專利名稱：用作孕激素和治療CNS疾病的5α－孕烷－3β,16α－二醇－20－酮3－硫酸酯的可藥用鹽的制作方法
技術領域：
本發(fā)明的背景技術使用基本上純的且毒性低的天然存在的雌激素組合物，例如PREMARIN(共軛馬雌激素)，已經(jīng)成為減輕絕經(jīng)綜合征、雌激素不足的婦女的骨質(zhì)疏松癥/骨質(zhì)減少癥，以及其它與激素有關的疾病的癥狀的優(yōu)選藥物療法。經(jīng)鑒定，天然存在的雌激素組合物中的雌激素組分一般為雌酮，馬烯雌酮，馬萘雌酮，17-β-雌二醇，二氫馬萘雌酮和17-β-二氫馬萘雌酮的硫酸酯(美國專利2834712)。通常用有機酸或無機酸的堿金屬鹽在約6.5-7.5的基本上中性pH下來緩沖或穩(wěn)定雌激素組合物。脲也已被用作穩(wěn)定劑(美國專利3608077)。US 4154820描述了加入抗氧化劑來穩(wěn)定合成的共軛雌激素，還描述了用三(羥甲基)氨基甲烷(TRIS)控制pH不能阻止水解。
在本說明書中描述的一種化合物，5α-孕烷-3β，16α-二醇-20-酮3-硫酸酯的鈉鹽是PREMARIN(共軛馬雌激素)中的少量組分。
本發(fā)明的說明本發(fā)明提供了用作孕前劑的5α-孕烷-3β，16α-二醇-20-酮3-硫酸酯的可藥用鹽。5α-孕烷-3β，16α-二醇-20-酮3-硫酸酯鈉鹽的結構如圖解I中化合物(5)所示。
5α-孕烷-3β，16α-二醇-20-酮3-硫酸酯的可藥用鹽包括但不限于堿金屬鹽，堿土金屬鹽，銨鹽，含有1-6個碳原子的烷基銨鹽或在每個烷基中分別含有1-6個碳原子的二烷基銨鹽，在每個烷基中分別含有1-6個碳原子的三烷基銨鹽以及在每個烷基中分別含有1-6個碳原子的四烷基銨鹽。
堿金屬鹽包括鈉鹽和鉀鹽，特別優(yōu)選鈉鹽。堿土金屬鹽包括鈣鹽和鎂鹽。合適的烷基包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基，優(yōu)選的烷基是甲基和乙基。當存在一個以上的烷基時，這些烷基可以相同或不同。優(yōu)選的三烷基銨鹽是三甲基銨鹽和三乙基銨鹽。
本發(fā)明的鹽優(yōu)選具有大于1％的純度。
因為5α-孕烷-3β，16α-二醇-20-酮3-硫酸酯的鈉鹽是PREMARIN(共軛的馬雌激素)中的少量組分，本發(fā)明還提供了純度優(yōu)選大于1％的5α-孕烷-3β，16α-二醇-20-酮3-硫酸酯的鈉鹽。
本發(fā)明還提供了基本上由5α-孕烷-3β，16α-二醇-20-酮3-硫酸酯的鈉鹽組成的化合物；和基本上由5α-孕烷-3β，16α-二醇-20-酮3-硫酸酯的可藥用鹽組成的化合物。
本發(fā)明還提供了用5α-孕烷-3β，16α-二醇-20-酮或其3-硫酸酯的可藥用鹽作為孕前劑的方法。
本發(fā)明還提供了含有5α-孕烷-3β，16α-二醇-20-酮3-硫酸酯的可藥用鹽的組合物。本發(fā)明尤其提供了含有至少1％的5α-孕烷-3β，16α-二醇-20-酮3-硫酸酯的可藥用鹽的組合物。一方面，本發(fā)明提供了組合物，其中唯一孕前劑是5α-孕烷-3β，16α-二醇-20-酮3-硫酸酯的可藥用鹽。本發(fā)明的實施方案包括組合物，其中唯一活性化合物是5α-孕烷-3β，16α-二醇-20-酮3-硫酸酯的可藥用鹽。在這些實施方案中，組合物可以含有其它賦形劑和載體，但是不含有其它活性物質(zhì)。
本發(fā)明還提供了制備5α-孕烷-3β，16α-二醇-20-酮3-硫酸酯的可藥用鹽的方法，包括a)將5α-孕烷-3β，16α-二醇-20-酮3-硫酸酯轉(zhuǎn)化成其可藥用鹽，b)將5α-孕烷-3β，16α-二醇-20-酮3-硫酸酯的可藥用鹽轉(zhuǎn)化成5α-孕烷-3β，16α-二醇-20-酮3-硫酸酯的不同的可藥用鹽，c)將5α-孕烷-16α，17-環(huán)氧-3β-醇-20-酮轉(zhuǎn)化成5α-孕烷-16α，17-環(huán)氧-3β-醇-20-酮3-硫酸酯的可藥用鹽，或d)將16-羥基被保護的5α-孕烷-3β，16α-二醇-20-酮3-硫酸酯的可藥用鹽脫保護。
5α-孕烷-3β，16α-二醇-20-酮3-硫酸酯可通過用適當?shù)膲A中和來轉(zhuǎn)化成其可藥用鹽，所述堿有，例如堿金屬的碳酸鹽，堿土金屬的碳酸鹽，或伯胺、仲胺、叔胺或季銨的碳酸鹽。堿金屬鹽或堿土金屬鹽可用合適的堿金屬氫化物如氫化鈉、氫化鉀或氫化鋰制備。
5α-孕烷-3β，16α-二醇-20-酮3-硫酸酯的可藥用鹽可通過置換、通過用離子交換樹脂處理或通過復分解反應(移位變化)轉(zhuǎn)化成不同的可藥用鹽?？捎脧妷A置換弱堿的反應來轉(zhuǎn)化所述鹽，例如用合適的堿如氫氧化物將胺鹽轉(zhuǎn)化成堿金屬鹽或堿土金屬鹽。例如，三烷基胺鹽如三乙基胺鹽可通過用堿金屬的氫氧化物如氫氧化鈉水溶液處理轉(zhuǎn)化成堿金屬鹽如鈉鹽。也可以用離子交換樹脂進行置換。用另一種方法，一種鹽可通過復分解反應轉(zhuǎn)化成另一種鹽，例如，堿土金屬鹽如鈣鹽可用堿金屬鹽置換。例如，可將5α-孕烷-3β，16α-二醇-20-酮3-硫酸酯的鈣鹽溶在水中，然后加入例如碳酸鈉。不溶的碳酸鈣就會沉淀出來，得到5α-孕烷-3β，16α-二醇-20-酮3-硫酸酯的鈉鹽。
5α-孕烷-3β，16α-二醇-20-酮3-硫酸酯的可藥用鹽可通過將5α-孕烷-3β，16α-二醇-20-酮直接轉(zhuǎn)化成5α-孕烷-3β，16α-二醇-20-酮3-硫酸酯的可藥用鹽制備。此轉(zhuǎn)化可通過將5α-孕烷-3β，16α-二醇-20-酮與合適的胺三氧化硫配合物例如三烷基胺二氧化硫配合物(例如三乙胺三氧化硫配合物)反應以提供相應的三烷基胺鹽(例如三乙基胺鹽)來實現(xiàn)。若需要，可按照上述方法將這種鹽轉(zhuǎn)化成本發(fā)明的另一種鹽。堿金屬鹽或堿土金屬鹽可通過下述方式制備，用合適的堿金屬氫化物如氫化鈉、氫化鉀或氫化鋰處理5α-孕烷-3β，16α-二醇-20-酮的可藥用鹽以在原位生成相應的醇鹽，然后加入三烷基胺三氧化硫配合物(例如三乙胺三氧化硫配合物)來得到相應的三烷基胺鹽(例如三乙基胺鹽)。若需要，可按照上述方法將這種鹽轉(zhuǎn)化成本發(fā)明的另一種鹽。
為了制備所需的5α-孕烷-3β，16α-二醇-20-酮3-硫酸酯的可藥用鹽，可能需要保護16位羥基。這種保護可通過用最終能被脫去以提供產(chǎn)物的適當保護基的常規(guī)方法達到。用另一種方法，可通過形成原料的16α，17-環(huán)氧衍生物來保護所述羥基，然后用此衍生物制備所需的5α-孕烷-16α，17-環(huán)氧-3β-醇-20-酮3-硫酸酯的可藥用鹽，再脫保護以得到所需的本發(fā)明的化合物。
本發(fā)明還提供了通過化學方法制備的5α-孕烷-3β，16α-二醇-20-酮3-硫酸酯的可藥用鹽，尤其是按照上述方法制備的5α-孕烷-3β，16α-二醇-20-酮3-硫酸酯的可藥用鹽。本發(fā)明還提供了可用這種方法獲得的5α-孕烷-3β，16α-二醇-20-酮3-硫酸酯的可藥用鹽。
本發(fā)明的化合物可依據(jù)如同制備5α-孕烷-3β，16α-二醇-20-酮3-硫酸酯的鈉鹽的圖解I中的方法，由易得原料制備。
例如，依據(jù)圖解I，用過氧化氫/氫氧化鈉處理5α-孕-16-烯-3β-醇-20-酮(1)以獲得5α-孕烷-16α，17-環(huán)氧-3β-醇-20-酮(3)。用1當量或多當量三乙胺三氧化硫試劑處理環(huán)氧化物(3)，以獲得5α-孕烷-16α，17-環(huán)氧-3β-醇-20-酮3-硫酸酯的三乙基銨鹽(4)。用溶在乙酸/水中的乙酸亞鉻處理三乙基銨鹽(4)，然后用氫氧化鈉水溶液處理，以獲得5α-孕烷-3β，16α-二醇-20-酮3-硫酸酯的鈉鹽。
圖解I
本發(fā)明的化合物是孕前劑，因此能用作口服避孕藥(男性和女性)，用于激素替代治療(尤其是與雌激素聯(lián)合使用)，用于治療子宮內(nèi)膜異位黃體期缺損、良性乳房和前列腺病以及前列腺和子宮內(nèi)膜癌。本發(fā)明的化合物還能用于防止癲癇發(fā)作，增強認識能力，治療阿耳茨海默氏病、癡呆、與絕經(jīng)有關的血管舒縮癥狀、以及其它中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。本發(fā)明的化合物還能用于刺激紅細胞生成。
本發(fā)明的化合物可單獨作為專用治療劑使用，或可與其它治療劑如其它雌激素、孕激素或和雄激素聯(lián)合使用。
本發(fā)明的化合物可單獨配制或與給藥的藥物載體一起配制，其中活性成分與載體的比例由化合物的溶解度和化學性質(zhì)、所選的給藥途徑以及標準的藥物常規(guī)確定。藥物載體可以是固體或液體。
固體載體可含有一種或多種調(diào)味劑，潤滑劑，助溶劑，懸浮劑，填充劑，助滑劑，助壓劑，粘合劑或片劑崩解劑；還可以是封裝材料。在粉劑中，載體是與分的很細的活性成分混合在一起的分的很細的固體。在片劑中，活性成分與具有所需壓片性質(zhì)的載體以適當比例混合，并壓成具有所需形狀和大小的片劑。粉劑和片劑優(yōu)選含有高達99％的活性成分。合適的固體載體包括，例如磷酸鈣，硬脂酸鎂，滑石粉，糖，乳糖，糊精，淀粉，明膠，纖維素，甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉，聚乙烯吡咯烷，低熔點蠟，和離子交換樹脂。
液體載體用于制備溶液，懸浮液，乳劑，糖漿劑，酏劑和增壓組合物?；钚越M分可溶解或懸浮在可藥用液體載體，例如水，有機溶劑，二者的混合物，或可藥用油或脂肪中。液體載體可含有其它合適的藥物添加劑，例如助溶劑，乳化劑，緩沖劑，防腐劑，增甜劑，調(diào)味劑，懸浮劑，增稠劑，色素，粘度調(diào)節(jié)劑，穩(wěn)定劑，或滲透調(diào)節(jié)劑。用于口服或非腸道給藥的液體載體的合適實例包括水(部分含有上述添加劑，例如纖維素衍生物，優(yōu)選羧甲基纖維素鈉溶液)，醇(包括一元醇和多元醇如乙二醇)及其衍生物，lethicins，和油(例如分餾的椰子油和花生油)。對于非腸道給藥，載體還可以是油性酯，例如油酸乙酯和肉豆蔻酸異丙酯。無菌的液體載體用在用于非腸道給藥的無菌液體形式的組合物中。用于增壓組合物的液體載體可以是鹵代烴或其它可藥用推進劑。
無菌溶液或懸浮液形式的液體藥物組合物可通過例如肌內(nèi)、腹膜內(nèi)或皮下注射來給藥。無菌溶液還可以靜脈注射給藥。本發(fā)明的化合物也能以液體或固體組合物的形式口服給藥。
本發(fā)明的化合物能以常規(guī)栓劑的形式進行直腸或陰道給藥。當通過鼻內(nèi)或支氣管內(nèi)吸入或吹入給藥時，本發(fā)明的化合物可制成能以氣霧劑形式使用的水溶液或部分水溶液。本發(fā)明的化合物還可以通過使用含有活性化合物和載體的透皮給藥膏藥進行透皮給藥，其中所述載體對活性化合物是惰性的，對皮膚沒有毒性，并且能使治療劑釋放以通過皮膚系統(tǒng)吸收到血流中。載體可采取多種形式，例如霜劑和軟膏，糊劑，凝膠，和封閉裝置。霜劑和軟膏可以是水包油或油包水型粘性液體或半固體乳劑。包含分散在含有活性成分的凡士林或親水性凡士林中的吸收性粉末的糊劑也是適用的?？墒褂酶鞣N封閉裝置來將活性成分釋放到血流中，例如使用含有活性成份以及含有或不含有載體的覆蓋著半透膜的貯藥器，或含有活性成份基質(zhì)的該貯藥器。其它封閉裝置可在文獻中了解。
所需劑量隨著所用的具體組合物、給藥途徑、已存在的癥狀的嚴重程度、以及要治療的具體個體的不同而變化。根據(jù)在標準藥理試驗方法中獲得的結果，活性化合物的預計日劑量是0.02μg/kg-750μg/kg。通常，治療以比活性化合物最佳劑量要低的小劑量開始。隨后，增加劑量直到在此情況下達到最佳效果為止；根據(jù)用治療個體進行的試驗，給藥醫(yī)師可確定口服、非腸道、鼻內(nèi)、或支氣管內(nèi)給藥的精確劑量。藥物組合物優(yōu)選制成單位劑量的劑型如片劑或膠囊。在單位劑量的劑型中，藥物組合物再分成含有合適量活性成分的單位劑量；單位劑量的劑型可以是包裝的組合物，例如包裝的粉劑、小瓶、安瓿、預填充的注射器、或含有液體的小藥囊。單位劑量的劑型可以是，例如膠囊或片劑自身，或包裝形式的該組合物的適當量。
下面提供制備本發(fā)明的代表化合物的方法。
實施例15α-孕烷-16α，17-環(huán)氧-3β-醇-20-酮(3)將5α-孕-16-烯-3β-醇-20-酮(1)(5.74g，17.3mmol)溶在500ml甲醇、25ml 30％的過氧化氫及20ml 4N的氫氧化鈉中。將溶液在室溫下攪拌20小時。把溶液倒入2.5升水、500ml二氯甲烷和25ml乙酸的混合物中。分離二氯甲烷層，用500ml水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。干燥得到的剩余物，得到了為白色固體的標題化合物(6g，98％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.82(s，3H)，1.00(s，3H)，2.03(s，3H)，3.58(m，1H)，3.67(bs，1H)m/z(ES正)355(M+Na+)，687(2M+Na+)，5α-孕烷-16α，17-環(huán)氧-3β-醇-20-酮-3-硫酸酯的三乙基銨鹽(4)將5α-孕烷-16α，17-環(huán)氧-3β-醇-20-酮(3)(6.49g，19.6mmol)溶在100ml四氫呋喃和三氧化硫中。加入乙胺配合物(4.4g，24.2mmol)。將混合物在室溫下攪拌20小時。用布氏漏斗收集產(chǎn)物，依次用四氫呋喃和乙醚洗滌，干燥，得到了為白色固體的標題化合物(8.2g，82％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.76(s，3H)，1.16(s，3H)，1.19(t，9H)，1.96(s，3H)，3.11(q，6H)，3.91(s，1H)，3.93(1H)m/z(ES負)411(M-H)5α-孕烷-3β，16α-二醇-20-酮-3-硫酸酯的三乙基銨鹽將5α-孕烷-16α，17環(huán)氧-3β-醇-20-酮3-硫酸酯的三乙基銨鹽(7.8g，15.2mmol)溶在200ml乙酸和60ml水中。加入乙酸亞鉻(用26g(0.5mol)鉻粉末新制得的)，把混合物在室溫下攪拌70小時。真空用除去溶劑，將剩余物在水中漿化。用碳酸氫鈉中和混合物，然后用4N的氫氧化鈉堿化。將混合物通過硅藻土過濾。用正丁醇萃取水溶液。將正丁醇萃取液通過硅藻土過濾并濃縮。通過HPLC純化產(chǎn)物(在用色譜法純化期間轉(zhuǎn)化成了三乙基銨鹽)(Primesphere，C18-HC，10μ，50×250mm，s#171320；從10/90開始，在4.5’變到30/70，在7’變到5/45，在11’變到60/40，在18’變到70/30，在26’變到90/10(MeOH/50mM的乙酸三乙基銨；PH＝7)流速＝70ml/分鐘；UV＝214nm；1000 PSI)，獲得了為白色固體的標題化合物(4.1g，53％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.52(s，3H)，0.75(s，3H)，1.14(t，9H)，2.08(s，3H)，2.42(d，1H)，2.97(q，6H)，3.93(m，1H)，4.49(t，1H)；m/z(ES負)413(M-H)5α-孕烷-3β，16α-二醇-20-酮3-硫酸酯的鈉鹽(5)將5α-孕烷-3β，16α-二醇-20-酮-3-硫酸酯的三乙基銨鹽(4g，7.8mmol)溶在150ml蒸餾水中，讓溶液通過離子交換柱(Dowex 50×8，Na+型)。用100ml蒸餾水洗此離子交換柱。濃縮洗脫液，把剩余物溶在乙醇中。將乙醇溶液用真空濃縮，用乙醚收集固體，用布氏漏斗過濾，干燥，得到了為白色固體的標題化合物(3.2g，94％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.53(s，3H)，0.76(s，3H)，2.08(s，3H)，2.42(s，1H)，3.93(m，1H)，4.50(s，3Hm/z(ES負)413(M-H)
權利要求
1.一種化合物，其是5α-孕烷-3β，16α-二醇-20-酮3-硫酸酯的可藥用鹽。
2.根據(jù)權利要求1的化合物，其中所述3-硫酸酯的可藥用鹽是堿金屬鹽，堿土金屬鹽，銨鹽，含有1-6個碳原子的烷基銨鹽，每個烷基中分別含有1-6個碳原子的二烷基銨鹽，每個烷基中分別含有1-6個碳原子的三烷基銨鹽或每個烷基中分別含有1-6個碳原子的四烷基銨鹽。
3.純度為至少1％的5α-孕烷-3β，16α-二醇-20-酮3-硫酸酯的鈉鹽。
4.基本上由5α-孕烷-3β，16α-二醇-20-酮3-硫酸酯的可藥用鹽組成的化合物。
5.基本上由5α-孕烷-3β，16α-二醇-20-酮3-硫酸酯的鈉鹽組成的化合物。
6.一種藥物組合物，含有5α-孕烷-3β，16α-二醇-20-酮3-硫酸酯的可藥用鹽。
7.一種藥物組合物，含有至少1％的5α-孕烷-3β，16α-二醇-20-酮3-硫酸酯的可藥用鹽。
8.提供哺乳動物孕前治療的方法，包括將孕前治療有效量的5α-孕烷-3β，16α-二醇-20-酮3-硫酸酯的可藥用鹽給藥于所述哺乳動物。
9.治療或抑制哺乳動物癌癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、癡呆、或阿耳茨海默氏病的方法，包括將孕前有效量的5α-孕烷-3β，16α-二醇-20-酮3-硫酸酯的可藥用鹽給藥于所述哺乳動物。
10.如權利要求1-6任一權利要求所要求保護的化合物作為藥物的用途。
11.如權利要求1-6任一權利要求所要求保護的化合物在制備用于給哺乳動物提供孕前治療的藥物，或用于治療或預防癌癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、癡呆、或阿耳茨海默氏病的藥物中的用途。
12.制備5α-孕烷-3β，16α-二醇-20-酮3-硫酸酯的可藥用鹽的方法，包括a)將5α-孕烷-3β，16α-二醇-20-酮3-硫酸酯轉(zhuǎn)化成其可藥用鹽，b)將5α-孕烷-3β，16α-二醇-20-酮3-硫酸酯的可藥用鹽轉(zhuǎn)化成5α-孕烷-3β，16α-二醇-20-酮3-硫酸酯的不同的可藥用鹽，c)將5α-孕烷-16α，17-環(huán)氧-3β-醇-20-酮轉(zhuǎn)化成5α-孕烷-16α，17-環(huán)氧-3β-醇-20-酮3-硫酸酯的可藥用鹽，或d)將16-羥基被保護的5α-孕烷-3β，16α-二醇-20-酮3-硫酸酯的可藥用鹽脫保護基。
13.根據(jù)權利要求12要求保護的方法，其中將5α-孕烷-16α，17-環(huán)氧-3β-醇-20-酮3-硫酸酯的可藥用鹽轉(zhuǎn)化成5α-孕烷-3β，16α-二醇-20-酮3-硫酸酯的可藥用鹽。
全文摘要
本發(fā)明提供了可用作孕前劑的5α－孕烷－3β,16α－二醇－20－酮3－硫酸酯的可藥用鹽。
文檔編號C07J31/00GK1254342SQ98804764
公開日2000年5月24日 申請日期1998年4月28日 優(yōu)先權日1997年5月2日
發(fā)明者R·H·W·本德, M·B·法齊, H·弗勒特徹三世, G·O·莫爾頓, S·M·沙, 唐學軍 申請人:美國家用產(chǎn)品公司