專利名稱：4－氨基烷氧基－1,3－二氫苯并咪唑－2－酮衍生物、它們的制備方法以及它們作為多巴 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的領(lǐng)域本發(fā)明涉及一系列4-氨基烷氧基-1，3-二氫苯并咪唑-2-酮類化合物，這些化合物具有多巴胺能性質(zhì)，并因此可以用于治療帕金森病、圖雷特綜合征、精神分裂癥以及酒癮和藥癮。
本發(fā)明的背景本發(fā)明的化合物為具有不同程度的內(nèi)源活性的多巴胺激動(dòng)劑，并且它們基本不具有錐體束外副作用。某些化合物為選擇性自身受體激動(dòng)劑，因此為部分激動(dòng)劑(即對(duì)突觸后D2多巴胺受體而言僅僅激活自身受體)。人們已經(jīng)成功地用多巴胺自身受體激動(dòng)劑誘導(dǎo)抗精神活動(dòng)的活性(Dorsini等，Adv.Biochem.Psychopharmacol.，16，645-648，1977；Tamminga等，Science，200，567-568；和Tamminga等，Psychiatry，398-402，1986)。
作為選擇性自身受體激動(dòng)劑，本發(fā)明的化合物可以提供對(duì)腦多巴胺系統(tǒng)的功能調(diào)節(jié)作用，而對(duì)突觸后多巴胺受體無過量的阻滯作用，據(jù)觀察該阻滯作用與精神分裂癥治療的臨床有效的藥物常常顯示的嚴(yán)重的副作用有關(guān)。多巴胺自身受體的激活導(dǎo)致神經(jīng)元發(fā)炎(firing)減少以及多巴胺合成和釋放的抑制，并因此提供控制多巴胺能神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)過強(qiáng)的方法。
我們發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物也具有高的內(nèi)源活性，因此它們可以作為天然的神經(jīng)遞質(zhì)，即作為完全激動(dòng)劑。因此，可以將它們用作多巴胺替代物用于治療多巴胺濃度異常的疾病，如精神分裂癥、帕金森病和圖雷特綜合征。此類藥物為突觸后多巴胺D2受體的部分激動(dòng)劑，因此可以用于治療酒癮和藥癮。
比利時(shí)專利850,166，Ciba-Geigy公開由下式代表的化合物，它們具有α和β-腎上腺素能神經(jīng)活性，并可以用作心血管藥物和抗高血壓藥物。
本發(fā)明的概述本發(fā)明的化合物為4-氨基烷氧基-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮類化合物，該類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽可以由下式I說明
其中R1為氫或C1-C6烷基；R2選自氫、直鏈和支鏈C1-C10烷基、環(huán)己基甲基或(CH2)mAr，其中Ar為苯基、萘基、噻吩基、呋喃基或吡啶基，它們每一個(gè)任選被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、鹵原子、C1-C6醇鹽和三氟甲基；或者NR1R2為1，2，3，4-四氫喹啉-1-基或1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基；m為1-5；n為1或2；R3為氫或C1-C6烷基；Y為鹵原子、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。
本發(fā)明化合物與藥學(xué)上可接受的酸可以形成酸加成鹽，這些鹽包括(但不限于)鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、乳酸鹽和苯甲酸鹽。
本發(fā)明的化合物為多巴胺自身受體激動(dòng)劑，也就是說它們可以用于調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺的合成和釋放。因此它們可以用于治療多巴胺能神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如精神分裂癥、帕金森病和圖雷特綜合征。此類藥物為突觸后多巴胺D2受體的部分激動(dòng)劑，因此可以用于治療酒癮和藥癮。
本發(fā)明的詳述一般可以根據(jù)流程I-IV描述的總的反應(yīng)順序制備式I化合物。當(dāng)R1和R2之一或兩者均為氫時(shí)，則需要用適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基團(tuán)如三氟乙?；蚴宥⊙趸驶鶎?duì)堿性氮進(jìn)行保護(hù)。流程I所示為其中R3為H的本發(fā)明化合物的制備方法。
流程I
流程II所示為其中R3不為H的本發(fā)明化合物的合成途徑。
流程II
流程III所示為其中R1和R2均不為H的本發(fā)明化合物的合成途徑。
流程III
流程IV所示為制備其中Y為Cl的中間體的方法。
流程IV
下列具體實(shí)施例說明中間體和本發(fā)明化合物制備的合成方法，但是不應(yīng)理解為限制本發(fā)明的范圍。有機(jī)合成領(lǐng)域的技術(shù)人員可以理解制備本發(fā)明化合物的其它途徑。反應(yīng)物和中間體可以由商業(yè)獲得，或者可以根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)方法制備。
中間體la2-(2-氯代-乙氧基)-6-硝基-苯胺方法1.
于0-5℃，用30分鐘向2-氨基-3-硝基苯酚(5.0g，32.4mmol)、三苯膦(12.8g，48.7mmol)和2-氯代乙醇(3.9g，48.7mmol)的四氫呋喃(120ml)溶液中加入偶氮二羧酸二乙酯(8.5g，48.7mmol)的四氫呋喃(75ml)溶液。使該混合物溫?zé)嶂?3℃，攪拌18小時(shí)。真空去除溶劑得到深棕色油狀物。經(jīng)層析純化(1.3kg硅膠，30％己烷-乙酸乙酯)，得到3.1g(44.2％)橙色固體，mp 71-73℃；MS(+)PBEI m/e 216/218(M+)。
元素分析C8H9ClN2O3計(jì)算值C，44.36；H，4.19；N，12.93實(shí)測值C，44.45；H，4.02；N，12.97方法2.
將含有2-氨基-3-硝基苯酚(32.0g，0.208mol)、1，2-二氯乙烷(260.0g，2.65mol)、碳酸鉀(35.0g，0.252mol)和2-丁酮(750ml)的淤漿回流24小時(shí)。冷卻該混合物，過濾，用乙酸乙酯洗滌固體。濃縮濾液得到油狀殘留物，將其溶于乙酸乙酯(500ml)中。用1N氫氧化鈉(250ml)、水(500ml)和鹽水(2×500ml)洗滌有機(jī)層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥。濃縮濾液，用己烷研磨殘留物得到37.8g(84.6％)為橙色固體的產(chǎn)物，mp 71-73℃；MS(+)PBEI m/e 216/218(M+)。
中間體1b2-(3-溴代-丙氧基)-6-硝基-苯胺根據(jù)上述方法2的方法，用1，3-二溴代丙烷，得到為黃色固體的目標(biāo)化合物(78.7％)mp 88-89℃；MS EI m/e 274/276(M+)。
元素分析C9H11BrN2O3計(jì)算值C，39.29；H，4.03；N，10.18實(shí)測值C，39.71；H，3.91；N，10.27中間體2a2-(2-芐氨基-乙氧基)-6-硝基-苯胺于100-110℃，將2-(2-氯代-乙氧基)-6-硝基-苯胺(1a，3.0g，13.8mmol)和芐胺(9.0g，84.0mmol)純品的混合物加熱6小時(shí)。真空蒸餾(70-75℃/0.1mm)去除過量的芐胺。將殘留物傾至1N氫氧化鈉(300ml)中，用乙酸乙酯(2×，300ml)萃取。用水(2×300ml)和鹽水(300ml)洗滌合并的有機(jī)層。用無水硫酸鎂干燥乙酸乙酯層，過量，真空去除溶劑，得到5.1g粗品紅色油狀物。經(jīng)層析純化(500g硅膠，乙酸乙酯∶2M氨甲醇液，20∶1)，得到紅色半固體3.54g(89.3％)，mp 33-60℃；MS EIm/e 287(M+)。
元素分析C15H17N3O3計(jì)算值C，62.71；H，5.96；N，14.62實(shí)測值C，62.64；H，6.04；N，14.23在該反應(yīng)中可以用1DMSO作為溶劑。
根據(jù)該通用方法，用2-(2-氯代-乙氧基)-6-硝基苯胺或2-(3-溴代-丙氧基)-6-硝基苯胺或4-氯代-2-(2-氯代-乙氧基)-6-硝基苯胺和4-甲基-芐胺、1-萘-甲胺、4-叔丁基芐胺、噻吩-2-甲胺、4-氯代-芐胺、噻吩-3-甲胺、1，2，3，4-四氫異喹啉或3-苯基-1-丙胺，分別得到下列中間體2b-2l2b 2-[2-(4-甲基-芐氨基)-乙氧基]-6-硝基-苯胺，為黃色固體(89％)，mp 55-57℃；EI m/e 301(M+)。
元素分析C16H19N3O3計(jì)算值C，62.71；H，5.96；N，14.62實(shí)測值C，62.64；H，6.04；N，14.232c 2-(芐氨基-丙氧基)-6-硝基-苯胺，為粘的橙色油狀物(85.5％)；MS EI m/e 301(M+)。
元素分析C16H19N3O3計(jì)算值C，63.77；H，6.36；N，13.94實(shí)測值C，63.66；H，6.28；N，13.892d 2-{2-[(萘-1-基甲基)-氨基]-乙氧基}-6-硝基-苯胺，為黃色固體(76.3％)，mp 66-67℃；MS EI m/e 337(M+)。
元素分析C19H19N3O3
計(jì)算值C，67.64；H，5.68；N，12.45實(shí)測值C，67.20；H，5.66；N，12.262e 2-[2-(4-叔丁基芐氨基)-乙氧基]-6-硝基-苯胺，為粘的橙色油狀物(83.3％)；MS EI m/e 343(M+)。
元素分析C19H25N3O3·0.25H2O計(jì)算值C，65.59；H，7.39；N，12.07實(shí)測值C，65.89；H，7.20；N，11.942f 2-硝基-6-{2-[(噻吩-1-基甲基)-氨基]-乙氧基}-苯胺，為紅色半固體(88.5％)；MS EI m/e 389(M+)。
元素分析C13H15N3O3S計(jì)算值C，53.23；H，5.15；N，14.32實(shí)測值C，52.86；H，4.93；N，14.152g 2-[2-(4-氯代-芐氨基)-乙氧基]-6-硝基-苯胺，為橙色固體(87.8％)，mp 61-62℃；MS EI m/e 322/324(M+)。
元素分析C15H16N3O3·0.25H2O計(jì)算值C，55.22；H，5.10；N，12.88實(shí)測值C，55.27；H，4.96；N，12.882h 2-(2-芐氨基-乙氧基)-4-氯代-6-硝基-苯胺，為橙棕色固體(54.0％)，mp 87-88℃；MS EI m/e 321/323(M+)。
元素分析C15H16ClN3O3計(jì)算值C，55.99；H，5.01；N，13.06實(shí)測值C，55.85；H，4.90；N，13.132i 4-氯代-2-硝基-6-{2-[(噻吩-2-基甲基)-氨基]-乙氧基}-苯胺，為黃色固體(44.0％)，mp 74-75℃；MS EI m/e 327/329(M+)。
元素分析C13H14ClN3O2S計(jì)算值C，47.67；H，4.33；N，12.75實(shí)測值C，47.54；H，4.11；N，13.062j 4-氯代-2-硝基-6-{2-[(噻吩-3-基甲基)-氨基]-乙氧基}-苯胺，為黃色固體(33.3％)，mp 77-78℃；MS EI m/e 327/329(M+)。
元素分析C13H14ClN3O2S計(jì)算值C，47.67；H，4.33；N，12.75實(shí)測值C，47.54；H，4.18；N，12.802k 2-[2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙氧基]-6-硝基-苯胺，為黃色固體(87.1％)，mp 95-97℃；MS EI m/e 313(M+)。
元素分析C17H19N3O2計(jì)算值C，65.16；H，6.11；N，13.41實(shí)測值C，64.87；H，6.11；N，13.402l 2-硝基-6-[2-(苯基-丙氨基)-乙氧基]-苯胺，為粘的橙色油狀物(83.9％)；MS EI m/e 315(M+)。
元素分析C17H21N3O3·0.25H2O計(jì)算值C，63.83；H，6.77；N，13.14實(shí)測值C，63.90；H，6.56；N，13.07中間體3aN-[2-(2-氨基-3-硝基-苯氧基)-乙基]-N-芐基-2，2，2-三氟-乙酰胺于23℃，向2-(2-芐氨基-乙氧基)-6-硝基-苯胺(2a，0.5g，1.74mmol)和三乙胺(0.32ml，3.48mmol)的無水二氯甲烷(10ml)溶液中加入三氟乙酸酐(0.32ml，2.26mmol)。2小時(shí)后，用乙醚稀釋該反應(yīng)物，用飽和的碳酸氫鈉(3×80ml)洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥有機(jī)層。過濾并蒸發(fā)溶劑，得到0.55g(81.7％)黃色固體，mp 134-135℃；MS EI m/e 383(M+)。
元素分析C17H16F3N3O4計(jì)算值C，53.27；H，4.21；N，10.96實(shí)測值C，53.09；H，4.35；N，10.93根據(jù)該通用方法，用2-[2-(4-甲基-芐氨基)-乙氧基]-6-硝基苯胺、2-(3-芐氨基-丙氧基)-6-硝基苯胺、2-{2-[(萘-1-基甲基)-氨基]-乙氧基}-6-硝基-苯胺、2-[2-(4-叔丁基芐氨基)-乙氧基]-6-硝基-苯胺、2-硝基-6-{2-[(噻吩-2-基甲基)-氨基]-乙氧基}-苯胺、2-[2-(4-氯代-芐氨基)-乙氧基]-6-硝基-苯胺、2-(2-芐氨基-乙氧基)-4-氯代-6-硝基-苯胺、4-氯代-2-硝基-6-{2-[(噻吩-2-基甲基)-氨基]-乙氧基}-苯胺、4-氯代-2-硝基-6-{2-[(噻吩-3-基甲基)-氨基]-乙氧基}-苯胺和2-硝基-6-[2-(3-苯基-丙氨基)-乙氧基]-苯胺，分別得到3b N-[2-(2-氨基-3-硝基-苯氧基)-乙基]-2，2，2-三氟-N-(4-甲基-芐基)乙酰胺，為黃色固體(79％)，mp 172-173℃；MS EI m/e 397(M+)。
元素分析C18H18F3N3O4計(jì)算值C，54.41；H，4.57；N，10.58實(shí)測值C，54.34；H，4.33；N，10.533c N-[3-(2-氨基-3-硝基-苯氧基)-丙基]-N-芐基-2，2，2-三氟-乙酰胺，為黃色固體(67.8％)，mp 92-93℃；MS EI m/e 397(M+)。
元素分析C18H18F3N3O4計(jì)算值C，54.41；H，4.57；N，10.58實(shí)測值C，54.30；H，4.50；N，10.503d N-[2-(2-氨基-3-硝基-苯氧基)-乙基]-2，2，2-三氟-N-萘-1-基甲基-乙酰胺，為黃橙色固體(75.3％)，mp 133-135℃；MS EI m/e 433(M+)。
元素分析C21H18F3N3O4計(jì)算值C，58.20；H，4.19；N，9.70實(shí)測值C，58.28；H，4.07；N，9.483e N-[2-(2-氨基-3-硝基-苯氧基)-乙基]-N-(4-叔丁基-芐基)-2，2，2-三氟-乙酰胺，為黃色固體(82.0％)，mp 80-82℃；MS EI m/e 439(M+)。
元素分析C21H24F3N3O4計(jì)算值C，57.40；H，5.51；N，9.56實(shí)測值C，57.09；H，5.31；N，9.403f N-[2-(2-氨基-3-硝基-苯氧基)-乙基]-2，2，2-三氟-N-噻吩-2-基甲基-乙酰胺，為黃色固體(77.4％)，mp 143-144℃；MS EI m/e 389(M+)。
元素分析C15H14F3N3O4S計(jì)算值C，46.27；H，3.62；N，10.79實(shí)測值C，46.19；H，3.39；N，10.643g N-[2-(2-氨基-3-硝基-苯氧基)-乙基]-N-(4-氯代-芐基)-2，2，2-三氟-乙酰胺，為黃色固體(84.0％)，mp 138-139℃；MS(+)FAB m/e418/420(M+H+)。
元素分析C17H15ClF3N3O4計(jì)算值C，48.88；H，3.62；N，10.06實(shí)測值C，48.66；H，3.47；N，9.823h N-[2-(2-氨基-5-氯代-3-硝基-苯氧基)-乙基]-N-芐基-2，2，2-三氟-乙酰胺，為黃色固體(67.9％)，mp 106-108℃；MS(+)FAB m/e418/420(M+H+)。
元素分析C17H15ClF3N3O4計(jì)算值C，48.88；H，3.62；N，10.06實(shí)測值C，48.96；H，3.50；N，10.033i N-[2-(2-氨基-5-氯代-3-硝基-苯氧基)-乙基]-2，2，2-三氟-N-噻吩-2-基甲基-乙酰胺，為黃色固體(59.6％)，mp 97-98℃；MS EI m/e423/425(M+)。
元素分析C15H13ClF3N3O4S計(jì)算值C，42.51；H，3.09；N，9.92實(shí)測值C，42.37；H，2.97；N，9.843j N-[2-(2-氨基-5-氯代-3-硝基-苯氧基)-乙基]-2，2，2-三氟-N-噻吩-3-基甲基-乙酰胺，為黃色固體(80.0％)，mp 149-150℃；MS EI m/e423/425(M+)。
元素分析C15H13ClF3N3O4S計(jì)算值C，42.51；H，3.09；N，9.92實(shí)測值C，42.02；H，2.95；N，9.783k N-[2-(2-氨基-3-硝基-苯氧基)-乙基]-2，2，2-三氟-N-(3-苯基-丙基)-乙酰胺，為黃色固體(72.6％)，mp 81-82℃；MS EI m/e 411(M+)。
元素分析C19H20F3N3O4計(jì)算值C，55.47；H，4.90；N，10.21實(shí)測值C，55.57；H，4.66；N，10.23中間體4aN-芐基-N-[2-(2，3-二氨基-苯氧基)-乙基]-2，2，2-三氟-乙酰胺于50-55℃，向N-[2-(2-氨基-3-硝基-苯氧基)-乙基]N-芐基-2，2，2-三氟-乙酰胺(3a，2.4g，6.26mmol)和10％鈀炭(0.40g)的乙醇(200ml)混合物中加入水合肼(2.0g)的乙醇(25ml)溶液。于23℃將該反應(yīng)物攪拌18小時(shí)，然后通過solka floc過濾出催化劑，真空去除溶劑，得到1.96g(88.9％)琥珀色油狀物。使其從乙酸乙酯-己烷中結(jié)晶得到白色固體，mp 118-119℃；MS(+)FAB m/e 354(M+H+)。
元素分析C17H18F3N3O2計(jì)算值C，56.58；H，4.72；N，12.38實(shí)測值C，57.49；H，5.10；N，11.86根據(jù)上述方法，用N-[2-(2-氨基-3-硝基-苯氧基)-乙基]-2，2，2-三氟-N-(4-甲基-芐基)乙酰胺、N-[3-(2-氨基-3-硝基-苯氧基)-丙基]-N-芐基-2，2，2-三氟-乙酰胺、N-[2-(2-氨基-3-硝基-苯氧基)-乙基]-2，2，2-三氟-N-萘-1-基甲基-乙酰胺、N-[2-(2-氨基-3-硝基-苯氧基)-乙基]-N-(4-叔丁基-芐基)-2，2，2-三氟-乙酰胺、N-[2-(2-氨基-3-硝基-苯氧基)-乙基]-2，2，2-三氟-N-噻吩-2-基甲基乙酰胺、N-[2-(2-氨基-3-硝基-苯氧基)-乙基]-N-(4-氯代-芐基)-2，2，2-三氟-乙酰胺、N-[2-(2-氨基-5-氯代-3-硝基-苯氧基)-乙基]N-芐基-2，2，2-三氟-乙酰胺、N-[2-(2-氨基-5-氯代-3-硝基-苯氧基)-乙基]-2，2，2-三氟-N-噻吩-2-基甲基-乙酰胺和N-[2-(2-氨基-5-氯代-3-硝基-苯氧基)-乙基]-2，2，2-三氟-N-噻吩-3-基甲基-乙酰胺，分別得到4b N-[2-(2，3-二氨基-苯氧基)-乙基]-2，2，2-三氟-N-(4-甲基-芐基)乙酰胺，為白色固體(85.0％)，mp 94-96℃；MS EI m/e 367(M+)。
元素分析C18H20F3N3O2計(jì)算值C，58.85；H，5.49；N，11.44實(shí)測值C，58.91；H，5.32；N，11.454c N-芐基-N-[3-(2，3-二氨基-苯氧基)-丙基]-2，2，2-三氟-乙酰胺，為白色固體(86.5％)，mp 56-58℃；MS EI m/e 367(M+)。
元素分析C18H20F3N3O2計(jì)算值C，58.85；H，5.49；N，11.44
實(shí)測值C，59.00；H，5.42；N，11.484d N-[2-(2，3-二氨基-苯氧基)-乙基]-2，2，2-三氟-N-萘-1-基甲基-乙酰胺，為粘的黃色油狀物(63.0％)；MS(+)FAB m/e 404(M+H+)。
元素分析C21H20F3N3O2計(jì)算值C，62.53；H，5.00；N，10.42實(shí)測值C，62.45；H，4.98；N，10.204e N-(4-叔丁基-芐基)-N-[2-(2，3-二氨基-苯氧基)-乙基]-2，2，2-三氟-乙酰胺，為粘的棕色油狀物(72.7％)；MS EI m/e 409(M+)。
4f N-[2-(2，3-二氨基-苯氧基)-乙基]-2，2，2-三氟-N-噻吩-2-基甲基-乙酰胺，為白色固體(41.0％)，mp 72-74℃；MS(+)FAB m/e 404(M+H+)。
元素分析C15H16F3N3O2S計(jì)算值C，50.13；H，4.49；N，11.69實(shí)測值C，50.09；H，4.38；N，11.594g N-(4-氯代-芐基)-N-[2-(2，3-二氨基-苯氧基)-乙基]-2，2，2-三氟-乙酰胺，為棕色油狀物(80.9％)；MS EI m/e 387/389(M+)。
元素分析C17H17ClF3N3O2計(jì)算值C，52.65；H，4.42；N，10.84實(shí)測值C，52.47；H，4.51；N，10.604h N-芐基-N-[2-(2，3-二氨基-5-氯代-苯氧基)-乙基]-2，2，2-三氟-乙酰胺，為粘棕色油狀物(76.2％)；MS EI m/e 387/389(M+)。
元素分析C17H17ClF3N3O2計(jì)算值C，52.65；H，4.42；N，10.84
實(shí)測值C，52.47；H，4.39；N，10.904i N-[2-(2，3-二氨基-5-氯代-苯氧基)-乙基]-2，2，2-三氟-N-噻吩-2-基甲基-乙酰胺，為粘棕色油狀物(71.4％)；MS ES m/e 393/395(M+)。
元素分析C15H15ClF3N3O2S計(jì)算值C，45.75；H，3.84；N，10.67實(shí)測值C，45.58；H，3.93；N，10.644j N-[2-(2，3-二氨基-5-氯代-苯氧基)-乙基]-2，2，2-三氟-N-噻吩-3-基甲基-乙酰胺，為粘棕色油狀物(75.0％)；MS EI m/e 393/395(M+)。
元素分析C15H15ClF3N3O2S計(jì)算值C，45.75；H，3.84；N，10.67實(shí)測值C，45.39；H，3.84；N，10.56中間體5aN-芐基-2，2，2-三氟-N-[2-(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙基]-乙酰胺于23℃，將N芐基-N-[2-(2，3-二氨基-苯氧基)-乙基]-2，2，2-三氟-乙酰胺(0.28g，0.804mmol)和羰基二咪唑(0.326g，2.0mmol)的無水四氫呋喃(10ml)混合液攪拌2小時(shí)。將該反應(yīng)物傾至水中，用乙酸乙酯(2×150ml)萃取。經(jīng)無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，過濾，真空去除溶劑。層析純化(60g硅膠，乙酸乙酯∶己烷∶2M氨甲醇液(15∶5∶1))，得到0.29g(94.8％)無色油狀物。使其從己烷中結(jié)晶得到白色固體，mp 121-123℃；MS EI m/e 379(M+)。
元素分析C18H16F3N3O3計(jì)算值C，56.99；H，4.25；N，11.08實(shí)測值C，57.09；H，4.07；N，11.10根據(jù)上述通用方法，用N-[2-(2，3-二氨基-苯氧基)-乙基]-2，2，2-三氟-N-(4-甲基-芐基)-乙酰胺、N-芐基-N-[3-(2，3-二氨基-苯氧基)-丙基]-2，2，2-三氟-乙酰胺、N-[2-(2，3-二氨基-苯氧基)-乙基]-2，2，2-三氟-N-萘-1-基甲基-乙酰胺、N-(4-叔丁基-芐基)N-[2-(2，3-二氨基-苯氧基)-乙基]-2，2，2-三氟-乙酰胺、N-[2-(2，3-二氨基-苯氧基)-乙基]-2，2，2-三氟-N-噻吩-2-基甲基乙酰胺、N-(4-氯代-芐基)-N-[2-(2，3-二氨基-苯氧基)-乙基]-2，2，2-三氟-乙酰胺、N-芐基-N-[2-(2，3-二氨基-5-氯代-苯氧基)-乙基]-2，2，2-三氟-乙酰胺、N-[2-(2，3-二氨基-5-氯代-苯氧基)-乙基]-2，2，2-三氟-N-噻吩-2-基甲基-乙酰胺和N-[2-(2，3-二氨基-5-氯代-苯氧基)-乙基]-2，2，2-三氟-N-噻吩-3-基甲基-乙酰胺，分別得到5b 2，2，2-三氟-N-(4-甲基-芐基)-N-[2-(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑4-基氧基)-乙基]-乙酰胺·0.1乙酸乙酯，為白色固體(96.6％)，mp194-196℃；MS(+)FAB m/e 394(M+H+)。
元素分析C19H18F3N3O3·0.1C4H8O2計(jì)算值C，57.94；H，4.71；N，10.45實(shí)測值C，57.90；H，4.60；N，10.195c N-芐基-2，2，2-三氟-N-[3-(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-丙基]-乙酰胺，為白色固體(86.0％)，mp 114-116℃；MS(+)FABm/e 394(M+H+)。
元素分析C19H18F3N3O3計(jì)算值C，58.01；H，4.61；N，10.68實(shí)測值C，57.67；H，4.37；N，10.495d 2，2，2-三氟-N-萘-1-基甲基-N-[2-(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙基]-乙酰胺，為白色固體(90.0％)，mp 88-90℃；MS EIm/e 429(M+)。
元素分析C22H18F3N3O3計(jì)算值C，61.54；H，4.23；N，9.79
實(shí)測值C，61.34；H，4.25；N，9.525e N-(4-叔丁基-芐基)-2，2，2-三氟-N-[2-(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙基]-乙酰胺，為白色固體(84.9％)，mp 184-185℃；MS EI m/e 435(M+)。
元素分析C22H24F3N3O3計(jì)算值C，60.68；H，5.55；N，9.65實(shí)測值C，60.59；H，5.55；N，9.665f 2，2，2-三氟-N-[2-(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙基]-N-噻吩-2-基甲基-乙酰胺，為白色固體(73.3％)，mp 49-50℃；MS ESm/e 385(M+)。
5g N-(4-氯代-芐基)-2，2，2-三氟-N-[2-(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙基]-乙酰胺，為白色固體(56.7％)，mp 190-192℃；MS(+)FAB m/e 414/416(M+H+)。
元素分析C18H15ClF3N3O3計(jì)算值C，52.25；H，3.65；N，10.16實(shí)測值C，52.28；H，3.55；N，10.205h N-芐基-N-[2-(6-氯代-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙基]-2，2，2-三氟-乙酰胺，為白色固體(60.0％)，mp 171-173℃；MS(+)APCI m/e 414.2/416.2(M+H+)。
元素分析C18H15ClF3N3O3計(jì)算值C，52.25；H，3.65；N，10.16實(shí)測值C，52.10；H，3.56；N，9.965i N-[2-(6-氯代-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙基]-2，2，2-三氟-N-噻吩-2-基甲基-乙酰胺，為白色固體(70.1％)，mp 153-154℃；MS EI m/e 419/421(M+)。
元素分析C16H13ClF3N3O3S計(jì)算值C，45.78；H，3.12；N，10.01實(shí)測值C，45.85；H，3.02；N，9.735j N-[2-(6-氯代-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙基]-2，2，2-三氟-N-噻吩-3-基甲基-乙酰胺，為白色固體(77.8％)，mp 152-153℃；MS EI m/e 419/421(M+)。
元素分析C16H13ClF3N3O3S計(jì)算值C，45.78；H，3.12；N，10.01實(shí)測值C，45.86；H，2.93；N，9.76中間體6N-[2-(2-{2，2，2-三氟乙酰氨基}-3-硝基-苯氧基)-乙基]-N-芐基-2，2，2-三氟-乙酰胺于室溫下，向N-[2-[2-氨基-3-硝基-苯氧基)-乙基]-N-芐基-2，2，2-三氟-乙酰胺(4.95g，12.9mmol)的無水二氯甲烷(50ml)懸浮液中加入三氟乙酸酐(3.18g，15.1mmol)。15分鐘后，用乙醚稀釋該反應(yīng)物，用飽和的碳酸氫鈉(3×80ml)洗滌，用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層。過濾并蒸發(fā)溶劑，得到5.84g(94.4％)微黃白色固體，mp 114-115℃；MS FAB m/e480(M+H+)。
元素分析C19H15F6N3O5計(jì)算值C，47.61；H，3.15；N，8.77實(shí)測值C，47.35；H，2.94；N，8.69中間體7N-[2-(1-甲基-2-{2，2，2-三氟乙酰氨基}-3-硝基-苯氧基)-乙基]-N-芐基-
2，2，2-三氟-乙酰胺于室溫下，將碳酸鉀(1.44g，10.4mmol)、N-[2-(2-{2，2，2-三氟乙酰氨基}-3-硝基-苯氧基)-乙基]-N-芐基-2，2，2-三氟-乙酰胺(1.0g，2.09mmol)和甲基碘(2.96g，20.9mmol，預(yù)先通過堿性氧化鋁過濾)的無水二甲基亞砜(11ml)懸浮液攪拌24小時(shí)。將該反應(yīng)混合物傾至二氯甲烷(200ml)中，用水(2×80ml)萃取。經(jīng)無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，過濾并真空去除溶劑，得到黃色稠的油狀物。經(jīng)層析純化(30％乙酸乙酯-己烷)得到960mg(93.3％)淡黃色固體，mp 90-92.5℃；MS m/e EI 493(M+)。
元素分析C20H17F6N3O5計(jì)算值C，48.70；H，3.47；N，8.57實(shí)測值C，48.50；H，3.27；N，8.39中間體8N-芐基-2-(2-甲氨基-3-硝基-苯氧基)-乙胺將碳酸鉀(2.52g，18.2mmol)和N-[2-1-甲基-(2-{2，2，2-三氟乙酰氨基}-3-硝基-苯氧基)-乙基]-N-芐基-2，2，2-三氟-乙酰胺(900mg，1.82mmol)的甲醇-水(50ml∶3ml)懸浮液加熱至回流2小時(shí)，然后蒸發(fā)溶劑，將殘留物溶于二氯甲烷(100ml)中，用水(80ml)萃取。經(jīng)無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，過濾，真空去除溶劑。殘留物經(jīng)硅膠短柱進(jìn)一步純化，得到505mg(92.1％)N-芐基-2-(2-甲氨基-3-硝基-苯氧基)-乙胺，為紅色油狀物；MS FAB m/e 302(M+H+)。
中間體9N-芐基-[2-(2-甲氨基-3-硝基-苯氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯將N-芐基-2-(2-甲氨基-3-硝基-苯氧基)-乙胺(480mg，1.59mmol)和二碳酸二叔丁酯(348mg，1.59mmol)的無水四氫呋喃(6ml)溶液攪拌3小時(shí)。將該反應(yīng)混合物傾至二氯甲烷(80ml)中，用水(50ml)洗滌。經(jīng)無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，過濾并蒸發(fā)溶劑，得到593mg(93％)橙色固體，mp91-93℃；MS m/e EI 401(M+)。
元素分析C21H27N3O5計(jì)算值C，62.83；H，6.78；N，10.47實(shí)測值C，62.78；H，6.53；N，10.51中間體10N-芐基-[2-(2-甲氨基-3-氨基-苯氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯于50℃，向N-芐基-[2-(2-甲氨基-3-硝基-苯氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(520mg，1.30mmol)和10％鈀炭(120mg)的乙醇(40ml)混合液中加入水合肼(1.3g)的乙醇(10ml)溶液。將該反應(yīng)物攪拌3小時(shí)，然后將催化劑通過硅藻土過濾，并去除溶劑。層析純化(30％乙酸乙酯-己烷)得到380mg(78.9％)澄清油狀物；MS EI m/e 371(M+)；IR(膜)3400，3350，1680cm-1。
中間體11N-芐基-[2-(2-氧代-1，3-二氫-苯并咪唑-4-基氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯于室溫下，將N-芐基-[2-(2-甲氨基-3-氨基-苯氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(330mg，0.89mmol)和羰基二咪唑(577mg，3.56mmol)的無水四氫呋喃(30ml)混合液攪拌0.5小時(shí)，然后加熱至回流3小時(shí)。將該反應(yīng)物傾至水中，用乙酸乙酯(2×150ml)萃取。經(jīng)無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，過濾并去除溶劑。層析純化(50％乙酸乙酯-己烷)得到268mg(75.8％)泡沫狀物；MS FAB m/e 398(M+H+)；IR(KBr)3420，3250，1690(bs)cm-1。
中間體123-[2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙氧基]-苯-1，2-二胺根據(jù)中間體4的通用方法，使用2-[2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙氧基]-6-硝基-苯胺(2k)，得到為固體的3-[2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙氧基]-苯-1，2-二胺(95％)，mp 76-77℃。經(jīng)鑒定該物質(zhì)為二鹽酸鹽·0.4H2O；MS EI m/e 283(M+)。
元素分析C17H21N3O·2HCl·0.4H2O計(jì)算值C，56.17；H，6.60；N，11.56實(shí)測值C，56.15；H，6.68；N，11.25中間體134-氯代-2-(2-氯代-乙氧基)-6-硝基-苯胺將2-(2-氯代-乙氧基)-6-硝基-苯胺(1a，30.0g，0.14mol)、N-氯代琥珀酰亞胺和乙腈(1.3L)的溶液回流4小時(shí)。真空濃縮該混合物，用乙酸乙酯(500ml)稀釋殘留物。用水(2×250ml)和鹽水(250ml)洗滌有機(jī)層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾，真空去除溶劑，得到橙色固體殘留物。使其從乙酸乙酯-己烷中結(jié)晶，得到33.5g(95.3％)橙色固體mp 109-110℃；MS EI m/e 250/252/254(M+)。
元素分析C8H8Cl2N2O3計(jì)算值C，38.27；H，3.21；N，11.16實(shí)測值C，38.15；H，3.10；N，10.96實(shí)施例14-(2-芐氨基-乙氧基)-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮將碳酸鉀(1.15g，8.34mmol)和N-芐基-2，2，2-三氟-N-[2-(2-氧代-1，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙基]-乙酰胺(0.38g，1.00mmol)的甲醇-水(30ml∶2ml)懸浮液加熱至回流2小時(shí)，然后蒸發(fā)溶劑，將殘留物溶于乙酸乙酯(100ml)中，用水(80ml)萃取。經(jīng)無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，過濾并真空去除溶劑，得到為白色固體的目標(biāo)化合物。mp 132-135℃。不經(jīng)進(jìn)一步純化，將該物質(zhì)溶于乙酸乙酯-甲醇(1∶1)中，用過量的1N Hcl乙醚液處理，得到0.30g(75.0％)鹽酸鹽，為淡褐色固體，mp230-233℃；MS EI m/e 283(M+)。
元素分析C16H17N3O2·HCl計(jì)算值C，60.09；H，5.67；N，13.14實(shí)測值C，59.84；H，5.59；N，12.92實(shí)施例24-[2-(4-甲基-芐氨基)-乙氧基]-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮根據(jù)實(shí)施例1使用的通用方法，用2，2，2-三氟-N-(4-甲基-芐基)-N-[2-(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙基]-乙酰胺·0.1乙酸乙酯(5b)，得到為白色固體的目標(biāo)化合物(64.5％)，mp 162-163℃；MS(+)FAB m/e 298(M+H+)。用醚制HCl處理游離堿得到白色固體(90.0％)，mp 244-246℃；MS(+)FAB m/e 298(M+H+)。
元素分析C17H19N3O2·1.0HCl·1.7H2O計(jì)算值C，56.17；H，6.46；N，11.56實(shí)測值C，55.94；H，6.05；N，11.42實(shí)施例34(7)-(2-芐氨基-乙氧基)-1-(3)-甲基-1，3-二氫苯并咪唑-2-酮向N-芐基-[2-(2-氧代-1，3-二氫-苯并咪唑-4-基氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯的無水二氯甲烷(7ml)溶液中加入三氟乙酸(3ml)。15分鐘后，將該反應(yīng)物傾至飽和的碳酸氫鈉(150ml)溶液中，用二氯甲烷(2×150ml)萃取。干燥有機(jī)層，去除溶劑得到170mg(87％)白色固體mp137-138℃；MS FAB 298(M+H+)。通過將游離堿(165mg)的溫的異丙醇(15ml)溶液加至過量的富馬酸的溫異丙醇(20ml)的溶液中制備富馬酸鹽。加入完畢后，結(jié)晶開始形成，使該混合物冷卻至室溫，過濾結(jié)晶得到203mg富馬酸鹽，mp 201.5-202.5℃；MS ESI m/e 298(M+H+)。
元素分析C17H19N3O2·C4H4O4計(jì)算值C，61.01；H，5.61；N，10.16實(shí)測值C，60.73；H，5.36；N，9.95實(shí)施例44-(3-芐氨基-丙氧基)-1，3-二氫苯并咪唑-2-酮根據(jù)實(shí)施例1使用的通用方法，用N-芐基-2，2，2-三氟-N-[3-(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-丙基]-乙酰胺(5c)，得到為淡黃色固體泡沫狀物的目標(biāo)化合物(90.4％)；MS EI m/e 297(M+)。用醚制的HCl處理游離堿得到為白色固體的鹽酸鹽(63.9％)，mp 243-244℃；MS EI m/e 297(M+)。
元素分析C17H19N3O2·HCl計(jì)算值C，61.17；H，6.04；N，12.59實(shí)測值C，60.92；H，5.95；N，12.41實(shí)施例54-{2-[(萘-1-基甲基)-氨基]-乙氧基}-1，3-二氫苯并咪唑-2-酮根據(jù)實(shí)施例1使用的通用方法，用2，2，2-三氟-N-萘-1-基甲基-N-[2-(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙基]-乙酰胺(5d)，得到為白色固體的目標(biāo)化合物(67.4％)；MS EI m/e 333(M+)。
元素分析C20H19N3O2計(jì)算值C，72.05；H，5.74；N，12.60實(shí)測值C，71.72；H，5.76；N，12.22用醚制HCl處理游離堿得到鹽酸鹽的四分之一水合物(63.9％)，為白色固體，mp 223-225℃；MS EI m/e 333(M+)。
元素分析C17H19N3O2·HCl·四分之一水合物計(jì)算值C，64.17；H，5.52；H，11.23實(shí)測值C，64.33；H，5.42；N，11.28
實(shí)施例64-[2-(4-叔丁基-芐氨基)-乙氧基]-1，3-二氫苯并咪唑-2-酮根據(jù)實(shí)施例1使用的通用方法，用N-(4-叔丁基-芐基)-2，2，2-三氟N-[2-(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙基]-乙酰胺(5e)，得到為白色固體的目標(biāo)化合物(84.5％)；MS EI m/e 339(M+)。
元素分析C20H25N3O2計(jì)算值C，70.77；H，7.42；N，12.38實(shí)測值C，70.59；H，7.44；N，12.28用醚制HCl處理目標(biāo)化合物得到鹽酸鹽的半水合物，為白色固體，mp 224-226℃；MS EI m/e 339(M+)。
元素分析C20H25N3O2·HCl·半水合物計(jì)算值C，62.41；H，7.07；N，10.92實(shí)測值C，62.64；H，6.93；N，10.88實(shí)施例74-{2-[(噻吩-2-基甲基)-氨基]-乙氧基}-1，3-二氫苯并咪唑-2-酮根據(jù)實(shí)施例1使用的通用方法，用2，2，2-三氟-N-[2-(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙基]-N-噻吩-2-基氧基-乙酰胺(5f)，得到為白色固體的目標(biāo)化合物(76.8％)；MS EI m/e 289(M+)。
元素分析C14H15N3O2S計(jì)算值C，56.36；H，5.41；N，14.08實(shí)測值C，56.42；H，5.04；N，14.21用醚制HCl處理將游離堿轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，得到白色固體，mp240-241℃；MS EI m/e 289(M+)。
元素分析C14H15N3O2S·HCl計(jì)算值C，51.61；H，4.95；N，12.90實(shí)測值C，51.22；H，4.82；N，12.70
實(shí)施例84-[2-(4-氯代-芐氨基)-乙氧基]-1，3-二氫苯并咪唑-2-酮根據(jù)實(shí)施例1使用的通用方法，用N-(4-氯代-芐基)-2，2，2-三氟-N-[2-(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙基]-乙酰胺(5g)，得到為白色固體的目標(biāo)化合物(77.6％)，mp 164-164℃；MS(+)FAB m/e318/320(M+H+)。
元素分析C16H16ClN3O2計(jì)算值C，60.48；H，5.08；N，13.22實(shí)測值C，60.17；H，4.83；N，13.20用醚制HCl處理游離堿得到鹽酸鹽，為白色固體，mp＞250℃；MS EI m/e 317/319(M+)。
元素分析C16H16ClN3O2·HCl計(jì)算值C，54.25；H，4.84；N，11.86實(shí)測值C，54.18；H，4.76；N，11.87實(shí)施例94-(2-芐氨基-乙氧基)-6-氯代-1，3-二氫苯并咪唑-2-酮根據(jù)實(shí)施例1使用的通用方法，用N-(4-氯代-芐基)-2，2，2-三氟N-[2-(6-氯代-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙基]-乙酰胺(5h)，得到為白色固體的目標(biāo)化合物(77.6％)，mp 192-193℃；MS EI m/e317/319(M+)。
元素分析C16H16ClN3O2計(jì)算值C，60.48；H，5.08；N，13.22實(shí)測值C，60.24；H，5.01；N，13.09用醚制HCl處理游離堿得到鹽酸鹽，為白色固體，mp＞250℃；MS EI m/e 317/319(M+)。
元素分析C16H16ClN3O2·1HCl
計(jì)算值C，54.25；H，4.84；N，11.86實(shí)測值C，54.23；H，4.85；N，11.69實(shí)施例106-氯-4-{2-[(噻吩-2-基甲基)-氨基]-乙氧基}-1，3-二氫苯并咪唑-2-酮根據(jù)實(shí)施例1使用的通用方法，用N-[2-(6-氯代-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙基]-2，2，2-三氟-N-噻吩-2-基甲基-乙酰胺(5i)，得到為白色固體的目標(biāo)化合物(89.0％)，mp 179-180℃；MS EI m/e323/325(M+)。
元素分析C14H14ClN3O2S計(jì)算值C，51.93；H，4.36；N，12.98實(shí)測值C，51.80；H，4.23；N，12.96用醚制HCl處理目標(biāo)化合物得到鹽酸鹽(90.0％)，為白色固體，mp＞250℃；MS EI m/e 323/325(M+)。
元素分析C14H14ClN3O2S·HCl計(jì)算值C，46.68；H，4.20；N，11.66實(shí)測值C，46.52；H，4.00；N，11.57實(shí)施例116-氯-4-{2-[(噻吩-3-基甲基)-氨基]-乙氧基}-1，3-二氫苯并咪唑-2-酮根據(jù)實(shí)施例1使用的通用方法，用N-[2-(6-氯代-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙基]-2，2，2-三氟-N-噻吩-3-基甲基-乙酰胺(5j)，得到為白色固體的目標(biāo)化合物(89.0％)，mp 182-183℃；MS(+)FAB m/e 324/326(M+H+)。
元素分析C14H14ClN3O2S計(jì)算值C，51.93；H，4.36；N，12.98實(shí)測值C，51.96；H，4.30；N，12.95用醚制HCl處理目標(biāo)化合物得到鹽酸鹽(90.0％)，為白色固體，mp＞250℃；MS EI m/e 323/325(M+)。
元素分析C14H14ClN3O2S·HCl計(jì)算值C，46.68；H，4.20；N，11.66實(shí)測值C，46.29；H，4.09；N，11.51實(shí)施例124-[2-(2，3-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙氧基]-1，3-二氫苯并咪唑-2-酮根據(jù)實(shí)施例1使用的通用方法，用2-[2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙氧基]-6-硝基-苯胺(2k)，得到為白色固體的目標(biāo)化合物(63.0％)，mp 173-174℃；MS ES m/e 309(M+)。
元素分析C18H19N3O2計(jì)算值C，69.88；H，6.19；N，13.58實(shí)測值C，69.48；H，6.01；N，13.55用醚制HCl處理游離堿得到鹽酸鹽四分之一水合物(90.0％)，為白色固體，mp＞250℃；MS EI m/e 323/325(M+)。
元素分析C18H19N3O2·HCl·0.25H2O計(jì)算值C，61.71；H，5.90；N，11.99實(shí)測值C，61.90；H，5.88；N，11.97實(shí)施例134-[2-(3-苯基-丙氨基)-乙氧基]-1，3-二氫苯并咪唑-2-酮根據(jù)中間體4和5以及實(shí)施例1使用的通用方法，用N-[2-(2-氨基-3-硝基-苯氧基)-乙基]-2，2，2-三氟-N-(3-苯基-丙基)-乙酰胺(3k)，得到為白色固體的目標(biāo)化合物；MS(+)FAB m/e 312(M+H+)。
元素分析C18H21N3O2·0.5H2O計(jì)算值C，67.48；H，6.92；N，13.12實(shí)測值C，67.81；H，6.76；N，13.51用醚制HCl處理游離堿得到鹽酸鹽(90.9％)，為白色固體，mp243-245℃；MS(+)FAB m/e 312(M+H+)。
元素分析C18H21N3O2·HCl計(jì)算值C，62.15；H，6.38；N，12.08實(shí)測值C，62.06；H，6.21；N，11.97藥理學(xué)最近報(bào)道了測定多巴胺D2受體內(nèi)源性活性的方法[Lahti等，Mol.Pharm.，42，432-438(1993)]。用所述受體的“低親和力激動(dòng)劑”(LowAg)狀態(tài)和所述受體的“高親和力激動(dòng)劑”(HighAg)狀態(tài)的比例即LowAg/HighAg預(yù)測內(nèi)源性活性。這些比例與給定的化合物的激動(dòng)劑、部分激動(dòng)劑以及拮抗劑活性有關(guān)，這些活性決定化合物顯示抗精神病作用的能力。
根據(jù)對(duì)Seemen和Schaus在European Journal of Pharmacology203105-109，1991中標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)方法的改進(jìn)確定對(duì)多巴胺自身受體的親和力，其中將攪勻的大鼠紋狀體腦組織與3H-quinpirole(Quin.)和各種濃度的受試化合物一起孵育，過濾并洗滌，然后用Betaplate閃爍計(jì)數(shù)儀計(jì)數(shù)。
根據(jù)Fields等在Brain Res.，136，578(1977)和Yamamura等編輯的Neurotransmitter Receptor Binding(Raven出版，紐約，1978)中的標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)方法確定對(duì)多巴胺D-2受體的高親和力，其中將攪勻的緣腦組織與3H-螺哌啶酮(Spiper.)和各種濃度的受試化合物一起孵育，過濾并洗滌，然后與Hydrofluor閃爍混合液(National Diagnostics)一起振搖，并用Packard 460 CD閃爍計(jì)數(shù)儀計(jì)數(shù)。
在下表中給出本發(fā)明的代表性化合物在這些試驗(yàn)中的結(jié)果。
藥用組合物可以將本發(fā)明的化合物單獨(dú)或者與藥用載體一起給予需要的患者。藥用載體可以為固體或液體。
適用的載體包括一種或多種物質(zhì)，這些物質(zhì)也可以作為矯味劑、潤滑劑、助溶劑、懸浮劑、填充劑、助流劑、壓片助劑、粘合劑或片劑崩解劑或包囊物質(zhì)。當(dāng)為粉劑時(shí)，所述載體可以為精細(xì)的固體，可以為與精細(xì)的活性組分的混合物。當(dāng)為片劑時(shí)，可以將所述活性組分以適當(dāng)?shù)谋壤c具有所需的壓片性能的載體混合，并壓制為所需的形狀和大小。最好粉劑和片劑含有多至99％的活性組分。適當(dāng)?shù)墓腆w載體包括如磷酸鈣、硬脂酸鎂、滑石粉、糖、乳糖、糊精、淀粉、明膠、纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、低熔點(diǎn)蠟和離子交換樹脂。
在制備溶液、懸浮液、乳液、糖漿和酏劑時(shí)可以使用液體載體。可以將本發(fā)明的活性組分溶于或懸浮于藥學(xué)上可接受的液體載體如水、有機(jī)溶劑、兩者的混合物或藥學(xué)上可接受的油或脂肪中。所述液體載體可以含有其它適當(dāng)?shù)乃幱锰砑觿┤缰軇?、乳化劑、緩沖劑、防腐劑、甜味劑、矯味劑、懸浮劑、增稠劑、著色劑、粘度調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑或滲透壓調(diào)節(jié)劑?？诜臀改c外給藥的適當(dāng)液體載體的實(shí)例包括水(具體可含有上述添加劑如纖維素衍生物，優(yōu)選羧甲基纖維素鈉溶液)、醇(包括一元醇和多元醇如二元醇)以及它們的衍生物和油(如分餾的椰子油和花生油)。若為胃腸外給藥，所述載體也可以為油酯如油酸乙酯和十四酸異丙酯。在胃腸外給藥的無菌液體形式的組合物中使用無菌液體載體。
為無菌溶液或懸浮液的液體藥用組合物可以經(jīng)如肌內(nèi)、腹膜內(nèi)或皮下注射使用。無菌溶液也可以靜脈給藥。口服給藥可以以液體或固體劑型給藥。
可以將本發(fā)明的化合物以常規(guī)栓劑形式給藥。如經(jīng)鼻內(nèi)或支氣管內(nèi)吸入或吹入給藥，那么可將本發(fā)明的化合物制成水溶性或部分水溶性溶液，然后將其以氣霧劑形式使用。通過使用含有活性化合物和載體的透皮貼劑，也可以將本發(fā)明的化合物透皮給藥，所述載體對(duì)該活性化合物是惰性的，對(duì)皮膚無毒性，并且使上述藥物通過皮膚釋放經(jīng)系統(tǒng)吸收進(jìn)入血流。所述載體可以為多種形式如乳劑和膏劑、糊劑、凝膠劑和閉合裝置。所述乳劑和膏劑可以為粘的液體或半固體乳液(可以為水包油型或油包水型)。由分散于石油或親水石油中的含有所述活性組分的吸收性粉末組成的糊劑也是適合的?？梢杂酶鞣N閉合裝置將上述活性組分釋放入血流中，如覆蓋含有所述活性組分(無載體或有載體)藥庫或含有所述活性組分的基質(zhì)的半透膜。由文獻(xiàn)可知其它的閉合裝置。
用于治療患有多巴胺失調(diào)的具體患者的劑量由主治醫(yī)師決定。其涉及的變數(shù)包括失調(diào)的嚴(yán)重程度和該患者的體積、年齡以及反應(yīng)類型。
治療一般由低于所述化合物最佳劑量的小劑量開始。此后逐漸增加劑量至達(dá)到具體環(huán)境下的最佳效果。口服、胃腸外、鼻內(nèi)或支氣管內(nèi)給藥的準(zhǔn)確劑量由主治醫(yī)師根據(jù)對(duì)治療的具體患者的經(jīng)驗(yàn)和標(biāo)準(zhǔn)的醫(yī)療原則決定。
所述藥用組合物最好為單位劑型，如為片劑或膠囊劑。當(dāng)為此類劑型時(shí)，可以將該組合物再分為含有適當(dāng)量的活性組分的單位劑量；可以將單位劑型包裝為組合物，如包裝的粉劑、管制瓶、安瓿、預(yù)充滿的注射器或含有液體的小藥囊。所述單位劑型也可以為如膠囊或藥片本身，或者可以為適當(dāng)數(shù)目的包裝形式的組合物。
權(quán)利要求
1.下式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中R1為氫或C1-C6烷基；R2選自氫、直鏈和支鏈C1-C10烷基、環(huán)己基甲基或(CH2)mAr，其中Ar為苯基、萘基、噻吩基、呋喃基或吡啶基，它們每一個(gè)任選被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、鹵原子、C1-C6醇鹽和三氟甲基；或者NR1R2為1，2，3，4-四氫喹啉-1-基或1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基；m為1-5；n為1或2；R3為氫或C1-C6烷基；Y為鹵原子、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。
2.權(quán)利要求1的化合物為4-(2-芐氨基-乙氧基)-1，3-二氫苯并咪唑-2-酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。
3.權(quán)利要求1的化合物為4-[2-(4-甲基-芐氨基)-乙氧基]-1，3-二氫苯并咪唑-2-酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。
4.權(quán)利要求1的化合物為4(7)-(2-芐氨基-乙氧基)-1-(3)-甲基-1，3-二氫苯并咪唑-2-酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。
5.權(quán)利要求1的化合物為4-(3-芐氨基-丙氧基)-1，3-二氫苯并咪唑-2-酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。
6.權(quán)利要求1的化合物為4-{2-[(萘-1-基甲基)-氨基]-乙氧基}-1，3-二氫苯并咪唑-2-酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。
7.權(quán)利要求1的化合物為4-[2-(4-叔丁基-芐氨基)-乙氧基]-1，3-二氫苯并咪唑-2-酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。
8.權(quán)利要求1的化合物為4-{2-[(噻吩-2-基甲基)-氨基]-乙氧基}-1，3-二氫苯并咪唑-2-酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。
9.權(quán)利要求1的化合物為4-[2-(4-氯代-芐氨基)-乙氧基]-1，3-二氫苯并咪唑-2-酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。
10.權(quán)利要求1的化合物為4-(2-芐氨基-乙氧基)-6-氯-1，3-二氫苯并咪唑-2-酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。
11.權(quán)利要求1的化合物為6-氯-4-{2-[(噻吩-2-基甲基)-氨基]-乙氧基}-1，3-二氫苯并咪唑-2-酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。
12.權(quán)利要求1的化合物為6-氯-4-{2-[(噻吩-3-基甲基)-氨基]-乙氧基}-1，3-二氫苯并咪唑-2-酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。
13.權(quán)利要求1的化合物為4-[2-(2，3-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙氧基]-1，3-二氫苯并咪唑-2-酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。
14.權(quán)利要求1的化合物為4-(2-芐氨基-乙氧基)-1，3-二氫苯并咪唑-2-酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。
15.治療對(duì)給予多巴胺D2激動(dòng)劑有應(yīng)答的哺乳動(dòng)物疾病的方法，該方法包括給予需要的哺乳動(dòng)物治療有效量的下式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中R1為氫或C1-C6烷基；R2選自氫、直鏈和支鏈C1-C10烷基、環(huán)己基甲基或(CH2)mAr，其中Ar為苯基、萘基、噻吩基、呋喃基或吡啶基，它們每一個(gè)任選被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、鹵原子、C1-C6醇鹽和三氟甲基；或者NR1R2為1，2，3，4-四氫喹啉-1-基或1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基；m為1-5；n為1或2；R3為氫或C1-C6烷基；Y為鹵原子、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。
16.權(quán)利要求15的方法，其中所述治療的疾病為精神分裂癥。
17.權(quán)利要求15的方法，其中所述治療的疾病為帕金森病。
18.權(quán)利要求15的方法，其中所述治療的疾病為圖雷特綜合征。
19.權(quán)利要求15的方法，其中所述治療的疾病為酒癮和藥癮。
20.藥用組合物，它含有藥學(xué)上可接受的載體和治療有效量的下式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中R1為氫或C1-C6烷基；R2選自氫、直鏈和支鏈C1-C10烷基、環(huán)己基甲基或(CH2)mAr，其中Ar為苯基、萘基、噻吩基、呋喃基或吡啶基，它們每一個(gè)任選被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、鹵原子、C1-C6醇鹽和三氟甲基；或者NR1R2為1，2，3，4-四氫喹啉-1-基或1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基；m為1-5；n為1或2；R3為氫或C1-C6烷基；Y為鹵原子、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。
全文摘要
公開式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中R
文檔編號(hào)C07D409/12GK1252060SQ98804119
公開日2000年5月3日 申請(qǐng)日期1998年1月13日 優(yōu)先權(quán)日1997年2月18日
發(fā)明者R·E·穆肖, J·A·納爾遜, U·S·沙 申請(qǐng)人:美國家用產(chǎn)品公司