專利名稱：5,7－二取代4－氨基吡啶并[2,3－d]嘧啶化合物及其作為腺苷激酶抑制劑的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通過給予5，7-二取代-4-氨基吡啶并[2，3-d]嘧啶化合物抑制腺苷激酶的方法、涉及含有這些化合物的藥用組合物以及某些5，7-二取代-4-氨基吡啶并[2，3-d]嘧啶化合物。發(fā)明背景腺苷激酶(ATP腺苷5′-磷酸轉(zhuǎn)移酶，EC 2.7.1.20)是一種普遍存在的酶，它優(yōu)選作為磷酸源用ATP催化腺苷的磷酸化作用生成AMP。腺苷激酶廣泛分布于組織和物種中，已從酵母、各種哺乳動物源和某些微生物中分離出。已發(fā)現(xiàn)它存在于所測試的各種人體組織中，包括腎、肝、腦、脾臟、胎盤和胰。腺苷激酶是控制腺苷細(xì)胞濃度的主要酶。
腺苷是嘌呤核苷，其是嘌呤核苷酸降解和補(bǔ)救途徑中的中間體。腺苷還有許多重要的生理作用，其中許多作用通過活化特異性的細(xì)胞表面受體(稱為P1受體)介導(dǎo)(Burnstock，Cell Membrane Receptorsfor Drugs and Hormones，1978，(Bolis and Straub，eds.)Raven，New York，107-118頁；Fredholm等，Pharmacol.Rev.1994，46143-156)。
在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，腺苷抑制某些神經(jīng)遞質(zhì)的釋放(Corradetti等，Eur.J.Pharmacol.1984，10419-26)、穩(wěn)定膜電位(Rudolphi等，Cerebrovasc.Brain Metab.Rev.1992，4346-360)、起內(nèi)源性抗驚厥劑作用(Dragunow，Trends Pharmacol.Sci.1986，7128-130)，并且可具有內(nèi)源神經(jīng)保護(hù)劑作用(Rudolphi等，Trends Pharmacol.Sci.1992，13439-445)。腺苷可在某些中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病中起作用，如神經(jīng)分裂癥、焦慮癥、抑郁癥和帕金森氏病(Williams，M.，PsychopharmacologyThe Fourth Generation of Progress；Bloom，Kupfer(eds.)，Raven Press，New York，1995，643-655頁)。
腺苷還涉及調(diào)節(jié)脊髓中疼痛途徑傳遞(Sawynok等，Br.J.Pharmacol.，1986，88923-930)，介導(dǎo)嗎啡的鎮(zhèn)痛作用(Sweeney等，J.Pharmacol.Exp.Ther.1987，243657-665)。在免疫系統(tǒng)中，腺苷抑制某些嗜中性粒細(xì)胞的功能，并且顯示出抗炎作用(Cronstein，J.Appl.Physiol.1994，765-13)。已報(bào)導(dǎo)AK抑制劑能降低大鼠輔助關(guān)節(jié)炎模型中的足爪腫脹(Firestein等，Arthritis and Rheumatism，1993，36，S48)。
腺苷還對心血管系統(tǒng)發(fā)揮各種作用，包括血管舒張作用、房室傳導(dǎo)減弱作用以及心肌局部缺血和再灌注中的內(nèi)源性心臟保護(hù)作用(Mullane和Williams，Adenosine and Adenosine Receptors，1990(Williams，ed.)Humana Press，New Jersey，289-334頁)。腺苷廣泛的作用還包括對腎、呼吸系統(tǒng)、胃腸道系統(tǒng)和生殖系統(tǒng)的作用，以及對血液細(xì)胞和脂肪細(xì)胞的作用。通過在脂肪細(xì)胞上其Al受體激活作用，腺苷通過抑制脂解在糖尿病中起著重要作用[Londos，等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1980，77，2551]。
內(nèi)源性腺苷的釋放作為自然防御機(jī)制在各種病理生理癥狀中，包括腦和心肌局部缺血、癲癇發(fā)作、疼痛、炎癥和膿毒癥中起著重要作用。盡管腺苷一般以低水平存在于胞外區(qū)，在過度細(xì)胞活性、創(chuàng)傷或代謝應(yīng)力部位局部增加其釋放。腺苷一旦在胞外區(qū)時(shí)，它即激活特異性細(xì)胞外受體以引起趨向于恢復(fù)細(xì)胞正常功能的各種響應(yīng)(Bruns，Nucleosides Nucleotides，1991，10931-943；Miller和Hsu，J.Neurotrauma，1992，9S563-S577)。在細(xì)胞外流體中，腺苷具有以秒測量的半衰期(Moser等，Am.J.Physiol.1989，25C799-C806)，因此其內(nèi)源性作用是高度集中的。
腺苷激酶的抑制作用可引起組織損傷病灶處局部腺苷濃度的增大，還增加細(xì)胞保護(hù)作用。該作用在創(chuàng)傷引起的腺苷產(chǎn)生增加的組織部位中最為顯著，因此降低了系統(tǒng)的毒性。
涉及腺苷激酶抑制作用的藥用化合物可以為受益于腺苷位點(diǎn)特異性和作用(event)特異性增強(qiáng)的疾病提供了非常有效的新療法。可使用這些化合物的疾病包括局部缺血癥狀如腦局部缺血、心肌局部缺血、心絞痛、冠狀動脈旁路移植手術(shù)(CABG)、經(jīng)皮經(jīng)腔血管成形術(shù)(PTCA)、休克、其它血栓形成和栓塞疾病，以及神經(jīng)性疾病如癲癇、焦慮癥、精神分裂癥、傷害性知覺包括痛覺、神經(jīng)性疼痛、內(nèi)臟疼痛以及炎癥、關(guān)節(jié)炎、免疫抑制、膿毒癥、糖尿病和胃腸道機(jī)能失常如異常胃腸蠕動。
已報(bào)導(dǎo)能抑制腺苷激酶的大量化合物。作用最強(qiáng)的包括5’-氨基5’-脫氧腺苷(Miller，等，J.Biol.Chem.1979，2542339-2345)，5-碘代殺結(jié)核菌素(Wotring和Townsend，Cancer Res.1979，393018-3023)以及5’-脫氧-5-碘代殺結(jié)核菌素(Davies，等，Biochem.Pharmacol.1984，33347-355)。
腺苷激酶也能激活許多藥理活性的核苷(Miller，等，J.Biol.Chem.1979，2542339-2345)，包括殺結(jié)核菌素、間型霉素、三氯唑核苷、吡唑呋喃菌素和6-(甲巰基)嘌呤核糖核苷。這些嘌呤核苷類似物代表著重要的一組具有細(xì)胞毒、抗癌和抗病毒活性的抗代謝物。它們用作腺苷激酶的底物，并通過該酶的磷酸化產(chǎn)生活性形式。腺苷激酶活性的喪失涉及細(xì)胞對這些核苷類似物藥理作用的抗性的機(jī)理(如Bennett等，Mol.Pharmacol，1966，2432-443；Caldwell等，Can.J.Biochem，1967，45735-744；Suttle等，Europ.J.Cancer，1981，1743-51)。降低腺苷激酶的細(xì)胞水平也與2’-脫氧腺苷的細(xì)胞毒性的抗性有關(guān)(Hershfield和Kredich，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1980，774292-4296)。提示脫氧腺苷三磷酸酯(dATP)(源于2′-脫氧腺苷磷酸化)的蓄積即為與可遺傳的腺苷脫氨酶缺乏有關(guān)的免疫缺損中的毒性機(jī)理(Kredich和Hershfield，The Metabolic Basis of Inherited Diseases，1989(Scriver，等，編著)McGraw-Hill，New York，1045-1075頁)。
B.S.Hurlbert等(J.Med.Chem，11711-717(1968))公開了許多具有抗菌劑用途的2，4-二氨基吡啶并[2，3-d]嘧啶化合物。R.K.Robins等(J.Amer.Chem.Soc，803449-3457(1958))公開了制備一些具有抗葉酸活性的2，4-二羥基-、2，4-二氨基-、2-氨基-4-羥基-和2-巰基-4-羥基吡啶并[2，3-d]嘧啶的方法。R.Sharma等(Indian J.Chem，31B719-720(1992))公開了具有抗菌活性的4-氨基-5-(4-氯苯基)-7-(4-硝基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶和4-氨基-5-(4-甲氧基苯基)-7-(4-硝基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶化合物。A.Gupta等(J.Indian Chem.Soc，71635-636(1994))公開了具有抗菌活性的4-氨基-5-(4-氟苯基)-7-(4-氟苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶和4-氨基-5-(4-氯苯基)-7-(4-氟苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶化合物。L.Prakash等(Pharmazie，48221-222(1993))公開了具有抗真菌活性的4-氨基-5-苯基-7-(4-氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶、4-氨基-5-苯基-7-(4-溴苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶、4-氨基-5-(4-甲氧基苯基)-7-(4-氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶化合物和4-氨基-5-(4-甲氧基苯基)-7-(4-溴苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶化合物。P.Victory等(Tetrahedron，5110253-10258(1995))公開了由無環(huán)前體合成4-氨基-5，7-二苯基吡啶并[2，3-d]嘧啶化合物。Bridges等(PCT申請WO 95/19774，1995，7月27日公布)公開了多種具有抑制表皮生長因子酪氨酸激酶用途的雙環(huán)雜芳族化合物。發(fā)明概述本發(fā)明提供具有腺苷激酶抑制劑用途的5，7-二取代-4-氨基吡啶并[2，3-d]嘧啶化合物。
一方面，本發(fā)明提供通過給予式(I)化合物抑制腺苷激酶的方法

其中R1和R2獨(dú)立選自H、低級烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、芳基C1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷基、-C(O)芳基、-C(O)雜環(huán)或者R1和R2可與其相連的氮一起形成5-7元環(huán)，該環(huán)任選含有1-2個(gè)選自O(shè)、N或S的附加雜原子；R3選自低級烷基、低級鏈烯基、低級鏈炔基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜環(huán)基、雜芳基烷基或雜環(huán)烷基，其中該雜芳基和雜環(huán)基直接或間接通過環(huán)碳原子相連；R4選自低級烷基、低級鏈烯基、低級鏈炔基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜環(huán)基、雜芳基烷基或雜環(huán)烷基；虛線---表示只要保持適當(dāng)?shù)脑觾r(jià)，雙鍵可任選存在。
更具體地講，抑制腺苷激酶的方法包括使腺苷激酶受有效抑制量的本發(fā)明式I化合物的作用。當(dāng)所述腺苷激酶位于體內(nèi)時(shí)，可將該化合物給予所述有機(jī)體。
另一方面，本發(fā)明提供治療需此治療的哺乳動物的局部缺血、神經(jīng)疾病、傷害性知覺、炎癥、免疫抑制、胃腸道機(jī)能失常、糖尿病和膿毒癥的方法，包括給予該哺乳動物治療有效量的本發(fā)明的式I化合物。
在優(yōu)選的方面，本發(fā)明提供治療需此治療的哺乳動物的腦局部缺血、心肌局部缺血、心絞痛、冠狀動脈旁路移植手術(shù)、經(jīng)皮經(jīng)腔血管成形術(shù)、休克、血栓形成和栓塞疾病、癲癇、焦慮癥、精神分裂癥、痛覺、神經(jīng)性疼痛、內(nèi)臟疼痛、關(guān)節(jié)炎、膿毒癥、糖尿病和異常胃腸蠕動的方法，包括給予該哺乳動物治療有效量的本發(fā)明的式I化合物。
本發(fā)明還涉及使用式I化合物的藥學(xué)上可接受的鹽和酰胺。
另一方面，本發(fā)明提供式(I)化合物

其中R1和R2獨(dú)立選自H、低級烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、芳基C1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷基、-C(O)芳基、-C(O)雜環(huán)或者R1和R2可與其相連的氮一起形成5-7元環(huán)，該環(huán)任選含有1-2個(gè)選自O(shè)、N或S的附加雜原子；R3選自低級烷基、低級鏈烯基、低級鏈炔基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜環(huán)基、雜芳基烷基或雜環(huán)烷基，其中該雜芳基和雜環(huán)基直接或間接通過環(huán)碳原子相連；R4選自低級烷基、低級鏈烯基、低級鏈炔基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜環(huán)基、雜芳基烷基或雜環(huán)烷基；虛線---表示只要保持適當(dāng)?shù)脑觾r(jià)，雙鍵可任選存在；前提是該化合物不可選自(a)4-氨基-5-(4-氯苯基)-7-(4-硝基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；(b)4-氨基-5-(4-甲氧基苯基)-7-(4-硝基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；(c)4-氨基-5-(4-氟苯基)-7-(4-氟苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；(d)4-氨基-5-(4-氯苯基)-7-(4-氟苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；(e)4-氨基-5-苯基-7-(4-氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；(f)4-氨基-5-苯基-7-(4-溴苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；(g)4-氨基-5-(4-甲氧基苯基)-7-(4-氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；(h)4-氨基-5-(4-甲氧基苯基)-7-(4-溴苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；和
(i)4-氨基-5，7-二苯基吡啶并[2，3-d]嘧啶。
另一方面，本發(fā)明提供藥用組合物，它包含治療有效量的以上式I化合物結(jié)合藥學(xué)上可接受的載體。
另一方面，本發(fā)明提供具有下式的抑制腺苷激酶的化合物的制

備方法其中R1和R2是氫，該方法包括(a)在無水條件下，在銨鹽存在下，將具有式R4-CO-CH3的酮(其中R4定義同上)與具有式R3-CHO的醛(其中R3定義同上)和丙二腈接觸，分離出具有下式的第一中間體化合物；

(b)在回流下，將第一中間體化合物與甲酰胺接觸約1-約8小時(shí)，然后分離在7和8位之間以及5和6位之間具有雙鍵的式I化合物，再任選還原形成部分飽和的右側(cè)或完全飽和的右側(cè)而形成式I化合物。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及用于抑制腺苷激酶的5，7-二取代-4-氨基吡啶并[2，3-d]嘧啶化合物、涉及含有這些化合物的藥用組合物、涉及用這些化合物抑制腺苷激酶的方法以及新的5，7-二取代-4-氨基吡啶并[2，3-d]嘧啶化合物。
一方面，本發(fā)明提供作為腺苷激酶抑制劑的5，7-二取代-4-氨基吡啶并[2，3-d]嘧啶化合物。本發(fā)明的腺苷激酶抑制劑是以上所示的式I化合物。
綜合上述，本發(fā)明涉及抑制腺苷激酶的方法，該方法包括給予式I化合物

其中R1和R2獨(dú)立選自H、低級烷基、芳基C1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷基、-C(O)芳基、-C(O)雜環(huán)或者R1和R2可與其相連的氮一起形成5-7元環(huán)，該環(huán)任選含有1-2個(gè)選自O(shè)、N或S的附加雜原子；R3和R4獨(dú)立選自C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、C3-C8環(huán)烷基、雜芳基C0-C6烷基或取代的雜芳基C0-C6烷基、任選取代的環(huán)烷基、芳基C0-C6烷基或取代的芳基C0-C6烷基、雜芳基C2-C6鏈烯基或取代的雜芳基C2-C6鏈烯基、芳基C2-C6鏈烯基或取代的芳基C2-C6鏈烯基、雜芳基C2-C6鏈炔基或取代的雜芳基C2-C6鏈炔基、芳基C2-C6鏈炔基或取代的芳基C2-C6鏈炔基，其中該1-4雜芳基或芳基取代基獨(dú)立選自鹵素、氧代、CO2R5、氰基C1-C6烷基、雜芳基C0-C6烷基、雜環(huán)C0-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、芳基C0-C6烷基、芳基C1-C6烷氧基、R5R6NC(O)、氰基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基二烷基丙二?；?、CF3、HO-、C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基、C1-C6烷基SOn(其中n是1-2)、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基丙烯?；F3O、CF3、C1-C4亞烷基二氧基、C1-C6烷基丙烯?；?、R5R6N(CO)NR5、N-甲?；?雜環(huán))、NO2、NR5R6C0-C6烷基、(R5O)(R6O)-P(O)-C0-C6烷基、其中R5和R6獨(dú)立選自H、C1-C6烷基、HC(O)、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基C(O)、CF3C(O)、NR7R8C1-C6烷基、苯鄰二甲酰亞胺基C1-C6C(O)、C1-C6烷基SOn(其中n是1-2)、CNC1-C6烷基、R7R8NC(O)NR7、雜芳基、NR7R8C1-C6烷基C(O)、C1-C6烷氧基脲基C1-C6烷基，其中R7和R8獨(dú)立選自表示R5和R6的變量或R5和R6或R7和R8可與其相連的氮原子一起形成任選含有1-3個(gè)選自O(shè)、N或S的附加雜原子的5-7元非取代或取代的環(huán)，其中所述取代基選自C1-C6烷基，和虛線---表示任選存在的雙鍵。以上抑制腺苷激酶方法中所用的優(yōu)選化合物選自式II化合物

其中R1-R8和n定義同上。本發(fā)明還涉及式II化合物(其中R1-R8和n定義同上)，前提是以上表示式I化合物的特定的已知化合物排除在外。
在一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的腺苷激酶抑制劑是以上的式(II)化合物，其中R4是芳基或雜芳基以及其取代的變體。
在一更優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的腺苷激酶抑制劑是以上的式(II)化合物，其中R4是芳基或雜芳基以及其取代的變體，R3是低級烷基、芳基、芳基烷基或雜芳基以及其取代的變體，其中取代基定義同上。
在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的腺苷激酶抑制劑是以上的式(I)化合物，其中R4選自苯基、噻吩-2-基；3-甲基-2-氧代苯并噁唑啉-6-基；2-(二甲氨基)-5-嘧啶基；2-(N-甲酰基-N-甲基氨基)-5-嘧啶基；2-(N-甲氧基乙基-N-甲基氨基)-5-嘧啶基；2-(N-甲基氨基)-5-嘧啶基；2-(1-嗎啉基)-5-嘧啶基；2-(1-吡咯烷基)-5-嘧啶基；2-二甲氨基-5-嘧啶基；2-呋喃基；2-氧代苯并噁唑啉-6-基；2-吡啶基； 3-(二甲氨基)苯基；3-氨基-4-甲氧基苯基；3-溴-4-(二甲氨基)苯基；3-甲氧基苯基；3-甲基-4-(N-乙?；?N-甲基氨基)苯基；3-甲基-4-(N-甲?；?N-甲基氨基)苯基；3-甲基-4-(N-甲基-N-(三氟乙?；?氨基)苯基；3-甲基-4-(N-甲基氨基)苯基；3-甲基-4-吡咯烷基苯基；3-吡啶基；3，4-二氯苯基；3，4-亞甲二氧基苯基；3，4，5-三甲氧基苯基；4-(乙酰氨基)苯基；4-(二甲氨基)-3-氟苯基；4-(二甲氨基)苯基；4-(咪唑-1-基)苯基；4-(甲硫基)苯基；4-(嗎啉基)苯基；4-(N-(2-(二甲氨基)乙基)氨基)苯基；4-(N-(2-甲氧基乙基)氨基)苯基；4-(N-乙?；?N-甲氨基)苯基；4-(N-乙基-N-甲酰氨基)苯基；4-(N-乙氨基)苯基；4-(N-甲?；?N-(2-甲氧基乙基)氨基)苯基；4-(N-異丙氨基)苯基；4-(N-甲基-N-((2-二甲氨基)乙基)氨基)苯基；4-(N-甲基-N-(2-(N-苯鄰二甲酰亞胺基)乙?；?氨基)苯基；4-(N-甲基-N-(2-氰基)乙氨基)苯基；4-(N-甲基-N-(2-甲氧基乙基)氨基)苯基；4-(N-甲基-N-(3-甲氧基)丙酰氨基)苯基；4-(N-甲基-N-乙酰氨基)苯基；4-(N-甲基-N-甲酰氨基)苯基；4-(N-甲基-N-三氟乙酰氨基)苯基；4-(N-嗎啉基)苯基；4-(噻吩-2-基)苯基；4-(脲基)苯基；4-(2-(二甲氨基)乙酰氨基)苯基；4-(2-(2-甲氧基)乙酰氨基)乙基)氨基)苯基；4-(2-甲氧基)乙氧基苯基；4-(2-氧代-3-噁唑烷基)苯基；4-(4-甲氧基-2-丁基)苯基；4-(4-甲基哌啶基)苯基；4-(5-嘧啶基)苯基；4-氨基苯基；4-溴苯基；4-丁氧基苯基；4-甲酰氨基苯基；4-氯苯基；4-氰基苯基；4-二乙氨基苯基；4-二乙基丙二酰基烯丙基苯基；4-二甲氨基苯基；4-乙氧基苯基；4-乙基苯基；4-氟苯基；4-羥基苯基；4-咪唑基苯基；4-碘苯基；4-異丙基苯基；4-甲氧基苯基；4-甲氨基苯基；4-甲磺酰基苯基；4-嗎啉基苯基；4-(N-(2-(二甲氨基)乙基)-N-甲酰氨基)苯基；4-(N-(3-甲氧基丙?；?-N-異丙基氨基)苯基；4-(N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)氨基)苯基；4-N-甲?；哙夯交?；4-硝基苯基；4-哌啶基苯基；4-(3-吡啶基)苯基；4-吡咯烷基苯基；4-叔丁基丙烯?；交?；5-(二甲氨基)噻吩-2-基；5-氨基-2-吡啶基；5-二甲氨基-2-吡嗪基；3-二甲氨基噠嗪-6-基；5-二甲氨基-2-吡啶基；5-嘧啶基苯基；6-(N-甲基-N-甲酰氨基)-3-吡啶基；6-(N-甲基-N-甲氧基乙氨基)-3-吡啶基；6-(2-氧代-3-噁唑烷基)-3-吡啶基；6-二甲氨基-3-吡啶基；6-咪唑基-3-吡啶基；6-嗎啉基-3-吡啶基；6-吡咯烷基-3-吡啶基；6-(2-丙基)-3-吡啶基；以及(4-甲酰氨基)苯基。
在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的腺苷激酶抑制劑是以上的式(I)化合物，其中R3選自(噻吩-2-基)甲基；(噻吩-3-基)甲基；丁基；環(huán)庚基；戊基；噻吩-2-基；1-(3-溴苯基)乙基；2-(N-苯基甲氧基羰基)氨基苯基；2-(3-溴苯基)乙基；2-(3-氰基苯基)甲基；2-(4-溴苯基)乙基；2-(5-氯-2-噻吩-3-基)苯基；2-溴苯基；2-呋喃基；2-甲基丙基；2-苯基乙基；苯基甲基；2，3-二甲氧基苯基；2，3-亞甲二氧基苯基；3-(呋喃-2-基)苯基；3-(噻吩-2-基)苯基；3-(2-吡啶基)苯基；3-(3-甲氧基芐基)苯基；2-(3-氨基丙炔基)苯基甲基；3-芐氧基苯基；3-溴-4-氟苯基；3-溴-5-碘苯基；3-溴-5-甲氧基苯基；3-溴苯基；3-溴苯基甲基；3-甲酰氨基苯基；3-氯苯基；3-氰基苯基；3-二乙基丙二酰基烯丙基苯基；3-二甲氨基苯基；3-乙氧基苯基；3-氟-5-三氟甲基苯基；3-氟苯基；3-羥基苯基；3-碘苯基；3-甲氧基乙氧基苯基；3-甲氧基苯基；3-甲基苯基；3-甲磺?；交?；3-甲硫基苯基；3-叔丁基丙烯?；交?；3-三氟甲氧基苯基；3-三氟甲基苯基；3-乙烯基吡啶基苯基；3，4-二氯苯基；3，4-二甲氧基苯基；3，4-亞甲二氧基苯基；3，4，5-三甲氧基苯基；3，5-二(三氟甲基)苯基；3，5-二溴苯基；3，5-二氯苯基；3，5-二甲氧基苯基；3，5-二甲基苯基；4-(2-丙基)苯基；4-(2-丙基)氧代苯基；4-芐氧基苯基；4-溴苯基；4-溴噻吩-2-基；4-丁氧基苯基；4-二甲氨基苯基；4-氟-3-三氟甲基苯基；4-甲氧基苯基；4-新戊基苯基；4-苯氧基苯基；5-溴噻吩-2-基；5-環(huán)己基；5-環(huán)丙基；5-己基；5-甲基；5-苯基；(2-溴-5-氯苯基)甲基；(2-溴苯基)甲基；和(5-氯-2-(3-甲氧基苯基)苯基)甲基。
此處所述方法中所用的本發(fā)明的示例性和優(yōu)選的腺苷激酶抑制劑化合物包括以下所列的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和酰胺，其中式II化合物中的R1和R2選自H，5-位上所標(biāo)記的基團(tuán)包括在R3之內(nèi)，7-位上所標(biāo)記的基團(tuán)包括在R4之內(nèi)，R5-R8在具體化合物中說明4-氨基-5-(4-二甲氨基苯基)-7-(4-溴苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(4-二甲氨基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(4-甲氧基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(4-二甲氨基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(4-(2-丙基)苯基)-7-(4-甲氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(4-新戊基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(4-丁氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(4-甲氧基苯基)-7-(4-溴苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(4-(2-丙基)氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(4-丁氧基苯基)-7-(4-N-甲?；哙夯交?吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(4-芐氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(4-(2-丙基)苯基)-7-(4-二乙基丙二?；┍交?吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(4-(2-丙基)苯基)-7-(4-叔丁基丙烯酰基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3，4-二甲氧基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-叔丁基丙烯?；交?-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-甲氧基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3，5-二甲氧基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-二乙基丙二?；┍交?-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-乙烯基吡啶基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-三氟甲基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-甲酰氨基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-氰基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-芐氧基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-甲氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-丁氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-(2-吡啶基)苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-甲基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-氯苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-氟苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-甲氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-甲氧基苯基)-7-(4-溴苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-苯基吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-乙基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-溴苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-氰基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-羥基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-碘苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-乙氧基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-三氟甲氧基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3，5-二氯苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴-4-氟苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-羥基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-嗎啉基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-哌啶基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(咪唑-1-基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-氯苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-異丙基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-三氟苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-二乙氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-(3-甲氧基芐基)苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-甲氧基乙氧基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-乙氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(2′-噻吩)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-氟苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-二甲氨基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-苯基-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-硝基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-碘苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(3，4-亞甲二氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(噻吩-2-基)-7-(4-嗎啉基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3，5-二甲氧基苯基)-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-甲酰氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(2-甲氧基)乙氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3，5-二甲氧基苯基)-7-(4-嗎啉基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-三氟甲基苯基)-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴-4-氟苯基)-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴-4-氟苯基)-7-(2-呋喃基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3，5-二甲氧基苯基)-7-(4-碘苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3，5-二甲氧基苯基)-7-(4-咪唑基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3，5-二甲氧基苯基)-7-(4-(噻吩-2-基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3，5-二甲氧基苯基)-7-(4-(3-吡啶基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(4-甲基哌啶基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-吡咯烷基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(4-溴噻吩)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(4-溴噻吩-2-基)-7-(4-嗎啉基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-嗎啉基-5-(3-溴苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(5-溴噻吩-2-基)-7-(4-嗎啉基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(4-溴苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(乙酰氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3，5-二甲氧基苯基)-7-(5-嘧啶基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-(4-氟苯基)氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(4-溴噻吩-2-基)-7-(4-吡咯烷基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(4-溴噻吩-2-基)-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(5-(二甲氨基)噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴-5-碘苯基)-7-(4-(二甲氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-7-(4-(二甲氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-7-(4-嗎啉基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3，5-二溴苯基)-7-(4-(二甲氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3，5-二溴苯基)-7-(4-嗎啉基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(4-溴噻吩-2-基)-7-(4-(4-甲基哌啶基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3，5-二溴苯基)-7-(4-(二甲氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(3-(二甲氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-甲磺?；交?吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(3-甲氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(甲硫基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(3，4-二氯苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(N-甲基-N-甲酰氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴-4-氟苯基)-7-(4-甲磺酰基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(3-氨基-4-甲氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(3-溴-4-(二甲氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(3-甲基-4-(二甲氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(N-甲基-N-三氟乙酰氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(二甲氨基)-3-氟苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(N-乙基-N-甲酰氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4，4-雙(乙酰氨基)-5-(3-溴苯基)-7-(4-(N-甲基-N-乙酰氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(N-乙?；?N-甲氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(N-乙氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(N-甲基-N-(2-甲氧基乙基)氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(N-異丙氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(N-(3-甲氧基丙?；?-N-異丙氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(N-(2-(二甲氨基)乙基)-N-甲酰氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(N-(2-(二甲氨基)乙基)氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(N-甲基-N-(2-氰基)乙氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(N-甲基-N-(3-甲氧基)丙酰氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(3-甲基-4-(N-甲?；?N-甲氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(3-甲基-4-(N-甲氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(4-甲氧基-2-丁基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(N-甲基-N-(2-(N-苯鄰二甲酰亞胺基)乙酰基)氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(3-甲基-4-(N-甲基-N-(三氟乙?；?氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(3-甲基-4-(N-乙?；?N-甲氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-二甲氨基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-氰基苯基)-7-(4-甲磺?；交?吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-氰基苯基)-7-(4-(N-甲基-N-甲酰氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-(N-甲基-N-甲酰氨基)-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-嗎啉基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-(N-甲基-N-甲氧基乙基氨基)-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-吡咯烷基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(2-(二甲氨基)-5-嘧啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(2-(N-甲氧基乙基-N-甲基氨基)-5-嘧啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(2-(N-甲?；?N-甲基氨基)-5-嘧啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(2-(N-甲基氨基)-5-嘧啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(2-(1-吡咯烷基)-5-嘧啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(2-(1-嗎啉基)-5-嘧啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-(2-氧代-3-噁唑烷基)-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(2-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-(噻吩-2-基)苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-(呋喃-2-基)苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-(3-甲氧基苯基)苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-苯基-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-氯苯基)-7-(4-(嗎啉基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴-4-氟苯基)-7-(4-(嗎啉基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-氯苯基)-7-(4-碘苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-氯苯基)-7-(4-(噻吩-2-基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-氯苯基)-7-(4-(5-嘧啶基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴-4-氟苯基)-7-(4-碘苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(4-溴噻吩-2-基)-7-(4-甲氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)甲基-7-(4-(二甲氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(2-苯基乙基)-7-(4-二乙氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(2-甲基丙基)-7-(4-二乙氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(丁基)-7-(4-二乙氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(2-(4-溴苯基)乙基)-7-(4-二乙氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(丁基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(2-(3-氰基苯基)甲基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(2-(N-苯基甲氧基羰基)氨基乙基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(環(huán)庚基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(2-(5-氯-2-(噻吩-3-基)苯基甲基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(戊基)-7-(4-二乙氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-己基-7-(4-二乙氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(2-(3-溴苯基)乙基)-7-(4-二乙氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-((2-溴苯基)甲基)-7-(4-二乙氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-環(huán)丙基-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-環(huán)己基-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-((2-溴-5-氯苯基)甲基)-7-(4-二乙氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-甲基-7-(4-二乙氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(2，3-亞甲基二氧基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-氟-5-三氟甲基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(2-溴苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3，5-二甲基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3，4-二氯苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(4-氟-3-三氟甲基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴-5-甲氧基苯基)-7-(4-嗎啉基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴-5-甲氧基苯基)-7-(4-吡咯烷基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴-5-甲氧基苯基)-7-(4-哌啶基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴-5-甲氧基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-甲硫基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴-5-甲氧基苯基)-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(2，3-二甲氧基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-甲磺?；交?-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-乙酰氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-甲酰氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-(甲氧基乙?；?氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-二乙氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-三氟乙酰氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-戊酰氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-苯甲酰氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-(N-BOC-甘氨酰基)氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-(N-苯鄰二甲酰亞胺基甘氨?；?氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-(乙氧基羰基)氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-(乙氨基羰基)氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-烯丙基氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-(2-(N，N-二甲氨基)乙基氨基)-5-(4-溴苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-(4-(N，N-二甲氨基)丁基氨基)-5-(3-溴苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-(N-烯丙基-N-甲酰氨基)-5-(4-二甲氨基苯基)-7-(4-溴苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-二乙酰氨基-5-(對二甲氨基苯基)-7-(4-溴苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(5-氨基-2-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(5-二甲氨基-2-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(5-二甲氨基-2-吡嗪基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(2-氧代苯并噁唑啉-6-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(1-甲基-2-氧代苯并噁唑啉-6-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-((5-氯-2-(3-甲氧基苯基)苯基)甲基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-((噻吩-2-基)甲基)-7-(4-二乙氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-((噻吩-3-基)甲基)-7-(4-二乙氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-((2-溴苯基)甲基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(N-甲?；?N-(2-甲氧基乙基)氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(N-(2-甲氧基乙基)氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(N-甲基-N-((2-二甲氨基)乙基)氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(2-甲氧基)乙酰氨基)乙基)氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-((4-甲酰氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(2-(二甲氨基)乙酰氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(2-氧代-3-噁唑烷基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-(2-丙基)-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(3-甲基-4-吡咯烷基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-咪唑基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-苯基甲基-7-(4-二乙氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(2-(3-氨基丙炔基)苯基甲基)-7-(4-二乙氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(1-(3-溴苯基)乙基)-7-(4-二乙氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(4-二甲氨基苯基)-7-(4-溴苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(2-呋喃基)-7-(4-(N-嗎啉基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(2-二甲氨基-5-嘧啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(脲基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(1-苯基甲基-3-哌啶基)-7-(4-二乙氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-(3-甲基-5-異噁唑基)-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-氯-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-甲氧基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-(1，2，4-三唑-4-基)-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(2-嗎啉基-5-嘧啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(2-噻唑基)-7-(4-吡咯烷基苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-吡唑基-3-吡啶基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(1-甲基-脲基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(N-甲基-N-(2-嘧啶基)氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(3-氟-4-(N-甲酰基-N-甲氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-甲酰氨基-5-(3-溴苯基)-7-(3-氟-4-(N-甲?；?N-甲氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(1-甲基-5-二氫吲哚基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(1-甲基-5-苯并咪唑基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-二甲氨基-3-噠嗪基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-嗎啉基-3-噠嗪基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-吡咯烷基-3-噠嗪基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(5-嗎啉基-2-吡嗪基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(5-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲氨基)-2-吡嗪基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(嗎啉基甲基)-苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(5-(N，N-雙(2-甲氧基乙基)氨基-2-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(咪唑基甲基)-苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(5-(1-嗎啉基)-2-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-((二甲氨基)甲基)-苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(5-(4-羥基-1-哌啶基)-2-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(5-(N-甲酰基-N-甲氨基)-2-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(5-(2-丙烯基)-2-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(3-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-6-苯并噁唑基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(1-(N-甲酰氨基)乙基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-(甲氨基)-5-(3-溴苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶鹽酸鹽4-(2-甲氧基乙氨基)-5-(3-溴苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶鹽酸鹽4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(1-甲基-2-咪唑基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶三鹽酸鹽4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(氨基甲基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(2-溴-4-(二甲氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(二甲氨基乙基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(3-(二甲氨基)丙炔基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(3-氨基-3-甲基丁炔基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-二甲基膦酸酯基(phosphonato)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(3-(甲氧基丙炔基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-羧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-甲基-3-氧代-2H-4H-吡啶并[3，2-b]-1，4-噁嗪-7-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(2-(二甲氨基)乙基)-3-氧代-2H-4H-吡啶并[3，2-b]-1，4-噁嗪-7-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(2，3-二氫-3-(二甲氨基乙基)-2-氧代苯并噁唑-6-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-甲基-3-氧代-2H-4H-苯并-1，4-噁嗪-7-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(2，2，4-三甲基-3-氧代-2H-4H-苯并-1，4-噁嗪-7-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-環(huán)己基-7-(4-(2-二甲氨基)乙基)-2H-4H-苯并-3-氧代-1，4-噁嗪-7-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(5-(1-甲基乙基)-2-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(5-哌啶-1-基吡啶-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(1-(4-溴苯基)乙基)-7-(6-嗎啉基吡啶-3-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-((N-甲酰氨基)甲基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(1-甲基-1-(N-甲氨基)乙基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(1-(二甲氨基)-1-甲基乙基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(N-乙酰基-5-二氫吲哚基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-環(huán)己基-7-(6-氯-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(1-(2-溴苯基)乙基)-7-(6-二乙氨基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(1-(2-溴苯基)乙基)-7-(6-嗎啉基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(1-(2-溴苯基)乙基)-7-(4-(N-甲基-N-甲?；?氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-環(huán)己基-7-(6-嗎啉基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-((2-溴苯基)甲基)-7-(6-嗎啉基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(4-四氫吡喃基)-7-(6-嗎啉基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-環(huán)己基-7-(6-二甲氨基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(1-乙基丙基)-7-(6-二甲氨基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-環(huán)戊基-7-(6-嗎啉基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-環(huán)己基-7-(2-氯-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3，5-二甲基環(huán)己基)-7-(6-二甲氨基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-((N-(芐氧基羰基)-4-哌啶基)甲基)-7-(6-嗎啉基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-環(huán)己基-7-(6-溴-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-環(huán)己基-7-(3-氰基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(1-(2-溴苯基)乙基)-7-(6-二甲氨基-3-噠嗪基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-咪唑基-3-噠嗪基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-(氮雜環(huán)庚烷基)-3-噠嗪基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-(N-甲基-N-(1-甲基乙基)氨基)-3-噠嗪基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(1-(2-溴苯基)乙基)-7-(6-嗎啉基-3-噠嗪基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-環(huán)己基-7-(6-(4-乙酰基哌嗪基)-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-環(huán)己基-7-(6-(4-乙?；?1，4-二氮雜環(huán)庚烷基)-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-環(huán)己基-7-(6-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷基)-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-環(huán)己基-7-(6-(N-甲基-N-(2-(2-吡啶基)乙基)氨基)-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-環(huán)己基-7-(6-2-(N-(N’，N’-二甲氨基乙基)-N-甲氨基)-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-環(huán)己基-7-(6-氮雜環(huán)丁烷基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-環(huán)己基-7-(6-(3-(N-甲基乙酰氨基)-吡咯烷基)吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-環(huán)己基-7-(6-(3-(甲酰氨基)吡咯烷基)吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-環(huán)己基-7-(4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮雜螺[4，5]癸-8-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-環(huán)己基-7-(6-(2-甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-環(huán)己基-7-(6-(N-甲氧基乙基-N-丙氨基)吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-環(huán)己基-7-(N-甲基-N-(2，2-二甲氧基乙基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-環(huán)己基-7-(6-(4-(二甲氨基)哌啶基)吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-環(huán)己基-7-(6-(4-(氨基羰基)哌啶基)吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-環(huán)己基-7-(N-甲基-N-(3-(二乙氨基)丙基)氨基吡啶-3-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-環(huán)己基-7-(6-(N-甲基-N-(4-吡啶基)乙氨基)吡啶-3-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-環(huán)己基-7-(6-(N-甲基-N-(3-吡啶基甲氨基)吡啶-3-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(1-(2-溴苯基)乙基)-7-(1-甲基-5-吲哚基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(1-(2-溴苯基)乙基)-7-(1-甲基-2，3-二氧代-5-吲哚基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(3-氟-4-(1-嗎啉基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-羥基-3-硝基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-(4，4-亞乙二氧基哌啶基)-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-(4-氧代哌啶基)-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-(4-甲?；哙夯?-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-(4-甲基哌嗪基)-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-硫代嗎啉基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-(4，4-二氧代硫代嗎啉基)-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(2-溴苯基)-7-(6-嗎啉基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴-4-甲氧基苯基)-7-(6-嗎啉基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(4-溴苯基)-7-(6-嗎啉基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-氯苯基)-7-(6-嗎啉基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(5-氯-6-嗎啉基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-(N-氧橋嗎啉基)-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-(N-(2-羥基乙氧基乙基)氨基)-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-(N-(2-羥基乙氧基乙基)-N-甲酰氨基)-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-(N-(2-羥基乙氧基乙基)-3-吡啶基-N-氧化物)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-(3-羥基)嗎啉基)-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶1-(5-(4-氨基-5-(3-溴苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-吡啶基)-哌啶-4-磷酸二鈉鹽4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-亞甲基哌啶基)-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-羥基-4-(羥甲基)哌啶基)-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-(4，4-亞乙二氧基哌啶基)-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-環(huán)己基-7-(6-(4-氧代-哌啶基)-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-環(huán)己基-7-(6-(4-亞甲基哌啶基)-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-N-(亞胺基甲基)氨基-5-環(huán)己基-7-(6-二甲氨基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；另外，以上化合物的部分飽和和完全飽和的變體也包括在抑制需此治療的患者的腺苷激酶的方法的范圍內(nèi)?？蓪⒁陨匣衔镉脷浜痛呋瘎┨幚砩墒絀化合物，其中右側(cè)雙鍵不存在或者在5，6位碳原子、6，7位碳原子或者7位碳原子和8位氮原子之間存在雙鍵。
以下特別示出的也具有變量R1-R8的本發(fā)明的示例性和優(yōu)選化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和酰胺包括4-氨基-5-(4-二甲氨基苯基)-7-(4-溴苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(4-二甲氨基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(4-甲氧基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(4-二甲氨基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(4-(2-丙基)苯基)-7-(4-甲氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(4-新戊基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(4-丁氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(4-甲氧基苯基)-7-(4-溴苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(4-(2-丙基)氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(4-丁氧基苯基)-7-(4-N-甲?；哙夯交?吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(4-芐氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(4-(2-丙基)苯基)-7-(4-二乙基丙二酰基烯丙基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(4-(2-丙基)苯基)-7-(4-叔丁基丙烯?；交?吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3，4-二甲氧基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-叔丁基丙烯?；交?-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-甲氧基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3，5-二甲氧基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-二乙基丙二酰基烯丙基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-乙烯基吡啶基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-三氟甲基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-甲酰氨基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-氰基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-芐氧基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-甲氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-丁氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-(2-吡啶基)苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-甲基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-氯苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-氟苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-甲氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-甲氧基苯基)-7-(4-溴苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-苯基吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-乙基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-溴苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-氰基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-羥基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-碘苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-乙氧基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-三氟甲氧基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3，5-二氯苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴-4-氟苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-羥基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-嗎啉基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-哌啶基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(咪唑-1-基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-氯苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-異丙基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-三氟苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-二乙氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-(3-甲氧基芐基)苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-甲氧基乙氧基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-乙氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(2′-噻吩)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-氟苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-二甲氨基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-苯基-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-硝基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-碘苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(3，4-亞甲二氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(噻吩-2-基)-7-(4-嗎啉基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3，5-二甲氧基苯基)-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-甲酰氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(2-甲氧基)乙氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3，5-二甲氧基苯基)-7-(4-嗎啉基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-三氟甲基苯基)-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴-4-氟苯基)-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴-4-氟苯基)-7-(2-呋喃基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3，5-二甲氧基苯基)-7-(4-碘苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3，5-二甲氧基苯基)-7-(4-咪唑基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3，5-二甲氧基苯基)-7-(4-(噻吩-2-基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3，5-二甲氧基苯基)-7-(4-(3-吡啶基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(4-甲基哌啶基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-吡咯烷基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(4-溴噻吩)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(4-溴噻吩-2-基)-7-(4-嗎啉基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-嗎啉基-5-(3-溴苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(5-溴噻吩-2-基)-7-(4-嗎啉基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(4-溴苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(乙酰氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3，5-二甲氧基苯基)-7-(5-嘧啶基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-(4-氟苯基)氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(4-溴噻吩-2-基)-7-(4-吡咯烷基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(4-溴噻吩-2-基)-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(5-(二甲氨基)噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴-5-碘苯基)-7-(4-(二甲氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-7-(4-(二甲氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-7-(4-嗎啉基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3，5-二溴苯基)-7-(4-(二甲氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3，5-二溴苯基)-7-(4-嗎啉基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(4-溴噻吩-2-基)-7-(4-(4-甲基哌啶基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3，5-二溴苯基)-7-(4-(二甲氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(3-(二甲氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-甲磺?；交?吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(3-甲氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(甲硫基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(3，4-二氯苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(N-甲基-N-甲酰氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴-4-氟苯基)-7-(4-甲磺?；交?吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(3-氨基-4-甲氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(3-溴-4-(二甲氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(3-甲基-4-(二甲氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(N-甲基-N-三氟乙酰氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(二甲氨基)-3-氟苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(N-乙基-N-甲酰氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4，4-雙(乙酰氨基)-5-(3-溴苯基)-7-(4-(N-甲基-N-乙酰氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(N-乙酰基-N-甲氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(N-乙氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(N-甲基-N-(2-甲氧基乙基)氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(N-異丙氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(N-(3-甲氧基丙?；?-N-異丙氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(N-(2-(二甲氨基)乙基)-N-甲酰氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(N-(2-(二甲氨基)乙基)氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(N-甲基-N-(2-氰基)乙氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(N-甲基-N-(3-甲氧基)丙酰氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(3-甲基-4-(N-甲?；?N-甲氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(3-甲基-4-(N-甲氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(4-甲氧基-2-丁基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(N-甲基-N-(2-(N-苯鄰二甲酰亞胺基)乙?；?氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(3-甲基-4-(N-甲基-N-(三氟乙?；?氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(3-甲基-4-(N-乙?；?N-甲氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-二甲氨基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-氰基苯基)-7-(4-甲磺?；交?吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-氰基苯基)-7-(4-(N-甲基-N-甲酰氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-(N-甲基-N-甲酰氨基)-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-嗎啉基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-(N-甲基-N-甲氧基乙基氨基)-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-吡咯烷基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(2-(二甲氨基)-5-嘧啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(2-(N-甲氧基乙基-N-甲基氨基)-5-嘧啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(2-(N-甲?；?N-甲基氨基)-5-嘧啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(2-(N-甲基氨基)-5-嘧啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(2-(1-吡咯烷基)-5-嘧啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(2-(1-嗎啉基)-5-嘧啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-(2-氧代-3-噁唑烷基)-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(2-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-(噻吩-2-基)苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-(呋喃-2-基)苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-(3-甲氧基苯基)苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-苯基-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-氯苯基)-7-(4-(嗎啉基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴-4-氟苯基)-7-(4-(嗎啉基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-氯苯基)-7-(4-碘苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-氯苯基)-7-(4-(噻吩-2-基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-氯苯基)-7-(4-(5-嘧啶基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴-4-氟苯基)-7-(4-碘苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(4-溴噻吩-2-基)-7-(4-甲氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)甲基-7-(4-(二甲氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(2-苯基乙基)-7-(4-二乙氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(2-甲基丙基)-7-(4-二乙氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(丁基)-7-(4-二乙氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(2-(4-溴苯基)乙基)-7-(4-二乙氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(丁基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(2-(3-氰基苯基)甲基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(2-(N-苯基甲氧基羰基)氨基乙基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(環(huán)庚基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(2-(5-氯-2-(噻吩-3-基)苯基甲基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(戊基)-7-(4-二乙氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-己基-7-(4-二乙氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(2-(3-溴苯基)乙基)-7-(4-二乙氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-((2-溴苯基)甲基)-7-(4-二乙氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-環(huán)丙基-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-環(huán)己基-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-((2-溴-5-氯苯基)甲基)-7-(4-二乙氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-甲基-7-(4-二乙氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(2，3-亞甲基二氧基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-氟-5-三氟甲基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(2-溴苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3，5-二甲基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3，4-二氯苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(4-氟-3-三氟甲基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴-5-甲氧基苯基)-7-(4-嗎啉基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴-5-甲氧基苯基)-7-(4-吡咯烷基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴-5-甲氧基苯基)-7-(4-哌啶基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴-5-甲氧基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-甲硫基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴-5-甲氧基苯基)-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(2，3-二甲氧基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-甲磺酰基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-乙酰氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-甲酰氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-(甲氧基乙?；?氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-二乙氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-三氟乙酰氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-戊酰氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-苯甲酰氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-(N-BOC-甘氨?；?氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-(N-苯鄰二甲酰亞胺基甘氨酰基)氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-(乙氧基羰基)氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-(乙氨基羰基)氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-烯丙基氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-(2-(N，N-二甲氨基)乙基氨基)-5-(4-溴苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-(4-(N，N-二甲氨基)丁基氨基)-5-(3-溴苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-(N-烯丙基-N-甲酰氨基)-5-(4-二甲氨基苯基)-7-(4-溴苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-二乙酰氨基-5-(對二甲氨基苯基)-7-(4-溴苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(5-氨基-2-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(5-二甲氨基-2-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(5-二甲氨基-2-吡嗪基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(2-氧代苯并噁唑啉-6-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(1-甲基-2-氧代苯并噁唑啉-6-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-((5-氯-2-(3-甲氧基苯基)苯基)甲基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-((噻吩-2-基)甲基)-7-(4-二乙氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-((噻吩-3-基)甲基)-7-(4-二乙氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-((2-溴苯基)甲基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(N-甲?；?N-(2-甲氧基乙基)氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(N-(2-甲氧基乙基)氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(N-甲基-N-((2-二甲氨基)乙基)氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(2-甲氧基)乙酰氨基)乙基)氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-((4-甲酰氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(2-(二甲氨基)乙酰氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(2-氧代-3-噁唑烷基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-(2-丙基)-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(3-甲基-4-吡咯烷基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-咪唑基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-苯基甲基-7-(4-二乙氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(2-(3-氨基丙炔基)苯基甲基)-7-(4-二乙氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(1-(3-溴苯基)乙基)-7-(4-二乙氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(4-二甲氨基苯基)-7-(4-溴苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(2-呋喃基)-7-(4-(N-嗎啉基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(2-二甲氨基-5-嘧啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(脲基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(1-苯基甲基-3-哌啶基)-7-(4-二乙氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-(3-甲基-5-異噁唑基)-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-氯-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-甲氧基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-(1，2，4-三唑-4-基)-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(2-嗎啉基-5-嘧啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(2-噻唑基)-7-(4-吡咯烷基苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-吡唑基-3-吡啶基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(1-甲基-脲基)苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(N-甲基-N-(2-嘧啶基)氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(3-氟-4-(N-甲?；?N-甲氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-甲酰氨基-5-(3-溴苯基)-7-(3-氟-4-(N-甲?；?N-甲氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(1-甲基-5-二氫吲哚基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(1-甲基-5-苯并咪唑基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-二甲氨基-3-噠嗪基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-嗎啉基-3-噠嗪基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-吡咯烷基-3-噠嗪基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(5-嗎啉基-2-吡嗪基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(5-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲氨基)-2-吡嗪基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(嗎啉基甲基)-苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(5-(N，N-雙(2-甲氧基乙基)氨基)-2-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(咪唑基甲基)-苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(5-(1-嗎啉基)-2-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-((二甲氨基)甲基)-苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(5-(4-羥基-1-哌啶基)-2-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(5-(N-甲?；?N-甲氨基)-2-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(5-(2-丙烯基)-2-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(3-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-6-苯并噁唑基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(1-(N-甲酰氨基)乙基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-(甲氨基)-5-(3-溴苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶鹽酸鹽4-(2-甲氧基乙氨基)-5-(3-溴苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶鹽酸鹽4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(1-甲基-2-咪唑基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶三鹽酸鹽4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(氨基甲基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(2-溴-4-(二甲氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(二甲氨基乙基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(3-(二甲氨基)丙炔基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(3-氨基-3-甲基丁炔基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-二甲基膦酸酯基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(3-(甲氧基丙炔基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-羧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-甲基-3-氧代-2H-4H-吡啶并[3，2-b]-1，4-噁嗪-7-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(2-(二甲氨基)乙基)-3-氧代-2H-4H-吡啶并[3，2-b]-1，4-噁嗪-7-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(2，3-二氫-3-(二甲氨基乙基)-2-氧代苯并噁唑-6-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-甲基-3-氧代-2H-4H-苯并-1，4-噁嗪-7-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(2，2，4-三甲基-3-氧代-2H-4H-苯并-1，4-噁嗪-7-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-環(huán)己基-7-(4-(2-二甲氨基)乙基)-2H-4H-苯并-3-氧代-1，4-噁嗪-7-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(5-(1-甲基乙基)-2-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(5-哌啶-1-基吡啶-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(1-(4-溴苯基)乙基)-7-(6-嗎啉基吡啶-3-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-((N-甲酰氨基)甲基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(1-甲基-1-(N-甲氨基)乙基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(1-(二甲氨基)-1-甲基乙基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(N-乙酰基-5-二氫吲哚基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-環(huán)己基-7-(6-氯-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(1-(2-溴苯基)乙基)-7-(6-二乙氨基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(1-(2-溴苯基)乙基)-7-(6-嗎啉基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(1-(2-溴苯基)乙基)-7-(4-(N-甲基-N-甲酰基)氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-環(huán)己基-7-(6-嗎啉基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-((2-溴苯基)甲基)-7-(6-嗎啉基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(4-四氫吡喃基)-7-(6-嗎啉基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-環(huán)己基-7-(6-二甲氨基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(1-乙基丙基)-7-(6-二甲氨基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-環(huán)戊基-7-(6-嗎啉基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-環(huán)己基-7-(2-氯-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3，5-二甲基環(huán)己基)-7-(6-二甲氨基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-((N-(芐氧基羰基)-4-哌啶基)甲基)-7-(6-嗎啉基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-環(huán)己基-7-(6-溴-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-環(huán)己基-7-(3-氰基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(1-(2-溴苯基)乙基)-7-(6-二甲氨基-3-噠嗪基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-咪唑基-3-噠嗪基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-(氮雜環(huán)庚烷基)-3-噠嗪基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-(N-甲基-N-(1-甲基乙基)氨基)-3-噠嗪基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(1-(2-溴苯基)乙基)-7-(6-嗎啉基-3-噠嗪基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-環(huán)己基-7-(6-(4-乙?；哙夯?-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-環(huán)己基-7-(6-(4-乙?；?1，4-二氮雜環(huán)庚烷基)-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-環(huán)己基-7-(6-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷基)-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-環(huán)己基-7-(6-(N-甲基-N-(2-(2-吡啶基)乙基)氨基)-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-環(huán)己基-7-(6-2-(N-(N’，N’-二甲氨基乙基)-N-甲氨基)-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-環(huán)己基-7-(6-氮雜環(huán)丁烷基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-環(huán)己基-7-(6-(3-(N-甲基乙酰氨基)吡咯烷基)吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-環(huán)己基-7-(6-(3-(甲酰氨基)吡咯烷基)吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-環(huán)己基-7-(4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮雜螺[4，5]癸-8-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-環(huán)己基-7-(6-(2-甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-環(huán)己基-7-(6-(N-甲氧基乙基-N-丙氨基)吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-環(huán)己基-7-(N-甲基-N-(2，2-二甲氧基乙基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-環(huán)己基-7-(6-(4-(二甲氨基)哌啶基)吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-環(huán)己基-7-(6-(4-(氨基羰基)哌啶基)吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-環(huán)己基-7-(N-甲基-N-(3-(二乙氨基)丙基)氨基吡啶-3-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-環(huán)己基-7-(6-(N-甲基-N-(4-吡啶基)乙氨基)吡啶-3-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-環(huán)己基-7-(6-(N-甲基-N-(3-吡啶基甲氨基)吡啶-3-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(1-(2-溴苯基)乙基)-7-(1-甲基-5-吲哚基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(1-(2-溴苯基)乙基)-7-(1-甲基-2，3-二氧代-5-吲哚基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(3-氟-4-(1-嗎啉基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-羥基-3-硝基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-(4，4-亞乙二氧基哌啶基)-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-(4-氧代哌啶基)-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-(4-甲?；哙夯?-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-(4-甲基哌嗪基)-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-硫代嗎啉基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-(4，4-二氧代硫代嗎啉基)-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(2-溴苯基)-7-(6-嗎啉基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴-4-甲氧基苯基)-7-(6-嗎啉基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(4-溴苯基)-7-(6-嗎啉基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-氯苯基)-7-(6-嗎啉基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(5-氯-6-嗎啉基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-(N-氧橋嗎啉基)-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-(N-(2-羥基乙氧基乙基)氨基)-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-(N-(2-羥基乙氧基乙基)-N-甲酰氨基)-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-(N-(2-羥基乙氧基乙基)-3-吡啶基-N-氧化物)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-(3-羥基)嗎啉基)-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶1-(5-(4-氨基-5-(3-溴苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-吡啶基)-哌啶-4-磷酸二鈉鹽4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-亞甲基哌啶基)-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-羥基-4-(羥甲基)哌啶基)-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-(4，4-亞乙二氧基哌啶基)-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-環(huán)己基-7-(6-(4-氧代-哌啶基)-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-環(huán)己基-7-(6-(4-亞甲基哌啶基)-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-N-(亞胺基甲基)氨基-5-環(huán)己基-7-(6-二甲氨基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；另外，以上標(biāo)示化合物的部分氫化或完全氫化的變體(其中5，6和/或7，8雙鍵被氫化)也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。當(dāng)R3選自如取代的芳基時(shí)，R3上優(yōu)選的取代方式是至少有一個(gè)取代基在間位上。當(dāng)R4選自如取代的雜芳基時(shí)，R4上優(yōu)選的取代方式是至少有一個(gè)取代基在對位上。因此，本發(fā)明涉及具有以上所提變量的式I或II化合物，其中當(dāng)R3選自取代的芳基或雜芳基而R4選自取代的芳基或雜芳基時(shí)，R3上的取代基是間位而R4上的取代基是對位。另外，本發(fā)明包括以上化合物的前藥，其本身可有活性或者能代謝或轉(zhuǎn)化成如上所示的非前藥的形式。本發(fā)明并不限于權(quán)利所要求化合物的合成變體，而且包括化合物本身或其前藥或代謝物，而不考慮它們是如何或在何處生產(chǎn)或制備的。
此處所用術(shù)語“酰基”是指經(jīng)羰基鍵相連的部分，如，低級烷基-羰基或芳基-羰基，其中低級烷基和芳基按此處定義。?；膶?shí)例包括，如，乙?；⒈；?、己?；?、三氟乙?；⒈郊柞；?、4-甲基苯甲酰基、甲氧基乙?；⑽祯；?、N-Boc甘氨酰咪唑基、N-苯鄰二酰亞胺基甘氨?；约霸诖颂貏e定義的其它?；取?br> 此處所用術(shù)語“芳基”或“取代的芳基”是指碳環(huán)芳香基，包括，例如，苯基和1-或2-萘基，其可以是非取代的或者由Cl、Br、F、I、氰基、碳酰氨基、羥基、低級烷氧基、低級烷基、低級鏈烯基、低級鏈炔基、氨基、低級烷基氨基、二(低級烷基氨基)、N-低級烷基-N-低級烷氧基氨基、三氟甲基或甲氧基甲基分別獨(dú)立置換一、二或三個(gè)其上的氫原子而取代。另外，術(shù)語“芳基”是指由一個(gè)脲基、甲磺?；?、嘧啶基、吡啶基、噠嗪基、嗎啉基、苯基-低級烷氧基、苯基-低級鏈烯基或環(huán)烷基-低級烷基取代的苯基。芳基的實(shí)例包括，但不限于3-溴苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3-甲氧基苯基、3-(2-丙基)苯基、3，4-二甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、3-三氟-4-氟苯基、4-(N-甲基-N-甲氧基)乙氨基苯基、4-二甲氨基苯基、3-氟-4-甲基苯基、4-甲基苯基、4-氰基苯基、4-丙基甲基、3，5-二氯苯基、3，4-亞甲二氧基苯基、3-氰基丙基苯基、4-脲基苯基、3-甲磺?；交?-甲酰氨基丙基苯基。
術(shù)語“芳基烷基”是指具有附加在其上的同上定義的芳基的低級烷基，如苯甲基和苯乙基。
術(shù)語“芳基氧基”是指通過醚鍵(如，通過氧原子)附加在分子上的芳基，例如，苯氧基、萘氧基、4-氯苯氧基、4-甲基苯氧基、3，5-二甲氧基苯氧基等。
術(shù)語“環(huán)烷基”是指具有3-7個(gè)環(huán)原子的環(huán)狀飽和烴基。環(huán)烷基的實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。環(huán)烷基也被稱為C3-C8環(huán)烷基。
術(shù)語“環(huán)烷基-低級烷基”是指被由如上定義的環(huán)烷基通過置換一個(gè)氫原子而取代的如上定義的低級烷基。環(huán)烷基-低級烷基的實(shí)例包括環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基乙基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基和環(huán)庚基丁基等。
術(shù)語“雜芳基”或“取代的雜芳基”是指單環(huán)芳基，其具有5-7個(gè)環(huán)原子，其中一個(gè)環(huán)原子是氮、氧或硫；0、1或2個(gè)環(huán)原子是獨(dú)立選自S、O和N的附加雜原子；其余的環(huán)原子是碳，所述基團(tuán)通過任何環(huán)原子與該分子的剩余部分相連。雜芳基可以是未取代的，或者可被Cl、Br、F、I、氰基、碳酰氨基、羥基、低級烷氧基、低級烷基、低級鏈烯基、低級鏈炔基、氨基、低級烷基氨基、二(低級烷基氨基)、N-低級烷基-N-低級烷氧基氨基、三氟甲基或甲氧基甲基獨(dú)立置換一、二或三個(gè)其上的氫原子而取代。另外，術(shù)語“雜芳基”是指由一個(gè)脲基、甲磺?；?、嘧啶基、吡啶基、噠嗪基、嗎啉基、苯基-低級烷氧基、苯基-低級鏈烯基或環(huán)烷基-低級烷基取代的雜芳基。另外，雜芳基可由一組原子通過置換任何兩個(gè)相鄰的氫原子而被取代形成稠合的苯環(huán)，例如苯并衍生物如吲哚、苯并噁唑等。雜芳基的實(shí)例包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、呋喃基、噻吩基、5-甲基噻吩-2-基、5-硝基噻吩-2-基、5-甲基呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基等以及此處所述的其它基團(tuán)。
術(shù)語“雜環(huán)”是指飽和或不飽和的單環(huán)環(huán)系基團(tuán)，其具有4-7個(gè)環(huán)原子，其中一個(gè)是氮或氧；0、1或2個(gè)環(huán)原子是獨(dú)立選自S、O和N的附加雜原子；其余的環(huán)原子是碳，通過任何環(huán)碳原子與該分子的剩余部分相連，并且可在氮原子或碳原子上任選被另外的選自下列的基團(tuán)取代芳基(低級烷基)、烷氧基羰基、低級烷基、鹵代(低級烷基)、氨基(低級烷基)、羥基-取代的低級烷基、羥基、低級烷氧基、鹵素、氨基、低級烷基氨基以及氨基、(低級烷基)氨基或1-8個(gè)碳原子的鏈烷?；被?，其中該氨基還可被1-8個(gè)碳的鏈烷?；ⅵ?氨基酸或多肽進(jìn)一步取代。雜環(huán)的實(shí)例包括吡咯烷、四氫呋喃、二氫吡咯、異噁唑烷、噁唑烷、四氫吡啶、哌啶、哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉、氮丙啶和氮雜環(huán)丁烷或此處所述的其它基團(tuán)。
術(shù)語“雜環(huán)-低級烷基”是指被雜環(huán)基團(tuán)(如上定義)通過置換一氫原子而取代的低級烷基(如下定義)。雜環(huán)-低級烷基的實(shí)例包括吡咯烷基甲基、哌啶基乙基等。
此處所用術(shù)語“低級烷基”是指含有1-6個(gè)碳原子的飽和的直鏈或支鏈烴基，其可以是未取代的，或者可被Cl、Br、F、I、氰基、碳酰氨基、羥基、低級烷氧基、氨基、低級烷基氨基、亞胺基低級烷基氨基、二(低級烷基氨基)或N-低級烷基-N-低級烷氧基氨基獨(dú)立置換一、二或三個(gè)其上的氫原子而取代。低級烷基的實(shí)例包括，但不限于，甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、新戊基、正己基、羥基乙基、甲氧基甲基、三氟甲基、3-氰基丙基、3-碳酰亞氨基丙基等。在某些情況下被稱為“C1-C6烷基”，其具有以上低級烷基相似的意義，但被更具體的說明。同樣，術(shù)語“C0-C6烷基”表示在烷基鏈中存在的碳原子包括0個(gè)。這些術(shù)語也用于相鄰的芳基或雜芳基或其它同屬基團(tuán)，并且代表或具有相同的意義，如“芳基烷基”或“雜芳基烷基”。
此處所用術(shù)語“低級鏈烯基”是指含有2-6個(gè)碳原子的單不飽和的直鏈或支鏈烴基，包括，但不限于，乙烯基、丙烯基、正丁烯基、異丁烯基、正戊烯基和正己烯基。這些變量也被稱為，如C2-C6鏈烯基。
術(shù)語“低級烷氧基”是指通過醚鍵(如，通過氧原子)附加在該分子中的低級烷基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、2-甲基-2-丙氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、其異構(gòu)體形式等。該術(shù)語也被稱為C1-C6烷氧基。
此處所用術(shù)語“低級鏈烯基”是指具有單個(gè)三鍵且含有2-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴基，包括，但不限于，乙炔基、丙炔基、正丁炔基、正戊炔基和正己炔基。該術(shù)語也被稱為C2-C6鏈炔基。
術(shù)語“哺乳動物”具有其一般的意義并且包括人。
在本發(fā)明的另一方面，公開藥用組合物，其包括結(jié)合藥學(xué)上可接受的載體的本發(fā)明化合物。
本發(fā)明包括將以上所提的一種或多種化合物與一種或多種無毒的生理上可耐受的或可接受的稀釋劑、載體、輔助劑或溶媒(此處統(tǒng)稱為稀釋劑)一起配制成組合物以供非腸道注射、以固體或液體形式供口服以及供直腸或局部給藥等。本領(lǐng)域熟知本發(fā)明化合物可以以多種形式存在，包括藥學(xué)上可接受的鹽、酰胺等。
可制成能傳遞正確劑量的本發(fā)明化合物的組合物。認(rèn)為下列劑量能提供最佳的治療靜脈輸注0.1-250nmol/Kg/min，優(yōu)選1-50nmol/Kg/min；口服0.01-250μMol/kg/日，優(yōu)選0.1-50μMol/kg/日；這些口服摩爾劑量范圍相當(dāng)于0.005-125mg/kg/日，優(yōu)選0.05-25mg/kg/日。對于治療急性疾病，優(yōu)選的給藥途徑是靜脈注射；治療慢性疾病的優(yōu)選方法是通過片劑或緩釋制劑口服給藥。
“藥學(xué)上可接受的酰胺”是指藥學(xué)上可接受的、無毒的本發(fā)明化合物的酰胺，其包括與適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)酸或與氨基酸形成的酰胺，包括由1-6個(gè)氨基酸組成的、可以是支鏈或直鏈的通過酰胺鍵結(jié)合的短肽，其中該氨基酸獨(dú)立選自天然存在的氨基酸，如甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、纈氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、甲硫氨酸、色氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、絲氨酸、蘇氨酸、賴氨酸、精氨酸、酪氨酸、組氨酸、鳥氨酸等。
“藥學(xué)上可接受的鹽”是指藥學(xué)上可接受的、無毒的、本發(fā)明化合物的無機(jī)或有機(jī)酸加成鹽，以下更詳細(xì)介紹。
本發(fā)明化合物可以以由無機(jī)或有機(jī)酸衍生的藥學(xué)上可接受的鹽的形式使用。這些鹽包括(但不限于)如下乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、枸櫞酸鹽、環(huán)戊基丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基磺酸鹽、乙基磺酸鹽、黃萘酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚糖酸鹽、己糖酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙基磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、煙酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、果膠酯酸鹽、過硫酸鹽、3-苯丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽和十一烷酸鹽。
適當(dāng)?shù)年栯x子鹽也可通過常用的方法容易地制備，如將式I的酸用適當(dāng)量的堿處理，例如，堿金屬或堿土金屬的氫氧化物，如鈉、鉀、鋰、鈣或鎂的氫氧化物，或者有機(jī)堿如胺，如二芐基亞乙基二胺、環(huán)己胺、二環(huán)己基胺、三乙胺、哌啶、吡咯烷、芐胺等，或者季銨氫氧化物如氫氧化四甲基銨等。另外，含有氮的堿性基團(tuán)可用以下試劑季銨化，如低級烷基鹵化物，如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯；長鏈鹵化物如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基的氯化物、溴化物和碘化物；芳基烷基鹵化物如苯甲基和苯乙基溴等。因此可以得到水溶性或油溶性或分散性產(chǎn)物。
本發(fā)明的鹽可用含有堿性或酸性部分的式I化合物通過常用的方法合成，例如在適當(dāng)?shù)娜軇┗蚨喾N組合溶劑中，使游離的堿或酸與化學(xué)計(jì)量或過量的所要求形成鹽的無機(jī)酸或堿反應(yīng)制備。
本發(fā)明的范圍還包括含有一或多種式(I)化合物，按如下所述方式結(jié)合一種或多種無毒的藥學(xué)上可接受的載體組成而制備和配制的藥用組合物。
適于非腸道注射的組合物可包括藥學(xué)上可接受的無菌水或非水溶液、分散液、混懸液或乳液以及供復(fù)制成無菌注射液或分散液的無菌粉末。適當(dāng)?shù)乃头撬芤旱妮d體、稀釋劑、溶劑或溶媒的實(shí)例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、丙三醇等)、其適當(dāng)?shù)幕旌弦?、植物?如橄欖油)以及可注射的有機(jī)酯如油酸乙酯。適當(dāng)?shù)牧鲃有岳?，可通過使用涂層劑如卵磷脂、在分散液的情況下通過保持所需粒度以及通過使用表面活性劑來保持。
這些組合物還可含有輔助劑，如防腐劑、潤濕劑、乳化劑及分散劑。預(yù)防微生物的作用可通過各種抗菌劑和抗真菌劑來保證，如對羥基苯甲酸酯類、氯丁醇、苯酚、山梨酸等。還要求包括等滲劑，如糖、氯化鈉等。延緩可注射藥物形式的吸收可通過使用延緩吸收劑實(shí)現(xiàn)，如單硬脂酸鋁和明膠。
如果需要，且為更有效的分布，可將化合物摻合到緩速釋放或靶向傳遞系統(tǒng)中，如聚合物基質(zhì)、脂質(zhì)體和微球體中。滅菌可通過例如細(xì)菌滯留濾膜過濾，或通過在無菌固體組合物形式中加入滅菌劑來完成，在使用之前可將該無菌固體組合物溶于無菌水或其它無菌可注射介質(zhì)中。
口服固體劑型包括膠囊、片劑、丸劑、粉末劑和顆粒劑。在這些固體劑型中，使該活性化合物與至少一種常用的惰性賦形劑(或載體)，如檸檬酸鈉或磷酸二鈣，以及另外的(a)填充劑或增量劑，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸；(b)粘合劑，如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠；(c)濕潤劑，如甘油；(d)崩解劑，如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀粉、藻酸、某些混合的硅酸鹽和碳酸鈉；(e)溶液阻滯劑，如石蠟；(f)吸收加速劑，如季銨化合物；(g)潤濕劑，如鯨蠟醇和單硬脂酸甘油酯；(h)吸附劑，如高嶺土和皂土；(i)潤滑劑，如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉或其混合物相混合。在膠囊、片劑和丸劑中，這些劑型可含有緩沖劑。
應(yīng)用如乳糖以及高分子量的聚乙二醇等賦形劑，可用相似類型的固體組合物作為軟和硬填充明膠膠囊中的填充物。
可將固體劑型如片劑、糖衣丸、膠囊劑、丸劑和顆粒劑制成帶包衣和殼形式，如腸溶衣和本領(lǐng)域熟知的其它類型。它們可含有遮光劑，也可以是能以延緩方式在腸道某部分釋放活性化合物的組合物?？蓱?yīng)用的包埋組合物的實(shí)例是聚合物質(zhì)和蠟類。
該活性化合物也可以是微囊形式，若適合，可具有一種或多種以上所提的賦形劑。
口服液體劑型包括藥學(xué)上可接受的乳劑、溶液劑、懸浮劑、糖漿劑和酏劑。除活性化合物外，液體劑型可包含本領(lǐng)域常用的惰性稀釋劑，如水或其它溶劑、助溶劑和乳化劑，如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油類特別是棉籽油、花生油、玉米油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇和脂肪酸的脫水山梨糖醇酯或這些物質(zhì)的混合物等。
除這些惰性稀釋劑外，這些液體劑型還可包含輔助劑，如潤濕劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、矯味劑和芳香劑。
除含有活性化合物外，懸浮液可含有懸浮劑，如乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和脫水山梨糖醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、皂土、瓊脂和黃蓍膠或這些物質(zhì)的混合物等。
直腸或陰道給藥的組合物優(yōu)選栓劑，其通過將本發(fā)明的化合物與適當(dāng)?shù)姆谴碳ば缘馁x形劑或載體如可可脂、聚乙二醇或栓劑臘混合而制成，它們在常溫下是固體而在體溫下是液體，因此在直腸或陰道內(nèi)融化而釋放出活性成分。
本發(fā)明化合物局部或透皮給藥的劑型還包括膏劑、糊劑、乳膏劑、洗劑、凝膠劑、粉末劑、溶液劑、噴霧劑、吸入劑和透皮貼片。通過透皮貼片的透皮給藥是本發(fā)明的特別有效且優(yōu)選的劑型。在無菌條件下，將活性組分與藥學(xué)上可接受的載體和任何所需的防腐劑、緩沖劑或可能需要的拋射劑混合。已熟知在制備透皮貼片制劑中，某些藥劑需要特別處理。例如，具有揮發(fā)性質(zhì)的化合物需要與特別的調(diào)配劑混合或與特別的包裝材料混合以保證合適的劑量傳遞。另外，透皮吸收特別迅速的化合物需要用延遲吸收劑或阻擋層一起制備制劑。眼用制劑、眼膏劑、粉末劑和溶液劑也在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
本發(fā)明化合物還可以以脂質(zhì)體形式給藥。如本領(lǐng)域熟知，脂質(zhì)體一般源于磷脂或其它類脂物質(zhì)。脂質(zhì)體通過分散在水溶液介質(zhì)中的單或多層水合的液體晶體形成。可以使用任何非毒性的、生理上可接受且可代謝的能形成脂質(zhì)體的類脂。本發(fā)明脂質(zhì)體組合物除含有本發(fā)明化合物外，還可含有穩(wěn)定劑、防腐劑、賦形劑等。優(yōu)選的類脂是天然及合成的磷脂和磷脂酰膽堿(卵磷脂)。形成脂質(zhì)體的方法在本領(lǐng)域是熟知的。見，例如，Prescott，Ed.，Methods in Cell Biology，XIV卷，Academic Press，New York，N.Y.，(1976)，33頁等。合成方法結(jié)合以下用于說明本發(fā)明化合物制備方法的合成方案，將能更好地理解本發(fā)明的化合物和合成方法。除另有說明，R定義同上。
方案1

可通過方案1和2中說明的方法合成本發(fā)明的化合物。根據(jù)方案1，可通過Kambe等，Synthesis，1980，366-368的方法的修改方法制備該5，7-二取代的化合物，其中R4和R3是芳基、雜芳基或雜環(huán)基團(tuán)。在乙酸銨或其它適當(dāng)?shù)匿@鹽如丙酸銨、碘化銨等存在下，在非質(zhì)子傳遞溶劑中，將適當(dāng)取代的苯乙酮(1，“R4試劑”)其中R4是芳基、雜芳基或雜環(huán)基團(tuán)，適當(dāng)取代的醛(2，“R3試劑”)其中R3是芳基、雜芳基或雜環(huán)基團(tuán)，以及丙二腈加熱生成化合物(3)。通過使用Dean Stark裝置或通過其它適當(dāng)?shù)姆椒ㄈ?分子篩除去反應(yīng)的水。適當(dāng)?shù)姆琴|(zhì)子傳遞溶劑包括苯、甲苯、二氯甲烷、DMF、THF、二氧六環(huán)等。反應(yīng)可以在約40℃-約200℃間進(jìn)行，優(yōu)選在溶劑的回流溫度，時(shí)間約1-約24小時(shí)，優(yōu)選約4-8小時(shí)。產(chǎn)物(3)在從反應(yīng)混合液中分離后，優(yōu)選經(jīng)層析純化。以上反應(yīng)也可通過使醛(2)與丙二腈接觸，分離得到的二氰基R3取代的烯烴，然后使其與酮(1)反應(yīng)，加入銨鹽且環(huán)合后形成化合物(3)來進(jìn)行。在該路線中，脂肪醛不能進(jìn)行反應(yīng)。但是，酮(1)包括作為烷基的R4。
原料苯乙酮(1)可由商業(yè)提供，或者很容易地通過適當(dāng)芳香底物的Friedel-Craft酰基化制備。原料適當(dāng)?shù)娜?2)也可由商業(yè)提供，或者很容易地例如通過酯或酸與DIBAL或其它適當(dāng)?shù)臍浠镞€原劑還原，或者在Swern條件下將醇類氧化而制備。
然后將化合物(3)用過量的甲酰胺通過回流加熱處理。通過TLC檢查形成的產(chǎn)物，當(dāng)反應(yīng)完成時(shí)(約1-約8小時(shí)后)，將反應(yīng)混合液冷卻至室溫。然后過濾得到5，7-二取代的吡啶并[2，3-d]嘧啶產(chǎn)物(I)，通過柱層析純化。再通過催化氫化將該化合物部分或全部還原生成方案1所示的即式I化合物的部分飽和或完全飽和的變體(在分子右側(cè))。在還原步驟中產(chǎn)生的立體異構(gòu)體包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。本發(fā)明還涉及在5，6和7，8位之間生成單鍵而在6，7碳之間產(chǎn)生雙鍵的還原反應(yīng)。可通過常用的方法分離及提純這些立體異構(gòu)體。
根據(jù)方案2制備式(I)化合物，其中R4優(yōu)選是芳基、雜芳基或雜環(huán)基團(tuán)，R3是低級烷基、低級鏈烯基、低級鏈炔基或芳基烷基。另外，R4可選自R3中所列的那些其它基團(tuán)。
化合物(4，“R3試劑”)可由商業(yè)提供，或者通過適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)由前體酯(5)或醇(5)制備。在本領(lǐng)域熟知的條件下，用適當(dāng)?shù)倪€原劑如二異丁基氫化鋁或其它類似的烷基氫化鋁可將化合物(5)還原。在Swern氧化條件下或者用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的其它反應(yīng)，可將化合物(6)氧化成醛(4)。所要求的化合物(4)在用于以下說明的反應(yīng)之前新制備。
化合物(9，“R4試劑”)可由前體α-溴代酮(7)通過兩步方法制備。在堿如三乙胺存在下，將化合物(7)用三苯膦處理得到化合物(8)。再將化合物(8)用堿金屬堿如NaOH等處理得到化合物(9)。該過程一般通過將有機(jī)溶劑中的(8)的溶液與堿的水溶液劇烈混合而完成。
將化合物(4)和(9)混合，將混合物于室溫下放置至反應(yīng)完成(通過TLC檢查)，產(chǎn)物(10)經(jīng)層析純化。得到順反異構(gòu)體的混合物，不經(jīng)進(jìn)一步分離用于下一步反應(yīng)。通過按方案1所定義在乙酸銨存在下加熱，使化合物(10)與丙二腈縮合生成化合物(11)。
方案2

然后將化合物(11)用過量甲酰胺回流加熱處理。通過TLC檢查形成的產(chǎn)物，當(dāng)反應(yīng)完成時(shí)(一般約1-約8小時(shí)后)，將反應(yīng)混合液冷卻至室溫。然后過濾收集該5，7-二取代吡啶并[2，3-d]嘧啶產(chǎn)物(I)，通過柱層析純化。在另一方法中，將化合物(11)用乙酸甲脒在乙氧基乙醇中加熱處理，接著經(jīng)快速層析純化。另一可替代方法中，在原甲酸三乙酯中，將化合物(11)和硫酸銨回流加熱約1-約8小時(shí)，但優(yōu)選約2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，再加入到氨的乙醇混合液中。在25℃下，將該混合液攪拌約12-24小時(shí)，然后在回流下再攪拌1-4小時(shí)，再真空除去溶劑。將殘留物用氯仿/乙酸乙酯研磨純化，再通過在3MHCl中懸浮將該產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽，接著冷凍干燥。
方案3

方案3說明另一個(gè)制備本發(fā)明化合物(I)的方法。在回流下，在一醇或非質(zhì)子傳遞溶劑中，使按以上制備的化合物(1)與二氰基鏈烯化合物(12)通過與適當(dāng)?shù)匿@鹽如乙酸銨、丙酸銨、碘化銨等加熱反應(yīng)得到化合物(I)。該反應(yīng)適當(dāng)?shù)娜軇┛捎杀绢I(lǐng)域技術(shù)人員很容易確定，而不需過度的試驗(yàn)和修正，其包括如乙醇、丙醇、異丙醇、叔丁醇、正丁醇、1，2-二氯乙烷、苯、氯仿、四氯化碳、甲苯、二氧六環(huán)、二甲氧基乙烷等。優(yōu)選的溶劑是1，2-二氯乙烷。可根據(jù)Bastus(Tetrahedron Lett.，1963955)的方法，在催化量的甘氨酸存在下，在1∶1H2O∶EtOH中，將產(chǎn)物前體醛(4)用丙二腈處理制備該二氰基化合物(12)，或者另外在二氯甲烷或類似的非質(zhì)子傳遞溶劑中，在MgO存在下制備(參照Broekhuis等，Recl.J.R.Neth.Chem.Soc.，996-12(1980)；Moison等，Tetrahedron(1987)，43537-542)。
要制備其中R1和R2不都是氫原子的式(I)化合物，可從其中R1和R2都是氫原子的式(I)化合物來制備所要求的衍生物。當(dāng)R1或R2是低級烷基時(shí)，可在適當(dāng)?shù)娜軇┤缍燃淄榛騎HF中，在堿如三乙胺或碳酸鉀存在下，通過使該游離氨基與適當(dāng)?shù)耐榛噭┤琨u代烷、甲磺酸烷基酯或甲苯磺酸烷基酯反應(yīng)制備。當(dāng)R1或R2是芳基烷基時(shí)，可在適當(dāng)?shù)娜軇┤缍燃淄榛騎HF中，在堿如三乙胺或碳酸鉀存在下，通過使該游離氨基與適當(dāng)?shù)姆蓟榛u化物、甲磺酸烷基酯或甲苯磺酸烷基酯反應(yīng)制備。當(dāng)R1或R2是?；鶗r(shí)，可在適當(dāng)?shù)娜軇┤缍燃淄榛騎HF中，在堿如三乙胺或碳酸鉀存在下，通過使該游離氨基與適當(dāng)?shù)乃狒ⅤＢ然蚧罨孽；磻?yīng)制備。當(dāng)R1和R2與其相連的氮原子一起形成一任選含有附加氧或氮原子的5-7元環(huán)時(shí)，該化合物可通過使在4-位具有代替氨基的鹵原子的前體化合物與任選含有附加氧或氮原子的5-7元環(huán)化合物反應(yīng)制備。這些化合物的實(shí)例包括，但不限于，嗎啉、哌啶、吡咯烷、哌嗪、硫代嗎啉等。還可用另外的方法制備烷基取代的氨基化合物，如通過使該氯代化合物與單或雙取代的胺如二乙基胺、烯丙基胺、二丁基胺反應(yīng)制備。該反應(yīng)在溶劑如二氯甲烷中，在叔胺存在下較易進(jìn)行。可通過在方案1的將化合物(3)轉(zhuǎn)化成化合物(I)中，用原甲酸三乙酯代替甲酰胺，接著在DMF存在下，通過用三氯氧磷或亞硫酰氯處理氯化該環(huán)制備在4-位具有代替氨基的鹵原子的前體化合物。抑制激酶的方法本發(fā)明另一方面公開了抑制腺苷激酶的方法。本方法是將腺苷激酶置于有效抑制量的腺苷激酶抑制劑即本發(fā)明化合物作用下。優(yōu)選用于本方法的化合物同以上提到的相同。測定有效抑制量的方法在本領(lǐng)域是熟知的。
所抑制的腺苷激酶可以位于體外、原位或體內(nèi)。當(dāng)腺苷激酶位于體外時(shí)，將腺苷激酶與該抑制劑化合物接觸，一般通過將該化合物加入到含有該酶、放射性標(biāo)記的底物腺苷、氯化鎂和ATP的水溶液中進(jìn)行。該酶可存在于完整的細(xì)胞中或者存在于含有該酶的分離的亞細(xì)胞部分中。然后在該抑制劑存在下并且在適當(dāng)?shù)纳項(xiàng)l件下，將該酶保持一段時(shí)間。測定保持時(shí)間的方法在本領(lǐng)域是熟知的，并且特別依賴于酶的濃度和該生理?xiàng)l件。適當(dāng)?shù)纳項(xiàng)l件對保持腺苷激酶的生存力是必要的，其包括溫度、酸度、張力等。如可根據(jù)本領(lǐng)域熟知的標(biāo)準(zhǔn)方法(Yamada等，Comp.Biochem.Physiol.1982，71B367-372)進(jìn)行腺苷激酶的抑制。
當(dāng)腺苷激酶位于原位或體內(nèi)時(shí)，一般給予含有該酶的組織灌注流體。該流體可以是天然存在的流體如血液或血漿或者是人工流體如鹽水、林格溶液等。體內(nèi)抑制腺苷激酶的方法特別用于哺乳動物如人體。一般通過腸胃外(如靜脈注射或口服)給予該化合物來進(jìn)行抑制劑化合物的給藥。給予的量是有效的抑制或治療量。
本發(fā)明化合物的“治療上有效的量”是指足以能夠治療腺苷激酶有關(guān)的失調(diào)或通過局部抑制引起腺苷激酶濃度增加的酶而改善或減輕那些癥狀或疾病的化合物的量。但需了解的是本發(fā)明化合物及組合物的總的日劑量通過主治醫(yī)生在可靠的醫(yī)療判斷范圍內(nèi)確定。任何個(gè)體患者的特殊的治療有效的劑量水平取決于多種因素，包括所治療的疾病以及該疾病的嚴(yán)重程度；所用該特定化合物的活性；所用的特定組合物；患者的年齡、體重、總體健康性、性別及飲食；給藥時(shí)間、給藥途徑、所用該特定化合物的排泄率；治療的持續(xù)時(shí)間；與所用特定藥物結(jié)合或同時(shí)使用的藥物；以及醫(yī)療工作者熟知和主治醫(yī)生能力之內(nèi)的此類因素。
本發(fā)明化合物可在體外及體內(nèi)抑制腺苷激酶的活性?？捎帽绢I(lǐng)域熟知的標(biāo)準(zhǔn)方法測定體外腺苷激酶的活性。如通過在有或無抑制劑存在下培養(yǎng)含有腺苷激酶的細(xì)胞如IMR-32人體成神經(jīng)細(xì)胞瘤細(xì)胞的方法。通過這些細(xì)胞測定抑制內(nèi)源的或外部應(yīng)用的14C-腺苷磷酸化作用的能力而測定抑制作用。這些細(xì)胞可以是完整的或破裂的。腺苷激酶抑制活性的特異性通過研究抑制劑對腺苷A1和A2α受體結(jié)合、腺苷脫氨酶活性以及腺苷轉(zhuǎn)運(yùn)的影響來確定。
本發(fā)明化合物在體內(nèi)可有效地抑制腺苷激酶的活性。研究腺苷激酶活性以及抑制這些活性的作用的大量動物模型在本領(lǐng)域是熟知的。如已報(bào)道腺苷激酶抑制劑能保護(hù)嚙齒類動物(如小鼠和大鼠)免受由皮下給予戊四唑(PTZ)引起的癲癇發(fā)作。一般地先給該嚙齒動物注射不同劑量的所給抑制劑，接著在不同時(shí)間以約10-約500mg/kg的劑量皮下給予PTZ，然后觀察該被注射動物癲癇發(fā)作。
用動物(如小鼠)鎮(zhèn)痛熱板試驗(yàn)體內(nèi)測試本發(fā)明化合物。例如，按以下所述方法，在用所述藥物預(yù)處理(30μmol/kg i.p.)潛伏期至第十次跳動(以秒計(jì))后，測試實(shí)施例6、79、104、130、133、134、137、205、246和256化合物30分鐘。秒的數(shù)字越大表明該藥物掩蔽從熱板上感覺的疼痛越有效?；衔?為152秒，對應(yīng)的溶媒本身為72.8±10.5秒(平均值±標(biāo)準(zhǔn)差)；化合物79為143秒；化合物104為180秒；化合物130為158秒；化合物133為131秒；化合物134為137秒；化合物137為159秒；化合物205為158秒；化合物246為160秒；化合物256為143秒。因此，本動物模型表明本發(fā)明化合物是較強(qiáng)的疼痛緩解劑。小鼠熱板試驗(yàn)以每劑量8只的組別，將體重約25-30g的雄性CF1小鼠(CharlesRiver)用10ml/kg待測化合物通過腹腔或口服給藥預(yù)處理。預(yù)處理完畢后，分別將小鼠置于Omnitech Electronics Automated 16動物熱板鎮(zhèn)痛監(jiān)測器(Columbus，OH；Model AHP16AN)的被加熱至55℃的銅板頂部的9.8×7.2×15.3cm(l×w×h)塑料限內(nèi)區(qū)中。在靠近每個(gè)限內(nèi)區(qū)頂端裝有的紅外感應(yīng)器記錄當(dāng)小鼠從加熱表面跳下時(shí)的光束交叉。自動記錄每次跳躍的潛伏時(shí)間，使用第一次和第十次的跳躍潛伏時(shí)間作數(shù)據(jù)分析。為避免組織損傷，立即從熱板中取出180秒時(shí)跳躍未達(dá)到10次的小鼠，并確定180秒作為它們第十次跳動潛伏期的最大值。
大量其它腺苷激酶活性的動物模型已見報(bào)道[見，如，Davies等，Biochem.Pharmacol.，33347-355(1984)；Keil等，Eur.J.Pharmacol.，27137-46(1994)；Murray等，Drug Development Res.，28410-415(1993)]。
還可在體外測試本發(fā)明化合物。下表1中給出某些代表性研究的結(jié)果。權(quán)利要求之前所提供的實(shí)施例都是腺苷激酶抑制劑。這些數(shù)據(jù)表明這些化合物能抑制腺苷激酶并且可用作腺苷激酶抑制劑。包括具有此處所述變量的式I和II化合物在內(nèi)的本發(fā)明化合物也可用作相對未知的抑制劑或潛在抑制劑的腺苷激酶抑制活性的篩選工具或?qū)φ罩甘緞?br> 表1本發(fā)明代表性化合物的腺苷激酶的抑制作用


治療腦局部缺血、癲癇、傷害性知覺(痛覺)(疼痛)、炎癥(包括疾病如由于膿毒癥感染引起的敗血性休克)的方法本發(fā)明另一方面公開治療人或低級哺乳動物腦局部缺血、癲癇、傷害性知覺(痛覺)、炎癥(包括疾病如由于膿毒癥感染引起的敗血性休克)的方法，其包括給予該哺乳動物治療有效量的式I化合物，其中R1-R8按此處定義。優(yōu)選的化合物是那些具有如上定義的R變量的式II化合物。更具體的講，本發(fā)明涉及治療以上疾病的方法，其包括給予式II化合物，其中R3為取代的芳基或雜芳基部分而其中該取代基(優(yōu)選鹵素)是在與環(huán)相連位置對應(yīng)的間位，R4為取代的雜芳基或芳基部分而其中該取代基是在與環(huán)相連位置對應(yīng)的對位。最優(yōu)選的用途是治療疼痛。
已發(fā)現(xiàn)在某些疾病中，細(xì)胞的腺苷激酶活性發(fā)生改變。發(fā)現(xiàn)在各種大鼠肝細(xì)胞瘤中，腺苷激酶活性相對于正常肝中的活性降低，該酶的活性與腫瘤生長率呈負(fù)相關(guān)(Jackson等，Br.J.Cancer，1978，37701-713)。在試驗(yàn)動物的部分肝切除后，在再生的肝中腺苷激酶活性也降低(Jackson等，Br.J.Cancer，1978，37701-713)。發(fā)現(xiàn)在痛風(fēng)病人中紅細(xì)胞腺苷激酶活性降低(Nishizawa等，Clin.Chim.Acta 1976，6715-20)。與正常健康對照組相比，感染人體免疫缺乏病毒(HIV)并呈現(xiàn)AIDS癥狀的患者其淋巴細(xì)胞腺苷激酶活性降低，而無癥狀HIV-血清反應(yīng)陽性和HIV-血清反應(yīng)陰性的高危個(gè)體該活性增高(Renouf等，Clin.Chem.1989，351478-1481)。已有人提議腺苷激酶活性的測定可用于監(jiān)檢HIV感染患者的臨床進(jìn)展(Renouf等，Clin.Chem.1989，351478-1481)。膿毒癥感染可引起全身性炎癥綜合癥(SIRS)，其特征是細(xì)胞因子產(chǎn)生增加、嗜中性粒細(xì)胞蓄積、血流動力學(xué)作用增加以及組織破壞或死亡。已證實(shí)腺苷激酶抑制劑提高組織中腺苷水平的能力能夠減輕綜合癥的癥狀，原因是已知的腺苷的抗炎作用(Firestein等，J.Of Immunology，19945853-5859)。預(yù)計(jì)腺苷激酶抑制劑提高腺苷水平的能力能夠緩解疼痛癥狀，原因是已證實(shí)給予腺苷或其類似物可引起抗痛覺作用或抗傷害性知覺的作用(Swaynok等，Neuroscience，1989，32557-569)。
以下實(shí)施例說明本發(fā)明的最佳實(shí)施方案，并對本說明書和權(quán)利要求書不作任何限制。
實(shí)施例14-氨基-5-(對-二甲氨基苯基)-7-(對-溴苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶將樣品4-(4-溴苯基)-3-氰基-6-(4-(二甲氨基)苯基)吡啶-2-胺(1g)懸浮于甲酰胺(20mL)中，將該反應(yīng)物加熱回流。3小時(shí)后，TLC檢查完成反應(yīng)，將反應(yīng)混合液冷卻至室溫。產(chǎn)物沉淀，然后過濾回收，水洗。再從濾液中回收另外的產(chǎn)物。產(chǎn)物經(jīng)柱層析純化，用10％MeOH/CH2Cl2洗脫得到純品標(biāo)題化合物。IR(KBr)3503，3398，1731，1658，1510，1467，1278cm-1；MS m/z 421(M+H)+。
4-(4-溴苯基)-3-氰基-6-(4-(二甲氨基)苯基)吡啶-2-胺化合物制備如下將試劑4-溴苯乙酮(10mmol，“R4試劑”)、4-二甲氨基苯甲醛(10mmol，“R3試劑”)、丙二腈(10mmol)和乙酸銨(1.4g)加入到25mL苯中。在配有Dean-Stork裝置的容器中，將反應(yīng)混合液加熱回流。3.5小時(shí)后，冷卻反應(yīng)混合液，除去溶劑。殘留物經(jīng)快速層析純化，用二氯甲烷洗脫，任選在洗脫劑中加入5％乙酸乙酯。MS m/z394(M+H)+。
實(shí)施例2-156除用下表2中提出的適當(dāng)?shù)脑噭┐鍾4和R3外，按實(shí)施例1的方法，制備實(shí)施例2-156化合物。
表2實(shí)施例2-156<

























實(shí)施例1574-氨基-5-(3-溴苯基)甲基-7-(4-(二甲氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶鹽酸鹽將3-氰基-4-(3-溴苯基)甲基-6-(4-(二甲氨基)苯基)吡啶-2-胺(1.58g)和硫酸銨(40mg)的原甲酸三乙酯的混合物加熱回流2小時(shí)。將反應(yīng)混合液冷卻，加入到8g氨的150mL乙醇的混合物中。25℃下16小時(shí)后，將反應(yīng)物加熱回流2小時(shí)，然后真空除去溶劑。殘留物經(jīng)層析純化，再通過用乙醚/HCl處理轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽，接著干燥得到標(biāo)題化合物。
按以下四步方法制備3-氰基-4-(3-溴苯基)甲基-6-(4-(二甲氨基)苯基)吡啶-2-胺步驟157a制備3-溴苯乙醛(“R3試劑”)在-78℃攪拌下，向3-溴苯基乙酸乙酯(10.2g，美國專利2,624,731(1950))的230mL二氯甲烷溶液中加入42mL 1M Dibal-H的甲苯液。在-78℃ 40分鐘后，加入10mL甲醇，再將反應(yīng)物溫?zé)嶂潦覝?，?0mL二氯甲烷和1200mL飽和酒石酸鉀鈉水溶液之間分配。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，該醛不經(jīng)純化立即用于下一步。步驟157b制備氯化α-(三苯基鏻)-4-(二甲氨基)苯基乙-1-酮按Fukui等的方法(J.Org.Chem.333594-3507(1968))，將α-溴-(4-二甲氨基苯基)乙-1-酮(“R4試劑”，CAS#37904-72-6；Chem.Abst.(1956)，864)用三苯膦的三乙胺和乙腈溶液處理。根據(jù)Suzuki等的方法(J.Pharm.Soc.Japan，(1955)，7554)，通過用溴在氫溴酸中溴化制備α-溴-(4-二甲氨基苯基)乙-1-酮。除去溶劑，從甲醇/乙酸乙酯/甲苯中重結(jié)晶得到標(biāo)題產(chǎn)物，為白色粉末。步驟157c制備1-(4-(二甲氨基)苯基)-4-(3-溴苯基)-丁-2-烯-1-酮將20g氯化α-(三苯基鏻)-4-(二甲氨基)苯基乙-1-酮(步驟b)在二氯甲烷和50mL 2N NaOH之間分配。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，真空濃縮。在25℃下，將殘留物與3-溴苯乙醛(步驟a)混合24小時(shí)。該混合物經(jīng)層析純化得到8.35g(61％)標(biāo)題化合物的順/反混合物。該順/反混合物不經(jīng)異構(gòu)體的分離直接用于下一步。步驟157d3-氰基-4-(3-溴苯基)甲基-6-(4-(二甲氨基)苯基)吡啶-2-胺將1-(4-(二甲氨基)苯基)-4-(3-溴苯基)-丁-2-烯-1-酮(3.85g，步驟c)、乙酸銨(2.6g)和丙二腈(739mg)的3mL二甲氧基乙烷和22mL乙醇的混合液在115℃下加熱5小時(shí)，然后冷卻，通過在二氯甲烷和水之間分配處理。將濃縮有機(jī)相得到的殘留物經(jīng)快速層析純化得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例158-174除用下表3中提出的適當(dāng)?shù)脑噭┐鎸?shí)施例157的R3和R4試劑外，按實(shí)施例157的方法，制備實(shí)施例158-174化合物。省略用HCl水溶液的處理，除標(biāo)明外得到的是游離堿。
在實(shí)施例167-174中，將甲酰胺或乙酸甲脒(定時(shí)地加入直至反應(yīng)完成)處理用在催化量的硫酸銨存在下用原甲酸三乙酯回流下處理代替，接著冷卻至25℃，再加入過量氨的乙醇液。24小時(shí)后，過濾沉淀的脒化合物，用己烷洗滌，再真空干燥。然后將該脒化合物在1，2-二氯苯中、在120-180℃下加熱1-8小時(shí)。將反應(yīng)混合液冷卻至室溫，經(jīng)層析純化，若需要，將產(chǎn)物重結(jié)晶(氯仿的甲醇液)。
表3實(shí)施例158-187





>*在Suzuki反應(yīng)條件下，在DMF中，用實(shí)施例157化合物通過與Pd(PPh3)4和氰化鋅反應(yīng)制備。**在Suzuki反應(yīng)條件下，用實(shí)施例173化合物通過與2-噻吩硼酸、Pd(PPh3)4和碳酸鈉水溶液反應(yīng)制備。
實(shí)施例175-188除用下表4中提出的適當(dāng)?shù)脑噭┐鎸?shí)施例1的R4和R3試劑外，按實(shí)施例1的方法，制備實(shí)施例175-188化合物。省略用HCl水溶液的處理，除標(biāo)明外得到的是游離堿。
表4實(shí)施例175-188





實(shí)施例1894-乙酰氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶將4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶(實(shí)施例15，0.28g，0.67mol)的吡啶(3mL)中的混懸液用乙酸酐(0.10g，1.0mmol)處理，在25℃下將反應(yīng)混合液攪拌4小時(shí)。減壓除去揮發(fā)物，殘留物經(jīng)快速層析純化(SiO2，EtOAc/己烷)得到標(biāo)題化合物(0.23g，73％理論值)IR(KBr)3368，3048，1695，1567；MS m/z 462/464(M+H)+。
實(shí)施例190-198除用下表5中提出的適當(dāng)?shù)孽；瘎┐鎸?shí)施例189的乙酸酐外，按實(shí)施例189的方法，制備實(shí)施例190-198的化合物。
表5
實(shí)施例190-198<


實(shí)施例1994-烯丙氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶將4-氯-5-(對-二甲氨基苯基)-7-(對-溴苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶的CH2Cl2-TEA溶液用烯丙基胺處理，然后將得到的混合液回流1小時(shí)來制備所述產(chǎn)物。減壓除去揮發(fā)物，殘留物經(jīng)快速層析純化(SiO2，EtOAc/己烷)得到標(biāo)題化合物。IR(KBr)3437，1564，1355，1195；MS m/z460/462(M+H)+。
4-氯-5-(對-二甲氨基苯基)-7-(對-溴苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶制備如下。
將樣品4-(4-溴苯基)-3-氰基-6-(4-(二甲氨基)苯基)吡啶-2-胺(實(shí)施例1，5.0g，12.7mmol)的20mL H2SO4液在80℃加熱30分鐘。加入冰，再將反應(yīng)混合液用NaOH水溶液中和。過濾收集得到的粗品3-甲酰胺，用EtOAc-己烷研磨，然后減壓干燥(4.95g，95％理論值)。將該甲酰胺(4.25g，10.3mmol)的原甲酸三乙酯(20mL)溶液用對甲苯磺酸(催化)處理，將反應(yīng)混合液溫?zé)嶂?0℃4小時(shí)。除去揮發(fā)物，將粗品二環(huán)4-羥基-5-(對-二甲氨基苯基)-7-(對-溴苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶產(chǎn)物混懸于POCl3(15mL)中，然后溫?zé)嶂?00℃2小時(shí)。減壓除去POCl3得到粗品4-氯-5-(對-二甲氨基苯基)-7-(對-溴苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶。因此，本發(fā)明涉及式III中間體化合物，其中X選自羥基或鹵素，其余的變量與式I或II中相同。
實(shí)施例2004-(2-(N，N-二甲氨基)乙氨基)-5-(4-溴苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶三鹽酸鹽將4-氯-5-(對-二甲氨基苯基)-7-(對-溴苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶(按實(shí)施例199中制備)的CH2Cl2-TEA溶液用2-(二甲氨基)乙胺處理，然后將得到的混合液加熱回流1小時(shí)來制備所述產(chǎn)物。減壓除去揮發(fā)物，殘留物經(jīng)快速層析純化(SiO2，EtOAc/己烷)得到標(biāo)題化合物。將產(chǎn)物用過量的2M HCl(aq)處理，接著冷凍干燥得到產(chǎn)物，為三鹽酸鹽；IR(KBr)3385，1561，1356，1197；MS m/z 491/493(M+H)+。
實(shí)施例2014-(4-(N，N-二甲氨基)丁氨基)-5-(4-溴苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶四鹽酸鹽將4-氨基-5-(對-二甲氨基苯基)-7-(對-溴苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶的CH2Cl2-TEA溶液用4-(二甲氨基)丁胺處理，然后將得到的混合液加熱回流1小時(shí)來制備所述產(chǎn)物。減壓除去揮發(fā)物，殘留物經(jīng)快速層析純化(SiO2，EtOAc/己烷)。將產(chǎn)物用過量的2M HCl(aq)處理，接著冷凍干燥得到產(chǎn)物，為四鹽酸鹽；IR(KBr)3439，1567，1356，1196；MS m/z 519/521(M+H)+。
實(shí)施例2024-(N-烯丙基-N-甲酰氨基)-5-(4-二甲氨基苯基)-7-(對-溴苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶在0℃下，將以上實(shí)施例190化合物的樣品，4-甲酰氨基-5-(2-苯乙基)-7-(4-二乙氨基苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶(0.27g，0.6mmol)的3mL 4∶1 THF和DMF的混合物中的溶液用NaH(60％分散液，36mg，0.9mmol)處理，將溶液攪拌0.5小時(shí)。加入烯丙基溴(0.29g，2.4mmol)，將反應(yīng)混合物再攪拌0.5小時(shí)。處理水溶液，接著經(jīng)快速層析得到標(biāo)題化合物L(fēng)RMS m/z 488/490。IR(cm-1)3428，2910，1696，1551，1362，1193。
實(shí)施例2034-二乙酰氨基-5-(4-二甲氨基苯基)-7-(對-溴苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶從以上實(shí)施例190的反應(yīng)混合物中分離出次要產(chǎn)物L(fēng)RMS m/z504/506。IR(cm-1)2922，1726，1550，1360，1197。
實(shí)施例2044-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(5-氨基-2-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶在共沸脫水下，將5-氨基吡啶-2-乙酮(1.15g，8.45mmol)、3-溴苯甲醛(1.70g，9.2mmol)、丙二腈(0.61g，9.2mmol)和乙酸銨(1.15g，15mmol)的25mL苯溶液加熱回流。6小時(shí)后，濃縮反應(yīng)混合液，快速層析(SiO2，EtOAc-CH2Cl2)分離所要求的中間體(1.82g，49％)。LRMSm/z 366/368。將該中間體混懸于15mL甲酰胺中，將反應(yīng)混合液加熱至180℃4小時(shí)。將溶液冷卻至25℃，加入10mL 4M HCl(aq)，將混合液攪拌1小時(shí)。將水溶液用NaOH(aq)中和，過濾收集沉淀。沉淀物經(jīng)快速層析后分離標(biāo)題化合物(1.3g，68％)LRMS m/z 393/395；IR(cm-1)3481，3161，1620，1573，1483，1359。
原料5-氨基吡啶-2-甲醛制備如下204a.5-氨基-2-溴吡啶用20分鐘，將2-溴-5-硝基吡啶(5.1g，25mmol)的50mL 10∶1乙酸和水混合液的溶液用鐵粉(7.8g，140mmol)分次處理。再過30分鐘后，減壓除去揮發(fā)物，殘留物用5％碳酸鈉水溶液猝滅。用二氯甲烷提取水溶液，將合并的有機(jī)層干燥(硫酸鈉)，然后真空濃縮得到所要求的產(chǎn)物，為白色固體(4.25g，98％)。204b.5-氨基吡啶-2-乙酮將5-氨基-2-溴吡啶(4.25g，24mmol)的樣品、PdCl2(PPh3)2(0.34g，2mole％)、CuI(0.09g，2mole％)和三甲硅烷基乙炔(3.0g，31mmol)溶于100mL 4∶1三乙胺和乙腈混合液中，在25℃下，將反應(yīng)混合物攪拌24小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合液，將殘留物溶于100mL 10∶1丙酮和水混合液中。向反應(yīng)混合液中加入Hg(O2CCF3)2(11.1g，26mmol)和H2SO4(72mmol)，將溶液加熱回流2小時(shí)。將反應(yīng)混合液冷卻至25℃，用飽和碳酸鈉水溶液中和。用二氯甲烷提取水溶液，然后將合并的有機(jī)層干燥(Na2SO4)，真空濃縮。快速層析(SiO2，EtOAc-己烷)得到標(biāo)題化合物L(fēng)RMS m/z 137(M＝H+)；IR(cm-1)3428，1668，1646，1582，1358，1274。
實(shí)施例2054-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(5-二甲氨基-2-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶三鹽酸鹽按實(shí)施例204的方法，使5-二甲氨基吡啶-2-乙酮與溴代苯甲醛、丙二腈和乙酸銨反應(yīng)得到標(biāo)題化合物。將殘留物用過量的HCl/乙醚研磨，減壓除去揮發(fā)物，再將標(biāo)題化合物高真空下干燥L(fēng)RMS m/z421/423。IR(cm-1)3245，1664，1545，1395。
原料5-二甲氨基吡啶-2-甲醛如下制備205a.3-N，N-二甲氨基吡啶將3-氨基吡啶(9.4g，0.10mol)的1∶1甲酸(96％)和甲醛(37％水溶液)的混合液的溶液加熱回流18小時(shí)。減壓除去揮發(fā)物，殘留物用飽和NaHCO3水溶液中和。用CH2Cl2提取水溶液，將合并的有機(jī)層干燥(Na2SO4)，真空濃縮?？焖賹游?SiO2，EtOAc-己烷)得到標(biāo)題化合物(11.1g，91％)。LRMS m/z 123(M+H)+205b.2-溴-5-N，N-二甲氨基吡啶用30分鐘，將0℃下的3-N，N-二甲氨基吡啶(5.88g，48.1mmol)的150mL CH2Cl2溶液用2，4，4，6-四溴-2，5-環(huán)己二烯酮(20.7g，50mmol)分次處理。0℃下2小時(shí)后，濃縮反應(yīng)混合液，快速層析分離出要求的2-溴-5-N，N-二甲氨基吡啶(16.5g，82％)。LRMS m/z 201/203。205c.5-N，N-二甲氨基吡啶-2-乙酮除通過用HCl/乙醚處理將該化合物轉(zhuǎn)化成三鹽酸鹽外，按實(shí)施例203b的方法，將2-溴-5-N，N-二甲氨基吡啶轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物L(fēng)RMS m/z 165。IR(cm-1)3480，1666，1581，1368，1272。
實(shí)施例2064-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(5-二甲氨基-2-吡嗪基)吡啶并[2，3-d]嘧啶鹽酸鹽按實(shí)施例204的方法，使5-二甲氨基吡嗪-2-乙酮與溴代苯甲醛、丙二腈和乙酸銨反應(yīng)得到標(biāo)題化合物。將殘留物用過量的HCl/乙醚研磨，減壓除去揮發(fā)物，再將標(biāo)題化合物高真空下干燥L(fēng)RMS m/z422/424。IR(cm-1)3310，1630，1525，1444，1375。
原料5-二甲氨基吡嗪-2-甲醛如下制備206a.5-二甲氨基吡嗪-2-乙酮將5-羥基吡嗪-2-甲酸(4.0g，28.5mmol)的50mL亞硫酰氯和0.1mL DMF的溶液加熱回流8小時(shí)。減壓除去揮發(fā)物，將殘留物溶于20mL甲苯中。將該溶液加入到丙二酸二甲酯(4.75g，36mmol)、MgCl2(2.09g，22mmol)和三乙胺(7.08g，70mmol)的100mL甲苯溶液中。將反應(yīng)混合液在25℃下攪拌1小時(shí)。加水終止反應(yīng)，用二氯甲烷提取產(chǎn)物。除去溶劑，將粗品中間體溶于25mL的25∶1 DMSO和水的混合液中，在150℃下，將得到的溶液加熱2小時(shí)。加入水猝滅反應(yīng)，用二氯甲烷提取產(chǎn)物得到2-乙?；?5-氯吡嗪(LRMS m/z 156)。室溫下，將該中間體用二甲胺水溶液處理30分鐘得到5-二甲氨基吡嗪-2-乙酮(LRMS m/z 166)LRMS m/z 422/424；IR(cm-1)3310，1630，1525，1444，1375。
實(shí)施例2074-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(2-氧代苯并噁唑啉-6-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶按實(shí)施例204的方法，使2-氧代苯并噁唑啉-6-乙酮與溴代苯甲醛、丙二腈和乙酸銨反應(yīng)得到標(biāo)題化合物L(fēng)RMS m/z 434/436。IR(cm-1)3095，1760，1579，1481，1350。
原料2-氧代苯并噁唑啉-6-乙酮如下制備207a.2-氧代苯并噁唑啉-6-乙酮用20分鐘，將DMF(9mL)滴加到AlCl3(58.7g，440mmol)中，在25℃下將得到的混懸液攪拌15分鐘。加入乙酸酐(7.14g，70mmol)和2-苯并噁唑啉酮(benzoxazolinone)(6.0g，44mmol)，將反應(yīng)混合液加熱至80℃，攪拌4小時(shí)。將混合液冷卻至25℃，倒入冰/H2O中。過濾收集得到的沉淀，真空干燥得到標(biāo)題化合物(6.4g，81％，LRMSm/z 177)。
實(shí)施例2084-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(1-甲基-2-氧代苯并噁唑啉-6-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶按實(shí)施例204的方法，使1-甲基-2-氧代苯并噁唑啉-5-乙酮與溴代苯甲醛、丙二腈和乙酸銨反應(yīng)得到標(biāo)題化合物L(fēng)RMS m/z448/450；IR(cm-1)3440，1782，1605，1458，1350。
原料1-甲基-2-氧代苯并噁唑啉-5-乙酮如下制備208a.1-甲基-2-氧代苯并噁唑啉-5-乙酮在0℃下，將2-氧代苯并噁唑啉-5-乙酮(實(shí)施例206a，2.50g，14.1mmol)的20mL 4∶1的THF和DMF混合液的溶液用NaH(60％分散液，0.8g，20mmol)處理，將混合物在0℃下攪拌20分鐘。加入碘甲烷(3.97g，28mmol)，將反應(yīng)混合液溫?zé)嶂?5℃，攪拌15分鐘。加入飽和NaHCO3水溶液，用CH2Cl2提取水層?？焖賹游?SiO2，EtOAc-CH2Cl2)分離出要求的產(chǎn)物(2.55g，94％，LRMS m/z 191)。
實(shí)施例2094-氨基-5-((5-氯-2-(3-甲氧基苯基)苯基)甲基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶在Suzuki反應(yīng)條件下，通過使實(shí)施例173化合物與3-甲氧基苯基硼酸、Pd(PPh3)4和碳酸鈉水溶液反應(yīng)制備標(biāo)題化合物。IR(KBr)3550-3250，3240-2760，1580，1560，1540，1350；高分辨MSm/z 496.1902(M+H)+實(shí)施例2104-氨基-5-((2-溴苯基)甲基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶除用1-(4-二甲氨基苯基)-乙酮代替實(shí)施例157的R4試劑而用2-(2-溴苯基)-乙醛代替R3試劑外，按實(shí)施例157的方法制備下表6中所示的標(biāo)題化合物。
表6<

實(shí)施例2114-氨基-5-(2-((噻吩-2-基)苯基)甲基)-7-(4-二乙氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶在Suzuki反應(yīng)條件下，通過使實(shí)施例173化合物與2-噻吩硼酸、Pd(PPh3)4和碳酸鈉水溶液反應(yīng)制備標(biāo)題化合物。IR(KBr)3640-3240，3240-2800，1580，1560，1540，1350；高分辨MS m/z 466.2070(M+H)+實(shí)施例2124-氨基-5-(2-((噻吩-3-基)苯基)甲基)-7-(4-二乙氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶在Suzuki反應(yīng)條件下，通過使實(shí)施例173化合物與3-噻吩硼酸、Pd(PPh3)4和碳酸鈉水溶液反應(yīng)制備標(biāo)題化合物。IR(KBr)3640-3240，3240-2800，1580，1560，1540，1350；高分辨MS m/z 466.2057(M+H)+實(shí)施例213-222除用下表7中所提的適當(dāng)?shù)脑噭┐鍾4和R3外，按實(shí)施例1的方法制備實(shí)施例212-222化合物。
表7實(shí)施例213-222



*通過在甲醇中用稀HCl使實(shí)施例213脫甲?；苽洹?*通過用2-甲氧基乙酰氯/吡啶使實(shí)施例213乙?；苽洹?**通過使7-(3-溴苯基)-2-氰基-5(4-氨基苯基)吡啶-2-胺中間體甲?；苽洹?***通過用2-(二甲氨基)乙酰氯使實(shí)施例213?；苽洹?br> 實(shí)施例223-225除用下表8中所提的適當(dāng)?shù)脑噭┐鍾4和R3試劑外，按實(shí)施例157的方法制備實(shí)施例223-225化合物。
表8實(shí)施例223-225


*在Suzuki反應(yīng)條件下，通過使實(shí)施例170化合物與炔丙基胺、CuI和Pd(PPh3)4反應(yīng)制備。
實(shí)施例226-228除用下表9中所提的適當(dāng)?shù)脑噭┐鍾4和R3外，按實(shí)施例1的方法制備實(shí)施例226-228化合物。
表9實(shí)施例226-228


實(shí)施例2294-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(脲基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶將4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶(實(shí)施例71，310mg，0.79mmol)的2mL乙酸溶液用氰酸鈉(56mg，0.87mmol)處理，在25℃下，將反應(yīng)混合液攪拌30分鐘。將溶液濃縮，再將殘留物混懸于NaHCO3水溶液中。過濾收集粗產(chǎn)物，然后快速層析純化。將產(chǎn)物溶于甲醇中，用過量2M HCl水溶液處理得到鹽酸鹽LRMSm/z435/437。IR(cm-1)3442，2212，3186，3059，1681，1582，1525，1358。
實(shí)施例2304-氨基-5-(1-苯基甲基-3-哌啶基)-7-(4-二乙氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶除用1-(4-二乙氨基苯基)-乙酮代替R4試劑而用1-苯基甲基哌啶-3-甲醛(按Gilligan等，J.Med.Chem.，354344-4361(1992)所述制備)代替R3試劑外，按實(shí)施例157的方法制備標(biāo)題化合物。省略用HCl水溶液的處理，得到游離堿。IR(KBr)3440，3100-2800-1640，1605，1595，1535cm-1；MS m/z 467(M+H)+；mp 218-220℃。
實(shí)施例231-243
除用下表10中所提的適當(dāng)?shù)脑噭┐鍾4和R3外，按實(shí)施例1的方法制備實(shí)施例230-243化合物。在某些情況下，省略用HCl水溶液的處理，得到游離堿。
表10實(shí)施例231-243



由同一反應(yīng)混合物層析分離；在環(huán)合步驟中發(fā)生甲酰化。
實(shí)施例2444-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(1-甲基-5-二氫吲哚基)吡啶并[2，3-d]嘧啶二鹽酸鹽在甲酰胺中，將4-(3-溴苯基)-3-氰基-6-(1-甲基-5-二氫吲哚基)吡啶-2-胺樣品加熱回流。通過TLC檢查反應(yīng)，當(dāng)反應(yīng)完成時(shí)，將混合液冷卻至室溫。產(chǎn)物沉淀，過濾收集，用水洗滌。從濾液中再提取產(chǎn)物。產(chǎn)物經(jīng)柱層析純化，用10％MeOH/CH2Cl2洗脫，再通過乙醚/HCl處理轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽。分離該鹽，真空干燥得到標(biāo)題化合物。LRMS m/z432/434；IR(cm-1)3500，3400，3300，3200-2800，1610，1580，1560，1540。
原料4-(3-溴苯基)-3-氰基-6-(1-甲基-5-吲哚基)吡啶-2-胺制備如下244a.5-溴-1-甲基二氫吲哚將乙酸(60mL)加入到5-溴-1-甲基吲哚(10g，47.6mmol)和氰基硼氫化鈉(8g)混合物中。在15℃下1小時(shí)后，將反應(yīng)液用NaOH水溶液堿化，再用甲苯提取。有機(jī)相經(jīng)MgSO4干燥，真空濃縮得到粉末。該物質(zhì)經(jīng)快速層析純化得到標(biāo)題化合物8.62 g(82％)MS 212，214[M+H]+。244b.5-乙酰基-1-甲基二氫吲哚在75℃下，將5-溴-1-甲基二氫吲哚(8.6g，40.7mmol)、三甲硅烷基乙炔(12mL)、雙-三苯膦二氯化鈀(600mg)、CuI(620mg)和三乙胺(16mL)的乙腈(20mL)混合液加熱3天，然后冷卻，真空濃縮。將殘留物溶于120mL 1∶1乙酸乙酯/己烷中，過濾移除固體。除去溶劑，將殘留物樣品(5g)溶于90％丙酮水溶液(44mL)中。向該溶液中加入硫酸(2.2g)和Hg(OCOCF3)2(9g)。將反應(yīng)液加熱回流20分鐘，冷卻，用氫氧化鈉水溶液使成堿性，再用乙酸乙酯提取。有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥，濃縮得到油狀物，經(jīng)快速層析純化得到850mg標(biāo)題化合物MS 176[M+H]+。244c.4-(3-溴苯基)-3-氰基-6-(1-甲基-5-二氫吲哚基)吡啶-2-胺通過在乙醇中，使1′，1′-二氰基-3-溴苯乙烯(通過在乙醇中、催化量的甘氨酸存在下，3-溴苯甲醛與丙二腈縮合制備)和5-乙酰基-1-甲基二氫吲哚(R4試劑)與乙酸銨縮合而制備。在裝有Dean-Stark裝置的容器中，將反應(yīng)混合液加熱回流。3.5小時(shí)后，將混合液冷卻，除去溶劑。殘留物經(jīng)快速層析純化，用二氯甲烷洗脫得到標(biāo)題化合物588mg，30％收率；MS m/z 394(M+H)+。
實(shí)施例2454-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(1-甲基-5-苯并咪唑基)吡啶并[2，3-d]嘧啶四鹽酸鹽除用1-甲基-5-乙?；?苯并咪唑(根據(jù)D.J.Evans等，J.Chem.Soc.Perkin Trans.II，1978，865的方法制備)代替其中的4-二甲氨基苯甲醛(R3試劑)外，根據(jù)實(shí)施例1的方法制備標(biāo)題化合物。IR(KBr)3650-3230，3230-2000，1635，1605，1590，1555，1365cm-1；MS m/z 431/433，431.0605(M+H)+。
實(shí)施例2464-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-二甲氨基-3-噠嗪基)吡啶并[2，3-d]嘧啶四鹽酸鹽246a.6-(1-丁氧基乙烯基)-3-氯噠嗪用大約20分鐘，向-78℃下的20g(200mmol)丁基乙烯基醚的80mL THF溶液中加入130mL 1.7M叔丁基鋰的戊烷溶液。攪拌該黃色混懸液，其間使溫度升至0℃。加入THF(150mL)，再將混合液冷卻至-78℃，加入23mL(200mmol)硼酸三甲酯的50mL THF溶液。將反應(yīng)物溫至20℃，加入20mL甲醇，真空濃縮溶液。將殘留物用400mL二氧六環(huán)稀釋，加入20.9g(140mmol)3，6-二氯噠嗪、2.31gPd(PPh3)4和200mL 2M碳酸鈉水溶液。將反應(yīng)物加熱回流1小時(shí)，然后冷卻，過濾除去固體。真空濃縮濾液，在乙酸乙酯和1M氫氧化鈉之間分配。有機(jī)相用Na2SO4干燥，真空濃縮，經(jīng)快速層析純化得到6.3g(21％)標(biāo)題化合物。MS{M+}+213，215。246b.1-(6-氯噠嗪-3-基)乙酮將6.3g步驟246a化合物在40mL二甲氧基乙烷液、10mL水和4mL 12M HCl中的混合液攪拌20分鐘，然后加入125mL水，再將反應(yīng)液用12g NaHCO3中和。將反應(yīng)液用乙酸乙酯提取，經(jīng)Na2SO4干燥，真空濃縮得到黃色固體，4.7g。246c.1-(3-(6-(二甲氨基)噠嗪-3-基))乙酮(R4試劑)將1.57g(10mmol)1-(6-氯噠嗪-3-基)乙酮(步驟246b)的15mL二甲氧基乙烷溶液用50mmol 40％二甲胺水溶液處理。1小時(shí)后，將反應(yīng)液在CH2Cl2和水之間分配。有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥，真空濃縮得到標(biāo)題化合物。246d.3-乙酰基-6-(二甲氨基)噠嗪根據(jù)實(shí)施例157d的方法，通過在乙醇中，使1，1-二氰基-(3-(3-溴苯基)丙烯(R3試劑)與步驟246c的化合物(R4試劑)和乙酸銨縮合而制備標(biāo)題化合物。246e.4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-二甲氨基-3-噠嗪基)吡啶并[2，3-d]嘧啶四鹽酸鹽除用甲酰胺代替硫酸銨和原甲酸三乙酯外，根據(jù)實(shí)施例157的方法，用步驟246d化合物制備標(biāo)題化合物。
實(shí)施例247-248除在步驟(c)中用下表11A中所提的適當(dāng)?shù)脑噭┐婕装吠猓磳?shí)施例246的方法制備實(shí)施例247-248化合物。
表11A實(shí)施例247-248


實(shí)施例249-251除在步驟(c)中用下表11B中所提的適當(dāng)?shù)腞4試劑代替實(shí)施例244步驟c的R4試劑，并且在進(jìn)行與乙酸銨的縮合中用二氯乙烷作為溶劑代替實(shí)施例244步驟c中的乙醇溶劑外，按實(shí)施例244的方法制備實(shí)施例249-251化合物。在某些情況下，不制備鹽酸鹽。
表11B實(shí)施例249-260


實(shí)施例2524-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(5-(N，N-雙(2-甲氧基乙基)氨基)-2-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶三鹽酸鹽步驟252a.1-(5-溴-2-吡啶基)乙酮縮乙二醇將二溴吡啶(5.2g，21.95mmol)、三叔丁基(1-乙氧基乙烯基)錫(9.11g，25.24mmol)、Pd2(dba)3(0.7g，0.8mmol)和(2-呋喃基)3P(0.37g，1.6mmol)的50mL甲苯/THF(5∶1)溶液加熱回流10小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合液，粗產(chǎn)物通過短硅膠柱洗脫純化。將得到的烯醇-醚化合物、乙二醇(2.79g，45mmol)和對甲苯磺酸(0.1g)溶于50mL甲苯中，將溶液加熱回流10小時(shí)。加入飽和NaHCO3水溶液猝滅反應(yīng)混合物，水層用CH2Cl2提取。將合并的有機(jī)相干燥(Na2SO4)，減壓濃縮，將得到的粗產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化得到標(biāo)題化合物(3.68g，79％)。步驟252b.1-(5-(雙(2-甲氧基乙基)氨基)-2-吡啶基)乙酮按文獻(xiàn)方法(J.Org.Chem.1996，61，720)，將步驟252a中的化合物、雙(2-甲氧基乙基)胺、t-BuONa、Pd2(dba)3和BINAP甲苯混懸液加熱至80℃8小時(shí)。加入飽和NaHCO3水溶液猝滅反應(yīng)混合物，水層用CH2Cl2提取。濃縮合并的有機(jī)層，將得到的殘留物溶于20mLTHF/3M HCl(4∶1)中，攪拌4小時(shí)。加入2M NaOH水溶液中和反應(yīng)混合液，水層用CH2Cl2提取。將合并的有機(jī)層干燥，減壓濃縮，粗產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化得到標(biāo)題化合物。步驟252c.4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(5-(N，N-雙(2-甲氧基乙基)氨基)-2-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶三鹽酸鹽除在步驟(c)中用步驟252b的試劑代替實(shí)施例244步驟c的R4試劑，其次在進(jìn)行與乙酸銨的縮合中用二氯乙烷作為溶劑代替實(shí)施例244步驟c中的乙醇溶劑外，按實(shí)施例244的方法制備該標(biāo)題化合物的游離堿。通過用HCl的醚溶液處理制備該標(biāo)題化合物。IR(KBr)3440，1635，1605，1580，1360cm-1；MS m/z 466/468(M+H)+實(shí)施例253-260除在步驟(c)中首先用下表11B中所提的適當(dāng)?shù)腞4試劑代替實(shí)施例244步驟c的R4試劑，其次在進(jìn)行與乙酸銨的縮合中用二氯乙烷作為溶劑代替實(shí)施例244步驟c中的乙醇溶劑外，按實(shí)施例244的方法制備實(shí)施例253-260的化合物。在某些情況下，不制備鹽酸鹽。


>*除用嗎啉代替其雙(2-甲氧基乙基)胺外，按實(shí)施例252b制備。**除用4-羥基哌啶代替其雙(2-甲氧基乙基)胺外，按實(shí)施例252b制備。
實(shí)施例2614-氨基-5-(3-吡啶基)-7-(4-二甲氨基)苯基吡啶并[2，3-d]嘧啶用以上方案3及相關(guān)實(shí)施例中所述的通法，用1-(4-二甲氨基苯基)乙酮作為R4試劑(7-位)并用煙醛(nicotinaldehyde)作為R3試劑(5-位)制備該化合物。IR(cm-1)3305.8，2922，1606，1578，1535，1360。MS(M+H)342。
實(shí)施例2624-(甲氨基)-5-(3-溴苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶鹽酸鹽除用甲胺代替其2-(二甲氨基)乙胺外，用實(shí)施例200中所述的方法制備標(biāo)題化合物。MS(M+H)，478(1Br)；IR(cm-1)3455，3047，2959，1580，1351，1234。
實(shí)施例2634-(2-甲氧基乙氨基)-5-(3-溴苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶鹽酸鹽除用2-甲氧基乙胺代替其2-(二甲氨基)乙胺外，用實(shí)施例200中所述的方法制備標(biāo)題化合物。MS(M+H)，522(1Br)；IR(cm-1)3415，2920，1569，1321，1234。
實(shí)施例2644-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(1-甲基-2-咪唑基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶三鹽酸鹽步驟264a.1-(4-(1-甲基咪唑-2-基)苯基)乙酮在-78℃下，將-78℃的N-甲基咪唑(0.90g，11.0mmol)的12mLTHF溶液用n-BuLi(7.5mL，1.6M己烷液，12.0mmol)處理0.5小時(shí)。然后加入ZnCl2(20mL，1.0M Et2O液，20mmol)，將溶液加熱至25℃。向該溶液中加入Pd(PPh3)4(70mg，0.06mmol)，接著加入4-碘苯乙酮縮乙二醇(按標(biāo)準(zhǔn)方法，在酸催化劑存在下，用碘苯乙酮和乙二醇制備)，將反應(yīng)混合液加熱回流4小時(shí)。然后將溶液冷卻至25℃，加入飽和NaHCO3水溶液(10mL)猝滅反應(yīng)。水層用CH2Cl2提取。將合并的有機(jī)相減壓濃縮。將殘留物溶于30mL THF中，加入15mL 3MHCl水溶液，在25℃下將混合液攪拌2小時(shí)。加入飽和NaHCO3水溶液中和該溶液，水層用CH2Cl2提取。將合并的有機(jī)層干燥(MgSO4)，減壓濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化得到標(biāo)題化合物(0.89g，64％)。步驟264b.4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(1-甲基-2-咪唑基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶三鹽酸鹽除在步驟(c)中用步驟264a的R4試劑代替實(shí)施例244步驟c的R4試劑，其次在進(jìn)行與乙酸銨的縮合中用二氯乙烷作為溶劑代替實(shí)施例244步驟c中的乙醇溶劑外，按實(shí)施例244的方法制備該標(biāo)題化合物。MS(M+H)458(1Br)；IR(cm-1)3051，2948，1577，1474，1354。
實(shí)施例265-267除在步驟(c)中首先用下表中所提的適當(dāng)?shù)腞4試劑代替實(shí)施例244步驟c的R4試劑，其次在進(jìn)行與乙酸銨的縮合中用二氯乙烷作為溶劑代替實(shí)施例244步驟c中的乙醇溶劑外，按實(shí)施例244的方法制備實(shí)施例264-285的化合物。在實(shí)施例266中，不制備鹽酸鹽。

實(shí)施例2684-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(3-(二甲氨基)丙炔基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶在50℃下，將實(shí)施例63化合物(0.80g，1.59mmol)、PdCl2(PPh3)2、CuI和3-二甲氨基丙-1-炔的20mL DMF/TEA(4∶1)混懸液加熱3小時(shí)。減壓除去揮發(fā)物，殘留物經(jīng)快速層析純化得到標(biāo)題化合物(0.50g，68％)。MS(M+H)，459(1Br)；IR(cm-1)3027，2964，1513，1470，1360。
實(shí)施例269-271除用下表所示的試劑化合物代替實(shí)施例268的3-二甲氨基丙-1-炔外，按實(shí)施例268的方法制備下表所示的化合物。<

>實(shí)施例2724-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-羧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶在60℃下，將4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-氰基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶(實(shí)施例37化合物，0.47g，1.17mmol)的15mL 6M HCl(水溶液)溶液加熱8小時(shí)。將混合物冷凍干燥，粗產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化得到標(biāo)題化合物(0.14g，28％)。MS(M+H)，422(1Br)；IR(cm-1)3064，2628，1692，1403，1273。
實(shí)施例2734-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-甲基-3-氧代-2H-4H-吡啶并[3，2-b]-1，4-噁嗪基)吡啶并[2，3-d]嘧啶步驟273a.7-乙酰基-2H-吡啶并[3，2-b]-1，4-噁嗪-3(4H)-酮將2H-吡啶并[3，2-b]-1，4-噁嗪-3(4H)-酮(9.8g，65.27mmol，Aldrich)的120mL THF/MeOH(5∶1)溶液用0.4mL濃HCl(水溶液)處理，接著用10分鐘用N-溴代琥珀酰亞胺(17.8g，100mmol)分次處理。25℃下12小時(shí)后，加入飽和NaHSO3水溶液猝滅反應(yīng)混合物。水層用CH2Cl2提取，將合并的有機(jī)相干燥(Na2SO4)，減壓濃縮，快速層析純化得到7-溴-2H-吡啶并[3，2-b]-1，4-噁嗪-3(4H)-酮(8.4g，56％)。將7-溴-2H-吡啶并[3，2-b]-1，4-噁嗪-3(4H)-酮(3.2g，14mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫(6.1g，17mmol)、Pd2(dba)3(0.5g，0.56mmol)和(2-呋喃基)3P(0.3g，1.2mmol)的30mL甲苯/THF(5∶1)混合液加熱回流10小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)混合液，將殘留物溶于50mL THF中。加入15ml 4M HCl(水液)，在25℃下將混合液攪拌4小時(shí)。加入NaHCO3(水溶液)中和反應(yīng)液，水層用CH2Cl2提取。將合并的有機(jī)層干燥(Na2SO4)，濃縮，粗產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化得到7-乙?；?2H-吡啶并[3，2-b]-1，4-噁嗪-3(4H)-酮(2.37 g，88％)。MS(M+H)，463(1Br)；IR(cm-1)3400，3200-2800，1700，1640，1605，1590，1395，1380，1345。步驟273b.7-乙?；?4-甲基-2H-吡啶并[3，2-b]-1，4-噁嗪-3(4H)-酮在0℃-25℃下，在1∶1 THF/DMF中，將步驟273a化合物用碘甲烷和NaH處理6小時(shí)。加入碳酸氫鈉水溶液猝滅反應(yīng)，用二氯甲烷提取該混合液，殘留物經(jīng)層析純化得到標(biāo)題化合物。MS(M+H)，407。步驟273c.4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-甲基-3-氧代-2H-4H-吡啶并[3，2-b]-1，4-噁嗪基)吡啶并[2，3-d]嘧啶除了用步驟273b的7-乙?；?4-甲基-2H-吡啶并[3，2-b]-1，4-噁嗪-3(4H)-酮(R4試劑)代替實(shí)施例244步驟c的R4試劑，其次在進(jìn)行與乙酸銨的縮合中用二氯乙烷作為溶劑代替實(shí)施例244步驟c中的乙醇溶劑外，按實(shí)施例244步驟c的方法制備該標(biāo)題化合物。MS(M+H)，463(1Br)；IR(cm-1)3400，3200-2800，1700，1640，1605，1590，1395，1380，1345。
實(shí)施例2744-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(2-(二甲氨基)乙基)-3-氧代-2H-4H-吡啶并[3，2-b]-1，4-噁嗪-7-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶步驟274a.7-乙?；?4-二甲氨基乙基-2H-吡啶并[3，2-b]-1，4-噁嗪-3(4H)-酮在回流下，在丙酮水溶液中，將實(shí)施例273步驟a的化合物用2-氯-(N，N-二甲基)乙胺鹽酸鹽和K2CO3處理。將混合液用水稀釋，用二氯甲烷提取，殘留物經(jīng)層析純化得到標(biāo)題化合物。步驟274b.4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(2-(二甲氨基)乙基)-3-氧代-2H-4H-吡啶并[3.2-b]-1，4-噁嗪-7-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶除在步驟(c)中用7-乙?；?4-二甲氨基乙基-2H-吡啶并[3，2-b]-1，4-噁嗪-3(4H)-酮(R4試劑，步驟273b)代替實(shí)施例244步驟c的R4試劑，其次在進(jìn)行與乙酸銨的縮合中用二氯乙烷作為溶劑代替實(shí)施例244步驟c中的乙醇溶劑外，按實(shí)施例244步驟c的方法制備該標(biāo)題化合物。MS(M+H)，519(1Br)；IR(cm-1)3440，1685，1630，1605，1580，1395。
實(shí)施例2754-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(2，3-二氫-3-(二甲氨基乙基)-2-氧代苯并噁唑-6-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶步驟275a.6-乙酰基-2-苯并噁唑啉酮除用2-苯并噁唑啉酮(Aldrich)代替其2H-吡啶并[3，2-b]-1，4-噁嗪-3(4H)-酮外，按實(shí)施例273步驟a的方法制備標(biāo)題化合物。步驟275b.6-乙?；?3-(二甲氨基乙基)-2-苯并噁唑啉酮在回流下，在丙酮水溶液中，將實(shí)施例275步驟a化合物用2-氯-(N，N-二甲基)乙胺鹽酸鹽和K2CO3處理。將混合液用水稀釋，用二氯甲烷提取，殘留物經(jīng)層析純化得到標(biāo)題化合物。步驟275c.4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(2，3-二氫-3-(二甲氨基乙基)-2-氧代苯并噁唑-6-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶除在步驟c中用步驟275a化合物代替實(shí)施例244步驟c的R4試劑，其次在進(jìn)行與乙酸銨的縮合中用二氯乙烷作為溶劑代替實(shí)施例244步驟c中的乙醇溶劑外，按實(shí)施例244步驟c的方法制備該標(biāo)題化合物。MS(M+H)，506(1Br)；IR(cm-1)3400，3050，1630，1610，1360。
實(shí)施例2764-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-甲基-3-氧代-2H-4H-苯并-1，4-噁嗪-7-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶步驟276a.6-乙?；?3-甲基-2-苯并噁唑啉酮在0℃-25℃下，在1∶1 THF/DMF中，將實(shí)施例275步驟a的化合物用碘甲烷和NaH處理6小時(shí)。加入碳酸氫鈉水溶液猝滅反應(yīng)，用二氯甲烷提取該混合液，殘留物經(jīng)層析純化得到標(biāo)題化合物。步驟276b.1-(3-羥基-4-甲氨基苯基)-乙酮將步驟276a化合物(1.60g，8.37mmol)溶于丙酮(70mL)中，加熱回流下，用1M K2CO3水溶液(25mL)處理過夜。將混合液用酸中和，然后用乙醚提取。將溶劑干燥(MgSO4)，真空除去溶劑得到標(biāo)題化合物(2.01g)。步驟276c.7-乙?；?4-甲基-2H-4H-苯并-1，4-噁嗪-3-酮將步驟276b化合物(2.01g，8.37mmol)溶于DMSO中，室溫下，用乙醇鈉(8.4mmol)和溴乙酸(1.40g，8.4mmol)處理過夜。將混合液用水和乙醚稀釋，過濾分離標(biāo)題化合物(0.48g)。MS(M+H)，206。步驟276d.4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-甲基-3-氧代-2H-H-苯并-1，4-噁嗪-7-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶除在步驟(c)中用步驟276c化合物代替實(shí)施例244步驟c的R4試劑，其次在進(jìn)行與乙酸銨的縮合中用二氯乙烷作為溶劑代替實(shí)施例244步驟c中的乙醇溶劑外，按實(shí)施例244步驟c的方法制備該標(biāo)題化合物。MS(M+H)，462(1Br)；IR(cm-1)3500，2800-3200，1690，1645，1610，1590，1385，1355。
實(shí)施例2774-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(2，2，4-三甲基-3-氧代-2H-4H-苯并-1，4-噁嗪-7-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶步驟277a.7-乙?；?2，2，4-三甲基-2H-4H-苯并-1，4-噁嗪-3-酮將步驟276b化合物(2.25g，9mmol)溶于DMSO中，室溫下，用乙醇鈉(9mmol)和2-溴-2-甲基丙酸(1.76g，9mmol)處理過夜。將混合液用水稀釋，再將該混合液用乙醚、乙酸乙酯提取。將提取物干燥(MgSO4)，真空除去溶劑，殘留物經(jīng)層析(硅膠)純化得到標(biāo)題化合物(1.33g)。MS(M+H)，234。步驟277b.4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(2，2，4-三甲基-3-氧代-2H-4H-苯并-1，4-噁嗪-7-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶除在步驟(c)中用步驟277a化合物代替實(shí)施例244步驟c的R4試劑，其次在進(jìn)行與乙酸銨的縮合中用二氯乙烷作為溶劑代替實(shí)施例244步驟c中的乙醇溶劑外，按實(shí)施例244步驟c的方法制備該標(biāo)題化合物。MS(M+H)，490(1Br)；IR(cm-1)3450，2900-3100，1680，1645，1610，1515，1385，1365，1165。
實(shí)施例2784-氨基-5-環(huán)己基-7-(4-(2-二甲氨基)乙基)-2H-4H-苯并-3-氧代-1，4-噁嗪-7-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶步驟278a.1-(3-羥基-4-(2-(二甲氨基)乙基)苯基)-乙酮將6-乙?；?3-(二甲氨基乙基)-2-苯并噁唑啉酮(實(shí)施例275步驟b)的樣品溶于丙酮中，加熱回流下，用1M K2CO3水溶液處理過夜。將混合液用酸中和，然后用乙醚提取。將溶劑干燥(MgSO4)，真空除去溶劑得到標(biāo)題化合物。步驟278b.7-乙?；?4-(二甲氨基乙基)-2H-4H-苯并-1，4-噁嗪-3-酮將步驟278a化合物(8.94g，32mmol)的樣品溶于DMSO中，室溫下，用乙醇鈉(32mmol)和溴乙酸(5.34g，32mmol)處理2天。將混合液用水稀釋，再用乙醚提取。將提取物干燥(MgSO4)，真空除去溶劑，殘留物經(jīng)層析(硅膠)純化得到標(biāo)題化合物(1.94g)。MS(M+H)，263。步驟278c.4-氨基-5-環(huán)己基-7-(4-(二甲氨基)乙基)-2H-4H-苯并-3-氧代-1，4-噁嗪-7-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶除在步驟(c)中首先用1，1-二氰基-3-環(huán)己基乙烯(根據(jù)Moison等(Tetrahedron(1987)，43537-542)的方法，通過在二氯甲烷中，在細(xì)粉狀氧化鎂存在下，將環(huán)己烷甲醛用丙二腈處理制備)代替實(shí)施例244步驟c的R3試劑，用步驟278b化合物代替實(shí)施例244步驟c的R4試劑，還在進(jìn)行與乙酸銨的縮合中用二氯乙烷作為溶劑代替實(shí)施例244步驟c中的乙醇溶劑外，按實(shí)施例244步驟c的方法制備該標(biāo)題化合物。MS(M+H)447；IR(cm-1)3400，2900，1690，1610，1590，1395。
實(shí)施例2794-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(5-(1-甲基乙基)-2-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶步驟279a.1-(5-甲基乙基-2-吡啶基)乙酮將2-乙?；?5-溴吡啶(1.45g，7.9mmol)、2-丙烯基三甲基錫(1.77g，7.7mmol)、Pd2(dba)3(0.33g，0.36mmol)和三-2-呋喃基膦(0.17g，0.72mmol)的25mL苯溶液加熱至60℃4小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合液，快速層析純化粗產(chǎn)物(1.22g，96％)。將產(chǎn)物溶于25mL EtOH中，將溶液中通入H2氣流。加入10％鈀碳(50mg)的0.5mL EtOH液，在H2氣下，將反應(yīng)混合液攪拌12小時(shí)。過濾反應(yīng)混合液，將得到的溶液減壓濃縮?？焖賹游龊蠓蛛x得到標(biāo)題化合物，2，(1.04g，84％)。步驟279b.4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(5-(1-甲基乙基)-2-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶除在步驟(c)中用步驟279a化合物代替實(shí)施例244步驟c的R4試劑，其次在進(jìn)行與乙酸銨的縮合中用二氯乙烷作為溶劑代替實(shí)施例244步驟c中的乙醇溶劑外，按實(shí)施例244步驟c的方法制備該標(biāo)題化合物。MS(M+H)，421(1Br)；IR(cm-1)3489，2940，1545，1482，1357。
實(shí)施例280-281除在步驟(c)中用以下所示的化合物代替實(shí)施例244步驟c的R4試劑，且在進(jìn)行與乙酸銨的縮合中用二氯乙烷作為溶劑代替實(shí)施例244步驟c中的乙醇溶劑外，按實(shí)施例244步驟c的方法制備下表中所示的化合物。

除用嗎啉代替其雙(2-甲氧基乙基)胺外，按實(shí)施例252b中制備。**通過在回流乙醇中，將5-乙?；?2-氯-吡啶用嗎啉處理制備。
實(shí)施例2824-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-((N-甲酰氨基)甲基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶步驟282a.4-氰基苯乙酮與2，2-二甲基丙二醇的縮酮將4-氰基苯乙酮樣品(4.35g，30mmol)溶于150mL己烷中，向該溶液中加入2，2-二甲基丙二醇(3.44g，33mmol)和催化量(10mg)的對甲苯磺酸。將該反應(yīng)液在Dean-Stark阱下加熱回流過夜，再加入二元醇(33mmol)。將反應(yīng)繼續(xù)3小時(shí)，冷卻，除去溶劑。將殘留物溶于乙酸乙酯中，用NaHCO3水溶液、水和鹽水洗滌，MgSO4干燥。真空除去溶劑得到標(biāo)題化合物(7.46g)。步驟282b.4-(氨基甲基)苯乙酮與2，2-二甲基丙二醇的縮酮將步驟282a化合物(2.31g，10mmol)溶于乙醚(50mL)中，室溫下，與氫化鋁鋰(0.76g，20mmol)攪拌過夜。用MgSO4·10H2O猝滅反應(yīng)，將混合液用乙醚稀釋。過濾混合液，除去濾液得到標(biāo)題化合物。步驟282c.1-(4-(BOC-氨基甲基)苯基)乙酮將步驟282b化合物(1.18g，5mmol)溶于THF(20mL)中，加入1NHCl(20mL)，將混合液攪拌2天。真空除去揮發(fā)物，將殘留物溶于THF(20mL)中，加入二碳酸二叔丁酯(2.18g，10mmol)。室溫下將混合液攪拌過周末。用水稀釋溶液，將該混合液用乙醚和乙酸乙酯提取。將有機(jī)提取液干燥(MgSO4)，真空除去溶劑得到標(biāo)題化合物。步驟282d.4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-((N-甲酰氨基)甲基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶除在步驟(c)中用步驟282c化合物代替實(shí)施例244步驟c的R4試劑，且在進(jìn)行與乙酸銨的縮合中用二氯乙烷作為溶劑代替實(shí)施例244步驟c中的乙醇溶劑外，按實(shí)施例244的方法制備該標(biāo)題化合物。MS(M+H)，434(1Br)；IR(cm-1)3440，2700-3150，1635，1580，1380。
實(shí)施例2834-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(1-(N-甲氨基)-1-甲基乙基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶步驟283a.4-(1-氨基-1-甲基乙基)苯乙酮將CeCl3(10g，34.9mmol)混懸于THF(60mL)中，將混合物冷卻至-78℃。加入甲基鋰(1.4M，2mL)，將混合液攪拌20分鐘。然后加入實(shí)施例282步驟a化合物(4-氰基苯乙酮與2，2-二甲基丙二醇的縮酮，2.31g，10mmol)的2mL THF液。攪拌4小時(shí)后，在攪拌下將混合液溫?zé)嶂潦覝?6小時(shí)。用水和氫氧化銨猝滅該反應(yīng)，過濾，將濾液用二氯甲烷提取。將溶液干燥(MgSO4)，除去溶劑得到標(biāo)題化合物。步驟283b.4-(1-(N-BOC-氨基)-1-甲基乙基)苯乙酮根據(jù)實(shí)施例282步驟c的方法，將步驟283a化合物(2.32g，8.77mmol)按順序用HCl和二碳酸二叔丁基酯處理得到標(biāo)題化合物(1.60g)。MS(M+H)278。步驟283c.4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(1-(N-甲酰氨基)-1-甲基乙基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶除在步驟(c)中用步驟283b化合物代替實(shí)施例244步驟c的R4試劑，且在進(jìn)行與乙酸銨的縮合中用二氯乙烷作為溶劑代替實(shí)施例244步驟c中的乙醇溶劑外，按實(shí)施例244步驟c的方法制備標(biāo)題化合物。MS(M+H)，462(1Br)；IR(cm-1)3440，1640，1605，1580，1380。
實(shí)施例2844-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(1-(N，N-二甲氨基)-1-甲基乙基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶步驟284a.4-(1-(二甲氨基)-1-甲基乙基)苯乙酮將步驟283a化合物(1.18g，5mmol)溶于5mL甲酸中，加入5mL甲醛(37％)。將混合液加熱回流4小時(shí)，然后冷卻，用2N Na2CO3中和。將混合液用二氯甲烷提取。將溶液干燥(MgSO4)，除去溶劑得到標(biāo)題化合物(0.94g)。MS(M+H)，462(1Br)；IR(cm-1)3520，1640，1610，1580，1375。
實(shí)施例285-286除用下表中所示的適當(dāng)?shù)脑噭┐鎸?shí)施例157的R3和R4試劑外，按實(shí)施例157的方法制備實(shí)施例285-286化合物。對于實(shí)施例286，省略用HCl水溶液的處理，得到游離堿。
實(shí)施例285-286

實(shí)施例287-300除用下表中所示的適當(dāng)?shù)腞3和R4試劑代替，并且將甲酰胺或乙酸甲脒的處理用在催化量硫酸銨存在下用原甲酸三乙酯回流處理，接著冷卻至25℃，再加入過量氨的乙醇液來代替外，按實(shí)施例157的方法制備實(shí)施例287-300化合物。24小時(shí)后，過濾沉淀的脒化合物，用己烷洗滌，然后真空干燥。再將該脒化合物在1，2-二氯乙烷中回流加熱1-8小時(shí)。將反應(yīng)混合液冷卻至室溫，經(jīng)層析純化，如果必要可將產(chǎn)物重結(jié)晶。在某些情況下，省略用HCl水溶液的處理，得到游離堿。
實(shí)施例287-300



根據(jù)Moison等(Tetrahedron(1987)43537-542)的方法，通過在二氯甲烷中，在細(xì)粉狀氧化鎂存在下，將環(huán)己烷甲醛用丙二腈處理制備1，1-二氰基-3-環(huán)己基乙烯。
通過用以下所示的化合物代替制備實(shí)施例290試劑所用的環(huán)己烷甲醛的方法制備下列實(shí)施例的試劑。
實(shí)施例292，四氫吡喃-4-甲醛；實(shí)施例294，2-乙基丁醛；實(shí)施例295，環(huán)戊基甲醛；實(shí)施例297，3，5-二甲基環(huán)己基甲醛；實(shí)施例298，N-(苯甲氧基羰基)哌啶-4-甲醛(該物質(zhì)通過在0℃下加有含碳酸氫鈉的商用漂白粉(Clorox)的二氯甲烷中，將N-(羰基芐氧基)-4-(2-羥乙基)哌啶(Brehm等，Helv.Chim.Acta，70(1987)，1981-1987)用TEMPO(2，2，6，6-四甲基哌啶氧基)和溴化鉀處理來制備)。
實(shí)施例301-305除在步驟(c)中用下表所示的適當(dāng)?shù)脑噭┐婕装分苽湔_的R4試劑，且用以下所示的R3試劑代替實(shí)施例246步驟d的R3試劑外，按實(shí)施例246的方法制備實(shí)施例301-305化合物。僅僅對于實(shí)施例302，縮合溶劑用DMSO代替乙醇和二甲氧基乙烷。
實(shí)施例301-305


實(shí)施例3064-氨基-5-環(huán)己基-7-(6-(4-乙?；哙夯?-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶在110℃下，將679mg(2mmol)實(shí)施例298化合物和1.28g(10mmol)N-乙?；哙旱?mL DMSO混合液加熱5小時(shí)。冷卻，析出沉淀，收集沉淀，用20％甲醇洗滌，干燥得到647mg產(chǎn)物，為桔黃色薄片IR(cm-1)3522，3306，3110，2925，2854，1670，1650，1586，1506。LRMS[M+H]+m/z432。
實(shí)施例307-322除用下表中所示的試劑代替實(shí)施例306的N-乙酰基哌嗪外，按實(shí)施例306的方法制備表中所示的化合物?；衔锝?jīng)HPLC色譜純化



實(shí)施例3234-氨基-5-(1-(2-溴苯基)乙基)-7-(1-甲基-5-吲哚基)吡啶并[2，3-d]嘧啶除用1’，1’-二氰基-3-溴苯乙烯代替R3試劑并用1-(1-甲基-5-吲哚基)-乙酮代替R4試劑外，按著實(shí)施例157的方法。24小時(shí)后，過濾沉淀的脒化合物，用己烷洗滌，然后真空干燥。再將該脒化合物在1，2-二氯乙烷中加熱回流1-8小時(shí)。將反應(yīng)混合液冷卻至室溫，經(jīng)層析純化，如果必要可將產(chǎn)物重結(jié)晶。省略用HCl水溶液的處理，得到游離堿。IR(KBr)cm-13500，1578，1500；MS m/z 431(M+H)+。
實(shí)施例3244-氨基-5-(1-(2-溴苯基)乙基)-7-(1-甲基-2，3-二氧代-5-吲哚基)吡啶并 嘧啶通過在硫酸中，將實(shí)施例323化合物用CrO3氧化制備標(biāo)題化合物。IR(顯微)3471，1765，1500cm-1；MS m/z 461(M+H)+。
實(shí)施例325-326除用下表所示的適當(dāng)?shù)腞3和R4試劑代替外，按著實(shí)施例157的方法制備實(shí)施例325-326化合物。24小時(shí)后，過濾沉淀的脒化合物，用己烷洗滌，然后真空干燥。再將該脒化合物在1，2-二氯乙烷中加熱回流1-8小時(shí)。將反應(yīng)混合液冷卻至室溫，經(jīng)層析純化，如果必要可將產(chǎn)物重結(jié)晶。在某些情況下，省略用HCl水溶液的處理，得到游離堿。
實(shí)施例325-326

實(shí)施例327除在步驟(c)中用在回流乙醇中使2-乙酰基-5-氯吡啶與以下所示的前體試劑化合物(4-哌啶酮縮乙二醇)反應(yīng)得到的化合物代替實(shí)施例244步驟c的R4試劑，并用二氯乙烷作為溶劑代替實(shí)施例244步驟c中的乙醇溶劑外，按實(shí)施例244步驟c的方法制備下表所示的化合物。

實(shí)施例3284-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-(4-氧代哌啶基)-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶將實(shí)施例327化合物用稀HCl處理制備標(biāo)題化合物。IR(顯微)3438，3051，1645，1605，1558，1450，1371，1240cm-1；MS m/z475(M+H)+.
實(shí)施例329-331除在步驟(c)中用在回流乙醇中使2-乙?；?5-氯吡啶與以下所示的前體試劑化合物反應(yīng)得到的化合物代替實(shí)施例244步驟c的R4試劑，并用二氯乙烷作為溶劑代替實(shí)施例244步驟c中的乙醇溶劑外，按實(shí)施例244步驟c的方法制備下表所示的化合物。
實(shí)施例329-33


實(shí)施例3324-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-(4，4-二氧代硫代嗎啉基)-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶在甲醇和二氯甲烷中，將實(shí)施例331化合物用4-氯過苯甲酸處理制備標(biāo)題化合物。IR(顯微)3471，1601，1581，1562，1510，1353，1316，1285，1122cm-1；MS m/z 511(M+H)+。
實(shí)施例3334-氨基-5-(2-溴苯基)-7-(6-嗎啉基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶步驟333a.1’，1’-二氰基-2-溴苯乙烯按Broekhuis等的標(biāo)準(zhǔn)方法(Recl.J.R.Neth.Chem.Soc.，996-12(1980))，通過在二氯甲烷中，使2-溴苯甲醛與丙二腈和MgO縮合制備標(biāo)題化合物。步驟333b.5-乙酰基-2-嗎啉基吡啶通過在回流乙醇中，使5-乙酰基-2-氯吡啶與嗎啉反應(yīng)制備標(biāo)題化合物。步驟333c.4-(2-溴苯基)-3-氰基-6-嗎啉基吡啶-2-胺在回流下，在二氯乙烷中通過使1’，1’-二氰基-2-溴苯乙烯與5-乙?；?2-嗎啉基吡啶和乙酸銨縮合制備標(biāo)題化合物。反應(yīng)完成后(TLC)，將混合液冷卻，除去溶劑。用甲醇研磨殘留物得到產(chǎn)物。步驟333d.4-氨基-5-(2-溴苯基)-7-(6-嗎啉基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶將4-(2-溴苯基)-3-氰基-6-嗎啉基吡啶-2-胺樣品在甲酰胺中加熱至180-190℃。反應(yīng)用TLC檢查，當(dāng)反應(yīng)完成時(shí)，將混合液冷卻至室溫。產(chǎn)物沉淀，過濾收集，用水洗滌。從濾液中再提取產(chǎn)物。產(chǎn)物經(jīng)柱層析純化，用10％MeOH/CH2Cl2洗脫。IR(顯微)3493，1547，1109cm-1；MS m/z 464(M+H)+。
實(shí)施例334-336除在步驟a中用以下所示的前體醛試劑代替實(shí)施例333步驟a的2-溴苯甲醛外，并如方法333步驟b-d所述繼續(xù)進(jìn)行制備，按實(shí)施例333的方法制備下表所示的化合物實(shí)施例334-336


實(shí)施例3374-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(5-氯-6-嗎啉基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶除在步驟a中用3-溴苯甲醛代替實(shí)施例333步驟a的2-溴苯甲醛，在步驟b中用5-乙酰基-2，3-二氯吡啶代替5-乙酰基-2-氯吡啶得到5-乙?；?3-氯-2-嗎啉基吡啶，并在步驟c中用5-乙?；?3-氯-2-嗎啉基吡啶代替5-乙?；?2-嗎啉基吡啶，然后如實(shí)施例333步驟d所述繼續(xù)進(jìn)行制備以外，按實(shí)施例333的方法制備標(biāo)題化合物。IR(顯微)3493，1635，1585，1555，1492，1340，1241，1113cm-1；MS m/z497(M+H)+。
實(shí)施例3384-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-(N-氧橋嗎啉基)-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法，通過在乙酸中將實(shí)施例134化合物用過氧化氫處理制備標(biāo)題化合物。IR(顯微)3486，1579，1552，1353，1121，1020cm-1；MS m/z 479(M+H)+。
實(shí)施例3394-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-(N-(2-羥基乙氧基乙基)氨基)-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶步驟339a.1’，1’-二氰基-3-溴苯乙烯按Broekhuis等的標(biāo)準(zhǔn)方法(Recl.J.R.Neth.Chem.Soc.，996-12(1980))，通過在二氯甲烷中，使3-溴苯甲醛與丙二腈和MgO縮合制備標(biāo)題化合物。步驟339b.5-乙?；?2-(N-(2-乙氧基乙基)氨基)吡啶通過在回流乙醇中，使5-乙?；?2-氯吡啶與2-乙氧基乙胺反應(yīng)制備標(biāo)題化合物。步驟339c.4-(3-溴苯基)-3-氰基-6-(N-(2-乙氧基乙基)氨基)吡啶-2-胺在回流下，在二氯乙烷中通過使1’，1’-二氰基-3-溴苯乙烯與5-乙酰基-2-嗎啉基吡啶和乙酸銨縮合制備標(biāo)題化合物。反應(yīng)完成后(TLC)，將混合液冷卻，除去溶劑。用甲醇研磨殘留物得到產(chǎn)物。步驟339d.4-氨基-5-(2-溴苯基)-7-(6-(N-(2-乙氧基乙基)氨基)-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶根據(jù)實(shí)施例333d的方法，將步驟339d化合物樣品處理得到標(biāo)題化合物。IR(顯微)3301，1610，1579，1543，1346，1304，1120cm-1；MS m/z 481(M+H)+。
實(shí)施例3404-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-(N-(2-羥基乙氧基乙基)-N-甲酰氨基)-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶通過層析分離該化合物，其如實(shí)施例339步驟d中所述的反應(yīng)的產(chǎn)物。IR(顯微)3306，1679，1596，1577，1548，1493，1352，1125cm-1；MS m/z 509(M+H)+。
實(shí)施例3414-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-(N-(2-羥基乙氧基乙基)-3-吡啶基-N-氧化物)吡啶并[2，3-d]嘧啶根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法，通過在乙酸中將實(shí)施例341化合物用過氧化氫處理制備標(biāo)題化合物。IR(顯微)3296，1628，1560，1411，1353cm-1；MS m/z 497(M+H)+。
實(shí)施例3424-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-(3-羥基)嗎啉基)-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法，通過將實(shí)施例328化合物用氫化鋁鋰還原，然后處理制備標(biāo)題化合物。IR(顯微)3349，1510，1116cm-1；MS m/z478(M+H)+。
實(shí)施例3431-(5-(4-氨基-5-(3-溴苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-吡啶基)-哌啶-4-磷酸二鈉鹽根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法，通過將實(shí)施例342化合物用POCl3處理，然后連續(xù)處理制備標(biāo)題化合物。IR(顯微)3498，1500，1444cm-1；MS m/z556(M+H)+。
實(shí)施例3444-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-(2-羥基)嗎啉基)-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶通過將實(shí)施例339化合物用TEMPO試劑將其游離羥基氧化成醛制備標(biāo)題化合物。在處理混合物中，化合物自身縮合得到標(biāo)題化合物。IR(顯微)cm-1；MS m/z 492(M+CH3OH-H2O)+。
實(shí)施例3454-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-亞甲基哌啶基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶在-78℃下，在DMSO中通過將實(shí)施例328化合物用溴化甲基三苯膦處理制備標(biāo)題化合物。反應(yīng)終止后，將混合液溫?zé)嶂潦覝?，提取?biāo)題化合物，然后層析純化。IR(顯微)3055，1602，1559，1508，1440，1344，1174cm-1；MS m/z 473(M+H)+。
實(shí)施例3464-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-羥基-4-(羥甲基)哌啶基)-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶在室溫下，在DMSO中通過將實(shí)施例345化合物用OsO4處理制備標(biāo)題化合物。反應(yīng)終止后，提取標(biāo)題化合物，然后層析純化。IR(微觀)3304，1603，1580，1557，1509，1352，1241cm-1；MS m/z507(M+H)+。
實(shí)施例3474-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-(4，4-亞乙二氧基哌啶基)-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶步驟347a.1，1-二氰基-3-環(huán)己基乙烯根據(jù)Moison等的方法(Tetrahedron(1987)，43537-542)，在二氯甲烷中，在細(xì)粉狀氧化鎂存在下，將環(huán)己基甲醛用丙二腈處理制備1，1-二氰基-3-環(huán)己基乙烯。步驟347b.2-乙酰基-5-(4，4-亞乙二氧基哌啶基)吡啶在回流乙醇中，將2-乙?；?5-氯吡啶用4-哌啶酮縮乙二醇處理得到標(biāo)題化合物。步驟347c.4-氨基-5-環(huán)己基-7-(6-(4，4-亞乙二氧基哌啶基)-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶除用步驟347a和347b化合物代替步驟339a和339b化合物，并根據(jù)實(shí)施例339步驟d的方法繼續(xù)進(jìn)行制備以外，按實(shí)施例339步驟c的方法制備標(biāo)題化合物。IR(顯微)2929，1604，1585，1557，1514，1426，1344，1238，1106cm-1；MS m/z 447(M+H)+。
實(shí)施例3484-氨基-5-環(huán)己基-7-(6-(4-氧代-哌啶基)-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶在乙醇中通過將實(shí)施例347化合物用稀HCl處理制備標(biāo)題化合物。標(biāo)題化合物通過層析純化。IR(顯微)2928，1715，1603，1585，1559，1507，1344，1226cm-1；MS m/z 403(M+H)+。
實(shí)施例3494-氨基-5-環(huán)己基-7-(6-(4-亞甲基哌啶基)-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶在-78℃下，在DMSO中通過將實(shí)施例348化合物用溴化甲基三苯膦處理制備標(biāo)題化合物。反應(yīng)終止后，將混合液溫?zé)嶂潦覝?，提取?biāo)題化合物，然后層析純化。IR(顯微)2929，1604，1584，1557，1506，1342，1239cm-1；MS m/z401(M+H)+。
實(shí)施例3504-N-(亞氨基甲基)氨基-5-環(huán)己基-7-(6-二甲氨基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶將該化合物作為副產(chǎn)物從實(shí)施例293的反應(yīng)混合物中分離出。IR(cm-1)3289，3089，2930，2841，1674，1606，1559，1531。LRMS[M+H]+m/z 376。
權(quán)利要求
1.通過給予具有下式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酰胺抑制體外或哺乳動物腺苷激酶的方法，
其中R1和R2獨(dú)立選自H、低級烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、芳基C1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷基、-C(O)芳基、-C(O)雜環(huán)或者R1和R2可與其相連的氮一起形成任選含有1-2個(gè)選自O(shè)、N或S的附加雜原子的5-7元環(huán)；R3選自低級烷基、低級鏈烯基、低級鏈炔基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜環(huán)基、雜芳基烷基或雜環(huán)烷基，其中該雜芳基和雜環(huán)基直接或間接通過環(huán)碳原子相連；R4選自低級烷基、低級鏈烯基、低級鏈炔基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜環(huán)基、雜芳基烷基或雜環(huán)烷基；虛線---表示只要保持適當(dāng)?shù)脑觾r(jià)，雙鍵可任選存在。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的抑制腺苷激酶的方法，其包括給予式I化合物
其中R1和R2獨(dú)立選自H、低級烷基、芳基C1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷基、-C(O)芳基、-C(O)雜環(huán)或者R1和R2可與其相連的氮一起形成5-7元環(huán)，該環(huán)任選含有1-2個(gè)選自O(shè)、N或S的附加雜原子；R3和R4獨(dú)立選自C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、C3-C8環(huán)烷基、雜芳基C0-C6烷基或取代的雜芳基C0-C6烷基、任選取代的環(huán)烷基、芳基C0-C6烷基或取代的芳基C0-C6烷基、雜芳基C2-C6鏈烯基或取代的雜芳基C2-C6鏈烯基、芳基C2-C6鏈烯基或取代的芳基C2-C6鏈烯基、雜芳基C2-C6鏈炔基或取代的雜芳基C2-C6鏈炔基、芳基C2-C6鏈炔基或取代的芳基C2-C6鏈炔基，其中該1-4雜芳基或芳基取代基獨(dú)立選自鹵素、氧代、CO2R5、氰基C1-C6烷基、雜芳基C0-C6烷基、雜環(huán)C0-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、芳基C0-C6烷基、芳基C1-C6烷氧基、R5R6NC(O)、氰基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基二烷基丙二酰基、CF3、HO-、C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基、C1-C6烷基SOn其中n是1-2、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基丙烯酰基、CF3O、CF3、C1-C4亞烷基二氧基、C1-C6烷基丙烯?；5R6N(CO)NR5、N-甲酰基(雜環(huán))、NO2、NR5R6C0-C6烷基、(R5O)(R6O)-P(O)-C0-C6烷基、其中R5和R6獨(dú)立選自H、C1-C6烷基、HC(O)、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基C(O)、CF3C(O)、NR7R8C1-C6烷基、苯鄰二甲酰亞胺基C1-C6C(O)、C1-C6烷基SOn其中n是1-2、CNC1-C6烷基、R7R8NC(O)NR7、雜芳基、NR7R8C1-C6烷基C(O)、C1-C6烷氧基脲基C1-C6烷基，其中R7和R8獨(dú)立選自表示R5和R6的變量或R5和R6或R7和R8可與其相連的氮原子一起形成任選含有1-3個(gè)選自O(shè)、N或S的附加雜原子的5-7元非取代或取代的環(huán)，其中所述取代基選自C1-C6烷基，和虛線---表示任選存在的雙鍵。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中該抑制腺苷激酶的方法包括給予需要此治療的患者藥學(xué)上有效量的式II化合物
其中R1-R8和n定義同上。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中R4選自苯基、噻吩-2-基；3-甲基-2-氧代苯并噁唑啉-6-基；2-(二甲氨基)-5-嘧啶基；2-(N-甲?；?N-甲基氨基)-5-嘧啶基；2-(N-甲氧基乙基-N-甲基氨基)-5-嘧啶基；2-(N-甲基氨基)-5-嘧啶基；2-(1-嗎啉基)-5-嘧啶基；2-(1-吡咯烷基)-5-嘧啶基；2-二甲氨基-5-嘧啶基；2-呋喃基；2-氧代苯并噁唑啉-6-基；2-吡啶基；3-(二甲氨基)苯基；3-氨基-4-甲氧基苯基；3-溴-4-(二甲氨基)苯基；3-甲氧基苯基；3-甲基-4-(N-乙酰基-N-甲基氨基)苯基；3-甲基-4-(N-甲?；?N-甲基氨基)苯基；3-甲基-4-(N-甲基-N-(三氟乙?；?氨基)苯基；3-甲基-4-(N-甲基氨基)苯基；3-甲基-4-吡咯烷基苯基；3-吡啶基；3，4-二氯苯基；3，4-亞甲二氧基苯基；3，4，5-三甲氧基苯基；4-(乙酰氨基)苯基；4-(二甲氨基)-3-氟苯基；4-(二甲氨基)苯基；4-(咪唑-1-基)苯基；4-(甲硫基)苯基；4-(嗎啉基)苯基；4-(N-(2-(二甲氨基)乙基)氨基)苯基；4-(N-(2-甲氧基乙基)氨基)苯基；4-(N-乙?；?N-甲氨基)苯基；4-(N-乙基-N-甲酰氨基)苯基；4-(N-乙氨基)苯基；4-(N-甲酰基-N-(2-甲氧基乙基)氨基)苯基；4-(N-異丙氨基)苯基；4-(N-甲基-N-((2-二甲氨基)乙基)氨基)苯基；4-(N-甲基-N-(2-(N-苯鄰二甲酰亞胺基)乙?；?氨基)苯基；4-(N-甲基-N-(2-氰基)乙氨基)苯基；4-(N-甲基-N-(2-甲氧基乙基)氨基)苯基；4-(N-甲基-N-(3-甲氧基)丙酰氨基)苯基；4-(N-甲基-N-乙酰氨基)苯基；4-(N-甲基-N-甲酰氨基)苯基；4-(N-甲基-N-三氟乙酰氨基)苯基；4-(N-嗎啉基)苯基；4-(噻吩-2-基)苯基；4-(脲基)苯基；4-(2-(二甲氨基)乙酰氨基)苯基；4-(2-甲氧基)乙酰氨基)乙基)氨基)苯基；4-(2-甲氧基)乙氧基苯基；4-(2-氧代-3-噁唑烷基)苯基；4-(4-甲氧基-2-丁基)苯基；4-(4-甲基哌啶基)苯基；4-(5-嘧啶基)苯基；4-氨基苯基；4-溴苯基；4-丁氧基苯基；4-甲酰氨基苯基；4-氯苯基；4-氰基苯基；4-二乙氨基苯基；4-二乙基丙二酰基烯丙基苯基；4-二甲氨基苯基；4-乙氧基苯基；4-乙基苯基；4-氟苯基；4-羥基苯基；4-咪唑基苯基；4-碘苯基；4-異丙基苯基；4-甲氧基苯基；4-甲氨基苯基；4-甲磺?；交?；4-嗎啉基苯基；4-(N-(2-(二甲氨基)乙基)-N-甲酰氨基)苯基；4-(N-(3-甲氧基丙?；?-N-異丙基氨基)苯基；4-(N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)氨基)苯基；4-N-甲?；哙夯交?；4-硝基苯基；4-哌啶基苯基；4-(3-吡啶基)苯基；4-吡咯烷基苯基；4-叔丁基丙烯?；交?；5-(二甲氨基)噻吩-2-基；5-氨基-2-吡啶基；5-二甲氨基-2-吡嗪基；3-二甲氨基噠嗪-6-基；5-二甲氨基-2-吡啶基；5-嘧啶基苯基；6-(N-甲基-N-甲酰氨基)-3-吡啶基；6-(N-甲基-N-甲氧基乙氨基)-3-吡啶基；6-(2-氧代-3-噁唑烷基)-3-吡啶基；6-二甲氨基-3-吡啶基；6-咪唑基-3-吡啶基；6-嗎啉基-3-吡啶基；6-吡咯烷基-3-吡啶基；6-(2-丙基)-3-吡啶基；以及(4-甲酰氨基)苯基。
5.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中R3選自(噻吩-2-基)甲基；(噻吩-3-基)甲基；丁基；環(huán)庚基；戊基；噻吩-2-基；1-(3-溴苯基)乙基；2-(N-苯基甲氧基羰基)氨基苯基；2-(3-溴苯基)乙基；2-(3-氰基苯基)甲基；2-(4-溴苯基)乙基；2-(5-氯-2-噻吩-3-基)苯基；2-溴苯基；2-呋喃基；2-甲基丙基；2-苯基乙基；苯基甲基；2，3-二甲氧基苯基；2，3-亞甲二氧基苯基；3-(呋喃-2-基)苯基；3-(噻吩-2-基)苯基；3-(2-吡啶基)苯基；3-(3-甲氧基芐基)苯基；2-(3-氨基丙炔基)苯基甲基；3-芐氧基苯基；3-溴-4-氟苯基；3-溴-5-碘苯基；3-溴-5-甲氧基苯基；3-溴苯基；3-溴苯基甲基；3-甲酰氨基苯基；3-氯苯基；3-氰基苯基；3-二乙基丙二?；┍交?-二甲氨基苯基；3-乙氧基苯基；3-氟-5-三氟甲基苯基；3-氟苯基；3-羥基苯基；3-碘苯基；3-甲氧基乙氧基苯基；3-甲氧基苯基；3-甲基苯基；3-甲磺?；交?；3-甲硫基苯基；3-叔丁基丙烯?；交?-三氟甲氧基苯基；3-三氟甲基苯基；3-乙烯基吡啶基苯基；3，4-二氮苯基；3，4-二甲氧基苯基；3，4-亞甲二氧基苯基；3，4，5-三甲氧基苯基；3，5-二(三氟甲基)苯基；3，5-二溴苯基；3，5-二氯苯基；3，5-二甲氧基苯基；3，5-二甲基苯基；4-(2-丙基)苯基；4-(2-丙基)氧代苯基；4-芐氧基苯基；4-溴苯基；4-溴噻吩-2-基；4-丁氧基苯基；4-二甲氨基苯基；4-氟-3-三氟甲基苯基；4-甲氧基苯基；4-新戊基苯基；4-苯氧基苯基；5-溴噻吩-2-基；5-環(huán)己基；5-環(huán)丙基；5-己基；5-甲基；5-苯基；(2-溴-5-氯苯基)甲基；(2-溴苯基)甲基；和(5-氯-2-(3-甲氧基苯基)苯基)甲基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中該化合物選自4-氨基-5-(4-二甲氨基苯基)-7-(4-溴苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(4-二甲氨基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(4-甲氧基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(4-二甲氨基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(4-(2-丙基)苯基)-7-(4-甲氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(4-新戊基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(4-丁氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(4-甲氧基苯基)-7-(4-溴苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(4-(2-丙基)氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(4-丁氧基苯基)-7-(4-N-甲?；哙夯交?吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(4-芐氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(4-(2-丙基)苯基)-7-(4-二乙基丙二?；┍交?吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(4-(2-丙基)苯基)-7-(4-叔丁基丙烯酰基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3，4-二甲氧基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-叔丁基丙烯?；交?-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-甲氧基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3，5-二甲氧基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-二乙基丙二?；┍交?-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-乙烯基吡啶基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-三氟甲基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-甲酰氨基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-氰基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-芐氧基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-甲氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-丁氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-(2-吡啶基)苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-甲基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-氯苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-氟苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-甲氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-甲氧基苯基)-7-(4-溴苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-苯基吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-乙基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-溴苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-氰基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-羥基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-碘苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-乙氧基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-三氟甲氧基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3，5-二氯苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴-4-氟苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-羥基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-嗎啉基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-哌啶基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(咪唑-1-基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-氯苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-異丙基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-三氟苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-二乙氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-(3-甲氧基芐基)苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-甲氧基乙氧基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-乙氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(2′-噻吩)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-氟苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-二甲氨基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-苯基-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-硝基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-碘苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(3，4-亞甲二氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(噻吩-2-基)-7-(4-嗎啉基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3，5-二甲氧基苯基)-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-甲酰氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(2-甲氧基)乙氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3，5-二甲氧基苯基)-7-(4-嗎啉基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-三氟甲基苯基)-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴-4-氟苯基)-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴-4-氟苯基)-7-(2-呋喃基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3，5-二甲氧基苯基)-7-(4-碘苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3，5-二甲氧基苯基)-7-(4-咪唑基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3，5-二甲氧基苯基)-7-(4-(噻吩-2-基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3，5-二甲氧基苯基)-7-(4-(3-吡啶基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(4-甲基哌啶基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-吡咯烷基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(4-溴噻吩)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(4-溴噻吩-2-基)-7-(4-嗎啉基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-嗎啉基-5-(3-溴苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(5-溴噻吩-2-基)-7-(4-嗎啉基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(4-溴苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(乙酰氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3，5-二甲氧基苯基)-7-(5-嘧啶基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-(4-氟苯基)氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(4-溴噻吩-2-基)-7-(4-吡咯烷基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(4-溴噻吩-2-基)-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(5-(二甲氨基)噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴-5-碘苯基)-7-(4-(二甲氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-7-(4-(二甲氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-7-(4-嗎啉基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3，5-二溴苯基)-7-(4-(二甲氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3，5-二溴苯基)-7-(4-嗎啉基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(4-溴噻吩-2-基)-7-(4-(4-甲基哌啶基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3，5-二溴苯基)-7-(4-(二甲氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(3-(二甲氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-甲磺?；交?吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(3-甲氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(甲硫基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(3，4-二氯苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(N-甲基-N-甲酰氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴-4-氟苯基)-7-(4-甲磺酰基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(3-氨基-4-甲氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(3-溴-4-(二甲氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(3-甲基-4-(二甲氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(N-甲基-N-三氟乙酰氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(二甲氨基)-3-氟苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(N-乙基-N-甲酰氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4，4-雙(乙酰氨基)-5-(3-溴苯基)-7-(4-(N-甲基-N-乙酰氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(N-乙?；?N-甲氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(N-乙氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(N-甲基-N-(2-甲氧基乙基)氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(N-異丙氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(N-(3-甲氧基丙?；?-N-異丙氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(N-(2-(二甲氨基)乙基)-N-甲酰氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(N-(2-(二甲氨基)乙基)氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(N-甲基-N-(2-氰基)乙氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(N-甲基-N-(3-甲氧基)丙酰氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(3-甲基-4-(N-甲?；?N-甲氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(3-甲基-4-(N-甲氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(4-甲氧基-2-丁基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(N-甲基-N-(2-(N-苯鄰二甲酰亞胺基)乙?；?氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(3-甲基-4-(N-甲基-N-(三氟乙?；?氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(3-甲基-4-(N-乙酰基-N-甲氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-二甲氨基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-氰基苯基)-7-(4-甲磺?；交?吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-氰基苯基)-7-(4-(N-甲基-N-甲酰氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-(N-甲基-N-甲酰氨基)-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-嗎啉基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-(N-甲基-N-甲氧基乙基氨基)-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-吡咯烷基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(2-(二甲氨基)-5-嘧啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(2-(N-甲氧基乙基-N-甲基氨基)-5-嘧啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(2-(N-甲?；?N-甲基氨基)-5-嘧啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(2-(N-甲基氨基)-5-嘧啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(2-(1-吡咯烷基)-5-嘧啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(2-(1-嗎啉基)-5-嘧啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-(2-氧代-3-噁唑烷基)-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(2-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-(噻吩-2-基)苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-(呋喃-2-基)苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-(3-甲氧基苯基)苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-苯基-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-氯苯基)-7-(4-(嗎啉基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴-4-氟苯基)-7-(4-(嗎啉基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-氯苯基)-7-(4-碘苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-氯苯基)-7-(4-(噻吩-2-基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-氯苯基)-7-(4-(5-嘧啶基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴-4-氟苯基)-7-(4-碘苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(4-溴噻吩-2-基)-7-(4-甲氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)甲基-7-(4-(二甲氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(2-苯基乙基)-7-(4-二乙氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(2-甲基丙基)-7-(4-二乙氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(丁基)-7-(4-二乙氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(2-(4-溴苯基)乙基)-7-(4-二乙氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(丁基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(2-(3-氰基苯基)甲基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(2-(N-苯基甲氧基羰基)氨基乙基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(環(huán)庚基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(2-(5-氯-2-(噻吩-3-基)苯基甲基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(戊基)-7-(4-二乙氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-己基-7-(4-二乙氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(2-(3-溴苯基)乙基)-7-(4-二乙氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-((2-溴苯基)甲基)-7-(4-二乙氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-環(huán)丙基-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-環(huán)己基-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-((2-溴-5-氯苯基)甲基)-7-(4-二乙氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-甲基-7-(4-二乙氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(2，3-亞甲基二氧基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-氟-5-三氟甲基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(2-溴苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3，5-二甲基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3，4-二氯苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(4-氟-3-三氟甲基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴-5-甲氧基苯基)-7-(4-嗎啉基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴-5-甲氧基苯基)-7-(4-吡咯烷基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴-5-甲氧基苯基)-7-(4-哌啶基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴-5-甲氧基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-甲硫基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴-5-甲氧基苯基)-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(2，3-二甲氧基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-甲磺酰基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-乙酰氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-甲酰氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-(甲氧基乙?；?氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-二乙氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-三氟乙酰氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-戊酰氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-苯甲酰氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-(N-BOC-甘氨?；?氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-(N-苯鄰二甲酰亞胺基甘氨?；?氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-(乙氧基羰基)氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-(乙氨基羰基)氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-烯丙基氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-(2-(N，N-二甲氨基)乙基氨基)-5-(4-溴苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-(4-(N，N-二甲氨基)丁基氨基)-5-(3-溴苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-(N-烯丙基-N-甲酰氨基)-5-(4-二甲氨基苯基)-7-(4-溴苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-二乙酰氨基-5-(對-二甲氨基苯基)-7-(4-溴苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(5-氨基-2-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(5-二甲氨基-2-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(5-二甲氨基-2-吡嗪基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(2-氧代苯并噁唑啉-6-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(1-甲基-2-氧代苯并噁唑啉-6-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-((5-氯-2-(3-甲氧基苯基)苯基)甲基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-((噻吩-2-基)甲基)-7-(4-二乙氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-((噻吩-3-基)甲基)-7-(4-二乙氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-((2-溴苯基)甲基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(N-甲?；?N-(2-甲氧基乙基)氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(N-(2-甲氧基乙基)氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(N-甲基-N-((2-二甲氨基)乙基)氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(2-甲氧基)乙酰氨基)乙基)氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-((4-甲酰氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(2-(二甲氨基)乙酰氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(2-氧代-3-噁唑烷基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-(2-丙基)-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(3-甲基-4-吡咯烷基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-咪唑基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-苯基甲基-7-(4-二乙氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(2-(3-氨基丙炔基)苯基甲基)-7-(4-二乙氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(1-(3-溴苯基)乙基)-7-(4-二乙氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(4-二甲氨基苯基)-7-(4-溴苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(2-呋喃基)-7-(4-(N-嗎啉基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(2-二甲氨基-5-嘧啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(脲基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(1-苯基甲基-3-哌啶基)-7-(4-二乙氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-(3-甲基-5-異噁唑基)-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-氯-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-甲氧基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-(1，2，4-三唑-4-基)-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(2-嗎啉基-5-嘧啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(2-噻唑基)-7-(4-吡咯烷基苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-吡唑基-3-吡啶基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(1-甲基-脲基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(N-甲基-N-(2-嘧啶基)氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(3-氟-4-(N-甲?；?N-甲氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-甲酰氨基-5-(3-溴苯基)-7-(3-氟-4-(N-甲?；?N-甲氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(1-甲基-5-二氫吲哚基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(1-甲基-5-苯并咪唑基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-二甲氨基-3-噠嗪基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-嗎啉基-3-噠嗪基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-吡咯烷基-3-噠嗪基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(5-嗎啉基-2-吡嗪基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(5-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲氨基)-2-吡嗪基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(嗎啉基甲基)-苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(5-(N，N-雙(2-甲氧基乙基)氨基-2-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(咪唑基甲基)-苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(5-(1-嗎啉基)-2-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-((二甲氨基)甲基)-苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(5-(4-羥基-1-哌啶基)-2-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(5-(N-甲?；?N-甲氨基)-2-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(5-(2-丙烯基)-2-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(3-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-6-苯并噁唑基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(1-(N-甲酰氨基)乙基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-(甲氨基)-5-(3-溴苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶鹽酸鹽4-(2-甲氧基乙氨基)-5-(3-溴苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶鹽酸鹽4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(1-甲基-2-咪唑基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶三鹽酸鹽4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(氨基甲基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(2-溴-4-(二甲氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(二甲氨基乙基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(3-(二甲氨基)丙炔基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(3-氨基-3-甲基丁炔基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-二甲基膦酸酯基(phosphonato)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(3-(甲氧基)丙炔基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-羧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-甲基-3-氧代-2H-4H-吡啶并[3，2-b]-1，4-噁嗪-7-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(2-(二甲氨基)乙基)-3-氧代-2H-4H-吡啶并[3，2-b]-1，4-噁嗪-7-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(2，3-二氫-3-(二甲氨基乙基)-2-氧代苯并噁唑-6-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-甲基-3-氧代-2H-4H-苯并-1，4-噁嗪-7-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(2，2，4-三甲基-3-氧代-2H-4H-苯并-1，4-噁嗪-7-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-環(huán)己基-7-(4-(2-二甲氨基)乙基)-2H-4H-苯并-3-氧代-1，4-噁嗪-7-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(5-(1-甲基乙基)-2-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(5-哌啶-1-基吡啶-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(1-(4-溴苯基)乙基)-7-(6-嗎啉基吡啶-3-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-((N-甲酰氨基)甲基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(1-甲基-1-(N-甲氨基)乙基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(1-(二甲氨基)-1-甲基乙基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(N-乙?；?5-二氫吲哚基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-環(huán)己基-7-(6-氯-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(1-(2-溴苯基)乙基)-7-(6-二乙氨基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(1-(2-溴苯基)乙基)-7-(6-嗎啉基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(1-(2-溴苯基)乙基)-7-(4-(N-甲基-N-甲酰基)氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-環(huán)己基-7-(6-嗎啉基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-((2-溴苯基)甲基)-7-(6-嗎啉基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(4-四氫吡喃基)-7-(6-嗎啉基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-環(huán)己基-7-(6-二甲氨基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(1-乙基丙基)-7-(6-二甲氨基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-環(huán)戊基-7-(6-嗎啉基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-環(huán)己基-7-(2-氯-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3，5-二甲基環(huán)己基)-7-(6-二甲氨基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-((N-(芐氧基羰基)-4-哌啶基)甲基)-7-(6-嗎啉基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-環(huán)己基-7-(6-溴-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-環(huán)己基-7-(3-氰基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(1-(2-溴苯基)乙基)-7-(6-二甲氨基-3-噠嗪基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-咪唑基-3-噠嗪基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-(氮雜環(huán)庚烷基)-3-噠嗪基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-(N-甲基-N-(1-甲基乙基)氨基)-3-噠嗪基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(1-(2-溴苯基)乙基)-7-(6-嗎啉基-3-噠嗪基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-環(huán)己基-7-(6-(4-乙酰基哌嗪基)-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-環(huán)己基-7-(6-(4-乙酰基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷基)-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-環(huán)己基-7-(6-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷基)-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-環(huán)己基-7-(6-(N-甲基-N-(2-(2-吡啶基)乙基)氨基)-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-環(huán)己基-7-(6-2-(N-(N′，N′-二甲氨基乙基)-N-甲氨基)-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-環(huán)己基-7-(6-氮雜環(huán)丁烷基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-環(huán)己基-7-(6-(3-(N-甲基乙酰氨基)吡咯烷基)吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-環(huán)己基-7-(6-(3-(甲酰氨基)吡咯烷基)吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-環(huán)己基-7-(4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮雜螺[4，5]癸-8-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-環(huán)己基-7-(6-(2-甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-環(huán)己基-7-(6-(N-甲氧基乙基-N-丙氨基)吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-環(huán)己基-7-(N-甲基-N-(2，2-二甲氧基乙基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-環(huán)己基-7-(6-(4-(二甲氨基)哌啶基)吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-環(huán)己基-7-(6-(4-(氨基羰基)哌啶基)吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-環(huán)己基-7-(N-甲基-N-(3-(二乙氨基)丙基)氨基吡啶-3-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-環(huán)己基-7-(6-(N-甲基-N-(4-吡啶基)乙氨基)吡啶-3-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-環(huán)己基-7-(6-(N-甲基-N-(3-吡啶基甲氨基)吡啶-3-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(1-(2-溴苯基)乙基)-7-(1-甲基-5-吲哚基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(1-(2-溴苯基)乙基)-7-(1-甲基-2，3-二氧代-5-吲哚基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(3-氟-4-(1-嗎啉基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-羥基-3-硝基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-(4，4-亞乙二氧基哌啶基)-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-(4-氧代哌啶基)-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-(4-甲酰基哌嗪基)-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-(4-甲基哌嗪基)-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-硫代嗎啉基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-(4，4-二氧代硫代嗎啉基)-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(2-溴苯基)-7-(6-嗎啉基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴-4-甲氧基苯基)-7-(6-嗎啉基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(4-溴苯基)-7-(6-嗎啉基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-氯苯基)-7-(6-嗎啉基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(5-氯-6-嗎啉基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-(N-氧橋嗎啉基)-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-(N-(2-羥基乙氧基乙基)氨基)-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-(N-(2-羥基乙氧基乙基)-N-甲酰氨基)-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-(N-(2-羥基乙氧基乙基)-3-吡啶基-N-氧化物)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-(3-羥基)嗎啉基)-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶1-(5-(4-氨基-5-(3-溴苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-吡啶基)-哌啶-4-磷酸二鈉鹽4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-亞甲基哌啶基)-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-羥基-4-(羥甲基)哌啶基)-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-(4，4-亞乙二氧基哌啶基)-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-環(huán)己基-7-(6-(4-氧代-哌啶基)-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-環(huán)己基-7-(6-(4-亞甲基哌啶基)-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-N-(亞胺基甲基)氨基-5-環(huán)己基-7-(6-二甲氨基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶。
7.藥用組合物，其包含與藥學(xué)上可接受的載體相結(jié)合的治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物。
8.治療需要此治療的哺乳動物的局部缺血、神經(jīng)性疾病、傷害性知覺、炎癥、免疫抑制、胃腸道機(jī)能失常、糖尿病和膿毒癥的方法，其包括給予該哺乳動物治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1或3的化合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中該方法包括治療腦局部缺血、心肌局部缺血、心絞痛、冠狀動脈旁路移植手術(shù)、經(jīng)皮經(jīng)腔血管成形術(shù)、休克、血栓形成和栓塞疾病、癲癇、焦慮癥、精神分裂癥、病覺、神經(jīng)性疼痛、內(nèi)臟疼痛、關(guān)節(jié)炎、膿毒癥、糖尿病和異常胃腸蠕動。
10.式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酰胺
其中R1和R2獨(dú)立選自H、低級烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、芳基C1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷基、-C(O)芳基、-C(O)雜環(huán)或者R1和R2可與其相連的氮一起形成5-7元環(huán)，該環(huán)任選含有1-2個(gè)選自O(shè)、N或S的附加雜原子；R3選自低級烷基、低級鏈烯基、低級鏈炔基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜環(huán)基、雜芳基烷基或雜環(huán)烷基，其中該雜芳基和雜環(huán)基直接或間接通過環(huán)碳原子相連；R4選自低級烷基、低級鏈烯基、低級鏈炔基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜環(huán)基、雜芳基烷基或雜環(huán)烷基；虛線---表示只要保持適當(dāng)?shù)脑觾r(jià)，雙鍵可任選存在；前提是該化合物不可選自(a)4-氨基-5-(4-氯苯基)-7-(4-硝基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；(b)4-氨基-5-(4-甲氧基苯基)-7-(4-硝基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；(c)4-氨基-5-(4-氟苯基)-7-(4-氟苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；(d)4-氨基-5-(4-氯苯基)-7-(4-氟苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；(e)4-氨基-5-苯基-7-(4-氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；(f)4-氨基-5-苯基-7-(4-溴苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；(g)4-氨基-5-(4-甲氧基苯基)-7-(4-氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；(h)4-氨基-5-(4-甲氧基苯基)-7-(4-溴苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；和(i)4-氨基-5，7-二苯基吡啶并[2，3-d]嘧啶。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的式II化合物
其中R1和R2獨(dú)立選自H、低級烷基、芳基C1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷基、-C(O)芳基、-C(O)雜環(huán)或者R1和R2可與其相連的氮一起形成5-7元環(huán)，該環(huán)任選含有1-2個(gè)選自O(shè)、N或S的附加雜原子；R3和R4獨(dú)立選自C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、C3-C8環(huán)烷基、雜芳基C0-C6烷基或取代的雜芳基C0-C6烷基、任選取代的環(huán)烷基、芳基C0-C6烷基或取代的芳基C0-C6烷基、雜芳基C2-C6鏈烯基或取代的雜芳基C2-C6鏈烯基、芳基C2-C6鏈烯基或取代的芳基C2-C6鏈烯基、雜芳基C2-C6鏈炔基或取代的雜芳基C2-C6鏈炔基、芳基C2-C6鏈炔基或取代的芳基C2-C6鏈炔基，其中該1-4雜芳基或芳基取代基獨(dú)立選自鹵素、氧代、CO2R5、氰基C1-C6烷基、雜芳基C0-C6烷基、雜環(huán)C0-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、芳基C0-C6烷基、芳基C1-C6烷氧基、R5R6NC(O)、氰基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基二烷基丙二?；?、CF3、HO-、C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基、C1-C6烷基SOn其中n是1-2、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基丙烯?；?、CF3O、CF3、C1-C4亞烷基二氧基、C1-C6烷基丙烯?；5R6N(CO)NR5、N-甲酰基(雜環(huán))、NO2、NR5R6C0-C6烷基、(R5O)(R6O)-P(O)-C0-C6烷基，其中R5和R6獨(dú)立選自H、C1-C6烷基、HC(O)、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基C(O)、CF3C(O)、NR7R8C1-C6烷基、苯鄰二甲酰亞胺基C1-C6C(O)、C1-C6烷基SOn其中n是1-2、CNC1-C6烷基、R7R8NC(O)NR7、雜芳基、NR7R8C1-C6烷基C(O)、C1-C6烷氧基脲基C1-C6烷基，其中R7和R8獨(dú)立選自表示R5和R6的變量或R5和R6或R7和R8可與其相連的氮原子一起形成任選含有1-3個(gè)選自O(shè)、N或S的附加雜原子的5-7元非取代或取代的環(huán)，其中所述取代基選自C1-C6烷基，前提是該化合物不可選自(a)4-氨基-5-(4-氯苯基)-7-(4-硝基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；(b)4-氨基-5-(4-甲氧基苯基)-7-(4-硝基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；(c)4-氨基-5-(4-氟苯基)-7-(4-氟苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；(d)4-氨基-5-(4-氯苯基)-7-(4-氟苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；(e)4-氨基-5-苯基-7-(4-氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；(f)4-氨基-5-苯基-7-(4-溴苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；(g)4-氨基-5-(4-甲氧基苯基)-7-(4-氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；(h)4-氨基-5-(4-甲氧基苯基)-7-(4-溴苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；和(i)4-氨基-5，7-二苯基吡啶并[2，3-d]嘧啶。
12.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，其中R4選自苯基、噻吩-2-基；3-甲基-2-氧代苯并噁唑啉-6-基；2-(二甲氨基)-5-嘧啶基；2-(N-甲酰基-N-甲基氨基)-5-嘧啶基；2-(N-甲氧基乙基-N-甲基氨基)-5-嘧啶基；2-(N-甲基氨基)-5-嘧啶基；2-(1-嗎啉基)-5-嘧啶基；2-(1-吡咯烷基)-5-嘧啶基；2-二甲氨基-5-嘧啶基；2-呋喃基；2-氧代苯并噁唑啉-6-基；2-吡啶基；3-(二甲氨基)苯基；3-氨基-4-甲氧基苯基；3-溴-4-(二甲氨基)苯基；3-甲氧基苯基；3-甲基-4-(N-乙?；?N-甲基氨基)苯基；3-甲基-4-(N-甲?；?N-甲基氨基)苯基；3-甲基-4-(N-甲基-N-(三氟乙?；?氨基)苯基；3-甲基-4-(N-甲基氨基)苯基；3-甲基-4-吡咯烷基苯基；3-吡啶基；3，4-二氯苯基；3，4-亞甲二氧基苯基；3，4，5-三甲氧基苯基；4-(乙酰氨基)苯基；4-(二甲氨基)-3-氟苯基；4-(2-(二甲氨基)苯基；4-(咪唑-1-基)苯基；4-(甲硫基)苯基；4-(嗎啉基)苯基；4-(N-(2-(二甲氨基)乙基)氨基)苯基；4-(N-(2-甲氧基乙基)氨基)苯基；4-(N-乙?；?N-甲氨基)苯基；4-(N-乙基-N-甲酰氨基)苯基； 4-(N-乙氨基)苯基；4-(N-甲?；?N-(2-甲氧基乙基)氨基)苯基；4-(N-異丙氨基)苯基；4-(N-甲基-N-((2-二甲氨基)乙基)氨基)苯基；4-(N-甲基-N-(2-(N-苯鄰二甲酰亞胺基)乙?；?氨基)苯基；4-(N-甲基-N-(2-氰基)乙氨基)苯基；4-(N-甲基-N-(2-甲氧基乙基)氨基)苯基；4-(N-甲基-N-(3-甲氧基)丙酰氨基)苯基；4-(N-甲基-N-乙酰氨基)苯基；4-(N-甲基-N-甲酰氨基)苯基；4-(N-甲基-N-三氟乙酰氨基)苯基；4-(N-嗎啉基)苯基；4-(噻吩-2-基)苯基；4-(脲基)苯基；4-(2-(二甲氨基)乙酰氨基)苯基；4-(2-甲氧基)乙酰氨基)乙基)氨基)苯基；4-(2-甲氧基)乙氧基苯基；4-(2-氧代-3-噁唑烷基)苯基；4-(4-甲氧基-2-丁基)苯基；4-(4-甲基哌啶基)苯基；4-(5-嘧啶基)苯基；4-氨基苯基；4-溴苯基；4-丁氧基苯基；4-甲酰氨基苯基；4-氯苯基；4-氰基苯基；4-二乙氨基苯基；4-二乙基丙二?；┍交?；4-二甲氨基苯基；4-乙氧基苯基；4-乙基苯基；4-氟苯基；4-羥基苯基；4-咪唑基苯基；4-碘苯基；4-異丙基苯基；4-甲氧基苯基；4-甲氨基苯基；4-甲磺?；交?；4-嗎啉基苯基；4-(N-(2-(二甲氨基)乙基)-N-甲酰氨基)苯基；4-(N-(3-甲氧基丙?；?-N-異丙基氨基)苯基；4-(N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)氨基)苯基；4-N-甲?；哙夯交?；4-硝基苯基；4-哌啶基苯基；4-(3-吡啶基)苯基；4-吡咯烷基苯基；4-叔丁基丙烯?；交?；5-(二甲氨基)噻吩-2-基；5-氨基-2-吡啶基；5-二甲氨基-2-吡嗪基；5-二甲氨基-2-吡啶基；5-嘧啶基苯基；6-(N-甲基-N-甲酰氨基)-3-吡啶基；6-(N-甲基-N-甲氧基乙氨基)-3-吡啶基；6-(2-氧代-3-噁唑烷基)-3-吡啶基；6-二甲氨基-3-吡啶基；6-咪唑基-3-吡啶基；6-嗎啉基-3-吡啶基；6-吡咯烷基-3-吡啶基；6-(2-丙基)-3-吡啶基；以及(4-甲酰氨基)苯基。
13.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，其中R3選自(噻吩-2-基)甲基；(噻吩-3-基)甲基；丁基；環(huán)庚基；戊基；噻吩-2-基；1-(3-溴苯基)乙基；2-(N-苯基甲氧基羰基)氨基苯基；2-(3-溴苯基)乙基；2-(3-氰基苯基)甲基；2-(4-溴苯基)乙基；2-(5-氯-2-噻吩-3-基)苯基；2-溴苯基；2-呋喃基；2-甲基丙基；2-苯基乙基；苯基甲基；2，3-二甲氧基苯基；2，3-亞甲二氧基苯基；3-(呋喃-2-基)苯基；3-(噻吩-2-基)苯基；3-(2-吡啶基)苯基；3-(3-甲氧基芐基)苯基；2-(3-氨基丙炔基)苯基甲基；3-芐氧基苯基；3-溴-4-氟苯基；3-溴-5-碘苯基；3-溴-5-甲氧基苯基；3-溴苯基；3-溴苯基甲基；3-甲酰氨基苯基；3-氯苯基；3-氰基苯基；3-二乙基丙二?；┍交?；3-二甲氨基苯基；3-乙氧基苯基；3-氟-5-三氟甲基苯基；3-氟苯基；3-羥基苯基；3-碘苯基；3-甲氧基乙氧基苯基；3-甲氧基苯基；3-甲基苯基；3-甲磺?；交?；3-甲硫基苯基；3-叔丁基丙烯?；交?；3-三氟甲氧基苯基；3-三氟甲基苯基；3-乙烯基吡啶基苯基；3，4-二氯苯基；3，4-二甲氧基苯基；3，4-亞甲二氧基苯基；3，4，5-三甲氧基苯基；3，5-二(三氟甲基)苯基；3，5-二溴苯基；3，5-二氯苯基；3，5-二甲氧基苯基；3，5-二甲基苯基；4-(2-丙基)苯基；4-(2-丙基)氧代苯基；4-芐氧基苯基；4-溴苯基；4-溴噻吩-2-基；4-丁氧基苯基；4-二甲氨基苯基；4-氟-3-三氟甲基苯基；4-甲氧基苯基；4-新戊基苯基；4-苯氧基苯基；5-溴噻吩-2-基；5-環(huán)己基；5-環(huán)丙基；5-己基；5-甲基；5-苯基；(2-溴-5-氯苯基)甲基；(2-溴苯基)甲基；和(5-氯-2-(3-甲氧基苯基)苯基)甲基。
14.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酰胺為4-氨基-5-(4-二甲氨基苯基)-7-(4-溴苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(4-二甲氨基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(4-甲氧基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(4-二甲氨基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(4-(2-丙基)苯基)-7-(4-甲氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(4-新戊基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(4-丁氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(4-甲氧基苯基)-7-(4-溴苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(4-(2-丙基)氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(4-丁氧基苯基)-7-(4-N-甲?；哙夯交?吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(4-芐氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(4-(2-丙基)苯基)-7-(4-二乙基丙二?；┍交?吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(4-(2-丙基)苯基)-7-(4-叔丁基丙烯酰基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3，4-二甲氧基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-叔丁基丙烯?；交?-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-甲氧基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3，5-二甲氧基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-二乙基丙二酰基烯丙基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-乙烯基吡啶基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-三氟甲基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-甲酰氨基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-氰基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-芐氧基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-甲氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-丁氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-(2-吡啶基)苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-甲基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-氯苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-氟苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-甲氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-甲氧基苯基)-7-(4-溴苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-苯基吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-乙基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-溴苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-氰基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-羥基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-碘苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-乙氧基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-三氟甲氧基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3，5-二氯苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴-4-氟苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-羥基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-嗎啉基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-哌啶基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(咪唑-1-基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-氯苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-異丙基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-三氟苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-二乙氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-(3-甲氧基芐基)苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-甲氧基乙氧基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-乙氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(2′-噻吩)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-氟苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-二甲氨基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-苯基-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-硝基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-碘苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(3，4-亞甲二氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(噻吩-2-基)-7-(4-嗎啉基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3，5-二甲氧基苯基)-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-甲酰氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(2-甲氧基)乙氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3，5-二甲氧基苯基)-7-(4-嗎啉基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-三氟甲基苯基)-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴-4-氟苯基)-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴-4-氟苯基)-7-(2-呋喃基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3，5-二甲氧基苯基)-7-(4-碘苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3，5-二甲氧基苯基)-7-(4-咪唑基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3，5-二甲氧基苯基)-7-(4-(噻吩-2-基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3，5-二甲氧基苯基)-7-(4-(3-吡啶基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(4-甲基哌啶基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-吡咯烷基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(4-溴噻吩)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(4-溴噻吩-2-基)-7-(4-嗎啉基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-嗎啉基-5-(3-溴苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(5-溴噻吩-2-基)-7-(4-嗎啉基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(4-溴苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(乙酰氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3，5-二甲氧基苯基)-7-(5-嘧啶基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-(4-氟苯基)氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(4-溴噻吩-2-基)-7-(4-吡咯烷基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(4-溴噻吩-2-基)-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(5-(二甲氨基)噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴-5-碘苯基)-7-(4-(二甲氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-7-(4-(二甲氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-7-(4-嗎啉基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3，5-二溴苯基)-7-(4-(二甲氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3，5-二溴苯基)-7-(4-嗎啉基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(4-溴噻吩-2-基)-7-(4-(4-甲基哌啶基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3，5-二溴苯基)-7-(4-(二甲氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(3-(二甲氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-甲磺?；交?吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(3-甲氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(甲硫基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(3，4-二氯苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(N-甲基-N-甲酰氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴-4-氟苯基)-7-(4-甲磺?；交?吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(3-氨基-4-甲氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(3-溴-4-(二甲氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(3-甲基-4-(二甲氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(N-甲基-N-三氟乙酰氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(二甲氨基)-3-氟苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(N-乙基-N-甲酰氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4，4-雙(乙酰氨基)-5-(3-溴苯基)-7-(4-(N-甲基-N-乙酰氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(N-乙酰基-N-甲氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(N-乙氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(N-甲基-N-(2-甲氧基乙基)氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(N-異丙氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(N-(3-甲氧基丙?；?-N-異丙氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(N-(2-(二甲氨基)乙基)-N-甲酰氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(N-(2-(二甲氨基)乙基)氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(N-甲基-N-(2-氰基)乙氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(N-甲基-N-(3-甲氧基)丙酰氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(3-甲基-4-(N-甲?；?N-甲氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(3-甲基-4-(N-甲氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(4-甲氧基-2-丁基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(N-甲基-N-(2-(N-苯鄰二甲酰亞胺基)乙酰基)氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(3-甲基-4-(N-甲基-N-(三氟乙?；?氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(3-甲基-4-(N-乙?；?N-甲氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-二甲氨基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-氰基苯基)-7-(4-甲磺酰基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-氰基苯基)-7-(4-(N-甲基-N-甲酰氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-(N-甲基-N-甲酰氨基)-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-嗎啉基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-(N-甲基-N-甲氧基乙基氨基)-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-吡咯烷基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(2-(二甲氨基)-5-嘧啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(2-(N-甲氧基乙基-N-甲基氨基)-5-嘧啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(2-(N-甲?；?N-甲基氨基)-5-嘧啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(2-(N-甲基氨基)-5-嘧啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(2-(1-吡咯烷基)-5-嘧啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(2-(1-嗎啉基)-5-嘧啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-(2-氧代-3-噁唑烷基)-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(2-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-(噻吩-2-基)苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-(呋喃-2-基)苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-(3-甲氧基苯基)苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-苯基-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-氯苯基)-7-(4-(嗎啉基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴-4-氟苯基)-7-(4-(嗎啉基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-氯苯基)-7-(4-碘苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-氯苯基)-7-(4-(噻吩-2-基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-氯苯基)-7-(4-(5-嘧啶基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴-4-氟苯基)-7-(4-碘苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(4-溴噻吩-2-基)-7-(4-甲氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)甲基-7-(4-(二甲氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(2-苯基乙基)-7-(4-二乙氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(2-甲基丙基)-7-(4-二乙氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(丁基)-7-(4-二乙氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(2-(4-溴苯基)乙基)-7-(4-二乙氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(丁基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(2-(3-氰基苯基)甲基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(2-(N-苯基甲氧基羰基)氨基乙基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(環(huán)庚基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(2-(5-氯-2-(噻吩-3-基)苯基甲基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(戊基)-7-(4-二乙氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-己基-7-(4-二乙氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(2-(3-溴苯基)乙基)-7-(4-二乙氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-((2-溴苯基)甲基)-7-(4-二乙氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-環(huán)丙基-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-環(huán)己基-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-((2-溴-5-氯苯基)甲基)-7-(4-二乙氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-甲基-7-(4-二乙氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(2，3-亞甲基二氧基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-氟-5-三氟甲基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(2-溴苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3，5-二甲基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3，4-二氯苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(4-氟-3-三氟甲基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴-5-甲氧基苯基)-7-(4-嗎啉基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴-5-甲氧基苯基)-7-(4-吡咯烷基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴-5-甲氧基苯基)-7-(4-哌啶基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴-5-甲氧基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-甲硫基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴-5-甲氧基苯基)-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(2，3-二甲氧基苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-甲磺?；交?-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-乙酰氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-甲酰氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-(甲氧基乙酰基)氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-二乙氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-三氟乙酰氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-戊酰氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-苯甲酰氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-(N-BOC-甘氨酰基)氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-(N-苯鄰二甲酰亞胺基甘氨?；?氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-(乙氧基羰基)氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-(乙氨基羰基)氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-烯丙基氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-(2-(N，N-二甲氨基)乙基氨基)-5-(4-溴苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-(4-(N，N-二甲氨基)丁基氨基)-5-(3-溴苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-(N-烯丙基-N-甲酰氨基)-5-(4-二甲氨基苯基)-7-(4-溴苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-二乙酰氨基-5-(對-二甲氨基苯基)-7-(4-溴苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(5-氨基-2-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(5-二甲氨基-2-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(5-二甲氨基-2-吡嗪基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(2-氧代苯并噁唑啉-6-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(1-甲基-2-氧代苯并噁唑啉-6-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-((5-氯-2-(3-甲氧基苯基)苯基)甲基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-((噻吩-2-基)甲基)-7-(4-二乙氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-((噻吩-3-基)甲基)-7-(4-二乙氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-((2-溴苯基)甲基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(N-甲?；?N-(2-甲氧基乙基)氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(N-(2-甲氧基乙基)氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(N-甲基-N-((2-二甲氨基)乙基)氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(2-甲氧基)乙酰氨基)乙基)氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-((4-甲酰氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(2-(二甲氨基)乙酰氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(2-氧代-3-噁唑烷基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-(2-丙基)-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(3-甲基-4-吡咯烷基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-咪唑基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-苯基甲基-7-(4-二乙氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(2-(3-氨基丙炔基)苯基甲基)-7-(4-二乙氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(1-(3-溴苯基)乙基)-7-(4-二乙氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(4-二甲氨基苯基)-7-(4-溴苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(2-呋喃基)-7-(4-(N-嗎啉基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(2-二甲氨基-5-嘧啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(脲基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(1-苯基甲基-3-哌啶基)-7-(4-二乙氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-(3-甲基-5-異噁唑基)-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-氯-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-甲氧基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-(1，2，4-三唑-4-基)-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(2-嗎啉基-5-嘧啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(2-噻唑基)-7-(4-吡咯烷基苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-吡唑基-3-吡啶基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(1-甲基-脲基)苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(N-甲基-N-(2-嘧啶基)氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(3-氟-4-(N-甲?；?N-甲氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-甲酰氨基-5-(3-溴苯基)-7-(3-氟-4-(N-甲?；?N-甲氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(1-甲基-5-二氫吲哚基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(1-甲基-5-苯并咪唑基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-二甲氨基-3-噠嗪基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-嗎啉基-3-噠嗪基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-吡咯烷基-3-噠嗪基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(5-嗎啉基-2-吡嗪基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(5-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲氨基)-2-吡嗪基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(嗎啉基甲基)-苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(5-(N，N-雙(2-甲氧基乙基)氨基)-2-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(咪唑基甲基)-苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(5-(1-嗎啉基)-2-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-((二甲氨基)甲基)-苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(5-(4-羥基-1-哌啶基)-2-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(5-(N-甲酰基-N-甲氨基)-2-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(5-(2-丙烯基)-2-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(3-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-6-苯并噁唑基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(1-(N-甲酰氨基)乙基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-(甲氨基)-5-(3-溴苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶鹽酸鹽4-(2-甲氧基乙氨基)-5-(3-溴苯基)-7-(4-二甲氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶鹽酸鹽4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(1-甲基-2-咪唑基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶三鹽酸鹽4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(氨基甲基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(2-溴-4-(二甲氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(二甲氨基乙基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(3-(二甲氨基)丙炔基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(3-氨基-3-甲基丁炔基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-二甲基膦酸酯基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(3-(甲氧基丙炔基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-羧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-甲基-3-氧代-2H-4H-吡啶并[3，2-b]-1，4-噁嗪-7-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(2-(二甲氨基)乙基)-3-氧代-2H-4H-吡啶并[3，2-b]-1，4-噁嗪-7-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(2，3-二氫-3-(二甲氨基乙基)-2-氧代苯并噁唑-6-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-甲基-3-氧代-2H-4H-苯并-1，4-噁嗪-7-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(2，2，4-三甲基-3-氧代-2H-4H-苯并-1，4-噁嗪-7-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-環(huán)己基-7-(4-(2-二甲氨基)乙基)-2H-4H-苯并-3-氧代-1，4-噁嗪-7-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(5-(1-甲基乙基)-2-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(5-哌啶-1-基吡啶-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(1-(4-溴苯基)乙基)-7-(6-嗎啉基吡啶-3-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-((N-甲酰氨基)甲基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(1-甲基-1-(N-甲氨基)乙基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-(1-(二甲氨基)-1-甲基乙基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(N-乙?；?5-二氫吲哚基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-環(huán)己基-7-(6-氯-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(1-(2-溴苯基)乙基)-7-(6-二乙氨基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(1-(2-溴苯基)乙基)-7-(6-嗎啉基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(1-(2-溴苯基)乙基)-7-(4-(N-甲基-N-甲?；?氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-環(huán)己基-7-(6-嗎啉基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-((2-溴苯基)甲基)-7-(6-嗎啉基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(4-四氫吡喃基)-7-(6-嗎啉基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-環(huán)己基-7-(6-二甲氨基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(1-乙基丙基)-7-(6-二甲氨基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-環(huán)戊基-7-(6-嗎啉基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-環(huán)己基-7-(2-氯-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3，5-二甲基環(huán)己基)-7-(6-二甲氨基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-((N-(芐氧基羰基)-4-哌啶基)甲基)-7-(6-嗎啉基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-環(huán)己基-7-(6-溴-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-環(huán)己基-7-(3-氰基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(1-(2-溴苯基)乙基)-7-(6-二甲氨基-3-噠嗪基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-咪唑基-3-噠嗪基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-(氮雜環(huán)庚烷基)-3-噠嗪基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-(N-甲基-N-(1-甲基乙基)氨基)-3-噠嗪基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(1-(2-溴苯基)乙基)-7-(6-嗎啉基-3-噠嗪基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-環(huán)己基-7-(6-(4-乙?；哙夯?-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-環(huán)己基-7-(6-(4-乙酰基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷基)-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-環(huán)己基-7-(6-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷基)-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-環(huán)己基-7-(6-(N-甲基-N-(2-(2-吡啶基)乙基)氨基)-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-環(huán)己基-7-(6-2-(N-(N’，N’-二甲氨基乙基)-N-甲氨基)-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-環(huán)己基-7-(6-氮雜環(huán)丁烷基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-環(huán)己基-7-(6-(3-(N-甲基乙酰氨基)吡咯烷基)吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-環(huán)己基-7-(6-(3-(甲酰氨基)吡咯烷基)吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-環(huán)己基-7-(4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮雜螺[4，5]癸-8-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-環(huán)己基-7-(6-(2-甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-環(huán)己基-7-(6-(N-甲氧基乙基-N-丙氨基)吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-環(huán)己基-7-(N-甲基-N-(2，2-二甲氧基乙基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-環(huán)己基-7-(6-(4-(二甲氨基)哌啶基)吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-環(huán)己基-7-(6-(4-(氨基羰基)哌啶基)吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-環(huán)己基-7-(N-甲基-N-(3-(二乙氨基)丙基)氨基吡啶-3-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-環(huán)己基-7-(6-(N-甲基-N-(4-吡啶基)乙氨基)吡啶-3-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-環(huán)己基-7-(6-(N-甲基-N-(3-吡啶基甲氨基)吡啶-3-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(1-(2-溴苯基)乙基)-7-(1-甲基-5-吲哚基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(1-(2-溴苯基)乙基)-7-(1-甲基-2，3-二氧代-5-吲哚基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(3-氟-4-(1-嗎啉基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-羥基-3-硝基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-(4，4-亞乙二氧基哌啶基)-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-(4-氧代哌啶基)-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-(4-甲?；哙夯?-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-(4-甲基哌嗪基)-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-硫代嗎啉基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-(4，4-二氧代硫代嗎啉基)-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(2-溴苯基)-7-(6-嗎啉基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴-4-甲氧基苯基)-7-(6-嗎啉基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(4-溴苯基)-7-(6-嗎啉基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-氯苯基)-7-(6-嗎啉基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(5-氯-6-嗎啉基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-(N-氧橋嗎啉基)-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-(N-(2-羥基乙氧基乙基)氨基)-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-(N-(2-羥基乙氧基乙基)-N-甲酰氨基)-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-(N-(2-羥基乙氧基乙基)-3-吡啶基-N-氧化物)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-(3-羥基)嗎啉基)-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶1-(5-(4-氨基-5-(3-溴苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-吡啶基)-哌啶-4-磷酸二鈉鹽4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-亞甲基哌啶基)-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(4-羥基-4-(羥甲基)哌啶基)-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-溴苯基)-7-(6-(4，4-亞乙二氧基哌啶基)-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-環(huán)己基-7-(6-(4-氧代-哌啶基)-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-環(huán)己基-7-(6-(4-亞甲基哌啶基)-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶4-N-(亞胺基甲基)氨基-5-環(huán)己基-7-(6-二甲氨基-3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶。
15.藥用組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求10的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
16.式III化合物
其中X選自-OH或鹵素，R3和R4定義同上，虛線---表示任選存在的雙鍵。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的化合物，其中該化合物是制備根據(jù)權(quán)利要求10或11化合物過程中的中間體。
18.制備具有下式的抑制腺苷激酶的化合物的方法
其中R1和R2是氫，該方法包括(a)在無水條件下，在銨鹽存在下，使具有R4-CO-CH3的酮其中R4定義同上與具有R3-CHO的醛其中R3定義同上和丙二腈反應(yīng)，再分離出具有以下結(jié)構(gòu)的第一中間體化合物；
(b)在回流下，使第一中間體化合物與甲酰胺反應(yīng)約1-約8小時(shí)，分離出在5，6位碳原子之間具有雙鍵以及在7位碳原子和8位氮原子之間具有雙鍵的式(I)化合物；和(c)通過催化氫化任選將步驟(b)的化合物還原形成式I的部分被還原或完全被還原的右側(cè)。
19.制備具有下式的抑制腺苷激酶的化合物的方法
其中R1和R2是氫，該方法包括(a)在加熱回流下，使具有R4-CO-CH3的酮其中R4定義同上與具有R3-CH＝C(CN)2的二氰基鏈烯化合物其中R3定義同上反應(yīng)，再分離出具有以下結(jié)構(gòu)的第一中間體化合物；
(b)在回流下，使第一中間體化合物與甲酰胺反應(yīng)約1-約8小時(shí)，分離出在5，6位碳原子之間具有雙鍵以及在7位碳原子和8位氮原子之間具有雙鍵的式(I)化合物；(c)通過催化氫化任選將步驟(b)的化合物還原形成式I的部分被還原或完全被還原的右側(cè)。
全文摘要
本發(fā)明提供通過給予式(Ⅰ)化合物抑制腺苷激酶的方法,其中R
文檔編號C07D471/04GK1252070SQ98804151
公開日2000年5月3日 申請日期1998年4月14日 優(yōu)先權(quán)日1997年4月16日
發(fā)明者S·S·巴格瓦特, C·H·李, M·D·科瓦特, J·麥基, A·L·格里洛特 申請人:艾博特公司