專利名稱：1,3－二取代2－硝基胍的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備1，3-二取代2-硝基胍的新方法。
EP-A-0 483 062公開了一種制備1，3-二取代2-硝基胍化合物的方法。這類化合物是由相應(yīng)的2-硝基亞氨基-1，3，5-三氮雜環(huán)己烷衍生物水解制得的。該水解反應(yīng)較好在強(qiáng)無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸的存在下進(jìn)行。
該方法的缺點(diǎn)是反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)并形成二級(jí)產(chǎn)物，使得需要將所需的終產(chǎn)物進(jìn)行復(fù)雜的清潔處理。
此外，正如已知道的，當(dāng)在強(qiáng)酸存在下進(jìn)行處理時(shí)，必須采取一些措施來(lái)防止，例如反應(yīng)器被腐蝕。
JP-03 291 267涉及類似的方法。
本發(fā)明的目的是提供另一種制備1，3-二取代2-硝基胍的方法。
本發(fā)明提供一種制備通式(I)化合物的方法
式中R2是氫、C1-C6-烷基、C3-C6-環(huán)烷基或基團(tuán)-CH2R3，R3是C2-C5-鏈烯基、C2-C5-炔基、苯基、氰基苯基、硝基苯基、含1-3個(gè)鹵原子的鹵苯基、被C1-C3-烷基、含1-7個(gè)鹵原子的C1-C3-鹵烷基、C1-C3-烷氧基或含1-7個(gè)鹵原子的C1-C3-鹵代烷氧基取代的苯基，3-吡啶基，5-噻唑基，被1-2個(gè)(優(yōu)選1個(gè))選自下列一組的取代基取代的5-噻唑基C1-C3-烷基、含1-7個(gè)鹵原子的C1-C3-鹵烷基、環(huán)丙基、含1-3個(gè)鹵原子的鹵代環(huán)丙基、C2-C3-鏈烯基、C2-C3-炔基、C1-C3-烷氧基、各自含有1-4個(gè)鹵原子的C2-C3-鹵代鏈烯基和C2-C3-鹵代炔基、含1-7個(gè)鹵原子的C1-C3-鹵代烷氧基、C1-C3-烷硫基、含1-7個(gè)鹵原子的C1-C3-鹵代烷硫基、烯丙氧基、炔丙氧基、烯丙硫基、炔丙硫基、各含1-3個(gè)鹵原子的鹵代烯丙氧基和鹵代烯丙硫基、鹵素、氰基和硝基，或被1-4個(gè)(優(yōu)選1或2個(gè))選自下列一組的取代基取代的3-吡啶基含1-7個(gè)鹵原子的C1-C3-鹵烷基、環(huán)丙基、含1-3個(gè)鹵原子的鹵代環(huán)丙基、C2-C3-鏈烯基、C2-C3-炔基、各自含有1-4個(gè)鹵原子的C2-C3-鹵代鏈烯基和C2-C3-鹵代炔基、含1-7個(gè)鹵原子的C1-C3-鹵代烷氧基、C1-C3-烷硫基、含1-7個(gè)鹵原子的C1-C3-鹵代烷硫基、烯丙氧基、炔丙氧基、烯丙硫基、炔丙硫基、各含1-3個(gè)鹵原子的鹵代烯丙氧基和鹵代烯丙硫基、氰基、硝基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基和鹵素，Het是無(wú)取代或有取代的芳族或非芳族單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，較好選自下列一組
這些基團(tuán)可以含有1個(gè)或2個(gè)選自下列一組的取代基含1-7個(gè)鹵原子的C1-C3-鹵烷基、環(huán)丙基、含1-3個(gè)鹵原子的鹵代環(huán)丙基、C2-C3-鏈烯基、C2-C3-炔基、各自含有1-4個(gè)鹵原子的C2-C3-鹵代鏈烯基和C2-C3-鹵代炔基、含1-7個(gè)鹵原子的C1-C3-鹵代烷氧基、C1-C3-烷硫基、含1-7個(gè)鹵原子的C1-C3-鹵代烷硫基、烯丙氧基、炔丙氧基、烯丙硫基、炔丙硫基、各含1-3個(gè)鹵原子的鹵代烯丙氧基和鹵代烯丙硫基、氰基、硝基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基和鹵素，其特征在于在稀釋劑存在下使通式(II)的化合物與脲反應(yīng)
式中R1、R2和Het的定義同上，R4是C1-C10-烷基、C3-C6-環(huán)烷基、苯基、芐基或雜環(huán)基甲基，這些基團(tuán)中每一種都可以是無(wú)取代或有取代的，其中雜環(huán)基是含有1個(gè)或2個(gè)(較好1個(gè))選自氮、氧和硫一組中的雜原子的不飽和或飽和5元或6元雜環(huán)，例如呋喃、四氫呋喃、噻吩或吡啶。
就-N＝C(2)鍵而言，式(I)化合物也可以以雙鍵異構(gòu)體形式及其互變異構(gòu)體形式(式Ia、Ib)存在
因此，通式(I)應(yīng)被考慮為表示它也包括相應(yīng)的雙鍵異構(gòu)體和式(Ia)與(Ib)。
令人驚奇的是，按照本發(fā)明的方法能在溫和的反應(yīng)條件下經(jīng)過(guò)一段短的反應(yīng)時(shí)間有選擇性地以高產(chǎn)率生產(chǎn)出純凈形式的式(I)最終產(chǎn)物。
例如，用1-(2-氯噻唑-5-基甲基)-2-硝基亞氨基-3，5-二甲基-1，3，5-三氮雜環(huán)己烷作為原料時(shí)，按照本發(fā)明的方法的過(guò)程可用如下反應(yīng)方程式表示
作為本發(fā)明方法原料所需的化合物通常由通式(II)定義。
上面和下面提到的通式中所列的優(yōu)選的取代基和這些基團(tuán)的范圍解釋如下R1優(yōu)選是氫、甲基、乙基、正丙基或異丙基，R2優(yōu)選是氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基或正丁基、環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基或基團(tuán)-CH2R3，R3優(yōu)選是C2-C5-鏈烯基、C2-C5-炔基、苯基、氰基苯基、硝基苯基、含1-3個(gè)鹵原子的鹵苯基、被C1-C3-烷基、含1-7個(gè)鹵原子的C1-C3-鹵烷基、C1-C3-烷氧基或含1-7個(gè)鹵原子的C1-C3-鹵代烷氧基取代的苯基，3-吡啶基，5-噻唑基，被1-2個(gè)(優(yōu)選1個(gè))選自下列一組的取代基取代的5-噻唑基C1-C3-烷基、含1-7個(gè)鹵原子的C1-C3-鹵烷基、環(huán)丙基、含1-3個(gè)鹵原子的鹵代環(huán)丙基、C2-C3-鏈烯基、C2-C3-炔基、C1-C3-烷氧基、各自含有1-4個(gè)鹵原子的C2-C3-鹵代鏈烯基和C2-C3-鹵代炔基、含1-7個(gè)鹵原子的C1-C3-鹵代烷氧基、C1-C3-烷硫基、含1-7個(gè)鹵原子的C1-C3-鹵代烷硫基、烯丙氧基、炔丙氧基、烯丙硫基、炔丙硫基、各含1-3個(gè)鹵原子的鹵代烯丙氧基和鹵代烯丙硫基、鹵素、氰基和硝基，或被1-2個(gè)(優(yōu)選1個(gè))選自下列一組的取代基取代的3-吡啶基含1-7個(gè)鹵原子的C1-C3-鹵烷基、環(huán)丙基、含1-3個(gè)鹵原子的鹵代環(huán)丙基、C2-C3-鏈烯基、C2-C3-炔基、各自含有1-4個(gè)鹵原子的C2-C3-鹵代鏈烯基和C2-C3-鹵代炔基、含1-7個(gè)鹵原子的C1-C3-鹵代烷氧基、C1-C3-烷硫基、含1-7個(gè)鹵原子的C1-C3-鹵代烷硫基、烯丙氧基、炔丙氧基、烯丙硫基、炔丙硫基、各含1-3個(gè)鹵原子的鹵代烯丙氧基和鹵代烯丙硫基、氰基、硝基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基和鹵素，R4優(yōu)選是C1-C10-烷基、C3-C6-環(huán)烷基、被1-12個(gè)選自由鹵素、羥基、C1-C4-烷氧基、含1-9個(gè)鹵原子的C1-C4-鹵代烷氧基、二(C1-C4-烷基)氨基和C1-C5-烷氧羰基組成的這一組中的基團(tuán)取代的C1-C10-烷基，被1-4個(gè)選自C1-C4-烷基和鹵素這一組中的基團(tuán)取代的C3-C6-環(huán)烷基，苯基、芐基、或各自被1-3個(gè)選自由鹵素、C1-C4-烷基、含1-9個(gè)鹵原子的C1-C4-鹵烷基、C1-C4-烷氧基、含1-9個(gè)鹵原子的C1-C4-鹵代烷氧基、C1-C4-烷硫基、硝基和氰基組成的這一組中的基團(tuán)取代的苯基或芐基，或雜環(huán)基甲基，其中該雜環(huán)基是含有1或2個(gè)(優(yōu)選1個(gè))選自氮、氧和硫這一系中的雜原子的不飽和或飽和5元或6元雜環(huán)，例如呋喃、四氫呋喃、噻吩或吡啶，Het優(yōu)選是選自下列一組的無(wú)取代的或一取代或二取代(優(yōu)選一取代)的雜環(huán)基團(tuán)
取代基優(yōu)選是選自氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基這一組。
R1特別優(yōu)選是氫或甲基，R2特別優(yōu)選是氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基或基團(tuán)-CH2R3，R3特別優(yōu)選是C2-C3-鏈烯基、C2-C3-炔基、苯基、氰基苯基、硝基苯基、含1-3個(gè)鹵原子的鹵苯基、被C1-C3-烷基、含1-7個(gè)鹵原子的C1-C3-鹵烷基、C1-C3-烷氧基或含1-7個(gè)鹵原子的C1-C3-鹵代烷氧基取代的苯基，3-吡啶基，5-噻唑基，各自被1個(gè)或2個(gè)(優(yōu)選1個(gè))選自由C1-C3-烷基、含1-7個(gè)鹵原子的C1-C3-鹵烷基、C1-C3-烷氧基、含1-7個(gè)鹵原子的C1-C3-鹵代烷氧基、C1-C3-烷硫基、含1-7個(gè)鹵原子的C1-C3-鹵代烷硫基、鹵素、氰基和硝基組成的這一組中的基團(tuán)取代的5-噻唑基或3-吡啶基，R4特別優(yōu)選是C1-C10-烷基、C3-C6-環(huán)烷基、被1-6個(gè)選自由鹵素、C1-C4-烷氧基和各含1-9個(gè)鹵原子的鹵代烷氧基組成的這一組中的基團(tuán)取代的C1-C8-烷基，被1或2個(gè)選自由甲基、乙基、氟或氯這一組中的基團(tuán)取代的C3-C6-環(huán)烷基，苯基、芐基、或各自被1-3個(gè)選自由鹵素、C1-C4-烷基、含1-9個(gè)鹵原子的C1-C4-鹵烷基、C1-C4-烷氧基、含1-9個(gè)鹵原子的C1-C4-鹵代烷氧基、C1-C4-烷硫基、硝基和氰基組成的這一組中的基團(tuán)取代的苯基或芐基，或者雜環(huán)基甲基，其中該雜環(huán)基是含有1個(gè)選自氮、氧和硫這一系中的雜原子的不飽和或飽和5元或6元雜環(huán)，例如，呋喃、四氫呋喃、噻吩或吡啶，Het特別優(yōu)選是噻唑基、吡啶基或四氫呋喃基，這些基團(tuán)中每個(gè)基團(tuán)都可以是無(wú)取代的或者是一取代或二取代(優(yōu)選一取代)的，取代基選自氟、氯、甲基和甲氧基(特別是氯)這一組，鹵素(原子)優(yōu)選和特別優(yōu)選地是氟(原子)、氯(原子)和溴(原子)，R1非常特別優(yōu)選是氫或甲基，尤其是氫，R2非常特別優(yōu)選是氫、甲基、乙基、正丙基、環(huán)丙基、環(huán)戊基、烯丙基或炔丙基，R4非常特別優(yōu)選是甲基、乙基、正丙基、環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、芐基或糠基甲基，Het非常特別優(yōu)選是下列基團(tuán)之一
或
用于本發(fā)明方法的特別優(yōu)選的原料是下面通式(IIa)所示的化合物
式中R4是甲基、乙基、環(huán)丙基、環(huán)戊基、芐基或糠基甲基，其中優(yōu)選的是甲基、芐基和糠基甲基。
用于本發(fā)明方法的特別優(yōu)選的原料是下面通式(IIb)和(IIc)所示的化合物
式中R4的定義與式(IIa)化合物中R4的定義相同。
本發(fā)明方法的終產(chǎn)物，當(dāng)使用式(IIa)的化合物時(shí)是下面的化合物
當(dāng)使用式(IIb)的化合物時(shí)是下面的化合物
以及當(dāng)使用式(IIc)的化合物時(shí)是下面的化合物
上面以一般性含義給出的或在優(yōu)選范圍內(nèi)列出的基團(tuán)定義和解釋可按需要互相組合，也即各個(gè)范圍與優(yōu)選范圍之間可以組合。這些定義和解釋適用于終產(chǎn)物，也適用于前驅(qū)體和中間體。
優(yōu)選的是使用具有上面在本發(fā)明方法中給出的優(yōu)選含義組合的那些式(II)化合物。
特別優(yōu)選的是使用具有上面在本發(fā)明方法中給出的特別優(yōu)選含義組合的那些式(II)化合物。
非常特別優(yōu)選的是使用具有上面在本發(fā)明的方法中給出的非常特別優(yōu)選含義組合的那些式(II)化合物。
式(II)的原料是已知的，或可通過(guò)已知方法(參考EP-A-0483062、JP-03 291 267、EP-A-0 483 055、EP-A-0 428 941和EP-A-0 386 565)制備。
例如，當(dāng)a)式(III)的化合物
與甲醛和式(IV)的化合物H2N-R4(IV)反應(yīng)時(shí)，和b)所生成的式(V)化合物
與式(VI)的化合物
反應(yīng)時(shí)，就可制得式(II)的化合物，上述通式(II)至(VI)中，基團(tuán)R1、R2、R4和Het的定義同上，X是離去基團(tuán)。
合適的離去基團(tuán)X的例子是鹵素，優(yōu)選的氯、溴或碘，或磺酸基團(tuán)，例如烷基磺酸基，如甲磺酸基或甲苯磺酸基。
上述制備式(II)化合物方法的步驟a)較好在常壓下，也可在升高的壓力下在惰性溶劑中進(jìn)行，反應(yīng)溫度是0℃～140℃，優(yōu)選20℃～120℃。特別適用的溶劑是醇類，例如甲醇、乙醇和丙醇，也可用水。其它適用的溶劑是，例如芳族烴類，如苯、甲苯和二甲苯；醚類，如四氫呋喃、二噁烷、四氯化碳和氯苯，或其它不會(huì)干擾該反應(yīng)的溶劑。這些溶劑也可以混合物的形式使用。工藝步驟b)較好在常壓或稍高的壓力下在優(yōu)選非質(zhì)子傳遞溶劑或稀釋劑的存在下進(jìn)行。適用的溶劑或稀釋劑是，例如醚類或類似醚的化合物，如乙醚、二丙醚、二丁醚、二噁烷、二甲氧基醚和四氫呋喃；脂族烴、芳族烴和鹵代烴，尤其是苯、甲苯、二甲苯、氯仿、二氯甲烷、四氯化碳和氯苯；腈類，如乙腈或丙腈；二甲基亞砜或二甲基甲酰胺，以及這些溶劑的混合物。該工藝步驟通常在-20℃～+140℃，優(yōu)選在0℃～+120℃的溫度下，最好在堿存在下進(jìn)行。適用的堿是，例如碳酸鹽，如碳酸鈉和碳酸鉀。氫化物，如氫化鈉、氫化鉀或氫化鈣也可用作堿。該反應(yīng)也可任選地在催化劑，如氯化銫的存在下進(jìn)行。
上述通式(IV)和(VI)的原料是已知的，可以從市場(chǎng)上購(gòu)得，或者可容易地通過(guò)類似的已知方法制備。式(III)的原料2-硝基胍也是已知的，可以從S-甲基-N-硝基異硫脲通過(guò)與相應(yīng)的伯胺反應(yīng)方便地制得(參考US-A 4 804 780和4 221 802)。N-甲基-N′-硝基胍也可以通過(guò)使硝基胍與甲胺反應(yīng)制得(參考本申請(qǐng)人的EP-A-0798293)。S-甲基-N-硝基異硫脲可通過(guò)S-甲基異硫脲的硝化反應(yīng)以較好的收率制得(參考J.Am.Soc.76，1877(1954))。
按照本發(fā)明的方法可以在稀釋劑存在下進(jìn)行。
特別適用的稀釋劑是有機(jī)溶劑，尤其極性質(zhì)子傳遞溶劑，例如醇類，如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇或異丁醇，和極性非質(zhì)子傳遞溶劑，例如酰胺類，如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮，或者亞砜類，如二甲基亞砜。
也可以使用上述指定稀釋劑的混合物。特別適用的稀釋劑是醇類，尤其上面提到的那些醇類。
往反應(yīng)混合物中加入另一些溶劑可能是有利的。適用的溶劑是醚類，例如二丁基醚、四氫呋喃、二噁烷、乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚，以及烴類，例如苯、甲苯或二甲苯，鹵代烴類，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳，氯苯或鄰二氯苯，腈類，例如乙腈，羧酸酯類，例如乙酸乙酯，以及酮類，例如丙酮或甲基異丙基酮。
也可以使用上述所列溶劑的混合物。優(yōu)選使用醚。
本發(fā)明的方法在0℃～200℃，優(yōu)選40℃～150℃的溫度下進(jìn)行。
該方法較好在常壓下進(jìn)行。
以式(II)的起始化合物為基準(zhǔn)計(jì)，脲通常以1∶10～10∶1，優(yōu)選1∶4～4∶1，尤其1∶1～3∶1的摩爾比使用。
反應(yīng)通常通過(guò)將式(II)的原料和脲在稀釋劑中和任選地在溶劑中加熱到所要求的溫度來(lái)實(shí)現(xiàn)。
冷卻后加入水，進(jìn)行后處理，最終產(chǎn)物任選地在將混合物蒸發(fā)后通過(guò)例如過(guò)濾或萃取的方法分離。
反應(yīng)完成后，也可以不加水，而蒸出稀釋劑和溶劑(如有的話)，然后用適當(dāng)?shù)妮腿┹腿∈Ｏ碌臍埩粑?，進(jìn)行后處理。適用的萃取劑原則上是所有對(duì)終產(chǎn)物而言是惰性的，且終產(chǎn)物能充分溶解在其中的溶劑。
其例子包括脂族烴類，例如正戊烷、正己烷、環(huán)己烷，鹵代脂族烴類，例如二氯甲烷或氯仿，芳族烴類，例如苯、甲苯或二甲苯，鹵代芳族烴類，例如氯苯或二氯苯，以及醚類，例如甲基叔丁基醚。
也可以在蒸出萃取劑后讓終產(chǎn)物結(jié)晶出來(lái)，通過(guò)過(guò)濾分離，或者如有必要的話，將萃取劑完全或?qū)嶋H上完全除去，然后再通過(guò)例如重結(jié)晶的方法將終產(chǎn)物提純。
反應(yīng)較好在稀釋劑中進(jìn)行，反應(yīng)混合物冷卻后終產(chǎn)物可從稀釋劑中結(jié)晶出來(lái)，然后可用簡(jiǎn)單的方法，例如通過(guò)過(guò)濾將終產(chǎn)物分離出來(lái)。
適用的稀釋劑是醇類，尤其異丁醇。
按照本發(fā)明方法制備的式(I)化合物是防治蟲害的有用活性成分。式(I)化合物特別適合于防治昆蟲和各種蜘蛛，這些蟲害經(jīng)常出現(xiàn)在農(nóng)業(yè)中有用的和裝飾性植物中，尤其出現(xiàn)在棉田、菜園和果園中，在森林中，在貯存的產(chǎn)品和材料的保護(hù)中以及在衛(wèi)生部門中，尤其在寵物和有用的動(dòng)物中(參見例如EP-A-0376279、EP-A-0375907和EP-A-0383091)。
實(shí)例11-(2-氯噻唑-5-基甲基)-2-硝基-3-甲基胍的制備
a)將3g下式所示的1-(2-氯噻唑-5-基甲基)-2-硝基亞氨基-3，5-二甲基-1，3，5-三氮雜環(huán)己烷(制備方法參見EP-A-0428941)
和1.2g脲(H2N-CO-NH2)懸浮于30ml二甲氧基乙烷中，加入10ml異丁醇后，將該混合物回流9小時(shí)。然后將混合物加入到稀氯化鈉水溶液中，減壓蒸發(fā)使該懸浮液稍微濃縮，抽吸過(guò)濾出固體物，用水洗滌后進(jìn)行干燥。
產(chǎn)量2.0g，HPLC純度＞98％。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ＝2.8ppm(3H，s)；4.5ppm(2H，s)，7.6ppm(1H，s)，7.9-8.1ppm(1H，寬)，9.1-9.3ppm(1H，寬)。
根據(jù)其色譜和光譜數(shù)據(jù)可知，該產(chǎn)物與通過(guò)另一種路線制得的1-(2-氯噻唑-5-基甲基)-2-硝基-3-甲基胍的可靠樣品相同。
b)將3g與實(shí)例1a)中相同的起始化合物和1.2g脲在30ml異丁醇中回流6小時(shí)。在混合物冷卻后，加入200ml水，然后在減壓下共沸蒸出異丁醇。濾出沉淀出的固體物，然后將其干燥。
產(chǎn)量2.1g(理論產(chǎn)率的86％)。
分析數(shù)據(jù)如1a)，HPLC純度＞99％。
c)將15g如實(shí)例1a)中的起始化合物和6.0g脲在100ml異丁醇中回流8小時(shí)。讓混合物冷卻，濾出所形成的固體物，然后用少量異丁醇洗滌，并進(jìn)行干燥。
產(chǎn)量10.2g(理論的84％)。分析純度與1b)相同。
d)將1g 1-(2-氯噻唑-5-基甲基)-2-硝基亞氨基-(3-甲基-5-芐基)-1，3，5-三氮雜環(huán)己烷(制備方法參考EP-A-0483055)和0.3g脲在10ml異丁醇中回流10小時(shí)。按步驟1b)進(jìn)行后處理后得到0.4g上述化合物。
e)將135kg下式所示的1-(2-氯噻唑-5-基甲基)-2-硝基亞氨基-3-甲基-5-芐基-1，3，5-三氮雜環(huán)己烷
和53kg脲在585kg異丁醇中在100℃加熱12小時(shí)。將混合物冷卻到20℃，并讓其結(jié)晶，然后過(guò)濾分離出結(jié)晶體。結(jié)晶體用水洗滌，然后干燥，得到75kg 1-(2-氯噻唑-5-基甲基)-2-硝基-3-甲基胍。
用類似的方法也可以制得下表所列的式(I)化合物。
表實(shí)例號(hào)HetR1R22
H H3
H -CH34
H -C2H55
H -C3H7(n)表(續(xù))實(shí)例號(hào) Het R1R26
H
7
H -C4H9(n)8
H -CH(CH3)29
H
10
H
11
H
12
H
13
-CH3-CH314
-CH3-C2H515
-CH3
16
-CH3-C3H7(n)
表(續(xù))實(shí)例號(hào) HetR1R227
C2H5CH328
CH3C2H529
CH3
30
H-CH2-CH＝CH231
H-CH2-C≡CH32
H-CH2-CH＝CH233
H-CH2-C≡CH34
HCH335
CH3CH3
新起始化合物的制備實(shí)例(V-1)
將N-甲基硝基胍(98.3g，0.5ml，含水量40％)和濃度為37％的甲醛水溶液(200ml，2.7mol)的混合物在70℃攪拌1小時(shí)。然后在此溫度下加入糠胺(51g，0.53mol)的水(50g)溶液。在70℃將混合物攪拌2小時(shí)，然后使其冷卻到30℃。在該溫度下加入一些晶種，使混合物冷卻到20℃，抽吸濾出沉淀物，用水洗滌后進(jìn)行干燥。
產(chǎn)量104g(理論的87％)。
實(shí)例(II-1)
在50℃往48g(0.2mol)實(shí)例(V-1)的化合物、36g(0.26mol)磨碎的碳酸鉀和100ml二甲基甲酰胺的混合物中加入33.6g(0.2mol)2-氯-5-氯甲基噻唑，然后在此溫度下將混合物攪拌16小時(shí)。讓混合物冷卻，然后將其加入到水中，用硫酸將該混合物調(diào)節(jié)至大約中性后進(jìn)行抽吸過(guò)濾，產(chǎn)物用水洗滌后進(jìn)行干燥。
權(quán)利要求
1.制備式(I)化合物的方法
式中R1是氫或C1-C4-烷基，R2是氫、C1-C6-烷基、C3-C6-環(huán)烷基或基團(tuán)-CH2R3，R3是C2-C5-鏈烯基、C2-C5-炔基、苯基、氰基苯基、硝基苯基、含1-3個(gè)鹵原子的鹵苯基、被C1-C3-烷基、含1-7個(gè)鹵原子的C1-C3-鹵烷基、C1-C3-烷氧基或含1-7個(gè)鹵原子的C1-C3-鹵代烷氧基取代的苯基，3-吡啶基，5-噻唑基，被1-2個(gè)(優(yōu)選1個(gè))選自下列一組的取代基取代的5-噻唑基C1-C3-烷基、含1-7個(gè)鹵原子的C1-C3-鹵烷基、環(huán)丙基、含1-3個(gè)鹵原子的鹵代環(huán)丙基、C2-C3-鏈烯基、C2-C3-炔基、C1-C3-烷氧基、各自含有1-4個(gè)鹵原子的C2-C3-鹵代鏈烯基和C2-C3-鹵代炔基、含1-7個(gè)鹵原子的C1-C3-鹵代烷氧基、C1-C3-烷硫基、含1-7個(gè)鹵原子的C1-C3-鹵代烷硫基、烯丙氧基、炔丙氧基、烯丙硫基、炔丙硫基、各含1-3個(gè)鹵原子的鹵代烯丙氧基和鹵代烯丙硫基、鹵素、氰基和硝基，或被1-4個(gè)(優(yōu)選1或2個(gè))選自下列一組的取代基取代的3-吡啶基含1-7個(gè)鹵原子的C1-C3-鹵烷基、環(huán)丙基、含1-3個(gè)鹵原子的鹵代環(huán)丙基、C2-C3-鏈烯基、C2-C3-炔基、各自含有1-4個(gè)鹵原子的C2-C3-鹵代鏈烯基和C2-C3-鹵代炔基、含1-7個(gè)鹵原子的C1-C3-鹵代烷氧基、C1-C3-烷硫基、含1-7個(gè)鹵原子的C1-C3-鹵代烷硫基、烯丙氧基、炔丙氧基、烯丙硫基、炔丙硫基、各含1-3個(gè)鹵原子的鹵代烯丙氧基和鹵代烯丙硫基、氰基、硝基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基和鹵素，Het是無(wú)取代或有取代的芳族或非芳族單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，這些基團(tuán)可以含有1個(gè)或2個(gè)選自下列的一組的取代基含1-7個(gè)鹵原子的C1-C3-鹵烷基、環(huán)丙基、含1-3個(gè)鹵原子的鹵代環(huán)丙基、C2-C3-鏈烯基、C2-C3-炔基、含1-4個(gè)鹵原子的C2-C3-鹵代鏈烯基和C2-C3-鹵代炔基、含1-7個(gè)鹵原子的C1-C3-鹵代烷氧基、C1-C3-烷硫基、含1-7個(gè)鹵原子的C1-C3-鹵代烷硫基、烯丙氧基、炔丙氧基、烯丙硫基、炔丙硫基、鹵代烯丙氧基和鹵代烯丙硫基、氰基、硝基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧和鹵素，其特征在于在稀釋劑存在下使通式(II)的化合物與脲反應(yīng)
式中R1、R2和Het的定義同上，R4是C1-C10-烷基、C3-C6-環(huán)烷基、苯基、芐基或雜環(huán)基甲基，這些基團(tuán)中每一種都可以是無(wú)取代或有取代的，其中雜環(huán)基是含有1個(gè)或2個(gè)(較好1個(gè))選自氮、氧和硫一組中的雜原子的不飽和或飽和5元或6元雜環(huán)，例如呋喃、四氫呋喃、噻吩或吡啶。
2.按照權(quán)利要求1的方法，其特征在于在稀釋劑存在下使按照權(quán)利要求1的式(II)化合物與脲反應(yīng)，式中R1是氫、甲基、乙基、正丙基或異丙基，R2是氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基或正丁基、環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基或基團(tuán)-CH2R3，R3是C2-C5-鏈烯基、C2-C5-炔基、苯基、氰基苯基、硝基苯基、含1-3個(gè)鹵原子的鹵苯基、被C1-C3-烷基、含1-7個(gè)鹵原子的C1-C3-鹵烷基、C1-C3-烷氧基或含1-7個(gè)鹵原子的C1-C3-鹵代烷氧基取代的苯基，3-吡啶基，5-噻唑基，被1-2個(gè)(優(yōu)選1個(gè))選自下列一組的取代基取代的5-噻唑基C1-C3-烷基、含1-7個(gè)鹵原子的C1-C3-鹵烷基、環(huán)丙基、含1-3個(gè)鹵原子的鹵代環(huán)丙基、C2-C3-鏈烯基、C2-C3-炔基、C1-C3-烷氧基、各自含有1-4個(gè)鹵原子的C2-C3-鹵代鏈烯基和C2-C3-鹵代炔基、含1-7個(gè)鹵原子的C1-C3-鹵代烷氧基、C1-C3-烷硫基、含1-7個(gè)鹵原子的C1-C3-鹵代烷硫基、烯丙氧基、炔丙氧基、烯丙硫基、炔丙硫基、各含1-3個(gè)鹵原子的鹵代烯丙氧基和鹵代烯丙硫基、鹵素、氰基和硝基，或被1-2個(gè)(優(yōu)選1個(gè))選自下列一組的取代基取代的3-吡啶基含1-7個(gè)鹵原子的C1-C3-鹵烷基、環(huán)丙基、含1-3個(gè)鹵原子的鹵代環(huán)丙基、C2-C3-鏈烯基、C2-C3-炔基、各自含有1-4個(gè)鹵原子的C2-C3-鹵代鏈烯基和C2-C3-鹵代炔基、含1-7個(gè)鹵原子的C1-C3-鹵代烷氧基、C1-C3-烷硫基、含1-7個(gè)鹵原子的C1-C3-鹵代烷硫基、烯丙氧基、炔丙氧基、烯丙硫基、炔丙硫基、各含1-3個(gè)鹵原子的鹵代烯丙氧基和鹵代烯丙硫基、氰基、硝基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基和鹵素，R4是C1-C10-烷基、C3-C6-環(huán)烷基、被1-12個(gè)選自由鹵素、羥基、C1-C4-烷氧基、含1-9個(gè)鹵原子的C1-C4-鹵代烷氧基、二(C1-C4-烷基)氨基和C1-C5-烷氧羰基組成的這一組中的基團(tuán)取代的C1-C10-烷基，被1-4個(gè)選自C1-C4-烷基和鹵素這一組中的基團(tuán)取代的C3-C6-環(huán)烷基，苯基、芐基、或各自被1-3個(gè)選自由鹵素、C1-C4-烷基、含1-9個(gè)鹵原子的C1-C4-鹵烷基、C1-C4-烷氧基、含1-9個(gè)鹵原子的C1-C4-鹵代烷氧基、C1-C4-烷硫基、硝基和氰基組成的這一組中的基團(tuán)取代的苯基或芐基，或雜環(huán)基甲基，其中該雜環(huán)基是含有1或2個(gè)(優(yōu)選1個(gè))選自氮、氧和硫這一系中的雜原子的不飽和或飽和5元或6元雜環(huán)，例如呋喃、四氫呋喃、噻吩或吡啶，Het是選自下列一組的無(wú)取代的或一取代或二取代(優(yōu)選一取代)的雜環(huán)基團(tuán)
取代基優(yōu)選是選自氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基這一組。
3.按照權(quán)利要求1的方法，其特征在于在稀釋劑存在下使按照權(quán)利要求1的式(II)化合物與脲反應(yīng)，式中R1是氫或甲基，R2是氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基或基團(tuán)-CH2R3，R3是C2-C3-鏈烯基、C2-C3-炔基、苯基、氰基苯基、硝基苯基、含1-3個(gè)鹵原子的鹵苯基、被C1-C3-烷基、含1-7個(gè)鹵原子的C1-C3-鹵烷基、C1-C3-烷氧基或含1-7個(gè)鹵原子的C1-C3-鹵代烷氧基取代的苯基，3-吡啶基，5-噻唑基，各自被1或2個(gè)(優(yōu)選1個(gè))選自由C1-C3-烷基、含1-7個(gè)鹵原子的C1-C3-鹵烷基、C1-C3-烷氧基、含1-7個(gè)鹵原子的C1-C3-鹵代烷氧基、C1-C3-烷硫基、含1-7個(gè)鹵原子的C1-C3-鹵代烷硫基、鹵素、氰基和硝基組成的這一組中的基團(tuán)取代的5-噻唑基或3-吡啶基，R4是C1-C10-烷基、C3-C6-環(huán)烷基、被1-6個(gè)選自由鹵素、C1-C4-烷氧基和各含1-9個(gè)鹵原子的鹵代烷氧基組成的這一組中的基團(tuán)取代的C1-C8-烷基，被1或2個(gè)選自由甲基、乙基、氟或氯這一組中的基團(tuán)取代的C3-C6-環(huán)烷基，苯基、芐基、或各自被1-3個(gè)選自由鹵素、C1-C4-烷基、含1-9個(gè)鹵原子的C1-C4-鹵烷基、C1-C4-烷氧基、含1-9個(gè)鹵原子的C1-C4-鹵代烷氧基、C1-C4-烷硫基、硝基和氰基組成的這一組中的基團(tuán)取代的苯基或芐基，或者雜環(huán)基甲基，其中該雜環(huán)基是含有1個(gè)選自氯、氧和硫這一系中的雜原子的不飽和或飽和5元或6元雜環(huán)，例如呋喃、四氫呋喃、噻吩或吡啶，Het是噻唑基、吡啶基或四氫呋喃基，這些基團(tuán)中每個(gè)基團(tuán)都可以是無(wú)取代的或者是一取代或二取代(優(yōu)選一取代)的，取代基選自氟、氯、甲基和甲氧基(特別是氯)這一組。
4.按照權(quán)利要求1的方法，其特征在于在稀釋劑存在下使按照權(quán)利要求1的式(II)化合物與脲反應(yīng)，式中R1是氫或甲基，尤其是氫，R2是氫、甲基、乙基、正丙基、環(huán)丙基、環(huán)戊基、烯丙基或炔丙基，R4是甲基、乙基、正丙基、環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、芐基或糠基甲基，Het是下列基團(tuán)之一
或
5.下式所示的化合物
6.下式所示的化合物
全文摘要
本發(fā)明涉及通過(guò)使式(Ⅱ)化合物與脲反應(yīng)來(lái)制備式(Ⅰ)化合物的方法。式中Het、R
文檔編號(hào)C07D213/40GK1251096SQ98803614
公開日2000年4月19日 申請(qǐng)日期1998年3月13日 優(yōu)先權(quán)日1997年3月25日
發(fā)明者D·沃爾韋伯, W·克雷默爾, E·里瓦德內(nèi)拉 申請(qǐng)人:拜爾公司