專利名稱：對映體純的醇的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及制備對映體純的醇的方法。
用微生物或酶進行還原反應在大量出版物和專利中已經有描述。但是僅有一些關于將雜芳基酮尤其是將α位置上的雜芳基酮還原成羰基的研究報道。
因此，例如，Davis等人(“Appl.Environ.Microbilo.”，第48卷，第2期，(1984327-331)描述了己酮可可堿(3，7-二氫-3，7-二甲基-1-(5-氧代己基)-1H-嘌呤-2，6-二酮)，γ位置上的雜環(huán)酮經微生物還原成羰基，還原成相應的醇(3，7-二氫-3，7-二甲基-1-(5-羥已基)-1H-嘌呤-2，6-二酮)的方法。碳、氮和磷源需要用生長的微生物還原。但是沒有關于得到對映體純的相應醇的報道。
Imuta等人(《有機化學雜志》，第43卷，第18期(1978)3530-3532)同樣描述了使用生長的隱球菌屬浸漬培養(yǎng)物從相應的酮以適當?shù)漠a率合成對映體純的哌啶基乙醇的方法。碳和氮源也需要這種方式還原。
Takeshita等人在《雜環(huán)》，第26卷，第12期，(1978)3051-3054中描述了乙?；拎び闷【铺墙湍敢缘彤a率還原成哌啶基乙醇的方法。
根據如下多種條件的酮的理想化微生物還原應該是有利的1.高對映體純度2.高化學產率3.酶或微生物的高選擇性4.少量催化劑(酶或微生物的量)5.在反應條件下前體和產物的良好穩(wěn)定性6.良好的空-時產率7.合成產物容易提純8.合成成本低WO 95/10521要求保護1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶的化學合成及其在制備藥物中的用途。
本發(fā)明的目的是開發(fā)了1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶中間體的立體選擇合成方法，用該方法有利地以高光學純度和良好的化學產率得到這些化合物并且可以使產物容易被處理。
本發(fā)明的目的通過制備式I(Ia或Ib)的對映異構體純的醇的方法實現(xiàn)
*＝手性，(Ia或Ib)其中取代基的含義如下R1是氫或取代的或非取代的C1-6烷基，C1-6烷氧基或C1-6烷?；琑2和R3各自獨立地是氫或取代的或非取代的C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷酰基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亞硫?；駽1-16烷基磺?；?，R4是取代的或非取代的C1-6烷基，C3-8環(huán)烷基，其特征在于在水溶液中，在碳源和微生物或還原劑，輔因子和酶存在下，將下面的式II化合物(其中取代基R1至R4具有上述含義)還原成式I化合物。
式I和II中的R1是氫或取代的或非取代的C1-6烷基，C1-6烷氧基或C1-6烷酰基。
R1的所述基團具有下列含義，例如-烷基支 鏈或非支鏈C1-6烷基鏈如甲基，乙基，正丙基，1-甲基乙基，正丁基，1-甲基丙基，2-甲基丙基，1，1-二甲基乙基，正戊基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，1，1-二甲基丙基，1，2-二甲基丙基，2，2-二甲基丙基，1-乙基丙基，正己基，1-甲基戊基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，4-甲基戊基，1，1-二甲基丁基，1，2-二甲基丁基，1，3-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，2，3-二甲基丁基，3，3-二甲基丁基，1-乙基丁基，2-乙基丁基，1，1，2-三甲基丙基，1，2，2-三甲基丙基，1-乙基-1-甲基丙基或1-乙基-2-甲基丙基，-烷氧基 支鏈或非支鏈C1-6烷氧基鏈如甲氧基，乙氧基，丙氧基，1-甲基乙氧基，丁氧基，1-甲基丙氧基，2-甲基丙氧基，1，1-二甲基乙氧基，戊氧基，1-甲基丁氧基，2-甲基丁氧基，3-甲基丁氧基，1，1-二甲基丙氧基，1，2-二甲基丙氧基，2，2-二甲基丙氧基，1-乙基丙氧基，己氧基，1-甲基戊氧基，2-甲基戊氧基，3-甲基戊氧基，4-甲基戊氧基，1，1-二甲基丁氧基，1，2-二甲基丁氧基，1，3-二甲基丁氧基，2，2-二甲基丁氧基，2，3-二甲基丁氧基，3，3-二甲基丁氧基，1-乙基丁氧基，2-乙基丁氧基，1，1，2-三甲基丙氧基，1，2，2-三甲基丙氧基，1-乙基-1-甲基丙氧基或1-乙基-2-甲基丙氧基，-烷?；? 支鏈或非支鏈C1-6烷?；溔缂柞；?，乙?；?，丙?；?-甲基乙酰基，丁?；?-甲基丙?；?，2-甲基丙酰基，1，1-二甲基乙?；祯；?，1-甲基丁?；?，2-甲基丁?；?，3-甲基丁?；?，1-二甲基丙?；?，1，2-二甲基丙酰基，2，2-二甲基丙?；?，1-乙基丙酰基，己?；?，1-甲基戊?；?，1，2-甲基戊?；?-甲基戊?；?，4-甲基戊?；?，1，1-二甲基丁?；?，1，2-二甲基丁?；?，1，3-二甲基丁?；?，2，2-二甲基丁?；?，3-二甲基丁?；?，3，3-二甲基丁?；?，1-乙基丁?；?-乙基丁?；?，1，1，2-三甲基丙?；?，2，2-三甲基丙?；?-乙基-1-甲基丙?；?-乙基-2-甲基丙?；?br> R1的所述烷基，烷氧基或烷酰基的適當?shù)娜〈且粋€或多個取代基如鹵素，如氟，氯，溴，氰基，硝基，氨基，巰基，烷基，烷氧基或芳基。
式I和II中的R2和R3各自獨立地是氫或取代的或非取代的C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷?；?，C1-6烷硫基，C1-6烷基亞硫?；駽1-6烷基磺酰基。
R2和R3的所述基團具有下列含義，例如-烷基 支鏈或非支鏈C1-6烷基鏈如甲基，乙基，正丙基，1-甲基乙基，正丁基，1-甲基丙基，2-甲基丙基，1，1-二甲基乙基，正戊基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，1，1-二甲基丙基，1，2-二甲基丙基，2，2-二甲基丙基，1-乙基丙基，正己基，1-甲基戊基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，4-甲基戊基，1，1-二甲基丁基，1，2-二甲基丁基，1，3-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，2，3-二甲基丁基，3，3-二甲基丁基，1-乙基丁基，2-乙基丁基，1，1，2-三甲基丙基，1，2，2-三甲基丙基，1-乙基-1-甲基丙基或1-乙基-2-甲基丙基，-烷氧基 支鏈或非支鏈C1-6烷氧基鏈如甲氧基，乙氧基，丙氧基，1-甲基乙氧基，丁氧基，1-甲基丙氧基，2-甲基丙氧基，1，1-二甲基乙氧基，戊氧基，1-甲基丁氧基，2-甲基丁氧基，3-甲基丁氧基，1，1-二甲基丙氧基，1，2-二甲基丙氧基，2，2-二甲基丙氧基，1-乙基丙氧基，己氧基，1-甲基戊氧基，2-甲基戊氧基，3-甲基戊氧基，4-甲基戊氧基，1，1-二甲基丁氧基，1，2-二甲基丁氧基，1，3-二甲基丁氧基，2，2-二甲基丁氧基，2，3-二甲基丁氧基，3，3-二甲基丁氧基，1-乙基丁氧基，2-乙基丁氧基，1，1，2-三甲基丙氧基，1，2，2-三甲基丙氧基，1-乙基-1-甲基丙氧基或1-乙基-2-甲基丙氧基，-烷?；? 支鏈或非支鏈C1-6烷?；溔缂柞；?，乙?；?，丙?；?，1-甲基乙酰基，丁酰基，1-甲基丙?；?-甲基丙?；?，1-二甲基乙?；?，戊?；?，1-甲基丁?；?，2-甲基丁?；?，3-甲基丁?；?，1，1-二甲基丙?；?，2-二甲基丙酰基，2，2-二甲基丙?；?-乙基丙?；乎；?-甲基戊?；?，1，2-甲基戊?；?-甲基戊?；?，4-甲基戊?；?，1-二甲基丁?；?，1，2-二甲基丁酰基，1，3-二甲基丁?；?，2，2-二甲基丁?；?，2，3-二甲基丁酰基，3，3-二甲基丁酰基，1-乙基丁酰基，2-乙基丁?；?，1，1，2-三甲基丙?；?，2，2-三甲基丙?；?-乙基-1-甲基丙?；?-乙基-2-甲基丙酰基，-烷硫基 支鏈或非支鏈C1-6烷硫基鏈如甲硫基，乙硫基，正丙硫基，1-甲基乙硫基，正丁硫基，1-甲基丙硫基，2-甲基丙硫基，1，1-二甲基乙硫基，正戊硫基，1-甲基丁硫基，2-甲基丁硫基，3-甲基丁硫基，2，2-二甲基丙硫基，1-乙基丙硫基，正己硫基，1，1-二甲基丙硫基，1，2-二甲基丙硫基，1-甲基戊硫基，2-甲基戊硫基，3-甲基戊硫基，4-甲基戊硫基，1，1-二甲基丁硫基，1，2-二甲基丁硫基，1，3-二甲基丁硫基，2，2-二甲基丁硫基，2，3-二甲基丁硫基，3，3-二甲基丁硫基，1-乙基丁硫基，2-乙基丁硫基，1，1，2-三甲基丙硫基，1，2，2-三甲基丙硫基，1-乙基-1-甲基丙硫基或1-乙基-2-甲基丙硫基，-烷基亞硫?；? 支鏈或非支鏈C1-6烷基亞硫?；溔缂谆鶃喠蝓；?，乙基亞硫酰基，正丙基亞硫酰基，1-甲基乙基亞硫?；』鶃喠蝓；?，1-甲基丙基亞硫?；?，2-甲基丙基亞硫?；?，1，1-二甲基乙基亞硫?；?，正戊基亞硫?；?，1-甲基丁基亞硫?；?-甲基丁基亞硫?；?-甲基丁基亞硫?；?，1，1-二甲基丙基亞硫?；?，1，2-二甲基丙基亞硫酰基，2，2-二甲基丙基亞硫?；?，1-乙基丙基亞硫?；?，正己基亞硫?；?-甲基戊基亞硫?；?，2-甲基戊基亞硫酰基，3-甲基戊基亞硫酰基，4-甲基戊基亞硫?；?，1，1-二甲基丁基亞硫?；?，1，2-二甲基丁基亞硫酰基，1，3-二甲基丁基亞硫?；?，2，2-二甲基丁基亞硫?；?，3-二甲基丁基亞硫?；?，3-二甲基丁基亞硫?；?，1-乙基丁基亞硫?；?，2-乙基丁基亞硫?；?，1，1，2-三甲基丙基亞硫?；?，1，2，2-三甲基丙基亞硫?；?，1-乙基-1-甲基丙基亞硫?；?-乙基-2-甲基丙基亞硫?；?，-烷基磺酰基 支鏈或非支鏈C1-6烷基磺?；溔缂谆酋；?，乙基磺酰基，正丙基磺?；?-甲基乙基磺?；?，正丁基磺酰基，1-甲基丙基磺酰基，2-甲基丙基磺?；?，1，1-二甲基乙基磺酰基，正戊基磺?；?，1-甲基丁基磺?；?，2-甲基丁基磺酰基，3-甲基丁基磺?；?，1，1-二甲基丙基磺酰基，1，2-二甲基丙基磺?；?，2，2-二甲基丙基磺?；?，1-乙基丙基磺酰基，正己基磺?；?，1-甲基戊基磺酰基，2-甲基戊基磺?；?，3-甲基戊基磺?；?-甲基戊基磺?；?，1-二甲基丁基磺?；?，2-二甲基丁基磺酰基，1，3-二甲基丁基磺酰基，2，2-二甲基丁基磺酰基，2，3-二甲基丁基磺酰基，3，3-二甲基丁基磺?；?，1-乙基丁基磺酰基，2-乙基丁基磺?；?，1，1，2-三甲基丙基磺?；?，2，2-三甲基丙基磺?；?，1-乙基-1-甲基丙基磺?；?-乙基-2-甲基丙基磺?；?。
R2和R3的所述烷基，烷氧基，烷?；榱蚧?，烷基亞硫酰基或烷基磺?；倪m當?shù)娜〈且粋€或多個取代基如鹵素，如氟，氯，溴，氰基，硝基，氨基，巰基，烷基，烷氧基或芳基。優(yōu)選氟，氯，溴，氰基，硝基，氨基，巰基或烷基。
式I和II中的R4是取代的或非取代的C1-6烷基或C3-8環(huán)烷基。
R4的所述基團具有下列含義，例如-烷基 支鏈或非支鏈C1-6烷基鏈如甲基，乙基，正丙基，1-甲基乙基，正丁基，1-甲基丙基，2-甲基丙基，1，1-二甲基乙基，正戊基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，1，1-二甲基丙基，1，2-二甲基丙基，2，2-二甲基丙基，1-乙基丙基，正己基，1-甲基戊基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，4-甲基戊基，1，1-二甲基丁基，1，2-二甲基丁基，1，3-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，2，3-二甲基丁基，3，3-二甲基丁基，1-乙基丁基，2-乙基丁基，1，1，2-三甲基丙基，1，2，2-三甲基丙基，1-乙基-1-甲基丙基或1-乙基-2-甲基丙基，-環(huán)烷基 在環(huán)中有3-8個碳原子的支鏈或非支鏈C3-8環(huán)烷基鏈，其在環(huán)中或烷基鏈中可以含有其它雜原子，如N，O或S，例如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，環(huán)辛基，2-環(huán)丙基戊烷，5-環(huán)丙基戊烷，2-環(huán)丁基丁烷，2，3-二甲基-3-環(huán)丙基戊烷或1-甲基-2-環(huán)丙基丁烷。
R4的所述烷基或環(huán)烷基的適當?shù)娜〈且粋€或多個取代基如鹵素，如氟，氯，溴，氰基，硝基，氨基，巰基，烷基，烷氧基或芳基。優(yōu)選氟，氯，溴，氰基，硝基，氨基，巰基或烷基。
適合于本發(fā)明方法(參見反應路線I)原理的是所有能夠將羰基化合物或醛還原成醇的微生物如真菌，酵母或細菌或酶或酶系統(tǒng)如各種醇和醛脫氫酶，乳酸鹽或甲酸鹽脫氫酶，優(yōu)選醇和醛脫氫酶。微生物可以在經過培養(yǎng)之后(濕生物質)或者經過冷凍干燥(干物質)后直接用于本發(fā)明的方法。優(yōu)選使用的微生物或酶是那些能夠以超過85％ee，優(yōu)選超過90％ee和尤其是優(yōu)選超過95％ee的對映體純度將式I化合物還原成相應的醇的微生物或酶。適當?shù)奈⑸飳嵗窍铝袑俚纳矬w產鹼桿菌屬，曲霉屬，白僵菌屬，念珠菌屬，隱球菌屬，苦烏屬，色二孢屬，內真菌病，地絲菌屬，漢遜氏酵母屬，克勒克氏酵母屬，克魯維氏酵母屬，乳酸桿菌屬，白霉屬，諾卡氏菌屬，青霉屬，Pfaffia，畢赤氏酵母屬，假單胞菌屬，紅球菌屬，紅酵母屬，糖酵母屬，裂殖糖酵母屬，鎖擲酵母屬，鏈霉菌屬，球擬酵母屬或Yarrowia。優(yōu)選使用上面提到的屬的下列種真養(yǎng)產堿桿菌，黑曲霉，煙曲霉，白僵菌，吉利蒙氏念珠菌，解脂假絲酵母，蹼膜假絲酵母，Candida methylica，近平滑假絲酵母，Candida magnoliae，皺褶假絲酵母，產朊假絲酵母，Curvularia falcata，棉色二孢，瘦弱隱球酵母，白地霉，異常漢遜氏酵母，Hansenula beckii，Hansenulaholstii，溫奇氏漢遜氏酵母，多形漢遜氏酵母，白霉屬sp.，珠紅諾卡氏菌，Pfaffia rhodozyma，Pichia glucozyma，發(fā)酵性畢赤氏酵母，加利福尼亞畢赤氏酵母，季也蒙氏畢赤氏酵母，膜蹼畢赤氏酵母，巴斯德畢赤氏酵母，熒光假單胞菌，蔥頭假單胞菌，紅串紅球菌，赤紅球菌，深紅酵母，纖細紅酵母，膠粘紅酵母，微小紅酵母，Rhodotorula termusruber，啤酒糖酵母，葡萄汁糖酵母，大連糖酵母，魯氏糖酵母，巴斯德酵母，Saccharomyces kluyveri，日本裂殖糖酵母，解蘋果裂殖糖酵母，八孢裂殖糖酵母，栗酒裂殖糖酵母，Torulopsis enokii，Torulopsis methanothermo或Yarrowialipolytica。優(yōu)選使用各種酵母屬如念珠菌屬，漢遜氏酵母屬，克勒克氏酵母屬，克魯維氏酵母屬，Pfaffia，畢赤氏酵母屬，紅酵母屬，糖酵母屬，裂殖糖酵母屬，球擬酵母屬或Yarrowia。特別優(yōu)選使用的是下列屬和種吉利蒙氏念珠菌，解脂假絲酵母，蹼膜假絲酵母，Candida methylica，近平滑假絲酵母，Candida magnoliae，皺褶假絲酵母，產朊假絲酵母，異常漢遜氏酵母，Hansenula beckii，Hansenula holstii，溫奇氏漢遜氏酵母，多形漢遜氏酵母，Pfaffiarhodozyma，Pichia glucozyma，發(fā)酵性畢赤氏酵母，加利福尼亞畢赤氏酵母，季也蒙氏畢赤氏酵母，膜蹼畢赤氏酵母，巴斯德畢赤氏酵母，深紅酵母，纖細紅酵母，膠粘紅酵母，微小紅酵母，Rhodotorulatermusruber，啤酒糖酵母，葡萄汁糖酵母，大連糖酵母，Saccharomyces kluyveri，魯氏糖酵母，巴斯德酵母，Saccharomyceskluyveri，日本裂殖糖酵母，解蘋果裂殖糖酵母，八孢裂殖糖酵母，栗酒裂殖糖酵母，Torulopsis enokii，Torulopsis methanothermo或Yarrowia lipolytica，非常特別優(yōu)選的屬和種是啤酒糖酵母，葡萄汁糖酵母，日本裂殖糖酵母，發(fā)酵性畢赤氏酵母，多形漢遜氏酵母，纖細紅酵母，產朊假絲酵母或Candida magnoliae。
根據本發(fā)明的方法，有利地是首先將微生物在氮氣控制的條件下培養(yǎng)，然后通過例如離心收集細胞，用于本發(fā)明的方法。還原可以用整個細胞系、細胞水解液或從細胞得到的粗酶提取物，或經提純的酶進行。該方法有利地是在含水介質中，在碳源存在下在整個細胞系或還原劑如NADH或NADPH和輔因子再循環(huán)情況下，如借助于甲酸鹽脫氫酶和甲酸，和適當?shù)脑挘诩毎庖?、粗提取物或純酶情況下借助于其它酶進行。在用整個細胞系，如氮源、維生素或磷酸鹽的還原中，再加入營養(yǎng)物是不恰當?shù)?，因為在這些條件下觀察到不希望的副反應，例如，它們會導致產品質量問題或其它處理問題。適當?shù)淖鳛槲⑸锾荚吹氖悄軌蛱峁┻€原中需要的還原當量的細胞的所有碳源。本發(fā)明中可以提及的碳源實例是單-或二糖如葡萄糖，甘露糖，麥芽糖，蔗糖，伯醇或仲醇如甲醇，乙醇，丙醇，多元醇如甘油，低級羧酸如乳酸，蘋果酸或氨基酸如谷氨酸鹽。在葡萄糖的情況中，每克形成的醇(式I)需要約10克碳源。
在水溶液中，在碳源存在下，帶微生物的前體轉化具有的優(yōu)點是前體和產品都不被代謝并且沒有生成副產物。
反應可在純水或含水緩沖劑中進行，而不用加入其它溶劑或溶劑混合物。為了改善前體(式II)的溶解度，可以在反應中加入與水混溶的有機溶劑如THF，乙腈，DMF，DMSO，二甲基乙酰胺，伯醇或仲醇，羧酸，內酯如γ-丁內酯，它們可以改善前體的溶解度。
反應有利地是在0℃至50℃，優(yōu)選10℃至45℃，特別優(yōu)選在15℃至40℃下進行。
反應時間取決于底物、微生物或酶，反應時間是1-72小時，優(yōu)選1-48小時。反應的空時產率范圍是5-150g/l/d，優(yōu)選30-100g/l/d，相當于形成產物的速率是每天每克酵母0.5-5g。分離得到的產物(I)的產率范圍是50-100％，轉化率是50-100％，優(yōu)選80-100％。在這些情況下反應終點的產物濃度范圍至少是1-40g/l，優(yōu)選5-30g/l。
形成的產物(式I)的一種或另一種對映體(S醇＝式Ia或R醇＝式Ib)取決于微生物或酶。
反應過程可以根據常規(guī)的方法容易地進行，例如用有機溶劑如乙酸乙酯提取產物之后經過氣相層析。
在用微生物轉化情況下，反應優(yōu)選在需氧條件下，即通風條件下，優(yōu)選在溫和的通風條件下進行。但是轉化也可以在厭氧條件下進行。
前體濃度有利地應該保持在前體在溶液中的最大溶解度的50-100％，因為如果前體濃度太低的話，反應進行得非常慢，反應在非常高的濃度下被抑制。對于例如反應路線I中提到的式1化合物，該濃度范圍是0.5-20g/l。為了迅速還原，應該將前體分批加入到反應中，以便使前體濃度不超過30g/l。該方法可以連續(xù)進行或分批進行。
實施例除非另有說明，在水中在需氧條件下在作為唯一碳源的葡萄糖存在下在室溫(23℃)下，用各種微生物(參見反應路線I)將S-(-)-7-(1-氧代乙基)-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶(1)還原成S-(-)-7-(1-羥乙基)-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶(2)。S-(-)-7-(1-羥乙基)-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶(2)適合作為廣譜抗癲癇藥BTS 72664的對映體選擇性合成的前體。反應路線I用微生物(＝MO)將S-(-)-7-(1-氧代乙基)-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶(1)還原成S-(-)-7-(1-羥乙基)-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶(2)
除非另有說明，前體和產物的濃度用氣相色譜確定。為此，將250μl的反應培養(yǎng)基部分用750μl乙酸乙酯提取作為樣品，除去乙酸乙酯相并用GC分析(GC柱甲基硅氧烷(HP 1)12.5米，注射200℃，烘箱溫度50℃3分鐘，20℃/分鐘升溫至250℃，250℃5分鐘，注射器溫度250℃，注射體積1μl，檢測FID，從1分鐘開始積分，停留時間前體7.95分鐘，產物8.73分鐘)。實施例1各種酵母菌株試驗將表I中提到的各種酵母在含有被還原的N物質的介質(2.5g/l蛋白胨，2.5g/l酵母提取物，20g/l葡萄糖)中培養(yǎng)直到形成固定相，離心轉移，吸收于反應介質中(4g/l前體(II)，75g/l葡萄糖，50g/l濕酵母生物質，23℃)。將反應物振蕩(130rpm)孵化48小時。24小時之后再加入40g/l葡萄糖。
表I用各種酵母菌株的轉化
實施例2反應動力學使用干酵母從Deutsche Hefewerke在含水介質(2g/l前體，100g/l葡萄糖，50g/l酵母)中測定反應動力學。孵化條件是條件A130rpm；150ml介質在250ml帶有兩個折流板的Erlenmeyer燒瓶中和條件B140upm；50ml介質在250ml的Erlenmeyer燒瓶中。將兩批物料在23℃孵化。表II干酵母反應動力學
(I-Q)的化合物。在步驟(f)中，優(yōu)選通式(I-OH)的化合物與等摩爾的QX代表的化合物反應。反應優(yōu)選在惰性溶劑如二噁烷、苯、甲苯、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氫呋喃等溶劑中進行。反應能夠順利進行。優(yōu)選反應溫度為0℃至60℃，特別優(yōu)選為0℃至室溫。
表24說明了上述制備的通式(I-Q)表示的環(huán)己二酮衍生物的優(yōu)選實例。
表24
在表1-表24中，例如在Y欄中的8-F，意為氟原子在二氫苯并噻喃的8位上取代。
本發(fā)明的除草劑中，含有作為必須成分的上述通式(I)代表的環(huán)己二酮衍生物，上述化合物與如溶劑等的液體載體或如礦物粉的固體載體混合，制備成可濕性粉劑、乳劑、粉劑、顆粒劑等便于使用的形態(tài)的制劑。為了獲得制劑的乳化、分散、展著性能，可添加表面活性劑。
本發(fā)明除草劑以可濕性粉劑形式使用時，通常組合物是通過混合10-55％重量本發(fā)明環(huán)己二酮衍生物、40-88％重量固體載體和2-5％重量表面活性劑而制備。且，以乳劑形式使用時，通常組合物是通過混合20-50％重量本發(fā)明環(huán)己二酮衍生物、35-75％重量溶劑和5-15％重量表面活性劑而制備。
表IX乙醇作為碳源
權利要求
1.一種制備式I(Ia或Ib)的對映體純的醇的方法
*＝手性，(Ia或Ib)其中取代基的含義如下R1是氫或取代的或非取代的C1-6烷基，C1-6烷氧基或C1-6烷?；?，R2和R3各自獨立地是氫或取代的或非取代的C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷?；珻1-6烷硫基，C1-6烷基亞硫酰基或C1-6烷基磺?；琑4是取代的或非取代的C1-6烷基，C3-8環(huán)烷基，其特征在于在水溶液中在碳源和微生物或還原劑，輔因子和酶存在下將下面的式II化合物還原成式I化合物
其中取代基R1至R4具有上述含義。
2.根據權利要求1的方法，其中反應在選擇性還原微生物或選擇性還原酶存在下進行。
3.根據權利要求1或2的方法，其中反應在選自酵母、真菌或細菌或醇脫氫酶的微生物存在下進行。
4.根據權利要求1-3之一的方法，其中反應在選自產堿桿菌屬，曲霉屬，白僵菌屬，念珠菌屬，隱球菌屬，苦烏屬，色二孢屬，內真菌病，地絲菌屬，漢遜氏酵母屬，克勒克氏酵母屬，克魯維氏酵母屬，乳酸桿菌屬，白霉屬，諾卡氏菌屬，青霉屬，Pfaffia，畢赤氏酵母屬，假單胞菌屬，紅球菌屬，紅酵母屬，糖酵母屬，裂殖糖酵母屬，鎖擲酵母屬，鏈霉菌屬，球擬酵母屬或Yarrowia的微生物存在下進行。
5.根據權利要求1-4之一的方法，其中反應在酵母屬存在下進行。
6.根據權利要求1-5之一的方法，其中反應在作為唯一溶劑的水中或者在水/有機溶劑混合物中進行。
7.根據權利要求1-6之一的方法，其中反應在0℃-50℃的溫度范圍內進行。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備式Ⅰ(Ⅰa或Ⅰb)的對映異構體純的醇的方法:其中取代基的含義如下:R
文檔編號C07D487/00GK1247571SQ98802513
公開日2000年3月15日 申請日期1998年2月9日 優(yōu)先權日1997年2月21日
發(fā)明者C·丁格勒, N·J·霍爾曼 申請人:Basf公司