專(zhuān)利名稱(chēng)：肟醚化合物,其用途和制備肟醚化合物的中間體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及肟醚化合物，它們的用途和制備該化合物的中間體。更具體地說(shuō)，本發(fā)明提供用于農(nóng)業(yè)和/或園藝方面的具有良好抗真菌作用，以及良好的殺蟲(chóng)和/或殺螨作用的化合物。
發(fā)明公開(kāi)本發(fā)明者經(jīng)過(guò)努力研究，而發(fā)現(xiàn)下面通式4表示的肟醚化合物具有用于農(nóng)業(yè)和/或園藝方面的良好抗真菌作用，以及良好的殺蟲(chóng)和/或殺螨作用，使本發(fā)明得以完成。
即本發(fā)明提供由通式4表示的肟醚化合物(此后指本發(fā)明化合物)，以及用于農(nóng)業(yè)和/或園藝方面的抗真菌劑及含有該化合物作為活性成分的殺蟲(chóng)劑和/或殺螨劑

其中R1表示氫原子、烷基、環(huán)烷基、烷氧基烷基、鹵代烷基、氰基、硝基或烷氧基羰基，T、U和V中之一表示CR2基團(tuán)，另一個(gè)表示CH基團(tuán)或氮原子而剩下的一個(gè)表示CR3基團(tuán)或氮原子，W表示CR33基團(tuán)或氮原子，R2、R3和R33是相同的或不同的并表示氫原子、鹵素原子、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氰基、硝基、烷氧碳基、烷硫基或鹵代烷硫基，R4表示氫原子、烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基或雜環(huán)基，其中所述烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基或雜環(huán)基可以有一個(gè)或多個(gè)取代基，R5和R6是相同的或不同的并表示烷基，X表示NR7基團(tuán)、氧原子或硫原子，R7表示任選具有一個(gè)或多個(gè)取代基的烷基，Y表示C基團(tuán)或氮基團(tuán)，Z表示氧原子或NH基團(tuán)，條件是當(dāng)Y為CH基團(tuán)時(shí)，則Z為氧原子。
本發(fā)明還提供由通式5表示的化合物

其中R1、R4、R6、T、U、V、W、X和Y如上定義，由通式6表示的化合物

其中R1、R4、R6、T、U、V、W和X如上定義，由通式7表示的化合物

其中R1、R5、R6、T、U、V、W、X和Z如上定義，及由通式8表示的化合物

其中R5和R6如上定義，這些化合物用作制備本發(fā)明化合物的中間體。
本發(fā)明詳述在本發(fā)明中，由R1表示的烷基的實(shí)例包括C1-C10烷基如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔-丁基、己基、葵基等。
由R1表示的環(huán)烷基的實(shí)例包括C3-C10環(huán)烷基如環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)葵基等。
由R1表示的烷氧基烷基的實(shí)例包括C2-C10烷氧基烷基如甲氧基甲基、2-乙氧基乙基、4-甲氧基丁基、5-戊氧基戊基等。
由R1表示的鹵代烷基的實(shí)例包括C1-C5鹵代烷基如三氟甲基、氯代甲基、2-氟代乙基等。
由R1表示的烷氧基羰基的實(shí)例包括C2-C5烷氧基羰基如甲氧基羰基、乙氧基羰基、正-丙氧基羰基、正-丁氧基羰基、異-丙氧基羰基、異-丁氧基羰基、叔-丁氧基羰基等。
由R2、R3或R33表示的鹵素的實(shí)例包括氯原子、溴原子氟原子等。
由R2、R3或R33表示的烷基的實(shí)例包括C1-C5烷基如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔-丁基、戊基等。
由R2、R3或R33表示的烷氧基的實(shí)例包括C1-C5烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、戊氧基等。
由R2、R3或R33表示的鹵代烷基的實(shí)例包括C1-C5鹵代烷基如如三氟甲基等。
由R2、R3或R33表示的鹵代烷氧基的實(shí)例包括C1-C5鹵代烷氧基如三氟甲氧基、二氟甲氧基、溴代二氟甲氧基、氯代二氟甲氧基、1，1，2，2-四氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基等。
由R2、R3或R33表示的烷氧基羰基的實(shí)例包括C2-C5烷氧基羰基如甲氧基羰基、乙氧基羰基、正-丙氧基羰基、正-丁氧基羰基、異-丙氧基羰基、異-丁氧基羰基、叔-丁氧基羰基等。
由R2、R3或R33表示的烷硫基的實(shí)例包括C1-C5烷硫基如甲硫基、乙硫基、正-丙硫基、正-丁硫基、正-戊硫基、異-丙硫基、異-丁硫基等。
由R2、R3或R33表示的鹵代烷硫基的實(shí)例包括C1-C5鹵代烷硫基如三氟甲硫基、二氟甲硫基、溴代二氟甲硫基、氯代二氟甲硫基、1，1，2，2-四氟乙硫基、2，2，2-三氟乙硫基等。
由R4表示的烷基的實(shí)例包括C1-C10烷基如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、1-甲基丙基、戊基、1-甲基丁基、1-乙基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1，1-二甲基丙基、己基、1-甲基戊基、1-乙基戊基、3，3-二甲基丁基、庚基、3，7-二甲基辛基等。
由R4表示的鏈烯基的實(shí)例包括C3-C10鏈烯基如烯丙基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-甲基-2-丙烯基、2-丁烯基、2-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基、香葉基等。
由R4表示的鏈炔基的實(shí)例包括C3-C10鏈炔基如丙炔基、1-甲基-2-丙炔基、3-甲基-2-丙炔基等。
由R4表示的環(huán)烷基的實(shí)例包括C5-C10環(huán)烷基如環(huán)丙基、環(huán)己基等。
由R4表示的環(huán)烯基的實(shí)例包括C5-C10環(huán)烯基如環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基等。
由R表示的芳基的實(shí)例包括苯基、α-萘基、β-萘基等。
由R4表示的雜環(huán)基的實(shí)例包括2-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、3-吡唑基、2-噻唑基、2-咪唑基、3-(1，2，4-三唑基)等。
如R4的烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基和雜芳基的取代基的實(shí)例包括(1)鹵原子(氯原子、溴原子、氟原子等)；(2)OR8基團(tuán){其中R8表示氫原子、C1-C10烷基[如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔-丁基、戊基、己基等]，C1-C5鹵代烷基[如三氟甲基、二氟甲基、溴代二氟甲基、1，1，2，2-四氟乙基、2，2，2-三氟乙基等]，C3-C6環(huán)烷基[如環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基等]，C2-C10烷氧基烷基[如2-甲氧基乙基等]，C1-C10酰基[如甲?；?、乙酰基、丙?；⑽祯；⒂甥u原子(氯原子、溴原子、氟原子等)任選取代的C1-C10鏈烷?；缏却阴；?、苯甲酰基等]，C2-C11烷氧基羰基[如甲氧基羰基、乙氧基羰基、異-丙氧基羰基、丁氧基羰基等]，N-(C1-C10烷基)氨基甲?；鵞如N-甲基氨基甲?；?、如N-乙基氨基甲酰基等]，N-N-雙(C1-C10烷基)氨基甲酰基[如N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲?；萞，或苯基[可以由鹵原子(如氯原子、溴原子、氟原子等)，C1-C5烷基(如甲基、乙基、叔-丁基等)或三氟甲基取代的苯基]；例如4-氯代苯基、4-(三氟甲基)苯基，3，4-二氯代苯基、4-乙基苯基、2，3-二甲基苯基、2-氯代-4-(三氟甲基)苯基、4-氟代苯基、3，5-二氯代苯基、4-叔-丁基苯基、2-氯代-6-氟代苯基等]；(3)由N(R9)R10表示的基團(tuán){其中R9和R10是相同的或不同的并表示氫原子、C1-C10烷基[如甲基、乙基、丁基等]，C5-C6環(huán)烷基[如環(huán)戊基、環(huán)己基等]，C1-C10?；鵞如乙酰基、丙酰基、丁?；?、由鹵原子(氯原子、溴原子、氟原子等)任選取代的C1-C10鏈烷?；缛阴；?、苯甲酰基等]，C2-C11烷氧基羰基，N-(C1-C10烷基)氨基甲?；鵞如N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基等]，N-N-雙(C1-C10烷基)氨基甲?；鵞如N，N-二甲基氨基甲?；?、N，N-二乙基氨基甲?；萞，C1-C5烷基磺?；鵞如甲基磺酰基等]，C6-C10芳基[如苯基、α-萘基或β-萘基]磺酰基[如對(duì)-甲苯磺?；萞，C1-C5鹵代烷基磺?；萚如三氟甲磺?；?、三氯甲磺酰基、2，2，2-三氟乙磺?；萞，C1-C5亞磺酰基[如甲基亞磺?；萞或C1-C5鹵代烷基亞磺酰基[如三氟甲基亞磺?；萞，或苯基[可以由鹵原子(如氯原子、溴原子、氟原子等)，C1-C5烷基(如甲基、乙基、叔-丁基等)或三氟甲基取代的苯基；例如4-氯代苯基、4-(三氟甲基)苯基，4-乙基苯基、3，4-二氯代苯基、3，5-二氯代苯基、2-氯代-6-氟代苯基、4-氟代苯基等]，或R9和R10一起表示四亞甲基、五亞甲基或3-氧五亞甲基(oxapentamethylene)}；(4)由C(R13)＝NOR14表示的基團(tuán){其中R13和R14是相同的或不同的并表示氫原子、C1-C10烷基[如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔-丁基、戊基、己基等]，C3-C6環(huán)烷基[如環(huán)丙基、環(huán)戊基和環(huán)己基等]，或苯基[可以由鹵原子(如氯原子、溴原子、氟原子等)、C1-C5烷基(如甲基、乙基、叔-丁基等)，三氟甲基，氰基或硝基取代的苯基；例如4-氯代苯基、4-(三氟甲基)苯基，4-乙基苯基、3，4-二氯代苯基、3，5-二氯代苯基、2-氯代-6-氟代苯基、4-氟代苯基、4-氰基苯基、4-硝基苯基等]}；(5)C1-C5烷硫基[如甲硫基、乙硫基、丙硫基、異-丙硫基、戊硫基等]。
(6)C1-C5鹵代烷硫基[如2，2，2-三氟乙硫基、4-氯代丁硫基]等；(7)C1-C10酰基[如由鹵原子(氯原子、溴原子、氟原子等)任選取代的C1-C10鏈烷?；?如甲酰基、乙?；?、丙?；⒍□；⑽祯；?、異丁?；?、苯甲?；萞；(8)C2-C11烷氧基羰基[如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異-丙氧基羰基、丁氧基羰基、辛氧基羰基等]；(9)N-(C1-C10烷基)氨基甲?；?如N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲?；?；
(10)N-N-雙(C1-C10烷基)氨基甲?；鵞如N，N-二甲基氨基甲?；，N-二乙基氨基甲?；萞；(11)氰基；(12)硝基；(13)芳基{如苯基、α-萘基、β-萘基等；所述芳基可以由下述基團(tuán)取代鹵原子(氯原子、溴原子、氟原子等)、C1-C10烷基[如甲基、乙基、叔-丁基等]，C3-C10環(huán)烷基[如環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基等]，C1-C5鹵代烷基[如三氟甲基等]，羥基，C1-C10烷氧基[如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基等]，C1-C5鹵代烷氧基如三氟甲氧基、二氟甲氧基等]，氨基，氰基，硝基，C2-C6烷氧基羰基[如甲氧基羰基、乙氧基羰基等]，C3-C8環(huán)烷氧基[如環(huán)戊氧基、環(huán)乙氧基等]，N-(C1-C5烷基)氨基甲?；鵞如N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲?；萞，N-N-雙(C1-C5烷基)氨基甲酰基[如N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲?；萞，C1-C10?；鵞如C1-C10鏈烷?；?如乙?；?、苯甲酰基等]，由一個(gè)或多個(gè)鹵原子，C1-C3烷基，C1-C3鹵代烷基或C1-C3烷硫基任選取代的苯氧基[如苯氧基、4-氯代苯氧基]，由一個(gè)或多個(gè)氰基任選取代的苯基，2-吡啶基氧基[所述2-吡啶基氧基可以由一個(gè)或多個(gè)三氟甲基或鹵原子取代；如5-三氟甲基吡啶-2-基氧基、3-氯代-5-三氟甲基吡啶-2-基氧基等]，嗎啉-4-基、芐氧基、苯甲酰氧基，C1-C5烷基磺?；趸鵞如甲基磺酰基氧基等]，C1-C5鹵代烷基磺?；趸鵞如三氟甲基磺酰基氧基等]，三氟甲磺酰基氨基、R11OC(O)O基團(tuán)，R11(R12)NC(O)O基團(tuán)，R11C(O)N(R12)基團(tuán)，R11OC(O)NH基團(tuán)，R11(R12)NC(O)NH基團(tuán)(其中R11和R12是相同的或不同的并表示C1-C5烷基如甲基、乙基等}或C1-C10烷硫基[如甲硫基、乙硫基等]}；及(14)雜環(huán)基{如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、4-異噁唑基、1-(1，2，4-三唑基)、3-(1，2，4-三唑基)、3-oxolanyl、琥珀酰亞氨-1-基、馬來(lái)酰亞氨-1-基、苯鄰二甲酰亞氨-1-基等；所述雜環(huán)基可以由一個(gè)或多個(gè)鹵原子(如氯原子、溴原子、氟原子等)、C1-C10烷基[如甲基、乙基、叔-丁基等]，C3-C10環(huán)烷基[如環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基等]，C1-C5鹵代烷基[如三氟甲基等]，羥基，C1-C10烷氧基[如甲氧基、乙氧基等]，氨基或或C1-C10烷硫基[如甲硫基、乙硫基等]取代}。
由R5或R6表示的烷基的實(shí)例包括C1-C5烷基如甲基、乙基、丙基等，尤其是，從用于農(nóng)業(yè)和園藝方面的抗真菌作用的觀(guān)點(diǎn)出發(fā)，甲基是優(yōu)選的。
由R7表示的烷基的實(shí)例包括C1-C5烷基如甲基、乙基、丙基等，R7的取代基的實(shí)例為鹵原子[氯原子、溴原子、氟原子等]，C1-C5烷氧基[如甲氧基、乙氧基等]，C2-C5烷氧基羰基[如甲氧基羰基、乙氧基羰基等]，N-(C1-C5烷基)氨基甲?；鵞如N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲?；萞，N-N-雙(C1-C5烷基)氨基甲?；鵞如N，N-二甲基氨基甲?；?、N，N-二乙基氨基甲?；萞，氰基等。
含有T、U、V和W的6-元芳環(huán)的實(shí)例包括苯環(huán)、吡啶環(huán)、嘧啶環(huán)等。
從用于農(nóng)業(yè)和/或園藝方面的抗真菌作用的觀(guān)點(diǎn)出發(fā)，優(yōu)選其中R1為甲基，T為C-CH3，U為CH，V為CH，W為CH，R5為甲基，R6為甲基，X為氧原子，Y為CH和Z為氧原子的化合物。優(yōu)選化合物的實(shí)例包括2-{5-(1-芐氧基亞氨基乙基)-2-甲基苯氧基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯、3-[5-{1-(2，4-二氯芐氧基亞氨基)乙基}-2-甲基苯氧基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯、2-{5-(1-炔丙氧基亞氨基乙基)-2-甲基苯氧基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯、2-{5-(1-正-丙氧基亞氨基乙基)-2-甲基苯氧基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯等。在本發(fā)明化合物，即通式5和通式6表示的化合物中，可能存在由C＝N連鍵(linkage)和/或C＝C連鍵產(chǎn)生的(E)和(Z)異構(gòu)體，任何此類(lèi)異構(gòu)體及其混合物均包括在本發(fā)明中(此處所用術(shù)語(yǔ)(E)和(Z)根據(jù)廣泛用于命名幾何異構(gòu)體的Cahn-Ingold-Prelog規(guī)則定義)。
本發(fā)明化合物可以根據(jù)下面的流程7、流程8、流程9或流程10所示的合成流程制備。
流程7

其中R44表示R4(除了氫以外)，R1、R5、R6、T、U、V、W、X、Y和Z如上定義，L1表示離去基團(tuán)如鹵原子(氯原子、溴原子、碘原子等)，磺酸酯基(如甲磺酰氧基、對(duì)甲苯磺酰氧基甲基等)，硫酸酯基(甲氧基磺酰氧基、乙氧基磺酰氧基等)。
流程8

其中R1、R4、R5、R6、T、U、V、W、X、Y和L1如上定義，當(dāng)Y為CH基團(tuán)時(shí)，L2為烷氧基(如C1-C5烷氧基例如甲氧基、乙氧基等)，芳氧基(苯氧基等)或酰氧基(如C1-C5酰氧基例如乙酰氧基等)；當(dāng)Y為氮時(shí)，L2為烷氧基(如C1-C5烷氧基例如甲氧基、乙氧基、異戊氧基、丁氧基、叔-丁氧基等)或氯原子。
流程9

其中R1、R44、R5、R6、T、U、V、W、X和L1如上定義。
流程10

其中R1、R4、R5、R6、T、U、V、W和X如上定義。
上面流程7的原料[I]，例如可以根據(jù)下面的流程11制備。
流程11

其中R1、R5、R6、T、U、V、W、X、Y、L1和L2如上定義，X11表示烷基(如C1-C5烷基如甲基、乙基、丙基、丁基等)或兩個(gè)R11的基團(tuán)(R11’s)一起表示亞烷基(如C2-C5亞烷基，例如亞乙基、1，2-二甲基亞乙基、亞丙基等)。
上面流程8的原料化合物6和上面流程11的原料化合物[X]，例如可以根據(jù)下面的流程12制備。
流程12

其中R1、R4、R6、X、T、U、V和W如上定義，L1表示鹵原子(氯原子、溴原子、碘原子等)或磺酸酯基(如甲磺酰氧基、對(duì)甲苯磺酰氧基等)。
當(dāng)R1為氰基、烷氧基羰基或硝基時(shí)，上面流程12的中間體化合物[XIII]也可以，例如根據(jù)下面的流程13制備。
流程13

其中R11表示氰基、烷氧基羰基或硝基，R14、L1、L2、X、T、U、V和W如上定義，X’表示可以在過(guò)程13c中經(jīng)化學(xué)合成衍生為X-H基團(tuán)和化合物。
當(dāng)X表示氧原子時(shí)，X’表示氧醚基如芐氧基、甲氧基甲基氧基、甲硫基甲氧基、芐氧基甲氧基、四氫吡喃-2-基氧基等。
當(dāng)X表示硫原子時(shí)，X’表示硫醚基如甲氧基甲硫基、異丁氧基甲硫基、四氫吡喃-2-基甲硫基等。
當(dāng)X表示NR7基團(tuán)(其中R7如上定義)時(shí)，X’表示硝基或N(R7)R20基團(tuán)(其中R7如上定義，而R20表示?；缡?丁氧基羰基、甲酰基、乙?；?。
在上面流程7的過(guò)程7a和7c、上面流程9的過(guò)程9c、過(guò)程9d、過(guò)程9f和過(guò)程9i，及上面流程12的過(guò)程12a和12d的羰基化合物{[I]、[IV]、[II]或[X]}與羥胺衍生物{HONH2，R4ONH2或R44ONH2}的反應(yīng)中，反應(yīng)溫度通常在0-150℃范圍內(nèi)，反應(yīng)時(shí)間通常為1-24小時(shí)，羥胺衍生物相對(duì)于羰基化合物的摩爾比通常在1-5之間。羥胺衍生物可以作為酸如鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸等的鹽使用。
必要時(shí)，在反應(yīng)中使用酸催化劑或堿催化劑。所述催化劑相對(duì)于羥胺衍生物的摩爾比通常在0.01-100范圍內(nèi)。酸催化劑的實(shí)例包括無(wú)機(jī)酸，例如鹽酸、硫酸、硝酸、硼酸、磷酸、多磷酸等，羧酸如乙酸、三氟乙酸、草酸、苯甲酸等，磺酸如對(duì)甲苯磺酸、樟腦磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸等，路易氏酸如氯化鋅、三氟化硼乙醚復(fù)合物、三甲基氯硅烷等及其混合物。所述酸催化劑可以與堿金屬如鈉、鉀、等，有機(jī)堿如吡啶、三乙胺、N，N-二甲基苯胺等形成鹽。其實(shí)例為對(duì)甲苯磺酸吡啶鎓等。堿催化劑的實(shí)例包括無(wú)機(jī)堿如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鋇、碳酸鉀等，堿金屬烷醇化物如甲醇鈉、乙醇鈉等，堿土金屬烷醇化物如乙醇鎂等，有機(jī)堿如吡啶、2-甲基吡啶、4-甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、喹啉、三乙胺、乙基二異丙胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺等及其混合物。所述堿催化劑可以與有機(jī)酸如鹽酸、硫酸等，羧酸如乙酸、苯甲酸等，路易氏酸如氯化鋅等形成鹽。其實(shí)例包括乙酸鈉等。
如果必要，在反應(yīng)中可以使用溶劑。所述溶劑的實(shí)例包括醇溶劑如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、異丙醇等，醚溶劑如1，4-二氧六環(huán)、四氫呋喃、乙二醇二甲醚、二甘醇二甲醚、叔-丁基甲醚等，脂族烴溶劑如己烷、庚烷、ligroin、石油醚等，芳族烴溶劑如甲苯、二甲苯等，鹵代烴溶劑如氯仿、二氯乙烷、四氯化碳、一氯代苯等，有機(jī)堿溶劑如吡啶、三乙胺、N-甲基苯胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺等，有機(jī)酸溶劑如乙酸等，酯溶劑如甲酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸乙酯、碳酸二乙酯等，硝基化合物溶劑如硝基乙烷、硝基苯等，腈溶劑如乙腈、異丁腈等，N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、N，N-二甲基-2-咪唑酮、環(huán)丁砜、水等及其混合物。
所述反應(yīng)完成后，反應(yīng)溶液可以經(jīng)受常規(guī)的后處理，例如用有機(jī)溶劑萃取、濃縮等，如果需要，可以進(jìn)一步通過(guò)重結(jié)晶、蒸餾、層析或類(lèi)似方法分離所需化合物。
在上面流程7的過(guò)程7b、流程8的過(guò)程8b、上面流程9的過(guò)程9b、過(guò)程9e、過(guò)程9h和過(guò)程9j，流程11的過(guò)程11c、流程12的過(guò)程12b和12c、流程13的過(guò)程13b的親核取代反應(yīng)中，反應(yīng)溫度通常在0-150℃范圍內(nèi)，反應(yīng)時(shí)間通常為1-24小時(shí)，親電試劑{R44-L1、R5-L1或L1-CH2CO2R6}相對(duì)于親核試劑{化合物4(R4＝H)、化合物5、[III]、[VI]、[VIII]、[IX]、[XII]、[XIII]或[II]}的摩爾比通常在1-10之間。
所述反應(yīng)通常在堿存在下進(jìn)行，堿相對(duì)于親電試劑的摩爾比通常在1-10范圍內(nèi)。所述堿的實(shí)例包括無(wú)機(jī)鹽如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇、氫氧化鈣、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鋇、碳酸鉀、氫化鈉、氫化鉀、氧化銀等，堿金屬烷醇化物如叔丁醇鉀、甲醇鈉、乙醇鈉等，堿土金屬烷醇化物如乙醇鎂等，有機(jī)堿如吡啶、2-甲基吡啶、4-甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、喹啉、三乙胺、乙基二異丙胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺等及其混合物。
如果必要，在反應(yīng)中可以使用溶劑。所述溶劑的實(shí)例包括醇溶劑如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、異丙醇等，醚溶劑如1，4-二氧六環(huán)、四氫呋喃、乙二醇二甲醚、二甘醇二甲醚、叔-丁基甲醚等，脂族烴溶劑如己烷、庚烷、ligroin、石油醚等，芳族烴溶劑如甲苯、二甲苯等，鹵代烴溶劑如氯仿、二氯乙烷、四氯化碳、一氯代苯等，有機(jī)堿溶劑如吡啶、三乙胺、N-甲基苯胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺等，酯溶劑如甲酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸乙酯、碳酸二乙酯等，硝基化合物溶劑如硝基乙烷、硝基苯等，腈溶劑如乙腈、異丁腈等，N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、N，N-二甲基-2-咪唑酮、環(huán)丁砜、水等及其混合物。
所述反應(yīng)完成后，反應(yīng)溶液可以經(jīng)受常規(guī)的后處理，例如用有機(jī)溶劑萃取、濃縮等，如果需要，可以通過(guò)重結(jié)晶、蒸餾、層析或類(lèi)似方法分離所需化合物。
在上面流程11的過(guò)程11的乙?；磻?yīng)中，反應(yīng)溫度通常在0-150℃范圍內(nèi)，反應(yīng)時(shí)間通常為1-24小時(shí)。
當(dāng)制備在化合物[XI]中R11為烷基(如C1-C5烷基如甲基、乙基、丙基、丁基等)時(shí)，用于使羰基化合物[X]乙?；姆磻?yīng)試劑為由R11OH表示的醇化合物，其用量通常相對(duì)于羰基化合物[X]2摩爾或2摩爾以上過(guò)量。所述醇化合物也可以用作反應(yīng)溶劑。
當(dāng)制備在化合物[XI]中兩個(gè)R11’一起表示亞烷基(如C2-C5亞烷基如亞乙基、1，2-二甲基亞乙基、亞丙基等)時(shí)，用于使羰基化合物[X]乙酰化的反應(yīng)試劑為相應(yīng)于乙縮醛部分的亞烷基二醇(alkylenediol)化合物，其用量通常相對(duì)于羰基化合物[X]1摩爾或1摩爾以上過(guò)量。
所述反應(yīng)通常在酸催化劑存在下進(jìn)行且酸催化劑相對(duì)于羰基化合物[X]的摩爾比通常在0.01-100范圍內(nèi)。所述酸催化劑的實(shí)例包括無(wú)機(jī)酸，例如鹽酸、硫酸、硝酸、硼酸、磷酸、多磷酸等，羧酸如乙酸、三氟乙酸、草酸、苯甲酸等，磺酸如對(duì)甲苯磺酸、樟腦磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸等，路易氏酸如氯化鋅、三氟化硼乙醚配合物、三甲基氯硅烷等及其混合物。所述酸催化劑可以與堿金屬如鈉、鉀等，有機(jī)堿如吡啶、三乙胺、N，N-二甲基苯胺等形成鹽。其實(shí)例為對(duì)甲苯磺酸吡啶鎓等。
原酸酯作為反應(yīng)試劑，可以進(jìn)一步加入該反應(yīng)中以加速反應(yīng)，所用的原酸酯相對(duì)于羰基化合物[X]的摩爾比為1至可用作溶劑的量的范圍內(nèi)。原酸酯的實(shí)例包括原甲酸甲酯、原甲酸乙酯等。
如果必要，在反應(yīng)中可以使用溶劑。所述溶劑的實(shí)例包括醚溶劑如1，4-二氧六環(huán)、四氫呋喃、乙二醇二甲醚、二甘醇二甲醚、叔-丁基甲醚等，脂族烴溶劑如己烷、庚烷、ligroin、石油醚等，芳族烴溶劑如甲苯、二甲苯等，鹵代烴溶劑如氯仿、二氯乙烷、四氯化碳、一氯代苯等，有機(jī)堿溶劑如乙酸等，酯溶劑如甲酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸乙酯、碳酸二乙酯等，硝基化合物溶劑如硝基乙烷、硝基苯等，腈溶劑如乙腈、異丁腈等，N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、N，N-二甲基-2-咪唑酮、環(huán)丁砜、水等及其混合物。
所述反應(yīng)完成后，反應(yīng)溶液可以經(jīng)受常規(guī)的后處理，例如用有機(jī)溶劑萃取、濃縮等，如果需要，可以通過(guò)重結(jié)晶、蒸餾、層析或類(lèi)似方法分離所需化合物。
在上面流程8的過(guò)程8a、流程11的過(guò)程11b及流程13的過(guò)程13a的反應(yīng)中，反應(yīng)溫度通常在0-150℃范圍內(nèi)，反應(yīng)時(shí)間通常為1-24小時(shí)，用于該反應(yīng)的所述試劑{O＝Y(jié)-L2}相對(duì)于試劑{化合物6、[XI]或[XIV]}的摩爾比通常在1-100之間。
所述反應(yīng)通常在堿存在下進(jìn)行。所述堿的實(shí)例包括無(wú)機(jī)鹽如氫化鈉、氫化鉀等，堿金屬烷醇化物如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等，堿土金屬烷醇化物如乙醇鎂等，堿金屬氨化物如氨化鈉、氨化鋰、二異丙基氨化鋰、六甲基二硅烷疊氮化鈉、六甲基二硅烷疊氮化鋰等及其混合物。
如果必要，在反應(yīng)中可以使用溶劑。所述溶劑的實(shí)例包括醇溶劑如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、異丙醇等，醚溶劑如1，4-二氧六環(huán)、四氫呋喃、乙二醇二甲醚、二甘醇二甲醚、叔-丁基甲醚等，脂族烴溶劑如己烷、庚烷、ligroin、石油醚等，芳族烴溶劑如甲苯、二甲苯等，鹵代烴溶劑如二氯乙烷、四氯化碳、一氯代苯等，有機(jī)堿溶劑如吡啶、三乙胺、N-甲基苯胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺等，酯溶劑如甲酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸乙酯、碳酸二乙酯等，硝基化合物溶劑如硝基乙烷、硝基苯等，腈溶劑如乙腈、異丁腈等，N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、N，N-二甲基-2-咪唑酮、環(huán)丁砜及其混合物。
所述反應(yīng)完成后，反應(yīng)溶液可以用酸的水溶液如稀鹽酸處理，經(jīng)受常規(guī)的后處理，例如用有機(jī)溶劑萃取、濃縮等，如果需要，可以通過(guò)重結(jié)晶、層析或類(lèi)似方法分離所需化合物。
在上面流程10的過(guò)程10、流程11的過(guò)程11d的反應(yīng)中，反應(yīng)溫度通常在0-150℃范圍內(nèi)，反應(yīng)時(shí)間通常為1-24小時(shí)，由R6-NH2表示烷基胺相對(duì)于烷基酯{化合物4、(Y＝N，Z＝O)或[I](Y＝N，Z＝O)}的摩爾比通常在1-100之間。
如果必要，在反應(yīng)中可以使用溶劑。所述溶劑的實(shí)例包括醇溶劑如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、異丙醇等，醚溶劑如1，4-二氧六環(huán)、四氫呋喃、乙二醇二甲醚、二甘醇二甲醚、叔-丁基甲醚等，脂族烴溶劑如己烷、庚烷、ligroin、石油醚等，芳族烴溶劑如甲苯、二甲苯等，鹵代烴溶劑如二氯乙烷、四氯化碳、一氯代苯等，硝基化合物溶劑如硝基乙烷、硝基苯等，腈溶劑如乙腈、異丁腈等，N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、N，N-二甲基-2-咪唑酮、環(huán)丁砜及其混合物。
所述反應(yīng)完成后，反應(yīng)溶液可以經(jīng)受常規(guī)的后處理，例如用有機(jī)溶劑萃取、濃縮等，如果需要，可以通過(guò)重結(jié)晶、層析或類(lèi)似方法分離所需化合物。
在上面流程9的過(guò)程9a和過(guò)程9g的反應(yīng)中，反應(yīng)溫度通常在0-150℃范圍內(nèi)，反應(yīng)時(shí)間通常為1-24小時(shí)，用于該反應(yīng)的2-氯代-2-(羥氨基)乙酸乙酯相對(duì)于化合物[II]或[VII]的摩爾比通常在1-10之間。例如，美國(guó)專(zhuān)利3584032號(hào)描述了制備2-氯代-2-(羥氨基)乙酸乙酯的方法。
所述反應(yīng)通常在堿存在下進(jìn)行，堿相對(duì)于化合物[II]或[VII]的摩爾比通常在1-100范圍內(nèi)。所述堿的實(shí)例包括無(wú)機(jī)堿如氫化鈉、氫化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇、氫氧化鈣、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鋇、碳酸鈣等，有機(jī)堿如吡啶、2-甲基吡啶、4-甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、喹啉、三乙胺、乙基二異丙胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺等及其混合物。
如果必要，在反應(yīng)中可以使用溶劑。所述溶劑的實(shí)例包括醇溶劑如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、異丙醇等，醚溶劑如1，4-二氧六環(huán)、四氫呋喃、乙二醇二甲醚、二甘醇二甲醚、叔-丁基甲醚等，脂族烴溶劑如己烷、庚烷、ligroin、石油醚等，芳族烴溶劑如甲苯、二甲苯等，鹵代烴溶劑如氯仿、二氯乙烷、四氯化碳、一氯代苯等，有機(jī)堿溶劑如吡啶、三乙胺、N-甲基苯胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺等，有機(jī)酸溶劑如乙酸等，酯溶劑如甲酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸乙酯、碳酸二乙酯等，硝基化合物溶劑如硝基乙烷、硝基苯等，腈溶劑如乙腈、異丁腈等，N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、N，N-二甲基-2-咪唑酮、環(huán)丁砜、水等及其混合物。
所述反應(yīng)完成后，反應(yīng)溶液可以經(jīng)受常規(guī)的后處理，例如用有機(jī)溶劑萃取、濃縮等，如果需要，可以通過(guò)重結(jié)晶、層析或類(lèi)似方法分離所需化合物。
在上面流程13的過(guò)程13c中，當(dāng)X表示氧原子和X’表示氧醚基時(shí)，當(dāng)X表示硫原子和X’表示硫醚基時(shí)，或當(dāng)X表示NR7(其中R7基團(tuán)如上定義)，X’表示N(R7)R20基團(tuán)且R20基團(tuán)表示?；缡?丁氧基羰基、甲?；蛞阴；鶗r(shí)，則該反應(yīng)通常在酸存在下進(jìn)行。反應(yīng)溫度通常在0-150℃范圍內(nèi)，反應(yīng)時(shí)間通常為1-100小時(shí)，所述酸相對(duì)于化合物[XVI]的摩爾比通常在0.001至可用作溶劑的量的范圍內(nèi)。用于該反應(yīng)的所述酸的實(shí)例包括羧酸如乙酸、丙酸、丁酸、三氟乙酸、五氟丙酸、苯甲酸等，磺酸如甲磺酸、對(duì)-甲苯磺酸、三氟甲磺酸、樟腦磺酸等，無(wú)機(jī)酸例如硫酸、硝酸、鹽酸、氫溴酸、高氯酸等，路易氏酸如氯化鋅、氯化鋁、三氟化硼乙醚配合物、三甲基氯硅烷、三甲基碘硅烷等及其混合物。
如果必要，在反應(yīng)中可以使用溶劑。所述溶劑的實(shí)例包括醇溶劑如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、異丙醇等，醚溶劑如1，4-二氧六環(huán)、四氫呋喃、乙二醇二甲醚、二甘醇二甲醚、叔-丁基甲醚等，脂族烴溶劑如己烷、庚烷、ligroin、石油醚等，芳族烴溶劑如甲苯、二甲苯等，鹵代烴溶劑如氯仿、二氯乙烷、四氯化碳、一氯代苯等，酯溶劑如甲酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸乙酯、碳酸二乙酯等，硝基化合物溶劑如硝基乙烷、硝基苯等，腈溶劑如乙腈、異丁腈等，N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、N，N-二甲基-2-咪唑酮、環(huán)丁砜、水等及其混合物。
所述反應(yīng)完成后，反應(yīng)溶液可以經(jīng)受常規(guī)的后處理，例如用有機(jī)溶劑萃取、濃縮等，如果需要，可以通過(guò)重結(jié)晶、層析或類(lèi)似方法分離所需化合物。
當(dāng)X表示NR7(其中R7基團(tuán)如上定義)和X’表示硝基時(shí)，過(guò)程13c包含下面流程14表示的過(guò)程流程14

其中R11、R44、R7、T、U、V、W和L1如上定義，R21表示氫原子、烷基如甲基，或鹵代烷基如氯代甲基、三氯甲基和三氟甲基。
過(guò)程14a為通常在酸存在下用鋅、鐵、錫或氯化錫(II)進(jìn)行的還原反應(yīng)。反應(yīng)溫度通常在0-150℃范圍內(nèi)，反應(yīng)時(shí)間通常為1-100小時(shí)。所述酸相對(duì)于化合物[XVII]的摩爾比通常在1至可用作溶劑的量的范圍內(nèi)。用于該反應(yīng)的所述酸的實(shí)例包括羧酸如乙酸、丙酸、丁酸、三氟乙酸、五氟丙酸等，磺酸如甲磺酸、三氟甲磺酸、樟腦磺酸等，無(wú)機(jī)酸例如硫酸、硝酸、鹽酸、氫溴酸等及其混合物。
如果必要，在反應(yīng)中可以使用溶劑。所述溶劑的實(shí)例包括醇溶劑如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、異丙醇等，醚溶劑如1，4-二氧六環(huán)、四氫呋喃、乙二醇二甲醚、二甘醇二甲醚、叔-丁基甲醚等，脂族烴溶劑如己烷、庚烷、ligroin、石油醚等，芳族烴溶劑如甲苯、二甲苯等，有機(jī)酸溶劑如乙酸等，酯溶劑如甲酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸乙酯、碳酸二乙酯等及其混合物。
所述反應(yīng)完成后，反應(yīng)溶液可以經(jīng)受常規(guī)的后處理，例如用有機(jī)溶劑萃取、濃縮等，如果需要，可以通過(guò)重結(jié)晶、層析或類(lèi)似方法分離所需化合物。
由過(guò)程14b表示的?；磻?yīng)用酰化試劑如R21COOH本身或其酯、酰鹵或酸酐進(jìn)行。所述?；噭┫鄬?duì)于化合物[XVIII]的摩爾比通常在1至可用作溶劑的量的范圍內(nèi)，反應(yīng)溫度通常在0-200℃范圍內(nèi)，反應(yīng)時(shí)間通常為1-200小時(shí)，如必要，所述反應(yīng)可以在酸催化劑或堿催化劑存在下進(jìn)行。所述催化劑相對(duì)于原料化合物[XVIII]的摩爾比通常在0.001-100范圍內(nèi)。
所述酸催化劑的實(shí)例包括無(wú)機(jī)酸，例如鹽酸、硫酸、硝酸、硼酸、磷酸、多磷酸等，磺酸如對(duì)甲苯磺酸、樟腦磺酸、甲磺酸，路易氏酸如氯化鋅、三氟化硼乙醚復(fù)合物、三甲基氯硅烷等及其混合物。所述酸催化劑可以與堿金屬如鈉、鉀等，或有機(jī)堿如吡啶、三乙胺、N，N-二甲基苯胺等形成鹽。其實(shí)例為對(duì)甲苯磺酸吡啶鎓等。
堿催化劑的實(shí)例包括無(wú)機(jī)堿如氫化鈉、氫化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鋇、碳酸鈣等，堿金屬烷醇化物如甲醇鈉、乙醇鈉、叔-丁醇鈉等，堿土金屬烷醇化物如乙醇鎂等，堿金屬氨化物如氨化鈉、氨化鋰、二異丙基氨化鋰、六甲基二硅烷疊氮化鈉、六甲基二硅烷疊氮化鋰等，有機(jī)堿如吡啶、2-甲基吡啶、4-甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、喹啉、三乙胺、乙基二異丙胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺等及其混合物。所述堿催化劑可以與無(wú)機(jī)酸如鹽酸、硫酸等，羧酸如乙酸、苯甲酸等，路易氏酸如氯化鋅等形成鹽。其一個(gè)實(shí)例為乙酸鈉等。
如果必要，在反應(yīng)中可以使用溶劑。所述溶劑的實(shí)例包括醚溶劑如1，4-二氧六環(huán)、四氫呋喃、乙二醇二甲醚、二甘醇二甲醚、叔-丁基甲醚等，脂族烴溶劑如己烷、庚烷、ligroin、石油醚等，芳族烴溶劑如甲苯、二甲苯等，鹵代烴溶劑如氯仿、二氯乙烷、四氯化碳、一氯代苯等，酯溶劑如甲酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸乙酯、碳酸二乙酯等，硝基化合物溶劑如硝基乙烷、硝基苯等，腈溶劑如乙腈、異丁腈等，N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、N，N-二甲基-2-咪唑酮、環(huán)丁砜、水等及其混合物。
所述反應(yīng)完成后，反應(yīng)溶液可以經(jīng)受常規(guī)的后處理，例如用有機(jī)溶劑萃取、濃縮等，如果需要，可以通過(guò)重結(jié)晶、蒸餾、層析或類(lèi)似方法分離所需化合物。
在過(guò)程14c中，反應(yīng)溫度通常在0-150℃范圍內(nèi)，反應(yīng)時(shí)間通常為1-24小時(shí)，化合物R7-L1相對(duì)于化合物[XIX]的摩爾比通常在1-10之間。
所述反應(yīng)通常在堿存在下進(jìn)行，堿相對(duì)于化合物R7-L1的摩爾比通常在1-10范圍內(nèi)。所述堿的實(shí)例包括無(wú)機(jī)堿如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇、氫氧化鈣、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鋇、碳酸鈣、氫化鈉、氫化鉀、氧化銀等，堿金屬烷醇化物如叔丁醇鉀、甲醇鈉、乙醇鈉等，堿土金屬烷醇化物如乙醇鎂等，有機(jī)堿如吡啶、2-甲基吡啶、4-甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、喹啉、三乙胺、乙基二異丙胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺等及其混合物。
如果必要，在反應(yīng)中可以使用溶劑。所述溶劑的實(shí)例包括醇溶劑如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、異丙醇等，醚溶劑如1，4-二氧六環(huán)、四氫呋喃、乙二醇二甲醚、二甘醇二甲醚、叔-丁基甲醚等，脂族烴溶劑如己烷、庚烷、ligroin、石油醚等，芳族烴溶劑如甲苯、二甲苯等，鹵代烴溶劑如氯仿、二氯乙烷、四氯化碳、一氯代苯等，有機(jī)堿溶劑如吡啶、三乙胺、N-甲基苯胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺等，酯溶劑如甲酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸乙酯、碳酸二乙酯等，硝基化合物溶劑如硝基乙烷、硝基苯等，腈溶劑如乙腈、異丁腈等，N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、N，N-二甲基-2-咪唑酮、環(huán)丁砜、水等及其混合物。
所述反應(yīng)完成后，反應(yīng)溶液可以經(jīng)受常規(guī)的后處理，例如用有機(jī)溶劑萃取、濃縮等，如果需要，可以通過(guò)重結(jié)晶、層析或類(lèi)似方法分離所需化合物。
由過(guò)程14d的水解反應(yīng)中，反應(yīng)溫度通常在0-150℃范圍內(nèi)，反應(yīng)時(shí)間通常為1-24小時(shí)。所述反應(yīng)通常在堿或酸存在下進(jìn)行。所述堿或酸相對(duì)于化合物[XX]的摩爾比通常在0.001-1000范圍內(nèi)。所述堿的實(shí)例包括無(wú)機(jī)堿如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇、氫氧化鈣、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鋇、碳酸鈣等，堿金屬烷醇化物如叔丁醇鉀、甲醇鈉、乙醇鈉等，堿土金屬烷醇化物如乙醇鎂等及其混合物。
所述酸催化劑的實(shí)例包括無(wú)機(jī)酸，例如鹽酸、高氯酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、硼酸、磷酸、多磷酸等，磺酸如對(duì)甲苯磺酸、樟腦磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸等，路易氏酸如氯化鋅、三氟化硼乙醚配合物、三甲基氯硅烷等及其混合物。所述酸催化劑可以與堿金屬如鈉、鉀等，有機(jī)堿如吡啶、三乙胺、N，N-二甲基苯胺等形成鹽。其實(shí)例為對(duì)甲苯磺酸吡啶鎓等。
如果必要，在反應(yīng)中可以使用溶劑。所述溶劑的實(shí)例包括醇溶劑如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、異丙醇等，醚溶劑如1，4-二氧六環(huán)、四氫呋喃、乙二醇二甲醚、二甘醇二甲醚、叔-丁基甲醚等，脂族烴溶劑如己烷、庚烷、ligroin、石油醚等，芳族烴溶劑如甲苯、二甲苯等，鹵代烴溶劑如氯仿、二氯乙烷、四氯化碳、一氯代苯等，有機(jī)堿溶劑如吡啶，三乙胺，N-甲基苯胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺等，硝基化合物溶劑如硝基乙烷、硝基苯等，腈溶劑如乙腈、異丁腈等，N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、N，N-二甲基-2-咪唑酮、環(huán)丁砜、水等及其混合物。
所述反應(yīng)完成后，反應(yīng)溶液可以經(jīng)受常規(guī)的后處理，例如用有機(jī)溶劑萃取、濃縮等，如果需要，可以通過(guò)重結(jié)晶、層析或類(lèi)似方法分離所需化合物。
在流程11中，當(dāng)X表示硫原子時(shí)，根據(jù)下面流程15也可以通過(guò)，例如重氮化合物[XXII]和硫醇鹽[XXIII]的反應(yīng)制備化合物[X]。重氮鹽可以通過(guò)已知方法制備。
流程15

其中R1、R6、T、U、V和W如上定義，L-表示鹵離子如氯離子、溴離子，或強(qiáng)酸的單陰離子如硫酸離子、硝酸離子等。
當(dāng)本發(fā)明化合物用作農(nóng)業(yè)和/或園藝方面的抗真菌劑的活性成分時(shí)，雖然它可以不加任何其它成分而使用，但通常將其配制成可乳化的濃縮液、水可分散的粉末、懸浮液、粉塵劑或顆粒，與用于制劑的固體載體、液體載體、表面活性劑或其它輔助劑混合使用。這些制劑通常含有重量比為0.1-99.9％，優(yōu)選1-90％的作為活性成分的本發(fā)明化合物。
用于這些制劑的固體載體的實(shí)例包括細(xì)粉或顆粒狀的高嶺土、活性白土、膨潤(rùn)土、酸性粘土、葉蠟石、滑石粉、硅藻土、方解石、玉米花粉、核桃殼粉、尿素、硫酸銨、合成的水合二氧化硅等，液體載體的實(shí)例包括芳族烴如二甲苯、甲基萘等，醇如異丙醇、乙二醇、溶纖劑等，酮如丙酮、環(huán)己酮、異佛爾酮等，植物油如豆油、棉籽油等，二甲亞砜、乙腈、水等。
表面活性劑的實(shí)例包括陰離子表面活性劑如烷基硫酸鹽、烷基(芳基)磺酸鹽、二烷基磺基琥珀酸鹽、聚氧乙烯烷基芳基醚磷酸鹽、萘磺酸福爾馬林縮合物等，非離子表面活性劑如聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯烷基聚氧丙烯阻斷共聚物、脫水山梨醇脂肪酸酯等。
用于制劑的輔助劑的實(shí)例包括木素磺酸鹽、藻酸鹽、聚乙烯醇、阿拉伯樹(shù)膠、CMC(羧甲基纖維素)、PAP(酸式磷酸異丙酯)(isopropyl acid phosphete)等。
雖然本發(fā)明化合物通常可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何運(yùn)用方法使用，但也可以施用于植物葉部、土壤處理、種子消毒。
當(dāng)本發(fā)明化合物用作農(nóng)業(yè)和/或園藝方面的抗真菌劑的活性成分時(shí)，使用的本發(fā)明化合物的量可以根據(jù)植物的種類(lèi)(莊稼等)、疾病的種類(lèi)、疾病發(fā)生的程度、制劑形式、使用方法、使用時(shí)間、天氣情況而變化，通常為0.01-50g/公畝，優(yōu)選為0.05-10g/公畝。
當(dāng)可乳化的濃縮液、水可分散的粉末、懸浮液等經(jīng)水稀釋后使用時(shí)，本發(fā)明化合物的使用濃度通常為0.0001-0.5％，優(yōu)選為0.0005-0.2％，而粉塵劑、顆粒等可以不經(jīng)任何稀釋直接使用。
本發(fā)明化合物可作為農(nóng)業(yè)和/或園藝方面的抗真菌劑施用于農(nóng)場(chǎng)、水稻田、果園、茶葉種植園、牧場(chǎng)、草坪區(qū)域，與其它的農(nóng)業(yè)用的和/或林業(yè)用的抗真菌劑混合使用可以期望強(qiáng)效的抗真菌作用。其它的農(nóng)業(yè)用的和園藝用的抗真菌劑包括吡咯抗真菌化合物，例如丙環(huán)唑、三唑醇、咪鮮胺、戊菌唑、戊唑醇、氟硅唑、烯唑醇、bromoconazole、epoxyconazole、苯醚甲環(huán)唑、環(huán)丙唑醇、葉菌唑、氟菌唑、四氟醚唑、腈菌唑、腈苯唑、己唑醇、氟喹唑、滅菌唑(RPA400727)、聯(lián)苯三唑醇、抑霉唑、粉唑醇等，環(huán)胺類(lèi)抗真菌化合物如丁苯嗎啉、十三嗎啉、苯銹啶等，苯并咪唑類(lèi)抗真菌化合物如多菌靈、苯菌靈、噻菌靈、甲基硫菌靈等，腐霉利、嘧菌環(huán)胺、嘧霉胺、乙霉威、thiuram、氟啶胺、代森錳辛、異菌脲、乙烯菌核利、百菌清、克菌丹、嘧菌胺、拌種咯、咯菌腈(fludiozonil)、dichlofluanid、滅菌丹、甲基Kresoxim(或甲氧基亞氨基-α-(鄰-甲苯磺酰氧基)-鄰-甲苯磺?；宜峒柞?，或BAS490F)、azoxystrobin(或(E)-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基)丙烯酸甲酯，或ICIA5504)，N-甲基-α-甲氧基亞氨基-2-[(2，5-二甲基苯氧基)甲基]苯基乙酰胺等。此外，本發(fā)明化合物可以與其它殺蟲(chóng)劑、殺螨劑、殺線(xiàn)蟲(chóng)劑、除草劑、植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑、化肥等混合或聯(lián)合使用。本發(fā)明化合物可以控制的植物病害的實(shí)例如下水稻的稻瘟病(Pyricularia oryzae)、葉斑(Cochliobolus miyabeanus)和鞘葉枯萎病(Rhizoctonia solani)。
谷物的白粉病(Erysiphe graminis)、瘡痂病(Gibberella zeae)、銹病(柄銹病(Puccinia)striiformis，P.graminis，P.recondita，P.hordei)、雪疫病(Typhula sp.，Micronectriella nivalis)、散黑粉病(Ustilago tritici，U.nuda)、小麥團(tuán)粒病(Tilletia caries)、眼點(diǎn)(Pseudocercosporellaherpotrichoides)、葉斑病(Rhynchosporium secalis)、葉萎病(Septoriatritici)和潁斑病(Leptosphaeria nodorum)。
柑桔類(lèi)的黑變病(Diaporthe citri)、瘡痂病(Elsinoe fawcetti)和青霉病(Penicillium digitatum，P.italicum)。
蘋(píng)果的花萎病(Sclerotinia mali)、潰瘍(Valsa mali)、白粉病(Podosphaera leucotricha)、交鏈孢霉(Altemaria mali)和瘡痂病(Venturiainaegualis)。
梨的瘡痂病(Venturia nashicola，V.Pirina)、黑斑病(Alternariakikuchiana)和銹病(Gymnosporandium haraeanum)。
桃的褐腐(Sclerotinia cinerea)、瘡痂病(Cladosporium carpophilum)和擬莖點(diǎn)霉腐(Phomopsis sp.)。
葡萄的炭疽病(Elsinoe ampelina)、成熟腐爛病(Glomerellacingulata)、白粉病(Uncinula necator)、銹病(Phakopsora amelopsidis)、黑腐(Guignardia biwellii)和霜霉病(Plasmopara viticola)。
柿子的炭疽病(Gloeosporium kaki)和葉角斑病(Cercospora kaki，Mycosphaerelle nawae)。
南瓜的炭疽病(Colletotrichum lagenarium)、白粉病(Sphaerothecafuliginea)、莖疫病(Mycosphaerella melonis)、莖腐爛(Fusariumoxysporum)、霜霉病(Pseudoperonospora cubensis)、晚疫(Phytophthorasp.)和猝倒病(Pythium sp.)。
馬鈴薯的早疫病(Alternaria solani)和葉霉病(Cladosporium fulvum)和晚疫病(Phytophthora infestans)。
茄子的褐斑病(Phomopsis vexans)和白粉病(Erysiphecichoracearum)。
十字花科植物的葉斑(Alternaria japonica)和白斑(Cercosporellabrassicae)。
大蔥的銹病(Puccinia allii)。
大豆的紫變(Cercospora kikuchii)、痂園孢瘡痂病(Elsinoe glycines)和黑變病(Diaporthe phaseolorum var.sajae)。
菜豆的炭疽病(Collectotrichum lindemthianum)。
花生的早葉斑(Cercospora personata)和晚葉斑(Cercosporaarachidocola)。
豌豆的白粉病(Erysiphe pisi)。
西紅柿的晚疫病(Alteranria solani)和晚疫病(Phytophthorainfestans)。
草莓的白粉病(Sphaerotheca humuli)。
茶葉的純皰疫病(Exobasidium reticulatum)和白瘡痂病(Elsinoeleucospila)。
煙葉的褐斑病(Alternaria longipes)、白粉病(Erysiphecichoracearum)、炭疽病(Collectotrichum tabacum)、霜霉病(Peronosporatabacina)和晚疫病(Phytophthora nicotianae)。
beat的尾孢菌葉斑病(Cercospora beticola)。
玫瑰的黑斑病(Diplocarpon rosae)和白粉病(Sphaerothecapannosa)。
菊屬的葉疫病(Septoria chrysanthemiindici)和白銹病(Pucciniahoriana)。
各種農(nóng)作物的灰霉病(Botrytis cinerea)和核盤(pán)菌腐爛病(Sclerotiniasclerotiorum)。
當(dāng)本發(fā)明化合物用作農(nóng)業(yè)和/或園藝方面的抗真菌劑的活性成分時(shí)，可以不加任何其它成分而使用。然而通常將其與固體載體、液體載體、氣體載體、餌料或類(lèi)似物混合，如果需要，可加入配方用的表面活性劑或其它輔助劑，而配制成油溶液、可乳化的濃縮液、水可分散的粉末、可流動(dòng)劑、顆粒、粉塵劑、氣溶膠、熏蒸劑(成霧劑等)、毒餌等。
這些制劑通常含有重量比為0.01％-95％的作為活性成分的本發(fā)明化合物。
用于這些制劑的固體載體的實(shí)例包括細(xì)粉或顆粒狀的粘土(如高嶺土、硅藻土、合成的水合二氧化硅、膨潤(rùn)土、Fubasami粘土、酸性粘土等)、滑石粉、陶瓷土、其它的無(wú)機(jī)礦物質(zhì)(如cericite、石英、硫磺、活性炭、碳酸鈣、水合二氧化硅等)、化肥(如硫酸銨；磷酸銨、硝酸銨、尿素、氯化銨等)。液體載體的實(shí)例為水、醇(如甲醇、乙醇等)、酮(如丙酮、甲基乙基酮等)、芳族烴(如苯、甲苯、二甲苯、乙苯、甲基萘等)、脂族烴(如己烷、環(huán)己烷、煤油、輕油等)、酯(如乙酸乙酯、乙酸丁酯等)、腈(如乙腈、異丁腈等)、醚(如二異丙醚、二氧六環(huán)等)、酰胺(如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等)、鹵代烴(如二氯代甲烷、三氯代乙烷、四氯化碳等)、二甲亞砜、植物油如豆油、棉籽油等。氣體載體(即拋射劑)的實(shí)例為flon氣體、丁烷氣體、LPG(液化石油氣)、二甲醚、碳酸氣等。
表面活性劑的實(shí)例為烷基硫酸鹽、烷基磺酸鹽、烷基芳基磺酸鹽、烷基芳基醚及其聚氧乙烯化合物、聚乙二醇醚、多元醇酯、糖醇衍生物等。
用于制劑的輔助劑如粘合劑和分散劑的實(shí)例包括酪蛋白、明膠、多糖(如淀粉粉末、阿拉伯膠、纖維素衍生物、藻酸等)、木素衍生物、藻酸鹽、糖、合成的水溶性聚合物(如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸等)等。穩(wěn)定劑的實(shí)例為PAP(異丙酸磷酸鹽)、BHT(2，6-二-叔-丁基-4-甲基苯酚)、BHA(2-叔-丁基-4-甲氧基苯酚和3-叔-丁基-4-甲氧基苯酚的混合物)、植物油、礦物油、表面活性劑、及其脂肪酸或脂肪酯等。
用于毒餌的基質(zhì)的實(shí)例為用于毒餌的成分，例如麥粉、植物油、糖、結(jié)晶纖維素等，抗氧化劑如二丁基羥基甲苯、去甲二氫愈創(chuàng)木酸等，防腐劑如脫氫乙酸等，防止誤食的物質(zhì)如辣椒粉、香味誘引劑如奶酪香味劑、檸檬香味劑等。
如此制備的制劑可以按原樣使用或用水或氣體溶劑稀釋后使用?；蛘?，該制劑可以與其它殺蟲(chóng)劑、殺線(xiàn)蟲(chóng)劑、殺螨劑、抗真菌劑、除草劑、植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑、增效劑、化肥、土壤改良劑、動(dòng)物飼料等混合或聯(lián)合使用。
所述殺蟲(chóng)劑和/或殺線(xiàn)蟲(chóng)劑和/或殺螨劑可以包括，例如有機(jī)磷化合物如殺螟松[O，O-二甲基O-(3-甲基-4-硝基苯基)硫逐磷酸酯]、倍硫磷[O，O-二甲基O-(3-甲基-(4-甲基硫代)苯基)硫逐磷酸酯]、二嗪農(nóng)[O，O-二乙基-O-2-異丙基-6-甲基嘧啶-4-基硫逐磷酸酯]、三丁氯芐磷[O，O-二乙基-O-3，5，6-三氯-2-吡啶基硫逐磷酸酯]、乙酰甲胺磷[O，S-二甲基乙?；蜈s磷酸酯]、殺撲磷[S-2，3-二氫-5-甲氧基-2-氧代-1，3，4-噻二唑-3-基甲基O，O-二甲基二硫代磷酸酯]、乙拌磷[O，O-二乙基S-2-乙基硫代乙基硫逐磷酸酯]、敵敵畏(DDVP)[2，2-二氯乙烯基二甲基磷酸酯]、硫丙磷[O-乙基O-4-(甲基硫代)苯基S-丙基二硫代磷酸酯]、殺螟腈[O-4-氰基丙基O，O-二甲基硫逐磷酸酯]、水楊硫磷[2-甲氧基-4H-1，3，2-苯并二氧雜膦-2-硫化物]、烯酰嗎啉[O，O-二甲基S-(N-甲基氨基甲酰基甲基)二硫代磷酸酯]、稻豐散[2-二甲氧基膦基硫代基硫代(苯基)乙酸乙酯]、馬拉硫磷[二乙基(二甲氧基膦基硫代基硫代)琥珀酸酯]、敵百蟲(chóng)[二甲基2，2，2-三氯-1-羥基乙基磷酸酯]、保棉磷[S-3，4-二氫-4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3-基甲基O，O-二甲基二硫代磷酸酯]、久效磷[二甲基(E)-1-甲基-2-(甲基氨基甲酰基)乙烯基磷酸酯]、乙硫磷[O，O，O’，O’-四乙基S，S’-亞甲基雙(二硫代磷酸酯)]和phosphothiazate[N-(O-甲基-S-仲-丁基)磷?；邕蛲?2-酮]；氨基甲酸酯類(lèi)化合物如BPMC(2-仲-丁基苯基甲基氨基甲酸酯)、仲丁威[乙基N-[2，3-二氫-2，2-二甲基苯并呋喃-7-基氧基羰基(甲基)氨基硫代)N-異丙基-β-丙氨酸酯]、殘殺威[2-異丙氧基苯基N-甲基氨基甲酸酯]、丁硫克百威[2，3-二氫-2，2-二甲基-7-苯并[b]呋喃基N-二丁基氨基硫代-N-甲基氨基甲酸酯]、甲萘威[1-萘基-N-甲基氨基甲酸酯]、滅多威[S-甲基-N-[(甲基氨基甲?；?氧基]硫代乙酰亞氨酸酯]、乙硫苯威[2-(乙基硫代甲基)苯甲基氨基甲酸酯]、涕滅威[2-甲基-2-(甲基硫代)丙醛O-甲基氨基甲?；縘、殺線(xiàn)威[N，N-二甲基-2-甲基氨基甲酰基氧基亞氨基-2-(甲硫基)乙酰胺]和苯硫威[S-4-苯氧基丁基-N，N-二甲基硫代氨基甲酸酯]；擬除蟲(chóng)菊酯類(lèi)化合物如醚菊酯[2-(4-乙氧基苯基)-2-甲基丙基-3-苯氧基芐基醚]、氰戊菊酯[(RS)-α-氰基-3-苯氧基芐基(RS)-2-(4-氯代苯基)-3-甲基丁酸酯]、Esfenvalerate[(S)-α-氰基-3-苯氧基芐基(S)-2-(4-氯代苯基)-3-甲基丁酸酯]、甲氰菊酯[(RS)-α-氰基-3-苯氧基芐基2，2，3，3-四甲基環(huán)丙甲酸酯]、氯氰菊酯[(RS)-α-氰基-3-苯氧基芐基(1RS，3RS)-3-(2，2-二氯乙烯基)-2，2-二甲基環(huán)丙甲酸酯]、氯菊酯[3-苯氧基芐基(1RS，3RS)-3-(2，2-二氯乙烯基)-2，2-二甲基環(huán)丙甲酸酯]、氯氟氰菊酯[(RS)-α-氰基-3-苯氧基芐基(Z)-(1RS，3RS)-3-(2-氯-3，3，3-三氟丙烯基)-2，2-二甲基環(huán)丙甲酸酯]、溴氰菊酯[(S)-α-氰基-間-苯氧基芐基(1R，3R)-3-(2，2-二溴乙烯基)-2，2-二甲基環(huán)丙甲酸酯]、乙氰菊酯[(RS)-α-氰基-3-苯氧基芐基(RS)-2，2-二氯-1-(4-乙氧基苯基)環(huán)丙甲酸酯]、氟胺氰菊酯(α-氰基-3-苯氧基芐基N-(2-氯-α，α，α-三氟-對(duì)-甲苯基)-D-纈氨酸酯]、聯(lián)苯菊酯[2-甲基聯(lián)苯-3-基甲基(Z)-(1RS)-順式-3-(2-氯代-3，3，3-三氟丙-1-烯基)-2，2-二甲基環(huán)丙甲酸酯]、氟丙菊酯[氰基-(3-苯氧基苯基)甲基[1 R-{1α(S*)，3α(Z)}-2，2-二甲基-3-[3-氧代-3-(2，2，2-三氟-1-(三氟甲基)乙氧基-1-丙烯基)環(huán)丙甲酸酯]、2-甲基-2-(4-溴代二氟甲氧基苯基)丙基(3-苯氧基芐基)醚、氯溴氰菊酯[(S)-α-氰基-3-苯氧基芐基(1R)-順式-3-(1，2，2，2-四溴乙基)-2，2-二甲基環(huán)丙甲酸酯]和氟硅菊酯[4-乙氧基苯基[3-(4-氟代-3-苯氧基苯基)丙基]二甲基硅烷]；噻二嗪類(lèi)衍生物如噻嗪酮(2-叔-丁基亞氨基-3-異丙基-5-苯基-1，3，5-triaziazinane-4-one)、硝基咪唑烷衍生物如吡蟲(chóng)啉[1-(6-氯代-3-吡啶基甲基)-N-硝基咪唑烷-2-內(nèi)鎓烯胺(idenamine)]；沙蠶毒素衍生物如殺螟丹[S，S’-(2-二甲基氨基三亞甲基)雙(硫代氨基甲酸酯)]、殺蟲(chóng)環(huán)[N，N-二-甲基-1，2，3-三噻烷-5-基胺]和殺蟲(chóng)磺[S，S’-2-二甲基氨基三亞甲基)雙(苯硫代磺酸酯)]；N-氰基脒衍生物如N-氰基-N’-甲基-N’-(6-氯代-3-吡啶基甲基)乙脒；鹵代烴化合物如硫丹[6，7，8，9，10，10-六氯-1，5，5a，6，9，9a-六氫-6，9-亞甲基-2，4，3-苯并二噁噻頻氧化物]、林丹[1，2，3，4，5，6-六氯-環(huán)己烷]和1，1-雙(氯代苯基)-2，2，2-三氯乙醇；苯甲?；交孱?lèi)化合物如氟啶脲[1-(3，5-二氯-4-(3-氯代-5-三氟甲基吡啶-2-基氧基)苯基)-3-(2，6-二氟苯甲酰基)脲]、氟苯脲[1-(3，5-二氯-2，4-二氟苯基)-3-(2，6-二氟苯甲?；?脲]和Fulphenoxron[1-(4-(2-氯代-4-三氟甲基苯氧基)-2-氟代苯基)-3-(2，6-二氟苯甲?；?-脲]；甲脒衍生物如雙甲脒[N，N’-[(甲基亞氨基)二甲鎓(dimethylidine)]-雙-2，4-二甲代苯胺(xylidine)]和殺蟲(chóng)脒[N’-(4-氯代-2-甲基苯基)-N，N-二甲基甲脒]；硫脲衍生物如丁醚脲[N-(2，6-二異丙基-4-苯氧基苯基)-N’-叔-丁基碳化二亞胺]、苯基吡唑類(lèi)化合物，Tebfenozide[N-叔-丁基-N’-(4-乙基苯甲酰基)-3，5-二甲基苯并酰肼]、4-溴代-2-(4-氯代苯基)-1-乙氧基甲基-5-三氟甲基吡咯-3-腈；溴螨酯[4，4’-二溴酸異丙酯]、三氯殺螨砜[4-氯代苯基2，4，5-三氯苯砜]、滅螨猛[6-甲基-2，3-喹喔啉二硫趕環(huán)-S，S-二硫代碳酸酯]、克螨特[2-(4-叔-丁基苯氧基)環(huán)己基丙炔-2-基亞硫酸酯]、苯丁錫[雙[三(2-甲基-2-苯基丙基)錫]氧化物]、噻螨酮[(4RS，5RS)-5-(4-氯代苯基)-N-氯代己基-4-甲基-2-氧代-1，3-噻唑烷-3-甲酰胺]、Chlofenteaine[3，6-雙(2-氯代苯基)-1，2，4，5-四嗪]、pyridathioben[2-叔-丁基-5-(4-叔-丁基芐基硫代)-4-氯代噠嗪-3(2H)-酮]、唑螨酯[叔-丁基(E)-4-[(1，3-二甲基-5-苯氧基吡唑-4-基)亞甲基氨基氧基甲基]苯甲酸酯]、Tebfenpyrad[N-4-叔-丁基芐基]-4-氧基-3-乙基-1-甲基-5-吡唑甲酰胺]、多奈菌素復(fù)合物[如四抗菌素、二活菌素、三活菌素]、米爾倍菌素、阿維菌素、伊維菌素、Azadilactin[AZAD]、Pyrimidifen[5-氯代-N-[2-{4-(2-乙氧基乙基)2，3-二甲基苯氧基}乙基]-6-乙基嘧啶-4-胺]、吡蚜酮[2，3，4，5-四氫-3-氧代-4-[(吡啶-3-基)亞甲基氨基]-6-甲基-1，2，4-三嗪。
當(dāng)本發(fā)明化合物用作農(nóng)業(yè)的殺蟲(chóng)劑和/或殺螨劑時(shí)，使用的劑量通常為0.1g-100g/10公畝。當(dāng)可乳化的濃縮物、水可分散的粉末、流體等用水稀釋后使用時(shí)，所用的濃度通常為0.1ppm-5000ppm。顆粒、粉塵等可作為其本身的制劑使用，而無(wú)需任何稀釋。當(dāng)本發(fā)明化合物用作流行病學(xué)上預(yù)防性的殺蟲(chóng)劑和/或殺螨劑時(shí)，可乳化的濃縮物、水可分散的粉末、可流動(dòng)劑等通常用水稀釋至0.1ppm-5000ppm后使用，油溶液、氣溶膠、熏蒸劑、毒餌等也照此使用。
這些使用的劑量和使用的濃度可根據(jù)制劑的種類(lèi)、施用的時(shí)間、施用的地點(diǎn)、使用方法、害蟲(chóng)的種類(lèi)、受害的程度等變化并可超出上述范圍增加或降低。
本發(fā)明化合物可對(duì)下列有害的昆蟲(chóng)及有害的蜱和螨表現(xiàn)出控制活性，這些害蟲(chóng)包括半翅目飛虱科(Delphacidae)如小褐飛虱(Laodelphax striatellus)、褐色糙米飛虱(Nilaparvata lugens)、白背稻虱(Sogatella furcifera)；葉蟬科(Deltocephalidae)如稻青葉蟬(Nephotettix cincticeps)和稻青葉蟬(Nephotettix virescense)；蚜蟲(chóng)(aphididae)、稻綠蝽(Pentatomidae)、椰粉虱(Aleyrodidae)、蚧(Coccidae)、網(wǎng)蠟(Tingidae)、木虱(Psyllidae)；鱗翅目螟蛾科(Pyralidae)如二化螟(Chilo suppressalis)、卷葉螟(Cnaphalocrocis medinalis)和印度谷螟(Plodia interpunctella)；夜蛾科(Noctuidae)如黃地老虎(Spodoptera 1itura)、稻葉葉蛾(Pseudaletiaseparata)和甘藍(lán)地老虎(Mamestra brassicae)、粉蝶科(Pieridae)如菜粉蝶(Pieris rapae crucivora)、卷蛾科(Tortricidae)如小卷葉蛾(Adoxophyesspp.)；蛀果蛾科；潛蛾科(Lyonetiidae)；毒蛾科(Lymantriidae)；金翅夜蛾科；灰地老虎(Agrothis spp.)如黃地老虎(Agrothis segetum)和黑地老虎(Agrothis ipsilon)；棉蛉蟲(chóng)(Heliothis spp.)；小菜蛾(Plutellaxylostella)；織網(wǎng)衣蛾(Tinea pellionella)；幕衣蛾(Tineola bisselliella)；雙翅目庫(kù)蚊屬(Calicidae)如尖音庫(kù)蚊屬(Culex pipiens pallens)和三帶喙庫(kù)蚊(Culex triaeniorhynchus)；衣蚊屬(Aedes spp.)如埃及衣蚊(Aedesaegypti)和白紋衣蚊(Aedes albopictus)；按蚊屬(Anopheles spp.)如中華按蚊(Anopheles sinensis)；絲鰭 科(Chironomidae)；蠅科(Muscidae)如家蠅(Musca domestica)和廄腐蠅(Muscina stabulans)；麗蠅科；麻蠅科；花蠅科(Anthomyiidae)如黃腹廄蠅(Fannia canicularis)、種蠅(Hylemya platura)和豆實(shí)蠅(Delia antigue)；果蠅(Tephritidae)；小果蠅科(Drosophilidae)；毛蠓(Psychodidiae)；蚋科(Simuliidae)；虻科；廄蠅(Stomoxyidae)；Celeoptera南瓜十二星葉甲如玉米幼芽根葉甲(Diabrotica virgifora)和瓜十一星葉甲(Diabrotica undecimpunctata)；金龜子科(Scarabaeidae)如大綠麗金龜(Anomala cuprea)和豆甲蟲(chóng)(Anomala rufocuprea)；象鼻蟲(chóng)(Cureulionidae)如玉米象鼻蟲(chóng)(sitophilus zeamalis)、水稻象鼻蟲(chóng)(Lissorhoptrus oryzophilus)和綠豆象(Callosobruchys chineneis)；擬步行蟲(chóng)科(Tenebrionidae)如黃粉蟲(chóng)(Tenebrio moliter)和赤擬谷盜(Tribolium castaneum)；葉甲科(Chrysomelidae)如曲條跳甲(Phyllotratastroilata)和黃守瓜葉甲(Aulacophora femoralis)；竊蠹科(Anobiidae)；植瓢蟲(chóng)屬(Epilachna spp.)如茄二十八星瓢蟲(chóng)(Epilachnavigintioctopunctata)；粉蠹科(Lyctidae)；長(zhǎng)蠹科(Bostrychidae)；天?？?ceramycidae)；隱翅蟲(chóng)屬(Paederus fuscipes)網(wǎng)翅目德國(guó)小蠊(Blattella germanica)、煙色大蠊(Periplaneta fuliginosa)、美洲大蠊(Periplaneta americana)、棕色大蠊(Periplaneta brunnea)和東方蜚蠊(Blatta orientalis)纓翅目棕黃薊馬(Thrips palmi)和花薊馬(Thrips hawaiiensis)膜翅目蟻科(Formicidae)；胡蜂科(Vespidae)；腫腿蜂科(Bethylidae)；葉蜂科(Tenthredinidae)如菜葉蜂(Athalia rosae japonensis)直翅目螻蛄科(Gryllotalpidae)；蝗科(Acrididae)微翅目Pures irritans虱目體虱(Pediculus humanus capitis，Phthirus pubis)等翅目犀白蟻(Reticulitermes spetatus)、家白蟻(Coptotermes formosanus)蜱螨目植物寄生螨如三點(diǎn)葉螨(Tetranychus urticae)、柑橘金爪螨(Panonychus citri)、紅葉螨(Tetranychus cinnabarinus)和蘋(píng)果金爪螨(Panonychus ulmi)；動(dòng)物寄生硬皮屬如微小牛蜱(Boophilus microphus)和室內(nèi)塵螨。
本發(fā)明化合物也對(duì)控制對(duì)常用殺蟲(chóng)劑或殺螨劑耐藥的昆蟲(chóng)害蟲(chóng)有效。
下列的制備、配方和試驗(yàn)實(shí)施例詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明，但不應(yīng)認(rèn)為是限制本發(fā)明的范圍。
制備1[以上流程7的過(guò)程7c的實(shí)施例]于室溫下，將0.2g(0.76mmol)2-(N-甲基-3-乙酰基苯胺基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(根據(jù)下面參照制備1制得)、0.07g(0.84mmol)甲氧基胺鹽酸鹽、0.1ml(1.2mmol)吡啶和2ml甲醇混合并攪拌該混合物3小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)混合物，使生成的殘留物在10ml乙酸乙酯和10ml稀鹽酸之間分配。按順序用稀鹽酸洗滌有機(jī)層一次，用碳酸氫鈉水溶液洗滌一次，減壓濃縮獲得殘留物，使該殘留物經(jīng)硅膠柱層析，獲得0.2g(0.68mmol)所需的2-{N-甲基-3-(1-甲氧基亞氨基乙基)苯胺基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(本發(fā)明化合物2)。
制備2[以上流程7的過(guò)程7a的實(shí)施例]于室溫下，將0.4g(1.5mmol)2-(N-甲基-3-乙?；桨坊?-3-甲氧基丙烯酸甲酯(根據(jù)下面參照制備1制得)、0.12g(1.7mmol)羥胺鹽酸鹽、0.15ml(1.9mmol)吡啶和5ml甲醇混合并攪拌該混合物過(guò)夜。減壓濃縮反應(yīng)混合物，使生成的殘留物在30ml乙酸乙酯和30ml稀鹽酸之間分配。按順序用稀鹽酸洗滌有機(jī)層一次，用水洗滌一次，減壓濃縮獲得0.4g(1.4mmol)所需的2-{N-甲基-3-(1-羥基亞氨基乙基)苯胺基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(本發(fā)明化合物3)。
制備3[以上流程7的過(guò)程7b的實(shí)施例]于室溫、攪拌下，將24mg(1.0mmol)的氫化鈉和2ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物一次性加入0.2g(0.72mmol)2-{N-甲基-3-(1-羥基亞胺基乙基)苯胺基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(本發(fā)明化合物3根據(jù)制備2制得)的0.5ml N，N-二甲基甲酰胺的溶液中，接著于室溫下攪拌1小時(shí)。然后，于室溫下向該溶液一次性加入0.1ml(0.84mmol)芐基溴，接著于室溫下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾入10ml冰和稀鹽酸的混合物中，用10ml乙酸乙酯萃取。按順序用稀鹽酸洗滌有機(jī)層一次，用碳酸氫鈉水溶液洗滌一次，經(jīng)硫酸鎂干燥。濃縮獲得殘留物，使其經(jīng)硅膠柱層析，獲得0.2g(0.54mmol)所需的2-{N-甲基-3-(1-芐氧基亞氨基乙基)苯胺基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(本發(fā)明化合物4)。
制備4[以上流程7的過(guò)程7c的實(shí)施例]于室溫下，將0.10g(0.39mmol)N-甲基-2-(N-甲基-3-乙?；桨坊?-2-甲氧基亞氨基乙酰胺(根據(jù)下面參照制備2制得)、40mg(0.48mmol)甲氧基胺鹽酸鹽、0.063ml(0.78mmol)吡啶和2.0ml甲醇的混合物攪拌過(guò)夜。濃縮生成的混合物，使生成的殘留物在乙酸乙酯和稀鹽酸之間分配。按順序用稀鹽酸和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮獲得0.11g(0.38mmol)所需的N-甲基-2-{N-甲基-3-(1-甲氧基亞氨基乙基)苯胺基}-2-甲氧基亞氨基乙酰胺(本發(fā)明化合物31)。
制備5[以上流程7的過(guò)程7c的實(shí)施例]于室溫下，將0.20g(0.80mmol)2-(3-乙?；窖趸?-3-甲氧基丙烯酸甲酯(根據(jù)下面參照制備3制得)、0.20g(1.3mmol)鄰-芐基羥胺鹽酸鹽、0.080ml(1.0mmol)吡啶和1ml甲醇的混合物攪拌過(guò)夜。濃縮生成的反應(yīng)混合物，使生成的殘留物在乙酸乙酯和水之間分配。按順序用稀鹽酸、碳酸氫鈉水溶液洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮獲得0.25g(0.70mmol)所需的2-{3-(1-芐氧基亞氨基乙基)苯氧基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(本發(fā)明化合物12)。
制備6(以上流程12的過(guò)程12d的實(shí)施例和流程8的過(guò)程8a和8b的實(shí)施例)(i)[以上流程12的過(guò)程12d的實(shí)施例]于室溫下，將0.50g(2.4mmol)2-(N-甲基-3-甲?；桨坊?乙酸甲酯(根據(jù)下面參照制備4制得)、0.40g(2.5mmol)鄰-芐基羥胺鹽酸鹽、0.20ml(2.5mmol)吡啶和5ml甲醇的混合物攪拌過(guò)夜并濃縮。使殘留物在乙酸乙酯和稀鹽酸之間分配。用碳酸氫鈉水溶液洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥。濃縮獲得0.74g(2.4mmol)所需的2-{N-甲基-3-(芐氧基亞氨基甲基)苯氧基}乙酸甲酯(上面化合物6表示的中間體的實(shí)施例)。1H-NMR(CDCl3，TMS)δ(ppm)8.09(1H，s)，7.1-7.5(7H)，6.9-7.0(2H)，6.69(1H，br.d)，5.21(2H，s)，4.08(2H，s)，3.71(3H，s)，3.07(3H，s)(ii)[以上流程8的過(guò)程8a的實(shí)施例]于室溫下，將0.74g(2.4mmol)2-{N-甲基-3-(芐氧基亞氨基甲基)苯胺基}乙酸甲酯、1.0ml(16mmol)甲酸甲酯、0.10g(4.2mmol)氫化鈉和8ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物攪拌2小時(shí)。將所得的混合物傾入稀鹽酸中并用乙酸乙酯萃取。用稀鹽酸洗滌有機(jī)層并用碳酸鈉水溶液萃取兩次。用濃鹽酸將生成的堿性水溶液調(diào)至pH6。用乙酸乙酯萃取沉淀的有機(jī)物。用水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮獲得50mg(0.13mmol)所需的3-羥基-2-{N-甲基-3-(芐氧基亞氨基甲基)苯胺基}乙酸甲酯(上面化合物5表示的中間體的其施例)。(iii)[以上流程8的過(guò)程8b的實(shí)施例]將1.0ml(16mmol)碘甲烷、1.0g(7.2mmol)碳酸鉀和4ml N，N-二甲基甲酰胺加入50mg(0.13mmol)3-羥基-2-{N-甲基-3-(芐氧基亞氨基甲基)苯胺基}乙酸甲酯中，接著于室溫下攪拌過(guò)夜。將所得的混合物傾入稀鹽酸中并用乙酸乙酯萃取。順序用稀鹽酸和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮獲得殘留物，將其經(jīng)硅膠柱層析，獲得50mg(0.13mmol)所需的2-{N-甲基-3-(芐氧基亞氨基甲基)苯胺基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(本發(fā)明化合物1)。
制備7[以上流程7的過(guò)程7c的實(shí)施例(以上流程9的過(guò)程9c)]于室溫下，將0.18g(0.67mmol)2-(N-甲基-3-乙酰基苯胺基)-2-甲氧基亞氨基乙酸甲酯(根據(jù)下面參照制備2(ii)制得)、0.13g(0.81mmol)羥胺-鄰-芐醚鹽酸鹽、0.11ml(1.4mmol)吡啶和2.0ml甲醇的混合物攪拌過(guò)夜。濃縮生成的混合物，使生成的殘留物在乙酸乙酯和稀鹽酸之間分配。按順序用稀鹽酸和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機(jī)層各一次，經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮獲得0.24g(0.65mmol)所需的2-{N-甲基-3-(1-芐氧基亞氨基乙基)苯胺基}-2-甲氧基亞氨基乙酸甲酯(本發(fā)明化合物199)。
制備8[以上流程7的過(guò)程7c的實(shí)施例]于室溫下，將0.20g(0.57mmol)2-(3-乙酰基苯基硫代)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(根據(jù)下面參照制備5制得)、0.13g(0.81mmol)鄰-芐基羥胺鹽酸鹽、0.073ml(0.9mmol)吡啶和2.0ml甲醇的混合物攪拌過(guò)夜。濃縮生成的反應(yīng)混合物，使生成的殘留物在乙酸乙酯和稀鹽酸之間分配。按順序用稀鹽酸和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮獲得0.23g(0.65mmol)所需的2-{3-(1-芐氧基亞氨基乙基)苯基硫代}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(本發(fā)明化合物209)。
制備9[以上流程8的過(guò)程8a和過(guò)程8b的實(shí)施例]按照制備6(ii)和(iii)相同的方法，但用2-{3-(1-芐氧基亞氨基乙基)-6-氯代苯氧基}乙酸甲酯[根據(jù)下面參照制備6制得]代替2-{N-甲基-3-(芐氧基亞氨基甲基)苯胺基}乙酸甲酯作為原料提供所需的2-{3-(1-芐氧基亞氨基乙基)-6-氯代苯氧基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(本發(fā)明化合物132)。
制備10[以上流程8的過(guò)程8b的實(shí)施例]于室溫下，將119mg(0.412mmol)2-[3-{N-甲基-N-(3-羥基丙烯酸甲酯-2-基)氨基}苯基}-2-甲氧基亞氨基乙腈(根據(jù)下面參照制備7制得)、100mg(0.724mmol)碳酸鉀、0.05ml(0.8mmol)碘甲烷和1ml二甲基甲酰胺的混合物攪拌過(guò)夜。將所得的反應(yīng)混合物傾入稀鹽酸中并用乙酸乙酯萃取。順序用稀鹽酸和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮獲得120mg(0.396mmol)所需的2-[3-{N-甲基-N-(3-甲氧基丙烯酸甲酯-2-基)氨基}苯基}-2-甲氧基亞氨基乙腈(本發(fā)明化合物272)。
制備11[以上流程7的過(guò)程7b的實(shí)施例]將500mg(1.89mmol)2-{3-(1-羥基亞氨基乙基)苯氧基-3-甲氧基丙烯酸甲酯(根據(jù)下面參照制備8制得)、408mg(1.89mmol)2，3-二氯-5-三氟甲基吡啶、300mg(2.17mmol)碳酸鉀和3ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物攪拌2小時(shí)，并加熱至100℃，得到混合物。將該混合物傾入稀鹽酸中并用乙酸乙酯萃取。順序用稀鹽酸和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機(jī)層并濃縮獲得殘留物，將其經(jīng)硅膠柱層析純化，獲得800mg(1.80mmol)所需的2-[3-{1-(3-氯代-5-三氟甲基吡啶-2-基)氧基亞氨基乙基}苯氧基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯(本發(fā)明化合物116)。
制備12[以上流程7的過(guò)程7b的實(shí)施例]將500mg(1.80mmol)2-{N-甲基-3-(1-羥基亞氨基乙基)苯胺基-3-甲氧基丙烯酸甲酯(根據(jù)上面參照制備2(本發(fā)明化合物3)制得)、389mg(1.80mmol)2，3-二氯-5-三氟甲基吡啶、300mg(2.17mmol)碳酸鉀和3ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物攪拌2小時(shí)，并加熱至100℃，得到混合物。將該混合物傾入稀鹽酸中并用乙酸乙酯萃取。順序用稀鹽酸和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機(jī)層并濃縮獲得殘留物，將其經(jīng)硅膠柱層析純化，獲得800mg(1.75mmol)所需的2-[N-甲基-3-{1-(3-氯代-5-三氟甲基吡啶-2-基)氧基亞氨基乙基}苯胺基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯(本發(fā)明化合物252)。
制備13[以上流程8的過(guò)程8b的實(shí)施例]于室溫下，將15g(約41mmol)2-{5-(1-芐氧基亞氨基乙基)-2-甲基苯氧基}-3-羥基丙烯酸甲酯的粗產(chǎn)物(根據(jù)下面參照制備9制得)、8.8g(62mmol)碘甲烷9.7g(70mmol)碳酸鉀和100ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物攪拌過(guò)夜。將生成的反應(yīng)混合物傾入稀鹽酸中并用乙酸乙酯萃取。順序用稀鹽酸和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機(jī)層各一次，經(jīng)硫酸鎂干燥。濃縮獲得粗晶體，將其用己烷洗滌，過(guò)濾并干燥，獲得9.8g(27mmol)所需的2-{5-(1-芐氧基亞氨基乙基)-2-甲基苯氧基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(本發(fā)明化合物215)。
制備14[以上流程7的過(guò)程7c的實(shí)施例]于室溫下，將0.12g(0.47mmol)2-(5-乙?；?2-甲基苯氧基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(根據(jù)下面參照制備10制得)、0.12g(0.76mmol)鄰-芐基羥胺鹽酸鹽、0.046ml(0.58mmol)吡啶和0.6ml甲醇的混合物攪拌5小時(shí)。濃縮生成的反應(yīng)混合物，使生成的殘留物在乙酸乙酯和水之間分配。順序用稀鹽酸和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機(jī)層各一次，經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮獲得0.15g(0.41mmol)所需的2-{5-(1-芐氧基亞氨基乙基)-2-甲基苯氧基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(本發(fā)明化合物215)。
制備15于室溫下，將1.0g(約2.7mmol)2-{5-(1-芐氧基亞氨基乙基)-2-乙基苯氧基}-3-羥基丙烯酸甲酯的粗產(chǎn)物(根據(jù)下面參照制備11制得)、0.59g(4.1mmol)碘甲烷0.64g(4.6mmol)碳酸鉀和6ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物攪拌1小時(shí)。將生成的反應(yīng)混合物傾入稀鹽酸中并用乙酸乙酯萃取。順序用稀鹽酸和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機(jī)層各一次，經(jīng)硫酸鎂干燥。濃縮獲得殘留物，將其經(jīng)硅膠柱層析，獲得0.36g(1.0mmol)所需的2-{5-(1-芐氧基亞氨基乙基)-2-乙基苯氧基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(本發(fā)明化合物216)。
制備16于室溫下，將0.28g(1.0mmol)2-(5-乙酰基-2-甲基-苯基硫代)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(根據(jù)下面參照制備12制得)、0.17g(1.1mmol)鄰-芐基羥胺鹽酸鹽、0.10g(1.2mmol)吡啶和6ml甲醇的混合物攪拌過(guò)夜。濃縮生成的反應(yīng)混合物，使生成的殘留物在乙酸乙酯和稀鹽酸之間分配。順序用稀鹽酸和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮，獲得0.35g(0.91mmol)所需的2-{5-(1-芐氧基亞氨基乙基)-2-甲基苯基硫代}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(本發(fā)明化合物217)。
制備17于室溫下，將0.70g(2.5mmol)2-(5-乙酰基-2-甲基-苯基硫代)-2-(甲氧基亞氨基)乙酸甲酯(根據(jù)下面參照制備13制得)、0.65g(4.0mmol)鄰-芐基羥胺鹽酸鹽、0.25g(3.1mmol)吡啶和4ml甲醇的混合物攪拌1小時(shí)。濃縮生成的反應(yīng)混合物，使生成的殘留物在乙酸乙酯和稀鹽酸之間分配。順序用稀鹽酸和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮，獲得0.88g(2.3mmol)所需的2-{5-(1-芐氧基亞氨基乙基)-2-甲基苯基硫代}-2-(甲氧基亞氨基)乙酸甲酯(本發(fā)明化合物232)。
制備18于室溫下，將0.40g(1.0mmol)2-{5-(1-芐氧基亞氨基乙基)-2-甲基-苯硫基}-2-(甲氧基亞氨基)乙酸甲酯(根據(jù)上面參照制備17(本發(fā)明化合物232)制得)、3ml甲醇和2.3g(29mmol)40％甲胺的甲醇溶液的混合物攪拌1小時(shí)。過(guò)濾生成的反應(yīng)混合物，濃縮濾液獲得0.40g(1.0mmol)所需的N-甲基-2-{5-(1-芐氧基亞氨基乙基)-2-甲基-苯基硫代}-2-(甲氧基亞氨基)乙酰胺(本發(fā)明化合物233)。
制備19于室溫下，將24mg(0.091mmol)2-(5-乙?；?2-甲基苯氧基)-2-(甲氧基亞氨基)乙酸甲酯(根據(jù)下面參照制備14制得)、16mg(0.10mmol)鄰-芐基羥胺鹽酸鹽、9mg(0.11mmol)吡啶和2ml甲醇的混合物攪拌3小時(shí)。濃縮生成的反應(yīng)混合物，使生成的殘留物在乙酸乙酯和稀鹽酸之間分配。順序用稀鹽酸和碳酸氫鈉水溶液和水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮，獲得29mg(0.078mmol)所需的2-{5-(1-芐氧基亞氨基乙基)-2-甲基苯氧基}-2-(甲氧基亞氨基)乙酸甲酯(本發(fā)明化合物256)。
制備20于室溫下，將29mg(0.078mmol)2-{5-(1-芐氧基亞氨基乙基)-2-甲基苯氧基}-2-(甲氧基亞氨基)乙酸甲酯(根據(jù)上面參照制備19(本發(fā)明化合物256)制得)、2ml甲醇和100mg(1.3mmol)40％甲胺的甲醇溶液放置過(guò)夜，向該溶液加入100mg(1.3mmol)40％甲胺的甲醇溶液，接著攪拌3小時(shí)。生成的反應(yīng)溶液經(jīng)硅膠薄層層析，獲得23mg(0.062mmol)所需的N-甲基-2-{5-(1-芐氧基亞氨基乙基)-2-甲基苯氧基}-2-(甲氧基亞氨基)乙酰胺(本發(fā)明化合物257)。
制備21于室溫下，將200mg(0.717mmol)2-{5-(1-羥基亞氨基乙基)-2-甲基苯氧基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(根據(jù)下面參照制備16制得)、20mg(0.83mmol)氫化鈉和2mlN，N-二甲基甲酰胺的混合物攪拌20分鐘并加入105mg 1-氯代-2-甲氧基亞氨基丙烷。再攪拌1小時(shí)，將生成的反應(yīng)混合物傾入稀鹽酸中并用乙酸乙酯萃取。順序用稀鹽酸和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機(jī)層各一次，經(jīng)硫酸鎂干燥。濃縮獲得油狀物，將其經(jīng)硅膠柱層析純化，獲得150mg(0.412mmol)所需的2-{5-(1-(2-甲氧基亞氨基丙氧基)亞氨基乙基)-2-甲基苯氧基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(本發(fā)明化合物446)。
參照制備1(i)[上面流程12的過(guò)程12c的實(shí)施例]將25g(0.17mol)N-甲基-3-乙酰基苯胺、24g(0.17mol)碳酸鉀、16ml(0.17mol)溴代乙酸甲酯和300ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物攪拌過(guò)夜，將該混合物傾入500ml冰和稀鹽酸的混合物中并用500ml乙酸乙酯萃取。順序用稀鹽酸和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機(jī)層各一次，經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮，獲得24g(0.11mmol)所需的2-(N-甲基-3-乙?；桨坊?乙酸甲酯。
1H-NMR(CDCl3，TMS)δ(ppm)7.2-7.4(3H)，6.89(1H，m)，4.14(2H，s)，3.73(3H，s)，3.12(3H，s)，2.59(3H，s)(ii)[上面流程11的過(guò)程11a的實(shí)施例]攪拌下，將23.8g(0.10mmol)2-(N-甲基-3-乙酰基苯胺基)乙酸甲酯、1.0g(5.3mmol)對(duì)-甲苯磺酸一水合物、20ml(0.18mmol)原甲酸三甲酯和300ml甲醇的混合物加熱回流3小時(shí)。于室溫放置后加入1ml(7.2mmol)三乙胺，減壓濃縮得到殘留物，使其在乙酸乙酯和水之間分配。經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)層并濃縮獲得28g(0.10mol)所需的2-{N-甲基-3-(1，1-二甲氧基乙基)苯胺基}乙酸甲酯。
1H-NMR(CDCl3，TMS)
δ(ppm)7.21(1H，t)，6.8-7.0(2H)，6.60(1H，br.d)，4.09(2H，s)，3.72(3H，s)，3.18(6H，s)，3.07(3H，s)，1.52(3H，s)(iii)[上面流程11的過(guò)程11b的實(shí)施例]于室溫、攪拌下，將10g(37mmol)2-{N-甲基-3-(1，1-二甲氧基乙基)苯胺基}乙酸甲酯和20ml(0.32mol)甲酸甲酯的混合物立即加入2.5g(0.10mol)氫化鈉和200ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物中。于室溫下再攪拌3小時(shí)，將該混合物傾入300ml冰和稀鹽酸的混合物中，并用500ml乙酸乙酯萃取。用稀鹽酸洗滌有機(jī)層一次并用300ml碳酸鈉水溶液萃取二次。用濃鹽酸使生成的碳酸鈉水溶液呈弱酸性，以沉淀為晶體的所需物質(zhì)。用500ml乙酸乙酯萃取該混合物兩次，獲得有機(jī)層，用水洗滌一次，經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮，獲得1.1g(3.7mmol)所需的3-羥基-2-(N-甲基-3-乙?；桨坊?丙烯酸甲酯。
1H-NMR(CDCl3，TMS)(2∶1的異構(gòu)體混合物)δ(ppm)7.23(1H×1/3，s)，7.1-7.4(3H+1H×2/3)，6.36(1H，m)，3.69(3H×1/3，s)，3.64(3H×2/3，s)，3.12(3H×1/3，s)，3.09(3H×2/3，s)，2.53(3H×1/3，s)，2.40(3H×2/3，s)(iv)[上面流程11的過(guò)程11c的實(shí)施例]于室溫下，將1.1g(4.4mmol)3-羥基-2-(N-甲基-3-乙酰基苯胺基)丙烯酸甲酯、1g(7.2mmol)碳酸鉀、0.5ml(8.02mmol)碘甲烷和15mlN，N-二甲基甲酰胺的混合物攪拌過(guò)夜，并傾入30ml冰和稀鹽酸的混合物中，用30ml乙酸乙酯萃取。順序用稀鹽酸和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機(jī)層各一次，經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮獲得殘留物，將其經(jīng)硅膠柱層析，獲得1.0g(3.2mmol)所需的3-甲氧基-2-(N-甲基-3-乙?；桨坊?丙烯酸甲酯。
1H-NMR(CDCl3，TMS)δ(ppm)7.43(1H，s)，7.2-7.4(3H)，6.83(1H，br.d)，3.88(3H，s)，3.67(3H，s)，3.10(3H，s)，2.53(3H，s)參照制備2(i)[上面流程9的過(guò)程9a的實(shí)施例]
在冰冷卻及攪拌下，將1.9g(13mmol)2-氯代-2-羥基亞氨基乙酸甲酯的2ml甲苯溶液滴加到2.0g(13mmol)N-甲基-3-乙酰基苯胺，1.9ml(13mmol)三乙胺和15ml甲苯的混合物中，然后再攪拌12小時(shí)，同時(shí)使溫度逐漸升至室溫。使生成的反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水之間分配。用水洗滌有機(jī)層一次并經(jīng)硫酸鎂干燥。濃縮獲得殘留物，將其經(jīng)硅膠柱層析，獲得1.0g(4.0mmol)所需的2-(N-甲基-3-乙?；桨坊?-2-羥基亞氨基乙酸甲酯。
1H-NMR(TMS，CDCl3)δ(ppm)7.53(1H，d)，7.41(1H，br.s)，7.35(1H，t)，6.94(1H，br.d)，3.77(3H，s)，3.31(3H，s)，2.57(3H，s)(ii)[上面流程9的過(guò)程9b的實(shí)施例]于室溫下，將0.84g(3.4mmol)2-(N-甲基-3-乙?；桨坊?-2-羥基亞氨基乙酸甲酯、0.10g(4.2mmol)氫化鈉和10ml四氫呋喃的混合物攪拌20分鐘，使該混合物經(jīng)冰-冷卻，滴加0.46ml(3.4mmol)硫酸二甲酯，再攪拌2小時(shí)，同時(shí)使溫度逐漸升至室溫。使生成的混合物傾入冰和氯化鈉水溶液的混合物中，并用乙酸乙酯萃取。經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)層，濃縮獲得殘留物，將其經(jīng)硅膠柱層析，獲得0.36g(1.4mmol)所需的2-(N-甲基-3-乙酰基苯胺基)-2-甲氧基亞氨基乙酸甲酯。
1H-NMR(TMS，CDCl3)δ(ppm)7.52(1H，d)，7.3-7.4(2H)，6.93(1H，br.d)，4.04(3H，s)，3.80(3H，s)，3.27(3H，s)，2.58(3H，s)(iii)[上面流程11的過(guò)程11d的實(shí)施例]將0.25g(0.95mmol)2-(N-甲基-3-乙酰基苯胺基)-2-甲氧基亞氨基乙酸甲酯、3ml甲醇和3g(27mmol)28％甲胺的甲醇溶液的混合物于50℃攪拌2小時(shí)。濃縮獲得殘留物，將其溶于乙酸乙酯中，順序用稀鹽酸和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機(jī)層。有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮，獲得0.20g(0.76mmol)所需的N-甲基-2-(N-甲基-3-乙?；桨坊?-2-甲氧基亞氨基乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3，TMS)(2∶1的異構(gòu)體混合物)
δ(ppm)7.3-7.8(3H)，6.6-7.1(2H)，{3.83(3H×2/3)，3.40(3H×1/3)，各為s}，{3.27(3H×2/3)，3.24(3H×1/3)，各為s}，{2.89(3H×2/3)，2.75(3H×1/3)，各為s}，{2.58(3H×2/3)，2.56(3H×1/3)，各為s}參照制備3(i)[上面流程12的過(guò)程12c的實(shí)施例]于室溫下，將4.4g(32mmol)3-羥基苯乙酮、3.3ml(35mmol)溴代乙酸甲酯、5.3g(38mmol)碳酸鉀和60ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物攪拌過(guò)夜。將該混合物傾入稀鹽酸中并用乙酸乙酯萃取。順序用稀鹽酸和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機(jī)層各一次，經(jīng)硫酸鎂干燥。濃縮獲得殘留物，將其經(jīng)硅膠柱層析，獲得6.2g(30mmol)所需的2-(3-乙?；窖趸?乙酸甲酯。
1H-NMR(TMS，CDCl3)δ(ppm)7.60(1H，d)，7.49(1H，br.s)，7.40(1H，t)，7.14(1H，br.d)，4.71(2H，s)，3.83(3H，s)，2.58(3H，s)(ii)[上面流程11的過(guò)程11a的實(shí)施例]將6.2g(30mmol)2-(3-乙?；窖趸?乙酸甲酯、0.60g(3.1mmol)對(duì)-甲苯磺酸一水合物、30ml(270mmol)原甲酸三甲酯和20ml甲醇的混合物加熱回流12小時(shí)。將反應(yīng)混合物于室溫放置，加入1ml(7.2mmol)三乙胺，接著攪拌15分鐘。濃縮得到殘留物，使其在乙酸乙酯和水之間分配。經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)層并濃縮獲得7.4g(29mmol)所需的2-{3-(1，1-二甲氧基乙基)苯氧基}乙酸甲酯。
1H-NMR(TMS，CDCl3)δ(ppm)7.27(1H，t)，7.13(1H，br.d)，7.08(1H，br.s)，6.83(1H，br.d)，4.65(2H，s)，3.81(3H，s)，3.18(6H，s)，1.52(3H，s)(iii)[上面流程11的過(guò)程11b的實(shí)施例]于室溫下，將7.4g(29mmol)2-{3-(1，1-二甲氧基乙基)苯氧基}乙酸甲酯、10ml(170mmol)甲酸甲酯、1.5g(63mmol)氫化鈉和100mlN，N-二甲基甲酰胺的混合物攪拌過(guò)夜。將生成的反應(yīng)混合物傾入稀鹽酸中，并用乙酸乙酯萃取。用稀鹽酸洗滌有機(jī)層一次，用碳酸鈉水溶液萃取二次。用濃鹽酸使生成的含水堿層調(diào)至pH 6并用乙酸乙酯萃取沉淀。用水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮，獲得5.0g(21mmol)所需的2-(3-乙?；窖趸?-3-羥基丙烯酸甲酯粗品。
(iv)[上面流程11的過(guò)程11c的實(shí)施例]于室溫下，將5.0g(21mmol)2-(3-乙?；窖趸?-3-羥基丙烯酸甲酯的粗產(chǎn)物、2ml(32mmol)碘甲烷、5g(36mmol)碳酸鉀和50ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物攪拌過(guò)夜。將生成的反應(yīng)混合物傾入稀鹽酸中，用乙酸乙酯萃取。順序用稀鹽酸洗滌有機(jī)層一次，用碳酸氫鈉水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥。濃縮獲得殘留物，將其經(jīng)硅膠柱層析，獲得2.7g(11mmol)所需的2-(3-乙?；窖趸?-3-甲氧基丙烯酸甲酯。
1H-NMR(TMS，CDCl3)δ(ppm)7.59(1H，d)，7.51(1H，br.s)，7.37(1H，t)，7.35(1H，s)，7.18(1H，br.d)，3.87(3H，s)，3.71(3H，s)，2.58(3H，s)參照制備4(i)將10g(66mmol)3-硝基苯甲醛、0.30g(1.6mmol)對(duì)-甲苯磺酸一水合物和0.20L甲醇的混合物加熱至回流3小時(shí)，接著冷卻至室溫。將1.0ml(7.2mmol)三乙胺加入生成的混合物中，濃縮獲得殘留物，將其在200ml乙酸乙酯和水之間分配。經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)層并過(guò)濾得到乙酸乙酯溶液，向該溶液加入0.50g(2.2mmol)氧化鉑，接著于室溫及氫氣下振搖3小時(shí)。過(guò)濾得到溶液，將其濃縮獲得11g(66mmol)所需的3-(二甲氧基甲基)苯胺。
1H-NMR(CDCl3，TMS)δ(ppm)7.14(1H，t)，6.7-6.9(2H)，6.64(1H，br.d)，5.29(1H，s)，3.67(2H，br)，3.32(3H，s)(ii)在冰-冷卻及攪拌下，用30分鐘將12ml(85mmol)三氟乙酸酐滴加到11g(66mmol)3-(二甲氧基甲基)苯胺、14ml(100mmol)三乙胺和0.20L二氯甲烷的混合物中，用1小時(shí)使溫度升至室溫。濃縮生成的混合物，向該殘留物加入14g(100mmol)碳酸鉀、6.4ml(100mmol)碘甲烷和100ml N，N-二甲基甲酰胺，然后于室溫下攪拌過(guò)夜。將生成的反應(yīng)混合物傾入稀鹽酸中，用乙酸乙酯萃取。順序用稀鹽酸和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機(jī)層并經(jīng)硫酸鎂干燥。向濃縮獲得的殘留物中加入8.3g(60mmol)碳酸鉀、100ml甲醇和10ml水，將其加熱至回流1小時(shí)，使冷卻至室溫。濃縮獲得的殘留物，并使其在乙酸乙酯和水之間分配。經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)層并濃縮得到殘留物，向該殘留物加入0.20L甲醇和0.30g(1.6mmol)對(duì)-甲苯磺酸一水合物、接著加熱至回流3小時(shí)。使該混合物冷卻至室溫，加入1ml(7.2mmol)三乙胺，接著濃縮。使殘留物在乙酸乙酯和水之間分配。經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)層并濃縮獲得3.5g(19mmol)所需的N-甲基-3-(二甲氧基甲基)苯胺。
1H-NMR(CDCl3，TMS)δ(ppm)7.19(1H，t)，6.78(1H，d)，6.72(1H，br.s)，6.59(1H，br.d)，5.32(1H，s)，3.33(6H，s)，2.84(3H，s)(iii)于室溫下，將3.5g(19mmol)N-甲基-3-(二甲氧基甲基)苯胺、2.0ml(21mmol)溴代乙酸甲酯、3.0g(22mmol)碳酸鉀和40ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物攪拌過(guò)夜。將生成的反應(yīng)混合物傾入稀鹽酸中，并用乙酸乙酯萃取。順序用稀鹽酸和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機(jī)層并經(jīng)硫酸鎂干燥。濃縮獲得殘留物，將其經(jīng)硅膠柱層析，獲得3.5g(17mmol)所需的2-(N-甲基-3-甲?；桨坊?乙酸甲酯。
1H-NMR(CDCl3，TMS)δ(ppm)9.96(1H，s)，7.39(1H，t)，7.24(1H，d)，7.17(1H，br.s)，6.94(1H，br.d)，4.15(2H，s)，3.73(3H，s)，3.12(3H，s)參照制備5(i)[上面流程12的過(guò)程12c的實(shí)施例]于室溫下，將2.84g(19mmol)3-乙酰基苯硫醇、2.0ml(21mmol)溴代乙酸甲酯、4.0g(29mmol)碳酸鉀和40ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物攪拌過(guò)夜。將該混合物傾入稀鹽酸中并用乙酸乙酯萃取。順序用稀鹽酸和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機(jī)層各一次，經(jīng)硫酸鎂干燥。濃縮獲得殘留物，將其經(jīng)硅膠柱層析，獲得2.7g(12mmol)所需的2-(3-乙?；交虼?乙酸甲酯。
1H-NMR(TMS，CDCl3)δ(ppm)8.00(1H，s)，7.81(1H，d)，7.61(1H，d)，7.41(1H，t)，3.73(3H，s)，3.70(2H，s)，2.59(3H，s)(ii)[上面流程11的過(guò)程11a的實(shí)施例]將2.7g(12mmol)2-(3-乙?；交虼?乙酸甲酯、0.11g(0.53mmol)對(duì)-甲苯磺酸一水合物、10ml(92mmol)原甲酸三甲酯和30ml甲醇的混合物加熱回流4小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷至室溫，加入0.50ml(3.6mmol)三乙胺，接著攪拌15分鐘。濃縮得到殘留物，使其在乙酸乙酯和水之間分配，用水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮獲得2.6g(9.6mmol)所需的2-{3-(1，1-二甲氧基乙基)苯基硫代}乙酸甲酯。
1H-NMR(TMS，CDCl3)δ(ppm)7.54(1H，s)，7.3-7.4(3H)，3.72(3H，s)，3.66(2H，s)，3.17(6H，s)，1.51(3H，s)(iii)[上面流程11的過(guò)程11b的實(shí)施例]在氬氣下，將2.1g(7.7mmol)2-{3-(1，1-二甲氧基乙基)苯基硫代}乙酸甲酯的10ml(170mmol)甲酸甲酯溶液邊攪拌邊滴加到1.0g(17mmol)氫化鉀和30ml 1，2-二甲氧基乙烷的混合物中，接著于室溫下繼續(xù)攪拌2小時(shí)。將生成的反應(yīng)混合物傾入冰水中，用乙醚洗滌水層兩次。通過(guò)加入濃鹽酸使含水層調(diào)至酸性。用乙酸乙酯萃取沉淀物兩次。用水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮，獲得1.8g(7.2mmol)所需的2-(3-乙酰基苯基硫代)-3-羥基丙烯酸甲酯。
1H-NMR(TMS，CDCl3)(2∶1的異構(gòu)體混合物)δ(ppm)7.7-8.3(3H)，7.3-7.5(2H)，3.77(2/3×3H，s)，3.76(1/3×2H，s)，2.57(3H，s)(iv)[上面流程11的過(guò)程11c的實(shí)施例]于室溫下，將1.8g(7.2mmol)2-(3-乙?；交虼?-3-羥基丙烯酸甲酯、0.5ml(8.0mmol)碘甲烷、1.0g(7.2mmol)碳酸鉀和14ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物攪拌過(guò)夜。將生成的反應(yīng)混合物傾入稀鹽酸中，用乙酸乙酯萃取。順序用稀鹽酸洗滌有機(jī)層一次，再用碳酸氫鈉水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥。濃縮獲得殘留物，將其經(jīng)硅膠柱層析，獲得1.8g(6.8mmol)所需的2-(3-乙?；交虼?-3-甲氧基丙烯酸甲酯。
1H-NMR(TMS，CDCl3)δ(ppm)8.02(1H，s)，7.79(1H，s)，7.70(1H，d)，7.3-7.5(2H)，4.01(3H，s)，3.73(3H，s)，2.56(3H，s)參照制備6化合物132號(hào)的中間體的制備(i)[上面流程12的過(guò)程12c的實(shí)施例]按照參照制備3(i)的相同方法，但用200mg(1.17mmol)3-羥基-4-氯代苯乙酮代替3-羥基苯乙酮，提供192mg(0.79mmo)甲基-2-(3-乙?；?6-氯代苯氧基)乙酸酯。
1H-NMR(CDCl3，TMS)δ(ppm)7.4-7.6(3H)，4.79(2H，s)，3.81(3H，s)，2.57(3H，s)(ii)[上面流程12的過(guò)程12d的實(shí)施例]按照制備6(i)的相同方法，但用192mg(0.792mmol)甲基-2-(3-乙酰基-6-氯代苯氧基)乙酸酯代替2-(N-甲基-3-甲?；?苯胺基)乙酸甲酯，提供182mg(0.751mmo)2-{3-(1-芐氧基亞氨基乙基)-6-氯代苯氧基)乙酸甲酯(制備本發(fā)明化合物的中間體)。
1H-NMR(CDCl3，TMS)δ(ppm)7.1-7.4(8H)，5.22(2H，s)，4.74(2H，s)，3.80(3H，s)，2.32(3H，s)參照制備7(用于本發(fā)明化合物272的中間體的制備)(i)[上面流程13的過(guò)程13a的實(shí)施例]于室溫及攪拌下，將2.34g(14.4mmol)2-(3-硝基苯基)乙腈加入380mg(15.8mmol)氫化鈉和25ml二甲基甲酰胺的混合物中。在劇烈的氫氣生成停止后，于室溫下加入2.23g(21.6mmol)亞硝酸叔丁酯，接著繼續(xù)攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)溶液傾入100ml稀鹽酸中并用100ml乙酸乙酯萃取。順序用稀鹽酸和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機(jī)層各一次，經(jīng)硫酸鎂干燥。濃縮獲得殘留物，將其經(jīng)硅膠柱層析，獲得647mg(2.29mmol)所需的2-(3-硝基苯基)-2-羥基亞氨基乙酰基腈(acetatonitrile)。
(ii)[上面流程13的過(guò)程13b的實(shí)施例]于室溫下，將647mg(2.29mmol)2-(3-硝基苯基)-2-羥基亞氨基乙腈加入8ml四氫呋喃和70mg(2.9mmol)氫化鈉的混合物中，同時(shí)攪拌該混合物。在劇烈的氫氣生成停止后，加入0.3ml(3.17mmol)硫酸二甲酯，同時(shí)冰-冷卻反應(yīng)溶液，再攪拌1小時(shí)并使溫?zé)嶂潦覝?。?0ml乙醚稀釋生成的反應(yīng)溶液，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮獲得殘留物，將其經(jīng)硅膠柱層析，獲得527mg(2.57mmol)所需的2-(3-硝基苯基)-2-甲氧基亞氨基乙腈。
1H-NMR(CDCl3，TMS)δ(ppm)8.68(1H，br.s)，8.33(1H，br.d)，8.11(1H，br.d)，7.68(1H，t)，4.28(3H，s)(iii)[上面流程14的過(guò)程14a的實(shí)施例]于100℃將0.87g(16mmol)鐵粉和1.5ml 10％乙酸水溶液攪拌1小時(shí)。將527mg(2.57mmol)2-(3-硝基苯基)-2-甲氧基亞氨基乙腈、2.5ml乙酸和2.5ml乙酸乙酯的混合物加入反應(yīng)溶液中，將其加熱至回流20分鐘并使之冷卻。將反應(yīng)溶液傾入25ml碳酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯萃取兩次，用碳酸氫鈉水溶液洗滌合并有機(jī)層兩次。經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮，獲得438mg(2.50mmol)所需的2-(3-氨基苯基)-2-甲氧基亞氨基乙腈。
1H-NMR(CDCl3，TMS)δ(ppm)7.1-7.3(2H)，7.10(1H，br.s)，6.78(1H，br.d)，4.20(3H，s)，3.81(H，br.)(iv)[上面流程14的過(guò)程14b的實(shí)施例]在冰-冷卻下，將三氟乙酸酐滴加到438mg(2.50mmol)2-(3-氨基苯基)-2-甲氧基亞氨基乙腈和乙酸乙酯的混合物中，同時(shí)攪拌該混合物。移去冰浴后，再攪拌1小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)混合物，獲得664mg(2.45mmol)所需的2-(3-三氟乙?；被交?-2-甲氧基亞氨基乙腈。
1H-NMR(CDCl3，TMS)δ(ppm)7.97(1H，br.s)，7.94(1H，br.)，7.81(1H，br.d)，7.67(1H，br.d)，7.52(1H，t)，4.24(3H，s)(v)[上面流程14的過(guò)程14c的實(shí)施例]將70mg(2.9mmol)氫化鈉在1ml二甲基甲酰胺中的懸浮液加入上面(iv)獲得的全部量的2-(3-三氟乙?；被交?-2-甲氧基亞氨基乙腈、0.3ml(4.82mmol)碘甲烷和5ml二甲基甲酰胺的混合物中，同時(shí)在冰-冷卻下攪拌該混合物。移去冰浴后，再于室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)溶液傾入稀鹽酸中并用20ml乙酸乙酯萃取。順序用稀鹽酸和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮獲得593mg(2.08mmol)所需的2-{3-(N-甲基三氟乙?；被?苯基}-2-甲氧基亞氨基乙腈。
1H-NMR(CDCl3，TMS)δ(ppm)7.83(1H，br.d)，7.73(1H，br.s)，7.54(1H，t)，7.38(1H，br.d)，4.24(3H，s)，3.41(3H，s)(vi)[上面流程14的過(guò)程14d的實(shí)施例]將上面(v)獲得的全部量的2-{3-(N-甲基三氟乙酰基氨基)苯基}-2-甲氧基亞氨基乙腈、1.0g(7.2mmol)碳酸鉀、5ml甲醇和3ml水的混合物加熱至回流30分鐘，使之冷卻至室溫，減壓蒸餾除去甲醇。使生成的混合物在20ml水和20ml乙酸乙酯之間分配，經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)層并濃縮獲得316mg(1.67mmol)所需的2-{3-(N-甲基氨基)苯基}-2-甲氧基亞氨基乙腈。
1H-NMR(CDCl3，TMS)δ(ppm)7.24(1H，t)，7.12(1H，br.d)，7.00(1H，br.s)，6.72(1H，br.d)，4.20(3H，s)，2.88(3H，s)(vii)[上面流程12的過(guò)程12b的實(shí)施例]于室溫下，將上面(vi)獲得的全部量的2-{3-(N-甲基氨基)苯基}-2-甲氧基亞氨基乙腈、400mg(2.89mmol)碳酸鉀、0.24ml(2.53mmol)溴代乙酸甲酯和5ml二甲基甲酰胺的混合物攪拌過(guò)夜。將生成的反應(yīng)溶液傾入稀鹽酸中，用20ml乙酸乙酯萃取，順序用稀鹽酸和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮獲得殘留物，將其經(jīng)硅膠柱層析，獲得192mg(0.736mmol)所需的2-{3-(N-甲基-N-甲氧基羰基甲基氨基)苯基}-2-甲氧基亞氨基乙腈(用于制備本發(fā)明化合物的中間體)。
1H-NMR(CDCl3，TMS)δ(ppm)7.29(1H，t)，7.18(1H，br.d)，7.07(1H，br.s)，6.78(1H，br.d)，4.20(3H，s)，4.13(2H，s)，3.74(3H，s)，3.12(3H，s)(viii)[上面流程8的過(guò)程8a的實(shí)施例]于室溫下，將192mg(0.736mmol)2-{3-(N-甲基-N-甲氧基羰基甲基氨基)苯基}-2-甲氧基亞氨基乙腈的1ml(16mmol)甲酸甲酯的溶液滴加到35mg(1.5mmol)氫化鈉和4ml二甲基甲酰胺的混合物中，同時(shí)攪拌該混合物。繼續(xù)攪拌3小時(shí)后，將反應(yīng)溶液傾入稀鹽酸中，用20ml乙酸乙酯萃取。用稀鹽酸洗滌有機(jī)層一次，用碳酸鈉水溶液萃取兩次，用濃鹽酸使合并的碳酸鈉水層呈弱酸性，用20ml乙酸乙酯萃取沉淀物，用水洗滌有機(jī)層一次，經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮，獲得119mg(0.412mmol)所需的2-[3-{N-甲基-N-(3-羥基丙烯酸甲酯-2-基)氨基}苯基]-2-甲氧基亞氨基乙腈(制備本發(fā)明化合物的中間體)。
1H-NMR(CDCl3，TMS)(3∶1的異構(gòu)體混合物)δ(ppm)7.70(1H，br.s)，7.0-7.4(3H)，6.80(1H)，4.20(3H×3/4，s)，4.19(3H×1/4，s)，3.72(3H×1/4，s)，3.67(3H×3/4，s)，3.12(3H×1/4，s)，3.09(3H×3/4，s)參照制備8[上面流程7的過(guò)程7a的實(shí)施例](本發(fā)明化合物116的中間體)于室溫下，將3.0g(12mmol)2-(3-乙?；窖趸?-3-甲氧基丙烯酸甲酯(根據(jù)上面參照制備3制得)、1.0g(14mmol)羥胺鹽酸鹽、1.2ml(15mmol)吡啶和30ml甲醇的混合物攪拌5小時(shí)后，將濃縮獲得的殘留物在乙酸乙酯和水之間分配。按順序用稀鹽酸和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮獲得3.2g(12mmol)所需的2-{3-(1-羥基亞氨基乙基)苯氧基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(本發(fā)明化合物351)。
1H-NMR(CDCl3，TMS)δ(ppm)7.35(1H，s)，7.2-7.3(3H)，6.97(1H，m)，3.87(3H，s)，3.73(3H，s)，2.25(3H，s)參照制備9[用于本發(fā)明化合物215的中間體的制備，(1)](i)[上面流程12的過(guò)程12c的實(shí)施例]于20-25℃，將21.88g(0.136mol)溴代乙酸甲酯滴加到19.58g(0.130mol)3-羥基-4-甲基苯乙酮、21.53g(0.156mol)碳酸鉀和100mlN，N-二甲基甲酰胺的混合物中，接著于室溫下攪拌5小時(shí)。將生成的反應(yīng)混合物傾入稀鹽酸中并用乙酸乙酯萃取。順序用碳酸氫鈉水溶液和水洗滌有機(jī)層各一次，經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮獲得27.87g(0.125mol)所需的2-(5-乙?；?2-甲基苯氧基)乙酸甲酯。
1H-NMR(TMS，CDCl3)δ(ppm)7.48(1H，dd)，7.33(1H，d)，7.23(1H，d)，4.72(2H，s)，3.80(3H，s)，2.55(3H，s)，2.34(3H，s)(ii)[上面流程12的過(guò)程12d的實(shí)施例]于室溫下，將11g(50mmol)2-(5-乙酰基-2-甲基苯氧基)乙酸甲酯、13g(81mmol)鄰-芐基羥胺鹽酸鹽、4.9g(63mmol)吡啶和60ml甲醇的混合物攪拌3小時(shí)。濃縮生成的反應(yīng)混合物，使生成的殘留物在乙酸乙酯和水之間分配。順序用稀鹽酸和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮獲得16g(49mmol)所需的2-{5-(1-芐氧基亞氨基乙基)-2-甲基苯氧基}乙酸甲酯(制備本發(fā)明化合物的中間體)。
1H-NMR(TMS，CDCl3)δ(ppm)7.1-7.45(8H，m)，5.22(2H，s)，4.68(2H，s)，3.79(3H，s)，2.29(3H，s)，2.22(3H，s)(iii)[上面流程8的過(guò)程8a的實(shí)施例]在氬氣及冰浴攪拌下，將16g(49mmol)2-{5-(1-芐氧基亞氨基乙基)-2-甲基苯氧基}乙酸甲酯、29g(490mmol)甲酸甲酯和10ml 1，2-二甲氧基乙烷的溶液滴加到12g(108mmol)氫化鉀(35％油分散相)和160ml 1，2-二甲氧基乙烷的混合物中，繼續(xù)攪拌3小時(shí)，并使溫度逐漸升至室溫。將生成的反應(yīng)混合物傾入水中，用乙醚洗滌兩次。將含水層傾入稀鹽酸中，用乙酸乙酯萃取。用水洗滌乙酸乙酯層，經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮，獲得15g(約41mmol)所需的2-{5-(1-芐氧基亞氨基乙基)-2-甲基苯氧基}-3-羥基丙烯酸甲酯的粗產(chǎn)物(制備本發(fā)明化合物的中間體)。
1H-NMR(TMS，CDCl3)δ(ppm)8.01(1H×1/2，s)，7.55(1H×1/3，s)，7.28-7.5(m)，7.1-7.2(2H，m)，5.23(2H×1/2，s)，5.20(2H×1/2，s)，4.72(3H×1/3，s)，3.68(3H×1/2，s)，3.55(3H×1/2，s)，3.40(3H×2/3，s)，2.35(3H×1/2，s)，2.29(3H×1/2，s)，2.23(3H×1/2，s)，2.16(3H×1/2，s)參照制備10(本發(fā)明化合物215，(2)的制備)(i)[上面流程11的過(guò)程11a的實(shí)施例]將5.0g(22mmol)2-(5-乙?；?2-甲基苯氧基)乙酸甲酯、0.43g(2.2mmol)對(duì)-甲苯磺酸一水合物、21.5g(200mmol)原甲酸三甲酯和15ml甲醇的混合物加熱至回流7小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入0.55g(5.4mmol)三乙胺，接著攪拌15分鐘。使?jié)饪s得到的殘留物在乙酸乙酯和水之間分配。經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)層并濃縮獲得2.7g(約10mmol)所需的2-{5-(1，1-二甲氧基乙基)-2-甲基苯氧基}乙酸甲酯的粗產(chǎn)物。
1H-NMR(TMS，CDCl3)δ(ppm)6.8-7.2(3H，m)，4.68(2H，s)，3.79(3H，s)，3.18(6H，s)，2.28(3H，s)，1.50(3H，s)(ii)[上面流程11的過(guò)程11b的實(shí)施例]于室溫下，將1.0g(約3.7mmol)2-{5-(1，1-二甲氧基乙基)-2-甲基苯氧基}乙酸甲酯的粗產(chǎn)物、1.3g(22mmol)甲酸甲酯、0.32g(8.1mmol)氫化鈉(60％油分散相)和13ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物攪拌2小時(shí)。將生成的反應(yīng)混合物傾入稀鹽酸中，并用乙酸乙酯萃取。用稀鹽酸洗滌有機(jī)層一次，用碳酸鈉水溶液萃取二次。用濃鹽酸使生成的含水堿層調(diào)至約pH 6，用乙酸乙酯萃取沉淀物。用水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮，獲得0.40g(約1.6mol)所需的2-(5-乙酰基-2-甲基苯氧基)-3-羥基丙烯酸甲酯的粗產(chǎn)物。
(iii)[上面流程11的過(guò)程11c的實(shí)施例]于室溫下，將0.4g(約1.6mmol)2-(5-乙?；?2-甲基苯氧基)-3-羥基丙烯酸甲酯的粗產(chǎn)物、0.35g(2.4mmol)碘甲烷、0.38g(2.7mmol)碳酸鉀和40ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物攪拌4小時(shí)。將生成的反應(yīng)混合物傾入稀鹽酸中，用乙酸乙酯萃取。順序用稀鹽酸和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機(jī)層各一次，經(jīng)硫酸鎂干燥。將濃縮獲得的殘留物經(jīng)硅膠柱層析，獲得0.12g(0.65mmol)所需的2-(5-乙?；?2-甲基苯氧基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯。
1H-NMR(TMS，CDCl3)δ(ppm)7.2-7.5(4H，m)，3.90(3H，s)，3.71(3H，s)，2.54(3H，s)，2.41(3H，s)參照制備11(本發(fā)明化合物216的中間體的制備)(i)[上面流程12的過(guò)程12c的實(shí)施例]于室溫下，將5.0g(30mmol)3-羥基-4-乙基苯乙酮、5.1g(33mmol)溴代乙酸甲酯、5.1g(37mmol)碳酸鉀和60ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物攪拌過(guò)夜。將生成的反應(yīng)混合物傾入稀鹽酸中并用乙酸乙酯萃取。順序用稀鹽酸和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機(jī)層各一次，經(jīng)硫酸鎂干燥獲得6.6g(28mmol)所需的2-(5-乙酰基-2-乙基苯氧基)乙酸甲酯。
1H-NMR(TMS，CDCl3)δ(ppm)7.53(1H，dd)，7.35(1H，d)，7.27(1H，d)，4.74(2H，s)，3.81(3H，s)，2.78(2H，q)，2.58(3H，s)，1.25(3H，t)(ii)[上面流程12的過(guò)程12d的實(shí)施例]于室溫下，將6.6g(28mmol)2-(5-乙?；?2-乙基苯氧基)乙酸甲酯、7.2g(45mmol)鄰-芐基羥胺鹽酸鹽、2.7g(35mmol)吡啶和35ml甲醇的混合物攪拌過(guò)夜。濃縮生成的反應(yīng)混合物，獲得殘留物，使其在乙酸乙酯和水之間分配。順序用稀鹽酸洗滌一次和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮獲得9.2g(27mmol)所需的2-{5-(1-芐氧基亞氨基乙基)-2-乙基苯氧基}乙酸甲酯(制備本發(fā)明化合物的中間體)。
1H-NMR(TMS，CDCl3)δ(ppm)7.1-7.45(8H，m)，5.22(2H，s)，4.68(2H，s)，3.79(3H，s)，2.71(2H，q)，2.22(3H，s)，1.21(3H，t)(iii)[上面流程8的過(guò)程8b的實(shí)施例]在氬氣下，將5.3g(88mmol)甲酸甲酯加入0.78g(19mmol)氫化鉀和30ml 1，2-二甲氧基乙烷的混合物中，接著加入3.00g(8.8mmol)2-{5-(1-芐氧基亞氨基乙基)-2-乙基苯氧基}乙酸甲酯并于室溫下攪拌3小時(shí)。將生成的反應(yīng)混合物傾入冰水中，用乙醚洗滌兩次。將含水層傾入稀鹽酸中，用乙酸乙酯萃取。用水洗滌乙酸乙酯層，經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮，獲得1.0g(約2.8mol)所需的2-{5-(1-芐氧基亞氨基乙基)-2-乙基苯氧基}-3-羥基丙烯酸甲酯的粗產(chǎn)物(制備本發(fā)明化合物的中間體)。
參照制備12(本發(fā)明化合物217的中間體的制備)(i)[上面流程15的過(guò)程15的實(shí)施例]將1.49g(10mmol)3-氨基-4-甲基苯乙酮懸浮于8ml 10％硫酸中，于約5℃滴加通過(guò)將0.71g(10mmol)亞硝酸鈉溶于4ml水中所獲得的溶液。在相同的溫度下向該溶液分次加入硫代甘醇酸甲酯的銅鹽(通過(guò)將1.49g硫酸銅五水合物溶解于10ml水中，再向所得溶液滴加1.07ml硫代甘醇酸甲酯，得到黃色沉淀，經(jīng)過(guò)濾分離即制得該銅鹽)。于室溫下攪拌3小時(shí)后，將乙醚加入反應(yīng)混合物中，接著過(guò)濾。分離濾液，順序用稀鹽酸和稀的氫氧化鈉水溶液洗滌有機(jī)層(兩次)，用水洗滌并經(jīng)硫酸鎂干燥。將濃縮獲得的殘留物經(jīng)硅膠柱層析，獲得0.53g(2.22mmol)所需的2-(5-乙?；?2-甲基-苯基硫代)乙酸甲酯。1H-NMR(TMS，CDCl3)δ(ppm)7.95(1H，d)，7.71(1H，dd)，7.27(1H，d)，3.73(3H，s)，3.70(2H，s)，2.58(3H，s)，2.45(3H，s)(ii)[上面流程11的過(guò)程11a的實(shí)施例]將0.52g(2.18mmol)2-(5-乙酰基-2-甲基苯基硫代)乙酸甲酯、40mg(0.21mmol)對(duì)-甲苯磺酸一水合物、2.36g(21.8mmol)原甲酸三甲酯和10ml甲醇的混合物加熱至回流4小時(shí)。向該反應(yīng)混合物再加入40mg(0.21mmol)對(duì)-甲苯磺酸一水合物、2.36g(21.8mmol)原甲酸三甲酯和10ml甲醇，接著加熱至回流5小時(shí)。使反應(yīng)溶液于冷卻至室溫，向該溶液加入0.36g(3.53mmol)三乙胺，攪拌15分鐘。使?jié)饪s得到的殘留物在乙酸乙酯和水之間分配。用水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)層并濃縮獲得0.61g(2.14mmol)所需的2-{5-(1，1-二甲氧基乙基)-2-甲基-苯基硫代}乙酸甲酯。
1H-NMR(TMS，CDCl3)δ(ppm)7.47(1H，d)，7.25(1H，dd)，7.17(1H，d)，3.71(3H，s)，3.65(2H，s)，3.17(6H，s)，2.41(3H，s)，1.51(3H，s)(iii)[上面流程11的過(guò)程11b的實(shí)施例]于室溫、氬氣下，將600mg(2.11mmol)2-{5-(1，1-二甲氧基乙基)-2-甲基苯基硫代}乙酸甲酯的3.07g(46mmol)甲酸甲酯溶液邊攪拌邊滴加到274mg(6.86mmol)氫化鉀和7ml 1，2-二甲氧基乙烷的混合物中，接著于室溫下再攪拌2小時(shí)30分鐘。將生成的反應(yīng)混合物傾入冰水中，并用乙醚洗滌水層兩次。通過(guò)加入濃鹽酸使含水層調(diào)至酸性，用乙酸乙酯萃取沉淀物兩次。合并乙酸乙酯層，用水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮獲得450mg(1.69mmol)所需的2-(5-乙?；?2-甲基-苯基硫代)-3-羥基丙烯酸甲酯。
1H-NMR(TMS，CDCl3)δ(ppm)7.73(1H，br.d)，7.63(1H，dd)，7.60(1H，s)，7.22(1H，d)，3.77(3H，s)，2.53(3H，s)，2.44(3H，s)(iv)[上面流程11的過(guò)程11c的實(shí)施例]于室溫下，將0.44g(1.65mmol)2-(5-乙?；?2-甲基-苯基硫代)-3-羥基丙烯酸甲酯、0.26g(1.82mmol)碘甲烷、0.25g(1.82mmol)碳酸鉀和6ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物攪拌3小時(shí)。將生成的反應(yīng)混合物傾入稀鹽酸中，用乙酸乙酯萃取。順序用稀鹽酸和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機(jī)層各一次，經(jīng)硫酸鎂干燥。將濃縮獲得的殘留物經(jīng)硅膠薄層層析，獲得0.28g(1.0mmol)所需的2-(5-乙?；?2-甲基苯基硫代)-3-甲氧基丙烯酸甲酯。
1H-NMR(TMS，CDCl3)δ(ppm)8.05(1H，s)，7.55-7.7(2H，m)，7.19(1H，d)，3.99(3H，s)，3.7l(3H，s)，2.51(3H，s)，2.45(3H，s)參照制備13(本發(fā)明化合物232和233的中間體的制備)(i)[上面流程9和12的原料[II]的實(shí)施例]將11.19g(75mmol)3-氨基-4-甲基苯乙酮懸浮于15ml濃鹽酸和15g冰中，于約5℃滴加通過(guò)將5.52g(80mmol)亞硝酸鈉溶于12.5ml水中所獲得的溶液。在維持該溶液40-45℃溫度下，將該溶液滴加到通過(guò)使14.00g(87mmol)黃原酸鉀(鄰-乙基二硫代碳酸鉀)溶解于18ml水中所得的溶液中，接著在相同的溫度下再攪拌30分鐘。將乙醚加入反應(yīng)溶液中，分離各層并用乙醚進(jìn)一步萃取水層兩次。合并有機(jī)層，順序用稀的氫氧化鈉水溶液和水洗滌有機(jī)層并經(jīng)硫酸鎂干燥。將濃縮獲得的殘留物(17.90g)溶解于50ml 95％乙醇中，于100℃浴溫下再向該溶液分次加入17.5g氫氧化鉀，接著加熱至回流5小時(shí)30分鐘。將乙醇從反應(yīng)混合物中蒸餾除去后，向該殘留物加入水和乙醚。分離各層，用乙醚洗滌水層三次。將65ml 6N硫酸和0.2g鋅加入水層中，用乙醚萃取，經(jīng)硫酸鎂干燥乙醚層并濃縮，獲得9.33g 5-乙酰基-2-甲基-苯硫酚粗產(chǎn)物。
1H-NMR(TMS，CDCl3)δ(ppm)7.86(1H，d)，7.64(1H，dd)，7.24(1H，d)，3.42(1H，s)，2.56(3H，s)，2.38(3H，s)(ii)[上面流程9的過(guò)程9a的實(shí)施例]將通過(guò)使1.01g(10mmol)三乙胺溶解于10ml四氫呋喃中所得的溶液滴加到使1.66g(約10mmol)5-乙?；?2-甲基-苯硫酚的粗產(chǎn)物和1.38g(10mmol)2-氯代-2-(羥基亞氨基)乙酸甲酯溶解得到的溶液中，同時(shí)攪拌該溶液，于室溫下繼續(xù)攪拌4小時(shí)。過(guò)濾生成的反應(yīng)混合物并濃縮濾液獲得殘留物，將其經(jīng)硅膠柱層析，獲得1.91g(7.1mmol)所需的2-(5-乙酰基-2-甲基-苯基硫代)-2-(羥基亞氨基)乙酸甲酯。
1H-NMR(TMS，CDCl3)δ(ppm)8.04(1H，d)，7.87(1H，dd)，7.36(1H，d)，3.53(3H，s)，2.58(3H，s)，2.54(3H，s)(iii)[上面流程9的過(guò)程9b的實(shí)施例]于室溫下，將1.90g(7.1mmol)2-(5-乙?；?2-甲基-苯基硫代)-2-(羥基亞氨基)乙酸甲酯、1.18g(1.2mmol)碳酸鉀、1.07g(1.2mmol)硫酸二甲酯和22ml四氫呋喃的混合物攪拌過(guò)夜。過(guò)濾生成的反應(yīng)混合物并濃縮濾液獲得殘留物，將其經(jīng)硅膠柱層析，獲得1.42g(5.1mmol)所需的2-(5-乙?；?2-甲基-苯基硫代)-2-甲氧基亞氨基乙酸甲酯。
1H-NMR(TMS，CDCl3)δ(ppm)8.02(1H，d)，7.86(1H，dd)，7.36(1H，d)，4.12(3H，s)，3.50(3H，s)，2.57(3H，s)，2.53(3H，s)參照制備14(本發(fā)明化合物256和257的中間體的制備)(i)-1[上面流程9的過(guò)程9b的實(shí)施例]于5-10℃、氬氣下，將90mg(2.25mmol)氫化鈉(60％油分散相)懸浮于3ml四氫呋喃中，向該溶液滴加300mg(2.0mmol)3-羥基-4-甲基苯乙酮。在氫氣生成停止后，在相同溫度下，向該溶液中滴加275mg(2.0mmol)的2-氯-2-羥基亞胺乙酸甲酯的溶液。向該溶液滴加408mg(4.0mmol)三乙胺并于室溫下繼續(xù)攪拌過(guò)夜。將生成的反應(yīng)混合物傾入稀鹽酸中，用乙酸乙酯萃取兩次。合并有機(jī)層，用水洗滌三次，經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮獲得殘留物，經(jīng)硅膠薄層層析(展開(kāi)溶劑；己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，獲得27mg(約0.11mmol)所需的2-(5-乙?；?2-甲基苯氧基)-2-(羥基亞氨基)乙酸甲酯的粗產(chǎn)物。
1H-NMR(TMS，CDCl3)δ(ppm)7.62(1H，dd)，7.32(1H，d)，7.31(1H，d)，3.82(3H，s)，2.55(3H，s)，2.43(3H，s)(i)-2[上面流程9的過(guò)程9a的實(shí)施例]將148mg(2.55mmol)粉末狀氫氧化鉀懸浮于3ml N，N-二甲基甲酰胺中，于約5℃，加入300mg(2.0mmol)3-羥基-4-甲基苯乙酮，然后于5-10℃，向該溶液滴加通過(guò)將275mg(2.0mmol)2-(5-氯代-2-羥基亞氨基乙酸甲酯溶于2ml N，N-二甲基甲酰胺中獲得的溶液。于室溫下攪拌1小時(shí)后，在同樣的溫度下滴加408mg(4.0mmol)三乙胺并在同樣溫度下繼續(xù)攪拌過(guò)夜。將生成的反應(yīng)混合物傾入稀鹽酸中，用乙醚萃取兩次。合并有機(jī)層，用水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮獲得殘留物，經(jīng)硅膠薄層層析(展開(kāi)溶劑；己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，獲得17mg(約0.068mmol)所需的2-(5-乙?；?2-甲基苯氧基)-2-(羥基亞氨基)乙酸甲酯的粗產(chǎn)物。
(ii)[上面流程9的過(guò)程9b的實(shí)施例]于室溫下，將44mg(約0.18mmol)2-(5-乙酰基-2-甲基苯氧基)-2-羥基亞氨基乙酸甲酯的粗產(chǎn)物{上面(I)-1和(I)-2合成}、28mg(0.20mmol)碳酸鉀、26mg(0.20mmol)硫酸二甲酯和3ml四氫呋喃的混合物攪拌6小時(shí)。將生成的反應(yīng)混合物經(jīng)硅膠薄層層析，獲得24mg(0.091mmol)所需的2-(5-乙?；?2-甲基-苯氧基)-2-(甲氧基亞氨基)乙酸甲酯。
1H-NMR(TMS，CDCl3)δ(ppm)7.61(1H，dd)，7.25-7.35(2H，m)，4.04(3H，s)，3.83(3H，s)，2.54(3H，s)，2.41(3H，s)參照制備15于室溫、攪拌下，將133.27ml(133.26mmol)的1N稀硫酸加入273.51g(740.38mmol)2-{5-(1-芐氧基亞氨基乙基)-2-甲基苯氧基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯、82.25g(2.379mol)仲甲醛和2.7 L乙腈的混合物中，接著于25℃攪拌15小時(shí)，于30℃攪拌3小時(shí)。于室溫、攪拌下，將7.54ml(54.1mmol)三乙胺加入生成的反應(yīng)混合物中，然后減壓濃縮。使生成的殘留物溶于8 L乙酸乙酯中，用8 L 2N稀鹽酸洗滌兩次和8 L 5％碳酸氫鈉水溶液洗滌一次，經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮獲得殘留物，將其經(jīng)硅膠柱層析，獲得154.83g(633.10mmol)所需的2-(5-乙?；?2-甲基苯氧基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯。
1H-NMR(TMS，CDCl3)δ(ppm)7.2-7.5(4H，m)，3.90(3H，s)，3.71(3H，s)，2.54(3H，s)，2.41(3H，s)參照制備16于室溫下，將15.0g(56.8mmol)2-(5-乙?；?2-甲基苯氧基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯、6.00g(86.3mmol)羥胺鹽酸鹽、5.00ml(61.8mmol)吡啶和200ml甲醇的混合物攪拌1小時(shí)后。濃縮生成的反應(yīng)混合物獲得殘留物，使其在乙酸乙酯和水之間分配。按順序用稀鹽酸和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機(jī)層各一次，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥并濃縮獲得14.5g(52.0mmol)所需的2-{5-(1-羥基亞氨基乙基)-2-甲基苯氧基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(本發(fā)明化合物463)。
1H-NMR(TMS，CDCl3)δ(ppm)7.35(1H，s)，7.17(1H，d)，7.12(1H，d)，7.03(1H，s)，3.87(3H，s)，3.71(3H，s)，2.36(3H，s).2.23(3H，s)本發(fā)明化合物的實(shí)施例與化合物號(hào)一起示于表1和表2中。
下式表示的化合物





















<




在表1和2中，Me表示甲基，Et表示乙基，n-Pr表示丙基，i-Pr表示異丙基，n-Bu表示丁基，t-Bu表示叔-丁基，Am表示戊基，Bz表示芐基，F(xiàn)5Bz表示2，3，4，5，6-五氟芐基，Ph表示苯基，4-CF3-PhCH(CH3)表示1-(4-三氟甲基苯基)乙基，Py表示吡啶基，c表示環(huán)基，sec表示仲，SUIM表示琥珀酰亞氨-1-基，(A)表示3-Cl-5-CF3-Py-2-基，及(B)表示5-CF3-Py-2-基。
本發(fā)明化合物的某些實(shí)施方案的物理性質(zhì)[1H-NMR(CDCl3，TMS，δ(ppm)數(shù)據(jù)]顯示如下。本發(fā)明化合物通過(guò)表1和表2中所示的化學(xué)號(hào)表示。
化合物18.07(1H，s)，7.2-7.5(6H)，7.17(1H，dd)，6.94(1H，br.d)，6.87(1H，br.s)，6.65(1H，br.d)，5.20(2H，s)，3.84(3H，s)，3.67(3H，s)，3.08(3H，s)
化合物27.40(1H，s)，7.16(1H，t)，6.98(1H，d)，6.91(1H，br.s)，6.64(1H，br.d)，3.99(3H，s)，3.87(3H，s)，3.66(3H，s)，3.10(3H，s)，2.18(3H，s)化合物37.41(1H，s)，7.19(1H，t)，6.9-7.0(2H)，6.66(1H，br.d)，3.84(3H，s)，3.67(3H，s)，3.08(3H，s)，2.23(3H，s)化合物47.2-7.5(6H)，7.16(1H，t)，6.97(1H，d)，6.93(1H，br.s)，6.63(1H，br.d)，5.23(2H，s)，3.83(3H，s)，3.67(3H，s)，3.09(3H，s)，2.23(3H，s)化合物57.40(1H，s)，7.17(1H，t)，6.99(1H，br.d)，6.93(1H，br.s)，6.64(1H，br.d)，4.22(2H，q)，3.86(3H，s)，3.67(3H，s)，3.09(3H，s)，2.19(3H，s)，1.31(3H，t)化合物67.39(1H，s)，7.16(1H，t)，6.99(1H，br.d)，6.93(1H，br.s)，6.63(1H，br.d)，4.13(2H，t)，3.86(3H，s)，3.67(3H，s)，3.09(3H，s)，2.20(3H，s)，1.73(2H，sex.)，0.97(3H，t)化合物77.40(1H，s)，7.18(1H，dd)，6.9-7.1(2H)，6.62(1H，br.d)，3.86(3H，s)，3.67(3H，s)，3.09(3H，s)，2.16(3H，s)，1.34(9H，s)化合物87.40(1H，s)，7.17(1H，t)，6.99(1H，br.d)，6.93(1H，br.s)，6.64(1H，br.d)，6.07(1H，ddt)，5.34(1H，br.d)，5.23(1H，br.d)，4.69(2H，br.d)，3.86(3H，s)，3.67(3H，s)，3.09(3H，s)，2.05(3H，s)化合物97.42(1H，s)，7.17(1H，t)，6.9-7.0(2H)，6.65(1H，br.d)，5.26(2H，s)，3.87(3H，s)，3.67(3H，s)，3.08(3H，s)，2.15(3H，s)化合物107.41(1H，s)，7.18(1H，t)，6.9-7.0(2H)，6.67(1H，br.d)，6.20(1H，t)，4.76(2H，d)，3.87(3H，s)，3.68(3H，s)，3.09(3H，s)，2.19(3H，s)化合物117.33(1H，s)，7.2-7.3(3H)，6.93(1H，br.d)，3.98(3H，s)，3.87(3H，s)，3.72(3H，s)，2.19(3H，s)化合物127.2-7.5(9H)，6.93(1H，br.d)，5.23(2H，s)，3.85(3H，s)，3.72(3H，s)，2.23(3H，s)化合物137.60(2H，d)，7.46(2H，d)，7.1-7.6(4H)，6.89(1H，m)，5.39(1H，q)，3.82(3H，s)，3.70(3H，s)，2.69(3H，s)，1.60(3H，d)化合物147.60(2H，d)，7.48(2H，d)，7.36(1H，s)，7.14(1H，t)，6.91(1H，br.d)，6.83(1H，br.d)，6.62(1H，br.d)，5.40(1H，q)，3.82(3H，s)，3.65(3H，s)，3.04(3H，s)，2.26(3H，s)，1.60(3H，d)化合物307.4-7.5(2H)，7.31(1H，t)，7.17(1H，br.d)，4.00(3H，s)，3.80(3H，s)，3.63(3H，s)，3.26(3H，s)，2.19(3H，s)化合物317.13-7.25(2H)，7.06(1H，br.s)，6.75(1H，br.d)，6.68(1H，br)，3.97(3H，s)，3.89(3H，s)，3.27(3H，s)，2.88(3H，d)，2.18(3H，s)化合物55
8.00(1H，s)，7.52(1H，s)，7.43(1H，d)，7.1-7.3(2H)，3.99(3H，s)，3.98(3H，s)，3.73(3H，s)，2.17(3H，s)化合物1158.56(1H，s)，7.95(1H，dd)，7.52(1H，d)，7.3-7.5(4H)，7.02(1H，dd)，3.90(3H，s)，3.74(3H，s)，2.52(3H，s)化合物1168.46(1H，br.s)，7.95(1H，br.s)，7.44(1H，br.d)，7.3-7.4(3H)，7.02(1H，br.d)，3.88(3H，s)，3.73(3H，s)，2.54(3H，s)化合物1227.33(1H，s)，7.2-7.3(3H)，6.95(1H，m)，4.74(2H，s)，3.86(3H，s)，3.77(3H，s)，3.72(3H，s)，2.28(3H，s)化合物1327.0-7.5(9H)，5.21(2H，s)，3.86(3H，s)，3.72(3H，s)，2.18(3H，s)化合物1638.55(1H，br.s)，7.94(1H，br.d)，7.52(1H，d)，7.43(1H，s)，7.27(1H，m)，7.10(1H，br.d)，7.02(1H，br.s)，6.74(1H，br.d)，3.89(3H，s)，3.70(3H，s)，3.13(3H，s)，2.51(3H，s)化合物1747.41(1H，s)，7.19(1H，t)，6.9-7.0(2H)，6.67(1H，t)，4.81(2H，s)，3.88(3H，s)，3.68(3H，s)，3.06(3H，s)，2.23(3H，s)化合物1997.1-7.5(7H)，7.06(1H，br.s)，6.77(1H，br.d)，5.23(2H，s)4.02(3H，s)，3.74(3H，s)，3.26(3H，s)，2.23(3H，s)化合物2007.1-7.5(7H)，7.05(1H，br.s)，6.75(1H，br.d)，6.66(1H，br)，5.22(2H，s)，3.87(3H，s)，3.25(3H，s)，2.86(3H，d)，2.21(3H，s)化合物2016.9-7.5(10H)，3.88(3H，s)，3.73(3H，s)，2.42(3H，s)化合物2028.43(1H，s)，7.72(1H，d)，7.2-7.4(5H)，6.94(1H，m)，5.19(2H，s)，3.87(3H，s)，3.72(3H，s)，2.21(3H，s)化合物2037.1-7.4(8H)，6.93(1H，d)，4.86(2H，t)，3.88(3H，s)，3.73(3H，s)，3.01(2H，t)，2.17(3H，s)化合物2047.2-7.4(6H)，6.9-7.0(4H)，4.53(2H，t)，4.28(2H，t)，3.86(3H，s)，3.72(3H，s)，2.21(3H，s)化合物2057.2-7.4(6H)，6.9-7.0(4H)，4.38(2H，t)，4.11(2H，t)，3.87(3H，s)，3.72(3H，s)，2.20(3H，s)，2.1-2.3(2H，m)化合物2067.33(1H，s)，7.2-7.3(3H)，6.95(1H，m)，4.95(2H，s)，3.87(3H，s)，3.73(3H，s)，2.44(3H，s)，2.32(3H，s)，2.15(3H，s)化合物2077.33(1H，s)，7.2-7.3(3H)，6.93(1H，d)，3.7-4.4(6H)，3.86(3H，s)，3.72(3H，s)，2.22(3H，s)，1.6-2.1(3H)化合物2087.2-7.4(6H)，6.8-7.0(3H)，5.16(2H，s)，3.87(3H，s)，3.83(3H，s)，3.73(3H，s)，2.20(3H，s)化合物2097.99(1H，s)，7.51(1H，s)，7.1-7.5(8H)，5.23(2H，s)，3.97(3H，s)，3.73(3H，s)，2.23(3H，s)化合物210
7.2-7.5(8H)，6.93(1H，m)，5.34(2H，s)，3.85(3H，s)，3.71(3H，s)，2.27(3H，s)化合物2117.2-7.4(8H)，6.94(1H，m)，5.19(2H，s)，3.85(3H，s)，3.72(3H，s)，2.24(3H，s)化合物2127.2-7.4(8H)，6.94(1H，m)，5.17(2H，s)，3.85(3H，s)，3.72(3H，s)，2.22(3H，s)化合物2137.2-7.4(6H)，7.02(1H，m)，6.94(1H，m)，5.37(2H，s)，3.86(3H，s)，3.72(3H，s)，2.17(3H，s)化合物2148.59(2H，d)，7.2-7.4(6H)，6.94(1H，m)，5.24(2H，s)，3.86(3H，s)，3.73(3H，s)，2.29(3H，s)化合物2157.0-7.45(9H，m)，5.20(2H，s)，3.85(3H，s)，3.70(3H，s)，2.35(3H，s)，2.19(3H，s)化合物2167.0-7.45(9H，m)，5.20(2H，s)，3.83(3H，s)，3.70(3H，s)，2.76(2H，q)，2.19(3H，s)，1.26(3H，t)化合物2177.98(1H，s)，7.25-7.45(7H，m)，7.10(1H，s)，5.20(2H，s)，3.93(3H，s)，3.70(3H，s)，2.41(3H，s)，2.19(3H，s)化合物2206.85-7.5(9H)，5.19(2H，s)，3.91(3H，s)，3.83(3H，s)，3.71(3H，s)，2.18(3H，s)化合物232(14∶1異構(gòu)體混合物)7.71(1H，d)，7.58(1H，dd)，7.2-7.45(6H，m)，{5.22(2H×14/15)，5.10(2H×1/15)，各為s}，4.10(3H，s)，{3.43(3H×14/15)，3.35(3H×1/15)，各為s}，2.46(3H，s)，{2.21(3H×14/15)，2.15(3H×1/15)，各為s}化合物2337.69(1H，d)，7.52(1H，dd)，7.2-7.45(6H，m)，6.25(1H，br)，5.21(2H，s)，3.99(3H，s)，2.66(3H，d)，2.47(3H，s)，2.21(3H，s)化合物2377.0-7.5(9H)，5.37(2H，s)，3.85(3H，s)，3.71(3H，s)，2.37(3H，s)化合物2477.2-7.5(6H)，7.17(1H，t)，6.96(1H，d)，6.91(1H，br.s)，6.63 (1H，dd)，5.21(2H，s)，3.85(3H，s)，3.67(3H，s)，3.08(3H，s)，2.74(2H，q)，1.11(3H，t)化合物2507.2-7.4(4H)，6.93(1H，m)，3.96(3H，s)，3.87(3H，s)，3.72(3H，s)，2.70(2H，dd)，1.2-1.7(4H)，0.91(3H，t)化合物2517.47(1H，s)，7.15(1H，t)，6.9-7.0(2H)，6.64(1H，br.d)，3.97(3H，s)，3.85(3H，s)，3.67(3H，s)，3.49(2H，q)，2.18(3H，s)，1.19(3H，t)化合物2528.46(1H，br.s)，7.93(1H，br.s)，7.41(1H，s)，7.22(1H，t)，7.09(1H，br.d)，6.99(1H，br.d)，6.71(1H，br.d)，3.88(3H，s)，3.68(3H，s)，3.11(3H，s)，2.52(3H，s)化合物2537.33(1H，s)，7.15(2H，dd(AB))，7.02(1H，s)，3.96(3H，s)，3.88(3H，s)，3.70(3H，s)，2.35(3H，s)，2.15(3H，s)化合物2548.63(2H，d)，7.41(1H，s)，7.18(1H，t)，7.10(1H，br.d)，7.07(1H，t)，6.99(1H，br.s)，6.69(br.s)，3.87(3H，s)，3.68(3H，s)，3.11(3H，s)，2.51(3H，s)化合物256(8∶1異構(gòu)體混合物)7.0-7.45(8H，m)，{5.20(2H×8/9)，5.08(2H×1/9)，各為s}，{4.03(3H×8/9)，3.97(3H×1/9)，各為s}，{3.79(3H×8/9)，3.73(3H×1/9)，各為s}，{2.34(3H×8/9)，2.22(3H×1/9)，各為s}，{2.18(3H×8/9)，2.14(3H×1/9)，各為s}化合物257(10∶1異構(gòu)體混合物)7.0-7.45(8H，m)，{6.63和6.33，合并的1H，各為br}，{5.20(2H×10/11)，5.08(2H×1/11)，各為s}，{3.92(3H×10/11)，3.88(3H×1/11)，各為s}，{2.84(3H×10/11)，2.73(3H×1/11)，各為s}，{2.35和2.36，合并的3H，各為s}，{2.18(3H×10/11)，2.15(3H×1/11)，各為s}化合物2727.44(1H，s)，7.23(1H，dd)，7.14(1H，br.d)，7.03(1H，br.s)，6.73(1H，br.d)，4.17(3H，s)，3.89(3H，s)，3.69(3H，s)，3.10(3H，s)化合物3018.67(1H，s)，7.39(1H，s)，7.38(1H，s)，7.1-7.3(3H)，3.92(3H，s)，3.74(3H，s)，2.47(3H，s)，2.41(3H，s)化合物3028.56(1H，br.s)，7.94(1H，br.d)，7.46(1H，d)，7.0-7.4(4H)，3.90(3H，s)，3.73(3H，s)，2.48(3H，s)，2.40(3H，s)化合物3217.0-7.4(8H)，5.14(2H，s)，3.81(3H，s)，3.68(3H，s)，2.34(3H，s)，2.16(3H，s)化合物3227.61(2H，d)，7.50(2H，d)，7.31(1H，s)，7.14(2H，s)，6.99(1H，s)，5.24(2H，s)，3.83(3H，s)，3.69(3H，s)，2.34(3H，s)，2.20(3H，s)化合物3247.64(2H，d)，7.48(2H，d)，7.31(1H，s)，7.14(2H，s)，6.97(1H，s)，5.24(2H，s)，3.85(3H，s)，3.70(3H，s)，2.35(3H，s)，2.21(3H，s)化合物3267.0-7.4(8H)，5.15(2H，s)，3.85(3H，s)，3.70(3H，s)，2.35(6H，s)，2.17(3H，s)化合物3297.34(2H，d)，7.33(1H，s)，7.15(1H，d)，7.13(1H，d)，7.03(1H，s)，6.89(2H，s)，5.12(2H，s)，3.86(3H，s)，3.81(3H，s)，3.70(3H，s)，2.35(3H，s)，2.16(3H，s)化合物3327.48(2H，d)，7.32(1H，s)，7.27(2H，d)，7.13(2H，s)，6.99(1H，s)，5.13(2H，s)，3.85(3H，s)，3.70(3H，s)，2.34(3H，s)，2.18(3H，s)化合物3337.0-7.4(8H)，5.18(2H，s)，3.83(3H，s)，3.69(3H，s)，2.35(3H，s)，2.19(3H，s)化合物3367.0-7.6(8H)，5.15(2H，s)，3.85(3H，s)，3.70(3H，s)，2.35(3H，s)，2.20(3H，s)化合物3517.2-7.4(5H)，6.97(1H，m)，3.87(3H，s)，3.73(3H，s)，2.25(3H，s)化合物3537.0-7.4(9H)，4.19(2H，t)，3.84(3H，s)，3.70(3H，s)，2.74(2H，dd)，2.35(3H，s)，2.16(3H，s)，2.03(2H，m)化合物356
7.0-7.5(8H)，5.26(2H，s)，3.85(3H，s)，3.70(3H，s)，2.34(3H，s)，2.18(3H，s)化合物3577.0-7.5(8H)，5.32(2H，s)，3.86(3H，s)，3.71(3H，s)，2.36(3H，s)，2.24(3H，s)化合物3597.0-7.5(8H)，5.21(2H，s)，3.86(3H，s)，3.70(3H，s)，2.40(3H，s)，2.35(3H，s)，2.17(3H，s)化合物3607.33(1H，s)，7.0-7.2(6H)，5.18(2H，s)，3.86(3H，s)，3.70(3H，s)，2.36(3H，s)，2.35(3H，s)，2.32(3H，s)，2.17(3H，s)化合物3627.65(1H，br.s)，7.57(2H，br.t)，7.48(1H，br.d)，7.31(1H，s)，7.14(2H，s)，7.00(1H，s)，5.24(2H，s)，3.84(3H，s)，3.69(3H，s)，2.35(3H，s)，2.20(3H，s)化合物3667.68(1H，s)，7.60(2H，t)，7.46(1H，dd)，7.34(1H，s)，7.14(2H，s)，6.99(1H，s)，5.21(2H，s)，3.86(3H，s)，3.70(3H，s)，2.35(3H，s)，2.21(3H，s)化合物3717.0-7.4(8H)，5.17(2H，s)，3.85(3H，s)，3.70(3H，s)，2.35(3H，s)，2.18(3H，s)，1.30(9H，s)化合物3736.9-7.4(7H)，5.34(2H，s)3.87(3H，s)，3.70(3H，s)，2.34(3H，s)，2.13(3H，s)化合物3747.1-7.4(7H)，5.46(2H，s)，3.87(3H，s)，3.70(3H，s)，2.34(3H，s)，2.14(3H，s)
化合物3776.9-7.4(7H)，5.12(2H，s)，3.86(3H，s)，3.70(3H，s)，2.35(3H，s)2.18(3H，s)化合物383(2∶1異構(gòu)體混合物)7.0-7.4(7H)，{5.23(2H×1/3)，5.13(2H×2/3)，各為s}，{3.86(3H×1/3)，3.86(3H×2/3)，各為s}，3.70(3H，s)，2.35(3H，s)，{2.31(3H×1/3)，2.60(3H×2/3)，各為s}，{2.30(3H×1/3)，2.70(3H×2/3)，各為s}，2.17(3H，s)化合物3938.17(1H，d)，7.85(2H，dd)，7.4-7.6(4H，m)，7.32(1H，s)，7.18(1H，d)，7.13(1H，d)，7.04(1H，s)，5.66(2H，s)，3.84(3H，s)，3.71(3H，s)，2.35(3H，s)，2.16(3H，s)化合物4148.66(1H，s)，7.39(1H，s)，7.38(1H，s)，7.29(1H，d)，7.24(1H，d)，7.13(1H，s)，3.92(3H，s)，3.74(3H，s)，2.47(3H，s)，2.41(3H，s)化合物4177.33(1H，s)，7.18(1H，dd)，7.12(1H，d)，7.02(1H，d)，4.21(2H，q)，3.87(3H，s)，3.70(3H，s)，2.35(3H，s)，2.15(3H，s)，1.30(3H，t)化合物4187.32(1H，s)，7.18(1H，dd)，7.13(1H，d)，7.02(1H，d)，4.12(2H，t)，3.87(3H，s)，3.70(3H，s)，2.35(3H，s)，2.16(3H，s)，1.65-1.8(2H，m)，0.97(3H，t)化合物4197.32(1H，s)，7.18(1H，dd)，7.13(1H，d)，7.03(1H，d)，4.35-4.5(1H，m)，3.87(3H，s)，3.70(3H，s)，2.35(3H，s)，2.14(3H，s)，1.28(6H，d)化合物421
7.32(1H，s)，7.18(1H，dd)，7.12(1H，d)，7.03(1H，d)，4.15-4.3(1H，m)，3.87(3H，s)，3.70(3H，s)，2.35(3H，s)，2.14(3H，s)，1.5-1.8(2H，m)，1.25(3H，d)，0.94(3H，t)化合物4227.32(1H，s)，7.0-7.2(3H，m)，3.93(2H，d)，3.87(3H，s)，3.70(3H，s)，2.33(3H，s)，2.16(3H，s)，1.95-2.1(1H，m)，0.95(6H，d)化合物4237.33(1H，s)，7.20(1H，dd)，7.12(1H，d)，7.08(1H，d)，3.87(3H，s)，3.70(3H，s)，2.35(3H，s)，2.13(3H，s)，1.33(9H，s)化合物4307.32(1H，s)，7.16(1H，d)，7.13(1H，d)，6.99(1H，s)，4.70(2H，s)，4.23(2H，q)，3.87(3H，s)，3.70(3H，s)，2.35(3H，s)，2.24(3H，s)，1.28(3H，t)化合物4337.33(1H，s)，7.19(1H，d)，7.14(1H，d)，7.03(1H，s)，4.76(2H，d)，3.88(3H，s)，3.71(3H，s)，2.46(1H，t)，2.41(3H，s)，2.19(3H，s)化合物4347.32(1H，s)，7.15(1H，d)，7.13(1H，d)，7.02(1H，s)，6.06(1H，m)，5.32(1H，d)，5.21(1H，d)，4.67(2H，d)，3.87(3H，s)，3.70(3H，s)，2.35(3H，s)，2.18(3H，s)化合物4357.34(1H，d)，7.15(2H，s)，7.06(1H，s)，6.18(1H，s)，4.74(2H，d)，3.88(3H，s)，3.71(3H，s)，2.36(3H，s)，2.15(3H，s)化合物4367.31(1H，s)，7.14(2H，s)，7.00(1H，s)，4.60(2H，s)，3.86(3H，s)，3.70(3H，s)，2.53(3H，s)，2.23(3H s)，1.48(9H，s)化合物4386.6-7.5(13H)，5.17(2H，s)，3.85(3H，s)，3.67(3H，s)，3.09(3H，s)，2.21(3H，s)化合物4396.4-7.5(14H)，5.14(2H，s)，5.06(2H，s)，3.83(3H，s)，3.66(3H，s)，3.08(3H，s)，2.19(3H，s)化合物4408.19(1H，d)，7.8-7.9(2H)，7.4-7.6(4H)，7.40(1H，s)，7.18(1H，t)，7.00(1H，br.d)，6.96(1H，br.s)，6.65(1H，br.d)，5.69(2H，s)，3.85(3H，s)，3.68(3H，s)，3.10(3H，s)，2.22(3H，s)化合物4416.6-7.4(13H)，5.16(2H，s)，3.84(3H，s)，3.66(3H，s)，3.08(3H，s)，2.24(3H，s)，2.21(3H，s)化合物4426.6-7.7(14H)，5.26(2H，s)，3.84(3H，s)，3.66(3H，s)，3.09(3H，s)，2.24(3H，s)化合物4437.76(1H，d)，7.64(1H，dd)，7.5-7.6(5H)，7.43(1H，t)，7.40(1H，s)，7.17(1H，t)，6.99(1H，d)，6.95(1H，s)，6.64(1H，d)，5.29(2H，s)，3.85(3H，s)，3.66(3H，s)，3.09(3H，s)，2.26(3H，s)化合物4447.32(1H，s)，7.17(1H，d)，7.13(1H，d)，7.03(1H，s)，4.99(1H，s)，4.91(1H，s)，4.59(2H，s)，3.87(3H，s)，3.70(3H，s)，2.35(3H，s)，2.19(3H，s)，1.79(3H，s)化合物445(5∶1異構(gòu)體混合物)
7.32(1H，s)，7.2-7.3(3H)，6.94(1H，m)，{5.00(2H×1/6)，4.68(2H×5/6)，各為s}，{3.98(3H×1/6)，3.85(3H×5/6)，各為s}，{3.89(3H×5/6)，3.84(3H×1/6)，各為s}，3.71(3H，s)，{2.21(3H×5/6)，2.18(3H×1/6)，各為s}，{2.23(3H×1/6)，1.92(3H×5/6)，各為s}化合物446(5∶1異構(gòu)體混合物)7.33(1H，s)，7.17(1H，d)，7.14(1H，d)，7.03(1H，s)，{4.98(2H×1/6)，4.66(2H×5/6)，各為s}，{3.89(3H×5/6)，3.84(3H×1/6)，各為s}，3.87(3H，s)，3.70(3H，s)，2.35(3H，s)，{2.19(3H×1/6)，2.17(3H×5/6)，各為s}，1.91(3H，s)化合物447(5∶1異構(gòu)體混合物)7.40(1H，s)，7.17(1H，t)，6.97(1H，d)，6.92(1H，br.s)，6.66(1H，br.d)，{5.00(2H×1/6)，4.68(2H×5/6)，各為s}，{3.89(3H×5/6)，3.83(3H×1/6)，各為s}，3.87(3H，s)，3.67(3H，s)，3.09(3H，s)，{2.22(3H×1/6，)，2.21(3H×5/6)，各為s}，1.93(3H，s)化合物448(5∶1異構(gòu)體混合物)7.2-7.3(2H)，7.05(1H，m)，6.78(1H，m)，{5.00(2H×1/6)，4.68 (2H×5/6)，各為s}，4.02(3H，s)，{3.89(3H×5/6)，3.84(3H×1/6)，各為s}，3.76(3H，s)，3.25(3H，s)，{2.22(3H×1/6)，2.21(3H×5/6)，各為s}，1.92(3H，s)化合物449(5∶1異構(gòu)體混合物)7.1-7.4(2H)，7.05(1H，m)，6.80(1H，m)，6.70(1H，br.)，{5.00(2H×1/6)，4.67(2H×5/6)，各為s}，3.90(3H，s)，{3.89(3H×5/6)，3.84(3H×1/6)，各為s}，3.27(3H，s)，2.88(3H，d)，{2.22(3H×1/6)，2.20(3H×5/6)，各為s}，1.91(3H，s)化合物450(5∶1異構(gòu)體混合物)7.32(1H，s)，7.18(1H，d)，7.15(1H，d)，7.02(1H，s)，5.42(1H，s)，5.36(1H，s)，4.70(2H，s)，3.85(3H，s)，3.69(3H，s)，2.35(3H，s)，2.21(3H，s)化合物4517.33(1H，s)，7.0-7.3(3H)，5.11(1H，d)，4.65(2H，d)，3.87(3H，s)，3.71(3H，s)，2.35(3H，s)，2.17(3H，s)，1.25(9H，s)化合物4527.0-7.4(8H)，5.17(2H，s)，3.85(3H，s)，3.70(3H，s)，2.36(3H，s)，2.34(3H，s)，2.19(3H，s)化合物4536.9-7.4(9H)，5.34(1H，q)，3.81(3H，s)，3.68(3H，s)，2.33(3H，s)，2.20(3H，s)，1.59(3H，d)化合物4547.39(1H，s)，7.38(1H，d)，7.32(1H，s)，7.24(1H，dd)，7.14(2H，s)，7.01(1H，s)，3.85(3H，s)，3.70(3H，s)，2.34(3H，s)，2.21(3H，s)化合物4557.0-7.5(7H)，5.26(2H，s)，3.85(3H，s)，3.70(3H，s)，2.35(3H，s)，2.24(3H，s)化合物4567.75(1H，s)，7.63(1H，d)，7.37(1H，d)，7.33(1H，s)，7.15(1H，d)，7.14(1H，d)，7.09(1H，t)，7.01(1H，s)，5.13(2H，s)，3.85(3H，s)，3.70(3H，s)，2.35(3H，s)，2.19(3H，s)化合物4577.34(1H，s)，7.16(1H，d)，7.12(1H，d)，7.04(1H，s)，6.92(1H，s)，6.84(1H，s)，5.97(2H，s)，5.20(2H，s)，3.87(3H，s)，3.70(3H，s)，2.35(3H，s)，2.20(3H，s)化合物4587.0-7.5(9H)，6.66(1H，d)，6.42(1H，dt)，4.83(2H，d)，3.81(3H，s)，3.69(3H，s)，2.35(3H，s)，2.20(3H，s)
化合物4597.31(1H，s)，7.16(1H，d)，7.14(1H，d)，6.98(1H，s)，5.92(1H，m)，5.33(1H，d)，5.24(1H，d)，4.74(2H，s)，4.62(2H，d)，3.87(3H，s)，3.70(3H，s)，2.35(3H，s)，2.24(3H，s)化合物4606.95-7.4(9H，m)，3.89(3H，s)，3.72(3H，s)，2.39(3H，s)，2.38(3H，s)化合物4618.19(2H，d)，7.52(2H，d)，7.31(1H，s)，7.13(2H，s)，6.98(1H，s)，5.27(2H，s)，3.83(3H，s)，3.68(3H，s)，2.34(3H，s)，2.22(3H，s)化合物4627.36(1H，s)，7.05-7.2(3H，m)，5.23(2H，s)，3.89(3H，s)，3.71(3H，s)，2.35(3H，s)，2.12(3H，s)化合物4637.35(1H，s)，7.17(1H，d)，7.12(1H，d)，7.03(1H，s)，3.87(3H，s)，3.71(3H，s)，2.36(3H，s)，2.23(3H，s)
現(xiàn)在描述制劑實(shí)施例。份指按重量計(jì)的份，本發(fā)明化合物由示于表1和表2中的化合物號(hào)表示。
制劑實(shí)施例1將各50份本發(fā)明化合物1-493和1001-1078、3份木質(zhì)素磺酸鈣、2份十二烷基硫酸鈉和45份合成的水合二氧化硅充分研磨并混合，得到各相應(yīng)的水可分散的粉末。
制劑實(shí)施例2將各25份本發(fā)明化合物1-493和1001-1078、3份聚氧乙烯脫水山梨醇油酸酯、3份CMC和69份水混合并濕磨直至所述活性成分的粒度不大于5微米，得到各相應(yīng)的粉末。
制劑實(shí)施例3將各2份本發(fā)明化合物1-493和1001-1078、88份高嶺土和10份滑石粉充分研磨并混合，得到各相應(yīng)的粉塵。
制劑實(shí)施例4將各20份本發(fā)明化合物1-493和1001-1078、14份聚氧乙烯苯乙烯基苯基醚、6份十二烷基苯磺酸鈣和6份二甲苯充分研磨并混合，得到各相應(yīng)的可乳化的濃縮物。
制劑實(shí)施例5將各2份本發(fā)明化合物1-493和1001-1078、1份合成的水合二氧化硅、2份木質(zhì)素磺酸鈣、30份膨潤(rùn)土和65份高嶺土充分研磨并混合，加水充分捏合并制粒干燥，得到各相應(yīng)的顆粒。
制劑實(shí)施例6將各20份本發(fā)明化合物1-493和1001-1078、1.5脫水山梨醇三油酸酯與28.5份含2份聚乙烯醇的水溶液混合，并用沙研磨機(jī)將混合物精細(xì)研磨(粒度不大于3μ)。向該混合物加入40份含有0.05份漢生膠的水溶液和0.1份硅酸鋁鎂，在加入10份丙二醇，接著攪拌并混合，得到各為20％的懸浮濃縮液。
制劑實(shí)施例7
將各0.1份本發(fā)明化合物1-493和1001-1078溶于5份二甲苯5份三氯乙烷中，將該溶液與89.9份脫臭煤油混合，得到各為0.1％的油溶液。
制劑實(shí)施例8將各0.1份本發(fā)明化合物1-493和1001-1078、0.2份胺菊酯、0.1份右旋苯醚菊酯、10份三氯乙烷和59.6份脫臭煤油混合至溶解，將該溶液裝入連有一個(gè)閥部分的噴霧容器中，再通過(guò)該閥部分減壓充入30份拋射劑(液化石油氣)，各得到油性噴霧劑。
制劑實(shí)施例9將各0.2份本發(fā)明化合物1-493和1001-1078、0.2份右旋烯丙菊酯、0.2份右旋苯醚菊酯、5份二甲苯、3.4份脫臭煤油和1份乳化劑{ATMOS 300(Atlas Chemical Co.注冊(cè)的商品名)混合至溶解，將該溶液和50份純水裝入連有一個(gè)閥部分的噴霧容器中，再通過(guò)該閥部分減壓充入40份拋射劑(液化石油氣)，各得到含水噴霧劑。
制劑實(shí)施例10將0.3g右旋烯丙菊酯加入各0.3g本發(fā)明化合物1-493和1001-1078中，將該混合物溶于20ml丙酮中，與用于驅(qū)蚊盤(pán)狀物(mosquitocoil)(由Tabu powder、除蟲(chóng)菊素marc powder和木屑按4∶3∶3的比例混合制備)的99.4g載體通過(guò)攪拌均勻混合，加入120ml水并充分捏合，鑄模并干燥，得到各相應(yīng)的驅(qū)蚊盤(pán)狀物。
制劑實(shí)施例11將丙酮加入各0.4g本發(fā)明化合物1-493和1001-1078、0.4g右旋烯丙菊酯和0.4g增效醚(Piperonyl butoxide)中，使溶解至總體積10ml。將該溶液0.5ml均勻注入用于電驅(qū)蚊片(2.5cm×1.5cm，厚0.3cm)(由棉絨和紙漿(pulp)的纖維化混合物形成薄片制成)的基質(zhì)中，得到各相應(yīng)的電驅(qū)蚊片。
制劑實(shí)施例12將各100mg本發(fā)明化合物1-493和1001-1078溶于適當(dāng)量的丙酮中，然后將該溶液注入多孔的陶瓷板(4.0cm×4.0cm，厚1.2cm)中，得到各相應(yīng)的加熱熏劑。
制劑實(shí)施例13將各10mg本發(fā)明化合物1-493和1001-1078溶于0.5ml丙酮中，然后將該溶液加入到用于動(dòng)物的5g固體餌粉(Breeding Solid Feed CE-2；Japan Co.，Ltd.的商品名)中并均勻混合，然后除去丙酮，得到各為0.5％的毒餌。
接著，下列試驗(yàn)實(shí)施例表明，本發(fā)明化合物可用作用于農(nóng)業(yè)和/或園藝方面的殺微生物，以及殺蟲(chóng)劑和/或殺螨劑。本發(fā)明化合物通過(guò)參照表1和表2中的化合物號(hào)表示。
本發(fā)明化合物的藥效通過(guò)在使用農(nóng)業(yè)用的和/或園藝方面的抗真菌劑的情況下，疾病區(qū)中試驗(yàn)植物的發(fā)病率來(lái)評(píng)價(jià)，或在使用殺蟲(chóng)劑和/或殺螨劑的情況下，計(jì)算試驗(yàn)害蟲(chóng)的死亡率來(lái)評(píng)價(jià)。
試驗(yàn)實(shí)施例1本發(fā)明化合物抑制稻瘟病的效果(預(yù)防效果)將含沙肥土裝入塑料罐中，在其上種上稻子(品種Nihonbare)并在溫室中生長(zhǎng)20天。其后，根據(jù)制劑實(shí)施例1的方法，將具有下列化合物號(hào)的每種化合物1、2、4-14、30、31、115、116、163、174、199、200、215、216、217、220、231、232、233、237、247、250、251、252、253、255、257、272、301、302、321、322、324、326、329、332、333、336、353、356、357、359、360、362、366、371、373、374、377、383、393、414、417、418、419、421、422、423、430、433-436、438-462制備成水可分散的粉末，用水稀釋至預(yù)定的濃度(500或200ppm)，并將其噴霧至水稻植物上。處理后，使植物風(fēng)干，將稻瘟病的孢子接種到水稻植物上，接種后，于28℃、高濕度下放置6天，然后評(píng)價(jià)試驗(yàn)化合物的效果。結(jié)果，所有的化合物均可抑制稻瘟病的發(fā)展。疾病區(qū)中處理植物的發(fā)病率低于30％。
試驗(yàn)實(shí)施例2本發(fā)明化合物抑制水稻鞘疫病的效果(預(yù)防效果)
將含沙肥土裝入塑料罐中，在其上種上稻子(品種Nihonbare)并在溫室中生長(zhǎng)20天。其后，根據(jù)制劑實(shí)施例1的方法，將具有下列化合物號(hào)的每種化合物1、2、4-14、31、116、199、200、216、220、231、237、255、272、301、302、321、322、324、326、329、332、333、336、353、356、357、359、360、362、366、371、373、374、377、383、393、414、417、418、419、421、422、423、430、433-436、438-462制備成水可分散的粉末，用水稀釋至預(yù)定的濃度(500-200ppm)，并將其有效噴霧至水稻植物葉上。處理后，使植物風(fēng)干，將鞘疫病的菌絲接種到水稻植物上，接種后，于28℃、高濕度下放置6天，然后評(píng)價(jià)試驗(yàn)化合物的效果。結(jié)果，所有的化合物均可抑制鞘疫病的發(fā)展。疾病區(qū)中處理植物的發(fā)病率不到未處理植物的3/10倍。
試驗(yàn)實(shí)施例3本發(fā)明化合物抑制小麥白粉病的效果(治愈效果)將含沙肥土裝入塑料罐中，在其上種上小麥(品種Norin 73)并在溫室中生長(zhǎng)10天。將小麥白粉病的孢子接種到小麥上，接種后，于23℃溫室內(nèi)放置2天，其后，根據(jù)制劑實(shí)施例2的方法，將具有下列化合物號(hào)的每種化合物1、2、4-14、30、31、115、116、163、174、199、200、215、216、217、220、232、237、247、251、252、253、255、256、257、272、322、324、326、329、332、333、336、353、356、357、359、360、362、366、371、373、374、377、383、393、417、418、419、421、422、423、430、433-436、438-462制備成懸浮液，用水稀釋至預(yù)定的濃度(500或200ppm)，并將其噴霧至接種的小麥上。處理后，將植物光照7天，然后評(píng)價(jià)試驗(yàn)化合物的效果。結(jié)果，所有的化合物均可抑制白粉病的發(fā)展。疾病區(qū)中處理植物的發(fā)病率低于30％。
試驗(yàn)實(shí)施例4本發(fā)明化合物抑制小麥褐色葉銹病的效果(預(yù)防效果)
將含沙肥土裝入塑料罐中，在其上種上小麥(品種Norin 73)并在溫室中生長(zhǎng)10天。根據(jù)制劑實(shí)施例4的方法，將具有下列化合物號(hào)的每種化合物1、2、3、4、30、31、115、116、163、174、199、200、215、216、217、220、231、237、247、251、252、253、255、272、301、302、321、322、324、326、329、332、333、336、353、356、357、359、360、362、366、371、373、374、377、383、393、417、418、419、421、422、423、430、433-436、438-462制備成可乳化的濃縮物，用水稀釋至預(yù)定的濃度(500或200ppm)，并將其充分噴霧至小麥葉上。處理后，將植物風(fēng)干，將小麥褐色葉銹病的孢子接種到小麥上。接種后，先于23℃高濕度環(huán)境下，避光放置1天，然后光照6天，并評(píng)價(jià)試驗(yàn)化合物的效果。結(jié)果，所有的化合物均可抑制小麥褐色葉銹病的發(fā)展。疾病區(qū)中處理植物的發(fā)病率低于30％。
試驗(yàn)實(shí)施例5本發(fā)明化合物抑制小麥葉萎病的效果(預(yù)防效果)將含沙肥土裝入塑料罐中，在其上種上小麥(品種Norin 73)并在溫室中生長(zhǎng)10天。根據(jù)制劑實(shí)施例4的方法，將具有下列化合物號(hào)的每種化合物1、2、4、6-9、11、115、116、163、215、252、255和272制備成可乳化的濃縮物，用水稀釋至預(yù)定的濃度(500ppm)，并將其充分噴霧至小麥葉上。處理后，將植物風(fēng)干，將小麥葉萎病的孢子接種到小麥上，接種后，先于15℃高濕度環(huán)境下，避光放置3天，然后光照18天，并評(píng)價(jià)試驗(yàn)化合物的效果。結(jié)果，所有的化合物均可抑制小麥葉萎病的發(fā)展。疾病區(qū)中處理植物的發(fā)病率低于10％。
試驗(yàn)實(shí)施例6本發(fā)明化合物抑制小麥潁斑病的效果(預(yù)防效果)將含沙肥土裝入塑料罐中，在其上種上小麥(品種Norin 73)并在溫室中生長(zhǎng)10天。根據(jù)制劑實(shí)施例4的方法，將具有下列化合物號(hào)的每種化合物1、2、4、6-9、12、115、116、163、215、220、233、237、252、255、257、272、301、302、321、322、324、326、329、332、333、336、353、356、357、359、360、362、366、371、374、377、383、393、414、417、418、419、421、422、423、430、433-436、438-440、442-448、450-462制備成可乳化的濃縮物，用水稀釋至預(yù)定的濃度(500或200ppm)，并將其充分噴霧至小麥葉上。處理后，將植物風(fēng)干，將小麥潁斑病的孢子接種到小麥上，接種后，先于15℃高濕度環(huán)境下，避光放置4天，然后光照7天，并評(píng)價(jià)試驗(yàn)化合物的效果。結(jié)果，所有的化合物均可抑制小麥潁斑病的發(fā)展。疾病區(qū)中處理植物的發(fā)病率低于30％。
試驗(yàn)實(shí)施例7本發(fā)明化合物抑制小麥眼點(diǎn)的效果(預(yù)防效果)將含沙肥土裝入塑料罐中，在其上種上小麥(品種Norin 73)并在溫室中生長(zhǎng)10天。根據(jù)制劑實(shí)施例4的方法，將具有下列化合物號(hào)的每種化合物1-12、116、163、174、215、220、233、237、247、252、255、272、301、322、324、326、329、336、353、357、359、360、366、371、373、374、377、383、393、414、422、430、433、434、436、438-443、445、446、477、449-456、458和459制備成可乳化的濃縮物，用水稀釋至預(yù)定的濃度(500 ppm)，并將其充分噴霧至小麥葉上。處理后，將植物風(fēng)干，將含有小麥眼點(diǎn)的孢子的PDA培養(yǎng)基放置于小麥根部，接種后，先于15℃高濕度環(huán)境下，避光放置7天，然后光照4天，并評(píng)價(jià)試驗(yàn)化合物的效果。結(jié)果，所有的化合物均可抑制小麥眼點(diǎn)的發(fā)展。疾病區(qū)中處理植物的發(fā)病率不到未處理植物的3/10倍。
試驗(yàn)實(shí)施例8本發(fā)明化合物抑制黃瓜霜霉病的效果(預(yù)防效果)將含沙肥土裝入塑料罐中，在其上種上黃瓜(品種Sagamihanpaku)并在溫室中生長(zhǎng)20天。根據(jù)制劑實(shí)施例1的方法，將具有下列化合物號(hào)的每種化合物1、2、4、115、116、163、174、215、216、217、252、272制備成水可分散的粉末，用水稀釋至預(yù)定的濃度(500 ppm)，并將其充分噴霧至黃瓜葉上。處理后，將植物風(fēng)干，將黃瓜霜霉病的孢子接種到黃瓜上，接種后，先于23℃高濕度環(huán)境下放置1天，然后在溫室放置10天，并評(píng)價(jià)試驗(yàn)化合物的效果。結(jié)果，所有的化合物均可抑制黃瓜霜霉病的發(fā)展。疾病區(qū)中處理植物的發(fā)病率低于10％。
試驗(yàn)實(shí)施例9本發(fā)明化合物抑制黃瓜灰霉病的效果(預(yù)防效果)將含沙肥土裝入塑料罐中，在其上種上黃瓜(品種Sagamihanpaku)并在溫室中生長(zhǎng)12天。根據(jù)制劑實(shí)施例1的方法，將具有下列化合物號(hào)的每種化合物1、2、4-13、30、31、116、163、174、199、200、215、220、237、247、252、255、257、272、301、302、321、322、324、326、329、332、333、336、353、356、357、359、360、362、366、371、373、374、377、383、393、414、417、418、419、421、422、423、430、433-436、439、440、442-447、及450-462制備成水可分散的粉末，用水稀釋至預(yù)定的濃度(500-200ppm)，并將其充分噴霧至黃瓜葉上。處理后，將植物風(fēng)干，將含有黃瓜灰霉病的菌絲的PDA培養(yǎng)基放置到黃瓜葉上，接種后，將該植物于10℃高濕度環(huán)境下放置4天，并評(píng)價(jià)試驗(yàn)化合物的效果。結(jié)果，所有的化合物均可抑制黃瓜灰霉病的發(fā)展。疾病區(qū)中處理植物的發(fā)病率低于30％。
試驗(yàn)實(shí)施例10本發(fā)明化合物抑制黃瓜白粉病的效果(預(yù)防效果)將含沙肥土裝入塑料罐中，在其上種上黃瓜(品種Sagamihanpaku)并在溫室中生長(zhǎng)12天。根據(jù)制劑實(shí)施例2的方法，將具有下列化合物號(hào)的每種化合物1、2、4-8、11、12、14、116、215、216、217、220、257、272、301、302、321、322、324、326、329、332、333、336、353、356、357、359、360、362、366、371、373、374、377、383、393、414、417、418、419、421、422、423、430、433-436、438、440、442、444、446、447、及450-462制備成懸浮液，用水稀釋至預(yù)定的濃度(500或200ppm)，并將其充分噴霧至黃瓜葉上。處理后，將植物風(fēng)干，將黃瓜白粉病的孢子接種到黃瓜上，接種后，將該植物于23℃放置12天，并評(píng)價(jià)試驗(yàn)化合物的效果。結(jié)果，所有的化合物均可抑制黃瓜白粉病的發(fā)展。疾病區(qū)中處理植物的發(fā)病率低于30％。
試驗(yàn)實(shí)施例11本發(fā)明化合物抑制葡萄霜霉病的效果(預(yù)防效果)將含沙肥土裝入塑料罐中，在其上種上黃瓜(品種Berry A)并在溫室中生長(zhǎng)40天。根據(jù)制劑實(shí)施例2的方法，將具有下列化合物號(hào)的每種化合物1、2、4、115、116、163、174、215、216、217、220、230、232、233、237、252、272、301、302、321、322、324、326、329、332、333、336、353、356、357、359、360、362、366、371、373、374、377、383、393、417、418、419、421、422、423、430、433-436、438、440、442-448、及450-462制備成懸浮液，用水稀釋至預(yù)定的濃度(500-200ppm)，并將其充分噴霧至葡萄葉上。處理后，將植物風(fēng)干，將葡萄霜霉病的游動(dòng)孢子囊接種到葡萄上，接種后，將該植物先于23℃高濕度環(huán)境下放置1天，再于溫室放置6天，并評(píng)價(jià)試驗(yàn)化合物的效果。結(jié)果，所有的化合物均可抑制葡萄霜霉病的發(fā)展。病害區(qū)中處理植物的發(fā)病率低于30％。
試驗(yàn)實(shí)施例12對(duì)斜紋夜蛾(Spodoptera litura)幼蟲(chóng)的殺蟲(chóng)試驗(yàn)根據(jù)制劑實(shí)施例4的方法，將化合物4、9和13號(hào)的分別制備成可乳化的濃縮物，用水稀釋至預(yù)定的濃度(500ppm)，獲得2ml稀釋的溶液，用其浸泡13g斜紋夜蛾的人工飼料，該飼料在直徑11cm的聚乙烯杯中制備。將5條4周齡的斜紋夜蛾幼蟲(chóng)放入杯中，6天后，調(diào)查其死亡或存活情況以獲得死亡率。結(jié)果，所有的化合物均顯示80％的致死率。
試驗(yàn)實(shí)施例13對(duì)稻褐飛虱(Nilaparvata lugens)幼蟲(chóng)的殺蟲(chóng)試驗(yàn)將含沙肥土裝入塑料罐中，在其上種上稻子(品種Nihonbare)并在溫室中生長(zhǎng)。其后，根據(jù)制劑實(shí)施例1的方法，將化合物2、4-6、8-10和14號(hào)分別制成水可分散的粉末，用水稀釋至預(yù)定的濃度(500ppm)，并將其噴霧至稻葉上以使其與稻葉充分接觸。噴灑后，使植物風(fēng)干，將約30條稻褐飛虱幼蟲(chóng)放到水稻植物上。釋放幼蟲(chóng)后，將植物放置于溫室6天，調(diào)查其死亡或存活情況以獲得死亡率。結(jié)果，所有的化合物均顯示80％以上的致死率。
試驗(yàn)實(shí)施例14對(duì)瓜十一星葉甲(Diabrotica undecimpunctata)幼蟲(chóng)的殺蟲(chóng)試驗(yàn)將直徑5.5cm的聚乙烯杯的底部用具有與底部相同直徑的濾紙覆蓋。根據(jù)制劑實(shí)施例4的方法，將化合物2和4-10號(hào)分別制成可乳化的濃縮物，用水稀釋至預(yù)定的濃度(50ppm)，獲得1ml稀釋的溶液，將其滴加到濾紙上。將約30個(gè)瓜十一星葉甲的蟲(chóng)卵放置于濾紙上，并將一發(fā)芽的谷類(lèi)放于其上作為飼料。8天后，調(diào)查孵育幼蟲(chóng)的死亡或存活情況以獲得致死率。結(jié)果，所有的化合物均顯示不低于80％的致死率。
試驗(yàn)實(shí)施例15抑制棉蚜(Aphid gossypii)的使用試驗(yàn)將5條實(shí)驗(yàn)成蟲(chóng)釋放于種植于聚乙烯杯中的黃瓜植物的真葉(發(fā)育階段的第一次真葉)上。釋放一天后，根據(jù)制劑實(shí)施例4的方法，將化合物5、6、8和10號(hào)分別制成可乳化的濃縮物，用水稀釋至預(yù)定的濃度(500ppm)，獲得稀釋的溶液，將其以20ml/罐的量噴灑。在藥液噴灑后6天，根據(jù)下列方程式獲得控制值。結(jié)果，上述化合物分別顯示出不低于90％的控制效果。
控制值＝{1-(Cb·Tai)/(Tb·Cai)}×100Cb處理前未處理區(qū)幼蟲(chóng)的數(shù)目Cai觀(guān)察期未處理區(qū)幼蟲(chóng)的數(shù)目Tb處理前試驗(yàn)區(qū)幼蟲(chóng)的數(shù)目Tai觀(guān)察期試驗(yàn)區(qū)幼蟲(chóng)的數(shù)目試驗(yàn)實(shí)施例16抑制三點(diǎn)葉螨的噴霧試驗(yàn)用以每片葉20條三點(diǎn)葉螨雌性成蟲(chóng)寄生于種植在聚乙烯杯中的矮菜豆(Phaseolus vulgaris L.var.humilis Alef，)(初葉階段)上，并置于恒溫室內(nèi)。6天后，根據(jù)制劑實(shí)施例4的方法，將化合物5、6、7、8、9、10和13號(hào)分別制成可乳化的濃縮物，用水稀釋至預(yù)定的濃度(500ppm)，獲得稀釋的溶液，將其以20ml/罐的量噴灑到罐中。在噴灑后8天，調(diào)查三點(diǎn)葉螨造成的損害程度。結(jié)果，用上述試驗(yàn)化合物處理的區(qū)內(nèi)，幾乎未觀(guān)察到損害。
試驗(yàn)實(shí)施例17對(duì)家蠅(Musca domestica)的殺蟲(chóng)試驗(yàn)將直徑5.5cm的聚乙烯杯的底部用具有與底部相同直徑的濾紙覆蓋。將化合物1、2、4、5、7、8、9、10和13號(hào)分別制成可乳化的濃縮物，用水稀釋至預(yù)定的濃度(500ppm)，獲得0.7ml稀釋的溶液，將其滴加到濾紙上。將30g蔗糖作為飼料均勻放置于杯中，將10只家蠅雌性成蟲(chóng)放入杯中，把杯蓋上，24小時(shí)后，調(diào)查其存活或死亡情況以獲得死亡率。結(jié)果，上述試驗(yàn)化合物均顯示不低于80％的致死率。
試驗(yàn)實(shí)施例18對(duì)尖音庫(kù)蚊(Culex pipens pallens)的殺蟲(chóng)試驗(yàn)根據(jù)制劑實(shí)施例4的方法，將化合物1、4、5、6、8、10、12和13號(hào)分別制成可乳化的濃縮物，用水稀釋至預(yù)定的濃度(500ppm)，獲得0.7ml稀釋的溶液，將其加到100ml離子交換水中(活性成分濃度3.5ppm)。將20只尖音庫(kù)蚊一周齡的幼蟲(chóng)釋放于其中，8天后，調(diào)查成蟲(chóng)孵化抑制率情況以獲得死亡率。結(jié)果，上述試驗(yàn)化合物均顯示不低于80％的成蟲(chóng)孵化抑制率。
產(chǎn)業(yè)可用性本發(fā)明化合物具有用于農(nóng)業(yè)和/或園藝方面的良好抗真菌作用，以及良好的殺蟲(chóng)和/或殺螨作用。
權(quán)利要求
1.由以下通式表示的肟醚化合物
其中R1表示氫原子、烷基、環(huán)烷基、烷氧基烷基、鹵代烷基、氰基、硝基或烷氧基羰基，T、U和V中之一表示CR2基團(tuán)，另一個(gè)表示CH基團(tuán)或氮原子而剩下的一個(gè)表示CR3基團(tuán)或氮原子，W表示CR33基團(tuán)或氮原子，R2、R3和R33是相同的或不同的并表示氫原子、鹵原子、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氰基、硝基、烷氧基羰基、烷硫基或鹵代烷硫基，R4表示氫原子、烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基或雜環(huán)基，其中所述烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基或雜環(huán)基可以有一個(gè)或多個(gè)取代基，R5和R6是相同的或不同的并表示烷基，X表示NR7基團(tuán)、氧原子或硫原子，R7表示任選具有一個(gè)或多個(gè)取代基的烷基，Y表示CH基團(tuán)或氮原子，Z表示氧原子或NH基團(tuán)，條件是當(dāng)Y為CH基團(tuán)時(shí)，則Z為氧原子。
2.權(quán)利要求1的肟醚化合物，其中在R4定義中的取代基為鹵原子；OR8；N(R9)R10基團(tuán)；C(R13)＝NOR14基團(tuán)；C1-C5烷硫基；C1-C5鹵代烷硫基；C1-C10?；?；C2-C11烷氧基羰基；N-(C1-C10烷基)氨基甲?；籒，N-雙(C1-C10烷基)氨基甲酰基；氰基；硝基；任選具有一個(gè)或多個(gè)取代基的芳基；或任選具有一個(gè)或多個(gè)取代基的雜芳基；其中R8是氫原子；C1-C10烷基；C1-C5鹵代烷基；C3-C6環(huán)烷基；C2-C10烷氧基烷基；C1-C10?；?；C2-C11烷氧基羰基；N-(C1-C10烷基)氨基甲?；?；N，N-雙-(C1-C10烷基)氨基甲?；?；或任選具有一個(gè)或多個(gè)選自鹵原子，C1-C5烷基和三氟甲基的取代基的苯基；R9和R10是相同的或不同的，各自為氫原子；C1-C10烷基；C5-C6環(huán)烷基；C1-C10芳基；C2-C11烷氧基羰基；N-(C1-C10烷基)氨基甲?；?；N，N-雙-(C1-C10烷基)氨基甲?；?；C1-C5烷基磺?；?；C6-C10芳基磺酰基；C1-C5鹵代烷基磺?；?；C1-C5烷基亞磺?；?；C1-C5鹵代烷基亞磺酰基；或任選具有一個(gè)或多個(gè)選自鹵原子，C1-C5烷基和三氟甲基的取代基的苯基；或R9和R10一起生成四亞甲基，五亞甲基，或CH2CH2OCH2CH2基團(tuán)；R13和R14是相同的或不同的，各自為氫原子；C1-C10烷基；C3-C6環(huán)烷基；或任選具有一個(gè)或多個(gè)選自鹵原子、C1-C5烷基、三氟甲基、氰基和硝基的取代基的苯基；為R4的芳基的取代基為鹵原子；C1-C10烷基；C3-C10環(huán)烷基；C1-C5鹵代烷基；羥基、C1-C10烷氧基；C1-C5鹵代烷氧基；氨基、氰基、硝基、C2-C6烷氧基羰基；C3-C8環(huán)烷氧基；N-(C1-C5烷基)氨基甲?；?；N，N-雙(C1-C5烷基)氨基甲?；?；C1-C10?；?；任選具有一個(gè)或多個(gè)選自鹵原子、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、及C1-C3烷硫基取代基的苯氧基；或任選具有一個(gè)或多個(gè)氰基的苯基；任選具有一個(gè)或多個(gè)選自三氟甲基和鹵原子的取代基的2-吡啶氧基；嗎啉-1-基；芐氧基；苯甲酰氧基；C1-C5烷基磺酰基氧基；C1-C5鹵代烷基磺?；趸?；三氟甲磺酰基氨基；R11OC(O)O基團(tuán)；R11(R12)NC(O)O基團(tuán)；R11C(O)N(R12)基團(tuán)；R11OC(O)NH基團(tuán)；R11(R12)NC(O)NH；或C1-C10烷硫基；其中R11和R12是相同的或不同的，各自為C1-C5烷基；及為R4的雜環(huán)基的取代基為鹵原子；C1-C10烷基；C3-C10環(huán)烷基；C1-C5鹵代烷基；羥基、C1-C10烷氧基；氨基、或C1-C10烷硫基；及為R7的烷基的取代基為鹵原子；C1-C5烷氧基；C2-C5烷氧基羰基；N-(C1-C5烷基)氨基甲?；籒，N-雙-(C1-C5烷基)氨基甲?；换蚯杌?。
3.權(quán)利要求1或2的肟醚化合物，其中R1表示氫原子、C1-C10烷基；C3-C10環(huán)烷基；C2-C10烷氧基烷基、C1-C5鹵代烷基；氰基；硝基；C2-C5烷氧基羰基；R2、R3和R33是相同的或不同的，并各自表示氫原子、鹵原子、C1-C5烷基； C1-C5烷氧基；C1-C5鹵代烷基；C1-C5鹵代烷氧基；氰基；硝基；C2-C5烷氧基羰基；C1-C5烷硫基；或C1-C5鹵代烷硫基；R4表示氫原子、C1-C10烷基；C3-C10鏈烯基；C3-C10鏈炔基；C3-C10環(huán)烷基；C5-C10環(huán)烯基；芳基；或雜環(huán)基；(其中C1-C10烷基、C3-C10鏈烯基、C3-C10鏈炔基、C3-C10環(huán)烷基、C5-C10環(huán)烯基、芳基、及雜環(huán)基可以有一個(gè)或多個(gè)取代基，R5和R6是相同的或不同的，并各自表示C1-C5烷基；及R7表示任選具有一個(gè)或多個(gè)取代基的C1-C5烷基。
4.權(quán)利要求1、2和3中任一項(xiàng)的肟醚化合物，其中R4為任選具有一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)R8基團(tuán)；N(R9)R10基團(tuán)；C(R13)＝N(O)R14基團(tuán)；C1-C5烷硫基；C1-C5?；?；C2-C5烷氧基羰基；N-(C1-C5烷基)氨基甲?；?；N，N-雙-(C1-C5烷基)氨基甲?；换蚯杌?；硝基；任選具有一個(gè)或多個(gè)取代基的芳基；及任選具有一個(gè)或多個(gè)取代基的雜環(huán)基；其中，R8是氫原子；C1-C5烷基；C2-C5烷氧基烷基；或任選具有一個(gè)或多個(gè)選自鹵原子、C1-C5烷基和三氟甲基取代基的苯基；R9和R10是相同的或不同的，各自為氫原子；C1-C5烷基；C1-C5?；?；C2-C5烷氧基羰基；N-(C1-C5烷基)氨基甲?；籒，N-雙-(C1-C5烷基)氨基甲?；?；或任選具有一個(gè)或多個(gè)選自鹵原子、C1-C5烷基和三氟甲基的取代基的苯基；或R9和R10一起表示四亞甲基、五亞甲基或CH2CH2OCH2CH2基團(tuán)；R13和R14是相同的或不同的，各自為氫原子；C1-C10烷基；C3-C6環(huán)烷基；或任選具有一個(gè)或多個(gè)選自鹵原子、C1-C5烷基、三氟甲基、氰基和硝基的取代基的苯基；為R4的芳基的取代基為鹵原子；C1-C5烷基；C3-C6環(huán)烷基；C1-C5鹵代烷基；羥基、C1-C5烷氧基；氨基；或C1-C5烷硫基；及為R4的芳基的取代基為鹵原子；C1-C5烷基；C3-C6環(huán)烷基；C1-C5鹵代烷基；羥基、C1-C5烷氧基；氨基；或C1-C5烷硫基。
5.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的肟醚化合物，其中所述芳基為苯基、α-萘基、β-萘基；如R4的雜環(huán)基是2-吡啶基；4-吡啶基；2-嘧啶基；4-噻啶基；3-吡唑基； 2-噻唑基、2-咪唑基；或3-(1，2，4-三唑)基；及作為烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、烷烯基、芳基、或雜環(huán)基的取代基的雜環(huán)基的R4是2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-咪唑基、1-(1，2，4-三唑基)、3-(1，2，4-三唑基)、琥珀酰亞胺-1-基、馬來(lái)酰亞氨-1-基、苯鄰二甲酰亞氨-1-基等。
6.權(quán)利要求1-3及5中任一項(xiàng)的肟醚化合物，其中T、U、V、及W不是氮原子；和R4表示任選具有一個(gè)或多個(gè)取代基的C1-C10烷基，其中所述取代基為C(R13)＝NOR14基團(tuán)、C2-C5烷氧基羰基；或任選具有一個(gè)或多個(gè)選自下列取代基的苯基鹵原子、C1-C10烷基、C1-C5鹵代烷基、C1-C10烷氧基、氰基、硝基和C2-C6烷氧基羰基；其中R13和R14是相同的或不同的，每個(gè)為氫原子；C1-C10烷基；C3-C6環(huán)烷基；或任選具有一個(gè)或多個(gè)選自鹵原子、C1-C5烷基、三氟甲基、氰基和硝基的取代基的苯基。
7.權(quán)利要求1-3及5中任一項(xiàng)的肟醚化合物，其中T、U、V、及W不是氮原子；和R4為任選具有一個(gè)或多個(gè)選自鹵原子、C2-C5烷氧基羰基、氰基和硝基的取代基的烯丙基；1-甲基-2-丙烯基；2-甲基-2-丙烯基；3-甲基-2-丙烯基或3-甲基-2-丁烯基。
8.權(quán)利要求1-3及5中任一項(xiàng)的肟醚化合物，其中T、U、V、及W不是氮原子；和R4為任選具有一個(gè)或多個(gè)選自鹵原子和C2-C5烷氧基羰基的取代基的炔丙基；1-甲基-2-丙炔基或2-丁炔基。
9.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的肟醚化合物，其中所述芳基為苯基；作為R4的雜環(huán)基是2-吡啶基或4-吡啶基；和作為烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基取代基的雜環(huán)基，或在R4的定義中的雜環(huán)基是2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基。
10.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的肟醚化合物，其中T、U和V中之一表示CH基團(tuán)，另一個(gè)表示CH基團(tuán)或氮原子而剩下的一個(gè)表示CH基團(tuán)或氮原子，W表示CH基團(tuán)或氮原子。
11.權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的肟醚化合物，其中R5、R6和R7為甲基。
12.權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的肟醚化合物，其中T、U、V和W不是氮原子。
13.權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的肟醚化合物，其中X為NR7基團(tuán)，其中R7如上定義。
14.權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的肟醚化合物，其中X為氧原子。
15.權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的肟醚化合物，其中X為硫原子。
16.權(quán)利要求14的肟醚化合物，其中T為CCH3，U、V、W和Y表示CH基團(tuán)。
17.權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)的肟醚化合物，其中Y表示CH基團(tuán)。
18.權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)的肟醚化合物，其中Y是氮原子而Z是氧原子。
19.權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)的肟醚化合物，其中Y是氮原子而Z是NH基團(tuán)。
20.權(quán)利要求1-19中任一項(xiàng)的肟醚化合物，其中R1為甲基。
21.農(nóng)業(yè)和/或園藝方面使用的抗真菌劑，其包括作為活性成分的權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)的肟醚化合物。
22.殺蟲(chóng)劑和/或殺螨劑，其包括作為活性成分的權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)的肟醚化合物。
23.控制植物病原的方法，包括將有效量的權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)的肟醚化合物施用于植物的葉子、土壤或種子中。
24.控制昆蟲(chóng)和螨的方法，包括將有效量的權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)的肟醚化合物施用于植物的葉子、土壤或種子中。
25.權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)的肟醚化合物作為農(nóng)業(yè)和/或園藝方面使用的抗真菌劑的用途。
26.權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)的肟醚化合物作為殺蟲(chóng)劑和/或殺螨劑的用途。
27.下面通式表示的化合物
其中R1、R4、R6、T、U、V、W、X和Y如權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)所定義。
28.下面通式表示的化合物
其中R1、R4、R6、T、U、V、W和X如權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)所定義。
29.下面通式表示的化合物
其中R1、R5、R6、T、U、V、W、X和Z如權(quán)利要求1、3、10-16和18-20中任一項(xiàng)所定義。
30.下面通式表示的化合物
其中R5和R6如權(quán)利要求1、3和11中任一項(xiàng)所定義。
全文摘要
根據(jù)本發(fā)明提供由通式(Ⅰ)化合物表示的肟醚化合物。這些化合物具有用于農(nóng)業(yè)和/或園藝方面的良好抗真菌作用,以及良好的殺蟲(chóng)和/或殺螨作用。
文檔編號(hào)C07C255/64GK1251575SQ98803740
公開(kāi)日2000年4月26日 申請(qǐng)日期1998年3月27日 優(yōu)先權(quán)日1997年4月1日
發(fā)明者広瀨太郎, 木村教男 申請(qǐng)人:住友化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社