)2意為三氟化硼合乙醚，Na2CO3意為碳酸鈉，h意為小時(shí)，BBr3意為三溴化硼，LAH意為氫化鋁鋰。實(shí)施例1A
中間體N-[2-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(4-吡啶基)乙烯基]甲酰胺將4-(氨基甲基)吡啶(54.1g，0.5mol)和甲酸乙酯(44.4ml)的溶液回流2小時(shí)，然后將其在室溫下放置16小時(shí)。將該反應(yīng)蒸餾得到61.6g N-(4-吡啶基甲基)甲酰胺。
將N-(4-吡啶基甲基)甲酰胺(27.7g，0.20mol)、四氯化碳(26g，0.17mol)、三乙胺(16.8g)、三苯基膦(52.3g，0.2mol)和二氯甲烷(170ml)的溶液回流3小時(shí)。使該反應(yīng)冷卻，將其過濾，濾液濃縮為深色固體。該固體用100ml乙醚研制并在25℃放置過夜。再次將其過濾。將乙醚蒸發(fā)生成油狀混合物，將其過濾后得到N-(4-吡啶基甲基)異氰化物。
在氮?dú)庀?，向冷卻到0℃的、攪拌的、叔丁醇鉀(39.9g，0.36mol)的THF溶液(400ml)中滴加溶于THF(100ml)的N-(4-吡啶基甲基)異氰化物(20.8g，0.17mol)，接著滴加溶于THF(100ml)的2，3-二甲氧基苯甲醛(28.6g，0.17mol)。使該反應(yīng)升至室溫，然后滴加HOAc(20.8g)。將該反應(yīng)倒入水中，該水混合物用CH2Cl2萃取。萃取液(用鹽水)洗滌，(用硫酸鎂)干燥并濃縮，得到黃白色固體，將其從甲醇中重結(jié)晶兩次，得到白色固體(1.2g)，mp161-162℃。分析計(jì)算值C16H16N2O367.59％C5.68％H9.85％N實(shí)測(cè)值67.50％C5.68％H9.73％N實(shí)施例1B
中間體2-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(4-吡啶基)乙酮向冷卻到0℃的、攪拌的、N-[2-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(4-吡啶基)乙烯基]甲酰胺(45.2g，0.16mol)的甲醇懸液(400ml)中滴加濃鹽酸(120ml)。加完后，使溫度升至35-40℃2小時(shí)。讓該反應(yīng)在室溫下靜置1小時(shí)，在冰浴中冷卻后，滴加50％氫氧化鈉水溶液，直到該混合物為堿性。加入水，收集所得白色沉淀得到預(yù)期的酮，將其移開并從異丙醇中重結(jié)晶兩次，得到標(biāo)題化合物，為白色固體，mp99-101℃。分析計(jì)算值C15H15NO3 70.02％C5.88％H5.44％N實(shí)測(cè)值 69.86％C5.61％H5.32％N實(shí)施例1C
中間體鹽酸4-[2-(2，3-二甲氧基苯基)-1-羥乙基]吡啶向攪拌的2-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(4-吡啶基)乙酮(2.4g，0.009mol)的EtOH溶液(25ml)中分次加入NaBH4(0.005mol)。該反應(yīng)在室溫下攪拌2小時(shí)，然后將其倒入水中。該水溶液用EtOAc萃取，萃取液(用水)洗滌，(用硫酸鎂)干燥并濃縮得到油。該油用Et2O研制，得到1.9g白色固體。將該固體溶于EtOH并加入醚合HCl以沉淀出白色鹽酸鹽。該鹽從EtOH中重結(jié)晶兩次，得到白色固體狀醇，mp204-206℃。分析計(jì)算值C15H18ClNO3 60.91％C6.13％H4.74％N實(shí)測(cè)值 60.82％C6.39％H4.68％N實(shí)施例1D
中間體4-[2-(2，3-二甲氧基苯基)-1-羥乙基]哌啶4-[2-(2，3-二甲氧基苯基)-1-羥乙基]吡啶(20.0g，0.077mol)的乙酸溶液(170ml)在帕爾氏震動(dòng)器上，在1.5g PtO2上方氫化45分鐘。另用21.0g(0.08mol)4-[2-(2，3-二甲氧基苯基)-1-羥乙基]吡啶進(jìn)行上述操作。將反應(yīng)通過硅藻土過濾，并將濾液合并。合并后的濾液真空濃縮，所得油狀物用水稀釋。該水溶液用50％NaOH水溶液使成堿性，所得堿性混合物用EtOAc萃取。該有機(jī)萃取液用水洗滌，干燥(硫酸鎂)并濃縮，得到34.3g油狀物，隨放置而固化。將該固體移出并在5℃下從異丙醚中重結(jié)晶兩次得到哌啶，為白色固體，mp82-84℃。分析計(jì)算值C15H23NO367.90％C8.74％H5.28％N實(shí)測(cè)值 67.92％C8.77％H5.21％N實(shí)施例2A
中間體4-[2-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(三氟乙酰氧基)乙基]-4-哌啶三氟乙酰胺在氮?dú)庀?，向從?shí)施例1D得到的哌啶醇(1.8g，6.8mmol)的攪拌的二氯甲烷溶液(15ml)中加入Et3N(2.8ml，20.4mmol)。將該反應(yīng)冷卻至約5℃(冰浴)并滴加三氟乙酐(3.1g，2.1ml，15mmol)。在室溫下反應(yīng)1.5小時(shí)后，將該反應(yīng)濃縮為黃色油狀物。其用水稀釋，用Et2O進(jìn)行提取處理，得到黃色油。實(shí)施例2B
中間體4-[2-(2，3-二甲氧基苯基)-1-羥乙基]哌啶三氟乙酰胺4-[2-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(三氟乙酰氧基)乙基]哌啶三氟乙酰胺化合物(2.3g，6.0mmol)、K2CO3(粉碎，1.0g，6.6mmol)和無水甲醇(15ml)的混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。將該反應(yīng)過濾，濾液濃縮得到2.3g濃厚的黃色油。該油用Et2O研制(得到白色固體)。將該固體過濾，濾液濃縮得到濃厚的黃色油。實(shí)施例2C
當(dāng)式I是R1＝三氟乙酰基；R2＝H；R3＝甲?；籜和Y＝甲氧基時(shí)。順式-N-[3，4-二氫-3-(1-三氟乙?；?4-哌啶基)-5，6-二甲氧基-1H-2-苯并吡喃-1-基甲基]甲酰胺在氮?dú)庀?，向在冰浴中冷卻的、4-[2-(2，3-二甲氧基苯基)-1-羥乙基]-1-哌啶三氟乙酰胺(19.7g，54mmol)、N-甲酰氨基乙醛二甲基乙縮醛(8.8g，66mmol)的攪拌的二氯甲烷溶液(150ml)中滴加BF3·O(Et)2(39.4ml，320mmol)。該反應(yīng)在室溫下攪拌5.5小時(shí)，然后滴加飽和Na2CO3直到停止起泡。將有機(jī)層合并，用水洗滌，干燥(K2CO3)并濃縮得到黃色油。該油在醚的存在下用玻璃棒刮涂，收集黃色固體。該樣品從IPA-水中重結(jié)晶(兩次)得到淡黃色固體，mp165-167℃。分析計(jì)算值C20H25F3N2O5 55.81％C5.85％H6.51％N實(shí)測(cè)值 55.86％C5.77％H6.51％N實(shí)施例2D
當(dāng)式I是R1＝H；R2＝H；R3＝甲?；?；X和Y＝甲氧基時(shí)。順式-N[-3，4-二氫-5，6-二甲氧基-3-(4-哌啶基)-1H-2-苯并吡喃-1-基甲基]鹽酸鹽向攪拌的、順式-N-[-3，4-二氫-5，6-二甲氧基-3-(1-三氟乙?；?4-哌啶基)-1H-2-苯并吡喃-1-基甲基]甲酰胺(17.3g，40mmol)與EtOH-THF(100-100ml)的混合物中緩慢加入NaBH4(1.5g，40mmol)。該反應(yīng)在室溫下攪拌，約0.5小時(shí)后成為溶液。反應(yīng)6小時(shí)后，TLC(EtOH-NH4OH，9∶1)指示還有一些未反應(yīng)的起始物；因此再加入適量NaBH4(0.33g，8.7mmol)。使該反應(yīng)在室溫下再進(jìn)行16小時(shí)，然后真空濃縮得到白色發(fā)粘固體。該固體用水稀釋，用CH2Cl2進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)提取處理得到15.7g白色蠟狀固體。將該固體溶于無水EtOH(100ml)并加入醚合HCl直到該溶液為酸性。加入乙醚(50ml)并收集鹽酸鹽，將其從EtOH-Et2O中重結(jié)晶，然后從DMF中重結(jié)晶，得到白色固體，mp219-221℃。分析計(jì)算值C18H27ClN2O458.29％C7.34％H7.55％N實(shí)測(cè)值 57.94％C7.35％H7.76％N實(shí)施例3A
中間體4-[2-(2，3-二甲氧基苯基)-1-羥乙基]-1-哌啶甲磺酰胺將4-[2-(2，3-二甲氧基苯基)-1-羥乙基]哌啶(10.0g，0.037mmol)和Et3N(5.7ml)的攪拌的CH2Cl2溶液(75ml)冷卻至5℃并滴加甲磺酰氯(3.6g，0.03mol)，以使溫度不高于10℃。使該反應(yīng)在室溫下放置1小時(shí)，并將其真空濃縮。殘余物用水處理，導(dǎo)致白色固體形成，將其收集得到10g磺酰胺。該固體從甲苯中重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物，將其再次重結(jié)晶，得到0.8g分析純產(chǎn)物，為白色固體，mp112-114℃。分析計(jì)算值C16H25NO5S 55.96％C7.34％H4.08％N實(shí)測(cè)值 56.05％C7.47％H4.27％N實(shí)施例3B
當(dāng)式I是R1＝甲磺?；?；R2＝H；R3＝CHO；X和Y＝甲氧基。順式-N-[3，4-二氫-5，6-二甲氧基-3-[1-(甲磺?；?-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃-1-基甲基]甲酰胺在氮?dú)庀?，?-[2-(2，3-二甲氧基苯基)-1-羥乙基]-1-哌啶甲磺酰胺(6.3g，0.018mol)和N-甲酰基乙醛二甲基乙縮醛(3.0g，0.022mol)的攪拌的二氯甲烷溶液(150ml)在冰浴中冷卻并滴加BF3·O(Et)2(13.1ml，0.11mol)。加完后，使該反應(yīng)在室溫下放置16小時(shí)。小心地加入飽和Na2CO3溶液，并將有機(jī)層分離。有機(jī)層用水洗滌，干燥(K2CO3)，并濃縮除去溶劑，得到粘性黃色固體。該固體用Et2O研制，并收集得6.2g微黃色固體。該化合物從異丙醇中重結(jié)晶，得到5.8g(78％)苯并吡喃。將1.5g樣品進(jìn)一步重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物，為白色固體，mp133-135℃。分析計(jì)算值C19H28N2O6S 55.32％C6.84％H6.79％N實(shí)測(cè)值55.05％C6.61％H6.60％N實(shí)施例3C
當(dāng)式I是R1＝甲磺酰基；R2和R3＝H；X和Y＝甲氧基。順式-1-(氨基甲基)-3，4-二氫-5，6-二甲氧基-3-[1-(甲磺?；?-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃鹽酸鹽將順式-5，6-二甲氧基-3，4-二氫-3-(1-甲磺?；?4-哌啶基)-1H-2-苯并吡喃-1-基甲基)甲酰胺(3.8g，0.009mol)和6N HCl(30ml)的混合物攪拌并回流2小時(shí)，然后在室溫下放置16小時(shí)。該反應(yīng)用水稀釋，在冰浴中冷卻并用NaOH水溶液使成堿性。從溶液中沉淀出黃白色固體，將其收集得到預(yù)期化合物。將該化合物溶于EtOH并加入醚合HCl以形成白色鹽酸鹽。該鹽首先從EtOH中重結(jié)晶，然后從MeOH-Et2O中重結(jié)晶，得到鹽酸胺，為白色固體，mp277-279℃。分析計(jì)算值C18H29ClN2O5S 51.36％C6.94％H6.65％N實(shí)測(cè)值 51.28％C6.72％H6.55％N實(shí)施例3D
當(dāng)式I是R1＝甲磺酰基；R2和R3＝H；X和Y＝羥基時(shí)。順式-1-(氨基甲基)-3，4-二氫-3-(1-甲磺?；?4-哌啶基)-1H-2-苯并吡喃-5，6-二醇?xì)滗寤镞@是一個(gè)脫甲基過程，該化合物用與實(shí)施例15A中描述的類似過程、從順式-1-氨基甲基-3，4-二氫-5，6-二甲氧基-3-(1-甲磺?；?4-哌啶基)-1H-2-苯并吡喃開始制備，mp278-280℃(分解)。分析計(jì)算值C16H25BrN2O543.94％C5.76％H6.41％N實(shí)測(cè)值 43.74％C5.92％H6.19％N實(shí)施例4A
當(dāng)式I是R1＝苯乙基(芳烷基)；R2＝H；R3＝甲?；?；X和Y＝甲氧基。順式-N-[-3，4-二氫-5，6-二甲氧基-3-[1-(2-苯乙基)-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃-1-基甲基]富馬酸鹽順式-N-[-3，4-二氫-5，6-二甲氧基-3-(4-哌啶基)-1H-2-苯并吡喃-1-基甲基]甲酰胺(6.0g，0.018mol)、K2CO3(3.0g，0.022mol)、(2-溴乙基)苯(3.9g，0.021mol)和CH3CN(125ml)的混合物在氮?dú)庀禄亓鲾嚢?小時(shí)，然后在室溫下攪拌18小時(shí)。將該反應(yīng)過濾，濾液濃縮得到7.6g淺黃色油。該化合物用制備型HPLC(Water’s聯(lián)合制備型LC/系統(tǒng)500)純化，利用2根硅膠柱，并以4％Et2NH-EtOAc作為洗脫液，得到白色泡沫，將其溶于EtOAc(20ml)，并將該溶液在回流下攪拌。加入富馬酸(0.12g，1.0mmol)的熱的25％MeOH-EtOAc溶液(4ml)。將該懸液冷卻并過濾得到富馬酸鹽。從CH3CN中重結(jié)晶得到白色固體，mp192-194℃。分析計(jì)算值C30H38N2O864.97％C6.91％H5.05％N實(shí)測(cè)值64.98％C7.07％H5.00％N實(shí)施例4B
當(dāng)式I是R1＝苯乙基；R2和R3＝H；X和Y＝甲氧基時(shí)。順式-1-(氨基甲基)-3，4-二氫-5，6-二甲氧基-3-[1-(2-苯乙基)-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃將順式-N-[3，4-二氫-5，6-二甲氧基-3-[1-(2-苯乙基)-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃-1-基甲基]甲酰胺鹽酸鹽(4.7g，10mmol)和其游離堿(2.1g，4.7mmol)的混合物溶于3N HCl(30ml)-EtOH(30ml)，并回流2小時(shí)。該反應(yīng)用水稀釋，然后攪拌并在冰浴中冷卻，同時(shí)滴加50％NaOH水溶液。從溶液中分離出白色固體，將其收集得到標(biāo)題化合物。該化合物從甲苯中重結(jié)晶，得到胺，為白色固體，mp100-102℃。分析計(jì)算值C25H34N2O3 73.14％C8.35％H6.82％N實(shí)測(cè)值 72.93％C8.56％H6.72％N實(shí)施例4C
當(dāng)式I是R1＝芐基；R2和R3＝H；X和Y＝甲氧基。順式-1-(氨基甲基)-3，4-二氫-5，6-二甲氧基-3-(1-芐基-4-哌啶基)-1H-2-苯并吡喃富馬酸氫鹽這是已轉(zhuǎn)化為富馬酸氫鹽的、實(shí)施例4B的芐基形式。它是用與實(shí)施例4A和4B類似的過程，從順式-N[-3，4-二氫-5，6-二甲氧基-3-(芐基-4-哌啶基)-1H-2-苯并吡喃-1-基甲基]甲酰胺開始制備的。
將該化合物溶于溫EtOAc(200ml)中并過濾。該溫濾液用溶于50％MeOH-EtOAc(25ml)的富馬酸(2.05g，17.7mmol)熱溶液處理，鹽沉淀為發(fā)粘固體。冷卻至室溫后，刮涂得到白色固體，將其從EtOH中重結(jié)晶得到白色固體。從EtOH中重結(jié)晶兩次，得到富馬酸氫鹽，為白色固體，mp＝145-147℃。分析計(jì)算值C32H40N2O1161.14％C6.41％H4.46％N實(shí)測(cè)值61.05％C6.83％H4.66％N實(shí)施例4D
當(dāng)式I是R1＝苯乙基；R2和R3＝H；X和Y＝OH時(shí)。順式-1-(氨基甲基)-3，4-二氫-3-[1-(2-苯乙基)-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃-5，6-二醇二氫溴化物倍半水合物在氮?dú)庀?，向攪拌的、冷卻到-78℃的、順式-1-(氨基甲基)-3，4-二氫-5，6-二甲氧基-3-[1-(2-苯乙基)-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃(2.5g，1.1mmol)的CH2Cl2溶液(30ml)中滴加1M BBr3的CH2Cl2溶液(31ml，31mmol)。加完后，該反應(yīng)在-78℃攪拌3小時(shí)，然后在-10℃攪拌1小時(shí)。該反應(yīng)再次冷卻至-78℃并滴加甲醇(30ml)。將冷卻浴除去，減壓濃縮溶劑得到白色固體。該固體用甲醇(30ml)研制，真空蒸除甲醇。該操作再重復(fù)一次，所得固體用EtOH研制，收集得到標(biāo)題化合物，將其從MeOH-Et2O中重結(jié)晶兩次，再從甲醇中重結(jié)晶一次，得到白色固體。該固體在110℃和高度真空中干燥2.5小時(shí)，得到兒茶酚，為二氫溴化物倍半水合物，mp188-190℃。分析計(jì)算值C23H30N2O3·2HBr·1.5H2O 48.34％C6.17％H4.90％N實(shí)測(cè)值 48.52％C6.26％H4.88％N實(shí)施例4E
當(dāng)式I是R1＝苯乙基；R2和R3＝H；X和Y＝酰氧基。順式-1-(氨基甲基)-5，6-二乙酰氧基-3，4-二氫-3-[1-(2-苯乙基)-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃二氫溴化物在氮?dú)庀?，在室溫下，?0分鐘內(nèi)，向順式-1-(氨基甲基)-3，4-二氫-3-[1-(2-苯乙基)-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃-5，6-二醇二氫溴化物(5.0g，9.2mmol)的攪拌的CF3CO3H溶液(40ml)中滴加乙酰溴(1.5ml，20.3mmol)。加完后，該反應(yīng)在室溫下攪拌90分鐘。加入水(4滴)并將該反應(yīng)濃縮得到8.3g樹膠狀米色殘余物。將該粗產(chǎn)物溶于溫IPA(25ml)并過濾。濾液在氮?dú)庀聰嚢璧狡淅鋮s，加入Et2O(100ml)以沉淀出白色固體。該懸液在氮?dú)庀聰嚢?小時(shí)，收集固體得到7.0g。該化合物從MeOH-Et2O中重結(jié)晶兩次得到白色固體。將其與另外兩份樣品合并(共8.3g)，并從MeOH-Et2O中重結(jié)晶，結(jié)晶后所得化合物在110℃在高度真空下干燥3小時(shí)，得到白色固體，mp190-193℃。分析計(jì)算值C37H36Br2N2O5 51.61％C 5.77％H 4.46％N實(shí)測(cè)值 51.70％C 5.80％H 4.42％N實(shí)施例5
當(dāng)式I是R1＝苯乙基；R2＝H；R3＝CH3；X和Y＝羥基時(shí)。順式-1-(N-甲氨基甲基)-3，4-二氫-3-[1-(2-苯乙基)-4-哌啶基)-1H-2-苯并吡喃-5，6-二醇二氫溴化物這是實(shí)施例4D的一烷基化形式，可以用類似的方法，從順式-1-(N-甲氨基甲基)-3，4-二氫-5，6-二甲氧基-3-[1-(2-苯乙基)-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃(3.2g，7.5mmol)開始制備。mp208-211℃。分析計(jì)算值C24H36Br2N2O3； 51.63％C6.14％H5.02％N實(shí)測(cè)值51.67％C6.16％H4.93％N實(shí)施例6
當(dāng)式I是R1＝苯丙基；R2和R3＝H；X和Y＝OH時(shí)。順式-1-(氨基甲基)-3，4-二氫-3-[1-(3-苯丙基)-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃-5，6-二醇二氫溴化物半水合物這是實(shí)施例4D的苯丙基形式，用類似的方法從順式-1-(氨基甲基)-3，4-二氫-5，6-二甲氧基-3-[1-(3-苯丙基)-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃(1.6g，37mmol)開始制備。mp263-265℃。分析計(jì)算值C24H34Br2N20O3·0.5H2O50.80％C6.21％H4.94％N實(shí)測(cè)值 50.97％C6.33％H4.77％N實(shí)施例7
當(dāng)式I是R1＝芐基；R2和R3＝H；X和Y＝羥基時(shí)。順式-1-(氨基甲基)-3，4-二氫-3-(1-芐基-4-哌啶基)-1H-2-苯并吡喃-5，6-二醇二氫溴化物這是實(shí)施例4D的芐基形式，用類似的方法從順式-1-(氨基甲基)-3，4-二氫-5，6-二甲氧基-3-(1-芐基-4-哌啶基)-1H-2-苯并吡喃(2.2g，5.5mmol)開始制備。mp210-213℃。分析計(jì)算值C22H30Br2N2O349.83％C5.70％H5.28％N實(shí)測(cè)值49.86％C5.58％H5.15％N實(shí)施例8
當(dāng)式I是R1＝乙基；R2和R3＝H；X和Y＝OH時(shí)。順式-1-(氨基甲基)-3，4-二氫-3-(1-乙基-4-哌啶基)-1H-2-苯并吡喃-5，6-二醇二氫溴化物這是一個(gè)脫甲基化過程(在式I的X和Y位)，其用與實(shí)施例4D中描述的類似方法，從順式-1-(氨基甲基)-3，4-二氫-3-(1-乙基-4-哌啶基)-5，6-二甲氧基-1H-2-苯并吡喃(2.0g，5.8mmol)開始進(jìn)行。mp302-304℃(放出氣體)。分析計(jì)算值C17H28Br2N2O343.61％C6.03％H5.98％N實(shí)測(cè)值43.67％C6.17％H5.93％N實(shí)施例9
當(dāng)式I是R1＝可選取代的雜芳烷基；R2和R3＝H；X和Y＝OH時(shí)。順式-1-(氨基甲基)-3，4-二氫-3-[1-[3-(6-氟-1，2-苯并異噁唑-3-基)丙基]哌啶-4-基]-1H-2-苯并吡喃-5，6-二醇二氫溴化物從4-氨基甲基吡啶(Aldrich)制得N-(4-吡啶基甲基)異氰化物。按照利比?；瘜W(xué)紀(jì)事1976，969-977頁中記載的方法，4-氨基甲基吡啶與甲酸乙酯反應(yīng)形成N-(4-吡啶基甲基)甲酰胺。三苯基膦和三乙胺與4-[N-甲基甲酰胺]吡啶在四氯化碳和二氯甲烷的存在下反應(yīng)生成N-(4-吡啶基甲基)異氰化物。
按照實(shí)施例1A的方法，N-(4-吡啶基甲基)異氰化物與2，3-二甲氧基苯甲醛(Aldrich)縮合形成N-[2-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(4-吡啶基)乙烯基]甲酰胺。按照實(shí)施例1B的方法制得2-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(4-吡啶基)乙酮。按照實(shí)施例1C的方法制得4-[2-(2，3-二甲氧基苯基)-1-羥乙基]吡啶。按照實(shí)施例1D的方法制得4-[2-(2，3-二甲氧基苯基)-1-羥乙基]哌啶。按照實(shí)施例2A的方法制得4-[2-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(三氟乙酰氧基)-乙基]-4-哌啶三氟乙酰胺。按照實(shí)施例2B的方法制得4-[2-(2，3-二甲氧基苯基)-1-羥乙基]哌啶。按照實(shí)施例2C的方法制得順式-5，6-二甲氧基-3，4-二氫-1-(N-甲酰氨基甲基)-3-(1-三氟乙?；?4-哌啶基)-1H-2-苯并吡喃。按照實(shí)施例2D的方法制得順式-1-(N-甲酰氨基甲基)-3，4-二氫-5，6-二甲氧基-3-(4-哌啶基)-1H-2-苯并吡喃。
在氮?dú)庀?，順?1-(N-甲酰氨基甲基)-3，4-二氫-5，6-二甲氧基-3-(4-哌啶基)-1H-2-苯并吡喃(6.0g，0.018mol)、K2CO3(3.0g，0.022mol)和1-氯-3-(6-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)丙烷](6.2g，0.029mol)和CH3CN(125ml)在N2回流下攪拌6.5小時(shí)后，使其在室溫下靜置3.5天；再次回流4.0小時(shí)。再加入1.0g K2CO3并回流18小時(shí)。使該反應(yīng)冷卻并過濾。濾液濃縮得到12.1g濃厚的澄清的棕色油，用硅膠柱純化，用Et2NH-EtOAc以200ml/分鐘的速度洗脫。由此得到順式-N-[3，4-二氫-5，6-二甲氧基-3-[1-[3-(6-氟-1，2-苯并異噁唑-3-基)丙基]-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃-1-基甲基]甲酰胺。
將前述化合物(5.5g，10.8mmol)、3N HCl(30ml)和無水EtOH(30ml)回流攪拌4.5小時(shí)。該反應(yīng)冷卻至室溫，用水(50ml)稀釋并在冰浴中冷卻。滴加50％NaOH(10ml)，pH7-8時(shí)開始有白色固體形成；隨著進(jìn)一步的堿化，油從該含水混合物中沉淀出來。該油萃取到CH2Cl2中(3×100ml)。CH2Cl2萃取液用水(50ml)洗滌，用硫酸鎂干燥并濃縮得到5.7g順式-1-氨基甲基-3，4-二氫-5，6-二甲氧基-3-[1-[3-(6-氟-1，2-苯并異噁唑-3-基)丙基]-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃。
在氮?dú)庀拢蚶鋮s到-78℃的、攪拌的、順式-1-氨基甲基-3，4-二氫-5，6-二甲氧基-3-[1-[3-(6-氟-1，2-苯并異噁唑-3-基)丙基]-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃(2.4g，5.2mmol)的CH2Cl2溶液(32ml)中滴加BBr3(2.6ml，27.5mmol)的CH2Cl2溶液(5ml)。加完后，該反應(yīng)在-78℃下攪拌3小時(shí)，然后在-20℃下攪拌1小時(shí)。該反應(yīng)在-78℃下冷卻并滴加無水甲醇(32ml)。將該溶液濃縮得到潮濕的米色固體。該固體用無水甲醇(40ml)研制并真空蒸除揮發(fā)物，得到發(fā)粘的米色固體。上述過程再重復(fù)一次，所得米色固體用無水乙醇(30ml)稀釋。該混合物在蒸汽浴上加熱到溶解，該溶液在氮?dú)庀聰嚢?8小時(shí)。收集所得白色固體產(chǎn)物。從MeOH-Et2O中重結(jié)晶兩次得到二氫溴酸鹽。該化合物在111℃在高度真空下干燥3小時(shí)，得到含約1.5％水的白色固體。mp188-190℃。分析計(jì)算值C25H32Br2FN3O448.64％C5.22％H6.81％N實(shí)測(cè)值 48.77％C5.53％H6.70％N實(shí)施例10
當(dāng)式I是R1＝被甲氧基取代的芳烷基；R2＝H；R3＝CH3；X和Y＝OH時(shí)。順式-3，4-二氫-3-[1-[2-(4-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-哌啶基]-1-(N-甲氨基甲基)-1H-2-苯并吡喃-5，6-二醇二鹽酸鹽在室溫下，將氫化鋁鋰(0.073g，1.9mmol)加入順式-N-[5，6-(亞環(huán)己基二氧基)-3，4-二氫-3-[1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基)-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃-1-基甲基]甲酰胺(0.500g，0.96mmol)的攪拌的四氫呋喃溶液(10ml)中。在回流下加熱1小時(shí)后，用水和氯化銨飽和溶液終止該反應(yīng)，并用乙醚稀釋。真空蒸除溶劑得到無色油。然后在室溫下將該產(chǎn)物加到5M濃鹽酸的乙醇溶液(8ml)中?；亓骷訜?小時(shí)后，從該溶液中沉淀出白色固體。過濾收集該固體并在80℃下干燥5小時(shí)得到固體，mp230-232℃。分析計(jì)算值C25H36Cl2N2O460.12％C7.26％H5.61％N實(shí)測(cè)值59.73％C7.40％H5.55％N實(shí)施例11
當(dāng)式I是R1＝被甲氧基取代的芳烷基；R2和R3＝H；X和Y＝OH時(shí)。順式-1-(氨基甲基)-3，4-二氫-3-[1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃-5，6-二醇二鹽酸鹽在室溫下，將15％NaOH水溶液(15ml)加入順式-N-(5，6-(亞環(huán)己基二氧基)-3，4-二氫-3-[1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基)-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃-1-基甲基]甲酰胺(1.20g，0.0023mol)中?；亓飨聰嚢?小時(shí)后，該混合物用水稀釋并萃取到乙酸乙酯中。真空濃縮溶劑得到橙色油1.08g(95％)。然后在室溫下將該產(chǎn)物加到5M濃鹽酸的乙醇溶液(20ml)中?；亓飨聰嚢?.5小時(shí)后，從該溶液中沉淀出淡黃色固體。收集該固體并在80℃下真空干燥5小時(shí)，mp315-317℃。分析計(jì)算值C24H34Cl2N2O459.38％C7.06％H5.77％N實(shí)測(cè)值 59.09％C 7.18％H 5.73％N實(shí)施例12
當(dāng)式I是R1＝氟取代的C(＝O)CH2-苯基；R2和R3＝H；X和Y＝H。1-[2-(氟代苯基)乙?；鵠-H-[3，4-二氫-5，6-二甲氫基-1-(氨基甲基)-1H-2-苯并吡喃-3-基]哌啶鹽酸鹽將順式-N-[3-[1-[2-(4-氟代苯基)乙?；鵠-4-哌啶基]-3，4-二氫-5，6-二甲氧基-1H-2-苯并吡喃-1-基甲基]甲酰胺(11.5g，0.024mol)、3.0N HCl(60ml)和EtOH(60ml)的溶液在回流下攪拌4.5小時(shí)。將該反應(yīng)冷卻至室溫并用水(100ml)稀釋。該溶液冷卻至5℃并加入50％NaOH使成堿性。該燒瓶在4℃下儲(chǔ)存18小時(shí)并分離出棕色油。傾析出大部分的水，將油萃取到CHCl3中。CHCl3萃取液用水洗滌，用硫酸鎂干燥并濃縮，得到10.5g黃白色膠狀物。將該產(chǎn)物溶于Et2O(500ml)，并過濾掉一些外來雜質(zhì)。濾液用1.0MEt2O-HCl處理，使溶液pH＝1。將所得懸液攪拌30分鐘，收集固體得到9.4g白色固體。該固體用沸騰的CH3CN(40ml)研制約10分鐘，并使其冷卻至室溫。將該固體過濾并干燥得到8.3g。從乙醇中重結(jié)晶得到3.8g白色固體。濾液濃縮至約1/3體積并冷卻至室溫，又生成3.1g物質(zhì)。將這兩份樣品合并并懸浮于水(100ml)中，加入NaOH水溶液使該混合物成堿性。將其用CH2Cl2萃取，CH2Cl2萃取液用水洗滌，用硫酸鎂干燥并濃縮得到6.2g白色泡沫。經(jīng)制備型HPLC純化(Waters Prep LC2000，利用兩根硅膠柱并用0.5％NH4OH-7％MeOH-CH2Cl2作為洗脫液)，得到白色泡沫，將其溶于Et2O(25ml)并過濾。濾液用1.0M Et2O-HCl處理，并收集沉淀出的白色固體。從乙醇中重結(jié)晶得到鹽酸鹽，為白色固體，mp229-231℃。分析計(jì)算值C25H32ClFN2O4 62.69％C6.73％H5.85％N實(shí)測(cè)值 62.49％C6.67％H5.77％N實(shí)施例13
當(dāng)式I是R1＝取代的苯乙基；R2和R3＝H；X和Y＝羥基。順式-1-(氨基甲基)-3，4-二氫-3-[1-[2-(4-氟苯乙基)]-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃-5，6-二醇二氫溴化物這是一個(gè)脫甲基化過程(在式I的X和Y位)，該化合物可以用實(shí)施例4D中所述的類似方法，從順式-(氨基甲基)-3，4-二氫-5，6-二甲氧基-3-[1-[2-(4-氟苯乙基)]-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃(2.0g，4.7mmol)開始制備。mp182-185℃。分析計(jì)算值C23H31Br2FN2O349.13％C5.56％H4.98％N實(shí)測(cè)值 49.28％C5.50％H4.95％N實(shí)施例14
當(dāng)式I是R1＝Cl取代的芳烷基；R2和R3＝H；X和Y＝OH。順式-1-(氨基甲基)-3-[1-[2-(4-氯苯基)乙基]-3，4-二氫-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃-5，6-二醇二鹽酸鹽在室溫下，將15％NaOH水溶液(15ml)加入順式-N-(5，6-亞環(huán)己基二氧基-3-[1-[2-(4-氯苯基)乙基)-4-哌啶基]-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-1-基甲基]甲酰胺(1.30g，0.0025mol)中?；亓飨聰嚢?小時(shí)后，該混合物用水稀釋并萃取到乙酸乙酯中。真空濃縮溶劑得到橙色油。然后在室溫下將該產(chǎn)物加到5M濃鹽酸的乙醇溶液(20ml)中?；亓飨聰嚢?.5小時(shí)后，從該溶液中沉淀出淡黃色固體。收集該固體并在80℃下干燥5小時(shí)，mp325-326℃。分析計(jì)算值C23H31Cl3N2O356.39％C6.38％H5.72％N實(shí)測(cè)值56.11％C6.39％H5.56％N實(shí)施例15
當(dāng)式I是R1＝Cl取代的芳烷基；R2＝H；R3＝CH3；X和Y＝OH時(shí)。順式-3-[1-[2-(4-氯苯基)乙基]-4-哌啶基]-3，4-二氫-1-(N-甲氨基甲基)-1H-2-苯并吡喃-5，6-二醇二鹽酸化物半水合物在室溫下，將氫化鋁鋰(0.072g，0.0019mol)加入順式-N-(5，6-亞環(huán)己基二氧基-3-[1-[2-(4-氯苯基)乙基)-4-哌啶基]-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-1-基甲基]甲酰胺(0.500g，0.00095mol)的攪拌的溶液中?；亓骷訜?小時(shí)后，用水和氯化銨飽和溶液終止該反應(yīng)，并用乙醚稀釋。將有機(jī)層分離并真空蒸除溶劑得到0.390g(80％)無色油。然后在室溫下將該產(chǎn)物加到5M濃鹽酸的乙醇溶液(8ml)中?；亓骷訜?小時(shí)后，從該溶液中沉淀出白色固體。過濾收集該固體并在80℃下干燥5小時(shí)得到固體，mp318-320℃。分析計(jì)算值C24H33Cl3N2O3·0.5H2O 56.20％C6.68％H5.46％N實(shí)測(cè)值56.03％C6.61％H5.48％N實(shí)施例16
當(dāng)式I是R1＝取代的苯乙基；R2＝H；R3＝甲基；X和Y＝甲氧基。順式-3，4-二氫-5，6-二甲氧基-3-[1-[2-(4-氟苯乙基)]-4-哌啶基]-1-(N-甲氨基甲基)-1H-2-苯并吡喃倍半富馬酸鹽在氮?dú)獠⒃诒≈欣鋮s的條件下，在20分鐘內(nèi)，向順式-N-[3-[1-[2-(4-氟苯基)乙?；鵠-4-哌啶基]-3，4-二氫-5，6-二甲氧基-1H-2-苯并吡喃-1-基甲基]甲酰胺(7.2g，0.015mmol)的攪拌的THF溶液(250ml)中滴加LAH/THF(40.0ml 1.0M溶液)。加完后，該反應(yīng)回流攪拌1.5小時(shí)。該反應(yīng)在冰浴中冷卻并滴加水(5ml)，然后滴加1.0M NaOH(2ml)。將該混合物過濾，濾液濃縮得到6.6g棕色油。將該油(6.4g，0.014mol)溶于乙醇(80ml)并過濾。將濾液攪拌并加熱，加入熱的富馬酸(3.4g，0.029mol)在乙醇中的漿液(20ml)。將該溶液簡(jiǎn)短地回流，然后在氮?dú)庀略谑覝叵聰嚢?0小時(shí)。收集所得產(chǎn)物得到8.0g米色固體。從乙醇中重結(jié)晶得到黃白色固體。在該過程中，有適當(dāng)量的固體沒有溶解，將其收集又得到2.1g白色固體，看來與重結(jié)晶的物質(zhì)的質(zhì)量是相同的，將其從乙醇中重結(jié)晶得到倍半富馬酸鹽，為白色固體，mp118-120℃。分析計(jì)算值C32H41FN2O962.31％C6.71％H4.54％N實(shí)測(cè)值 62.71％C6.95％H4.76％N實(shí)施例17
當(dāng)式I是R1＝F取代的芳烷基；R2＝H；R3＝CH3；X和Y＝OH。順式-3，4-二氫-3-[1-[2-(4-氟苯乙基)]-4-哌啶基]-1-(N-甲氨基甲基)-1H-2-苯并吡喃-5，6-二醇二氫溴化物這是一個(gè)脫甲基化過程(在式I的X和Y位)，該化合物可以用實(shí)施例5中描述的類似方法，從順式-1-(N-甲氨基甲基)-3，4-二氫-5，6-二甲氧基-3-[1-[2-(4-氟苯乙基)]-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃制備。mp216-218℃。分析計(jì)算值C24H33Br2FN2O350.02％C5.77％H4.86％N實(shí)測(cè)值 50.15％C5.74％H4.69％N實(shí)施例18A
中間體1-芐基-4-環(huán)氧乙烷基哌啶在氮?dú)庀?，?-哌啶基乙酯(6.36mol)、K2CO3(10.98mol)和芐基氯(7.63mol)在乙醇中的漿液(5L)在室溫下攪拌48小時(shí)。該淡黃色漿液通過硅藻土過濾。濾液濃縮得到橙色油，其用EtOAc(3L)和H2O(1.5L)攪拌5分鐘。將有機(jī)層分離，用水(2×500mL)和鹽水(1×500ml)洗滌，干燥(硫酸鎂)并過濾。濾液濃縮得到N-芐基異哌啶甲酸酯，為橙色油。
在氮?dú)庀拢琇AH(1M THF溶液，4.37mol)用THF(4L)稀釋，該溶液經(jīng)IPA/干冰浴冷凍至0℃。在2小時(shí)內(nèi)加入N-芐基異哌啶甲酸酯(2.95mol)的THF溶液(4L)。除去冷卻浴，將該溶液攪拌3小時(shí)，然后回流加熱18小時(shí)。將加熱套除去，該溶液在室溫下攪拌18小時(shí)，然后在0℃下滴加以下物質(zhì)使反應(yīng)終止EtOAc(110ml)、H2O(164ml)、10％氫氧化鈉水溶液(246ml)和H2O(410ml)。該漿液在室溫下攪拌18小時(shí)并過濾，得到N-芐基-4-羥甲基哌啶。
在-65℃下，在1.75小時(shí)內(nèi)，將DMSO(7.78mol)的二氯甲烷溶液(3L)滴加到草酰氯(3.54mol)溶液(1.77L 2M CH2Cl2溶液)中。攪拌25分鐘后，在-65℃下，在1.5小時(shí)內(nèi)加入N-芐基-4-羥甲基哌啶的CH2Cl2溶液(1L)。攪拌20分鐘后，在30分鐘內(nèi)加入Et3N(10.43mol)。除去冷卻浴，該米色漿液在室溫下攪拌18小時(shí)，然后加入水(7.5L)。該混合物攪拌10分鐘。將水層分離并用Et2O萃取(2×4L，然后1×2L)。有機(jī)層合并，用水(1×2L)和鹽水(2×2L)洗滌，干燥(硫酸鎂)并過濾。澄清的橙色濾液濃縮得到粗棕色油，其通過SiO2重力過濾而純化，先用庚烷然后用EtOAc洗脫。將級(jí)分收集并濃縮得到N-芐基-4-哌啶基甲醛。
在氮?dú)庀拢谑覝叵?，?0分鐘內(nèi)，將KOt-Bu(95％，2.24mol)的四升DMSO溶液滴加到(CH3)3SOI(98％，2.24mol)的四升DMSO溶液中。該澄清的黃色溶液在50℃加熱3.5小時(shí)，然后在10分鐘內(nèi)加入N-芐基-4-哌啶基甲醛(1.72mol)的1.5升DMSO溶液。在50℃連續(xù)加熱1小時(shí)，然后該溶液在室溫下攪拌18小時(shí)。將該溶液倒入冰水(9L)中并庚烷萃取(6×2L)。萃取液合并，用水洗滌(2×2L)，干燥(硫酸鎂)，過濾，并濃縮(40℃/50托)為澄清的橙色油，該油通過SiO2(5L)重力過濾而純化，用EtOAc(12L)洗脫。將級(jí)分合并，濃縮得到標(biāo)題化合物，為澄清的黃色油。
實(shí)施例18B
中間體螺[(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯)-2，1-環(huán)己烷將1，2-二羥基苯(2.72mol)、環(huán)己酮(2.72mol)、甲苯(2.3L)和p-TsOH(0.55g)的混合物在氮?dú)庀禄亓?8小時(shí)。用迪安斯塔克捕集器收集總共48ml水。冷卻后，該混合物用5％NaOH中和，用水洗滌，干燥(硫酸鎂)并過濾。濾液濃縮得到粗的金色油，其隨放置而固化。該粗固體從石油醚(400ml，沸騰范圍35-60℃)中重結(jié)晶，得到螺酮縮醇(spirol ketal)。實(shí)施例19
中間體2-(1-芐基-4-哌啶基)-1-螺(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-2，1’-環(huán)己烷)-2-乙醇在氮?dú)庀拢?3℃，在10分鐘內(nèi)，向攪拌的、螺[(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯)-2，1’-環(huán)己烷](5.5g，0.029mol)的THF溶液(40ml)中滴加正丁基鋰(14ml 2.5M正丁基鋰/己烷溶液，0.035mol)。加完后，該反應(yīng)在室溫下攪拌4小時(shí)。該反應(yīng)冷卻至-3℃，在10分鐘內(nèi)滴加1-芐基-4-環(huán)氧乙烷基哌啶(5.9g，0.027mol)的THF溶液(10ml)。加完后，使該反應(yīng)液升至室溫并攪拌17小時(shí)。將該反應(yīng)液倒入飽和NH4Cl(約70ml)中，并用Et2O(3×75ml)萃取該水溶液。Et2O萃取液用NH4Cl水溶液洗滌，用飽和NaCl洗滌，用硫酸鎂干燥并濃縮得到12.0g粘的紅色油。該標(biāo)題化合物經(jīng)制備型HPLC(Waters Prep LC2000，利用2根硅膠柱，用5％MeOH-CH2Cl2作為洗脫液)分離得到米色固體，其從乙醇中重結(jié)晶得到白色固體，該固體再從乙醇中重結(jié)晶得到白色固體，mp120-122℃。分析計(jì)算值C26H33NO376.62％C8.16％H3.44％N實(shí)測(cè)值 76.44％C8.18％H3.31％N實(shí)施例20A
中間體2-(4-哌啶基-1H)-1-螺(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-2，1’-環(huán)己烷)-2-乙醇
2-(1-芐基-4-哌啶基)-1-螺(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-2，1’-環(huán)己烷)-2-乙醇(3.4g，8.3mol)、10％Pd/C(0.5g)、環(huán)己烯(13.8g，168.0mmol)和甲醇(72ml)的混合物在氮?dú)庀禄亓鲾嚢?小時(shí)。冷卻后的反應(yīng)液通過硅藻土床過濾，濾液濃縮得到白色固體，將其從乙酸乙酯中重結(jié)晶得到白色固體，mp145-147℃。分析計(jì)算值C19H27N1O3 71.89％C8.57％H4.41％N實(shí)測(cè)值 71.68％C8.67％H4.34％N實(shí)施例20B
2-(4-哌啶基-1H)-1-螺(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-2，1’-環(huán)己烷)-2-乙醇(141.7g，0.45mol)、無水CH2Cl2和三乙胺(127.1g，1.26mol)的混合物在氮?dú)庀聰嚢?。該溶液在?鹽中冷卻2小時(shí)到約-2℃。在4.5小時(shí)內(nèi)滴加三氟乙酸酐(234.9g到1.12mol)，該溶液在室溫下攪拌17小時(shí)。將該反應(yīng)濃縮到500g并用600ml水稀釋，用CH2Cl2(400ml)萃取。萃取液用水洗滌，用K2CO3干燥并濃縮。實(shí)施例20C
將實(shí)施例20B化合物溶于3.75升MeOH，并在氮?dú)庀略谑覝叵聰嚢?小時(shí)。將該反應(yīng)過濾，濃縮液用水(250ml)稀釋并用Et2O萃取。水相用NaCl飽和，并用Et2O(300ml)進(jìn)一步萃取(3×300ml)。萃取液用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并濃縮。實(shí)施例21
當(dāng)式I是R1＝氟取代的(CH3)3C(＝O)苯基；R2＝H；R3＝甲?；籜和Y＝甲氧基。N-[3-[1-[4-(4-氟代苯基)-4-氧代丁基]-4-哌啶基]-3，4-二氫-5，6-二甲氧基-1H-2-苯并吡喃-1-基甲基]甲酰胺鹽酸鹽N-[3，4-二氫-5，6-二甲氧基-3-(4-哌啶基)-1H-2-苯并呋喃-1-基甲基]甲酰胺(4.0g，12mmol)、4-氯-1-4’-氟丁酰苯-4-氟代苯基丁酰苯(3.6g，18.0mmol)、K2CO3(2.5g)、KI(60mg)和甲苯(150ml)的混合物攪拌并回流48小時(shí)。將該反應(yīng)過濾，濾液濃縮得到8.2g黃色油。該油用HPLC用硅膠進(jìn)行色譜分析，用10％MeOH/CH2Cl2洗脫。將適當(dāng)?shù)募?jí)分濃縮，得到玻璃狀油，將其溶于EtOH并加入醚合HCl以沉淀出白色鹽酸鹽，mp168-170℃。分析計(jì)算值C28H36ClFN2O562.85％C6.78％H5.24％N實(shí)測(cè)值 62.77％C6.79％H4.98％N實(shí)施例22
當(dāng)式I是R1＝H；R2＝H；R3＝C(＝O)H；X和Y形成酮縮亞環(huán)己基醇順式-N-[5，6-亞環(huán)己二氧基]-3，4-二氫-3-(4-哌啶基)-1H-2-苯并吡喃-1-基甲基)甲酰胺N-[順式-5，6-(亞環(huán)己二氧基)-3，4-二氫-3-(1-三氟乙酰基-4-哌啶基)-1H-2-苯并吡喃-1-基甲基]甲酰胺(39.1g，0.081mol)和50％EtOH-THF(390ml)溶液在氮?dú)庀略谑覝叵聰嚢?小時(shí)，并加入NaBH4(3.15g，0.083mol)。該反應(yīng)在室溫下攪拌1小時(shí)，濃縮得到白色固體。該產(chǎn)物用水研制，過濾并干燥得到白色固體。經(jīng)硅膠快速色譜法，用10％NH4OH-MeOH洗脫得到純物質(zhì)，將其從甲苯中重結(jié)晶兩次得到白色粉末，mp205-207℃。分析計(jì)算值C22H30N2O468.37％C7.82％H7.25％N實(shí)測(cè)值68.64％C7.69％H7.01％N實(shí)施例23
當(dāng)式I是R1＝(CH2)mZ(CH2)2苯基；Z＝0；n＝1；R2和R3＝H；X和Y＝OH。順式-1-(氨基甲基)-3，4-二氫-3-[1-(2-苯氧基乙基)-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃-5，6-二醇二鹽酸鹽0.4水合物順式-1-(氨基甲基)-5，6-(亞環(huán)己二氧基)-3，4-二氫-3-[1-(2-苯氧基乙基)-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃(1.1g，2.3mmol)和5M濃鹽酸乙醇溶液(20ml)在氮?dú)庀禄亓鲾嚢?小時(shí)，沉淀出白色固體。該反應(yīng)在冰浴中冷卻并收集所得產(chǎn)物。該化合物從甲醇-乙醚中重結(jié)晶，在80℃下干燥4小時(shí)，得到白色固體，mp288-290℃。分析計(jì)算值C23H32Cl2N2O4·0.4H2O 57.71％C6.92％H5.85％N實(shí)測(cè)值57.57％C6.97％H5.80％N實(shí)施例24
式I，其中R1是雜芳烷基，R2是H，R3是甲酰基，X和Y形成酮縮亞環(huán)己基醇。順式-N-[5，6-(亞環(huán)己二氧基)-3，4-二氫-3-[1-(2-(硫代苯-2-基)乙基)-4-哌啶基]-1H-2-苯并呋喃-1-基甲基]甲酰胺順式-[N-5，6-亞環(huán)己二氧基)-3，4-二氫-3-(4-哌啶基-1H-2-苯并吡喃-1-基甲基)甲酰胺(5.0g，12.9mmol)、甲磺酸2-硫代苯-2-基乙酯(2.9g，14.0mmol)、NaHCO3(1.2g)和DMF(100ml)的混合物在65℃下攪拌5小時(shí)。將該反應(yīng)倒入水中，用EtOAc進(jìn)行提取，處理后剩余油，其固化為白色固體。重結(jié)晶得到該產(chǎn)物，同時(shí)通過從EtOAc-庚烷重結(jié)晶得到分析樣品，以得到甲酰胺，為白色固體，mp142-144℃。分析計(jì)算值C28H36N2O4S 67.71％C7.31％H5.64％N實(shí)測(cè)值 67.65％C7.47％H5.60％N實(shí)施例25
當(dāng)式I是R1＝雜芳烷基；R2和R3＝H；X和Y＝OH。順式-1-氨基甲基-3，4-二氫-3-[1-(2-(硫代苯-2-基)乙基-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃-5，6-二醇二鹽酸鹽水合物順式-N-[5，6-(亞環(huán)己二氧基)-3-[1-(2-硫代苯-2-基)乙基)哌啶-4-基]-3，4-二氫-1H-2-苯并呋喃-1-基]甲基甲酰胺(1.4g，3.0mmol)和5M濃鹽酸的乙醇溶液(20ml)回流2小時(shí)。該反應(yīng)在10℃下放置16小時(shí)，收集固體。該樣品與從前面的操作中得到的0.2g樣品合并，合并后的樣品從乙醇中重結(jié)晶，得到白色固體，mp185-187℃。分析計(jì)算值C21H28N2O4·2HCl·H2O 52.61％C6.73％H5.84％N實(shí)測(cè)值52.69％C6.76％H5.55％N實(shí)施例26
當(dāng)式I是R1＝甲基取代的芳烷基；R2和R3＝H；X和Y＝OH。順式-1-氨基甲基-3，4-二氫-3-[1-(2-(2-甲苯基)乙基]-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃-5，6-二醇二鹽酸鹽順式-1-(氨基甲基)-5，6-(亞環(huán)己二氧基-3，4-二氫-3-[1-[2-(2-甲苯基)乙基-4-哌啶基]-1H-2-苯并呋喃(1.2g，2.5mmol)和5M濃鹽酸的乙醇溶液(15ml)回流2小時(shí)。隨著反應(yīng)的進(jìn)行，從溶液中分離出白色固體。該反應(yīng)在室溫下放置2小時(shí)，收集白色固體。該固體在80℃下真空干燥4小時(shí)得到產(chǎn)物，為白色二鹽酸鹽，mp312-314℃。分析計(jì)算值C24H32N2O3·2HCl 61.40％C7.30％H5.97％N實(shí)測(cè)值 61.00％C7.48％H5.82％N實(shí)施例27
當(dāng)式I是R1＝三氟乙?；籖2＝H；R3＝(C＝O)H；X和Y形成亞環(huán)己基酮縮醇。順式-N-[5，6-(亞環(huán)己二氧基)-3，4-二氫-3-(1-三氟乙?；?4-哌啶基)-1H-2-苯并吡喃-1-基甲基]甲酰胺4-[1-羥乙基-2-螺(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-2，1’-環(huán)己烷)]-1-哌啶(21.0g，0.051mol)、甲酰氨基乙醛縮二甲醇(8.1g，0.061mol)和無水CH2Cl2(200ml)溶液在氮?dú)庀聰嚢璨⒗鋮s至-3℃。在45分鐘內(nèi)滴加BF3·OEt2(37.6ml，0.306mol)，同時(shí)保持溫度為-3℃。加完后，該反應(yīng)在-3℃攪拌30分鐘，然后在室溫下攪拌19小時(shí)。滴加飽和碳酸鈉直到停止發(fā)泡。有機(jī)相用飽和碳酸鈉洗滌，用水洗滌，用碳酸鉀干燥并濃縮得到22.9g深色油。該油用Et2O研制，生成固體，將其收集得到白色固體。濾液濃縮得到米色泡沫。將這兩份樣品合并，用1.0kg硅膠進(jìn)行色譜分析，用EtOAc洗脫得到白色固體。400mg樣品從IPA-H2O中重結(jié)晶得到270mg蓬松的白色固體，mp172-174℃。分析計(jì)算值C24H29F3N2O559.74％C6.06％H5.81％N實(shí)測(cè)值 59.52％C6.04％H5.80％N實(shí)施例28
式I，其中R1是F取代的聯(lián)苯C1-6烷基；X和Y形成亞環(huán)己基酮縮醇；R2是氫，R3是甲?；?。順式-N-[3-[1-[4，4-雙-(4-氟代苯基)丁基]-4-哌啶基]-5，6-(亞環(huán)己二氧基)-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-1-基甲基]甲酰胺草酸鹽半水合物在氮?dú)庀?，N-[5，6-(亞環(huán)己二氧基)-3-(哌啶-4-基)-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃]甲酰胺(2.3g，5.9mmol)、甲磺酸4，4-雙(4-氟代苯基)丁酯(2.2g，6.5mmol)、NaHCO3(1.0g，11.8mmol)在DMF(50ml)中的混合物在65℃攪拌并加熱2小時(shí)。該反應(yīng)在室溫下攪拌16小時(shí)，然后將其倒入水中。用EtOAc提取處理后，剩余3.5g棕色油。該油與經(jīng)另一次操作所得的樣品合并，合并后的樣品進(jìn)行硅膠(200g)快速色譜分析，用CH2Cl2-MeOH(4％)洗脫。將期望的級(jí)分合并，濃縮得到白色無定形固體。將該固體溶于Et2O并加入草酸(0.58g，6.4mmol)。該反應(yīng)在蒸汽浴上簡(jiǎn)短地加熱，收集白色的草酸鹽。該鹽從IPA-Et2O中重結(jié)晶，得到草酸鹽產(chǎn)物，為白色固體，mp148-150℃。分析計(jì)算值C38H44F2N2O4·C2H2O4·0.5H2O 65.82％C 6.49％H 3.83％N實(shí)測(cè)值 65.92％C 6.42％H 3.73％N實(shí)施例29
當(dāng)式I是R1＝F取代的聯(lián)苯C1-6烷基；R2和R3＝H，X和Y＝OH。順式-1-(氨基甲基)-3-[1-[4，4-雙-(4-氟代苯基)丁基]-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃-5，6-二醇二鹽酸鹽二水合物順式-1-(氨基甲基)-5，6-(亞環(huán)己二氧基)-3-[1-[4，4-雙(4-氟代苯基)丁基]-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃(1.0g，1.6mmol)和5M HCl的乙醇溶液(20ml)回流1小時(shí)。將該反應(yīng)濃縮為棕色油，將該油溶于無水乙醇。然后加入醚，沉淀出0.8g白色固體。該產(chǎn)物與經(jīng)另一次操作獲得的0.2g樣品合并，合并后的樣品從EtOH-Et2O中重結(jié)晶，然后從EtOH中重結(jié)晶，得到黃白色固體。該化合物在80℃下真空干燥得到鹽，為二鹽酸鹽，二水合物，mp185-187℃。分析計(jì)算值C31H36F2N2O3·2HCl·2H2O 58.95％C 6.70％H 4.44％N實(shí)測(cè)值 59.02％C 6.69％H 4.43％N實(shí)施例30
其中式I是R1＝(CH2)mZ(CH2)t取代的苯基；X和Y形成亞環(huán)己二氧基；R2＝H和R3＝CHO。順式-N-[3-[1-[3-(4-乙?；?2-甲氧基苯氧基)丙基]-4-哌啶基]-5，6-(亞環(huán)己二氧基)-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-1-基甲基]甲酰胺草酸鹽三水合物在室溫下，將1-[4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧基苯基]乙酮(0.14g，0.00057mol)、碳酸鉀(0.08g，0.00057mol)和碘化鉀(0.02g，0.00010mol)順序加入順式-N-[5，6-亞環(huán)己二氧基)-3，4-二氫-4-哌啶基-1H-2-苯并吡喃-3-基甲基]甲酰胺(0.200g，0.00052mol)的攪拌的N，N-二甲基甲酰胺溶液(10ml)中。在65℃攪拌過夜后，該混合物用水稀釋并萃取到乙酸乙酯中。經(jīng)色譜〔chromatotron〕(2mm硅膠板)純化，用5％MeOH/DCM洗脫，得到0.250g白色泡沫。從MeOH/乙醚中重結(jié)晶后形成草酸鹽，為白色固體，mp100-103℃。分析計(jì)算值C36H46N2O11·3H2O 58.68％C 7.11％H 3.80％N實(shí)測(cè)值 58.19％C 6.27％H 3.59％N實(shí)施例31
其中式I是R1＝(CH2)mZ(CH2)t取代的苯基；X和Y＝OH；R2R3＝H。順式-1-(3-[3-[4-[1-(氨基甲基)-3，4-二氫-5，6-二羥基-1H-2-苯并吡喃-3-基]-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧基苯基)乙酮二鹽酸鹽二水合物將順式-1-[3-[3-[4-[1-(氨基甲基)-5，6-(亞環(huán)己二氧基)-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-3-基]-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧基苯基]乙酮(1.0g，0.0018mol)加入5M濃鹽酸的乙醇溶液(20ml)中?；亓飨录訜?小時(shí)后，將溶劑真空濃縮得到褐色泡沫。加入乙醇使該物質(zhì)固化。該固體用熱乙醇研制，得到黃白色固體，mp218-220℃。分析計(jì)算值C27H38Cl2N2O6·2H2O54.64％C7.13％H4.72％N實(shí)測(cè)值54.94％C6.87％H4.63％N實(shí)施例32
當(dāng)式I是R1＝C(O)CH3；R2＝H；R3＝CHO；X和Y＝甲氧基。順式-N-[3-(1-乙酰基-4-哌啶基)-3，4-二氫-5，6-二甲氧基-H-2-苯并吡喃-1-基甲基]甲酰胺4-(2-(2，3-二甲氧苯基)-1-羥乙基)哌啶(3.8g，0.014mol)的乙酐(20ml)溶液在60-65℃下加熱5分鐘。冷卻至室溫后，該反應(yīng)用水稀釋，在冰浴中冷卻并加入50％NaOH水溶液，直到反應(yīng)成堿性。用EtOAc進(jìn)行提取處理得到油，其用制備型HPLC(3％MeOH/CH2Cl2)純化，得到2.7g4-(2，3-二甲氧苯基-1-羥乙基)哌啶-1-乙酰胺，為無色油。
向冷卻到5℃的、攪拌的、4-(2，3-二甲氧苯基-1-羥乙基)哌啶-1-乙酰胺(2.4g，0.0078mol)、N-甲酰氨基乙醛縮二甲醇(1.2g，0.0093mol)的CH2Cl2(40ml)溶液中滴加BF3·O(Et)2(7.9g，0.047mol)。加完后，除去冷卻浴，使反應(yīng)在室溫下繼續(xù)2小時(shí)，此時(shí)再加入2.0當(dāng)量BF3·O(Et)2。該反應(yīng)在室溫下放置64小時(shí)，然后將其倒入水中。收集有機(jī)層，用飽和碳酸鈉和鹽水洗滌，干燥(K2CO3)并濃縮得到油，其用乙醚研制得到白色固體。該固體與另一次操作得到的固體合并，合并后的樣品從甲苯中重結(jié)晶(兩次)，得到白色固體化合物，mp140-142℃。分析計(jì)算值C20H28N2O563.81％C7.50％H7.44％N實(shí)測(cè)值63.68％C7.46％H7.24％N實(shí)施例33
當(dāng)式I是R1＝H；R2和R3＝H；X和Y＝OH。順式-1-(氨基甲基)-3，4-二氫-3-(4-哌啶基)-1H-2-苯并吡喃-5，6-二醇二鹽酸鹽0.3水合物順式-N-[5，6-(亞環(huán)己二氧基)-3，4-二氫-3-(4-哌啶基)-1H-2-苯并吡喃-1-基甲基]甲酰胺(0.70g，1.8mmol)和5M鹽酸的乙醇溶液(15ml)在氮?dú)庀禄亓鲾嚢?小時(shí)，沉淀出白色固體。該反應(yīng)在冰浴中冷卻，收集所得產(chǎn)物得到標(biāo)題化合物，將其從甲醇-乙醚中重結(jié)晶，并在80℃干燥4小時(shí)，得到白色固體，mp305-307℃。分析計(jì)算值C15H24Cl2N2O3·0.3H2O50.50％C6.97％H7.86％N實(shí)測(cè)值 50.65％C6.93％H7.81％N實(shí)施例34
式I，其中X和Y＝OH，R1＝雜芳烷基，R2和R3＝H。順式-1-[3-[4-(1-氨基甲基-3，4-二氫-5，6-二羥基-1H-2-苯并吡喃-3-基)-1-哌啶基]丙基]-1，3-二氫-苯并咪唑]-2-酮二鹽酸鹽1.33水合物在室溫下，將順式-N-[5，6-(亞環(huán)己基)-3，4-二氫-3-[1-[3-(2-氧-2，3-二氫-苯并咪唑-1-基)丙基]-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃-1-基甲基]甲酰胺(0.750g，0.0013mol)加入5M濃鹽酸的乙醇溶液(15ml)中?；亓飨录訜?小時(shí)后，從該溶液中沉淀出白色固體。冷卻至室溫后，通過過濾收集該固體并在80℃干燥5小時(shí)，得到固體，mp219-221℃。分析計(jì)算值C25H34Cl2N4O4·1.33H2O 54.65％C6.73％H10.20％N實(shí)測(cè)值 54.29％C6.69％H10.06％N實(shí)施例35
式I，其中X和Y＝OH，R1＝雜芳烷基，R2和R3＝H。3-[4-[4-(順式-1-(氨基甲基)-3，4-二氫-5，6-二羥基-1H-2-苯并吡喃-3-基)-哌啶-1-基]丁基]-5，5-二甲基-1，1-二氧-4-噻唑烷二酮二鹽酸鹽二水合物3-[4-[4-(順式-5，6-(亞環(huán)己二氧基)-3，4-二氫-1-(N-甲酰氨基甲基)-1H-2-苯并吡喃-3-基)-哌啶-1-基]丁基]]-5，5-二甲基-1，1-二氧-4-噻唑烷二酮(1.0g，1.7mmol)和5M鹽酸的乙醇溶液(15ml)在氮?dú)庀禄亓鲾嚢?.5小時(shí)。冷卻后的反應(yīng)液濃縮得到1.2g米色油。殘余物用乙醚研制，蒸除溶劑得到發(fā)粘固體。該產(chǎn)物從沸騰的甲醇中結(jié)晶，得到白色固體。該化合物在80℃干燥4小時(shí)，得到白色固體，mp211-214℃。分析計(jì)算值C24H39Cl2N3O6S·2.0H2O 47.68％C7.17％H6.95％N實(shí)測(cè)值 47.38％C7.15％H6.90％N實(shí)施例36
式I，其中X和Y形成亞環(huán)己二氧基，R1＝雜芳烷基，R2＝H，R3＝CHO。順式-N-[5，6-(亞環(huán)己二氧基)-3，4-二氫-3-[1-[3-(2-氧-2，3-二氫苯并咪唑-1-基)丙基]-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃-1-基甲基)]甲酰胺二水合物在室溫下，將1-(3-氯代丙基)-1，3-二氫苯并咪唑-2-酮(3.0g，0.0142mol)、碳酸鉀(1.97g，0.0142mol)和碘化鉀(0.43g，0.0026mol)順序加入順式-N-[5，6-(亞環(huán)己二氧基)-3，4-二氫-4-哌啶基-1H-2-苯并吡喃-3-基甲基]甲酰胺(5.0g，0.0129mol)的攪拌的N，N-二甲基甲酰胺溶液(250ml)中。在65℃攪拌過夜后，該混合物用水稀釋并萃取到乙酸乙酯中。經(jīng)快速柱色譜法純化，用5％MeOH/DCM洗脫，得到2.53g(35％)淡黃色泡沫。1.0g該物質(zhì)經(jīng)色譜(6mm硅膠板)進(jìn)一步純化，用5％MeOH/DCM洗脫，得到0.640g白色泡沫。加入甲醇將該物質(zhì)固化為白色固體。從甲醇中重結(jié)晶得到白色固體。該固體通過過濾收集并在100℃干燥過夜，得到白色固體，mp145-147℃。分析計(jì)算值C32H40N4O5·2H2O 64.41％C7.43％H9.39％N實(shí)測(cè)值 64.17％C6.94％H9.36％N實(shí)施例37
式I，其中R1是取代的芳烷基，R2和R3＝H，X和Y＝OH。順式-1-(氨基甲基)-3，4-二氫-3-[1-[2-(3-氯代苯基)]-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃-5，6-二醇二鹽酸鹽0.25水合物順式-N-[5，6-(亞環(huán)己二氧基)-3，4-二氫-3-[1-(3-氯代苯乙基)-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃-1-基甲基]甲酰胺(900mg，1.7mmol)的溶液和5M濃鹽酸的乙醇溶液(12ml)在氮?dú)庀禄亓鲾嚢?小時(shí)，沉淀出白色固體。該反應(yīng)在冰浴中冷卻，收集所得產(chǎn)物。該化合物在80℃干燥4小時(shí)，得到白色固體，mp313-316℃。分析計(jì)算值C23H31Cl3N2O3·0.25H2O 55.87％C6.44％H5.67％N實(shí)測(cè)值 55.90％C6.17％H5.62％N實(shí)施例38
式I，其中R1＝取代的芳烷基，R2＝H，R3＝CHO，X和Y形成亞環(huán)己二氧基。順式-N-[5，6-(亞環(huán)己二氧基)-3，4-二氫-3-[1-[2-(4-甲氧苯基)乙基]-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃-1-基甲基]甲酰胺草酸鹽半水合物在室溫下，將甲磺酸-2-(4-甲氧苯基)乙酯(3.28g，0.0142mol)和碳酸鉀(1.97g，0.0142mol)順序加入順式-N-[5，6-(亞環(huán)己二氧基)-3，4-二氫-4-哌啶基-1H-2-苯并吡喃-3-基甲基]甲酰胺(5.0g，0.0129mol)的攪拌的N，N-二甲基甲酰胺溶液(250ml)中。在65℃攪拌過夜后，該混合物用水稀釋并萃取到乙酸乙酯中。經(jīng)快速柱色譜法純化，用5％MeOH/DCM洗脫，得到黃色泡沫。0.800g該物質(zhì)經(jīng)色譜(4mm硅膠板)進(jìn)一步純化，用5％MeOH/DCM洗脫，得到白色泡沫。從甲醇中重結(jié)晶形成草酸鹽，為白色固體，mp131-133℃。分析計(jì)算值C33H42N2O9·0.5H2O63.96％C6.99％H4.52％N實(shí)測(cè)值 64.18％C6.99％H4.45％N實(shí)施例39
式I，其中R1＝取代的芳烷基，R2和R3＝H，X和Y形成亞環(huán)己二氧基。順式-1-氨基甲基-5，6-(亞環(huán)己二氧基)-3，4-二氫-3-[1-[4，4-雙(4-氟代苯基)丁基]-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃二草酸鹽2.4水合物實(shí)施例28的甲酰胺(0.5g，0.8mmol)的THF-MeOH(5ml-5ml)和15％NaOH(2.5ml)溶液在50℃攪拌4小時(shí)。真空除去大部分溶劑，殘余物用水稀釋并生成黃色膠。該含水懸液用EtOAc萃取，萃取液(用水)洗滌，干燥(硫酸鎂)并濃縮得到0.6g發(fā)粘固體。該固體經(jīng)硅膠快速色譜層析，用一定梯度的MeOH的CH2Cl2溶液(5，8&10％)洗脫。將適當(dāng)?shù)募?jí)分濃縮得到0.4g黃色泡沫。該泡沫溶于Et2O并加入草酸(0.13g，1.4mmol)，得到黃白色草酸鹽。該鹽從EtOH中重結(jié)晶，得到白色固體化合物，mp153-155℃。分析計(jì)算值C37H44F2N2O3·2C2H2O4·2.4H2O59.54％C 6.39％H 3.37％N實(shí)測(cè)值 59.80％C 5.97％H 3.29％N實(shí)施例40
式I，其中R1是取代的芳烷基，X和Y＝OH，R2和R3＝H。順式-1-(氨基甲基)-3，4-二氫-3-[1-[3-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)丙基]-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃-5，6-二醇二鹽酸鹽在室溫下，將順式-N-[5，6-(亞環(huán)己二氧基)-3，4-二氫-3-[1-[3-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)丙基]-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃-1-基甲基]甲酰胺(0.750g，0.0013mol)加入5M濃鹽酸的乙醇溶液(15ml)中。在回流下攪拌1小時(shí)，從該溶液中沉淀出藍(lán)色固體。該固體通過過濾收集并在80℃下干燥5小時(shí)，得到灰色固體，mp265-267℃。分析計(jì)算值C27H37Cl2N3O3 62.06％C 7.14％H 8.04％N實(shí)測(cè)值 61.98％C 7.42％H 7.49％N實(shí)施例41
式I，其中R1＝取代的芳烷基，X和Y＝OH，R2和R3＝H。順式-1-(氨基甲基)-3，4-二氫-3-[1-[2-(4-三氟甲基苯基)乙基]-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃-5，6-二醇二鹽酸鹽在室溫下，將順式-N-[5，6-(亞環(huán)己二氧基)-3，4-二氫-3-[1-[2-(4-三氟甲基苯基)乙基]-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃-1-基甲基]甲酰胺(0.500g，0.00089mol)加入5M濃鹽酸的乙醇溶液(10ml)中。在回流下攪拌1小時(shí)，從該溶液中沉淀出白色固體。該固體通過過濾收集并在80℃下干燥5小時(shí)，得到固體，mp299-300℃。分析計(jì)算值C24H31Cl2F3N2O3 55.07％C5.97％H5.35％N實(shí)測(cè)值 54.88％C6.21％H5.29％N實(shí)施例42
式I，其中R1＝取代的芳烷基，R2＝H，R3＝CHO，X和Y形成亞環(huán)己二氧基。順式-N-[3-[1-[2-(4-氯代苯基)乙基]-4-哌啶基]-5，6-(亞環(huán)己二氫基)-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-1-基甲基]甲酰胺半水合物在室溫下，將甲磺酸-2-(4-氯代苯基)乙酯(3.34g，0.0142mol)和碳酸鉀(1.97g，0.0142mol)順序加入順式-N-[5，6-(亞環(huán)己二氧基)-3，4-二氫-4-哌啶基-1H-2-苯并吡喃-3-基甲基]甲酰胺(5.0g，0.0129mol)的攪拌的N，N-二甲基甲酰胺溶液(250ml)中。在65℃攪拌過夜后，該混合物用水稀釋并萃取到乙酸乙酯中。經(jīng)快速柱色譜法純化，用5％MeOH/DCM洗脫，得到3.14g(46％)白色泡沫。0.880g該物質(zhì)經(jīng)色譜(4mm硅膠板)進(jìn)一步純化，用5％MeOH/DCM洗脫，得到無色油。加入甲醇使該物質(zhì)固化為白色固體。從甲醇中重結(jié)晶兩次得到白色固體，mp90-92℃。分析計(jì)算值C30H37ClN2O4·0.5H2O 67.47％C7.17％H5.24％N實(shí)測(cè)值 67.52％C7.43％H5.27％N將治療有效量的本發(fā)明化合物給予需要這種治療的患者，即精神病患者。優(yōu)選的是，本發(fā)明化合物的給藥量為0.01毫克/千克/天(mg/kg/天)到100mg/kg/天。不過，相關(guān)因素諸如哺乳動(dòng)物的種類、大小、年齡、患者的一般健康狀況、疾病的嚴(yán)重程度、患者的特異反應(yīng)性應(yīng)答、給藥途徑等等也可改變患者所需的劑量。
正如本領(lǐng)域技術(shù)人員可確定的，給藥途徑可以根據(jù)前面所述的各種因素，包括該化合物的生物藥學(xué)特性等變化。優(yōu)選的給藥途徑的實(shí)例包括口服，經(jīng)頰的、舌下的、靜脈內(nèi)的、會(huì)陰內(nèi)的、吸入、皮下的、直腸的、局部的和透皮的。參見，例如Remington’s藥物科學(xué)，第18版，Mack出版公司(1990)，結(jié)合在此作為參考。
本發(fā)明化合物可以單獨(dú)給藥，或以藥學(xué)上可接受的組合物的形式給藥，該組合物還包括藥學(xué)上可接受的載體，它們的比例和性質(zhì)由本發(fā)明化合物的特性、給藥途徑和標(biāo)準(zhǔn)制藥實(shí)踐來確定。這些化合物可以是它們的藥學(xué)上可接受的鹽形式，如其酸加成鹽或堿加成鹽。
正如可由標(biāo)準(zhǔn)結(jié)合數(shù)據(jù)或下述體內(nèi)試驗(yàn)顯示的，本發(fā)明化合物能對(duì)抗D2-型多巴胺受體上的多巴胺的作用。人多巴胺D2L受體結(jié)合試驗(yàn)化合物對(duì)多巴胺D2受體的親和力與其精神抑制效力成比例(Creese等，1978年)。從人紋狀體的(有尾的/殼)cDNA庫中分離出多巴胺D2受體基因；測(cè)定長剪接變體(Dal Toso等，1989年)D2L序列并亞克隆到表達(dá)載體中，并在中國倉鼠卵巢細(xì)胞中穩(wěn)定地轉(zhuǎn)染。分離出單個(gè)高表達(dá)克隆細(xì)胞系，并將從該細(xì)胞系獲得的膜用于受體結(jié)合測(cè)定。測(cè)量化合物替換[3H]N-甲基螺環(huán)哌啶酮(0.4nM)與D2L受體結(jié)合的能力(Hall等，1990年)。培養(yǎng)緩沖液含有50mM Tris，120mM NaCl；5mM Kcl；2mM CaCl2；1mM MgCl2；pH7.7。對(duì)于多數(shù)測(cè)定來說，制備測(cè)試化合物在水中的1mM儲(chǔ)存液，并用培養(yǎng)緩沖液稀釋到適于測(cè)定該化合物的IC50的濃度。在37℃下，在振蕩水浴中培養(yǎng)30分鐘，通過Whatman GF/B濾器(預(yù)浸漬于0.3％聚乙烯亞胺中)迅速過濾而終止培養(yǎng)，并用液體閃爍計(jì)數(shù)器計(jì)數(shù)。非特異性結(jié)合定義為在3μM依替必利的存在下剩余的結(jié)合。利用非線性回歸單位點(diǎn)競(jìng)爭(zhēng)分析(GraphPad，Prism)計(jì)算IC50和Ki(Cheng & Prusoff，1973年)，上限和下限分別在0％和100％抑制處保持恒定。每種藥物濃度下的百分抑制率是兩次測(cè)定的平均值。用于Ki計(jì)算中的配體Kd利用飽和分析(Scatcharad，1949年)以及動(dòng)力學(xué)分析(締合和分解速率)測(cè)定。(參見Creese，I.，Burt等，科學(xué)192481-483(1978)；Dal Toso等，歐洲分子生物學(xué)組織雜志(EMBO)84025-4034(1989)；H.Hall等，神經(jīng)化學(xué)雜志552048-2057(1990)；Cheng，Y.等，生化藥物學(xué)223099-3108(1973)；以及Scatchard，G.，紐約科學(xué)院院報(bào)51660-672(1949))。小鼠攀爬試驗(yàn)(CMA)該試驗(yàn)?zāi)苡糜诖_定化合物在治療精神病中的有效性。Costall，B.等，歐洲藥理學(xué)雜志5039-50(1978)；Protais，P.等，精神藥理學(xué)501-6(1976)。低劑量水平的去水嗎啡引起小鼠攀爬，而不會(huì)引起口部定型或運(yùn)動(dòng)刺激。去水嗎啡的該作用可由D2受體拮抗劑對(duì)抗。
CD-1雄性小鼠(20-30g)分配成8組，并單獨(dú)置于鐵絲網(wǎng)籠中，使其適應(yīng)新環(huán)境1小時(shí)。皮下注射1.5mg/kg去水嗎啡，該劑量引起所有受試小鼠攀爬30分鐘。在去水嗎啡給藥前30分鐘，腹膜內(nèi)給予20mg/kg測(cè)試化合物。
為了評(píng)估攀爬行為，按照以下評(píng)分方法，在去水嗎啡給藥10分鐘、20分鐘和30分鐘后記錄三次攀爬行為分?jǐn)?shù)四只爪子在底部(未攀爬) 02只爪子在網(wǎng)壁上(立起) 1四只爪子在網(wǎng)壁上(完全爬上去)2計(jì)算每只小鼠攀爬分?jǐn)?shù)的總和(每只小鼠經(jīng)三次記錄后最大分?jǐn)?shù)為6)，設(shè)定對(duì)照小鼠(腹膜內(nèi)注射(ip)賦形劑，皮下注射去水嗎啡)的總分?jǐn)?shù)為100％。利用一些本發(fā)明化合物以及標(biāo)準(zhǔn)精神抑制劑(氯氮平)的線性回歸分析計(jì)算95％；置信限的ED50值，結(jié)果見表1。表1
Ph＝苯基；benzis.＝苯并異噁唑；F＝氟；所有X&Y位于5，6且n＝1。
克隆的人多巴胺D2L受體的[N-甲基-3H]螺環(huán)哌啶酮[3H]NMSP試驗(yàn)用于證明本發(fā)明化合物與D2受體的結(jié)合。選取[N-甲基3H]螺環(huán)哌啶酮作為配體，是因?yàn)槠鋵?duì)D2受體的親和力(Hall，H.等，神經(jīng)化學(xué)雜志552048-2057(1990)和Leysen，J.E.等，生化藥物學(xué)27307-328(1977))。
對(duì)于多數(shù)試驗(yàn)來說，用溶劑和緩沖液制備測(cè)試化合物的100mM儲(chǔ)存液，使其濃度達(dá)到10-5到10-8M。利用Prism軟件進(jìn)行Cheng-Prisoff測(cè)定(Ki’s)。表2與人D2L受體的結(jié)合*
*列出的所有化合物均為式I，其中n＝1；·Ph＝苯基；Ac＝乙?；?；Ph-4＝對(duì)位取代的苯基；Ph-2＝鄰位取代的苯基。
通過給予精神病患者本發(fā)明的化合物并觀察患者的行為，結(jié)果顯示本發(fā)明化合物能有效地治療人的精神病。這些觀察可用標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)來評(píng)定，諸如簡(jiǎn)略的Hamilton精神病學(xué)等級(jí)評(píng)分，其中對(duì)定義的行為給予一定分?jǐn)?shù)。
表3中顯示了其他式I化合物，優(yōu)選其中n＝1且在5和6位上的X和Y優(yōu)選5，6-C1-6烷氧基，羥基，更優(yōu)選為甲氧基；或者X和Y一起形成亞環(huán)己基酮縮醇。
表 權(quán)利要求
1.式I化合物，
其立體異構(gòu)體，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1是H，C1-6烷基，可選取代的芳烷基，可選取代的雜芳烷基，5，5-二甲基-1，1-二氧-4-噻唑烷二酮，二氫化茚，烷基磺?；阴；?，或(CH2)mZ(CH2)t可選取代的苯基，其中Z是O或C＝O；其中可選取代是指，一個(gè)基團(tuán)適當(dāng)?shù)乇桓髯元?dú)立地選自H、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C(＝O)H、C(＝O)C1-6烷基、CF3或羥基的一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)取代基取代；R2和R3各自獨(dú)立地為H，C1-6烷基，C(O)C1-6烷基，CHO，或C2-6鏈烯基；X和Y各自獨(dú)立地為H，羥基，C1-6烷基，鹵素，酰氧基或C1-6烷氧基，芐氧基，或者X和Y一起形成二苯基亞甲基酮縮醇、亞甲基縮醛、亞環(huán)己基酮縮醇或環(huán)碳酸酯基，條件是X和Y是鄰位的；而n是整數(shù)1、2或3；m是整數(shù)0、1、2或3；和t是整數(shù)0、1、2或3。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是C1-6烷基，芳烷基或雜芳烷基；R2和R3各自獨(dú)立地為氫或C1-6烷基；而X和Y各自獨(dú)立地為羥基，酰氧基，或C1-6烷基；且n為1。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中X和Y各自為羥基，C1-6烷氧基，或酰氧基；X和Y分別在5和6位；而n是1。
4.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中n為1。
5.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中X和Y各自為甲氧基。
6.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中每個(gè)C1-6烷基和每個(gè)C1-6烷氧基分別是C1-4烷基和C1-4烷氧基。
7.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中X和Y各自為羥基并分別在5和6位。
8.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是芳烷基。
9.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是可選取代的雜芳烷基。
10.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是苯乙基。
11.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是(6-氟-1，2-苯并異噁唑-3-基)丙基。
12.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中可選取代的芳烷基是可選取代的芐基，可選取代的苯乙基，或可選取代的苯丙基。
13.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中雜芳烷基是可選取代的1，2-苯并異噁唑基。
14.如權(quán)利要求13所述的化合物，其中雜芳烷基是(6-氟-1，2-苯并異噁唑-3-基)丙基。
15.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中X和Y之一是H。
16.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物是順式-N-[3-(1-乙?；?4-哌啶基)-3，4-二氫-5，6-二甲氧基-1H-2-苯并吡喃-1-基甲基]甲酰胺。
17.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物是4-[2-(2，3-二甲氧基苯基)-1-羥乙基]-1-哌啶甲磺酰胺。
18.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物是順式-N-[3，4-二氫-5，6-二甲氧基-3-[1-(甲磺?；?-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃-1-基甲基]甲酰胺。
19.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物是順式-1-(氨基甲基)-3，4-二氫-5，6-二甲氧基-3-(1-甲磺?；?4-哌啶基)-1H-2-苯并吡喃。
20.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物是順式-N-[3，4-二氫-5，6-二甲氧基-3-[1-(2-苯乙基)-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃-1-基甲基]甲酰胺。
21.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物是順式-1-(氨基甲基)-3，4-二氫-5，6-二甲氧基-3-[1-(2-苯乙基)-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃。
22.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物是順式-1-(氨基甲基)-3，4-二氫-3-[1-(2-苯乙基)-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃-5，6-二醇。
23.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物是順式-1-(氨基甲基)-5，6-二乙酰氧基-3，4-二氫-3-[1-(2-苯乙基)-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃。
24.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物是順式-N-[3，4-二氫-5，6-二甲氧基-3-(1-三氟乙?；?4-哌啶基)-1H-2-苯并吡喃-1-基甲基]甲酰胺。
25.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物是順式-N-[3，4-二氫-5，6-二甲氧基-3-(4-哌啶基)-1H-2-苯并吡喃-1-基甲基]甲酰胺。
26.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物是順式-N-[3-[1-[4-(4-氟代苯基)-4-氧代丁基]-4-哌啶基]-3，4-二氫-5，6-二甲氧基-1H-2-苯并吡喃-1-基甲基]甲酰胺。
27.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物是順式-1-(氨基甲基)-3，4-二氫-3-(1-乙基-4-哌啶基)-1H-2-苯并吡喃-5，6-二醇。
28.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物是順式-1-(氨基甲基)-3，4-二氫-3-[1-[3-(6-氟-1，2-苯并異噁唑-3-基]丙基]-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃-5，6-二醇。
29.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物是順式-1-(氨基甲基)-3，4-二氫-3-[1-(3-苯丙基)-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃-5，6-二醇。
30.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物是順式-1-(氨基甲基)-3，4-二氫-5，6-二甲氧基-3-(1-芐基-4-哌啶基)-1H-2-苯并吡喃。
31.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物是順式-1-(氨基甲基)-3-(1-芐基-4-哌啶基)-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-5，6-二醇。
32.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物是順式-1-(N-甲氨基甲基)-3，4-二氫-3-[1-(2-苯乙基)-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃-5，6-二醇。
33.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物是順式-1-氨基甲基-3，4-二氫-3-[1-(甲磺?；?-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃-5，6-二醇。
34.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物是1-[4-[順式-1-((氨基甲基)-3，4-二氫-5，6-二甲氧基-1H-2-苯并吡喃-3-基]哌啶-1-基]-2-(4-氟代苯基)乙酮。
35.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物是順式-1-(氨基甲基)-3，4-二氫-3-[1-[2-(4-氟代苯乙基)]-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃-5，6-二醇。
36.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物是順式-3，4-二氫-5，6-二甲氧基-2-[1-[2-(4-氟代苯乙基)]-4-哌啶基]-1-(N-甲氨基甲基)-1H-2-苯并吡喃。
37.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物是順式-1-3，4-二氫-3-[1-[2-(4-氟代苯乙基)]-4-哌啶基]-(N-甲氨基甲基)-1H-2-苯并吡喃-5，6-二醇。
38.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物是順式-N-[3，4-二氫-5，6-二甲氧基-3-[1-(2-苯乙基)-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃-1-基]甲酰胺。
39.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物是順式-1-(氨基甲基)-3，4-二氫-3-[1-(2-苯乙基)-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃-5，6-二醇。
40.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物是順式-1-(氨基甲基)-3，4-二氫-3-4-(哌啶基)-1H-2-苯并吡喃-5，6-二醇。
41.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物是順式-3，4-二氫-3-[4-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-哌啶基]-1-(N-甲氨基甲基)-1H-2-苯并吡喃-5，6-二醇。
42.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物是順式-1-(氨基甲基)-3，4-二氫-3-[1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃-5，6-二醇。
43.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物是順式-1-(氨基甲基)-3-[1-[2-(4-氯代苯基)乙基]-3，4-二氫-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃-5，6-二醇。
44.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物是順式-3-[1-[2-(4-氯代苯基)乙基]-3，4-二氫-4-哌啶基]-1-(N-甲氨基甲基)-1H-2-苯并吡喃-5，6-二醇。
45.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物是順式-3，4-二氫-5，6-二甲氧基-3-[1-[2-(4-氟代苯乙基)]-4-哌啶基]-1-(N-甲氨基甲基)-1H-2-苯并吡喃。
46.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物是順式-3，4-二氫-3-[1-[2-(4-氟代苯乙基)]-4-哌啶基](N-甲氨基甲基)-1H-2-苯并吡喃-5，6-二醇。
47.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物是順式-1-(氨基甲基)-5，6-二乙酰氧基-3，4-二氫-3-[1-(2-苯乙基)-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃。
48.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物是順式-3，4-二氫-3-[1-[2-(4-氟代苯基乙基)]-4-哌啶基]-(N-甲氨基甲基)-1H-2-苯并吡喃-5，6-二醇。
49.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物是順式-N-[3，4-二氫-5，6-二甲氧基-3-[1-(2-苯乙基)-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃-1-基甲基]甲酰胺。
50.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物是順式-1-(氨基甲基)-3，4-二氫-3-[1-(2-苯乙基)-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃-5，6-二醇。
51.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物是順式-N-[3-[1-[4-(4-氟代苯基)-4-氧代丁基]哌啶-4-基]-3，4-二氫-5，6-二甲氧基-1H-2-苯并吡喃-1-基甲基]甲酰胺。
52.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物是順式-N-[5，6-(亞環(huán)己二氧基)-3，4-二氫-3-(4-哌啶基)-1H-2-苯并吡喃-1-基甲基]甲酰胺。
53.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物是順式-1-(氨基甲基)3，4-二氫-3-[1-(2-苯氧基乙基)-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃-5，6-二醇。
54.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物是順式-N-[5，6-(亞環(huán)己二氧基)-3，4-二氫-3-[1-(2-(噻吩-2-基)乙基)哌啶-4-基]1H-2-苯并吡喃-1-基]甲酰胺。
55.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物是順式-1-(氨基甲基)-3，4-二氫-2-[1-(3-噻吩-2-基-乙基)-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃-5，6-二醇。
56.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物是順式-1-(氨基甲基)-3，4-二氫-3-[1-[2-(2-甲苯基)丙基]-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃-5，6-二醇。
57.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物是順式-N-[5，6-(亞環(huán)己二氧基)-3，4-二氫-3-(1-三氟乙酰基-4-哌啶基)-1H-2-苯并吡喃-1-基甲基]甲酰胺。
58.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物是順式-N-[3-[1-[4，4-雙-(4-氟代苯基)丁基]-4-哌啶基]-5，6-(亞環(huán)己二氧基)-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-1-基甲基]甲酰胺。
59.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物是順式-1-(氨基甲基)-3-[1-[4，4-雙-(4-氟代苯基)丁基]-4-哌啶基]-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-5，6-二醇。
60.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物是順式-N-[3-[1-[3-(4-乙?；?2-甲氧基苯氧基)丙基]-4-哌啶基]-5，6-(亞環(huán)己二氧基)-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-1-基甲基]甲酰胺。
61.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物是順式-1-[3-[3-[4-[1-(氨基甲基)-3，4-二氫-5，6-二羥基-1H-2-苯并吡喃-3-基]-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧基苯基]乙酮。
62.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物是順式-N-[3-(1-乙?；?4-哌啶基)-3，4-二氫-5，6-二甲氧基-1-1H-2-苯并吡喃-1-基甲基]甲酰胺。
63.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物是順式-1-(氨基甲基)-3，4-二氫-3-(4-哌啶基)-1H-2-苯并吡喃-5，6-二醇。
64.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物是順式-1-[3-[4-(1-氨基甲基-3，4-二氫-5，6-二羥基-1H-2-苯并吡喃-3-基)-1-哌啶基]丙基]-1，3-二氫苯并咪唑-2-酮。
65.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物是順式-1-[3-[4-(1-氨基甲基-3，4-二氫-5，6-二羥基-1H-2-苯并吡喃-3-基)-1-哌啶基]丙基]-1，3-二氫苯并咪唑-2-酮。
66.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物是順式-N-[5，6-(亞環(huán)己二氧基)-3，4-二氫-3-[1-[3-(2-氧-2，3-二氫苯并咪唑-1-基)丙基]-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃-1-基甲基]甲酰胺。
67.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物是順式-1-(氨基甲基)-3，4-二氫-3-[1-[2-(3-氯代苯基)]-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃-5，6-二醇。
68.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物是順式-N-[5，6-(亞環(huán)己二氧基)-3，4-二氫-3-[1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃-1-基甲基]甲酰胺。
69.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物是順式-1-氨基甲基-5，6-(亞環(huán)己二氧基)-3，4-二氫-3-[1-[4，4-雙(4-氟代苯基)丁基]-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃。
70.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物是順式-1-(氨基甲基)-3，4-二氫-3-[1-[3-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)丙基]-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃-5，6-二醇。
71.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物是順式-1-(氨基甲基)-3，4-二氫-3-[1-[2-(4-三氟甲基苯基)乙基]-4-哌啶基]-1H-2-苯并吡喃-5，6-二醇。
72.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物是順式-N-[3-[1-[2-(4-氯代苯基)乙基]-4-哌啶基]-5，6-(亞環(huán)己二氧基)-3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-1-基甲基]甲酰胺。
73.一種藥物組合物，它包含權(quán)利要求1的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
74.通過給予患者治療有效量的權(quán)利要求1化合物而治療精神病的方法。
75.如權(quán)利要求43的方法，其中的精神病是精神分裂癥。
76.制備式I化合物，其立體異構(gòu)體，或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法
其中R1是H，C1-6烷基，可選取代的芳烷基，可選取代的雜芳烷基，5，5-二甲基-1，1-二氧-4-噻唑烷二酮，二氫化茚，C1-6烷基磺酰基，三氟乙酰基，或(CH2)mZ(CH2)t可選取代的苯基，其中Z是O或C＝O；其中任意取代是指，一個(gè)基團(tuán)適當(dāng)?shù)乇桓髯元?dú)立地選自H、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C(＝O)H、C(＝O)C1-6烷基、CF3或羥基的一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)取代基取代；R2和R3各自獨(dú)立地為H，C1-6烷基，C(＝O)C1-6烷基，CHO，或C2-6鏈烯基；X和Y各自獨(dú)立地為H，羥基，C1-6烷基，鹵素，酰氧基或C1-6烷氧基，芐氧基，或者X和Y一起形成二苯基亞甲基酮縮醇、亞甲基縮醛、亞環(huán)己基酮縮醇或環(huán)碳酸酯基，條件是X和Y是鄰位的；而n是整數(shù)1、2或3；m是整數(shù)0、1、2或3；且t是整數(shù)0、1、2或3該方法包含以下步驟a)化合物17脫保護(hù)生成化合物18，
其中X’和Y’分別是除了羥基以外的X和Y，而Pg是適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基；
b)可選地化合物18與R1’-Lg反應(yīng)，其中Lg是適當(dāng)?shù)碾x去基，而R1’是除了氫以外的R1，反應(yīng)生成化合物19；
c)可選地將胺一烷基化或二烷基化，其中R2’是氫，而R3’是氫或C1-6烷基，反應(yīng)生成化合物20；
d)當(dāng)X’或Y’之一是C1-6烷氧基或芐氧基時(shí)，或當(dāng)X’和Y’形成二苯基亞甲基酮縮醇、亞甲基縮醛、亞環(huán)己基酮縮醇或環(huán)碳酸酯基時(shí)，可選地將化合物18、19或20脫保護(hù)生成化合物21，其中X”或Y”之一是羥基，而R2”和R3”各自是氫，甲?；駽1-6烷基；
e)當(dāng)至少X”或Y”之一是羥基時(shí)，可選地將化合物21?；苫衔?2，其中至少Xa和Ya之一是酰氧基。
全文摘要
本發(fā)明包含用作精神抑制劑的(4－哌啶基)－1H－2－苯并吡喃衍生物,它們的中間體、藥物組合物及這些化合物的制備方法。這些化合物用于治療精神病。
文檔編號(hào)C07D405/04GK1246859SQ9880235
公開日2000年3月8日 申請(qǐng)日期1998年1月20日 優(yōu)先權(quán)日1997年2月7日
發(fā)明者J·T·斯特拉普克澤烏斯基, K·J·伯爾締尤, S·L·帕烏萊克 申請(qǐng)人:赫徹斯特馬里恩魯斯公司